Expositor De Cristal ▷ 🥇 Black Friday 🥇\nRecomendaciones para Adquirir Expositor De Cristal\n🚀 Rebajas Destacadas de Expositor De Cristal:\nCINY Expositor para Reloj De Piel De Doble Capa, Caja De Reloj Con Tapa De Cristal; Caja De Reloj...\nBIC CRISTAL SHINE COLOR ORO x 5 . tinta color dorado ,...\nEXPOSITOR CON CRISTAL Y CON PLACA PARA GRABADO 31X18,5 CMS 34160M\nSoporte Pendientes Joyas Expositor Colgantes Bisutería\ngszfsm001 - Caja de almacenaje de caja de almacenaje de joyas de...\nRecet Joyero de terciopelo y cristal para collares, anillos, pendientes, pulseras, tobilleras,...\nBase MultiColor LED de cristal\nSurenhap Caja decorativa para joyas, caja de cristal, organizador de maquillaje, multifuncional,...\nBelle Vous Expositor de Joyas Negro de Terciopelo Caja Bandeja (Negro)\nCOLECCION COMPLETA 20 AMULETOS DEL MUNDO + EXPOSITOR MADERA Y CRISTAL NUEVO\nBandeja De Joyas Joyero Pendientes Joyero Expositor De Joyas con Tapa De...\n1 usado de 23,29€\nCaja de madera, 56 compartimentos en 2 niveles, tapa con cristal 7,8...\nSurenhap Joyero decorativo, caja de cristal, organizador de maquillaje, multifuncional, forma de...\nCaja expositores bandeja de almacenamiento joyeros anillo expositor tapa de cristal cierre...\nUPKOCH 1 caja de anillo de cristal geométrico transparente pentágono expositor de...\nNew - Placa Expositor Plaque Display TISSOT PRS 200 - Wood frame...\nPendientes Bandeja Expositor de Terciopelo Gris con 40\nCaja expositor, bandeja de almacenamiento, tapa de cristal con cierre a presión...\nexpositor coca cola plastico nuevo\nExpositor de Cristal con Campana de Cristal con Base de Madera para...\nREAL MADRID - Joyero Hecho a Mano con Piel Estuche Expositor con...\n1 usado de 36,48€\nJoyero Pendientes Organizador, Caja Dorada Vintage con Tapa de Cristal Transparente Expositor...\nCABEZA CRISTAL VIDRIO EXPOSITOR SOMBRERERO SOMBRERERA AÑOS 60 70\nADSE Joyero Vitrina de Cristal de 3 Niveles para joyería con Expositor...\nEXPOSITOR VITRINA CRISTAL TIENDA PARA PARED O PANEL DE LAMAS. 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Tamaño de la Caja 20,00 x 19,37 x 8,89 cms..; Cierre cromado\nUPKOCH 1 caja de anillo de cristal geométrico transparente pentágono expositor de boda soporte para collar de regalo\nNuevo diseño de pendientes o exhibición de joyas, no solo es conveniente, sino también de calidad y buena relación calidad-precio.\nLujoso y fácil de usar en bodas o un regalo para amigos y familiares.\nEste estuche de almacenamiento proporciona un aspecto seguro y lujoso con un color muy noble y una calidad de primera calidad.\nRecet Joyero de terciopelo y cristal para collares, anillos, pendientes, pulseras, tobilleras, expositor de joyas, caja de almacenamiento (cadena gris)\nMaterial: tablero de fibra de densidad media, vidrio templado, terciopelo. Tamaño: 35 x 24 x 4,5 cm (largo x ancho x alto).\nEl organizador de joyas tiene una tapa de cristal que evita que la suciedad y el polvo de todas tus joyas se dañen. Con la tapa de cristal siempre es fácil encontrar todo.\nEl joyero tiene una apariencia simple y elegante, es suave y ofrece un asiento perfecto para tus joyas favoritas, lo mantiene bien protegido y lo protege del polvo, marcas y arañazos.\nEl joyero está hecho en un hermoso color gris que es muy neutral y combina con cualquier decoración. Guarda tu anillo de compromiso o boda especial o cómpralo como regalo para un ser querido.\nIdeal para uso doméstico o profesional. Si tiene alguna pregunta sobre este producto, puede ponerse en contacto con nosotros por correo electrónico y le responderemos en 24 horas. Si la compra tiene un defecto de calidad, ofrecemos una garantía de devolución de dinero de 30 días.\nCaja expositores bandeja de almacenamiento joyeros anillo expositor tapa de cristal cierre a presión – Joyería al por menor caja de presentación organizador (caja con almohadilla negra de 144 anillos)\nVitrina de cristal para 72 o 144 anillos\nMedidas de la caja: 375 mm de largo x 210 mm de ancho x 55 mm de profundidad\nLa almohadilla para anillos está disponible en cuatro colores: rojo, blanco, azul y negro\nTanto la almohadilla de anillo 144 como 72 miden el mismo tamaño y son extraíbles de la funda. La almohadilla de 72 anillos permite más espacio para cada anillo\nTen en cuenta que las joyas son solo para fines ilustrativos\nCaja expositor, bandeja de almacenamiento, tapa de cristal con cierre a presión con inserto a elección, caja de almacenamiento para joyas, organizador (estuche con rollos de anillo de polipiel negra)\nVitrina de cristal con una selección de insertos – Muestra elegantemente tus gemas o joyas dándoles un aspecto profesional con esta vitrina\nInserciones para gempot: inserto de espuma con una parte superior aterciopelada. Los tamaños de la maceta de gemas son los siguientes: 50 tarros de 28 mm de ancho, tarros de 14 mm de profundidad, 36 tarros de 34 mm de ancho, tarros de 14 mm de profundidad, 24 tarros de 44 mm de ancho, tarros de 14 mm de profundidad\nInserto de almohadilla de anillo; almohadilla de anillo de espuma con una parte superior flocada. Disponible en 4 colores y dos tamaños. Capacidad para hasta 72 o 144 anillos dependiendo de la opción que selecciones. Inserciones de rollos de anillo; disponible en 5 colores. Puede contener entre 60 – 80 anillos o gemelos 9 rollos en el inserto\nInsertos de terciopelo y polipiel para vitrina de vidrio; inserto cubierto de terciopelo o cuero sintético con base de tarjeta fuerte. El inserto en sí mismo es de aproximadamente 5 mm de profundidad. Ideal para alinear la bandeja o para mostrar una serie de artículos diferentes\nBandeja de terciopelo con forro de esponja con una parte superior aterciopelada. Tamaño: 360 mm x 195 mm x 3 mm de grosor. Ideal para forrar la parte inferior de la bandeja para colocar tus artículos. 45 almohadillas para aretes; viene en terciopelo negro o piel sintética blanca. Capacidad para hasta 45 pares de pendientes\nBandeja De Joyas Joyero Pendientes Joyero Expositor De Joyas con Tapa De Cristal Joyero Adecuado para Pulseras Collares O Anillos Ring Necklace Box\nEl regalo perfecto: Este producto es perfecto para acomodar anillos y pendientes, este puede ser el mejor regalo para mujeres en ocasiones como festivales, fiestas, años nuevos, días grandes, etc.\ngszfsm001 - Caja de almacenaje de caja de almacenaje de joyas de cristal de terciopelo, expositor de joyas con tapa, doble uso doméstico y comercial\n♛ Producto de alta calidad.\n♛ Organiza tu colección de anillos, pendientes y gemelos con esta versátil vitrina de joyas.\n♛ Incluye una tapa de cristal transparente que permite una visualización clara de tus joyas almacenadas mientras las mantiene lejos del polvo.\n♛ Ideal para uso personal en casa.\n♛ Para exhibir joyas en tiendas o salones profesionales.\nSurenhap Joyero decorativo, caja de cristal, organizador de maquillaje, multifuncional, forma de corazón, geométrico, abierto, expositor de joyas\nUtilizando los diamantes de resina como los de diamante, simboliza la luz.\nEl diseño en forma de corazón con oro perfecto muestra elegancia simple.\nSirve para mostrar y almacenar joyas y objetos pequeños como pulseras, anillos y plantas de exposición.\nUn accesorio esencial para bodas, compromisos, fiestas y decoración del hogar.\nJoyero multifuncional: este joyero contiene joyas y flores secas. También se puede colocar en cafeterías y tocadores. También se puede utilizar para colocar joyas o como decoración de mesa para bodas.\nSurenhap Caja decorativa para joyas, caja de cristal, organizador de maquillaje, multifuncional, hexagonal, abierta, expositor de joyas\nLa nueva forma irregular de los polígonos geométricos acentúa la curva con oro perfecto y muestra una elegancia simple.\nADSE Joyero Vitrina de Cristal de 3 Niveles para joyería con Expositor de Soporte de joyería con Marco de Metal en Tono Dorado\nEstilo retro moderno: el diseño geométrico y los acabados en bronce combinan elementos modernos y retro.\nCapa de separación trapezoidal: está bien definida y es adecuada para lápiz labial, lápiz labial u otros productos de belleza.\nMáxima visibilidad: el panel de vidrio facilita la visualización de elementos de todos los niveles.\nExhibición de joyería única: soporte de joyería de metal dorado y vidrio de tres capas de escritorio, adecuado para exhibición en el hogar o minorista.\nCaja para relojes y joyas con cristal de almacenamiento superior, armario expositor extraíble mate\nCalidad: exterior negro y forro de felpa amarillo, funda moderna y elegante.\nMira los detalles: el exquisito diseño de bloqueo de oro es fácil de sostener con una mano, hace que el organizador de relojes sea exquisito y elegante.\nEl suelo de terciopelo puede proteger tus muebles de daños.\nLa bisagra metálica fija el ángulo de apertura de la cubierta.\nGran tapa de cristal auténtico: la parte superior de cristal transparente hace que la caja sea un espacio de almacenamiento ampliado.\nJoyero Pendientes Organizador, Caja Dorada Vintage con Tapa de Cristal Transparente Expositor de Joyería para Anillos Pendientes Collares Pulseras\n【Diseño vintage】 Almacene sus baratijas y tesoros bellamente en esta caja de joyería de vidrio con hermosos bordes de oro, una tapa con bisagras. Hecho de vidrio duradero y grueso, que es fácil de mantener, puede limpiar el organizador con un paño húmedo.\n【Caja de joyería transparente】 La caja de joyería tiene una cadena de metal y hace que la tapa sea conveniente abierta y cierre, pero tenga en cuenta que este joyero no se puede bloquear. Puede ver el interior desde todos los lados, como una caja de almacenamiento, se puede usar para almacenar y mostrar sus joyas, baratijas, accesorios de bricolaje.\n【Múltiples ocasiones】 Exquisitas, portátiles y fáciles de limpiar. Este es un regalo creativo para su familia y amigos, adecuada para la pieza central de la mesa, la exhibición de la joyería, la aparador de decoración, la boda, la fiesta de cumpleaños.\n【Caja pequeña de joyería para su vida diaria】 El organizador de joyería está diseñado con un pequeño tamaño lindo, de modo que podría ponerse en su bolso fácilmente. 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Las puertas de vidrio evitan el acceso con polvo y protegen bien su colección.\n★ 【Versátil】 Se puede utilizar como vitrina en la sala de estar, vitrina en la cocina, librería en un estudio y estantería artesanal en una sala de colección. Si recibe algún producto dañado, no dude en contactarnos para una solución satisfactoria.\n★ 【Instalado de forma segura】 Los pies ajustables pueden soportar 440 libras. Cada vitrina está equipada con dispositivos de fijación. Por lo tanto, recomendamos proteger las paredes de vidrio para que no se derrumben. Cuida tu seguridad y la de tu familia\nJINGJIN Vitrina Expositora de Cristal Transparente, Cubierta Antipolvo, Vitrina...\nLacor 69601 Neutra de Cristal, Expositor de Alimentos, Panera, Vitrina para...\n3 vitrinas acrílicas transparentes, vitrina de acrílico para exhibir, vitrina...\n★ Alta transparencia: la vitrina está hecha de acrílico de alta calidad y es el complemento perfecto para exhibiciones de negocios o artículos del hogar. Protege y muestra tus colecciones favoritas como figuras, modelos y mucho más. Es ideal para la presentación de figuras, joyas, coleccionables, cristalería, etc\n★ Fácil de montar: no tienes que preocuparte por el proceso de montaje, es un trabajo sencillo para todos, puedes construir sin duda una vitrina tú mismo\n★ Protección eficaz: la vitrina evita la entrada de polvo y daños de piezas de coleccionista. La parte delantera y trasera están revestidos por ambos lados, lo que no es fácil de rayar\n★ Ampliamente utilizado: vitrina transparente adecuada para modelos de coches, objetos de arte, figuras coleccionables o miniaturas, se puede utilizar como regalo para familiares y amigos\n★ 100% garantía de satisfacción: si tiene preguntas sobre el producto o no está satisfecho con el producto, puede ponerse en contacto con nosotros. 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Coronavirus hoy: Francia encargó 2.000 millones de mascarillas a China | RCN Radio\nÚltima Actualización: 01 Ago 2021 - 12:55 pm\nFrancia ha encargado casi 2.000 millones de mascarillas a China\nEn Francia ya han muerto más de 7.500 personas por COVID-19.\n04 Abr 2020 - 04:04 pm\nFrancia prosigue sus esfuerzos para abastecerse de mascarillas, y sus pedidos a fabricantes en China alcanzan ya casi 2.000 millones de unidades, aseguró el sábado el ministro francés de Sanidad, Olivier Véran.\n"En cuanto a las mascarillas que hemos encargado a China, tenemos que estar cerca de los 2.000 millones, y seguimos haciendo pedidos", aseguró el ministro, en una entrevista al medio en línea Brut.\n"Los pedidos que hemos hecho de mascarillas son mucho más importantes que lo que recibimos" y están sujetos a una "competición mundial", destacó, recordando los esfuerzos de Francia para, paralelamente, reforzar su producción nacional de mascarillas de protección.\nPor otra parte, el ministro francés fue interrogado sobre la evolución de las recomendaciones de las autoridades sanitarias, que aconsejan ahora a la población el uso de "mascarillas alternativas" de otros tejidos, mientras que los de uso médico deben permanecer reservados a los más necesitados, comenzando por los profesionales de la salud y los pacientes.\nLe puede interesar: Gobierno español pedirá prorrogar el estado de alarma hasta el 25 de abril\nSegún él, la pandemia de coronavirus va a provocar un cambio en las "costumbres sanitarias" de Francia y de otros países donde, hasta ahora, el uso de mascarillas por parte del público en general no estaba generalizado e incluso era hasta mal acogido, a diferencia de algunos países asiáticos.\n"Tenemos que ser capaces de producir mascarillas para personas que no son cuidadores, que están en la segunda línea, que van a estar en contacto con la gente, incluso para proponer a todas las personas que las utilicen. Esto se está discutiendo con el consejo científico, los expertos en epidemiología y las agencias sanitarias. Se les está pidiendo que reevalúen la doctrina", que "está en constante evolución", afirmó.\nFrancia registra más 7.500 muertos por COVID-19.


García-Escudero (PP) preguntará mañana a Zapatero en el Senado sobre su política respecto a las pymes y los autónomos\nlunes, 4 de abril de 2011, 09:02 h (CET)\nEl portavoz del Grupo Parlamentario Popular en el Senado, Pío García-Escudero, preguntará mañana, martes, al presidente del Gobierno, José Luis Rodríguez Zapatero, si está satisfecho con los resultados de su política hacia las pymes y autónomos.\nÉsta será la pregunta más importante que el principal partido de la oposición dirigirá al Ejecutivo en la sesión de control del Senado de esta semana, en la que estará presente Zapatero.\nAdemás, los senadores andaluces Rafael Salas Machuca y Patricia Navarro exigirán al vicepresidente tercero del Gobierno, Manuel Chaves, que explique el escándalo de los ERE falsos en la Junta de Andalucía.\nPor su parte, la catalana Alicia Sánchez-Camacho preguntará al ministro de Trabajo, Valeriano Gómez, qué opinión le merece que los empleados de UGT obtengan subidas salariales que oscilan entre un 4,5% y un 7,5% tras la aprobación del nuevo convenio.\nEl portavoz de Presupuestos del Grupo Popular, Francisco Utrera, interpelará al Gobierno para que explique cuáles son las medidas de política económica planteadas tras el último Consejo Europeo, así como los calendarios de ejecución de las propuestas y las previsiones económicas para el futuro.\nEn el capítulo de mociones, el Partido Popular ha presentado dos iniciativas relativas a la España rural. La primera propone al Gobierno que adopte políticas y medidas que favorezcan la recuperación y la rentabilidad del sector vitivinícola. La segunda pide que priorice las acciones a realizar en el Plan Integral de Política Industrial del sector agroalimentario.


Antonio Carrero: El blindado en el que murió un soldado en Malí suspendió la ITV por “defectos graves” | España | EL PAÍS\nUn informe de la Guardia Civil dice que no consta que se reparasen los fallos antes del accidente\nMadrid 11 DIC 2018 - 08:26\tCET\nAntonio Carrero (en la foto pequeña, a la izquierda). En la imagen principal, un vehículo blindado MLV Lince del Ejército español. Iñaki Gómez MiNISTERIO DE DEFENSA\nEl blindado Lince en el que murió el infante de Marina Antonio Carrero Jiménez, de 27 años, el pasado 18 de mayo en Malí, había suspendido la ITV a la que se sometió el 7 de septiembre de 2017 en Asturias por “defectos graves” que le inhabilitaban para circular por vías públicas. Así lo recoge un informe que la Agrupación de Tráfico de la Guardia Civil ha remitido a la juez togado que investiga el accidente, en el que subraya que no hay constancia de que estos fallos fueran subsanados antes del envío del vehículo a Malí.\nA la vista del informe, la titular del Juzgado Militar Territorial número 12, la comandante Patricia Moncada, ha decidido elevar las diligencias previas a sumario e investigar la posible existencia de un delito contra la eficacia del servicio (equivalente al homicidio imprudente), según un auto dictado el pasado día 7.\nLa muerte de Antonio Carrero Jiménez, la última de un soldado español en misión internacional, se produjo a las 8.55 del pasado 18 de mayo, cuando volcó el vehículo MLV Lince en el que viajaba cerca de la localidad de Somadougou, en Malí.\nMuere un infante de Marina en un accidente de tráfico en Malí\nEl blindado se salió de la carretera y se metió en una zanja al esquivar a un autobús local que invadió su carril. Carrero, que iba en la torreta a cargo de la ametralladora, perdió la vida, mientras que los otros tres ocupantes del vehículo resultaron heridos. Todos ellos formaban parte de la misión de formación del Ejército maliense por la Unión Europea (EUTM Mali).\nAunque es pronto para concluir si el estado del vehículo pudo influir en el desenlace del siniestro, el informe del Grupo de Investigación y Análisis de Tráfico (GIAT) de la Guardia Civil arroja sombras sobre el mismo.\nEl informe señala que el Lince, con una década de antigüedad, se sometió el 2 de mayo del año pasado a una ITV realizada en Valladolid por el Ejército de Tierra con resultado favorable. Cuatro meses después, el 7 de septiembre, fue sometido a una nueva inspección técnica, esta vez en una estación propiedad de una empresa privada en Asturias, con resultado opuesto: “desfavorable por defecto grave”. En concreto, se detectaron deficiencias en frenos, dirección, ejes, ruedas, neumáticos y suspensión. Los defectos hallados fueron tan graves que el Lince quedó “inhabilitado para circular por las vías públicas, excepto para su traslado al taller y vuelta a la estación ITV para una nueva inspección”.\nSegún el informe de la Guardia Civil, “no consta que este vehículo se llevara nuevamente a [la] estación de la ITV después del 7 de septiembre” y tampoco “que se hubieran llevado a cabo las reparaciones en relación a las deficiencias señaladas con anterioridad” a su envío a zona de operaciones, en diciembre pasado.\nEl Observatorio de la Vida Militar, el órgano dependiente de las Cortes para asesorarlas sobre las condiciones de vida de los soldados, ha dejado de existir. A finales de noviembre, los actuales miembros del observatorio cesaron en sus funciones, al haber concluido su mandato de cinco años, no haberse elegido a sus sucesores y no estar legalmente previsto que sigan en funciones. El presidente del organismo, Víctor Torre de Silva, remitió sendas cartas a los presidentes del Congreso y el Senado, Ana Pastor y Pío García Escudero, en las que les advertía con antelación de que se acercaba su fecha de caducidad, pero el Parlamento no ha hecho sus deberes: consensuar los nombres de nueve personalidades de reconocido prestigio (cinco por el Congreso y cuatro por el Senado) que deben ser elegidos por mayoría absoluta con el apoyo de tres grupos parlamentarios. Durante estos años, el observatorio ha realizado numerosos informes (el último se presentó el pasado 17 de octubre en el Senado), pero tiene pendientes estudios sobre la presencia de la mujer en las Fuerzas Armadas o la conciliación de la vida familiar y militar.\nUn portavoz del Ejército de Tierra reconoció este lunes que el Lince pasó una ITV en la que se detectaron “problemas graves” pero agregó que “todos los vehículos son sometidos a una revisión exhaustiva antes de incorporarse a zona”. Estos extremos, agregó, han sido comunicados al juzgado que investiga el caso.\nEn la respuesta remitida por el Ejército al juzgado consta que el vehículo fue ingresado en el Parque y Centro de Mantenimiento de Vehículos de Rueda (PCMVR1) de Torrejón de Ardoz (Madrid) entre el 31 de octubre y el 21 de diciembre “para las revisiones previas al despliegue”. Lo que no consta en ningún documento es si se comprobaron y corrigieron los graves defectos detectados por la estación de ITV de Asturias.\nEn el trasfondo está la polémica sobre si los vehículos militares deben o no pasar la ITV. La juez comprobó que el Lince no había pasado las inspecciones previstas y por eso preguntó a la Guardia Civil “si los vehículos blindados están exentos” de pasar la ITV, por sus características o por estar fuera de territorio nacional; si el Ejército les somete a inspecciones en sus instalaciones, y si estas cumplen los requerimientos de seguridad de la ITV normal.\nLa respuesta de la Guardia Civil es categórica: no hay base legal por la que el Lince no debiera someterse a la ITV, al margen del mantenimiento programado.\nFuentes militares sostienen, sin embargo, que los vehículos del Ejército, por sus características, no deben pasar la ITV, sino que se someten a una RTV (Revisión Técnica de Vehículos) en la que, además de los parámetros de los vehículos civiles, se analizan otros específicos militares. De hecho, en la tarjeta de ITV remitida por el Ejército al juzgado no figuraba su visita a la estación asturiana, presentada como “voluntaria”.\nLa cuestión es delicada pues muchos vehículos militares circulan por vías públicas por lo que sus condiciones afectan a la seguridad del tráfico en general. El informe no aclara quién homologa al personal militar que inspecciona estos vehículos y qué protocolos aplica.\nFernando Osuna, abogado de los padres de Carrero, asegura que las dudas sobre el estado del vehículo afianzan su demanda de indemnización por el mal funcionamiento de la Administración, además de la pensión por muerte en acto de servicio, la que corresponda abonar a la UE y el seguro de accidente.


TOXICODINAMICA - UNSM | Biotransformation | Membrane cellulaire\nenregistrerEnregistrer TOXICODINAMICA - UNSM pour plus tard\n4 fase toxicodinamica\nCuestionario de Toxicologia\n3 fase toxicocinetica\nToxico Dinamia y Toxico Cinetica\nUNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTIN FACULTAD DE ECOLOGIA\nDEPARTAMENTO ACADMICO DE CIENCIAS AMBIENTALES\nESCUELA ACADMICA PROFESIONAL DE INGENIERA SANITARIA TOXICODIMANICA\nASIGNATURA REA CURRICULAR DOCENTE ALUMNOS\n: Toxicologa Ambiental : Especialidad : Blgo. Alfredo Iban Diaz Visitacion : Guevara Castaeda Elvish Heyman\nII Objetivos .5 2.1 Objetivo General 2.1 Objetivos Especificos III Marco Terico 6 3.1 Conceptos 3.2 Toxicodinmica 3.2.1 Absorcin.8 3.2.1.1 Ingestin 3.2.1.2 Inhalacin 3.2.1.3 Absorcin cutnea 3.2.2 Distribucin .12 3.2.2.1 Unin a protenas 3.2.2.2 Transporte a tejidos especiales 3.2.2.3 Transporte a tejido graso 3.2.2.4 Transporte hacia tejido seo 3.2.2.5 Barreras de exclusin 3.2.2.6 Factores que afectan la distribucin 3.2.2.7 Volumen aparente de distribucin 3.2.3 Excrecin .....15 3.2.3.1 Orina 3.2.3.2 Heces 3.2.3.3 Bilis 3.2.3.4 Aire exhalado 3.2.3.5 Otros mecanismos 3.2.4 Metabolismo .17 3.3.5 Toxicocintica 25 IV conclusiones V Bibliografa VI Anexo ..29 ...29 ..30\nI INTRODUCCION Las intoxicaciones y envenenamientos son tan antiguas como el hombre, ya el hombre primitivo envenenaba sus flechas con el objeto de hacerlas ms eficaces y as acelerar o asegurar la muerte de sus vctimas. La historia est cargada de hechos violentos entre los cuales contamos aquellos por los cuales las personas se asesinaban unas a otras en las antiguas cortes, para obtener la corona o los beneficios que sta otorgaba o simplemente correspondan a actos personales de venganza u otros motivos igualmente injustificables. Es conocido por todos el caso de Scrates, quien fue acusado frente a un tribunal ateniense de corromper a los jvenes, desconocer los Dioses de la ciudad e introducir divinidades nuevas, motivo por el cual fue condenado a beber un extracto de cicuta, cuya sustancia activa es la conina, de gran toxicidad aguda sobre el sistema nervioso central, capaz de provocar compromiso de conciencia, convulsiones y muerte. Al terminar la edad media nace un personaje capital para la Toxicologa: el suizoalemn Teofrasto Von Hohenheim, conocido como Paracelso (1491-1541) alquimista y mdico cuyos preceptos, especialmente la idea de que "slo la dosis es lo que hace que una sustancia sea medicamento o veneno", sigue siendo clave para la toxicologa. Al iniciarse la Edad Contempornea, con el siglo XIX, aparece otro personaje clave, reconocido como fundador de la Toxicologa cientfica, el espaol Mateo Jos Buenaventura Orfila (1787-1853), quien licenciado en Medicina en Espaa, fue a Francia a estudiar qumica con Vauqueln, discpulo de Lavoisier, llegando a ser Catedrtico de Qumica, de Medicina Legal y de Toxicologa en la Sorbona (Pars), y Presidente de la Academia Francesa de Medicina. No slo reestructur los conocimientos que existan sobre txicos e intoxicaciones, sino que experiment con un nmero, asombroso para la poca, de animales a los que administraba sustancias qumicas, estudiaba los efectos y analizaba sus vsceras, descubriendo que cada sustancia posee especial tropismo y hace efecto y se acumula preferentemente en distintos tejidos. Sin embargo las intoxicaciones han sido vistas a travs de la historia como hechos poco frecuentes, aislados, fortuitos, en algunas ocasiones de carcter epidmico, en este ltimo caso casi siempre producto de ingesta de alimentos contaminados o exposicin a un txico presente en el aire; pero a contar de la segunda mitad del siglo XVIII con el advenimiento de la Revolucin Industrial, el desarrollo de ciencias tales como la qumica, bioqumica, fsica, farmacologa y la industria, aparecieron una cantidad no despreciable de nuevas sustancias de sntesis, las cuales en forma gradual se han ido poniendo en contacto no slo con el hombre en su medio laboral, sino tambin en su vida diaria a travs de la polucin ambiental, y productos qumicos de uso habitual en el hogar, como detergentes,\nplaguicidas, persevantes, aditivos o colorantes incorporados a los alimentos, etc. Estas sustancias no se encuentran exentas de riesgo para el ser humano, riesgo que en muchos casos no se conoce o no ha sido lo suficientemente estudiado. Frente a este desenfrenado y exponencial aumento del nmero de sustancias qumicas aparecidas durante el ltimo tiempo, la toxicologa se ha visto obligada a responder adecuadamente con un importante desarrollo de s misma buscando nuevas tcnicas de estudio de las sustancias qumicas y sus efectos sobre el organismo, lo que la ha llevado no solamente a separarse de sus ciencias madres, a definir su campo y a delimitar sus fronteras, sino tambin a crear ramas de especializacin tales como la toxicologa clnica, toxicologa industrial, toxicologa prospectiva, ecotoxicologa, analtica, etc. Por otro lado el estudio de la toxicologa en nuestro medio no ha sido programada ni sistemtica, en la prctica no existe una formacin toxicolgica formal de pre ni de postgrado y quienes se dedican a esta disciplina en nuestro pas se han iniciado en ella como una respuesta a sus necesidades de trabajo y se han formado en base a su experiencia y estudios realizados en el extranjero. El estudio de la toxicologa adquiere una nueva dimensin para quienes se desempean en el campo de la Salud Ocupacional, por la sencilla razn entre otras, que el grupo humano al que van destinadas las acciones de salud, dada su estrecha relacin con sustancias txicas en el ambiente laboral que se desempean, constituye sin lugar a dudas un grupo de alto riesgo en cuanto a intoxicaciones se refiere. Por lo tanto la posibilidad que tiene un mdico del trabajo, de enfrentarse a un intoxicado es mucho mayor que el de un mdico general cuando ste se encuentra resolviendo problemas de salud en la poblacin general. Por lo anterior es que no podemos dejar de referirnos a esta disciplina cuando se realiza un curso de Salud Ocupacional, sea cual fueren los objetivos del cursos en cuestin. Adems la toxicologa laboral se diferencia de las dems ramas de esta ciencia en que su perspectiva predominante es la de la prevencin, por lo que involucra todo lo concerniente a la Vigilancia Epidemiolgica de los trabajadores que se exponen crnicamente a sustancias txicas con el propsito de la pesquisa precoz de las poblaciones sobreexpuestas o con dao inicial, con el objeto de ejercer acciones preventivas en el mbito de la higiene industrial y mdicas, tendientes a prevenir el potencial dao a la salud de los trabajadores.\nII OBJETIVOS 2.1 Objetivos General Conocer la importancia de la Toxicodinmica 2.2 Objetivo Especficos Conocer los conceptos bsicos de toxicologa ambiental. Conocer los procesos de transporte y transformaciones que experimentan los txicos\nIII MARCO TEORICO 3.1 Conceptos Txico: Un agente txico es cualquier sustancia capaz de producir un efecto nocivo en un organismo vivo, este amplio concepto fue dado por primera vez por Paracelso, eminente mdico y alquimista suizo nacido en el ao 1493 quien sostena que: "Toda sustancia es txica, no hay nada que no sea txico. Slo la dosis diferencia un txico de un medicamento". Xenobitico: En sentido estricto, cualquier sustancia exgena que interacta con un organismo y que no es uno de sus componentes naturales. Toxicologa: Toxicologa es la ciencia que estudia las sustancias qumicas y los agentes fsicos en cuanto son capaces de producir alteraciones patolgicas en los seres vivos, a la par que estudia los mecanismos de produccin de dichas alteraciones y los medios para contrarrestarlas, as como los procedimientos para detectar, identificar y cuantificar tales agentes y evaluar su grado de toxicidad. Exposicin. 1. Situacin en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier va, sobre una poblacin, organismo, rgano, tejido o clula diana 2. Concentracin, cantidad o intensidad de un determinado agente fsico, qumico o biolgico, que incide sobre una poblacin, organismo, rgano o clula diana; usualmente se expresa en trminos cuantitativos de concentracin, duracin y frecuencia (para agentes qumicos y microbiolgicos) o de intensidad (para agentes fsicos. Absorcin Proceso de entrada o transporte, activo o pasivo, de una sustancia al interior de un organismo; puede tener lugar a travs de diferentes vas. Distribucin. Fase del trnsito de una sustancia en el organismo, desde la absorcin hasta alcanzar el equilibrio de concentraciones; si se produce almacenamiento, puede suceder una redistribucin antes de la eliminacin.\nToxicocintica. Expresin en trminos matemticos de los procesos que experimenta una sustancia txica en su trnsito por el cuerpo (captacin, absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin). Considera la velocidad de los procesos y las variaciones de las concentraciones de las sustancias originales y de sus metabolitos en los distintos compartimientos. Biotransformacin. Cualquier transformacin qumica de un xenobitico producida por un organismo vivo, cuyo propsito es reducir la toxicidad de ste o facilitar su excrecin. Biodisponibilidad. Proporcin de la dosis que una sustancia absorbida por cualquier va alcanza en la circulacin sistmica. Eliminacin. Resultado global de los procesos de biotransformacin y de excrecin por los que el organismo se libera de las sustancias. Toxicidad: Se define como toxicidad a la capacidad potencial de una substancia de producir un efecto nocivo sobre un organismo vivo. As existen substancias de diferente toxicidad. 3.2 TOXICODINMICA En el medio ambiente la biota est rodeada permanentemente de una gran cantidad de sustancias con las cuales interacciona en todas sus actividades vitales. Aunque todos los compuestos con los que est en contacto, incluyendo el agua, pueden ser txicos en determinadas dosis, es evidente que un gran nmero de especies han tolerado esta situacin. Para que un txico ambiental cause un dao, en primer lugar se debe estar expuesto a l y en segundo lugar el txico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el perodo de exposicin del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a travs de las membranas celulares y/o facilitando su excrecin.\nEl efecto producido por una dosis, depende de la cantidad de txico que llegue en estado activo al sitio de accin y del tiempo que se le permita actuar all. El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el txico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los rganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo. Por conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro pasos: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin. El proceso se conoce por sus siglas ADME (Figura 2.3). 3.2.1 Absorcin La absorcin de un txico se define como el proceso por medio del cual ste atraviesa membranas y capas de clulas hasta llegar al torrente sanguneo. El mecanismo de ingreso del txico al organismo usa los mismos mecanismos de transporte diseados para movilizar compuestos de estructura similar. Los principales mecanismos de transporte son los siguientes: Difusin simple. Depende de la existencia de un gradiente positivo de concentracin (entre el medio contaminado y la sangre). La difusibilidad de una substancia a travs de las membranas biolgicas depende de sus propiedades fsicoqumicas, las substancias polares de bajo peso molecular (hasta 600 daltons) pasan a travs de los poros acuosos de las membranas, mientras que, las molculas hidrfobas se difunden a travs de las zonas lipdicas. En general, los lpidos penetran ms fcilmente las membranas que las molculas ionizadas El transporte activo La endocitosis o la difusin mediada por un transportador son los mecanismos por los cuales se difunden los compuestos de peso molecular grande (sean polares o liposolubles) y los que se transportan en contra del gradiente de concentracin\nLa absortividad de cidos y bases dbiles depende de su estado de ionizacin y por lo tanto del pH. Se transportan ms fcilmente las formas no disociadas. La cantidad absorbida depende de la velocidad de absorcin y del tiempo de residencia del agente en la superficie de transporte. La velocidad de absorcin, en un sitio determinado, depende como todos los procesos de transporte de masa, del rea de transferencia, del gradiente de concentracin a travs de la membrana y del coeficiente de transferencia de masa. Una vez que el txico ha penetrado, el torrente sanguneo lo arrastra bajando su concentracin en la superficie interior de la membrana, as que a mayor flujo de sangre en el sitio, se incrementa el gradiente de concentraciones y se reduce la resistencia al transporte por lo que, ser mayor la velocidad de absorcin.\nEn las superficies del organismo cuya funcin principal es la absorcin, normalmente se presentan una o ms de las siguientes condiciones: Alta irrigacin sangunea, Tiempos de residencia prolongados Superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino, Pelculas muy delgadas, ejemplo los alvolos pulmonares Se pueden presentar combinaciones de estas caractersticas, como en el caso de intestino delgado donde se tiene la superficie expandida y el tiempo de residencia largo.\nLos epitelios de absorcin son al mismo tiempo las superficies de contacto del organismo con el ambiente y por lo tanto forman parte de las principales vas de exposicin. Ya se mencion antes que las vas de exposicin a los txicos ambientales son la ingestin, la inhalacin y la exposicin cutnea. Una misma dosis qumica pueden producir diferentes efectos, dependiendo de la va por la cual ingresa. La ingestin es la va de exposicin ms comn, sin embargo la inhalacin y la absorcin cutnea forman parte importante de varias rutas de exposicin en el ambiente de trabajo. La exposicin cutnea es importante, cuando los txicos se encuentran en cuerpos de agua que se pueden usar para recreacin (natacin y deportes acuticos). A continuacin se presentarn los mecanismos de absorcin y los lugares dnde sta sucede para cada una de las vas de ingreso de importancia ambiental. 3.2.1.1 Ingestin Cuando el txico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el estmago y en los intestinos aunque tambin puede haber absorcin en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal. El sitio de absorcin depende en parte del estado de ionizacin del compuesto. Los cidos dbiles es ms probable que se absorban en el estmago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases dbiles, que estn menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino donde existen estas condiciones. La gran rea de absorcin del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flux, cantidad transportada por unidad de rea y de tiempo, sea pequeo.\nLa absorcin de los xenobiticos usa los mismos mecanismos que tiene el TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del calcio. Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulacin general, accesar el resto del organismo y tener la posibilidad de causar un dao, debe primero ser capaz de resistir: La accin de las enzimas digestivas, El pH del estmago, La biodegradacin por la flora intestinal. La biotransformacin por las enzimas hepticas.\nLa absortividad del txico ingerido depende de sus propiedades fsicoqumicas. Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor. 3.2.1.2 Inhalacin La inhalacin es la va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles, aerosoles y partculas suspendidas en el aire. Los sitios de absorcin son la nariz y los pulmones. La nariz acta como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos as como, para retener las partculas grandes. La absorcin de gases y vapores que llegan al pulmn usa el mismo mecanismo que existe para el intercambio de oxgeno y bixido de carbono. La velocidad de difusin de los gases en el pulmn es muy grande, debido a que la distancia de difusin es muy pequea, el flujo sanguneo es muy alto y el rea de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorcin en el pulmn sea alta, independientemente de la naturaleza qumica del agente. Las substancias ionizadas, que son las de ms lenta absorcin, normalmente no son voltiles, por lo que es poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque desde luego pueden llegar hasta los alvolos si estn absorbidas en las partculas pequeas de polvo. La concentracin de txico que se puede alcanzar en la sangre depende de los coeficientes de particin de la substancia, primero el coeficiente aire/sangre cuando se absorbe y despus, el coeficiente sangre/tejido cuando se distribuye. El coeficiente de particin es la relacin de concentraciones de equilibrio de un soluto a ambos lados de una interface.\nLas molculas de los gases se absorben en el espacio alveolar de los pulmones, disolvindose en la sangre, hasta que las concentraciones del gas en ambas fases llegan al equilibrio. La solubilidad de gases en la sangre depende fundamentalmente de su solubilidad en agua y de la presin parcial del gas en el aire inhalado. Si se incrementa la concentracin de un gas en el aire, se incrementar su velocidad de difusin en los pulmones, hasta alcanzar la nueva concentracin de equilibrio en la sangre. La sangre distribuye los txicos a todo el organismo. El flujo sanguneo es el factor limitante en la absorcin de los gases con bajo coeficiente de particin. En el caso de los gases con coeficiente de particin alto, el factor limitante en la absorcin es la concentracin del gas en el aire que llega a los pulmones. Las partculas pueden quedar atrapadas en distintos lugares del tracto respiratorio y no llegar al espacio alveolar, con lo cual se disminuye la entrada del txico al organismo. La absorcin de aerosoles y de partculas, depende de su tamao y de la solubilidad acuosa de la sustancia qumica presente en el aerosol o partcula. Las partculas solubles se pueden disolver en el moco nasal y transportado a la faringe o bien, pueden ser absorbidas a travs del epitelio nasal hacia la sangre. La regin del aparato respiratorio en el que se depositan las partculas y aerosoles depende de su tamao. Las partculas de 5 m o ms grandes se depositan en la regin nasofarngea, que es la regin ms alta. Las partculas de 1 a 5 m son depositadas en la regin traqueobronquiolar del pulmn, que es la regin intermedia, de aqu pueden ser eliminadas por el moco mediante un movimiento tipo elevador hacia arriba, a las regiones ciliadas de donde se podran eliminar por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las partculas de 1 m y ms pequeas penetran a las sacos alveolares de los pulmones. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas a travs del sistema linftico o por medio de macrfagos alveolares. Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI. La inhalacin es la ruta de exposicin para la causa ms frecuente de muerte por envenenamiento, que es la intoxicacin con monxido de carbono y para una de las enfermedades profesionales ms importantes: la silicosis. 3.2.1.3 Absorcin cutnea La piel, a diferencia del epitelio del intestino y de los alvolos pulmonares, no est diseada para la absorcin de substancias tiles al organismo. La permeabilidad a travs de la piel es muy baja debido a que est formada, como ya se vio anteriormente, por varias capas, algunas de ellas muy gruesas, y con muy escasa irrigacin sangunea. Para que una substancia se absorba por la piel debe difundirse a travs del estrato crneo y las dems capas de la epidermis, antes de contactar los vasos capilares\nsanguneos y linfticos de la dermis y pasar al torrente sanguneo. El transporte a travs de la piel es por difusin simple ya que este rgano no cuenta con mecanismos de transporte activo. Por el estrato crneo slo pueden pasar los lpidos. La absorcin en los folculos y en las glndulas se considera despreciable. La velocidad de absorcin depende de varios factores entre los que se incluyen La concentracin del txico La magnitud y localizacin en el cuerpo del rea expuesta La condicin de la piel. La hidratacin, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad La velocidad de flujo sanguneo Temperatura y humedad ambiental La interaccin con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la piel.\n3.2.2 Distribucin Se entiende por distribucin de un txico su localizacin y concentracin en los diferentes tejidos. La distribucin no es la accin de transportar el txico. Por ejemplo, cuando se dice que un compuesto se distribuye en los rganos A, B y C, no se refiere a como el compuesto se desplaz desde la superficie de absorcin hasta los rganos A, B y C, sino al hecho de que el txico aparece en esos rganos con una concentracin a, b y c respectivamente. Una vez que el txico ha llegado al torrente sanguneo, se puede transportar a distintos destinos: Sus sitios de accin Uno o varios almacenes de depsito. Los almacenes de depsitos son los sitios donde se puede acumular el compuesto y que no es su sitio de accin. Ejemplos de almacenes de depsito son el hgado, los riones, el tejido adiposo y el tejido seo Diversos rganos para su biotransformacin\nLa distribucin depende de: Del flujo sanguneo, La velocidad de difusin en las interfaces sangre-tejido, la cual depende del coeficiente de particin, La permeabilidad de la membrana y De la afinidad del tejido por el compuesto.\nEn el camino hacia el sitio de accin, el compuesto puede ser: captado por las protenas plasmticas transportado hacia determinadas clulas ver restringido su paso por membranas selectivas ser lo suficientemente liposoluble como para ser almacenado en el tejido graso\n3.2.2.1 Unin a protenas Los xenobiticos se pueden ligar reversiblemente a las protenas plasmticas, por medio de distintos tipos de uniones: interacciones hidrfobas, puentes de hidrgeno y fuerzas de van der Waals. La molcula de protena tiene un nmero limitado de sitios donde se pueden ligar, tanto los xenobiticos, como los compuestos endgenos. As que, un agente determinado tiene que competir con los dems compuestos (xenobiticos y/o endgenos) por los sitios de unin disponibles. La unin reversible del compuesto a las protenas impide la difusin simple pero no limita su transporte activo. 3.2.2.2 Transporte a tejidos especiales El hgado y los riones cuentan con mecanismos de transporte activo, por lo que pueden captar muy diversas substancias para almacenarlas, biotransformarlas y/o excretarlas. 3.2.2.3 Transporte a tejido graso Los lpidos pasan fcilmente las membranas y se almacenan por disolucin simple en las grasas neutras, pudiendo dar lugar a grandes acumulaciones, ya que las grasas representan entre el 20 y el 50% de la masa corporal. Esta forma de acumulacin puede parecer benigna, sin embargo el compuesto depositado est siempre en equilibrio con su forma libre en la sangre, haciendo que se incremente la permanencia del compuesto en este fluido. Tambin existe el peligro de que se produzca una elevacin sbita de la concentracin de la substancia en la sangre cuando se tiene una rpida movilizacin de grasa por inanicin, o por esfuerzos extenuantes y prolongados, etc. 3.2.2.4 Transporte hacia tejido seo Ciertos iones, como los floruros, el plomo y el estroncio, se intercambian en las interfaces entre los huesos y el fluido extracelular. El hueso es almacn de depsito para el plomo y es el sitio de accin del floruro, donde produce fluorosis sea.\n3.2.2.5 Barreras de exclusin Los compuestos, como ya vimos, se pueden acumular en un sitio pero tambin pueden ser excluidos de otros. La barrera sangre-cerebro, aunque no es absoluta, protege al Sistema Nervioso Central (SNC) de la exposicin a muchas substancias qumicas. Lo mismo sucede con la barrera placentaria que protege al feto y en la barrera testicular que protege a los testculos. La barrera del SNC consiste de tres mecanismos de exclusin: las clulas epiteliales de los vasos capilares del SNC estn ntimamente unidas no dejando poros acuosos entre las clulas. Esto impide la difusin de substancias polares de bajo peso molecular los capilares del SNC estn rodeados de clulas gliales (astrocitos) imponiendo una pelcula adicional que cruzar la concentracin de protenas en el lquido intersticial del SNC es la ms baja de todo el organismo, haciendo que los lpidos no cuentan con transportadores intercelulares.\nLa proteccin que proporciona la barrera vara, de una regin del cerebro a otra, debido a las diferencias en el suministro de sangre y en la permeabilidad de la barrera. 3.2.2.6 Factores que afectan la distribucin Los dos factores que ms influencian la distribucin son, el flujo sanguneo y la afinidad de los distintos rganos o tejidos por el agente. La distribucin puede cambiar con el tiempo. Por ejemplo los bifenilos policlorados (BPC), primero se distribuyen al hgado y los msculos, con el paso del tiempo se redistribuyen a la piel y al tejido adiposo. Los compuestos se redistribuyen cuando su concentracin en los distintos rganos cambia, debido a que los procesos de acumulacin, salida, biotransformacin y excrecin tienen velocidades diferentes en los distintos rganos en los que se distribuye. La fraccin libre del compuesto, la porcin que se encuentra en el plasma no unido a protenas, se encuentra en equilibrio con todos los rganos y tejidos del cuerpo y la concentracin en cada tejido depende del coeficiente de particin respectivo. En la distribucin, al igual que en la absorcin, la liposolubilidad juega un papel muy importante. 3.2.2.7 Volumen aparente de distribucin El volumen aparente de distribucin es una forma de relacionar la cantidad de txico en el cuerpo con la concentracin plasmtica y se calcula dividiendo la\ndosis suministrada por la concentracin plasmtica. Los compuestos que se unen fuertemente a las protenas o que son muy lipfilos se encuentran en concentraciones muy bajas en el plasma, haciendo que se estimen volmenes aparentes de distribucin muy grande, 100 litros o ms. Este valor no tiene ningn significado fisiolgico, sin embargo los compuestos menos afines a las protenas y medianamente lipfilos tienen volmenes aparentes de distribucin alrededor de 7 litros, que es el volumen medio de sangre en adultos. 3.2.3 Excrecin La concentracin de un txico distribuido se puede disminuir por excrecin. Todas las secreciones corporales pueden excretar compuestos qumicos, pero las tres principales vas son la orina, las heces y el aire exhalado. La excrecin de xenobiticos utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo para excretar los desechos metablicos endgenos. 3.2.3.1 Orina Los riones son los rganos ms importantes en la excrecin ya que directamente remueven las substancias txicas de la sangre. Para que una substancia sea eliminada por la orina es necesario que sea soluble en agua. Los compuestos liposolubles se tienen que biotransformarlas en hidrosolubles para poder ser excretados por esta va. La excrecin est fuertemente influenciada por las propiedades fsicoqumicas del excretando, las bases dbiles pueden excretarse en la orina debido al pH de la orina, aunque los riones tambin pueden excretar activamente aniones y cationes orgnicos. 3.2.3.2 Heces Las heces son otra ruta importante de excrecin. Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares, secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no existe la absorcin 100%. La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces, esto contribuye a la excrecin de txicos. Hay tambin una pequea contribucin de la difusin pasiva de algunos compuestos de la sangre al intestino. 3.2.3.3 Bilis La bilis contribuye a la excrecin de los metabolitos formados en el hgado. Las substancias con peso molecular mayor a 350 se excretan ms fcilmente por esta va. Algunos iones metlicos, cidos orgnicos, bases orgnicas y compuestos neutros se pueden transferir a la bilis por medio de transporte activo. Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser excretada con las heces. La microflora\nintestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hgado. Este fenmeno, como se mencion anteriormente, se conoce como el ciclo enteroheptico y es la causa de que se incremente la permanencia del txico en el organismo. 3.2.3.4 Aire exhalado As como los compuestos pueden ser inhalados tambin pueden ser exhalados. Para que esto ocurra el compuesto debe de ser un gas a temperatura corporal. Los lquidos voltiles estn en equilibrio con su fase vapor en los alvolos. La transferencia de la sangre a los pulmones tiene lugar por difusin pasiva y es inversamente proporcional a su velocidad de absorcin. La baja solubilidad en sangre permite una excrecin rpida y est limitada por la perfusin (flujo de sangre), mientras que para los compuestos con una alta solubilidad en sangre su excrecin est limitada por la ventilacin. 3.2.3.5 Otros mecanismos Las secreciones corporales, como la leche, el sudor y la saliva constituyen vas menores de excrecin de txicos. La leche constituye una va importante en el caso de transporte de txicos de la madre lactante al hijo y del ganado lechero al hombre. El pH ligeramente menor de la leche, con respecto al plasma, facilita la excrecin de algunos compuestos bsicos pero tambin se pueden excretar algunos compuestos liposolubles y iones similares al calcio. En el sudor y en la saliva se pueden excretar compuestos liposolubles no disociados que en el caso del sudor, pueden causar dermatitis y en caso de la saliva se vuelven a deglutir y empieza de nuevo el ciclo de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Los xenobiticos presentes en el SNC se pueden remover va el flujo de salida del Lquido Cerebro-Espinal (LCE) y tambin se cuenta con mecanismos de transporte activo para remover compuestos ionizados del LCE. 3.2.4 Metabolismo Anteriormente se mencion que, para reducir la posibilidad de que una substancia produzca una respuesta txica, se debe de disminuir la cantidad de substancia que llega en forma activa al tejido blanco, as como disminuir el tiempo de permanencia de sta en su sitio de accin.\nLo anterior se logra disminuyendo la difusibilidad del txico e incrementando la velocidad de excrecin, ambos fenmenos se producen cuando se incrementa la polaridad del xenobitico. Los lpidos se difunden ms rpidamente, as que al transformar el xenobitico en un compuesto ms polar se reduce la velocidad de difusin, se aumenta su solubilidad en agua, y esto facilita la excrecin en orina. Por ejemplo; la destoxificacin del benceno, que tiene una solubilidad de 1 g en 1500 ml de agua, consiste en su oxidacin a fenol, que es 100 veces ms soluble en agua, y la posterior sulfatacin del fenol produciendo un compuesto que tiene una solubilidad en agua de 1g en 3 ml. El resultado de estas dos reacciones es la produccin de un compuesto que es 500 veces ms soluble en el agua que el xenobitico original y que, por lo tanto se excreta mucho ms fcilmente en orina. Al conjunto de caminos metablicos por medio de los cuales los tejidos incrementan la polaridad de un txico se le denomina biotransformacin. Podemos decir que la biotransformacin de un txico consiste fundamentalmente en convertir un xenobitico no polar en un compuesto soluble en agua. Este es el mecanismo ms comn que usan los organismos para eliminar los txicos ambientales. Al igual que la absorcin y distribucin, dos procesos de transferencia, la biotransformacin tambin se lleva a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos. Se usa la misma maquinaria bioqumica con la que se metabolizan los compuestos endgenos de estructura qumica similar. En algunos casos, la biotransformacin resulta en la produccin de un metabolito que es ms txico que el compuesto original, al proceso se le denomina bioactivacin. Si estos metabolitos se acumulan y vencen las defensas del organismo entonces pueden producir un dao que se manifieste en una respuesta txica. El estudio de las reacciones que constituyen la biotransformacin es de gran importancia, porque nos permiten entender los mecanismos por medio de los cuales los tejidos se defienden de los txicos que logran penetrar y tambin cmo es que en algunas ocasiones sucede lo contrario y de hecho se incrementa la toxicidad en el interior del cuerpo. Estas reacciones se agrupan en dos conjuntos a los cuales se le denominan Biotransformacin Fase I y Biotransformacin Fase II. La Fase I biotransforma los xenobiticos conviertindolos en substratos de las enzimas de la Fase II, al mismo tiempo que los hacen ms hidrfilos. La Fase II son reacciones de conjugacin en las cuales un metabolito con enlaces de alta energa sede un grupo funcional polar al xenobitico, o su producto de transformacin por la Fase I. En el ejemplo de la destoxificacin del benceno, la oxidacin a fenol es una reaccin de la Fase I y la sulfatacin del fenol es una reaccin de la Fase II.\n2.3.4.1 Biotransformacin Fase I La Fase I es un conjunto de reacciones de oxidacin que preparan a los txicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II (Figura 2.3.4.A). Esto lo logran transformando los grupos funcionales del xenobitico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la Fase II, o bien introducen grupos nuevos que le dan esta caracterstica. Para hacer este trabajo las clulas cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la funcin de introducir en el substrato un tomo de oxgeno proveniente del oxgeno molecular (oxigenasas de funcin mixta). Estos dos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450. Ambos sistemas se encuentran localizados en el retculo endoplsmico. Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados. Los Citocromos P-450 estn formados por dos protenas diferentes, una tiene funcin de reductasa y la otra es una hemoprotena con actividad de oxigenasa. La oxigenasa es una protena, que en estado reducido y monoxicarbonada, presenta un pico de absorcin a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas). El mecanismo de la reaccin de la oxidacin del xenobitico catalizada por citocromo P-450, en trminos generales es como sigue: (A) el xenobitico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa, (B) la reductasa transfiere un electrn al hierro hemtico reducidolo del nivel (III) a (II), (C) la reduccin abre el sitio activo del O2, (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobitico que est en la superficie de la enzima transfirindole uno de los tomos de oxgeno. Existen varios Citocromos P-450 que se diferencian en su especificidad, por ejemplo, el P-450 IIE oxida al etanol y el P-450 IA oxida al alfa-benzo-pireno. Si la concentracin de oxgeno en la clula es muy baja, entonces la reaccin catalizada por el Citocromo P-450 es una reduccin en la que el NADPH acta como donador de iones hidruro. Las reacciones de reduccin ms comunes son la transformacin de nitroderivados aromticos a aminas, la azoreduccin de aminas primarias y la deshalogenacin reductiva. La reduccin puede dar lugar a la formacin de un radical libre ms txico que el xenobitico original, capaz de producir daos en el ADN. Esta biotransformacin es entonces una bioactivacin. Por ejemplo; el tetracloruro de carbono sufre la deshalogenacin reductiva produciendo el radical libre triclorometilo.\nFigura 2.3.4.A.- Reacciones Comunes de Oxidacin en la Fase I.\nFigura 2.3.4.B.-Reacciones de Reduccin Catalizada por Citocromo P-450. La Figura 2.3.4.B resume las reacciones de reduccin en la que intervienen los Citocromos P-450.\nFigura 2.3.4.C.- Reacciones de Exposicin de Grupos Funcionales\n2.3.4.2 Biotransformacin Fase II La Biotransformacin Fase II, tal como se mencion anteriormente, consiste en reacciones de conjugacin, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayora de ellas localizadas en el citosol. Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamao relativamente grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobiticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugacin. Los donadores de los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energa, ya que las reacciones de conjugacin no son termodinmicamente favorables. El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobitico.\nGlucuronidacin.- La reaccin consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del txico. La enzima que cataliza la reaccin es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el cido UDP glucurnico. La enzima se encuentra localizada en el retculo endoplsmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. Existe un nmero muy grande de xenobiticos que son substrato de esta enzima. Sulfatacin.- La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3-fosfoadenosil-5-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico. La reaccin es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina. Aminoacidacin.- La reaccin consiste en la formacin de una unin peptdica entre el grupo amino de un aminocido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobitico. Obviamente para que esta reaccin se pueda dar es indispensable que el xenobitico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del rin reconoce al aminocido. Glutationizacin.- La glutationizacin consiste en la adicin de glutatin (GSH), a travs de su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn electroflico del xenobitico. La reaccin es catalizada por la glutatin-S-transferasa y el glutatin mismo es el cofactor de alta energa. El glutatin es un tripptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el rin produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del cido mercaptrico, el cual se excreta en la orina. Esta reaccin es importante en la destoxificacin de epxidos y perxidos. La glutatin-S-transferasa se encuentra en clulas de muy diversos tejidos. Si esta reaccin disminuye significativamente el nivel celular de glutatin, el organismo puede sufrir daos considerables debido a la peroxidacin de lpidos o por otros tipos de agresin qumica. Metilacin.- La metilacin juega un papel menor en la biotransformacin de xenobiticos, excepto en la destoxificacin de arsnico. Los compuestos inorgnicos de arsnico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos txicos. La reaccin consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosilmetionina). La metilacin es importante en la transformacin de compuestos endgenos y forma parte en la biosntesis de varios aminocidos y esteroides, as como en la metilacin del ADN. Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilacin los enmascara impidiendo que participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobiticos se disminuye la tasa de eliminacin del compuesto.\nComo se puede ver, varias de las reacciones de la Fase II requieren de los mismos grupos funcionales, as que los compuestos que pueden ser modificados por ms de una enzima entran en reacciones que son mutuamente competitivas. Qu tanto tiene lugar una reaccin determinada depende, de la capacidad del tejido para llevar a cabo la reaccin y de la afinidad de la enzima por el substrato. La capacidad est definida por la cantidad de cofactor presente en el tejido cuando ste es expuesto al xenobitico.\nTabla 2.3.4.A.-Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugacin REACCIN Glucuronidacin Aminoacidacin Sulfatacin Glutationizacin Acetilacin CAPACIDAD Alta Media Baja Baja Variable AFINIDAD Baja Media Alta Alta Variable\nPor ejemplo, el fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por una glucuroniltransferasa o una sulfotransferasa. La capacidad de estas reacciones depender de la concentracin celular de UDP glucuronato y PAPS. Cuando se administran cantidades pequeas de fenol, aparece el sulfoester en la orina, si se administran cantidades crecientes de fenol, se incrementar la concentracin del sulfoester y posteriormente aparecer el derivado glucuronidado. Esto significa que el fenol tiene mayor afinidad por la sulfotransferasa, esta reaccin proceder hasta que se agote la disponibilidad de PAPS. Cuando se agota el PAPS se empieza a utilizar el UDPglucuronato. En el caso de la N-acetilacin, las afinidades y capacidades pueden cambiar debido al polimorfismo de esta enzima (acetiladores lentos contra los acetiladores rpidos).\nFigura 2.3.4.D.- Reacciones de Conjugacin de Fase II.\n2.3.4.3 Bioactivacin Como mencionamos anteriormente, la bioactivacin es el conjunto de reacciones metablicas que incrementan la toxicidad de los xenobiticos, o sea que los metabolitos resultantes de la biotransformacin de la substancia absorbida son ms txicos que el compuesto original.\nLa mayora de las bioactivaciones son producidas por las enzimas de la Fase I, aunque algunas de las enzimas de la Fase II tambin pueden bioactivar algunos xenobiticos. Este efecto lateral indeseable de la biotransformacin ocurre cuando se producen especies qumicas muy reactivas, normalmente compuestos electroflicos con gran afinidad por los nuclefilos. El ADN, las protenas y los lpidos son nuclefilos. La mayora de las reacciones en los que se generan productos de aduccin de ADN y protenas se deben a la interaccin de estas macromolculas con los productos de las reacciones de bioactivacin. El acetoaminofn se N-hidroxila en\nel hgado, va un Citocromo P-450. El producto de la hidroxilacin reacciona con protenas del hgado, produciendo hepatotoxicidad. La aduccin del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por resultado la transformacin de las clulas normales en cancerosas. El benzo-alfapireno es un cancergeno que es bioactivado en el hgado, formando un epoxidiol altamente electroflico que se liga al ADN. Existen varios mecanismos por medio de los cuales una substancia puede incrementar la toxicidad de otra: Induccin de Enzimas. Un xenobitico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobitico. Por ejemplo el etanol induce la sntesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono. Esta interaccin hace que el tetracloruro de carbono sea ms txico cuando se administra junto con alcohol Inhibicin de enzimas. La inhibicin tambin puede incrementar la bioactivacin. Por ejemplo, una substancia que bloquee la sntesis de los Citocromos P-450 har que el organismo se vuelva ms susceptible a los txicos que son destoxificados por los P-450. Las substancias que inhiben la sntesis de Citocromo P-450 tambin pudieran servir de antdoto si la especie txica es producto de la bioactivacin del xenobitico por el Citocromo P-450 Las rutas de Bioactivacin son las siguientes: El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar el xenobitico y es el sitio activo para la especie txica. El ejemplo clsico de esta ruta es la bioactivacin del tetracloruro de carbono va la deshalogenacin por el P-450 del hgado, produciendo el radical libre triclorometilo, el cual reacciona con protenas y lpidos del hgado. Un tejido no blanco bioactiva al xenobitico, el cual experimenta otra bioactivacin en el tejido blanco. Ejemplo, el benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hgado y este compuesto se transporta hasta la mdula sea donde se transforma en hidroquinol, un diol que causa dao en la mdula sea. Un tejido no-blanco bioactiva el xenobitico, el cual tiene sus efectos en el tejido blanco. Ejemplo: el hexano se transforma en 2,5-hexanodiona por la accin del P450 y la alcohol deshidrogenasa del hgado. Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando dao en nervios perifricos.\nFigura 2.3.4.E.- Ejemplos de Reacciones de Bioactivaci\n2.3.5 Toxicocintica Ya hemos visto que el comportamiento del txico en el organismo est determinado por los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. La interaccin dinmica de todos los procesos que constituyen el ADME, determina el tiempo que permanecer un agente dentro del organismo despus de que ste ha sido expuesto a una dosis determinada. Al estudio de la velocidad de cambio de la concentracin de las especies txicas dentro del organismo se le conoce como toxicocintica. Las tasas de cambio que se presentan en cada fase del ADME se pueden modelar matemticamente e integrarlas en un modelo que represente la dinmica global del txico dentro del organismo. Cada proceso, sea este de cambio de lugar y/o de identidad qumica, se puede representar por una ecuacin diferencial en la que la derivada de la concentracin con respecto al tiempo en un sitio determinado, se expresa como una funcin de la\nconcentracin en ese lugar. La constante de proporcionalidad se denomina velocidad especfica y normalmente se representa por la letra "k".\nFigura 2.3.5 - Concentracin vs Tiempo. Cintica de Primer Orden.\nEl conjunto de ecuaciones diferenciales simultneas integran el modelo que representa el cambio global de la concentracin del txico. El modelo se puede usar para predecir la magnitud de la respuesta txica en funcin de la exposicin, utilizando la informacin generada por el muestreo biolgico y los biomarcadores. Si se quisiera representar el proceso en toda su complejidad resultaran modelos prcticamente imposibles de manejar, as que se establecen una serie de suposiciones plausibles que permiten simplificar el modelo. Podemos representar al cuerpo por un modelo de un solo compartimiento que sigue una cintica de primer orden si se supone que se llega rpidamente al equilibrio en la interface sangre-tejido. En este caso, el cambio de concentracin en plasma refleja el cambio de concentracin en los tejidos. Este modelo establece que la velocidad de eliminacin de un compuesto, en un momento dado, slo es proporcional a su concentracin. La variable eliminacin incluye la expulsin del compuesto por todas las rutas de excrecin y la desaparicin por biotransformacin. La cintica de primer orden se representa matemticamente de la siguiente manera:\ndC/dt = - kelC dnde. C = concentracin plasmtica kel = constante de velocidad de eliminacin de primer orden t = tiempo al que se muestre la sangre.\nEste modelo indica que la velocidad global a la que procede el ADME de un compuesto es directamente proporcional a la concentracin y que la velocidad no vara linearmente con la dosis, sino que su variacin es exponencial. La velocidad de eliminacin es alta cuando la dosis es alta, pero disminuye fuertemente a medida que la concentracin del txico disminuye. Vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la mitad la concentracin del txico. Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su concentracin en un momento dado es 40 mg/L, en un da se bajar la concentracin a 20 mg/L, pero bajar esta concentracin otros 20 mg/L (bueno, casi 20 mg/L, digamos 19.8 mg/L) requerir de ms de 6 das. La constante kel se puede evaluar graficando la concentracin plasmtica contra el tiempo en escala semilogartmica. Se obtiene una lnea recta con pendiente kel. La mayora de los compuestos siguen una cintica de primer orden, pero no todos, el alcohol etlico sigue una cintica de orden cero, en la cual la velocidad de eliminacin es independiente de la concentracin y slo es funcin del tiempo. La cintica de orden cero se presenta cuando se saturan las enzimas de un camino metablico. Si la concentracin de un agente es muy alta, se saturarn las enzimas y su eliminacin mostrar una cintica de orden cero aparente, aunque a concentraciones no saturantes presente una cintica de primer orden. Por el contrario, los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo una cintica de orden cero, cuando las concentraciones son muy bajas, su eliminacin sigue una cintica de primer orden aparente. El modelo que representa la cintica de orden cero es:\ndC/dt = Ko Donde : ko es la constante de velocidad de orden cero, C y t tienen el mismo significado que en la ecuacin anterior\nCuando se tienen dosis repetidas el nivel del txico se aproxima a la concentracin de estado estacionario porque las velocidades de eliminacin y de absorcin son iguales. Se necesitan aproximadamente 5 vidas medias para alcanzar el estado estacionario, as que los compuestos que se eliminan muy lentamente tardan mucho en alcanzarlo. El clculo de la concentracin en estado estacionario se hace con la siguiente ecuacin:\nC* = FD/tTs Donde:C* es la concentracin en el estado estacionario; D es la dosis; F la biodisponibilidad o fraccin de la dosis absorbida; Ts es el tiempo de residencia en el organismo y t es el intervalo entre dosis.\nIV CONCLUSIONES En conclusin, los criterios esenciales para determinar la prioridad en la seleccin de las sustancias qumicas o txicas motivo de estudio deber fundamentarse en:\nLa presuncin de amenaza para la salud de las personas Tipo y trastorno de las secuelas latentes sobre la salud Potencial de aglomeracin en la biota y en el ambiente\nV BIBLIOGRAFIA http://toxamb.pharmacy.arizona.edu/ http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAPawAE/toxicologia-ambiental http://www.saludyriesgos.com/-/toxicodinamica DUFFUS, J. 1983. Toxicologa ambiental. Ediciones Omega SA. Barcelona. KLAASSEN C.D., WATKINS J.B. 2001. Casarett & Doull Manual de Toxicologa. 5 ed, Ed. Mc Graw Hill/ Interamericana de Espaa, Madrid.\nDocuments similaires à TOXICODINAMICA - UNSM\nPlus de Elvish Guevara Castañeda\nLa glándula pineal y la glándula pituitaria


Bloco - Decalupa\n> Nuestras marcas>Bloco\nVelociraptor y pterosaurio\n¿Te imaginas un velociraptor con alas de pterosaurio? Inspírate con las diferentes formas y colores de este juego de construcción e inventa distintos tipos de dinosaurios, o bien sigue las instrucciones para crear los modelos que se ilustran. Mejora la motricidad fina, estimula la imaginación y desarrolla la capacidad espacial. Edad recomendada: +6 años...\nSi te gustan los dragones y la construcción, este es tu juego. Con él podrás construir un dragón al que no le falta detalle siguiendo las instrucciones o construir con sus 155 piezas todo aquello que tu creatividad te permita. Mejora la motricidad fina, estimula la imaginación y desarrolla la visión espacial. Edad recomendada: 6-14 años Medidas: 26x31x9 cm.\nJuego de construcción "Criaturas marinas"\nConstruye diferentes criaturas marinas: pulpo, tiburón, peces tropicales, piraña… y todos aquellos animales marinos que puedas imaginar mediante la combinación de las 235 piezas que componen este divertido juego de construcción. Mejora la motricidad fina, estimula la imaginación y desarrolla la capacidad espacial. Edad recomendada: 4-10 años Medidas:...\nSi te gustan los robots y la construcción, este es tu juego perfecto. Podrás construir siguiendo las instrucciones 5 simpáticos robots o dar rienda suelta a tu creatividad y construir aquello que puedas imaginar. Mejora la motricidad fina, estimula la imaginación y desarrolla la capacidad espacial. Edad recomendada: 5-10 años Medidas: 26x31x9 cm.\nJuego de construcción "La sabana en pijama"\nJuego de construcción de animales de 350 piezas con las que podrás construir una jirafa, un guepardo, una serpiente y una cebra, o aquellos animales que tu mismo diseñes. Móntate tu propio safari con animales salvajes. Mejora la motricidad fina, estimula la imaginación y desarrolla la capacidad espacial. Edad recomendada: 5-10 años Medidas: 26x31x9 cm.\nPodrás construir un T-Rex, un Triceratops y otros animales jurásicos con este fantástico juego de construcción de 310 piezas. Todo un mundo de dinosaurios a tu alcance. Mejora la motricidad fina, estimula la imaginación y desarrolla la capacidad espacial. Edad recomendada: +7 años Medidas: 26x31x9 cm.\nTrasládate al mundo mágico de los dragones construyendo tus propias criaturas con este juego. Podrás construir dos fantásticos dragones o dar rienda suelta a tu creatividad para lograr tus propios seres mitológicos combinando las 235 piezas. Mejora la motricidad fina, estimula la imaginación y desarrolla la capacidad espacial. Edad recomendada: + 6 años...


El CODEPA firma convenio con ABANCA | Codepa\nEl CODEPA firma convenio con ABANCA\nABANCA y el Colegio de Enfermería del Principado de Asturias trabajan en la mejora del acceso al crédito de los colegiados\nLas dos entidades firman un acuerdo que busca alternativas de financiación para avanzar tras la pandemia\nEl catálogo, diseñado por el banco, pone a disposición de los colegiados y de sus familias atención personalizada, productos propios y soluciones a medida\nInformación más completa en la "zona del profesional" de la web.\nABANCA y el Colegio Oficial de Enfermería del Principado de Asturias acaban de firmar un acuerdo de colaboración que tiene el foco puesto en responder a las necesidades de los profesionales de la enfermería en un momento especialmente marcado por la salida de la pandemia.\nEl convenio fue firmado esta mañana en Oviedo por parte del director de zona de ABANCA en Asturias/Cantabria, José María Jardón, y del presidente del Colegio Oficial de Enfermería del Principado de Asturias, Esteban Gómez. Durante el encuentro, ambos representantes conversaron y compartieron impresiones sobre los principales desafíos a los que se enfrenta el colectivo y abordaron sus necesidades con el foco puesto en ofrecer soluciones financieras creadas a medida para el futuro.\nEl acuerdo detalla una serie de condiciones especiales en la contratación de productos y servicios del banco y recoge productos creados específicamente para mejorar la competitividad del sector, como pólizas de crédito, préstamos personales e hipotecarios, leasing mobiliario o avales. Además, los colegiados podrán disfrutar de un incentivo de hasta 300 € al domiciliar por primera vez sus nóminas antes de que termine el año 2022. Los nuevos clientes contarán también con acceso a la banca electrónica y banca móvil y un gestor especializado para atender sus necesidades.\nAsí mismo, ABANCA se compromete a apoyar las necesidades actuales de los colegiados con el objetivo de reducir todo lo posible los efectos derivados de la crisis de la Covid-19, sin olvidar el papel esencial que realizaron los profesionales de la enfermería especialmente en los momentos más complicados de la emergencia sanitaria. De este modo, el banco pone a disposición de los colegiados las líneas de financiación de los organismos públicos, como las SGR nacionales.\nA mayores, el texto recoge la posibilidad de que los enfermeros colegiados puedan acceder a tarifas personalizadas en el alta y mantenimiento de dispositivos TPV físicos y virtuales, así como a condiciones financieras ventajosas para dar respuesta a sus necesidades y a las de sus familias mediante productos como la Tarifa Plana de ABANCA Seguros o los fondos de inversión.\nLos miembros del colegio y sus familias podrán dar cobertura a sus necesidades a través de la unidad especializada ABANCA Personal, que ofrece un servicio de asesoramiento y gestión integral. También podrán acceder a un amplio catálogo de productos propios y contarán con gestores especializados en materia de seguros y banca electrónica. Así mismo, el texto recoge el acceso a la Tarifa Plana de ABANCA Seguros, que permite a los colegiados agrupar los seguros contratados en el banco para fraccionar diariamente los pagos. Todo ello sin intereses, ni comisiones y con la posibilidad de obtener hasta un 7% de bonificación.


Bolsillos dimensionales en Ratchet & Clank: Una dimensión aparte - LOCALIZACIÓN\nEstas son todas las ubicaciones de los Bolsillos dimensionales en Ratchet & Clank: Una dimensión aparte. Encuentra todos ellos para resolver follones en el multiverso.\nCésar Rebolledo · 13:59 23/6/2021\nRatchet & Clank: Una dimensión aparte nos invita a encontrar una buena cantidad de coleccionables, objetos desperdigados por el mapa que podremos recoger. En este caso, os vamos a mostrar la ubicación de todos los Bolsillos dimensionales.\nSe trata de unas grietas que podrás activar pulsando L1. Al hacerlo, se abrirá un agujero por el que cruzar. Tendrás que completar algún tipo de desafío para conseguir la recompensa que haya al final.\n1. Bolsillos dimensionales en Corson V\n2. Bolsillos dimensionales en Sargasso\n3. Bolsillos dimensionales en Ruinas de Scarstu\n4. Bolsillos dimensionales en Savali\n5. Bolsillos dimensionales en Blizar Prime\n6. Bolsillos dimensionales en Cordelion\n7. Bolsillos dimensionales en Torren IV\n8. Bolsillos dimensionales en Ardolis\n9. Bolsillos dimensionales en Viceron\nBolsillos dimensionales en Corson V\nHay 1 bolsillo dimensional en Corson V\n#01 - En el bazar de Corson V\nTienes que ir hacia el norte en el cruce antes de ir a la discoteca. Cuando veas la barrera azul, gira a la izquierda y llegarás al mercadillo. El bolsillo dimensional está al final.\nTendrás que superar una sección de plataformas para, al final, conseguir la Máscara de robot.\nBolsillos dimensionales en Sargasso\nHay 3 bolsillos dimensionales en Sargasso:\n#01 - En una cueva al principio del nivel\nEs obligatorio completar este bolsillo dimensional para avanzar en la historia, no se puede dejar sin hacer. Una vez dentro y cuando puedas coger el velocibajo, ve antes de seguir con la historia al islote con el holograma, el de la grúa:\nConseguirás el Casco espacial de Ranger.\n#02 - En el escondite de Rivet\nTendrás que ir al escondite de Rivet obligatoriamente, pero es posible que pases por alto esta grieta. La encontrarás antes de la entrada al escondite:\nPuedes verla si miras hacia abajo con la puerta del escondite a tu espalda, no tiene pérdida.\nEn este caso, es otra fase de plataformas, pero usando cajas explosivas como camino. No te preocupes, no estallan al pisarlas, sino pasados unos segundos. Al final del trazado conseguirás las Botas de robot.\n#03 - En la isla al suroeste\nEsta grieta está en la esquina suroeste del mapa. Podrás llegar al bolsillo dimensional después de derrotar a Buscalopendra.\nEn este caso, tienes que usar la pistola con cuidado para romper cajas y poder usarlas de escalones para saltar entre plataformas. Ojo, no dispares a las cajas explosivas. Al final de trazado, conseguirás el Torso de robot.\nBolsillos dimensionales en Ruinas de Scarstu\nHay 1 bolsillos dimensional en las Ruinas de Scarstu:\n#01 - Al nordeste de la zona de aterrizaje\nSimplemente ve a la plataforma nordeste desde el punto en el que aterrizas, es imposible no verla.\nEn este caso, las plataformas irán pasando de horizontal a vertical. Tendrás que saltar entre ellas y, al final, conseguirás la Máscara de la Fuerza Q.\nBolsillos dimensionales en Savali\nHay 2 bolsillos dimensionales en Savali:\n#01 - En la zona sudeste de la llanura\nVe al extremo sudeste, está en el borde del mapa:\nTendrás que ir haciendo carreras por las paredes y esquivando cajas explosivas. Ojo, al final, cuando saltes por el centro de unas cajas, tendrás que usar el hilabrechas. Al final, conseguirás la Máscara de héroe.\n#02 - En la zona este-sudeste\nEl segundo bolsillo también está al sudeste, al noroeste del anterior.\nEn este caso, son solamente paneles de pared por los que correr. Al final, conseguirás las Grebas pretorianas.\nBolsillos dimensionales en Blizar Prime\nHay 1 bolsillo dimensional en Blizar Prime:\n#01 - Al nordeste de la zona central\nEstá en el camino a seguir mientras buscas a la chef durante la secundaria de este planeta.\nEn esta ocasión, debes golpear las máquinas con un número frente a ellas para revelar el camino. Al final, conseguirás el Chaleco táctico de Ranger.\nBolsillos dimensionales en Cordelion\nHay 1 bolsillo dimensional en Cordelion.\n#01 - En la forja\nDespués de liarla parda en la forja, te harán usar un cristal de blizonita en la parte suroeste. El bolsillo dimensional está en la sala a la que llegas tras hacerlo.\nEn este caso, debes disparar a las balsas hinchables para desplegarlas, y usarlas para rebotar hasta la meta (ojo a la parte donde debes balancearte con L1). Al final, conseguirás el Traje de héroe.\nBolsillos dimensionales en Torren IV\nHay 1 bolsillo dimensional en Torren IV:\n#01 - Al nordeste de la Sra. Zurkon\nTendrás que esperar a después de derrotar a Chiqui Roger para llegar a él. Justo después, tienes que ir al nordeste de la Sra. Zurkon. Fíjate en la ubicación del bolsillo dimensional:\nEn esta ocasión tenemos que subirnos a un velocibajo y completar un trazado con el turbo. No te preocupes, las cajas rompibles y rampas marcan la ruta a seguir. Al final conseguirás el Casco Pretoriano.\nBolsillos dimensionales en Ardolis\nHay 1 bolsillo dimensional en Ardolis:\n#01 - En la playa, tras el almacén\nDespués de pasar por la habitación llena de piratas y donde aparecen sicarios, avanzarás y caerás a una playa. Mira al sudeste para ver la grieta en la pared.\nSe trata de una zona de plataformas con propulsores y, en un momento dado, usando cajas explosivas como plataforma. Al final, conseguirás las Mallas de héroe.\nBolsillos dimensionales en Viceron\nHay 1 bolsillo dimensional en Viceron:\n#01 - Al norte de la segunda Sra. Zurkon\nAvanza hasta que te encuentres a la Sra. Zurkon por segunda vez. Tienes la grieta en una habitación al norte.\nVas a tener que superar una fase donde tendrás que usar un velocibajo con turbo para saltar las rampas, pero ojo, hay que pulsar círculo cerca de los paneles de carrera por la pared para soltarte y seguir. Repite el proceso hasta que veas un orbe amarillo de lanzador (L1) y llegarás a la plataforma con la Coraza pretoriana.


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