Kadcyla (trastuzumab emtansine) – Resumo das características do medicamento - L01XC14 – RXed.eu | PT\nPágina Inicial / K / Kadcyla\nKadcyla (trastuzumab emtansine) – Resumo das características do medicamento - L01XC14\nNome do medicamento Kadcyla\nCódigo ATC L01XC14\nSubstância trastuzumab emtansine\nFabricante Roche Registration Ltd\nKadcyla: Resumo das características do medicamento\nKadcyla: Condições ou restrições relativas ao fornecimento e utilização\nKadcyla: Folheto informativo\nKadcyla 100 mg pó para concentrado para solução para perfusão.\nKadcyla 160 mg pó para concentrado para solução para perfusão.\nUm frasco para injetáveis para utilização única contém 100 mg de pó para concentrado para solução para perfusão e após reconstituição permite obter 5 ml de trastuzumab emtansina 20 mg/ml (ver secção 6.6).\nUm frasco para injetáveis para utilização única contém 160 mg de pó para concentrado para solução para perfusão e após reconstituição permite obter 8 ml de trastuzumab emtansina 20 mg/ml (ver secção 6.6).\nO trastuzumab emtansina é um conjugado anticorpo-fármaco que contém trastuzumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado, produzido através de cultura em suspensão de células de mamífero (ovário de Hamster chinês), ligado covalentemente a DM1, um inibidor dos microtúbulos, através do ligando tioéter estável MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato).\nPó para concentrado para solução para perfusão.\nPó liofilizado, branco a esbranquiçado.\nKadcyla, em monoterapia, está indicado no tratamento de doentes adultos com cancro da mama HER2 positivo, localmente avançado irressecável ou metastizado, previamente submetidos a tratamento com trastuzumab e um taxano, isoladamente ou em associação. Os doentes deverão:\n●Ter recebido terapêutica anterior para a doença localmente avançada ou metastizada, ou\n●Ter desenvolvido doença recorrente durante ou no prazo de seis meses após conclusão da terapêutica adjuvante.\nKadcyla só deve ser prescrito por um médico e administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento de doentes oncológicos.\nOs doentes tratados com trastuzumab emtansina devem ter um tumor com classificação HER2 positivo, definido como um resultado 3+ por imunohistoquímica (IHQ) ou uma razão ≥ 2,0 por hibridação in situ (HIS), avaliados por um dispositivo médico de diagnóstico in vitro (DIV) com marcação CE. Caso não esteja disponível um DIV com marcação CE, a determinação do HER2 deve ser realizada através de um teste alternativo validado.\nPara prevenir erros de medicação é importante verificar os rótulos do frasco para injetáveis de forma a garantir que o medicamento a ser preparado e administrado é Kadcyla (trastuzumab emtansina) e não Herceptin (trastuzumab).\nA dose recomendada de trastuzumab emtansina é de 3,6 mg/kg de peso corporal, administrada como uma perfusão intravenosa, de 3 em 3 semanas (ciclos de 21 dias). Os doentes devem ser tratados até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.\nA dose inicial deve ser administrada em perfusão intravenosa durante 90 minutos. Os doentes devem ser observados durante a perfusão e durante pelo menos 90 minutos após a perfusão inicial quanto ao aparecimento de febre, calafrios ou outras reações relacionadas com a perfusão. O local da perfusão deve ser cuidadosamente monitorizado quanto a uma eventual infiltração subcutânea durante a administração (ver secção 4.8).\nSe a perfusão anterior tiver sido bem tolerada, as doses subsequentes de trastuzumab emtansina podem ser administradas através de perfusões de 30 minutos. Os doentes devem ser observados durante a perfusão e durante pelo menos 30 minutos após a perfusão.\nA taxa de perfusão de trastuzumab emtansina deve ser diminuída ou interrompida se o doente desenvolver sintomas relacionados com a perfusão (ver secções 4.4 e 4.8). Em caso de reações à perfusão que coloquem a vida em risco deve descontinuar-se trastuzumab emtansina.\nDevem estar disponíveis para uso imediato medicamentos para tratar reações alérgicas/do tipo anafilático à perfusão, bem como equipamento de emergência (ver secção 4.4).\nAtraso ou omissão de dose\nSe houver omissão de uma dose planeada, esta deve ser administrada logo que possível; não esperar pelo próximo ciclo previsto. O esquema de administração deve ser ajustado para manter um intervalo de 3 semanas entre doses. A próxima dose pode ser administrada de acordo com as recomendações posológicas (ver secção 4.2, Posologia).\nModificação de dose\nA gestão das reações adversas sintomáticas pode requerer a interrupção temporária, redução de dose ou descontinuação do tratamento de Kadcyla de acordo com as recomendações apresentadas no texto e nas Tabelas 1 a 5.\nA dose de Kadcyla não deve ser aumentada após ser realizada uma redução de dose.\nEsquema de redução de dose\nDose a ser administrada\n(Dose inicial é de 3,6 mg/kg)\nPrimeira redução de dose\nSegunda redução de dose\nNecessidade de redução adicional de dose\nRecomendações de modificação de dose por aumento das transaminases\n(> 2,5 a ≤ 5 o LSN)\n(> 5 a ≤ 20 o LSN)\n(> 20 o LSN)\nNão é necessário modificação\nNão administrar trastuzumab\nemtansina até recuperação da\nAST/ALT para Grau ≤ 2 (>2,5 a\n≤5 x LSN) e depois reduzir a dose\n(ver tabela 1).\nALT = alanina transaminase; AST = aspartato transaminase; LSN= limite superior do normal.\nRecomendações de modificação de dose por hiperbilirrubinemia\n(> 1,5 a ≤ 3 o LSN)\n(> 3 a ≤ 10 o LSN)\n(> 10 o LSN)\nbilirrubina total para Grau ≤ 1\n(>LSN a 1,5 x LSN). Não é\n(>LSN a 1,5 x LSN) e depois\nnecessário modificação de dose.\nreduzir a dose (ver tabela 1).\nLSN= limite superior do normal.\nTabela 4 Recomendações de modificação de dose por trombocitopenia\n(Plaquetas: 25.000 a < 50.000/mm3)\n(Plaquetas: < 25.000/mm3)\ncontagem das plaquetas para\ncontagem das plaquetas para Grau ≤\nGrau ≤1 (isto é, plaquetas\n1 (isto é, plaquetas ≥ 75.000/mm3) e\n≥ 75.000/mm3). Não é necessário\ndepois reduzir a dose (ver tabela 1).\nmodificação de dose.\nTabela 5 Recomendações de modificação de dose por disfunção ventricular esquerda\nFEVE 40% a\nFEVE 40% a ≤ 45% e\n≤ 45% e a\ndiminuição é ≥ 10 pontos\nFEVE < 40%\ndiminuição é < 10\nem % desde o valor inicial\npontos em %\ndesde o valor\nRepetir a avaliação da FEVE\nno espaço de 3 semanas. Se a\nRepetir a avaliação\nFEVE não tiver recuperado\nda FEVE no espaço\naté 10 pontos em % do valor\nde 3 semanas.\n3 semanas. Se\nFEVE < 40%,\nFEVE = fração de ejeção ventricular esquerda\nTrastuzumab emtansina deve ser temporariamente descontinuado em doentes com manifestação de neuropatia periférica de Grau 3 ou 4 até resolução para ≤ Grau 2. Pode ser considerada uma redução de dose no retratatamento, de acordo com o esquema de redução de dose (ver Tabela 1).\nNão é necessário o ajuste de dose em doentes com idade ≥ 65 anos. Os dados são insuficientes para estabelecer a segurança e eficácia em doentes com idade ≥ 75 anos devido à limitação dos dados neste subgrupo. A análise farmacocinética populacional indica que a idade não tem um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de trastuzumab emtansina (ver secções 5.1 e 5.2).\nNão é necessário o ajuste de dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secção 5.2). Os dados são insuficientes para se determinar a necessidade potencial de ajuste de dose em doentes com compromisso renal grave, pelo que os doentes com grave compromisso renal devem ser cuidadosamente monitorizados.\nNão são necessários ajustes à dose inicial em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Trastuzumab emtansina não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave. O tratamento de doentes com compromisso hepático deve ser realizado com precaução devido à hepatotoxicidade conhecida observada com trastuzumab emtansina (ver secção 4.4 e 5.2).\nA segurança e eficácia em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existe utilização relevante na população pediátrica para a indicação cancro da mama metastizado (CMm).\nTrastuzumab emtansina deve ser reconstituído e diluído por um profissional de saúde e administrado em perfusão intravenosa. Não deve ser administrado através de injeção intravenosa ou bólus.\nPara instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.\nDe modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado deve ser claramente registado (ou mencionado) no processo do doente.\nEm ensaios clínicos com trastuzumab emtansina foram notificados casos de doença pulmonar intersticial (DPI), incluindo pneumonite, alguns conduzindo a síndrome de dificuldade respiratória aguda ou a desenlace fatal (ver secção 4.8). Os sinais e sintomas incluem dispneia, tosse, fadiga e infiltrados pulmonares.\nRecomenda-se que o tratamento com trastuzumab emtansina seja permanentemente descontinuado em doentes diagnosticados com DPI ou pneumonite.\nDoentes com dispneia em repouso devido a complicações da neoplasia avançada e comorbilidades podem apresentar um aumento do risco de ocorrência de acontecimentos pulmonares.\nEm ensaios clínicos observou-se hepatotoxicidade, predominantemente sob a forma de aumentos assintomáticos da concentração das transaminases séricas (transaminite de Grau 1-4), durante o tratamento com trastuzumab emtansina (ver secção 4.8). A elevação das transaminases foi geralmente transitória, com um pico de elevação ao dia 8 após a administração da terapêutica e subsequente recuperação para Grau 1 ou inferior antes do próximo ciclo. Observou-se também um efeito cumulativo nas transaminases (a proporção de doentes com alterações da ALT/AST de Grau 1-2 aumentou com ciclos sucessivos).\nNa maioria dos casos, os doentes com transaminases elevadas melhoraram para o Grau 1 ou normal durante os 30 dias seguintes à última dose de trastuzumab emtansina (ver secção 4.8).\nEm doentes tratados com trastuzumab emtansina observaram-se afeções hepatobiliares graves, incluindo hiperplasia regenerativa nodular (HRN) hepática e algumas com desenlace fatal devido a lesão hepática induzida pelo fármaco. Os casos observados podem ter sido confundidos por comorbilidades e/ou medicação concomitante com conhecido potencial hepatotóxico.\nA função hepática deve ser monitorizada antes do início do tratamento e de cada dose. Os doentes com elevação da ALT na linha de base (por exemplo, devido a metástases hepáticas) podem apresentar predisposição para lesão hepática com um risco mais elevado de um evento hepático de Grau 3-5 ou aumento da prova da função hepática. Na secção 4.2, estão especificadas as reduções de dose ou a descontinuação devido ao aumento das transaminases séricas e da bilirrubina total.\nForam identificados casos de hiperplasia regenerativa nodular (HRN) hepática a partir de biópsias hepáticas de doentes tratados com trastuzumab emtansina. A HRN é uma doença hepática rara, caracterizada pela transformação benigna disseminada do parênquima hepático em pequenos nódulos regenerativos; a HRN pode conduzir a hipertensão portal não cirrótica. O diagnóstico de HRN só pode ser confirmado por exame histológico. Deve considerar-se a presença de HRN em todos os doentes com sintomas clínicos de hipertensão portal e/ou padrão do tipo cirrose observado numa TAC (tomografia axial computorizada) do fígado, mas acompanhada de níveis normais de transaminases e sem outras manifestações de cirrose. Após o diagnóstico de HRN, o tratamento com trastuzumab emtansina deve ser permanentemente descontinuado.\nTrastuzumab emtansina não foi estudado em doentes com transaminases séricas > 2,5 LSN ou bilirrubina total > 1,5 LSN antes do início do tratamento. O tratamento deve ser descontinuado permanentemente em doentes com transaminases séricas > 3 LSN e, concomitantemente, bilirrubina total > 2 LSN. O tratamento de doentes com compromisso hepático deve ser realizado com precaução (ver secções 4.2 e 5.2).\nOs doentes tratados com trastuzumab emtansina apresentam um aumento do risco de desenvolver disfunção ventricular esquerda. Observou-se fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 40% em doentes tratados com trastuzumab emtansina e, portanto, a insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática é um risco potencial (ver secção 4.8). Os fatores de risco de um evento cardíaco e aqueles identificados em estudos de cancro da mama em contexto adjuvante com terapêutica com trastuzumab incluem idade avançada (> 50 anos), valores de FEVE iniciais baixos (< 55%), níveis de FEVE baixos antes ou após a utilização de paclitaxel em contexto adjuvante, uso prévio ou concomitante de medicamentos antihipertensivos, terapêutica prévia com uma antraciclina e IMC alto (> 25 kg/m2).\nDeverá efetuar-se uma avaliação cardiológica convencional (ecocardiograma ou angiografia de radionuclídeos de equilíbrio (MUGA)) antes do início e a intervalos regulares (por exemplo, a cada três meses) durante o tratamento. Os doentes incluídos nos ensaios clínicos tinham uma FEVE inicial\n≥ 50%. Os doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), arritmia cardíaca grave que exigia tratamento, antecedentes de enfarte do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores à aleatorização, ou dispneia em repouso devido a neoplasia avançada, foram excluídos dos estudos clínicos. A dose deve ser adiada ou o tratamento descontinuado, consoante necessário, em casos de disfunção ventricular esquerda (ver secção 4.2).\nReações à perfusão\nO tratamento com trastuzumab emtansina não foi estudado em doentes nos quais o trastuzumab tinha sido permanentemente descontinuado devido a reações à perfusão (RP); não se recomenda o tratamento nestes doentes. Os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto ao aparecimento de reações à perfusão, especialmente durante a primeira perfusão.\nForam notificadas reações à perfusão (devido a libertação de citocinas), caracterizadas por um ou mais dos seguintes sintomas – rubor, calafrios, pirexia, dispneia, hipotensão, sibilos, broncospasmo e taquicardia. Em geral, estes sintomas não foram graves (ver secção 4.8). Na maioria dos doentes, estas reações resolveram-se em algumas horas ou no espaço de um dia após a conclusão da perfusão. O tratamento deve ser interrompido em doentes com uma RP grave até resolução dos sinais e sintomas. O retratamento deve ser considerado com base na avaliação clínica da gravidade da reação. O tratamento deve ser permanentemente descontinuado em caso de uma reação à perfusão que coloque a vida em risco (ver secção 4.2).\nO tratamento com trastuzumab emtansina não foi estudado em doentes nos quais o trastuzumab tinha sido permanentemente descontinuado devido a hipersensibilidade; não se recomenda o tratamento com trastuzumab emtansina nesses doentes.\nOs doentes devem ser cuidadosamente observados quanto ao aparecimento de reações de hipersensibilidade/alérgicas, que podem ter a mesma apresentação clínica que a RRP. Nos ensaios clínicos com trastuzumab emtansina observaram-se reações anafiláticas graves. Os medicamentos para tratar estas reações, bem como o equipamento de emergência, devem estar disponíveis para uso imediato. Se ocorrer uma verdadeira reação de hipersensibilidade (na qual a gravidade da reação aumenta com as perfusões subsequentes), o tratamento com trastuzumab emtansina deve ser permanentemente descontinuado.\nForam notificados casos de eventos hemorrágicos durante o tratamento com trastuzumab emtansina, incluindo hemorragia do sistema nervoso central, respiratória e gastrointestinal. Alguns eventos hemorrágicos foram fatais. Em alguns casos observados os doentes tinham trombocitopenia ou recebiam também terapêutica anticoagulante ou antiplaquetária, noutros casos, não existiam factores de riscos adicionais conhecidos. Empregue cautela quando utilizar estes fármacos, e considere monitorização adicional quando a sua utilização concomitante estiver medicamente indicada.\nEm doentes em ensaios clínicos com trastuzumab emtansina foi notificada frequentemente trombocitopenia ou diminuição da contagem das plaquetas e foi a reação adversa mais frequente conduzindo a descontinuação do tratamento (ver secção 4.8). Nos ensaios clínicos, a incidência e gravidade da trombocitopenia foram superiores em doentes asiáticos (ver secção 4.8).\nRecomenda-se a monitorização da contagem das plaquetas antes de cada dose de trastuzumab emtansina. Os doentes com trombocitopenia (≤ 100.000/mm3) e os doentes a fazer tratamento com anticoagulantes (ex varfarina, heparina, heparinas de baixo peso molecular) devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com trastuzumab emtansina. Trastuzumab emtansina não foi estudado em doentes com contagem das plaquetas ≤ 100.000/mm3 antes do início do tratamento. Caso se registe diminuição da contagem das plaquetas para Grau 3 ou superior\n(< 50.000/mm3), não administrar trastuzumab emtansina até recuperação da contagem das plaquetas para Grau 1 (≥ 75.000/mm3) (ver secção 4.2).\nEm ensaios clínicos com trastuzumab emtansina foi notificada a ocorrência de neuropatia periférica, maioritariamente de Grau 1 e predominantemente sensorial. Doentes com neuropatia periférica basal\nde Grau ≥ 3 foram excluídos dos ensaios clínicos. O tratamento com trastuzumab emtansina deve ser temporariamente descontinuado em doentes com neuropatia periférica de Grau 3 ou 4 até resolução ou melhoria dos sintomas para ≤ Grau 2. Os doentes devem ser clinicamente monitorizados, com regularidade, quanto a sinais/sintomas de neurotoxicidade.\nConteúdo em sódio dos excipientes\nEste medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, isto é, é essencialmente “isento de sódio”.\nNão foram realizados estudos formais de interação.\nEstudos in vitro do metabolismo em microssomas hepáticos humanos sugerem que o DM1, um componente de trastuzumab emtansina, é metabolizado essencialmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, pelo CYP3A5. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) com trastuzumab emtansina deve ser evitado devido ao potencial para um aumento na exposição ao DM1 e toxicidade. Considerar um medicamento alternativo sem potencial, ou potencial reduzido, para inibir o CYP3A4. Se for inevitável o uso concomitante com inibidores potentes do CYP3A4, considerar, quando possível, o adiamento do tratamento com trastuzumab emtansina até os inibidores potentes do CYP3A4 terem sido eliminados da circulação (aproximadamente 3 semividas de eliminação dos inibidores). Se se coadministrar um\ninibidor potente do CYP3A4 e não se puder adiar o tratamento com trastuzumab emtansina, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento de reações adversas.\nContraceção em homens e mulheres\nAs mulheres com potencial para engravidar devem usar contraceção eficaz enquanto recebem trastuzumab emtansina e nos 7 meses após a última dose de trastuzumab emtansina. Os doentes do sexo masculino e as suas parceiras do sexo feminino também devem usar contraceção eficaz.\nNão existem dados sobre o uso de trastuzumab emtansina em mulheres grávidas. O trastuzumab, um componente de trastuzumab emtansina, pode causar danos ou morte fetal quando administrado a uma mulher grávida. No contexto da comercialização, foram notificados casos de oligoidrâmnios , alguns associados a hipoplasia pulmonar fatal, em mulheres grávidas a receber tratamento com trastuzumab. Estudos de maitansina, um composto muito semelhante à classe maitansinóide do DM1, em animais, sugerem que é expectável que o DM1, o componente citotóxico inibidor dos microtúbulos de trastuzumab emtansina, seja teratogénico e potencialmente embriotóxico (ver secção 5.3).\nNão se recomenda a administração de trastuzumab emtansina a mulheres grávidas e as mulheres devem ser informadas sobre a possibilidade de risco para o feto caso fiquem grávidas. As mulheres que fiquem grávidas devem contactar imediatamente o seu médico. Se uma mulher grávida for tratada com trastuzumab emtansina, é recomendável uma vigilância apertada por uma equipa multidisciplinar.\nDesconhece-se se o trastuzumab emtansina é excretado no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial para reações adversas graves no lactente, as mulheres devem descontinuar a amamentação antes de iniciar o tratamento com trastuzumab emtansina. As mulheres podem retomar a amamentação 7 meses após a conclusão do tratamento.\nNão se realizaram estudos de toxicologia reprodutiva e do desenvolvimento com trastuzumab emtansina.\nOs efeitos de trastuzumab emtansina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. O significado das reações adversas notificadas, tais como fadiga, cefaleia, tonturas e visão turva, na capacidade de conduzir e utilizar máquinas é desconhecido. Os doentes que manifestem reações relacionadas com a perfusão devem ser aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas até desaparecimento dos sintomas.\nA segurança de trastuzumab emtansina foi avaliada em 1871 doentes com cancro da mama em ensaios clínicos. Nesta população de doentes:\n●as reações adversas medicamentosas (RAMs) graves mais frequentes (> 0,5% de doentes) foram hemorragia, pirexia, dispneia, dor musculoesquelética, trombocitopenia, dor abdominal e vómitos.\n●as RAMs mais frequentes (≥25%) com trastuzumab emtansina foram náuseas, fadiga, e cefaleia. A maioria das RAMs notificadas foram de gravidade Grau 1 ou 2.\n●as RAMs mais frequentes (> 2%) de Grau ≥ 3 de acordo com o National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) foram trombocitopenia, aumento das transaminases, anemia, neutropenia, fadiga, hipocaliemia, dor músculoesquelética e hemorragia.\nNa tabela 6 apresentam-se as RAMs em 1871 doentes tratados com trastuzumab emtansina. As RAMs encontram-se listadas abaixo por classes de sistemas de órgãos (CSO) MedDRA e por categorias de frequência. As categorias de frequência estão definidas como muito frequentes (≥ 1/10), frequentes\n(≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raras (< 1/10.000) e desconhecida (não estimável a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada classe de frequência e CSO, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. As RAMs foram notificadas usando os critérios NCI-CTCAE para avaliação da toxicidade.\nTabela 6 Lista tabelada de RAMs em doentes tratados com trastuzumab emtansina\nClasse de Sistema de\nInfeção do trato\nDoenças do sangue e\nDoenças do sistema\nDoenças do metabolismo e\nPerturbações do foro\ntorácicas e do mediastino\nseca, Dor abdominal\nAfeções dos tecidos\ncutâneos e subcutâneos\ne dos tecidos conjuntivos\nPerturbações gerais e\nExtravasão no local\nalterações no local de\nAumento do nível\nsérico da fosfatase\ncom lesões e intoxicações\nTransaminases aumentadas (AST/ALT)\nNos ensaios clínicos observou-se o aumento nas transaminases séricas (Grau 1-4) durante o tratamento com trastuzumab emtansina (ver secção 4.4). As elevações das transaminases foram geralmente transitórias. Observou-se um efeito cumulativo de trastuzumab emtansina nas transaminases, que recuperaram geralmente aquando da descontinuação do tratamento. Foram notificados aumentos nas transaminases em 24,2% dos doentes em ensaios clínicos. Foram notificados aumentos das AST e ALT de Grau 3 ou 4 em 4,2% e 2,7%, respetivamente, dos doentes em ensaios clínicos com trastuzumab emtansina e ocorreram geralmente nos ciclos iniciais do tratamento (1-6). Em geral, os eventos hepáticos de Grau ≥ 3 não estiveram associados a mau desenlace clínico; os valores no seguimento subsequente tenderam a revelar melhoria para níveis que permitiam ao doente continuar no ensaio e a receber o medicamento experimental na mesma dose ou numa dose menor. Não se observou nenhuma relação entre a exposição (AUC) ao trastuzumab emtansina, concentração sérica máxima (Cmax) de trastuzumab emtansina, exposição (AUC) total ao trastuzumab ou Cmax do DM1 e aumentos nas transaminases. Para modificações de dose em caso de aumento das transaminases, ver secções 4.2 e 4.4.\nFoi notificada disfunção ventricular esquerda em 2,2% dos doentes em ensaios clínicos com trastuzumab emtansina. A maioria dos eventos foram declínios na FEVE de Grau 1 ou 2, assintomáticos. Foram notificados eventos de Grau 3 ou 4 em 0,4% dos doentes. Recomenda-se a monitorização adicional da FEVE para doentes com FEVE ≤ 45% (ver Tabela 5 na secção 4.2 para modificações específicas de dose).\nAs reações à perfusão caracterizam-se por um ou mais dos seguintes sintomas: rubor, calafrios, pirexia, dispneia, hipotensão, sibilos, broncospasmo e taquicardia. Foram notificadas reações à perfusão em 4,0% dos doentes em ensaios clínicos com trastuzumab emtansina, com relato de seis\neventos de Grau 3 e nenhum de Grau 4. As reações à perfusão resolveram-se ao longo de um período de algumas horas até um dia após a conclusão da perfusão. Nos ensaios clínicos não se observou nenhuma relação com a dose. Para modificações de dose no caso de reações à perfusão, ver secções 4.2 e 4.4.\nFoi notificada hipersensibilidade em 2,6% dos doentes em ensaios clínicos com trastuzumab emtansina, com um relato de evento de Grau 3 e um relato de evento de Grau 4. Globalmente, a maioria das reações de hipersensibilidade foi de gravidade ligeira a moderada e resolveram-se após o tratamento. Para modificações de dose em caso de reações de hipersensibilidade, ver secções 4.2 e 4.4.\nA incidência de eventos hemorrágicos graves (Grau ≥ 3) foi de 2,2% do total de doentes tratados com trastuzumab emtansina em contexto de ensaios clínicos. Em alguns dos casos observados, os doentes tinham trombocitopenia ou recebiam concomitantemente terapêutica anticoagulante ou antiplaquetária, noutros casos nãoexistiam factores de riscos adicionais conhecidos. Foram observados casos de eventos hemorrágicos com desfecho fatal.\nTrombocitopenia ou diminuição da contagem das plaquetas foi notificada em 24,9% dos doentes em ensaios clínicos com trastuzumab emtansina e foi a reacção adversa mais frequente que levou à descontinuação do tratamento (2,6%). A maioria dos doentes teve acontecimentos de Grau 1\nou 2 (≥ 50.000/mm3), com o mínimo a ocorrer por volta do dia 8 e geralmente melhorando para Grau 0 ou 1 (≥ 75.000/mm3) até à dose seguinte prevista. Nos ensaios clínicos, a incidência e gravidade da trombocitopenia foi superior em doentes asiáticos. Independentemente da raça, a incidência de eventos de Grau 3 ou 4 (< 50.000/mm3) foi de 8,7% em doentes tratados com trastuzumab emtansina.. Para modificações de dose em caso de trombocitopenia, ver secções 4.2 e 4.4.\nTal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial para uma resposta imunitária a trastuzumab emtansina. Um total de 836, doentes provenientes de seis ensaios clínicos, foram testados em diversas ocasiões para determinação da resposta dos anticorpos anti-terapêutica (ATA) ao trastuzumab emtansina. Após a administração, 5,3% (44/836) dos doentes tinha resultado positivo para anticorpos anti-trastuzumab emtansina numa ou mais ocasiões após a administração. O significado clínico dos anticorpos anti-trastuzumab emtansina ainda não é conhecido.\nObservaram-se reações secundárias à extravasação em ensaios clínicos com trastuzumab emtansina. Estas reações foram geralmente ligeiras ou moderadas e incluíram eritema, sensibilidade, irritação cutânea, dor ou edema no local da perfusão. Estas reações foram observadas mais frequentemente nas 24 horas seguintes à perfusão. Atualmente não se conhece tratamento específico para a extravasação de trastuzumab emtansina.\nMedicamentos para prescrição listados. Fabricante: "Roche Registration Ltd"\nZelboraf - Roche Registration Ltd\nCotellic - Roche Registration Ltd\nZenapax - Roche Registration Ltd.\nA Tabela 7 apresenta as alterações laboratoriais observadas em doentes tratados com trastuzumab emtansina no ensaio clínico TDM4370g/BO21977.\nTabela 7 Alterações laboratoriais observadas em doentes tratados com trastuzumab emtansina no estudo TDM4370g/BO21977\nGrau 3 (%)\nGrau 4 (%)\nNão existe antídoto conhecido para a sobredosagem por trastuzumab emtansina. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado quanto ao aparecimento de sinais e sintomas de reações adversas e deve-se instituir o tratamento sintomático adequado. Foram notificados casos de sobredosagem com o tratamento com trastuzumab emtansina, na sua maioria associados a trombocitopenia, e uma morte. No caso fatal, o doente recebeu indevidamente 6 mg/kg de trastuzumab emtansina e morreu aproximadamente 3 semanas após a sobredosagem; não se estabeleceu uma relação causal com o trastuzumab emtansina.\nGrupo farmacoterapêutico: Agente antineoplásico, outros agentes antineoplásicos; anticorpos monoclonais, código ATC: L01XC14\nKadcyla, trastuzumab emtansina, é um conjugado anticorpo-fármaco dirigido ao HER2 que contém a IgG1 anti-HER2 humanizada, trastuzumab, ligada covalentemente ao inibidor dos microtúbulos DM1 (um derivado da maitansina) através de ligando tioéter estável de\nMCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato). Emtansina refere-se ao complexo MCC-DM1. Cada molécula de trastuzumab está conjugada com 3,5 moléculas (em média) de DM1.\nA conjugação do DM1 ao trastuzumab confere seletividade ao agente citotóxico para células tumorais com sobre expressão de HER2, aumentando desta forma a disponibilidade intracelular de DM1 diretamente para as células neoplásicas. Após ligação ao HER2, o trastuzumab emtansina sofre internalização mediada pelo recetor e subsequente degradação lisossomal, resultando na libertação de catabolitos citotóxicos contendo DM1 (essencialmente lisina-MCC-DM1).\nTrastuzumab emtansina tem os mecanismos de ação do trastuzumab e do DM1:\n●Trastuzumab emtansina, tal como trastuzumab, liga-se ao domínio IV do domínio extracelular\n(DEC) do HER2, bem como aos recetores Fcγ e ao complemento C1q. Além disso, o trastuzumab emtansina, como o trastuzumab, inibe a perda do DEC do HER2, inibe a sinalização através da via fosfatidilinositol 3-cinase (PI3-K), e medeia a citoxicidade mediada pela célula dependente do anticorpo (CCDA) em células humanas de cancro da mama que sobre expressam HER2.\n●DM1, o componente citotóxico de trastuzumab emtansina, liga-se à tubulina. Ao inibir a polimerização da tubulina, quer o DM1 quer o trastuzumab emtansina provocam a paragem das células na fase G2/M do ciclo celular, o que leva à morte celular por apoptose. Os resultados dos doseamentos in vitro da citotoxicidade mostram que DM1 é 20-200 vezes mais potente do que os taxanos e os alcaloides da vinca.\n●O ligando MCC destina-se a limitar a libertação sistémica e aumentar a libertação de DM1 no alvo, tal como demonstrado pela deteção de níveis muito baixos de DM1 livre no plasma.\nRealizou-se um ensaio clínico de Fase III, aleatorizado, multicêntrico, internacional, aberto, em doentes com cancro da mama localmente avançado irressecável (CMla) ou cancro da mama metastizado (CMm), HER2 positivo, que tinham recebido previamente tratamento com taxano e trastuzumab, incluindo doentes que receberam terapêutica prévia com trastuzumab e um taxano no contexto adjuvante e que recidivaram durante ou no período de seis meses após a conclusão do tratamento adjuvante. Apenas foram elegíveis os doentes com capacidade de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1. Antes do recrutamento, foram necessárias amostras de tumor da mama para confirmação centralizada da sobre-expressão do HER2, definida pela classificação 3 + por IHQ ou amplificação do gene por hibridação in situ (HIS). As características do doente e do tumor no início do estudo tiveram uma distribuição equilibrada nos dois grupos de tratamento. Os doentes com metástases cerebrais tratadas eram elegíveis para recrutamento se não precisassem de terapêutica para controlo de sintomas. Em relação aos doentes aleatorizados para trastuzumab emtansina, a idade média foi de 53 anos, a maioria dos doentes era do sexo feminino (99,8%), a maioria era caucasiana (72%) e 57% tinham expressão dos recetores de estrogénio e/ou progesterona. O estudo comparou a segurança e eficácia de trastuzumab emtansina com as de lapatinib mais capecitabina. Um total de 991 doentes foi aleatorizado para trastuzumab emtansina ou para lapatinib mais capecitabina, do seguinte modo:\n●Braço de trastuzumab emtansina: 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina por via intravenosa durante 30-90 minutos no Dia 1 de um ciclo de 21 dias\n●Braço de controlo (lapatinib mais capecitabina): 1250 mg/dia de lapatinib, oralmente, uma vez por dia num ciclo de 21 dias mais 1000 mg/m2 de capecitabina, oralmente, duas vezes por dia nos dias 1-14 de um ciclo de 21 dias\nOs objetivos coprimários de eficácia do ensaio foram a sobrevivência livre de progressão (PFS) avaliada por uma comissão de revisão independente (IRC) e a sobrevivência global (OS) (ver Tabela 8 e Figuras 1 a 2).\nNo decurso do ensaio clínico foi também avaliado o tempo decorrido até à progressão dos sintomas, definido como uma diminuição de 5 pontos na pontuação obtida na subescala Trials Outcome Index-Breast (TOI-B) do questionário Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life (FACT-B QoL). Uma alteração de 5 pontos na TOI-B é considerada clinicamente significativa. Kadcyla retardou o tempo notificado pelo doente até à progressão dos sintomas para 7,1 meses comparativamente a 4,6 meses no braço de controlo (Hazard ratio (taxa de risco): 0,796 (0,667, 0,951); valor de p: 0,0121). Estes dados são de um ensaio clínico aberto e não permitem tirar conclusões firmes.\nResumo da eficácia relativa ao estudo TDM4370g/BO21977 (EMILIA)\nLapatinib + Capecitabina\nN = 495\nSobrevivência livre de progressão (PFS)\navaliada por IRC\nNúmero (%) de doentes com evento\nMediana da duração da PFS (meses)\nHazard ratio (estratificado*)\nIC 95% do Hazard ratio\nValor de p (teste log-rank, estratificado*)\nSobrevivência global (OS)**\nNúmero (%) de doentes que morreram\nMediana da duração da sobrevivência\nPrincipais objetivos secundários\nPFS avaliada pelo investigador\nHazard ratio (IC 95%)\n0,658 (0,560; 0,774)\nValor de p (teste log-rank*)\nTaxa de resposta objetiva (ORR)\nDoentes com doença mensurável\nNúmero de doentes com OR (%)\nDiferença (IC 95%)\n12,7% (6,0; 19,4)\nValor de p (teste do Qui-quadrado de\nDuração da resposta objetiva (meses)\nNúmero de doentes com OR\nMediana, IC 95%\n6,5 (5,5; 7,2)\n12,6 (8,4; 20,8)\nOS: sobrevivência global; PFS: sobrevivência livre de progressão; ORR: taxa de resposta objetiva; OR: resposta objetiva; IRC: comissão de revisão independente; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança * Estratificado por: região do mundo (Estados Unidos da América, Europa Ocidental, outras), número de\nregimes prévios de quimioterapia para doença localmente avançada ou metastática (0-1 vs. > 1), e doença visceral vs. não visceral.\n** A análise interina da OS foi conduzida quando se observaram 331 eventos. Uma vez que o limiar de eficácia foi ultrapassado nesta análise, considera-se esta a análise definitiva.\nObservou-se benefício do tratamento no subgrupo de doentes que tinha recidivado no período de 6 meses seguintes à conclusão do tratamento adjuvante e que não tinha recebido nenhum tratamento antineoplásico sistémico anterior, para doença metastizada (n=118); o hazard ratio para a PFS e a OS\nforam 0,51 (IC 95%: 0,30; 0.85) e 0,61 (IC 95%: 0,32; 1,16), respetivamente. A mediana da PFS e da OS para o grupo tratado com trastuzumab emtansina foram 10,8 meses e não alcançada, respetivamente, comparativamente com 5,7 meses e 27,9 meses, respetivamente, para o grupo tratado com lapatinib mais capecitabina.\nFigura 1 Curva de Kaplan-Meier da sobrevivência livre de progressão, avaliada pela IRC\nFigura 2 Curva de Kaplan-Meier da sobrevivência global\nNo estudo TDM4370g/BO21977, observou-se benefício consistente do tratamento com trastuzumab emtansina na maioria dos subgrupos previamente especificados avaliados, o que suporta a robustez do resultado global. No subgrupo de doentes com doença sem expressão de recetores hormonais (n=426), o hazard ratio para a PFS e OS foi 0,56 (IC 95%: 0,44; 0,72) e 0,75 (IC 95%: 0,54; 1,03), respetivamente. No subgrupo de doentes com doença com expressão de recetores hormonais (n=545), o hazard ratio para a PFS e OS foi 0,72 (IC 95%: 0,58; 0,91) e 0,62 (IC 95%: 0,46; 0,85), respetivamente.\nNo subgrupo de doentes com doença não mensurável (n=205), com base nas avaliações pela IRC, o hazard ratio para a PFS e OS foi 0,91 (IC 95%: 0,59; 1,42) e 0,96 (IC 95%: 0,54, 1,68), respetivamente. Nos doentes com idade ≥ 65 anos (n= 138 em ambos os braços de tratamento), os hazard ratios para a PFS e OS foram 1,06 (IC 95%: 0,68, 1,66) e 1,05 (IC 95%: 0,58, 1,91), respetivamente. Nos doentes com idade entre 65 e 74 anos (n=113), com base nas avaliações pela IRC, o hazard ratio para a PFS e OS foi 0,88 (IC 95%: 0,53, 1,45) e 0,74 (IC 95%: 0,37, 1,47), respetivamente. Para doentes com idade igual ou superior a 75 anos, com base nas avaliações pela IRC, o hazard ratio para a PFS e OS foi 3,51 (IC 95%: 1,22, 10,13) e 3,45 (IC 95%: 0,94, 12,65), respetivamente. O subgrupo de doentes com idade igual ou superior a 75 anos não revelou benefício na PFS ou na OS, mas era demasiado pequeno (n=25) para permitir retirar conclusões definitivas.\nNa análise descritiva do seguimento da sobrevivência global, o hazard ratio foi de 0,75 (IC 95%: 0,64, 0,88). A duração mediana da sobrevivência global foi de 29,9 meses no braço de trastuzumab emtansina, comparada com 25,9 meses no braço de lapatinib mais capecitabina. No momento da análise descritiva de seguimento da sobrevivência global, um total de 27,4% dos doentes tinha feito cross-over do braço de lapatinib mais capecitabina para o braço de trastuzumab emtansina. Numa análise de sensibilidade censurando doentes no momento do cross-over, o hazard ratio foi de 0,69 (IC 95% 0,59, 0,82). O resultado desta análise descritiva de seguimento é consistente com a análise confirmatória de OS.\nUm estudo de fase II, aleatorizado, multicêntrico, aberto, avaliou os efeitos de trastuzumab emtansina versus trastuzumab mais docetaxel em doentes com CMm HER2-positivo que não tinham recebido anteriormente quimioterapia para a doença metastizada. Os doentes foram aleatorizados para receber 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina, por via intravenosa, de 3 em 3 semanas (n = 67) ou uma dose de carga de 8 mg/kg de trastuzumab, por via intravenosa, seguida de 6 mg/kg por via intravenosa, de 3 em 3 semanas mais 75-100 mg/m2 de docetaxel por via intravenosa, de 3 em 3 semanas (n = 70).\nO objetivo primário foi a sobrevivência livre de progressão (PFS) avaliada pelo investigador. A mediana da PFS foi de 9,2 meses no braço com trastuzumab mais docetaxel e de 14,2 meses no braço a fazer trastuzumab emtansina (hazard ratio, 0,59; p = 0,035), com uma mediana de seguimento de aproximadamente 14 meses em ambos os braços. A taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 58,0% com trastuzumab mais docetaxel e 64.2% com trastuzumab emtansina. A mediana da duração da resposta não foi alcançada com trastuzumab emtansina vs. 9,5 meses no braço de controlo.\nUm estudo de fase II, de braço único, aberto, avaliou os efeitos de trastuzumab emtansina em doentes com cancro da mama HER2-positivo, incurável, localmente avançado ou metastizado. Todos os doentes tinham anteriormente sido tratados com terapêutica dirigida ao HER2 (trastuzumab e lapatinib) e quimioterapia (antraciclina, taxano e capecitabina) nos contextos neoadjuvante, adjuvante, localmente avançado ou metastizado. A mediana do número de agentes antineoplásicos recebidos pelos doentes, em qualquer um dos contextos, era de 8,5 (entre 5 e 19) e no contexto metastizado era de 7,0 (entre 3 e 17), incluindo todos os fármacos destinados ao tratamento do cancro da mama.\nOs doentes (n = 110) receberam 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina, por via intravenosa, de 3 em 3 semanas, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.\nA principal análise de eficácia foi a ORR com base em avaliação radiológica independente e duração da resposta objetiva. A ORR foi de 32,7% (IC 95%: 24,1; 42,1), com 36 respondedores, por avaliação do IRC e do investigador. A mediana da duração da resposta avaliada por IRC não foi alcançada (IC 95%, 4,6 meses até não estimável).\nA Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Kadcyla em todos os subgrupos da população pediátrica no cancro da mama (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).\nTrastuzumab emtansina é administrado por via intravenosa. Não foram realizados estudos com outras vias de administração.\nOs doentes no estudo TDM4370g/BO21977 que receberam 3,6 mg/kg de trastuzumab emtansina por via intravenosa, de 3 em 3 semanas, apresentaram uma média de concentração sérica (Cmax) máxima de trastuzumab emtansina de 83,4 (± 16,5) mcg/ml. Com base na análise de farmacocinética populacional, após administração intravenosa, o volume de distribuição central de trastuzumab emtansina foi de 3,13 l e próximo do volume plasmático.\nBiotransformação (trastuzumab emtansina e DM1)\nPrevê-se que trastuzumab emtansina sofra desconjugação e catabolismo por meio de proteólise nos lisossomas celulares.\nOs estudos de metabolismo in vitro em microssomas hepáticos humanos sugerem que o DM1, uma pequena molécula componente de trastuzumab emtansina, é metabolizado essencialmente pelo CYP3A4 e, em menor extensão, pelo CYP3A5. O DM1, in vitro, não inibiu as principais enzimas CYP450. No plasma humano, os catabolitos de trastuzumab emtansina, MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 e DM1 foram detetados em níveis baixos. In vitro, o DM1 foi um substrato da glicoproteína P(gp-P).\nCom base na análise de farmacocinética populacional, após administração intravenosa de trastuzumab emtansina em doentes com cancro da mama metastizado, HER2 positivo, a depuração de trastuzumab emtansina foi de 0,68 l/dia e a semivida de eliminação (t1/2) foi de aproximadamente 4 dias. Não se observou acumulação de trastuzumab emtansina após administração intravenosa repetida, de 3 em 3 semanas.\nCom base na análise farmacocinética populacional foram identificadas como covariáveis estatisticamente significativas para os parâmetros farmacocinéticos de trastuzumab emtansina o peso corporal, a albumina, a soma do maior diâmetro das lesões alvo pelos critérios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), a perda do domínio extracelular do HER2 (DEC), as concentrações iniciais de trastuzumab e aspartato aminotransferase (AST). No entanto, a magnitude do efeito destas covariáveis na exposição ao trastuzumab emtansina sugere que é improvável que estas covariáveis tenham qualquer efeito clinicamente significativo na exposição ao trastuzumab emtansina. Adicionalmente, uma análise exploratória demonstrou que o impacto das covariáveis (i.e. função renal, raça e idade) na farmacocinética total do trastuzumab e DM1foi limitada e sem relevância clínica. Em estudos não clínicos, os catabolitos de trastuzumab emtansina, incluindo DM1, Lys-MCC- DM1 e MCC-DM1 são excretados essencialmente na bílis, com eliminação mínima na urina.\nQuando administrado por via intravenosa, de 3 em 3 semanas, trastuzumab emtansina exibiu uma farmacocinética linear para doses entre 2,4 e 4,8 mg/kg; os doentes que receberam doses iguais ou inferiores a 1,2 mg/kg apresentaram uma depuração mais rápida.\nA análise farmacocinética populacional mostrou que a idade não afetava a farmacocinética de trastuzumab emtansina. Não se observaram diferenças significativas na farmacocinética de trastuzumab emtansina nos doentes com idade < 65 anos (n = 577), doentes com idade entre 65 e 75 anos (n = 78) e doentes com idade > 75 anos (n = 16).\nNão foram realizados estudos formais de farmacocinética em doentes com compromisso renal. A análise farmacocinética populacional mostrou que a depuração da creatinina não afeta a farmacocinética de trastuzumab emtansina. A farmacocinética de trastuzumab emtansina em doentes com compromissoligeiro (depuração da creatinina (CLcr) 60 a 89 ml/min, n = 254) ou moderado (CLcr 30 a 59 ml/min, n = 53) foi similar à dos doentes com função renal normal\n(CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Os dados farmacocinéticos em doentes com compromisso renal grave (CLcr 15 a 29 ml/min) são limitados (n = 1), pelo que não se podem fazer recomendações posológicas.\nO fígado é um órgão primário na eliminação de DM1 e de catabolitos contendo DM1. A farmacocinética de trastuzumab emtansina e de catabolitos contendo DM1 foi avaliada após a administração de 3,6 mg/ Kg de trastuzumab emtansina em doentes com cancro da mama metastizado HER2+ com função hepática normal (n=10) e compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A; n=10) e moderado (Child-Pugh B; n=8).\n-As concentrações plasmáticas de DM1 e de catabolitos contendo DM1 (Lys-MCC-DM1 e MCC- DM1) foram baixas e comparáveis entre doentes com e sem compromisso hepático.\n-As exposições sistémicas (AUC) de trastuzumab emtansina no Ciclo1 em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado foram de, aproximadamente, 38% e 67% mais baixas que em doentes com\nfunção hepática normal, respetivamente. A exposição (AUC) de trastuzumab emtansina no Ciclo 3 após dose repetida em doentes com disfunção hepática ligeira ou moderada estava dentro dos valores observados em doentes com função hepática normal.\nTrastuzumab emtansina não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C).\nOutras populações especiais\nA análise farmacocinética populacional mostrou que a raça não pareceu influenciar a farmacocinética de trastuzumab emtansina. Uma vez que a maioria dos doentes tratados com trastuzumab emtansina nos ensaios clínicos era do sexo feminino, o efeito do género na farmacocinética de trastuzumab emtansina não foi formalmente avaliado.\nToxicologia animal e/ou farmacologia\nA administração de trastuzumab emtansina foi bem tolerada por ratos e macacos em doses até 20\ne 10 mg/kg, respetivamente, correspondendo a 2040 mcg de DM1/m2 em ambas as espécies, o que é aproximadamente equivalente à dose clínica de trastuzumab emtansine em doentes. Em estudos de toxicidade GLP, foram identificadas toxicidades dose dependentes parcial ou completamente reversíveis em ambos os modelos animais, com exceção de toxicidade axónica periférica irreversível\n(observada com ≥ 10 mg/kg em macacos) e toxicidade de órgão reprodutiva (observada apenas com 60 mg/kg em ratos). As toxicidades principais incluíram fígado (enzimas hepaticas aumentadas) com ≥ 20 mg/kg e ≥ 10 mg/kg, medula óssea (redução da contagem de plaquetas e neutrófilos)/hematológica, com ≥ 20 mg/kg e ≥ 10 mg/kg, e orgãos linfoides com ≥ 20 mg/kg e ≥ 3 mg/kg, em rato e macaco, respetivamente.\nDM1 foi aneugénico ou clastogénico num estudo in vivo de dose única em micronúcleo da medula óssea de rato, para exposições que foram comparáveis à mediana das concentrações máximas de DM1, determinadas em humanos a quem foi administrado trastuzumab emtansina. DM1 não foi mutagénico num estudo in vitro de mutação inversa bacteriana (teste de Ames).\nCompromisso da fertilidade e teratogenicidade\nNão foram realizados estudos específicos de fertilidade com trastuzumab emtansina. No entanto, com base nos resultados dos estudos gerais de toxicidade em animais, são expectáveis efeitos adversos na fertilidade.\nNão se realizaram estudos com trastuzumab emtansina específicos de desenvolvimento embrio-fetal em animais. A toxicidade de trastuzumab no desenvolvimento foi identificada em contexto clínico, embora não tivesse sido prevista no programa não clínico. Além disso, a toxicidade da maitansina no desenvolvimento foi identificada em estudos não clínicos, o que sugere que o DM1, o componente maitansinóide citotóxico de trastuzumab emtansina, inibidor dos microtúbulos, será igualmente teratogénico e potencialmente embriotóxico.\nÁcido succínico Hidróxido de sódio Sacarose Polissorbato 20\nEste medicamento não deve ser misturado nem diluído com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.\nNão reconstituir ou diluir com soluções de glucose (5%), uma vez que causa agregação da proteína.\nPrazo de validade da solução reconstituída\nA estabilidade física e química em uso da solução reconstituída foi demonstrada até 24 horas a 2°C- 8°C. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deverá ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os frascos para injetáveis reconstituídos podem ser conservados durante 24 horas, a 2°C-8°C, desde que a reconstituição tenha ocorrido sob condições assépticas, controladas e validadas, e têm que ser rejeitados depois disso.\nPrazo de validade da solução diluída\nA solução reconstituída de Kadcyla, diluída em sacos de perfusão, contendo solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%), ou solução para perfusão de cloreto de sódio a 4,5 mg/ml (0,45%), é estável até 24 horas a 2°C-8°C, desde que tenha sido preparada sob condições assépticas, controladas e validadas. Caso a diluição ocorra em cloreto de sódio a 0,9% podem observar-se partículas durante a conservação (ver secção 6.6).\nConservar no frigorífico (2°C - 8°C).\nCondições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.\nKadcyla é disponibilizado em frasco para injetáveis de 15 ml (100 mg) ou de 20 ml (160 mg), de vidro tipo 1, fechado com tampa de borracha butílica cinzenta, revestida com laminado de fluororesina e selada com selo de alumínio, com uma tampa protetora de plástico branca ou roxa.\nEmbalagem de 1 frasco para injetáveis.\nDeve utilizar-se uma técnica asséptica adequada. Devem utilizar-se procedimentos adequados para a preparação de medicamentos para quimioterapia.\nA solução reconstituída de Kadcyla deve ser diluída em sacos para perfusão de cloreto de polivinilo (PVC) ou de poliolefina isenta de látex e isenta de PVC.\nQuando o concentrado para perfusão é diluído em solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) é necessário usar um filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,20 ou 0,22 micron para a perfusão.\nInstruções para a reconstituição\n●Frasco para injetáveis de 100 mg de trastuzumab emtansina: Utilizando uma seringa estéril, injetar lentamente 5 ml de água para injetáveis estéril no frasco para injetáveis.\n●Frasco para injetáveis de 160 mg de trastuzumab emtansina: Utilizando uma seringa estéril, injetar lentamente 8 ml de água para injetáveis estéril no frasco para injetáveis.\n●Rodar suavemente o frasco para injetáveis até dissolução completa. Não agitar.\nAntes da adminsitração a solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de partículas ou alterações de coloração. A solução reconstituída deve estar isenta de partículas visíveis, ser transparente a ligeiramente opalescente. Relativamente à cor, a solução reconstituída deve ser incolor a castanho claro. Não usar se a solução reconstituída tiver partículas visíveis, se estiver turva ou com alterações de coloração.\nInstruções para a diluição\nDeterminar o volume da solução reconstituída com base numa dose de 3,6 mg de trastuzumab emtansina/kg de peso corporal (ver secção 4.2):\nVolume (ml) = Dose total a administrar (peso corporal (kg) x dose (mg/kg))\n20 (mg/ml, concentração da solução reconstituída)\nDeve retirar-se a quantidade necessária de solução do frasco para injetáveis e adicioná-la a um saco de perfusão contendo 250 ml de solução para perfusão de cloreto de sódio a 4,5 mg/ml (0,45%) ou solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Não deve utilizar-se soluções com glucose (5%) (ver secção 6.2). Pode usar-se solução para perfusão de cloreto de sódio a 4,5 mg/ml (0,45%) sem o filtro em linha de polietersulfona (PES) de 0,20 ou 0,22 micron. Se for usada para a perfusão uma solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) é necessário usar um filtro\nem linha de polietersulfona (PES) de 0,20 ou 0,22 micron. A perfusão deve ser administrada imediatamente após a sua preparação. Não congelar ou agitar a perfusão durante a conservação.\nO medicamento reconstituído não contém conservantes e destina-se a utilização única. Eliminar qualquer porção não utilizada.\nData da primeira autorização: 15 de novembro de 2013


Desembargadora do TJPR defere pedido para que lojas de materiais de construção funcionem em horários reduzidos\nRômulo Cardoso Quarta, 20 Maio 2020\nDesembargadora do TJPR, Astrid Maranhão de Carvalho Ruthes deferiu pedido da prefeitura de Londrina, em agravo de instrumento, para suspender os efeitos da decisão agravada e determinar que as lojas de materiais de construção sigam as determinações estabelecidas, trazidas em decretos daquela cidade, para funcionamento quanto aos dias recomendados e horários reduzidos.\nO pedido da prefeitura de Londrina foi motivado e ressaltado ao verificar a situação emergencial trazida com a COVID-19, bem como as medidas a serem adotadas em decretos.\nAo decidir, a magistrada ponderou a questão e também lembrou que a venda de materiais de construção, embora esteja arrolada como atividade essencial, o serviço não o faz intangível pelas normas de segurança imposta em decorrência da emergência pandêmica.\n“Doutra banda, significa meramente que tais atividades devem prosseguir em funcionamento, mesmo que esse seja afetado pelas restrições necessárias ao resguardo da saúde pública”, apontou.\nConforme consta nos autos, a atividade comercial de venda de materiais de construção a fim de alimentar o ramo da construção civil tem a permissão para funcionar, mas em horário reduzido, das 10h às 16h.\n“É irrelevante que as atividades em obras iniciem suas atividades por volta das 8 horas da manhã. Ocorre que a venda de materiais não necessita acompanhar integralmente o tempo de duração das obras, sendo cabível que o gerente da construção faça as aquisições necessárias para vários dias, senão para a obra toda, no momento em que o comércio está funcionando”, destacou a magistrada.\nCompletou, na decisão, que a restrição do horário comercial das lojas de materiais de construção não contraria a disposição dos decretos, mas dá exercício à competência do Poder Executivo Municipal para regular e dispor sobre as atividades essenciais.\n“Por fim, imperioso ressaltar que no atual momento, todos os esforços públicos devem estar harmonicamente voltados ao combate da pandemia, impondo o isolamento social necessário à erradicação célere da doença”, ressaltou a magistrada, ao afirmar que é inadequado o Poder Judiciário contrariar o Poder Executivo.\n“Especialmente aquele municipal e mais próximo à realidade, exigindo que a fiscalização de normas específicas, pois obtidas via judicial, seja feita de modo adequado. É urgente uma determinação geral e abstrata, como a estabelecida pelo Poder Executivo, que seja excepcionada em hipóteses verdadeiramente imprescindíveis e respeitada a essencialidade das atividades, que, sendo dessa natureza, devem permanecer em funcionamento, como no caso dos autos”, completou.


Governo do Reino Unido quer implantação de 'certificados de imunidade à covid-19' para que pessoas sejam liberadas à vida normal — Conexão Política\nO Governo do Reino Unido está propondo a implantação de “certificados de imunidade à covid-19″ em todo o Reino em 2021. A proposta estabelece que pessoas que contraíram covid-19 e se recuperaram, ou desenvolveram naturalmente anticorpos para combater o vírus chinês, podem receber uma espécie de certificado ou ‘passe para a liberdade” para retomar uma vida normal.\nA governo britânico planeja a cobertura de passes para qualquer um que tenha dois testes negativos para COVID-19 por semana, tenha imunidade ao vírus chinês ou ainda não tenha contraído o vírus. O The Telegraph aponta que os funcionários do governo estão planejando chamar o plano de “passes de liberdade”.\nSegundo o governo britânico, a estratégia seria um movimento para impulsionar a economia em dificuldades no próximo ano, permitindo que pessoas saudáveis realizem atividades diárias sem serem impedidas por medidas rígidas de distanciamento social.\nUm certificado digital, armazenado em um aparelho de smartphone, seria dado a alguém que atendesse aos requisitos do novo passe, disse uma fonte ao The Telegraph. “Eles vão permitir que alguém passeie pelas ruas e se alguém perguntar por que eles não estão usando máscara, eles podem mostrar o cartão, a carta ou um aplicativo”.\nO parlamentar britânico, Tom Tugendhat, disse recentemente que “certamente veria o dia” em que o comprovante de vacinação seria necessário para retornar à vida normal.\n“Se a vacinação funcionar e se estivermos confiantes de que é segura, e todas as indicações até agora são boas, então certamente posso ver o dia em que as empresas dirão: Olha, você tem que voltar ao escritório e se você não está vacinado, você não vai entrar”, disse Tugendhat.\nOs planos para a implementação dos passes no Reino Unido estão em andamento há meses.\nEm abril, o Ministro da Saúde, Matt Hancock, disse em uma coletiva de imprensa que um certificado de imunidade é uma coisa importante que eles farão e que estão atentos a isso.\n“Secretário de Saúde do Reino Unido: ‘Estamos analisando um certificado de imunidade. Como as pessoas que tiveram a doença, receberam os anticorpos e, portanto, têm imunidade, podem mostrar isso e, assim, voltar … o máximo possível para uma vida normal. ” pic.twitter.com/SVLV8U2YwG\n– The Hill (@thehill) 3 de abril de 2020\nOs passes funcionarão como um “passaporte digital de saúde” que conterá o histórico pessoal de teste de COVID-19 e outras “informações de saúde relevantes”.\nO bilionário Bill Gates tem promovido os ‘passes’ ou ‘certificados de imunidade de covid-19’ desde o início do bloqueio de COVID-19. Como no vídeo abaixo (a partir dos 34min), ele diz: “Eventualmente, podemos certificar a pessoa recuperada, a pessoa vacinada, porque você não quer pessoas se movendo pelo mundo, onde há países em que não controlaram [a doença], infelizmente, você não quer bloquear por completo a habilidade dessas pessoas de ir pra lá e voltar, e de se mover”.\nTópicos RelacionadosBill Gatesbloqueios inconstitucionaiscertificado de imunidade covid-19coronavírus chinêsDestaqueReino Unido


Active Scuba Divers (Costa Teguise) - 2018 O que saber antes de ir - Sobre o que as pessoas estão falando - TripAdvisor.com.br\nRestaurantes perto de Active Scuba Divers\nO que fazer perto de Active Scuba Divers\nN.º 8 de 11 Passeios de barco e esportes aquáticos em Costa Teguise\nAvenida el Mar 15, 35508 Costa Teguise, Lanzarote, Espanha\nInstrução brilhante de Freddy! Minha namorada estava nervosa, mas Freddy fez ela se sentir à vontade e fez uma experiência muito agradável! Muita vida marinha assim que nós fomos debaixo da água. Recomendaria para mergulho! ??\nApenas teve nosso primeiro mergulho com Freddie, isso é algo que você tem que experimentar por si mesmo. Freddie cuidou de tudo e respondeu a todas as nossas perguntas. Ele fez o seu melhor para nos ajudar a experimentar o mergulho como uma "aventura alegre";...) Muito confiável e seguro. Boa abordagem para os alunos e incrível experiência. Obrigado por esse tempo :)Mais\nVisitar Lanzarote para um longo fim de semana para um pouco de sol de última hora com a minha família. Não tinha planos para mergulhar, mas viu o Active Scuba e estalou para ver se eu poderia obter alguns mergulhos! Encontrei Freddy que estava calmo...e relaxado e conseguiu organizar um par de mergulhos seguramente antes de meu vôo casa! Freddy foi ótimo! Conhecedor e reconfortante considerando meu último mergulho foi 6 meses anteriores! Incrível a rapidez com que você esquece e depois lembra! Tive 2 grandes mergulhos com Freddy que indicaram o que eu preciso trabalhar em - abaixe e relaxe! ! ! Ri muito! Teve um ótimo tempo e se mergulho! Obrigado xMais\nBem organizado e muito consciente de segurança. Equipe simpática excelente para os novatos. Recolhidos do hotel e devolvidos quando terminamos. Todo o equipamento fornecido estava em boas condições.\nUma experiência tão incrível - recomendo a todos! Eu e meu namorado queria tentar mergulho como nunca tínhamos tentado antes. Nós conhecemos Freddie e sua equipe em Playa Chica e eles foram muito acolhedores e simpáticos. Nacho foi nosso instrutor para o dia e dizer...que ele tem a paciência de um santo é um eufemismo completo! Nacho foi um grande instrutor - ele nos fez sentir confiantes na água e gradualmente nos introduziu a profundidades maiores. Finalmente pegamos o jeito e descemos a 5 metros de profundidade. Ver a vida marinha que vive abaixo era algo que nenhum de nós jamais esquecerá! Recomendamos altamente Freddie, Nacho e o resto da equipe para quem procura mergulhar. Os caras servem para todos os níveis, para que todos sejam adequados. Não posso agradecer os caras o suficiente para um tempo tão incrível - graças a um moinho ?????Mais\nMergulho com os mergulhadores ativos da Costa Teguise Lanzarote\nSe Hospedaram no Costa Teguise para uma semana holiday. Eu e meu amigo de mergulho queria fazer alguns mergulhos. A poucos minutos a pé do nosso hotel (Occidental Playa) foi mergulhadores ativos. Fomos recebidos por uma equipe muito simpática e profissional que nos mostrou alguns...dos mergulhos na área. Nós nos sentimos muito confortáveis e realmente gostei da configurar. O equipamento foi excelente. Fomos apanhados no nosso hotel a tempo e tudo foi muito bem organizado. Nós fizemos 3 mergulhos fantásticos cada em Peurto Del Carman e vimos muitos vida de mar. Nosso instrutor foi muito experiente e profissional e nos sentimos realmente seguro e tinha muita diversão. Eu recomendo-los para quem quer ficar na área. Os preços eram realmente competitivos e não poderíamos ter ficado mais felizes. muito obrigado ao time. Certamente voltarei!Mais\nUma grande experiência e os instrutores (Freddie e Matti) foram muito paciente e útil. Eu não hesitaria em recomendar esses caras. Brilhante! !\nNós tivemos um tempo maravilhoso com esses caras. Eles foram muito paciente conosco iniciantes com incluídos a 10 anos de idade. Eles foram aconchegantes e aconchegantes e diversão, claro com orientações e geral nos fez sentir muito bem-vindo e cofre.\nMuito simpática e realmente útil\nNós tivemos Matti como nosso instrutor ele era muito agradável e muito útil Grande experiência e recomendaria a qualquer um que procura mergulhar\njuan h, Owner do(a) Active Scuba Divers, respondeu a esta avaliaçãoRespondida 5 de agosto de 2018\nCalorosamente recebido para a família scuba\nEu queria mergulhar desde cedo. Freddie e a equipe me fizeram sentir tão confortável, e me deram a melhor primeira experiência de mergulho que eu poderia pedir. Ele se comunicou tão bem e me encorajou a fazer a qualificação de Mergulhador, pela qual passei graças...à sua paciência, grande conselho e ensino. Altamente recomendável para quem quer dar uma chance. Fico feliz em me juntar à comunidade Scuba e mal posso esperar para desenvolver e progredir em minha jornada. Muito obrigada pessoalMais\njuan h, Propietario do(a) Active Scuba Divers, respondeu a esta avaliaçãoRespondida 3 de agosto de 2018\nOs funcionários e antigos clientes da empresa respondem rápido a dúvidas sobre Active Scuba Divers.


Não tenho palavras, diz em luto chefe de estúdio de animação do Japão - Reuters\nJuly 20, 2019 / 4:08 PM / a year ago\nKYOTO (Reuters) - Muitas das vítimas de um incêndio criminoso em um estúdio japonês de animação eram jovens com um futuro promissor, disse o presidente da companhia neste sábado, quando o número de mortos na tragédia subiu para 34.\nO ataque de quinta-feira ao estúdio Kyoto Animation, conhecido por suas séries de TV e filmes, foi o pior assassinato em massa em duas décadas em um país com uma das menores taxas de criminalidade do mundo.\nFoi ainda mais chocante devido à baixa idade da maioria das vítimas.\nMuitas delas eram mulheres jovens, disse o presidente da empresa, Hideaki Hatta.\n“Algumas se juntaram a nós em abril. E no dia 8 de julho dei a elas um pequeno bônus, mas o primeiro que tiveram”, disse ele.\n“Pessoas que tinham um futuro promissor perderam a vida. Não sei o que dizer. Em vez de sentir raiva, simplesmente não tenho palavras”, acrescentou.\nQuinze dos mortos tinham mais de 20 anos e 11 estavam na faixa dos 30 anos, segundo a emissora pública NHK. Seis estavam na faixa dos 40 anos e um tinha pelo menos 60 anos. A idade da última vítima, um homem que morreu no hospital, ainda não é conhecida e os nomes dos que morreram não foram divulgados.\nAutoridades neste sábado emitiram um mandado de prisão para Shinji Aoba, de 41 anos, por suspeita de incêndio criminoso e assassinato, disse a NHK.\nEle disse à polícia que provocou a tragédia porque o estúdio havia plagiado seu romance, segundo a Kyodo News. Hatta disse que não viu nenhuma correspondência do suspeito e não tinha ideia da alegação de plágio.


O MILAGRE DAS ROSAS - BLOG DO PROF. KIBER\nView more presentations from nidiamcv.\nFoi chamada rainha Santa Isabel de Portugal era uma infanta aragonesa. Nasceu em Saragoça em 1271, filha do rei D. Pedro III de Aragão e Constança da Sicília, descendendo, por parte de mãe da também santa Isabel da Hungria, princesa e landgravina, penitente franciscana.\nCasou-se aos 17 anos, por procuração, com Dom Dinis, rei de Portugal, homem de muita cultura (é um dos maiores representantes da poesia trovadoresca), de visão ampla, de vida moral desregrada. A bondade e piedade de Isabel contrastavam com a avidez por prazeres e com as inúmeras traições do rei.\nSão conhecidos nove filhos ilegítimos, sendo que o herdeiro, o futuro Dom Afonso IV, temendo que o pai favorecesse seu filho bastardo, Dom Afonso Sanches, e lhe tirasse o trono, exigiu o poder e combateu contra o pai. Nesse conflito, a intervenção apaziguadora da rainha Isabel foi decisiva, interpondo-se entre os dois exércitos que já iam lutar.\nA vida de Dona Isabel resumiu-se a cuidar dos pobres, visto que dispunha de muitos bens recebidos por doação, e a orar. É conhecido o milagre das rosas, ocorrido durante um rigoroso inverno: estava Isabel para sair do castelo e levar pães aos pobres, quando o seu marido cruzou-lhe o caminho e quis saber o que levava no regaço. “São rosas, senhor”, respondeu-lhe a rainha. Desconfiado, Dom Dinis, insistiu: “Rosas, em Janeiro?”. Ao abrir o manto em que levava os pães, dele caíram rosas frescas e belíssimas que perfumaram o chão.\nOs últimos anos do reinado de Dom Dinis foram marcados por tristes conflitos internos, mas Isabel conseguiu que seu filho legítimo subisse ao trono, após a morte do pai. Aliás, na doença final do marido, ela cuidou dele com incansável carinho e solicitude, perdoando-lhe as tristezas e humilhações que lhe causara.\nCom a morte de Dom Dinis, a rainha Isabel retirou-se para o convento de Santa Clara-a-Velha em Coimbra, onde tomou o hábito de clarissa, vivendo como sua tia, como penitente franciscana. Todavia, não fez os votos, o que lhe permitia dispor de seus bens para continuar a ajudar os pobres. Só saiu de lá uma única vez, pouco tempo antes de sua morte, outra vez para interceder pela paz em sua família, visto que seu filho e o sobrinho deste estavam em guerra por causa dos maus tratos que o este último infligia à sua esposa.\nIsabel de Aragão morreu no dia 4 de Julho de 1336. Desejou ser sepultada no convento onde viveu seus últimos anos e no translado de seu caixão, nele abriram-se fendas, das quais escorria um líquido estranho que os presentes pensavam ser da decomposição do cadáver, visto que fazia muito calor. Entretanto, o líquido era de um perfume inebriante.\nEm 1516, foi beatificada e, em 1625, foi canonizada pelo papa Urbano VIII.


Sobre | Viajando com Eles\nInício → Sobre O site Viajando com Eles é um portal sobre viagens e turismo com conteúdo atualizado diariamente. Disponibilizamos artigos com dicas e informações visando incentivar viajantes a encarar suas aventuras como meio de adquirir cultura e melhorar sua qualidade de vida, sempre buscando alternativas para as melhores viagens com os menores custos.\nParticipando, você terá a oportunidade de conhecer sobre diversos destinos no mundo e se preparar para sua próxima viagem, além de encontrar amigos e formar grupos para uma viagem de fim de semana, férias ou encontrar alguém disposto a dar uma volta ao mundo. Além disso, descobrir que não é necessário desistir de seus desejos, pois com disciplina e conhecimento é possível se programar e viajar para qualquer lugar.\nSou empresário e sempre busco conhecer mais sobre o mundo da internet com a intenção de ser um blogueiro profissional. Desde que percebi que viajar é o maior prazer que tenho nesta vida, decidi reservar grande parte do que ganho investindo em novas aventuras, pois descobri que a bagagem conquistada conhecendo novas pessoas e culturas, é o que me acrescenta real valor à vida e me traz realização pessoal.\nNão quero apenas criar uma ferramenta para disponibilizar informações. Quero fazer isso de uma maneira que seja realmente útil e facilite o trabalho que outros viajantes terão pesquisando sobre suas viagens. Foi por isso também que resolvi fazer uma “viagem de volta ao mundo” e tentar transformar essa experiência pessoal, em algo que possa também mudar minha carreira profissional. Acredito que somente vivenciando diversas experiências, poderei criar conteúdo de qualidade para conseguir ter sucesso com meu projeto.\nÚltimos Artigos:\tA moderna Londres mantem vivas suas tradições\nDepois de décadas governando majestosamente no trono de uma das mais tradicionais monarquias do mundo,...\nPoucas cidades têm a personalidade de San Francisco. Ela reúne o melhor do espírito californiano:...\nOs primeiros colonizadores a pisarem essas terras foram os portugueses, no século XV. Em 1488,...\nNão é segredo pra ninguém que adoro fazer essas listas com os lugares que mais...\nFiordes de tirar o fôlego, montanhas brancas de neve, glaciares forrando a paisagem. Baías e...


Como Chegar a Deli: Passagens Aéreas e Circuitos\nInício » Como Chegar a Deli: Passagens Aéreas e Circuitos\nA cidade de Deli é um dos pontos de entrada para conhecer a Índia e um dos principais hubs aéreos do país.\nA partir de Portugal não existem voos diretos para Deli. No entanto, as companhias aéreas internacionais a operar nos aeroportos portugueses dispõem de voos com escala para esta cidade indiana.\nOs preços das tarifas de ida e volta variam entre 550€ e 650€. O tempo médio de viagem varia entre 16 e 20 horas conforme a companhia aérea escolhida e o aeroporto de escala. As tarifas mais económicas são oferecidas pelas companhias aéreas Emirates, via Dubai, British Airways, via Londres, e KLM, via Amesterdão.\nPara visitar Deli e outras cidades na India também pode optar pelos circuitos organizados pelas agências de viagens e operadores turísticos.\nPor exemplo, o operador Nortravel dispõe de um roteiro de viagem designado por “Índia dos Marajás” que prevê as visitas a Deli, Agra, Fatehpur Sikri, Deeg, Samode, Jaipur, Udaipur e Bombaim.\nO circuito inclui visitas a monumentos e passeios panorâmicos, com guia em cada um dos destinos, passagens aéreas em classe económica, estadia em hotéis de categoria superior no regime tudo incluído, transportes internos e seguro de viagem.\nEm Deli, o operador turístico refere que o passeio inclui as visitas ao centro histórico (Velha Deli) com passagens pela Mesquita Jama Masjid, Forte Vermelho, Nova Deli, Porta da Índia, Palácio Presidencial, Parlamento, Enclave Diplomático, Minarete Qutub e pelo Túmulo de Humayun.\nDeli / Nova Delhi


Byzas Tours Turkey (Istambul) - 2018 O que saber antes de ir - Sobre o que as pessoas estão falando - TripAdvisor\nRestaurantes perto de Byzas Tours Turkey\nO que fazer perto de Byzas Tours Turkey\nByzas Tours Turkey, Istambul\nN.º 13 de 85 Passeios de barco e esportes aquáticos em Istambul\nExcursões culturais, Passeios turísticos, Passeios particulares, Viagens de um dia, Passeios de barco e esportes aquáticos, Atividades ao ar livre, Excursões, Mais\nPeça informações para WholmeFamily2016 sobre Byzas Tours Turkey.\nPeça informações para Chris R sobre Byzas Tours Turkey.\nPeça informações para dtl_irishgirl sobre Byzas Tours Turkey.\nkay d Ballarat, Austrália\nPeça informações para kay d sobre Byzas Tours Turkey.\nPippi5956 Sydney, Austrália\nPeça informações para Pippi5956 sobre Byzas Tours Turkey.\nPeça informações para marianne388 sobre Byzas Tours Turkey.\nPeça informações para Andrew S sobre Byzas Tours Turkey.\nbenjaex83 Miami, Flórida\nPeça informações para benjaex83 sobre Byzas Tours Turkey.\nPeça informações para lisaljla sobre Byzas Tours Turkey.\nPeça informações para 126isabel sobre Byzas Tours Turkey.\nOs funcionários de Byzas Tours Turkey e seus antigos clientes respondem rápido às suas perguntas.


Adoção da Wiki | Fandom\nHá alguns dias atrás completou um mês que o Trindadex não entra na Wiki e mais de vinte dias desde que deixei uma mensagem em seu mural e não obtive resposta. Ele é atualmente o único burocrata desta Wiki e por muito tempo foi o único administrador e usuário ativo daqui. Quando cheguei ele já não era mais ativo, mas me deu o apoio necessário para mexer nas coisas por aqui. Wikis são construídas assim mesmo, pessoas vem e vão e provavelmente vai chegar o dia que nós vamos passar o "trabalho" adiante também.\nSem um burocrata não há como atribuir cargos para os usuários, já que isso é função dele, e por isso planejo fazer um pedido de adoção desta Wiki. Preciso saber se vocês estão de acordo com eu me tornar burocrata. Vocês podem ler sobre a função do burocrata neste link. Não mudaria quase nada, para ser sincero. =P\nSendo logo sincera e direta, acho realmente o melhor a se fazer. Pelo menos assim, poderemos ter melhor "vivência" e confiança, sabendo que terá alguém com mais "benefícios". Você é uma das pessoas mais educadas e atenciosas que eu conheço, e sempre ajuda quem precisa, mesmo estando ocupado, e não é apenas isso. Espero que entenda o que eu quis dizer, saiba que sou totalmente a favor.\nThe HGX· 6/23/2015\nEstou de acordo, precisa de alguém com tais benefícios ativo.\nSendo assim, farei o pedido de adoção. Obrigado pelo voto de confiança e os elogios! =D


Profeta alertou sobre terremoto no Maranhão, defendem fieis. Entenda - Gospel Geral\nInício/Curiosidades/Profeta alertou sobre terremoto no Maranhão, defendem fieis. Entenda\n1.322 Menos de um minuto\nO fenômeno deixou muito assustados e preocupados com mais tremores.\nApós o acontecimento, muitos internautas começaram a lembrar de uma profecia do profeta que esteve no Brasil anos atrás e vaticinou sobre o estado de pecado do pais e futuras consequências. Devido a isso alguns ousaram em fazer uma ligação com os tremores de terra no Maranhão e acham que o cenário pode piorar nos próximos tempos.\nDavid Owuor tem 72 profecias cumpridas, dentre elas o Tsunami na Ásia, o furacão Katrina e a peste do Zika Vírus no Brasil! David têm conclamando o povo do Brasil ao arrependimento! Se não Deus irá mandar um grande Terremoto que assolará o Brasil!\nSerá o tremor de terra no Maranhão só um indício ou inicio do que Deus irá fazer? Assista o vídeo:\nDavid Owuor Maranhão profecias terremoto


Juventus Brasil: Juventus eliminada da Copa da Itália\nPostado por Bianconero às 20:07\nGuilherme Teles 29 de janeiro de 2013 20:15\nPreocupante, o time precisa voltar as boas atuações logo!\nA Juve vacila de mais, falta ambição e prioridade. Eu estou ansioso pra ver a Juve estampar logo essa estrela, mas pelo jeito vai demorar... desde a final do ano passado que da pra perceber que a Juve não leva muito a sério a Copa da Itália!!!\nnao sei se estou enganado mas foi o giovinco que perdeu o gol nos acrescimos no lugar do vidal\nFillipe Santos 30 de janeiro de 2013 10:43\nGiovinco perdeu o gol, mas a bola sobrou para o Marchisio que também perdeu a chance mais inacreditável ainda. Acho que a Lazio deu um pouco de sorte tanto no jogo de ida quanto nesse segundo. Mas nao da pra entender o Antonio Conte. Acho que ele está escalando muito mal a Juventus. Aquele Peluso eu acho que mais erra do que acerta. Nao vejo o Marrone com esse grande futuro igual ele fala. Isla também está decepcionante, pra quem chegou na Juventus falando de Real Madrid, acho que está faltando muito futebol. Passou da hora da diretoria investir direito no time. Asamoah e Chieline fazem muita falta. Enfim, nos ultimos 6 jogos, ganhamos apenas 1. A situação está preocupante.\nAnônimo 30 de janeiro de 2013 16:11\nMais dois gols em bolas aéreas...\nRafael Santos 1 de fevereiro de 2013 13:54\npra mim quem diz que a copa da itália não é importante é rossogay ou nerricú... ACORDEM... tudo que vale titulo é importante... está valendo a HISTÓRIA... temos que lembrar que está valendo a estrela de prata... acordem...