SUNVEPRA - Medicamento - PR Vademecum\nDenominación genérica: Asunaprevir\nForma farmacéutica y formulación: Cada cápsula contiene: Asunaprevir 100 mg. Excipiente cbp 1 cápsula.\nIndicaciones terapéuticas: SUNVEPRA® (asunaprevir) está indicado en combinación con otros agentes para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis) (consultar Farmacocinética y farmacodinamia, Estudios clínicos y Dosis y Vía de administración).\nFarmacocinética y farmacodinamia: Farmacología: Mecanismo de Acción: Asunaprevir es un agente antiviral de acción directa (AAD) contra el virus de la hepatitis C. Asunaprevir es un inhibidor del complejo serina proteasa NS3/4A del VHC. Este complejo de enzimas NS3/4A es responsable del procesamiento de la poliproteína del VHC para producir las proteínas virales maduras necesarias para la replicación viral. En las valoraciones bioquímicas, asunaprevir fue el fármaco más activo contra los complejos de proteasa NS3/4A de los genotipos 1a, 1b, 4a, 5a y 6a del VHC con valores CI50 (concentración inhibitoria del 50%) de 0.7 a 1.8 nM, 0.3 nM, 1.6 nM, 1.7 nM y 0.9 nM, respectivamente. Se observó una reducción de la actividad contra los genotipos 2 (valor CI50 de 2a = 15 nM; valor IC50 de 2b = 78 nM) y 3 (valor CI50 de 3a = 320 nM). Actividad Antiviral: En los ensayos del replicón del VHC en células, asunaprevir inhibió los genotipos 1a del VHC (cepa H77) y 1b (cepa Con1) con valores de concentración eficaz (reducción del 50%, CE50) de 4 nM y 1.2 nM, respectivamente. Los valores de CE50 contra un replicón de genotipo 2a y replicones híbridos que codifican el dominio de la proteasa NS3, que representan los genotipos 2b y 3a del VHC, fueron de 230 nM, 480 nM y 1162 nM, respectivamente. En contra de los replicones híbridos que codifican el dominio de la proteasa NS3, que representa el genotipo 4a del VHC, los valores de CE50 observados variaron de 1.8 nM a 7.6 nM. Asunaprevir mostró interacciones sinérgicas y/o aditivas en combinación con interferón alfa, daclatasvir, inhibidores alostéricos o del sitio activo de NS5B del VHC dirigidos contra el sitio "pulgar" 1 o el sitio "palma" de NS5B, y con ribavirina en los estudios de combinación con dos o tres fármacos que utilizan un sistema de replicón del VHC basado en células. Resistencia: En cultivo de células: En un cultivo celular se seleccionaron los replicones del genotipo 1a y del genotipo 1b del VHC con una susceptibilidad reducida a asunaprevir y se caracterizaron en cuanto a la resistencia genotípica y fenotípica a asunaprevir. Se evaluó la resistencia a asunaprevir mediante la introducción de las sustituciones de proteasa NS3 emergentes en la estructura del replicón respectivo. En los replicones resistentes a asunaprevir del genotipo 1a del VHC, se detectaron sustituciones predominantes en los aminoácidos Rl55K, Dl68G y 1170T. Los replicones recombinantes que contenían estas sustituciones confirmaron su función en la resistencia a asunaprevir (susceptibilidad a asunaprevir reducida de 5 a 21 veces). En los replicones resistentes a asunaprevir del genotipo 1b del VHC, se detectaron sustituciones predominantes en el aminoácido D168A/G/H/V/Y. Los replicones recombinantes que contenían estas sustituciones confirmaron su función en la resistencia a asunaprevir (susceptibilidad reducida de 16 a 280 veces a asunaprevir). En estudios clínicos: Efecto de los polimorfismos iniciales del VHC sobre la respuesta al tratamiento: Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre las sustituciones iniciales de aminoácidos NS3, que se dan de manera natural (polimorfismos) y el resultado del tratamiento. SUNVEPRA® y Daclatasvir (DAKLINZA®): En un análisis combinado en pacientes sin tratamiento previo e infectados con el genotipo 1b del VHC, a partir de estudios clínicos de fase 2/3 (n = 905), se detectó NS3-Dl68E en el virus de 6 (0.7%) pacientes al inicio del estudio. Este polimorfismo estuvo presente al inicio del estudio en el 2% (3/138) de los pacientes cuyo tratamiento no tuvo éxito y tenían una secuencia NS3. La eficacia de SUNVEPRA®, en combinación con DAKLINZA, se redujo en los pacientes infectados con el genotipo 1b del VHC, en cuyo virus se detectaron polimorfismos con secuencia NS5A en las posiciones L31 (F, I, M o V) o Y93 (H). La respuesta viral sostenida (RVS) combinada de los estudios de fase 2/3, para los pacientes cuyo virus tenía L31F/I/M/V o Y93H, fue de 48/119 (40%) en comparación con 686/742 (93%) de los pacientes cuyo virus carecía de polimorfismos Y93H o L31F/I/M/V (consultar también Estudios clínicos). SUNVEPRA®, DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina: De 379 pacientes con datos disponibles de la secuencia de NS3 inicial en el estudio HALLMARK QUAD (consultar Estudios clínicos), 4 tuvieron sustituciones resistentes basales a asunaprevir en Rl55 (Rl55K/T) y/o D168 (Dl68E/N). De los 4 pacientes, 3 experimentaron fracaso virológico (los 3 estaban infectados con el genotipo 1a del VHC).Resistencia emergente del tratamiento en pacientes que no logran una respuesta viral sostenida (RVS): SUNVEPRA® y DAKLINZA: En un análisis combinado de pacientes infectados por el genotipo 1b del VHC y tratados con SUNVEPRA® y DAKLINZA, se detectaron sustituciones de aminoácidos de NS3 emergentes del tratamiento en los virus de 114/118 (97%) pacientes que experimentaron fracaso virológico y cuyos datos de resistencia estaban disponibles (consultar Tabla I). La mayoría de estos pacientes (111/118, 94%) tenían el virus con sustituciones emergentes del tratamiento en la posición D168 del aminoácido NS3. De los pacientes 121 pacientes con datos de resistencia disponibles al momento del fracaso tanto para NS3 como para NS5A, 95 (79%) pacientes presentaron un virus con ambas sustituciones D168 en NS3 y L31, más la sustitución Y93H en NS5A. SUNVEPRA®, DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina: Se detectaron sustituciones de aminoácidos NS3 emergentes del tratamiento en los virus de 15/16 (94%) pacientes infectados con el genotipo 1a del VHC, los cuales experimentaron fracaso virológico con SUNVEPRA®, DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina (consultar la Tabla 1); todos los pacientes con fracaso virológico y datos disponibles también presentaron sustituciones asociadas con la resistencia emergente a daclatasvir en NS5A. Un solo paciente infectado con el genotipo 1b del VHC, que experimentó fracaso virológico, tenía un virus con sustituciones emergentes del tratamiento en NS3 y NS5A.\nPersistencia de sustituciones asociadas a la resistencia: Después del tratamiento, se supervisó la persistencia de las sustituciones de NS3 emergentes asociadas a la resistencia en los pacientes que experimentaron fracaso del tratamiento en los estudios clínicos de fase 2/3 de los esquemas de tratamiento con SUNVEPRA®. Entre los pacientes tratados con SUNVEPRA® y DAKLINZA, las sustituciones de NS3 emergentes asociadas a la resistencia con el genotipo 1b del VHC se mantuvieron en niveles detectables en 19 de 32 pacientes, que únicamente fueron supervisados a las 24 semanas después del tratamiento y en 1 de 9 pacientes supervisados durante 36 semanas o más después del tratamiento. La falta de detección de una sustitución asociada a la resistencia no indica necesariamente que ha desaparecido el virus resistente a los medicamentos. Se desconoce el impacto clínico a largo plazo del virus que contiene sustituciones emergentes resistentes a asunaprevir. Resistencia cruzada: Se espera que haya resistencia cruzada entre asunaprevir y otros inhibidores de la proteasa NS3/4A. En los estudios clínicos, las sustituciones asociadas a la resistencia de asunaprevir fueron observadas con mayor frecuencia en las posiciones de NS3 Rl55 y D168. Los replicones del VHC que expresaban sustituciones asociadas a la resistencia de asunaprevir permanecieron completamente sensibles a interferón alfa y a ribavirina, así como otros antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción, tales como los inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC. Farmacocinética: Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir en sujetos sanos y en pacientes con enfermedad crónica del VHC. Después de dosis múltiples de 100 mg de asunaprevir dos veces al día en combinación con daclatasvir, administrada en pacientes infectados por el VHC, la Cmáx de asunaprevir de la media geométrica en estado estacionario (CV%) fue de 572 (75) ng/ ml, el ABC 0-12h fue de 1887 (77) ng h/ml y la Cmín fue de 47.6 (105) ng/mL. Absorción: En los pacientes infectados por el VHC, se produjeron concentraciones plasmáticas máximas del pico de asunaprevir entre 1 y 4 horas. La Cmáx, el ABC (Área bajo la Curva) y la Cmín de asunaprevir aumentaron de una manera aproximadamente proporcional a la dosis. En los sujetos sanos, el estado estacionario se alcanzó después de 7 días de una administración dos veces al día.Los estudios in vitro, llevados a cabo en células Caco-2 de humano, indicaron que asunaprevir es un sustrato de P-gp. La biodisponibilidad oral absoluta de la cápsula blanda de asunaprevir es de 9.3%.En sujetos sanos, la administración de asunaprevir en cápsulas blandas de 100 mg con una comida rica en grasas (aproximadamente 1000 kcal, aproximadamente el 50% de grasa) aumentó la tasa de absorción en relación con la condición de ayuno, pero no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la biodisponibilidad total de asunaprevir, con un aumento en la Cmáx y el ABC de 34% y 20%, respectivamente. Al administrarse con alimentos, la Tmáx de asunaprevir se produjo alrededor de 1.5 horas después de la dosis, en relación con alrededor de 2.5 horas después de la dosis cuando se administró en condiciones de ayuno.Distribución: La unión a proteínas de asunaprevir en los pacientes infectados con el VHC fue mayor del 99% y fue independiente de la dosis en el intervalo de las dosis estudiadas (200 a 600 mg dos veces al día). Los estudios in vitro, realizados con células HEK-293, indicaron que asunaprevir es un sustrato de los transportadores de captación hepática OATP 1B1 y 2B1. En los pacientes que recibieron asunaprevir en cápsulas blandas de 100 mg por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 mg de 14C-asunaprevir, el volumen estimado de distribución en estado estacionario fue de 194 L. Metabolismo: Los estudios in vitro demuestran que asunaprevir sufre un metabolismo oxidativo principalmente mediado por CYP3A. Excreción: Después de una administración oral de dosis única de 14C-asunaprevir en sujetos sanos, se recuperó en las heces el 84% de la radiactividad total (principalmente en forma de metabolitos) y menos del 1% fue recuperado en la orina (principalmente en forma de metabolitos). El metabolismo fue la vía principal de eliminación de asunaprevir. De la dosis recuperada en las heces, asunaprevir sin cambios representó 7.5% de la dosis. El asunaprevir sin cambios comprendió la mayoría de la radiactividad circulante en el periodo inicial después de la dosis, y se detectaron nueve metabolitos menores en el plasma humano (ningún metabolito alcanzó el 20% de la exposición a asunaprevir sin cambios ni 10% de la exposición total a asunaprevir y sus metabolitos después de dosis repetidas). Tanto asunaprevir como sus metabolitos fueron detectados en la bilis humana. Después de la administración de dosis múltiples de asunaprevir en sujetos sanos, la vida útil de eliminación terminal varió de 17 a 23 horas. En los pacientes que recibieron asunaprevir en cápsulas blandas de 100 mg por vía oral seguido de una dosis intravenosa de 100 mg de 14C-asunaprevir, la depuración corporal total estimada de asunaprevir fue de 49.5 L/h. Poblaciones Especiales: Insuficiencia Hepática: No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para los pacientes con insuficiencia hepática leve. Se estudiaron las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir en pacientes no infectados por el VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) y se compararon con pacientes sin insuficiencia. Los pacientes recibieron 200 mg de asunaprevir (en cápsulas duras no comercializadas) dos veces al día durante 7 días. La insuficiencia hepática leve tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de asunaprevir. Las exposiciones en estado estacionario de asunaprevir (Cmáx, ABCTAU y Cmín) fueron marcadamente mayores en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (de 5.0-, 9.8- y 32.9-veces, respectivamente) o grave (22.9-, 32.1- y 76.5 veces, respectivamente) que en los pacientes sin insuficiencia hepática (consultar Contraindicaciones y Precauciones generales- Insuficiencia Hepática y Cirrosis). Insuficiencia Renal: Se estudiaron las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir, como uno de los tres componentes de una tableta combinada en investigación de dosis fija (asunaprevir/daclatasvir/un inhibidor no nucleósido de la NS5B en investigación), después de la administración de dosis múltiples en pacientes no infectados con el VHC y con una función renal normal (TFG ≥ 90 mL/min, definida mediante la fórmula de TFG Cockcroft-Gault), con insuficiencia renal leve (TFG de 60 a < 90 ml/min), moderada (TFG de 30 a < 60 ml/min) o grave (TFG < 30 ml/min) que no estaban en hemodiálisis, y con Enfermedad Renal en Etapa Terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) en hemodiálisis. Se estimó que la Cmáx no unida de asunaprevir fue 37%, 87% y 119% más alta y se estimó que el ABC no unida de asunaprevir fue 41%, 99% y 137% más alta para los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los pacientes que tenían una función renal normal. La Cmáx y el ABC sin unión de asunaprevir disminuyeron 2% y 6%, respectivamente, inmediatamente después de la hemodiálisis en los pacientes con ESRD que requerían de hemodiálisis en comparación con los pacientes con una función renal normal(consultar Precauciones generales- Insuficiencia Renal). Para los pacientes con insuficiencia renal grave (Tasa de filtración glomerular o depuración de creatinina [TFG] de menos de 30 mL/min) que no están recibiendo hemodiálisis, la dosis recomendada de SUNVEPRA® es de 100 mg una vez al día. No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis o aquellos con insuficiencia renal leve o moderada (TFG de 30 ml/min o mayor) (consultar la Farmacología).\nPacientes mayores: Los análisis farmacocinéticos de la población, a partir de los datos de los estudios clínicos, indicaron que, dentro del intervalo de edad evaluado (20-79 años), la edad no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de asunaprevir. Pacientes Pediátricos y Adolescentes: No se ha evaluado la farmacocinética de SUNVEPRA® en pacientes pediátricos. Sexo: En los análisis farmacocinéticos de la población, a partir de los datos de los estudios clínicos, se indicó que el sexo no tenía ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de asunaprevir. Raza: En los análisis farmacocinéticos de la población, a partir de los datos de los estudios clínicos de SUNVEPRA®, se indicó que la raza no tenía ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de asunaprevir. Farmacodinamia: En un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, con control positivo y controlado con placebo, de grupos paralelos, realizado en 120 sujetos sanos, se evaluó el efecto de asunaprevir sobre el intervalo QTc. En los días 3 y 10 de la dosis activa se evaluó el efecto de una dosis supraterapéutica de 300 mg de asunaprevir dos veces al día en relación con el placebo en QTc (con el uso de la corrección de Fridericia). No se observaron efectos estadísticamente significativos de asunaprevir sobre el cambio corregido con el placebo en QTc, como tampoco se observó ninguna relación significativa entre la concentración plasmática y el cambio en QTc. Estudios clínicos: En dos estudios de fase 3 (HALLMARK DUAL y HALLMARK NIPPON) se evaluó la eficacia y la seguridad de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA como un esquema de tratamiento sólo por vía oral. En el estudio HALLMARK QUAD de fase 3 se evaluó la eficacia y la seguridad de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina. Durante los estudios clínicos se calcularon los valores de ARN del VHC con la prueba del VHC COBAS TaqMan (versión 2.0), para su uso con el Sistema High Pure. El límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 25 UI por ml, a excepción del estudio HALLMARK NIPPON, en el cual el LLOQ fue de 15 UI por mL. La RVS (curación virológica) fue definida como el ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ) en la Semana 12 posterior al tratamiento. SUNVEPRA® en Combinación con DAKLINZA en Pacientes con Genotipo 1b del VHC: HALLMARK DUAL (Estudio Al447028) fue un estudio mundial abierto que incluyó a pacientes con una infección crónica del VHC genotipo 1b y con enfermedad hepática compensada sin tratamiento previo, pacientes con respuesta parcial o nula a peginterferón alfa y ribavirina, o que eran intolerantes o no elegibles para recibir una terapia a base de interferón. Se aleatorizaron 2:1 a los pacientes en la cohorte sin tratamiento previo para recibir 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con 60 mg de DAKLINZA una vez al día, durante 24 semanas, o el placebo durante 12 semanas (los pacientes con placebo fueron colocados en otro estudio y se les ofreció un tratamiento con SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA durante 24 semanas). Los pacientes en las cohortes intolerantes/no elegibles o con respuesta parcial o nula recibieron un tratamiento con 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con 60 mg de DAKLINZA una vez al día, durante 24 semanas. Se supervisó a los pacientes durante 24 semanas después del tratamiento. De los 745 pacientes tratados en el estudio HALLMARK DUAL, incluidos en el análisis de eficacia, 643 pacientes recibieron SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA. Estos 643 pacientes tenían una edad media de 57 años (intervalo: 20-79); 48% de los pacientes eran hombres; 70% eran de raza blanca, 24% eran asiáticos, 5% eran de raza negra; 4% eran hispanos/ latinos. El nivel medio inicial de ARN del VHC fue de 6.4 log10 UI/ mL; 32% de los pacientes tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A) y 29% tenía el genotipo CC IL28B. Las características iniciales de los 102 pacientes tratados con el placebo fueron similares a las de los pacientes tratados con SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA. En la Tabla 2, se muestra la RVS por tipo de población, así como los resultados en los pacientes sin RVS del estudio HALLMARK DUAL. En la tabla se incluyen las tasas de RVS en los pacientes con y sin polimorfismos iniciales asociados a la resistencia de NS5A. Consultar la información de prescripción de DAKLINZA para obtener información acerca de la prevalencia de estos polimorfismos.\nEntre los pacientes que no tuvieron una terapia previa exitosa, la tasa de RVS fue la misma (82%) entre los 84 pacientes con una respuesta parcial previa y los 119 pacientes con una respuesta nula previa. La respuesta fue rápida (95% de los pacientes tenían un ARN del VHC < LLOQ en la Semana 4). No hubo diferencias en la respuesta antiviral debido a la raza, sexo, edad, alelo IL28B, ni a la presencia ni ausencia de cirrosis en ninguna de las poblaciones de tratamiento. Las tasas de RVS fueron consistentemente altas en todas las categorías de la carga viral inicial. De entre los pacientes de 65 años de edad o mayores, el 88% (117/133) alcanzó una RVS, y de entre los pacientes de 75 años o mayores, 100% (10/10) alcanzó una RVS. HALLMARK NIPPON (Estudio Al447026) fue un estudio abierto en donde se incluyeron pacientes japoneses con infección crónica por el VHC genotipo 1b y enfermedad hepática compensada que no presentaban respuesta (respuesta nula o parcial) a interferón alfa o beta y a ribavirina, o que eran intolerantes o no elegibles para recibir la terapia con interferón. Los pacientes en las cohortes intolerantes/no elegibles o con respuesta parcial o nula recibieron un tratamiento con 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con 60 mg de DAKLINZA una vez al día, durante 24 semanas y fueron supervisados durante 24 semanas después del tratamiento. Los 222 pacientes tratados en el estudio HALLMARK NIPPON tenían una edad media de 63 años (intervalo: 24 a 75); 35% de los pacientes eran hombres. El nivel medio inicial del ARN del VHC fue de 7 log10 UI/ml, y el 10% de los pacientes tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A). Entre los 87 pacientes en la cohorte de no respondedores, 36 pacientes tuvieron una respuesta parcial previa y 48 tuvieron una respuesta nula previa a interferón/ribavirina. De entre los 135 pacientes en la cohorte no elegible/intolerante, 35 pacientes se encontraban en la categoría de intolerante y 100 en la no elegible. La mayoría de la cohorte de no respondedores tenían un genotipo no-CC IL28B, mientras que la mayoría de la cohorte intolerante/no elegible tenía un genotipo CC IL28B. En la Tabla 3, se muestra la RVS por población de pacientes así como los resultados de los pacientes sin RVS del estudio HALLMARK NIPPON. En la tabla se incluyen las tasas de RVS en los pacientes con y sin polimorfismos iniciales asociados a la resistencia de NS5A. Consultar la información de prescripción de DAKLINZA para obtener información acerca de la prevalencia de estos polimorfismos.\nEn la cohorte de los pacientes no respondedores, el 78% de los que pacientes con respuesta parcial previa y el 81% de los pacientes con respuesta nula previa alcanzaron una RVS12. En la cohorte de pacientes intolerantes/no elegibles, 94% de los pacientes que eran intolerantes y 86% de los pacientes que eran no elegibles alcanzaron una RVS. La respuesta fue rápida (96% de los pacientes tenían un ARN del VHC < LLOQ en la Semana 4). Dentro de las poblaciones de pacientes no elegibles/intolerantes a interferón y de pacientes sin respuesta previa, no hubo diferencias en la respuesta antiviral debido a la raza, sexo, edad, nivel inicial de ARN del VHC, alelo IL28B, ni a la presencia ni ausencia de cirrosis. De entre los pacientes de 65 años de edad o mayores, el 91% (81/89) alcanzó una RVS, y de entre los pacientes de 75 años o mayores, 100% (4/4) alcanzó una RVS. SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA en pacientes con VHC genotipo 1a: No se ha establecido la eficacia de la terapia combinada de SUNVEPRA® y DAKLINZA en el tratamiento de la infección crónica por el VHC genotipo 1a. En un estudio de la combinación con SUNVEPRA® y DAKLINZA, realizado durante 24 semanas en pacientes con infección crónica por el VHC genotipo 1, los cuales eran pacientes con respuesta nula previa a peginterferón alfa más ribavirina, 2 (22%) de los 9 pacientes con infección por el genotipo 1a del VHC tenían ARN del VHC indetectable en la semana 24 posterior al tratamiento. SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, Peginterferón Alfa y Ribavirina en Pacientes con el VHC Genotipo 1 ó 4: En el estudio HALLMARK QUAD de un solo grupo y de etiqueta abierta de fase 3 (AI447029), realizado en adultos con enfermedad hepática compensada con respuesta parcial o nula al tratamiento con peginterferón alfa 2a ó 2b y a ribavirina, se evaluó la eficacia y la seguridad de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina en el tratamiento de la infección crónica por el genotipo 1 ó 4 del VHC. Los pacientes recibieron 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día, 60 mg de DAKLINZA una vez al día, 180 mg de peginterferón alfa-2a por vía subcutánea, una vez a la semana, y 1000 mg de ribavirina por día (peso corporal de menos de 75 kg) o 1200 mg por día (por lo menos 75 kg) en dos dosis divididas durante 24 semanas, seguido de 24 semanas de seguimiento después de la finalización del tratamiento o de la interrupción temprana. Los 398 pacientes tratados en el estudio HALLMARK QUAD tenían una edad media de 53 años (intervalo: 19 a 76); 69% de los pacientes eran hombres; 76% eran de raza blanca; 12% eran asiáticos y 9% de raza negra; 9% eran hispanos o latinos. El nivel medio inicial de ARN del VHC fue de 6.46 log10 UI/mL; 23% de los pacientes tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A); 89% tenían el genotipo 1 del VHC y 11% tenían el genotipo 4 del VHC; 91% de los pacientes tenían el genotipo no CC IL28B. En la Tabla 4, se muestra la RVS por población de pacientes el criterio de valoración principal, y los resultados para los pacientes sin RVS del estudio HALLMARK QUAD. La eficacia demostrada de SUNVEPRA®, DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina, en los pacientes con respuesta nula del genotipo 1 y 4 del VHC, indica que se prevé que este esquema también sea eficaz en los pacientes con el genotipo 1 y 4 sin tratamiento previo.\nLa respuesta fue rápida (98% de los pacientes tenían un ARN del VHC < LLOQ en la Semana 4). No hubo diferencias en la respuesta antiviral debido a la raza, sexo, edad, estado del alelo IL28B, ni a la presencia ni ausencia de cirrosis en pacientes de cualquier grupo de genotipo. Seguimiento a largo plazo: No se dispone de suficientes datos a partir de un estudio de seguimiento que se está llevando a cabo para evaluar la durabilidad de la respuesta durante hasta 3 años después del tratamiento con SUNVEPRA®. Entre los 255 pacientes que alcanzaron una RVS12 con SUNVEPRA® y DAKLINZA, con una duración media de seguimiento posterior a la RVS12 de aproximadamente 8.5 meses, se produjo 1 ( < 1%) recaída. No hubo recaídas entre los 31 pacientes que alcanzaron una RVS12 con SUNVEPRA®, DAKLINZA, peginterferón alfa ni ribavirina con una duración media de seguimiento posterior a la RVS12 de aproximadamente 18 meses.\nContraindicaciones: SUNVEPRA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a asunaprevir o a cualquier componente del producto. La combinación de SUNVEPRA® con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas, así como en los hombres cuya pareja esté embarazada debido a los riesgos de defectos de nacimiento y muerte fetal relacionados con ribavirina. Consultar las contraindicaciones en la Información para Prescribir de los medicamentos que se administren de forma concomitante. SUNVEPRA® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación de 7 o mayor) y en pacientes con enfermedad hepática descompensada (consultar Farmacología-Poblaciones Especiales). No se use en menores de 18 años. SUNVEPRA® está contraindicado en combinación con: Tioridazina, que es altamente dependiente de la enzima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6) para la depuración y con la cual se asocian concentraciones plasmáticas elevadas con arritmias ventriculares graves y muerte súbita. Los medicamentos que inducen fuerte o moderadamente CYP3A y, por lo tanto, pueden producir una menor exposición y pérdida de eficacia de SUNVEPRA®. Esto incluye la fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital (anticonvulsivos), rifampicina, rifabutina, (agentes antiinfecciosos), bosentán (antagonista del receptor de la endotelina), dexametasona (glucocorticoide sistémico), hierba de San Juan (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirina, nevirapina (inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos a nucleósidos del VIH) y modafinil (agente promotor de la vigilia). Medicamentos que inhiben fuerte o moderadamente CYP3A y, por lo tanto, pueden provocar una mayor exposición y aumento de la toxicidad de SUNVEPRA®. Esto incluye itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol (agentes antimicóticos), claritromicina, eritromicina, (agentes antiinfecciosos), diltiazem, verapamilo (bloqueadores de los canales de calcio) y atazanavir, darunavir/ ritonavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir (inhibidores de la proteasa del VIH) y cobicistat. Medicamentos que inhiben fuertemente los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y, por lo tanto, pueden producir concentraciones hepáticas más bajas y pérdida de eficacia de SUNVEPRA®. Esto incluye rifampicina (agente antimicobacteriano), ciclosporina (inmunosupresor) y gemfibrozilo (agente hipolipemiante).\nRestricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso durante el Embarazo. Uso de SUNVEPRA® con Peginterferón Alfa y Ribavirina: La ribavirina puede provocar defectos de nacimiento y/o muerte del feto expuesto, los estudios en animales han demostrado que los interferones tienen efectos abortivos. Se han demostrado efectos embrionales y/o teratogénicos sobre todas las especies de animales expuestas a la ribavirina; y por lo tanto, la ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas, así como en las parejas de las mujeres que están embarazadas (consultar Contraindicaciones y Precauciones generales, y la información de prescripción de ribavirina). Los interferones tienen efectos abortivos en los animales y debe suponerse que tienen potencial abortivo en los seres humanos. Consultar también la Información del Producto para información adicional acerca de ribavirina y peginterferón alfa. Se debe tener extremo cuidado para evitar el embarazo en las pacientes mujeres, así como en las parejas de los pacientes hombres. No se debería inicia la terapia con ribavirina, a menos que se haya obtenido un informe de una prueba negativa de embarazo inmediatamente antes de iniciar la terapia. Cuando se utiliza SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina, las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas deben usar dos formas de métodos anticonceptivos que sean eficaces durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de que haya terminado el tratamiento. En caso de que los anticonceptivos orales sean una de las formas de anticoncepción, se recomienda una alta dosis de anticonceptivos orales (que contenga por lo menos 30 mg de etinilestradiol con noretisterona). SUNVEPRA® y DAKLINZA: En los estudios de daclatasvir, realizados en animales, se ha observado toxicidad tanto materna como embriofetal en niveles del ABC por encima de la dosis recomendada en humanos (DRH). No se debe de utilizar SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA durante el embarazo ni en las mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos (consultar la información de prescripción para DAKLINZA). Para los pacientes que utilizan la anticoncepción oral, se recomienda una alta dosis de anticonceptivos orales (que contenga por lo menos 30 mg de etinilestradiol combinado con acetato de noretisterona/noretindrona) (consultar Interacciones medicamentosas y de otro género). SUNVEPRA®: En los estudios con solo asunaprevir, realizados en animales, no se ha indicado que haya efectos dañinos con respecto a la toxicidad para la reproducción; sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana. No hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. Asunaprevir por sí solo no fue tóxico para el desarrollo selectivo cuando se administró a ratones o conejas embarazados durante la organogénesis a dosis maternas asociadas con valores del ABC de 472 veces (ratón) y 1.2 veces (conejo) la ABC a la dosis recomendada en humanos (DRH). Se observó toxicidad materna en un ratón en la dosis más alta. No se observaron toxicidades maternas evidentes en conejos con ninguna dosis sometida a prueba. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal con sólo asunaprevir, realizado en ratas, no se observó toxicidad en el desarrollo con dosis de hasta 125 mg/kg/día, con valores del ABC de 76 veces el ABC de DRH. En la dosis más alta evaluada (400 mg/kg/ día), se observó toxicidad tanto materna como para el desarrollo. Las manifestaciones de toxicidad para el desarrollo incluyeron reducción del consumo de alimentos para supervivencia. El valor del ABC asociado con esta dosis es 193 veces el ABC de DRH. Uso durante la lactancia: No se sabe si asunaprevir se excreta en la leche humana. Los datos farmacocinéticos en los animales han demostrado la excreción de asunaprevir/ metabolitos en la leche. Se debe dar instrucciones a las madres de no amamantar si están tomando SUNVEPRA®. Consultar también la Información del Producto para DAKLINZA, ribavirina y peginterferón alfa.\nReacciones secundarias y adversas: Efectos adversos: Consultar la información completa del producto para DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina para detalles acerca de las reacciones adversas asociadas. Experiencia Clínica: La evaluación de la seguridad de SUNVEPRA® está basada en datos de 1316 pacientes con infección crónica por el VHC que recibieron 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con DAKLINZA o en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina en cinco estudios clínicos. La experiencia de seguridad se presenta por el esquema de tratamiento. SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA: Se evaluó la seguridad de 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con DAKLINZA en 918 pacientes con infección crónica por el VHC como parte de cuatro estudios clínicos de etiqueta abierta (HALLMARK DUAL [Al447028], HALLMARK NIPPON [AI447026], AI447017, Al447011). La duración mediana de la terapia del estudio fue de hasta 24 semanas. Los eventos adversos más comunes (frecuencia de 10% o mayor) fueron: dolor de cabeza (23%), fatiga (17%), diarrea (15%), nasofaringitis (14%) y náuseas (10%). La mayor parte de los eventos adversos fueron de leves a moderados en cuanto a gravedad. Seis por ciento de los pacientes experimentaron un evento adverso grave (SAE). Tres por ciento de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos; los efectos adversos más comunes que provocaron la interrupción fueron aumento de ALT y aumento de AST. En el estudio HALLMARK DUAL, durante las primeras 12 semanas de tratamiento, las tasas de reacciones adversas fueron similares entre los pacientes tratados con el placebo y los pacientes tratados con SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA. SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina: Se evaluó la seguridad de 100 mg de SUNVEPRA® dos veces al día en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina en 398 pacientes con infección crónica por el genotipo 1 o 4 del VHC como parte de un estudio clínico de etiqueta abierta (HALLMARK QUAD [Al447029]). La duración mediana de la terapia del estudio fue de hasta 24 semanas. Los eventos adversos más comunes (frecuencia de 15% o mayor) fueron: fatiga (42%), dolor de cabeza (31%), prurito (26%), astenia (24%), enfermedad tipo influenza e insomnio (cada uno en un 22%), erupción cutánea (21%), anemia (19%), tos (18%), piel seca (18%), diarrea (18%), náuseas (17%), alopecia, irritabilidad y pirexia (cada una en un 16%) y mialgias (15%). La mayor parte de los eventos adversos fueron de leves a moderados en cuanto a gravedad. Seis por ciento de los pacientes en el estudio HALLMARK QUAD experimentaron un evento adverso grave (SAE). Cinco por ciento de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. Los eventos adversos más comunes, que provocaron la interrupción, fueron erupción cutánea, malestar, vértigo y neutropenia. En la Tabla 5 se presentan los eventos adversos que se produjeron a una frecuencia de 5% o mayor en los datos integrados de 4 estudios de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA o en el estudio HALLMARK QUAD de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina.\nReacciones Adversas Menos Comunes: Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de SUNVEPRA® en combinación DAKLINZA que se produjeron en menos del 5% de los pacientes con eosinofilia y un aumento de la AST. Estos eventos se han incluido por su gravedad o a la evaluación de su potencial de una relación causal con el esquema de tratamiento. Potencial de Hepatotoxicidad: En los estudios clínicos de fase 2 y 3 con esquemas de tratamiento que contenían SUNVEPRA®, se observaron elevaciones de ALT y AST (Consultar la Tabla 7). En algunos casos, las elevaciones de ALT/AST estuvieron acompañadas por disfunción hepática (sugerido por las elevaciones concurrentes en la bilirrubina total), con o sin pirexia o eosinofilia. Se puede producir lesión hepática grave inducida por el medicamento en los esquemas de tratamiento que contienen SUNVEPRA®, tal como se observó en un paciente con cirrosis en la semana 6 de la terapia en un estudio clínico de asunaprevir y daclatasvir en combinación con un inhibidor NS5B no nucleósido en investigación del VHC en el cual se asoció un aumento Grado 4 en la ALT y un aumento en la bilirrubina con encefalopatía hepática (consultar las Precauciones generales).\nPrecauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Genotoxicidad: No se observó evidencia de actividad mutagénica ni clastogénica con asunaprevir en las pruebas in vitro de mutagénesis (Ames), valoraciones de mutación de mamíferos en células de ovario de hámster chino, ni en un estudio in vivo de micronúcleos por vía oral realizado en ratas. Consultar también la información del producto para ribavirina, peginterferón alfa y daclatasvir. Carcinogénesis: Asunaprevir no fue carcinogénico en ratones ni en ratas que recibieron dosis orales correspondientes a aproximadamente 350 y 54 veces la exposición humana (ABC del plasma) en MRSHD de 200 mg/día, respectivamente. Consultar también la información del producto para ribavirina, peginterferón alfa y daclatasvir.Efectos sobre la Fertilidad: La dosis única de SUNVEPRA® no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas macho ni hembra con ninguna de las dosis sometidas a prueba. Los valores más altos del ABC en los machos y las hembras no afectados fueron 386 y 373 veces, respectivamente, el ABC de DRH. Uso con DAKLINZA: la dosis única con DAKLINZA no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas macho ni hembra; se observó una reducción de los pesos de vesículas seminales/próstata y esperma mínimamente dismórfico en los machos, pero la fertilidad no se vio afectada. Favor\nde consultar la Información del Producto DAKLINZA. Uso con ribavirina y peginterferón alfa: La ribavirina provocó toxicidad testicular reversible en los animales; mientras que peginterferón alfa puede perjudicar la fertilidad en las mujeres. Favor de consultar la Información del Producto para información adicional acerca de ribavirina y peginterferón alfa.\nInteracciones medicamentosas y de otro género: Potencial de que Otros Medicamentos afecten SUNVEPRA®: CYP3A está implicado en la eliminación de asunaprevir. Por lo tanto, los inductores de CYP3A moderados o fuertes pueden disminuir los niveles plasmáticos de asunaprevir y los inhibidores de CYP3A moderados o fuertes pueden aumentar los niveles plasmáticos de asunaprevir. Asimismo, asunaprevir es un sustrato de P-gp, pero es poco probable que la administración conjunta de agentes que modifican la actividad sólo de P-gp (sin efecto concurrente de CYP3A) tenga un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a asunaprevir. OATP 1B1 y, en menor medida, 2B1 están involucrados en la distribución en el hígado de asunaprevir. Por lo tanto, es posible que los inhibidores fuertes del transporte mediado por OATP aumenten las concentraciones plasmáticas de asunaprevir y disminuyan su efecto terapéutico al reducir la distribución al hígado. Ver Contraindicaciones. Potencial de que SUNVEPRA® afecte a Otros Medicamentos: Asunaprevir es un inhibidor moderado del CYP2D6 (Consultar Contraindicaciones), un inhibidor del transporte mediado por P-gp y OATP 1B1/1B3, y un inductor débil de CYP3A. Se debe de tener precaución cuando se administra SUNVEPRA® con sustratos de estas enzimas o transportadores, y tener un control clínico estricto tanto de los resultados terapéuticos como de las reacciones adversas. Interacciones Medicamentosas Establecidas y Potencialmente Significativas: Consultar la información respectiva del producto de otros medicamentos en el esquema de tratamiento para la información acerca de la interacción medicamentosa. Se debe de seguir la recomendación más conservadora. En la Tabla 6 se proporcionan recomendaciones clínicas para las interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente significativas entre SUNVEPRA® y otros medicamentos. El aumento clínicamente relevante en la concentración se indica como "↑" y la disminución clínicamente relevante como "↓".\nOtros Medicamentos: Con base en los resultados de los estudios de las interacciones medicamentosas, no se recomienda ningún ajuste de dosis cuando se administra SUNVEPRA® con DAKLINZA, escitalopram, buprenorfina/naloxona, metadona, peginterferón alfa, ribavirina, sertralina o cafeína y otros sustratos de CYP1A2, losartán y otros sustratos del CYP2C9 u omeprazol y otros sustratos del CYP2C19. No se espera ninguna interacción clínicamente relevante para asunaprevir ni para las siguientes medicaciones concomitantes: inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a nucleósidos/ nucleótidos (ITRAN, por ejemplo, tenofovir, lamivudina), rilpivirina, raltegravir, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc, azitromicina, warfarina, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) (por ejemplo, sildenafil), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (por ejemplo, enalapril), amiodarona, disopiramida, quinidina, famotidina o antiácidos. Medicamentos que pueden interactuar con el CYP4503A4 y el Transportador Aniónico OATP1B1: Se mencionan algunos fármacos que pueden tener interacción con el CYP450 o el transportador OATP1B1, pero no se limita a ella y en algunos casos no se han realizado estudios de interacción del fármaco con Sunvepra®. Sustrato: Astemizol, amlodipino, atorvastatina, carbamazepina, ciclosporina, cisaprida, claritromicina, dapsona, digoxina, diazepam, eritromicina, esteroides, felodipino, fluoxetina, inhibidores de proteasa, nifedipino, paracetamol, quinidina, sertralina, simvastatina, terfenadina, triazolam, verapamilo, warfarina. Inhibidor: Amiodarona, cotrimazol, cimetidina, claritromicina, diltiazem, efavirenz, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, itraconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, troleandomicina, zumo de uva. Inductor: Carbamazepina, dexametasona, efavirenz, fenitoína, fenobarbital, nevirapina, rifampicina, rifabutina, ritonavir, troglitazona, troleandomicina. Inhibidores del transportador OATP1B1: Rosuvastatina, Pitavastatina, Atorvastatina, Simvastatina, Lovastatina, Ciclosporina, Tacrolimus, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil.\nAlteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Resultados del Laboratorio: En la Tabla 7 se presentan las anormalidades de grado 3-4 seleccionadas de laboratorio que se observaron en los pacientes infectados por el VHC tratados con una terapia de combinación con SUNVEPRA® (consultar las Precauciones generales).\nPrecauciones generales: General: SUNVEPRA® no debe ser administrado como monoterapia (consultar las Indicaciones y Dosis y Vía de administración). Asimismo, las advertencias y las precauciones para DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina aplican cuando se administran en combinación con SUNVEPRA®. Posible reactivación del virus de la hepatitis B: Durante y después del tratamiento con antivirales de acción directa se han notificado casos de reactivación del virus de hepatitis B (VHB), incluyendo casos fatales. Se deben realizar exámenes de detección del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes con serología positiva para el VHB deben ser monitoreados y tratados de acuerdo a las guías de práctica clínica actuales para manejar la reactivación potencial del VHB. En caso de un incremento de la replicación del VHB, iniciar el tratamiento adecuado contra la hepatitis B. Advertencia: Potencial de Hepatotoxicidad. Para los pacientes que reciben esquemas de tratamiento con SUNVEPRA®, se deben supervisar los niveles de bilirrubinas y las enzimas hepáticas (ALT, AST) al menos una vez cada 2 semanas durante las primeras 12 semanas de tratamiento, y cada 4 semanas en lo sucesivo hasta finalizar la terapia.\nCualquier incremento en los niveles de ALT o AST requiere que se garantice un control más frecuente. Se debe interrumpir de inmediato el tratamiento y no reanudar en pacientes que experimentan: Elevaciones durante el tratamiento en los niveles de ALT 10 veces por encima del límite superior normal (ULN) o mayor; o Elevaciones durante el tratamiento, tanto en los niveles de ALT 5 veces mayores que el ULN y un total de bilirrubina superior a 2 veces el ULN. En los estudios clínicos, las elevaciones de bilirrubina y de enzimas hepáticas fueron reversibles al terminar el tratamiento. En los estudios clínicos de fase 2 y 3 con esquemas de tratamiento que contenían SUNVEPRA®, se observaron elevaciones de ALT y AST. En algunos casos, las elevaciones de ALT/AST estuvieron acompañadas por insuficiencia hepática (sugerido por las elevaciones concurrentes en la bilirrubina total), con o sin pirexia o eosinofilia. Se puede producir lesión hepática grave inducida por el medicamento en los esquemas de tratamiento que contienen SUNVEPRA®, tal como se observó en un paciente con cirrosis en la semana 6 de la terapia en un estudio clínico de asunaprevir y daclatasvir en combinación con un inhibidor NS5B no nucleósido en investigación del VHC. En los estudios clínicos de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA o con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina, la frecuencia de las elevaciones de ALT y AST al menos 5 veces del límite superior normal (ULN) fue de 3 a 4%, y la frecuencia de las elevaciones de bilirrubina al menos 2.6 veces del ULN fue de 1%. Las frecuencias de las elevaciones de ALT / AST fueron mayores en los estudios de SUNVEPRA® más DAKLINZA, realizados en Japón, que en los estudios mundiales con este esquema de tratamiento. En el estudio HALLMARK NIPPON, realizado en Japón, 7% de los pacientes tenía ALT mayor de 5 veces el ULN, mientras que el 2% de los pacientes en el estudio mundial HALLMARK DUAL tenía ALT mayor a 5 veces el ULN. Las elevaciones de ALT/AST en los estudios de SUNVEPRA® y DAKLINZA mostraron un tiempo medio de aparición de 13 semanas después del inicio del tratamiento (intervalo: de 4 a 24 semanas) y, en la mayoría de los casos, regresaron a los límites normales, a pesar de continuar con el tratamiento. Estas elevaciones de la enzima hepática también fueron reversibles en los pacientes que interrumpieron la terapia. De los 19 pacientes tratados con SUNVEPRA® y DAKLINZA, que interrumpieron la terapia del estudio debido a transaminasas elevadas, 16 pacientes alcanzaron una RVS.\nInsuficiencia Hepática y Cirrosis: No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para los pacientes con insuficiencia hepática leve. En un estudio farmacocinético, realizado en pacientes no infectados por el VHC con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), las exposiciones en estado estacionario a asunaprevir fueron marcadamente mayores en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (consultar Farmacología-Poblaciones Especiales). SUNVEPRA® está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave debido a que no se ha establecido una dosis adecuada (consultar Contraindicaciones). De los más de 1300 pacientes en cinco estudios clínicos de una terapia combinada con SUNVEPRA®, 322 pacientes tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A). No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes con cirrosis compensada y los pacientes sin cirrosis. SUNVEPRA® está contraindicado para los pacientes con cirrosis descompensada. Pacientes con Trasplante de Hígado: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de la terapia de combinación con SUNVEPRA® en el tratamiento de pacientes que están en periodo previo o posterior al trasplante o peritrasplante. Coinfección con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) o el Virus de la Hepatitis B (VHB): No se han establecido la seguridad ni la eficacia de SUNVEPRA® en el tratamiento de la infección crónica por el VHC en pacientes que están infectados conjuntamente por el VIH o el VHB (ver posible reactivación del virus de la hepatitis B en esta sección). Insuficiencia Renal: Se recomienda ajustar la dosis de SUNVEPRA® a 100 mg una vez al día para los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular [TFG]de menos de 30 mL/min) que no reciben hemodiálisis. No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis o aquellos con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular de 30 ml/min o mayor) (consultar Dosis y Vía de administración y Farmacología-Poblaciones Especiales). Repetición de Tratamiento con SUNVEPRA®: No se ha estudiado el uso de SUNVEPRA® en pacientes cuya terapia previa ha fracasado con un esquema de tratamiento que incluye SUNVEPRA® u otros inhibidores de la proteasa NS3/4A del VHC. Anticonceptivos orales: Para los pacientes que utilizan anticonceptivos orales, se recomienda un anticonceptivo oral de dosis alta (que contenga al menos 30 mg de etinilestradiol en combinación con acetato de noretisterona/noretindrona) (consultar Interacciones medicamentosas y de otro género).\nDosis y vía de administración: SUNVEPRA® es para una administración oral y puede tomarse con o sin alimentos. La dosis recomendada de SUNVEPRA® es de 100 mg dos veces al día. SUNVEPRA® debe ser administrada en combinación con DAKLINZA o con DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina. Los esquemas de tratamiento recomendados y la duración del tratamiento se muestran en la Tabla 8. Para las instrucciones de dosis específicas para DAKLINZA, peginterferón alfa y ribavirina consultar la información sobre el producto respectivo.\nTerminación, Interrupción y Modificación de la Dosis: No se recomienda la modificación de la dosis de SUNVEPRA® ni de DAKLINZA. Consultar la respectiva información de prescripción para modificar la dosis de peginterferón alfa y ribavirina. Se debe evitar interrumpir el tratamiento; sin embargo, si la interrupción del tratamiento es necesaria debido a reacciones adversas, no se debe administrar SUNVEPRA® ni DAKLINZA como monoterapia. Si se considera la reanudación del tratamiento, se deben evaluar los riesgos y los beneficios cuidadosamente (consultar Precauciones). En el caso del esquema de tratamiento de SUNVEPRA® /DAKLINZA, se deben reiniciar ambos fármacos al mismo tiempo. Se recomienda la terminación del tratamiento para los pacientes que experimenten avance virológico confirmado (mayor que un aumento de 1 log10 UI/ml en el ARN del VHC desde el nadir). Insuficiencia Renal: Para los pacientes con insuficiencia renal grave (Tasa de Filtración Glomerular [TFG] de menos de 30 mL/min) que no están recibiendo hemodiálisis, la dosis recomendada de SUNVEPRA® es de 100 mg una vez al día. No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis o aquellos con insuficiencia renal leve o moderada (TFG de 30 ml/min o mayor) (consultar la Farmacología).\nUso en pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de SUNVEPRA® en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. Uso en adultos mayores: De los 1300 pacientes en cinco estudios clínicos de la terapia combinada de SUNVEPRA®, 275 tenían 65 años o más y 20 tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad ni a la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. No se requiere de ningún ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para los pacientes de edad avanzada.\nManifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Sobredosis: Existe experiencia clínica limitada acerca de la sobredosis con SUNVEPRA®. En los estudios clínicos de fase 1, los sujetos sanos, que recibieron hasta 300 mg dos veces al día (cápsula de gelatina) durante un máximo de 10 días, no tuvieron efectos adversos inesperados. En los estudios clínicos, las dosis de asunaprevir superiores a la dosis recomendada se asociaron con enzimas hepáticas elevadas. No hay antídoto conocido para la sobredosis de SUNVEPRA®. El tratamiento de la sobredosis con SUNVEPRA® debe consistir en medidas generales de apoyo, incluyendo control de los signos vitales y supervisión del estado clínico del paciente. Debido a que asunaprevir se une fuertemente a proteínas ( > 99%) y tiene un peso molecular mayor que 700, es poco probable que la diálisis reduzca considerablemente las concentraciones plasmáticas del medicamento.\nPresentaciones: Caja de cartón conteniendo 56 cápsulas de gelatina blanda de 100 mg en envase de burbuja transparente de PVC/Aclar/ Al.\nRecomendaciones sobre almacenamiento: Almacenar las cápsulas de SUNVEPRA® a no más de 30°C. Proteger de la luz. Consérvese la caja bien cerrada. No utilizar si el blíster está abierto o roto. Prohibida la venta fraccionada de este producto.\nLeyendas de protección:. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento debe ser iniciado y monitoreado por un médico experimentado en el control de la hepatitis C crónica. No se use en el embarazo ni la lactancia. No se use en menores de 18 años. No se deje al alcance de los niños. No se han llevado estudios para determinar los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que presenten mareos, fatiga u otros síntomas relacionados al medicamento, no deberán conducir o manejar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: Farmacovigilancia COFEPRIS: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx Farmacovigilancia Bristol-Myers Squibb: safety_mexico@bms.com\nNombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Estados Unidos por: Catalent Pharma Solutions, LLC 2725 Scherer Drive St Petersburg, 33716-1016, EUA.Para:Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.Road 3, Km 77.5, Post Box 609 Humacao, PR-00791, EUA. Representante legal:BRISTOL-MYERS SQUIBB DE MÉXICO, S. de R.L. de C.V.Avenida Insurgentes Sur No. 1602, Piso 5,Col. Crédito Constructor, C.P. 03940, Deleg. Benito Juárez, D.F., México.\nNúmero de registro del medicamento: 452M2015, SSA-IV. Fecha de CCDS: CCDS Asunaprevir (BMS-650032) capsules, 24 Aug 2016.Fecha de aprobación registro sanitario: 21 Mar 2017.\nPrincipios Activos de Sunvepra\nPatologías de Sunvepra\nLaboratorio que produce Sunvepra


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Es decir, la empresa de minipréstamos no cancelará el crédito y podrá cobrar estas comisiones correspondientes por impago:\nRetribución fija de 30€ si el segundo día de término, la compañía no ha recibido noticias por parte del usuario.\nDesde el tercer día se asignará un 1,25% calculado sobre el importe prestado.\nPasados 60 días de mora, la marca de minicréditos inmediatos podrá notificar la incidencia a los registros de impagos como Asnef o Rai.\nConviene señalar que también puede liquidarse la cuantía en cualquier momento. Eso sí, en caso de pago anticipado se cobrarán unos intereses estipulados por el proveedor de dinero rápido. Por otra parte, si no se puede abonar el importe del préstamo llegado el momento, puede ampliarse el término de devolución en 7, 14, 21 o en un máximo de 30 días más haciendo uso de una prórroga antes de la fecha de vencimiento. La misma se activará una vez se pague la suma acordada para dicho producto. Los costes son:\nPor 7 días: 7%\nPor 14 días: 12%\nPor 21 días: 15%\nPor 30 días: 20%\nLos porcentajes deben calcularse respecto al total del crédito personal concedido.\nPara el proveedor de minicréditos inmediatos MoneyMan establecer una relación de confianza con sus clientes es un factor clave a la hora de operar. Por ello, determina unos niveles a los que podrá accederse cada vez que se reembolse el dinero. Por ejemplo, tras devolver la cantidad del primer préstamo, se subirá al nivel ‘Despegue’ y así sucesivamente. Cabe destacar que cada vez los importes serán mayores pero los intereses, menores. Acto seguido se detallan las distintas condiciones:\nInicio: como nuevo usuario podrá alcanzarse un máximo de 300€. Es decir, se podrán seleccionar desde 50 a 300€ a liquidar en un plazo de 5 a 30 días. La tasa diaria de interés aplicada es del 1,1%.\nDespegue: hasta 500€ a pagar de 5 a 30 días. En este caso, el interés atribuido es del 1%.\nAscenso: hasta 700€ de 5 a 30 días con una tasa del 0,9% de comisión.\nTurbo: hasta 900€ de 1 a 3 meses con un 0,7% de comisión estipulada.\nSuperturbo: hasta 1.200€ de 1 a 4 meses. La tasa más baja en cuanto a intereses se refiere, se encuentra aquí: diariamente se asigna el 0,65%.\nThis entry was posted in Préstamos rápidos and tagged 1200 euros, con asnef, dinero urgente, minicréditos, moneyman, prestamos rapidos, sin aval. Bookmark the permalink.\n← Gedescoche, préstamos por tu coche sin dejar de conducirlo\nPréstamos rápidos con Asnef y por sólo 5 € con OnlineCredit →\n2 thoughts on “MoneyMan: minicréditos de hasta 1.200€ con Asnef y sin aval”\n28 noviembre, 2016 a las 13:13\nTengo una deuda con Asnef de 300 euros y me interesa un crédito rápido para poder cancelarla.\nAurora Albalá t Segares dice:\n24 diciembre, 2020 a las 12:14\nComo consigo su tef para pagar el préstamo por favor


Filmus: “Usar Malvinas para la demagogia o la retórica no sirve” | Diario del Fin del Mundo\nRespaldo al intendente Vuoto\nEl secretario de Malvinas del Gobierno nacional lamentó los cuestionamientos al Ejecutivo de Ushuaia por la donación de equipos de rescate, que realizó la Armada de Estados Unidos a Defensa Civil. Fustigó que “usemos la energía para criticarnos entre nosotros”.\nl jefe de Gabinete de la Municipalidad de Ushuaia, Mario Daniele; junto al secretario de Gobierno, Pablo García; y a la subsecretaria de de Relaciones Internacionales, Asuntos Antárticos y Malvinas del Municipio, Cecilia Fiocchi; compartieron una reunión con militantes sociales en la que participó el secretario de Malvinas, Antártida y Atlántico Sur de la Cancillería Argentina, Daniel Filmus.\nDaniele destacó que “el sueño de la provincia grande soberana y de la provincialización de Tierra del Fuego, de la Antártida y de las Islas del Atlántico Sur fue siempre impulsada desde el peronismo, y siempre hemos estado en el mismo lugar defendiendo las mismas banderas de nuestra Patria”.\nPor su parte, Filmus explicó que se encuentra aislado “por haber participado junto al Presidente del acto del 2 de abril, por lo que por cuarentena debo estar aislado. Y esta reunión es en un día especial, porque hoy falleció Uriel Herlich, un compañero muy querido y que siempre defendió como nosotros la lucha por Malvinas, por eso quiero que esta charla sea en memoria de él”.\nEl funcionario nacional dijo que “cuando me enteré de la discusión que se estaba dando en la provincia lo que sentí es que si un británico ve esto no lo puede creer, que nos estemos peleando entre los que siempre defendemos la causa de Malvinas”.\n“Que usemos la energía para criticarnos entre nosotros cuando tenemos hace 188 años nuestras islas usurpadas realmente me llama la atención, porque uno de los objetivos que nos proponemos como gobierno, y lo discutimos con Cristina Fernández hace varios años y también con Alberto Fernández, es generar políticas de Estado que trasciendan a los gobiernos, los calendarios electorales porque si no, no hay forma de recuperar las islas Malvinas”, argumentó.\nPara Filmus, “si queremos usar Malvinas para la retórica o la demagogia, no sirve. Nosotros queremos que las islas Malvinas vuelvan a ser argentinas, no queremos llenarnos de palabras para que nos aplaudan. Queremos que la bandera argentina vuelva a flamear en Malvinas y eso es lo único que nos va a dar tranquilidad. Eso tenemos que lograrlo nosotros como generación”.\nEn esa línea, conservó que “lo que djeron sobre Walter (por el intendente Vuoto), un compañero al que quiero, respeto y admiro, me parece que no tiene sentido. También lo hablé con el ministro (de Defensa) Agustín Rossi, quien cuando se vio con el almirante Faller lo primero que hizo fue darle el pin de Malvinas para que se lo ponga cerca del corazón, para que sepa lo que los argentinos tenemos en el corazón a Malvinas”.\n“Lo mismo ocurrió cuando a Néstor Kirchner, Tony Blair lo invitó a la cumbre progresista y lo criticaron porque tenía que ir a Londres. Y desde Cancillería le decían que no podía nombrar Malvinas. Y ni bien Néstor se cruzó con Tony Blair le da la mano y le dice ‘tenemos que hablar del tema de Malvinas’. Y por primera vez un jefe de Estado se lo dice en la cara”, memoró.\n“Justamente con ellos (por Gran Bretaña) tenemos que hablar el tema de Malvinas, es con ellos con quienes tenemos que discutir el tema de soberanía. El camino es el diálogo bilateral y somos nosotros los que tenemos que lograr hacerlo”, aseveró.\nFilmus planteó que “lo voy a decir provocativamente, lo peor que nos puede pasar a nosotros es quedar cruzados entre las grandes potencias en el Atlántico Sur. Si quedamos cruzados sobre cómo lo definen las grandes potencias vamos a perder. Tenemos que usar todas las herramientas necesarias para terminar con la usurpación de los ingleses”.\n“Apoyo completamente la posición de Walter Vuoto. Hace poco apareció un submarino nuclear en el Atlántico sur y nosotros hicimos la protesta. Y la protesta tuvo efecto y desde el gobierno de Estados Unidos explicaron que era de la gestión anterior de Trump, y que la nueva gestión no iba a continuar con esa acción. El tuit ese ya no está más porque era la mirada de Trump sobre la política de Estados Unidos de ese momento. Y la protesta de argentina cumplió su cometido”, enfatizó.\nEl funcionario de Cancillería sostuvo que “Malvinas es una causa latinoamericana y Argentina tiene pocas posibilidades, si no fortalece la posición latinoamericana. Todos han tomado como propia la causa de Malvinas, pero en especial Evo Morales”, por lo que “necesitamos tener políticas de largo plazo, sin cambios en nuestra posición, sin zigzag”.\nFinalmente, el secretario de Malvinas, Antártida y Atlántico Sur hizo hincapié en que “el gobierno de Alberto Fernández propuso generar políticas de Estado que estén basadas en la firmeza del reclamo argentino. Estamos abiertos a escuchar todas las opiniones, queremos el homenaje a los que combatieron y esa honra y ese homenaje tiene que estar claro como los ideales que ellos defienden. Tienen que ser un homenaje que se tiene que reivindicar en la lucha de todos los días por la soberanía. Y tenemos que hacerlo por el diálogo. Seremos inflexibles, perseverantes y con paciencia infinita”.\nFilmus - Malvinas - secretario de Malvinas - Ejecutivo de Ushuaia\nFilmus y el Presidente del grupo 77 + China visitan Ushuaia


Inicio / Aplicaciones Android / Invenio Carmen disponible en Google play como Invenio Musica\nluis octubre 9, 2012 Aplicaciones Android No hay comentarios\nhace tiempo que Invenio Carmen empezó a estar disponible en Google Play, pero la alegría duró pocos días, cuando fue eliminada del servidor de Google para convertirse en el programa mas buscados de la red fuera de Google Play. Pues hace escasos días, Google ha decidido darle una segunda oportunidad a Invenio Carmen.\nEsta vez viene bajo el nombre de Invenio Musica, por lo que si queréis descargar este programa tenéis que dirigiros a Google play, para pdoer descargarlo.\nPara aquellos que no conozcan Invenio Carmen o Invenio Musica, es una aplicación para Android que permite a los usuarios del programa descargar música de forma legal a nuestro dispositivo, ademas de descargar los cover de las canciones y si esta disponible descargaremos la letra de la canción para escucharla y cantarla en otro momento. Además dispone de servicio online, por lo que no es necesario descargar las canciones para escucharlas en nuestro dispositivo Android.\nComo comparación creo que existen numerosas alternativas mas completas que Invenio Carmen como puede ser la aplicación oficial de Grooveshar (que no esta disponible en Google Play), pero probablemente sea su facilidad de uso la que la hace una de las aplicaciones gratuitas mas descargadas de la red de Google Play.\nTags:Android, Invenio Carmen, Invenio Musica


Twix Snack de Chocolate - Opini�n - Dos es mejor que uno.\nInicio > Alimentaci�n y Droguer�a > Pasteler�a y dulces > Pasteler�a y dulces Mars > Twix Snack de Chocolate > Opiniones\nImpresión Total (40): Todas las opiniones sobre Twix Snack de Chocolate\nDos barritas (no envueltas individualmente)\nEngorda . Recomendable: Sí vespo\nEsta opinión ha sido evaluado como muy útil de media por 48 miembros de Ciao Este snack es todo un cl�sico. Poca gente puede decir que no lo conoce.Se trata de dos barritas de galleta recubiertas de chocolate y caramelo. Su sabor es muy bueno,adem�s gracias a la mayor presencia de la galleta, no es muy empalagoso.Su presentaci�n es muy atractiva. Viene en un pl�stico de color oro con las letras de twix en rojo.Si comparamos este snack con otros,debemos tener en cuenta que trae dos barritas individuales,aunque eso si,cuando abres el envoltorio tienes que consumir las dos,pues vienen sueltas (por ejemplo en el Kider Bueno las barritas vienen envueltas dentro con otro papel,asi podemos consumir solo una y dejar la otra para m�s tarde). Su calidad es alta,y gracias a la galleta,tiene menos calor�as que otros,sin embargo,no deja de ser un producto con muchas calor�as.Su consumo debe ser moderado. Los m�dicos no suelen prohibir este tipo de productos entre la gente sana,sin embargo,debe consumido con moderaci�n. No suelen existir alimentos perjudiciales por si mismos (evidentemente,los hay mil veces m�s sanos que este), lo que los hace malo es la frecuencia del consumo y sobretodo como sea el resto de nuestra dieta ( y por dieta tb entendemos el ejercicio que hacemos, las horas que dormimos...pues todo influye).A mi personalmente me encanta el twix pero de vez en cuando. Si un d�a como dos, me dejar� de gustar por una temporada (no se pq, pero me canso enseguida). Es fundamental para disfrutar de este producto no tener sed, o de lo contrario todas sus cualidades (cremosidad, suavidad del caramelo...) pasaran a ser desagradables.Se puede comprar en m�quinas expendedoras por 0,60 c�ntimos de euro, y tb se puede adquirir en estuches de 20 unidades (si t las vas a comer todas,terminar�s odiando este producto).Un saludo y gracias por leerme.\tComparte esta opini�n en\nMe gustan.Un saludo.\nYo no me canso ni aunque me coma 10 seguidas, y por cierto no estoy de acuerdo con eso de tener que tener sed, yo mas bien prefeiro lo contrario ya que si no me a�urco.\nEs la chocolatina ideal para compartir aunque con lo glotona que soy siempre me quedo con ganas...ja,ja\nChocolate, galleta y caramelo\nmuy útil P�gate a mi lengua mientras disfruto de ti\nmuy útil Saborcito rico!\nmuy útil Ideal si tienes un baj�n de az�car.\nmuy útil Chocolate basura en barras.\nEsta opinión sobre Twix Snack de Chocolate ha sido leída 788 veces por los usuarios:\n(+) buen chocolate, crujiente barquillo(-) calor�as, grasa, caries, precio... pero es irresistible!\n(+) Sabor, sacia bastante.(-) Precio.\n(+) Sabor(-) Empalaga\nEtiquetas relacionadas con Twix Snack de Chocolate


Cynthia Hudson, VP sénior y gerenta general de CNN en Español y de Estrategia Hispana para CNN en EE UU\nRecientemente, CNN en Español informó que explora el uso de la data como herramienta para poder llegar a los distintos consumidores que interactúan con el canal a través de sus múltiples plataformas: ya sea digital, móvil, TV e inclusive radio en Argentina.\n“Es un año en el que nos estamos enfocando en las oportunidades que existen para que nuestros clientes estén con nosotros y nuestras audiencias en todo lo que significa CNN” apuntó Cynthia Hudson, VP sénior y gerente general de CNN en Español y de Estrategia Hispana para CNN en EE UU.\n“Este año hemos tomado la bandera de un proyecto que para mí es extremadamente importante, el Proyecto ser humano o en inglés Humanity project, una iniciativa antidiscriminación. Es un proyecto que ideé el año pasado con mi equipo. Queremos modelarlo parecido a lo que es el Freedom project de CNN International y el concepto es informar noticias que creen conciencia y tratar de que cada uno entienda que la discriminación es un asalto a la humanidad”.\nCon 35 años en la industria, Cynthia Hudson, VP sénior y gerenta general de CNN en Español, aporta a la industria su conocimiento, producto de haber trabajado en compañías como Univisión, donde comenzó como reportera. Antes de unirse a CNN en Español fue directora creativa y VP ejecutiva de Spanish Broadcasting System (SBS) y directora de Mega TV. De 1997 a 2005, fue VP sénior y directora editorial de Cosmopolitan Television y previamente fue VP ejecutiva sénior de Programación y Servicios Creativos del canal de televisión del conglomerado United International, United Family Communications (UFC).\nAdemás, fue VP de Programación y Producción de Telemundo Network entre 1992 y 1994.\nVer primera noticia con Cynthia Hudson en buscar de PRODU (lunes 2 de marzo de 1998)\nCynthia Hudson de CNN: Hemos sido uno de los lazos unificadores de la región\nCynthia Hudson de CNN: CNN en Español ha hecho una contribución invaluable al periodismo de nuestra región durante estos 20 años\nCynthia Hudson entre las 50 latinas más poderosas de 2020 de la Asociación de Profesionales Latinos por América\nDon Francisco ha sido pionero de la vanguardia televisiva y con el nuevo show vamos a hacer algo vanguardista otra vez a sus 80 años: Cynthia Hudson de CNNE


Pensamientos que llaman a la puerta: noviembre 2012\nSillicone Valley era poco más que una aldea, en la que todos sus habitantes se conocían, y en la que ningún suceso alteraba la tranquilidad que se respiraba (más allá de ocasionales peleas o líos de faldas que rápidamente caían en el olvido). Nada hacía presagiar la intensa vorágine de acontecimientos en la que acabarían sumergidos.\nEl intenso pitido del despertador sonó por tercera vez, oportuno recuerdo de que el comienzo de un nuevo día no podía demorarse más. Como un rayo, Katia saltó de la cama, se puso lo primero que encontró en el armario, y se fue corriendo al instituto. No le dio tiempo a fijarse en nada, a decir adiós a sus padres o a su hermano, a comprobar que todo estaba en orden, que el devenir de los días seguía su camino, aparentemente tranquilo. Así es el tiempo. Se nos escapa cuando más lo necesitamos, y nos desborda cuando buscamos una salida.\nLas clases ya habían comenzado, y los pasillos del instituto estaban desiertos. Los carteles de las paredes aún anunciaban el masivo concierto benéfico en el pueblo vecino, fijados allí por sus habitantes, más por compromiso que por esperanza, pues nadie en Sillicone Valley acudió a la llamada.\nAl entrar en la clase todos clavaron sus fijas miradas en ella, extrañados por aquel retraso, aquella salida de la normalidad, pero acostumbrados a ver a su compañera en estas situaciones. El profesor la acompañó al pasillo para charlar con ella.\n- Katia, es la tercera vez que llegas tarde este semestre, ¿Cuál es la excusa esta vez?\n- No hay ninguna Señor Collins. He vuelto a quedarme dormida.\n- Está bien. Entra en clase, pero espérame a la salida, iremos a comentárselo al director.\nComo si eso fuese a cambiar las cosas. Como si en una simple charla se pudiesen compensar años de ausencia, de pasividad, de ignorancia – pensó Katia - Como si no supieses que tu mujer te engaña, y no pagases toda tu frustración con tus alumnos.\nKatia era una chica muy intuitiva. Conocía los problemas de los demás con tan sólo mirarles a los ojos, como si a través de su mirada, transparente esfera, pudiese captar el reflejo de cada pequeña emoción.\nEn ese mismo instante, el profesor, casi arrepentido, hizo un ademán de retractarse de sus palabras, como si la compasión se hubiese apoderado de el por un momento, como si una pizca de humanidad aún recorriese sus venas, lejano recuerdo de lo que algún día fuimos. Pero duró poco más de un segundo, rápidamente entró en la clase de nuevo y continúo con la aburrida lección de historia.\nEn ese mismo instante, el abatimiento cayó sobre Katia. La ausente esperanza en una reacción distinta de su profesor, las esquivas miradas de sus compañeros, sus tímidos saludos, sus serios semblantes, no hacían más que sumar carga al pesado lastre que hace tiempo arrastraba.\nAsí era Sillicone Valley. La desidia paseaba a sus anchas por las calles, como una ciudadana más. Una invitada a la que todos los vecinos saludaban, y con la que se paraban a charlar, sin saber cuándo se estableció, ni por qué motivo no se quería ir. Sucedió hace años, nadie recuerda el momento exacto. Resulta complicado conocer en que instante comenzó. Quizá poco a poco. Es difícil establecer una fecha de inicio, un principio, un antes y un después. ¿Cómo saber que suceso fue más importante que su predecesor, o que decisión cambió todo para siempre, echándolo a perder?\nQuién establece los principios y los finales carece de toda objetividad, y es su criterio inexorable el que marca los compases de nuestras vidas.\nSerá la sonrisa, la suave caricia de unos dientes al aire, sin complejos.\nSerá la mirada, dibujada en la cara, profunda e intensa.\nQuizá esos labios que nublan la mente, que despiertan un intenso mundo de fantasía.\nO el embriagador perfume, invisible contacto que tantas veces hipnotiza.\nLa misma pregunta sigue sonando,\nimpasible aparece en cada resquicio de soledad.\nA veces frágil, susurro apenas audible,\notras demoledora, dura dosis de realidad.\nSin saber cómo sucede, no se puede buscar,\ntan solo nos queda esperar.\nEn cada nostálgica sombra,\nbrillantes rayos de esperanza.\nEn cada lágrima impaciente,\npañuelos de ilusión.\nPublicado por Kike en 20:09


Hoy que te encuentras desde tu casa y piensas implementar un plan de estudio para tus hijos, te traemos estos seis pasos que te ayudarán a crear un ambiente de aprendizaje idoneo y aprovechar al máximo el tiempo de estudio de tus hijos:\nPrimero, debes crear —según la edad de tu hijo— un ambiente de estudio dentro de tu casa. En este espacio deberás contar con el sistema y las herramientas más adecuadas para desarrollar las actividades académicas.\nTu espacio debe tener:\nVentilación, buena iluminación\nAcceso fácil a los recursos impresos con los que estudia tu hijo\nVideos tutoriales que puedan facilitar el aprendizaje de estas plataformas, herramientas y sistemas.\nSegundo, como padre de familia responsable de supervisar el aprendizaje remoto de tus hijos, es recomendable que crees una rutina, ya que las rutinas generan hábitos y estos tienen un peso grande en nuestro cerebro. Así que se deben establecer cronogramas, pero, sobre todo, mecanismos que permitan identificar el inicio y el final de una actividad.\nTips: para evitar distracciones en el desarrollo de estas rutinas académicas en casa se debe\nA)Desayunar o alimentarse antes de empezar el estudio en casa\nB)No escuchar músicay ubicarse en un espacio donde haya silencio\nC)Restringir uso del teléfono celular.\nTercero, la organización es algo fundamental para el desarrollo de cualquier actividad. Es por esto que, además de la creación y aplicación de cronogramas, procura que quien se disponga a iniciar su plan de estudios lo inicien con las materias o temas que le generen mayor esfuerzo o dificultad, ya que el cerebro al comenzar con esta rutina estará más descansado y podrá trabajar con mucha más facilidad hacia estas; por otro lado, las asignaturas con más afinidad se dejaran para el final, situación donde se implica menos esfuerzo de la persona y donde el cerebro ya está más agotado .\nPara organizar mejor el tiempo de tus hijos es recomendable que programes el inicio de las actividades en la mañana pues el cerebro a esa hora está lucido y puede trabajar de mejor manera y así dejar la tarde para practicar algún hobbie con ellos.\nCuarto, hacer pausas activas de 10 o 15 minutos. En esas pausas tus hijos deben adoptar otra postura, pueden estirarte o también tendrán la oportunidad de tomar o comer algo muy ligero. Este proceder es clave para que los niños, niñas y adolescentes, puedan cumplir con el estudio pactado.\nCuando las pausas son con niños menores de 12 años, lo mejor es encontrar una manera didáctica donde en esa pausa activa pueda volverse un momento de juego; no obstante, es recomendable que este juego tenga como finalidad algún asunto académico para no dispersar mucho el cerebro del pequeño de la rutina de estudio establecida.\nQuinto, hacer un balance y de a poco generar autonomía. Al culminar cada jornada de estudio tienes que hacer una retroalimentación del trabajo de tu hijo. De esta manera crearas estrategias y entenderás cual es la mejor manera de llevar a cabo el plan de estudio de los niños, generando una autonomía, acogimiento y eficiencia en lo métodos de estudio en casa por parte de grandes y chicos.\nTips: las siguientes preguntas frecuentes son las que debes hacerte cuando quieres hacer tu propio balance o el de tu hijo:\n¿cómo te sentiste mientras estudiabas en casa?\n¿cómo estuvo tu atención?\n¿quéfue lo que más te costó de este método?\n¿cómote desempeñaste en tu estudio?\n¿qué fue lo que más te gustó de esta jornada de estudio en casa?\nSexto, después de terminar con la rutina establecida de estudio en casa y hacer el balance, lo mejor es buscar momentos esparcimiento y ahora sí: compartir con tu familia, jugar, leer, ver una película o practicar tu hobbie favorito.


archivos de micología: febrero 2013\nPublicado por archivos en jueves, febrero 28, 2013 No hay comentarios:\nSe preveia nieve pero las ganas de los últimos fichajes nos animaron a una salida expres a los lugares habituales de fructificación para ver, fotografiar y coger Hygrophorus marzuolus.Y efectivamente se dejaron ver, fotografiar y coger los marzuelos, en los pocos ratos en los que la nieve nos dio un respiro.\nLlama mucho la atención con esta seta el como es posible que se desarrolle con tanta fuerza en lo mas crudo del invierno y cubierta por la nieve. Creo que tiene que haber en ello algo mas aparte de la Cuaresma\nClaro que aparecieron otras especies. Algunas frecuentes en los meses frios, cuando poco mas hay en el monte.\nSin embargo la duda surgió a la hora de poner el nombre a un ejemplar que apareció entre la bruma, de forma aislada ( y eso nos confunde) y que se dudó entre clasificarla como Xylaria o como Clavulina. Al final se optó por una simple C. cornucopioides\nPublicado por archivos en lunes, febrero 25, 2013 1 comentario:\nIII Certamen de mico micro relatos "San Jorge" (4ª entrega)\nEl miércoles dia 20 de marzo a las 12:02 llega oficialmente la primavera y a esa misma hora (¿coincidencia?) se cerrará la admisión de originales para la participación en este III Certamen de Mico micro relatos "San Jorge" que lleva el apellido de " 10 del 10 del 12" por cuestiones que no vienen al caso. Ese mismo dia el jurado calificador, aficionados micólogos todos ellos, recibiran la copia de los microrrelatos llegados a concurso y los valorarán según el criterio literario-micológico que estimen oportuno. Como otros años,si la situación lo permite, para el dia 23 de abril se hará oficial el nombre de la obra ganadora y su autor, cuyo mico micro relato será leido publicamente con todo el protocolo y parafernalia pertinentes, durante la comida de hermandad que anualmente reune a los socios y amigos de la Asociación Micológica Leonesa "San Jorge".\nEsta 4ª entrega presenta las obras seleccionadas por los contribuyentes de archivosdemicologia, firmadas por veteranos y noveles de este blog, de entre todas las recibidas en este último mes.\nTítulo: La tortilla mágica\nLa búsqueda de setas había sido su pasatiempo favorito desde pequeño, cuando salía con su abuelo, el gigante de manos huesudas y ronquera crónica que le contaba leyendas del bosque mientras le enseñaba el arte de la micología.\n-Esta es una seta de San Jorge, le dijo un día. Exquisita para el paladar y mágica para conseguir a la mujer amada.\nNunca creyó en los cuentos del abuelo, pero hoy, tras recoger unos extraordinarios ejemplares, pensó en preparar una apetitosa tortilla, mientras acariciaba su móvil, donde guardaba el número de la chica que le había robado el corazón.\nLa cáscara de plátano, los suelos demasiado deslizantes, el líquido de frenos del coche, el radiocasete al lado de la bañera… Y es que mi mujer cree que la quiero asesinar. ¡Menuda estupidez, con lo que yo la amo! Tanto que le he preparado un exquisito revuelto de setas. Al sentarnos a la mesa, mira el plato, lo olfatea y, tras unos segundos, se lo ofrece a la gata. Yo la observo, me enfado por su estúpida actitud, aprieto los dientes y me repito que de esta noche no pasa.\nTítulo: Todo un éxito\nLas Russula mairei resplandecían bajo el roble. Perfectas – pensó, mirando su pie hueco y su robusta cabeza. Era por todos sabido que las Amanita muscaria ya no eran tan apreciadas como antaño: unos las temían porque podían confundirse con oronjas; y otros las consideraban anticuadas y preferían las Laccaria amethystina y su moderno color violeta, o las Astraeus hygrometricus con su vanguardista forma de estrella. Pero él se decantaba por estas mairei: su sabor las hacía incomestibles y su ubicación, inexpugnables. Y qué vistas...\n– “Urbanización de Verano David”; será todo un éxito– se dijo el gnomo, frotándose alegre las manos.\nAutor: Amanita muscaria\nPublicado por archivos en sábado, febrero 23, 2013 No hay comentarios:\nEl pasado sábado, un reconocido grupo de amigos de archivosdemicología, miembros casi todos ellos de la Asociación Micológica Leonesa "San Jorge", y homo sapiens en su mayoria, se echaron al monte con la peregrina idea de prospectar las zonas adecuadas para la fructificación de los Hygrophorus marzuolus, tal y como puede apreciarse en la crónica remitida y publicada por archivosdemicología y en la cual se puso de manifiesto que fueron exclusivamente a comer y a beber. ¡Claro, claro, todos ellos jubilados!\nAyer mismo un reducido grupo de amigos de archivosdemicología, miembros asimismo de la Asociación Micológica, pero homo habilis ellos, se echaron decididamente al monte, pero no para comer y beber, sino con la ridícula idea de buscar setas.\nComo queda de manifiesto con las siguientes imágenes lo que son setas, no faltaron. Solo había que buscarlas y saber donde.\nLa sorpresa es, y eso duele, que tal y como este grupo de amigos de la Asociación Micológica que es archivosdemicología prometio hace unos dias, los Hygrophorus marzuolus aparecerian una semana despues de la luna nueva de febrero. Ayer fue dia 17 y la luna nueva fue el pasado día 10. Y además, estamos en Cuaresma. Y claro, aquí estan.\nPor supuesto. Nos direis que si son congelados de otros años o que los trajimos de los Alcornocales. Pero para que no queden dudas, se acompañan de una prueba fehaciente de vida.\nLo siento compañeros....pero ajo y agua.\n¡Y cada vez más sorprendido por Riocamba!\nPublicado por archivos en lunes, febrero 18, 2013 No hay comentarios:\nNo. Que no me la dan con queso. Ellos no iban a la busca del marzuolus. Pero no adelantemos acontecidos. La salida se gesta la víspera en la sede de la Asociación- eso sí con muy buenas palabras y mejores intenciones- la escapada se concertó para las 9,15 horas AM, no es cosa de darse un madrugón y andar a la de el alba por esos caminos de Dios. El manijero, cede una vez más ante la reticencia de los caza-marzuolus por aquello de que son mayoría .Y bien, una vez se puso rumbo al destino prefijado- Villaviciosa de la Ribera- pasando por San Andrés de Rabanedo, Ferral, Montejos, Villanueva de Carrizo, Quintanilla y Llamas de la Ribera, arribamos al ansiado destino.\nEl "jefe" de expedición se documenta debidamente, con un avezado abacero ambulante de la zona, que resultó ser el mejor conocedor de aquellos andurriales, para guiar a la "manada" con acierto y tino a la busca de los pinos silvestres a ser posible mezclados con roble, lugar idóneo para que brote el preciado Hygrophorus.\nLas huestes ponen rumbo, ya con mucho nerviosismo camino de la majada que se les ha indicado por el experto y aparecen en lontananza como los molinos de nuestro Quijote los ansiados pinos. Y hete aquí que surge la primera decepción: son pinus pinaster. Después de una mínima prospección por la zona, aparecen mezclados pinus silvestris, pero nada de roble y los pinos todavía algo jóvenes. Reunión y cónclave para poner pies en polvorosa en busca de otros lares próximos para localizar mejores hábitats. Eso decían ellos. No era cierto. Buscaban donde avituallarse de pan ya que el chorizo y el vino lo tenían ya a buen recaudo. Pues bien lo encontraron, y enseguida alguien conocedor de la zona, propuso y todos excepto el plumilla asintieron en dirigirse a dar cuenta de el "comercio y el bebercio" en el lugar adecuado que resultó ser el pórtico de una iglesia (tan religiosos ellos) pero el porteador de la bota de vino, con el taimado fín de que no se pudiera beber el preciado líquido, apretóla tan fuerte que se llegó a temer tener que acompañarse de agua de la fuente para el refresco del gaznate. Lo que no esperaba él es que entre los expedicionarios hubiera un experto en descerrajar botas, como así ocurrió y resumiendo, dieron buena cuenta de corras (en plural) de chorizos, bota de vino de 2 litros y chapata grande de pan. Esta era la salida que los muy ladinos tenían preparada. No preguntaron por la hora de la misa aprovechando el sagrado lugar del condumio en la Iglesia de Secarejo.\nEsta es la verdadera historia y así os la cuento. Hasta la próxima. Julián.\nPublicado por archivos en sábado, febrero 16, 2013 No hay comentarios:\nBarajabamos las tesis, hace unos años, que la fructificación del Hygrophorus marzuolus en la provincia de León, dependia de la lluvia caída en las semanas anteriores ( un mínimo de 35 litros por metro cuadrado) de la ausencia de heladas profundas y fundamentalmente de la luna y concretamente 8 días después de la luna nueva. Añadiamos mas tarde que los marzuelos hacían su aparición siempre durante la Cuaresma.\nEl agua en forma de lluvia caida en las últimas semanas pasa de los 60 litros. No ha habido grandes heladas y la luna nueva fue el pasado día 10.Y lo mas importante hoy es miercoles de ceniza y entramos en la Cuaresma. En una semana o menos, yo garantizo que fructificarán las primeras setas de marzo de la temporada. Claro que hay un problema. En las lugares habituales en donde estas fructifican habrá algo asi como dos palmos de nieve. Las mentes malignas, que las hay, darán entonces cientos de razones para no encontrar la susodicha. Claro a los señoritos no les gusta que se les queden los pies frios. Cosas de la edad\nHoy jugamos contra el Manchester ¡Hala Madrit!\nPublicado por archivos en miércoles, febrero 13, 2013 2 comentarios:\nTítulo:- LAS SETAS\nAutor.-Andrés Buesa con ilustraciones propias\nEditado por la Caja Provincial de Ahorros de Álava. Vitoria en 1967 ( Tercera edición)\n96 páginas de 16,5 de 12,5 cm.\nVio la luz en 1950, patrocinado por la Caja de Ahorros Provincial de Álava, este libro de D. Andrés Buesa, licenciado en Ciencias Naturales, que con el simple título de "Las setas" ( descripción y láminas señalando con seguridad cuales son las setas comestibles) y que trataba de ser un libro de iniciación micológica para los aficionados a la naturaleza.\nConsta el libro en cuestión de 7 capítulos donde de manera muy suscinta se da un repaso a la forma de diferenciar las setas comestibles, y que no es sino conocerlas, a la recolección, cualidades alimenticias y envenenamientos por setas, a su morfologia y terminando con una serie de recetas, simples y especiales.\nLa segunda parte de la obra esta compuesta por un total de 24 láminas en color por el autor, dando los datos pertinentes sobre los nombres vulgares ( o vernaculos/as), la época de aparición, la descripción de la especie y las posibles confusiones.\nEn conjunto una obra que nos devuelve al "...cuéntame como pasó..."\nPublicado por archivos en jueves, febrero 07, 2013 1 comentario: