La serotonina presenta una gran diversidad de efectos que son mediados por su unión a diversos receptores específicos de membrana. Tanto la serotonina como sus receptores están presentes en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico, así como en numerosos tejidos no neuronales del intestino, sistema cardiovascular y en células sanguíneas. Hasta el momento, se han identificado hasta siete miembros dentro de la familia de receptores de serotonina (5-HT1 a 5-HT7) y diversos subtipos incluidos en algunos de estos miembros. Ello ha conducido a la descripción y consideración de un total de hasta 14 tipos distintos (Hoyer y Martín, 1997). Estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, con la excepción del receptor 5-HT3 que actúa a través de los mecanismos de los canales iónicos. Los receptores acoplados a proteínas G (G-protein coupled receptor, GPCR) llevan a cabo el proceso de transducción de señal a través de proteínas G, proteínas heterotriméricas, que tienen unido un nucleótido de guanidina. Estos receptores son proteínas integrales de membrana que forman una de las familias más extensas de proteínas transductoras de señal, y se destacan por su participación en un gran número de procesos fisiológicos. Estas proteínas responden a una gran variedad de estímulos, incluyendo señales sensoriales, hormonas y neurotransmisores, y son las responsables en muchos casos del control de la actividad enzimática, de los canales iónicos y del transporte vesicular. Las proteínas G son una familia de proteínas acopladas a sistemas efectores que se unen a GDP/GTP. Poseen tres subunidades (α, β, γ) por lo que son denominadas también heterotriméricas. La estructura heterotrimérica mantiene un estado inactivo, y en el estado activo se libera la subunidad α. La subunidad α posee un sitio de unión para el nucleótido guanina y actividad GTPasa. Se han identificado varios tipos de subunidades α: la subunidad αs, que estimula la enzima adenilato ciclasa, que cataliza la síntesis del segundo mensajero AMPc; la subunidad αi que inhibe la enzima adenilato ciclasa; y por último la subunidad αo que se encuentra implicada en la regulación de canales iónicos. Además de las mencionadas, existe otro tipo de proteína G, denominada Gq, constituida por las subunidades αq, β, γ, que en estado activo es capaz de estimular la actividad de la enzima fosfolipasa C, que cataliza la hidrólisis del fostatidilinositol bifosfato (PIP2) a partir de la cual se generan productos como el el diacilglicérido (DAG) y el inositol 1,4,5 trifosfato (IP3), que indirectamente incrementa la disponibilidad de Ca2+ intracelular. A continuación se va a realizar una breve descripción de los distintos receptores de 5-HT. En la Tabla 1 se expone un resumen de los aspectos farmacológicos y estructurales de dichos receptores, extraído de la revisión de Hoyer y Martín (1997). –5-HT1: Los receptores 5-HT1 comprenden cinco subtipos: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5- ht1E, 5-ht1F. Estos receptores están acoplados a proteínas Gi/o que a su vez inhiben la enzima adenil ciclasa, disminuyendo así la producción de AMPc. El receptor 5-HT1 se encuentra en regiones límbicas y esta implicado en la ansiedad y control del estado afectivo (Lazemberger y cols. 2007; Sullivan y cols. 2005). Los receptores 5-HT1A son los primeros receptores de serotonina que fueron secuenciados (Albert y cols. 1990; Fujiwara y cols. 1990). El receptor 5-HT1A de rata, tiene un 89% de homología con el receptor humano. Estos receptores, se consideran los más importantes en la fisiopatología del síndrome serotoninérgico (SS). El síndrome serotoninérgico es una condición clínica asociada al uso de medicamentos agonistas de las serotonina, prescritos para el manejo de enfermedades psiquiátricas y no psiquiátricas como trastornos afectivos, ansiedad y dolor. Este síndrome se caracteriza por una excesiva estimulación de los receptores postsinápticos 5-HT1A, 5-HT2 y 5-HT3 a causa de la alta disponibilidad de serotonina, tanto a nivel central como periférico (Turkel y cols. 2001; Gillman, 2006). Los receptores 5-HT1A se localizan principalmente en los cuerpos neuronales. Dichos receptores presentan tanto localización presináptica como postsináptica. Ello les permite regular a nivel presináptico la liberación de serotonina, actuando como autoreceptores, y a nivel postsináptico ejercer una función primordialmente inhibitoria. La activación de los receptores 5-HT1A causa hiperpolarización neuronal, cuyo efecto está mediado a través de las proteínas G acopladas a canales de K+. En el tracto gastrointestinal, los receptores 5-HT1A han sido identificados en los plexos mientéricos. Los receptores 5-HT1A están implicados en numerosos efectos psicológicos y conductuales. Se han realizado estudios con ratones “knockout” (KO) para el receptor 5-HT1A, en los cuales aparecía un aumento de la ansiedad (Heisler y cols. 1998; Parks y cols. 1998). Por ello, los agonistas de los receptores 5-HT1A, como la buspirona o la gespirona, se están empleando para el tratamiento de la ansiedad y la depresión (Tunnicliff, 1991). Los receptores 5-HT1B parecen actuar como autorreceptores terminales (Roberts y cols. 1997) mientras que los y 5-HT1D parecen ser autorreceptores del rafe (Pineyro y cols. 1996). En cuanto a los receptores 5-ht1E y 5-ht1F, aunque se ha descrito la secuencia del ARNm y su localización y características farmacológicas, no se han encontrado evidencias que indiquen la función que realizan (Hoyer y Martin, 1997). –5-HT2: El grupo de receptores 5-HT2 presenta tres subtipos diferentes: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Se encuentran acoplados a proteínas Gq, produciendo un aumento en la hidrólisis del inositol fosfato y de la concentración intracelular del ión Ca2+. Están localizados a nivel postsináptico. El subtipo 5-HT2A ha sido el más estudiado y está relacionado con la vasoconstricción del músculo liso y agregación plaquetaria a nivel periférico (Hoyer y cols. 2002). Los receptores 5-HT2B también parecen mediar la relajación del endotelio vascular, y además han sido identificados en el músculo liso de intestino delgado humano donde producen la contracción del músculo longitudinal (Borman y Burleigh, 1995). – 5-HT3: Los receptores 5-HT3 pertenecen a la superfamilia de receptores con función de canales iónicos, similar a los receptores GABA (Boess y Martín, 1994). Los receptores 5-HT3 se localizan en el sistema nervioso central y en el tracto gastrointestinal. La serotonina, provoca diversos efectos mediante la activación del receptor 5-HT3, en el tracto gastrointestinal, especialmente en lo que se refiere a la motilidad, la secreción intestinal (De Ponti y Tonini, 2001) y la absorción intestinal (Salvador y cols. 1997). –5-HT4: Los receptores 5-HT4 actúan mediante la vía de las proteínas Gs, estimulando la enzima adenilato ciclasa y por lo tanto, incrementando la síntesis y los niveles de AMPc. Los receptores 5-HT3 y 5-HT4, están relacionados básicamente con la función gastrointestinal: promueven el vómito y el vaciamiento gástrico al ser estimulados tanto central como periféricamente. La estimulación de los receptores 5-HT4 aumenta la liberación de ACh en el tracto gastrointestinal y potencia la transmisión sináptica (Pan y Galligan, 1994) estimulando la contractilidad del músculo liso (Clarke y cols. 1989). También se han propuesto diversos ligandos para los receptores de 5-HT4 que han mostrado ser de gran utilidad terapéutica en muchas enfermedades, incluyendo arritmias cardíacas (Kaumann y Sanders, 1994; Rahme y cols. 1999), enfermedades neurodegenerativas (Reynolds y cols. 1995) e incontinencia urinaria (Boyd y Rohan, 1994). – 5-HT5: Los receptores 5-HT5 son probablemente los menos estudiados de todos los receptores de serotonina. La primera secuencia de ADNc se obtuvo del cerebro de ratón mediante el uso de oligonucleótidos degenerados (Plassat y cols. 1992). Estos receptores comprenden dos subtipos: 5-HT5A y 5-HT5B. Hay pocos estudios realizados acerca de la respuesta fisiológica y el sitio específico de unión de los receptores 5-HT5. Se ha visto que en ratas, el receptor 5-HT5 inhibe la actividad de la enzima adenilato ciclasa, mediante el acoplamiento a proteínas Gi y Go (Francken y cols. 1998, 2000). – 5-HT6: El receptor 5-HT6 fue clonado a partir del ADNc de rata. El gen humano, también se ha clonado mostrando una homología en la secuencia del 89% con el equivalente de rata (Kohen y cols. 1996). El receptor 5-HT6 se expresa endógenamente en tejido neuronal, aunque en ratas y en humanos el ARNm del receptor se ha localizado en el cuerpo estriado, amígdalas, hipocampo y córtex. Sin embargo, no se ha detectado la presencia del receptor en órganos periféricos. El mecanismo de acción de este receptor, parece ser mediado por un aumento de los niveles intracelulares del AMPc, por lo que parece actuar a través de la vía de las proteínas Gs (Conner y Mansour, 1990). En cuanto a los estudios farmacológicos que se han realizado, se ha visto que los agentes antipsicóticos y antidepresivos tienen una alta afinidad y actúan como antagonistas de los receptores 5- HT6. – 5-HT7: En lo que se refiere al receptor 5-HT7, ha sido clonado en rata, ratón, cobaya y especie humana. Su mecanismo actúa mediante la vía de las proteínas Gs, aumentando los niveles de adenilato ciclasa, y por lo tanto la síntesis del AMPc (Bard y cols. 1993, Adham y cols. 1998). El receptor 5-HT7 activa las proteínas cinasas activadas por mitógenos, ERK, en cultivos neuronales primarios (Norum y cols. 2005). La distribución de los sitios de unión del receptor de 5-HT7 en el sistema límbico y en las regiones talamocorticales sugiere un posible papel de este receptor en la fisiopatología de los desórdenes afectivos. De hecho, los antidepresivos y los antipsicóticos como la clozapina, tienen una gran afinidad por el receptor 5-HT7 (Roth y cols. 1994). Diversos experimentos han demostrado que, después de un tratamiento crónico con antidepresivos, se observa una regulación a la baja (“down-regulation”) de los receptores 5-HT7 (Sleight y cols. 1995; Mullins y cols. 1999). El estudio de los receptores de 5-HT, y de su actividad fisiológica e implicación en patologías en los cuales está implicado el sistema serotoninérgico, presenta un gran interés y está produciendo resultados relevantes continuamente.Fuente\nEfectos antiinflamatorios no dependientes de opiodes de la electroacupuntura a baja frecuencia\nEs conocida la analgesia opiode-dependiente de la electroacupuntura (EA) con una baja frecuencia de estimulación, así como la inhibición de la expresión de la proteína Fos en el cuerno dorsal espinal (CDE), esta proteína es el producto del gen c-fos, considerado uno de los genes de expresión temprana candidatos para acoplar la excitación neuronal a las modificaciones adaptativas a largo plazo de la transcripción (2,3). La expresión de proteína Fos se utiliza como marcador del incremento de la actividad neuronal en respuesta a la inflamación y a los estímulos nociceptivos.En este estudio se abolió el dolor con anestesia general y se creó un modelo para estudiar los efectos de la EA sobre la inflamación (2), los resultados demuestran inequívocamente que la inhibición causada por la EA de baja frecuencia sobre el edema inducido por carragenina (CA) y sobre la expresión de proteína Fos no dependen del sistema opiode al estar bloqueado por un antagonista no selectivo como la naloxona (4), que tampoco impidió la inhibición de la actividad neuronal Fos inmunorreactiva (Fos-IR) en láminas superficiales del cuerno dorsal, observada a las cuatro horas que siguieron a la inyección ipsilateral de CA. El incremento en la actividad neuronal que sigue a la injuria o sensibilización central es responsable de la hiperalgesia y la inflamación neurogénica. Se reporta una correlación positiva entre la cuantía del edema y el número de neuronas Fos-IR en el cuerno dorsal (3), hecho que sostiene la existencia de una asociación estrecha entre la severidad de la inflamación periférica y la extensión de la activación neuronal; la interrogante sería si la inhibición de proteína Fos por la EA es secundaria a la reducción del edema o viceversa. Estudios electrofisiológicos, previos demostraron que la inhibición central directa opiode-dependiente de la transmisión nociceptiva por EA o por Neuroestimulación Eléctrica Transcutánea (TENS) en cuerno posterior, es supresora de c fos (2,3,5); en el presente estudio la misma se encuentra bloqueada, por lo que la posibilidad de que el efecto inhibidor sobre la expresión de proteína Fos, al menos en parte, sea secundario a la inhibición de la inflamación periférica, es de considerar.La actividad del sistema opiode es un fenómeno bien documentado durante la acupuntura (3,4,6,7), pues sus efectos son atenuados por la administración sistémica y la microinyección intracerebral de antagonistas, también se ha encontrado un incremento de opiodes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de humanos que sigue a su aplicación. La localización adyacente de neuronas contenedoras de Fos y neuronas betaendorfínicas positivas en el lóbulo anterior de la hipófisis, también sugiere que esta es activada por la acupuntura para incrementar la liberación de opiodes; sin embargo se ha observado que los efectos de la acupuntura sobre pacientes con dolor crónico son resistentes a la naloxona; al parecer los opiodes solo contribuyen al efecto pasajero de la acupuntura, mientras que el control que esta ejerce sobre muchos dolores clínicos complejos es no opiode dependiente (2). La observación que hacen los autores sobre la falta de efectividad de la EA aplicada después de establecida la inflamación, y su importante actividad antiinflamatoria al aplicarla 45 minutos antes de la administración intraplantar (i.pl.) de CA; perfiló un importante efecto profiláctico de relevancia clínica, que limitaría su utilización terapéutica. Existen reportes interesantes de la inefectividad del TENS, que posee algunos mecanismos similares a la EA, para reducir la inflamación articular inducida por CA y Kaolín (8), así como la nota clínica interesante sobre la utilización con mayor frecuencia de la EA en el período preoperatorio para tratar el dolor, la náuseas y vómitos del postoperatorio que en el postoperatorio mismo (9).Algunas características del modelo de edema plantar inducido por CA lo catalogan como excelente para la evaluación de drogas antiinflamatorias (10). Es un procedimiento de tamizaje, pues se suceden una serie de complejas reacciones que involucran a múltiples mediadores, entre ellos: histamina, serotonina, metabolitos del ácido araquidónico vía ciclooxigenasa (COX), citocinas, neuropéptidos. y además la producción de especies reactivas de oxígeno está bien establecida (11-13). Durante los primeros 60 minutos después de la inyección de CA, se inicia la fase no fagocítica, caracterizada por injuria citoplasmática de mastocitos y su degranulación, lesión citoplasmática y de organelos de las células endoteliales de los vasos sanguíneos, así como expresión de interleucina 1 (IL-1) que atrae fagocitos al sitio de irritación (10). Un elemento clave en esta fase temprana es el incremento de sustancia P (SP). Posteriormente y secundaria a la fase anterior comienza la fase fagocítica. Más específicamente según el mediador predominante, se describen cuatro fases: una fase inicial en la que se liberan histamina y serotonina, una segunda fase mediada por cininas, una tercera fase (alrededor de las cinco horas) en la cual la liberación prostaglandinas (PGs) es predominante y una cuarta fase vinculada con infiltración local de neutrófilos y activación de ellos (12-17). El hallazgo de que el pre-tratamiento con EA inhiba el edema, es sugestivo de que pueda inhibir algunas de estas reacciones de la fase no fagocítica como la degranulación de los mastocitos, la expresión de IL-1 y el incremento de SP (14,18,19). Existen reportes de disminución de SP en la periferia, CDE, núcleo trigeminal, así como la reducción de IL-Iß en tejido sinovial y células del Bazo (15) en modelos de artritis en los que se aplicó la EA.Estudio paramétrico de la electroacupuntura en un modelo de hiperalgesia y expresión de proteína Fos espinal en ratas.La relevancia de este experimento radica en la aplicación de un método electroacupuntural con el animal conciente, no restringido, sin anular el fenómeno doloroso para determinar el efecto antihiperalgésico y estudiar los parámetros ideales de estimulación (frecuencia de pulso, intensidad de corriente, duración del tratamiento, onda de pulso) en condiciones patológicas. Se realizó en un modelo de dolor inflamatorio persistente, inducido por adyuvante completo de Freund (CFA) unilateralmente en la pata trasera (20), condiciones que mimetizan el dolor crónico. Este estudio irrumpe dialécticamente sobre muchos criterios pre-establecidos en la neurobiología de la analgesia electroacupuntural, pues la mayoría de los experimentos anteriores que informaron sobre la parámetro-dependencia de esta, se realizaron en animales sanos, que no expresaban la sensibilización de los nociceptores periféricos y la hiperexcitabilidad del sistema nervioso central, responsables de la hiperalgesia y alodinea que observamos en nuestros pacientes. También los estudios se llevaron a cabo en animales restringidos e influenciados por la analgesia inducida por el estrés (SIA, por sus siglas en inglés) (21,22) o sedados, en condiciones que pudieron soportar intensidades de estímulo muy superiores a las que puede tolerar un animal conciente y estas terapias se realizan en el humano conciente. Evidentemente con este nuevo método, al extrapolar los resultados obtenidos en animales, a humanos con dolor patológico, de alta incidencia en nuestras clínicas (23), estaremos más cerca de la verdad.Los autores probaron mediante la latencia de retirada de la pata (PWL, por sus siglas en inglés) ante una fuente de calor, que el efecto antihiperalgésico de la EA fue óptimo a 10 Hz/3 mA/0.1 ms/20 min por un período de observación de 7 días. Con esta frecuencia fue mucho más efectiva la acción inhibitoria a largo plazo, mientras que a 100 Hz es muy potente pero de corta duración; lo que es consistente con estudios en animales no injuriados en los que altas frecuencias (50-200 Hz) inducen una corta analgesia, mientras que bajas frecuencias (2-4 Hz) inducen analgesia prolongada. No obstante es de notar que la mayor extensión de la analgesia, en estos casos, no alcanzó una hora (24). La baja frecuencia típica de 2 Hz demostrada por otros investigadores en animales no injuriados, en este estudio no tuvo efecto antihiperalgésico, esta discrepancia puede explicarse por la utilización de un rango de intensidades entre 2-3 mA, máximo tolerado por el animal conciente injuriado con incremento de su sensibilidad dolorosa, que también explica mayor sensibilidad a la EA, mientras que otros autores trabajaron con intensidades muy altas de 20-30 mA, en animales no injuriados, restringidos y a veces anestesiados. También por el tipo de prueba aplicada, en este caso la PWL y en los anteriores la de retirada de la cola (TFL, por sus siglas en inglés). Algunos autores (25) describen la inefectividad de la PWL, para mostrar las variaciones del umbral nociceptivo ante una frecuencia de estímulo de 2-4 Hz, sucede lo contrario con el TFL, por la participación de varios circuitos neuronales que modulan de manera diferente en condiciones de baja frecuencia de EA.Las discordancias entre la duración del efecto analgésico en este modelo de dolor inflamatorio, con respecto a animales no injuriados, sugieren que la EA puede activar el sistema nervioso central (SNC) o el sistema neuroendocrino de formas diferentes según las condiciones patológicas o de salud del animal. Este hecho es consistente con reportes sobre los efectos analgésicos de los agonistas mu (pi) y delta (6) opiodes, que son potenciados durante la inflamación persistente (26). La EA pudiera activar más extensamente al sistema inhibitorio endógeno y al eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en modelos inflamatorios, que en animales no injuriados, esto explicaría los efectos terapéuticos prolongados de la acupuntura por días y meses (20). Los autores consideran que la antihiperalgesia inducida por baja y alta frecuencia de EA es mediada por el sistema espinal y supraespinal de opiodes, que puede inhibir la actividad de neuronas nociceptivas a través del incremento de opiodes espinales (2,4,6,24); también por la reducción de SP (2,18). Está bien establecido que la EA a baja frecuencia induce incremento de endorfinas y hormona adenocorticotrópica (ACTH) desde la hipófisis, aumento del nivel de glucocorticoides plasmáticos, los cuales suprimen la inflamación al deprimir la producción de mediadores pro-inflamatorios (citocinas) periféricamente en el sitio injuriado, lo que pudiera evitar la sensibilización de nociceptores (5,6,7).En cuanto a la expresión de proteína Fos (20) describen una correlación paramétrica con los estudios funcionales, pues ambas frecuencias 10 Hz y 100 Hz, suprimen significativamente la expresión de esta en la mitad medial de las láminas I-II del cuerno posterior, a donde llegan las aferentes primarias nociceptivas desde sus terminaciones en la pata trasera. Además causan incremento de la expresión de esta proteína en láminas más profundas como la III-IV, donde las fibras gruesas mielinizadas Aoc y Aß terminan, lo que confirma que la EA inhibe y activa selectivamente subpoblaciones neuronales en el CDE (2,3,5,20). Esto sugiere que la EA pudiera activar estas fibras y su efecto antihiperalgésico dependería de la activación preponderante de las fibras gruesas mielinizadas sobre las finas no mielinizadas. Consecuentemente, los autores plantean la hipótesis de que la EA activaría neuronas espinales que transmitirían la señal acupuntural al cerebro y también estimularía al sistema inhibitorio endógeno, el cual pudiera inhibir la hiperalgesia y la expresión de proteína Fos en la parte medial de la Láminas I-II del cordón espinal (20). Ellos observaron además, que la EA aplicada durante 30 minutos, no tiene efecto sobre la expresión de Fos en la parte medial de las láminas superficiales, pero induce su expresión en la mitad lateral de estas láminas y en todas las regiones de las láminas III-IV, VII-IX y X. Otras investigaciones han establecido que ambos sistemas descendentes, el inhibidor y el facilitador, modulan la transmisión de los impulsos nociceptivos a nivel espinal (5-7,19,21,25). Los autores sugieren que el estímulo prolongado pudiera activar el sistema facilitador descendente atenuando la inhibición del dolor en este modelo de dolor inflamatorio (20).Estudio paramétrico de la electroacupuntura en un modelo de hiperalgesia y expresión de proteína Fos espinal en ratas.La relevancia de este experimento radica en la aplicación de un método electroacupuntural con el animal conciente, no restringido, sin anular el fenómeno doloroso para determinar el efecto antihiperalgésico y estudiar los parámetros ideales de estimulación (frecuencia de pulso, intensidad de corriente, duración del tratamiento, onda de pulso) en condiciones patológicas. Se realizó en un modelo de dolor inflamatorio persistente, inducido por adyuvante completo de Freund (CFA) unilateralmente en la pata trasera (20), condiciones que mimetizan el dolor crónico. Este estudio irrumpe dialécticamente sobre muchos criterios pre-establecidos en la neurobiología de la analgesia electroacupuntural, pues la mayoría de los experimentos anteriores que informaron sobre la parámetro-dependencia de esta, se realizaron en animales sanos, que no expresaban la sensibilización de los nociceptores periféricos y la hiperexcitabilidad del sistema nervioso central, responsables de la hiperalgesia y alodinea que observamos en nuestros pacientes. También los estudios se llevaron a cabo en animales restringidos e influenciados por la analgesia inducida por el estrés (SIA, por sus siglas en inglés) (21,22) o sedados, en condiciones que pudieron soportar intensidades de estímulo muy superiores a las que puede tolerar un animal conciente y estas terapias se realizan en el humano conciente. Evidentemente con este nuevo método, al extrapolar los resultados obtenidos en animales, a humanos con dolor patológico, de alta incidencia en nuestras clínicas (23), estaremos más cerca de la verdad.Los autores probaron mediante la latencia de retirada de la pata (PWL, por sus siglas en inglés) ante una fuente de calor, que el efecto antihiperalgésico de la EA fue óptimo a 10 Hz/3 mA/0.1 ms/20 min por un período de observación de 7 días. Con esta frecuencia fue mucho más efectiva la acción inhibitoria a largo plazo, mientras que a 100 Hz es muy potente pero de corta duración; lo que es consistente con estudios en animales no injuriados en los que altas frecuencias (50-200 Hz) inducen una corta analgesia, mientras que bajas frecuencias (2-4 Hz) inducen analgesia prolongada. No obstante es de notar que la mayor extensión de la analgesia, en estos casos, no alcanzó una hora (24). La baja frecuencia típica de 2 Hz demostrada por otros investigadores en animales no injuriados, en este estudio no tuvo efecto antihiperalgésico, esta discrepancia puede explicarse por la utilización de un rango de intensidades entre 2-3 mA, máximo tolerado por el animal conciente injuriado con incremento de su sensibilidad dolorosa, que también explica mayor sensibilidad a la EA, mientras que otros autores trabajaron con intensidades muy altas de 20-30 mA, en animales no injuriados, restringidos y a veces anestesiados. También por el tipo de prueba aplicada, en este caso la PWL y en los anteriores la de retirada de la cola (TFL, por sus siglas en inglés). Algunos autores (25) describen la inefectividad de la PWL, para mostrar las variaciones del umbral nociceptivo ante una frecuencia de estímulo de 2-4 Hz, sucede lo contrario con el TFL, por la participación de varios circuitos neuronales que modulan de manera diferente en condiciones de baja frecuencia de EA.Las discordancias entre la duración del efecto analgésico en este modelo de dolor inflamatorio, con respecto a animales no injuriados, sugieren que la EA puede activar el sistema nervioso central (SNC) o el sistema neuroendocrino de formas diferentes según las condiciones patológicas o de salud del animal. Este hecho es consistente con reportes sobre los efectos analgésicos de los agonistas mu (pi) y delta (6) opiodes, que son potenciados durante la inflamación persistente (26). La EA pudiera activar más extensamente al sistema inhibitorio endógeno y al eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en modelos inflamatorios, que en animales no injuriados, esto explicaría los efectos terapéuticos prolongados de la acupuntura por días y meses (20). Los autores consideran que la antihiperalgesia inducida por baja y alta frecuencia de EA es mediada por el sistema espinal y supraespinal de opiodes, que puede inhibir la actividad de neuronas nociceptivas a través del incremento de opiodes espinales (2,4,6,24); también por la reducción de SP (2,18). Está bien establecido que la EA a baja frecuencia induce incremento de endorfinas y hormona adenocorticotrópica (ACTH) desde la hipófisis, aumento del nivel de glucocorticoides plasmáticos, los cuales suprimen la inflamación al deprimir la producción de mediadores pro-inflamatorios (citocinas) periféricamente en el sitio injuriado, lo que pudiera evitar la sensibilización de nociceptores (5,6,7).En cuanto a la expresión de proteína Fos (20) describen una correlación paramétrica con los estudios funcionales, pues ambas frecuencias 10 Hz y 100 Hz, suprimen significativamente la expresión de esta en la mitad medial de las láminas I-II del cuerno posterior, a donde llegan las aferentes primarias nociceptivas desde sus terminaciones en la pata trasera. Además causan incremento de la expresión de esta proteína en láminas más profundas como la III-IV, donde las fibras gruesas mielinizadas Aoc y Aß terminan, lo que confirma que la EA inhibe y activa selectivamente subpoblaciones neuronales en el CDE (2,3,5,20). Esto sugiere que la EA pudiera activar estas fibras y su efecto antihiperalgésico dependería de la activación preponderante de las fibras gruesas mielinizadas sobre las finas no mielinizadas. Consecuentemente, los autores plantean la hipótesis de que la EA activaría neuronas espinales que transmitirían la señal acupuntural al cerebro y también estimularía al sistema inhibitorio endógeno, el cual pudiera inhibir la hiperalgesia y la expresión de proteína Fos en la parte medial de la Láminas I-II del cordón espinal (20). Ellos observaron además, que la EA aplicada durante 30 minutos, no tiene efecto sobre la expresión de Fos en la parte medial de las láminas superficiales, pero induce su expresión en la mitad lateral de estas láminas y en todas las regiones de las láminas III-IV, VII-IX y X. Otras investigaciones han establecido que ambos sistemas descendentes, el inhibidor y el facilitador, modulan la transmisión de los impulsos nociceptivos a nivel espinal (5-7,19,21,25). Los autores sugieren que el estímulo prolongado pudiera activar el sistema facilitador descendente atenuando la inhibición del dolor en este modelo de dolor inflamatorio (20)Sinergismo de la electroacupuntura con los antagonistas de receptores excitatorios para inhibir la hiperalgesia inducida por carragenina y la expresión de proteína Fos espinal.Los autores basaron sus estudios en hallazgos previos, que favorecían la importancia de los receptores de aminoácidos (aa) excitatorios como blancos para el tratamiento del dolor. Entre ellos, la inhibición de la respuesta bifásica inducida por formalina tras la administración de antagonistas NMDA y la supresión de la variabilidad de respuestas nociceptivas ante la injuria nerviosa y la inflamación periférica, causada por estos (41,42). En contraste el uso de antagonistas de receptores ácido2-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA) y kainato (KA) tenían resultados conflictivos (43), por lo que se propusieron estudiar comparativamente los efectos del antagonista NMDA (AP5) y el antagonista AMPA/KA (DNQX) en la hiperalgesia térmica inducida por CA y su repercusión en la expresión de Fos espinal en ratas (41). También determinaron un posible sinergismo en los efectos antinociceptivos de la EA con ambos antagonistas a dosis subanalgésicas. Ellos demostraron una potente reducción de la producción de las concentraciones de glutamato y aspartato en el CDE, tras el estímulo electroacupuntural a 2Hz, y pudieron establecer una relación entre la analgesia electroacupuntural y los receptores de aa excitatorios (41-43).El AP5 suprimió de manera dosis dependiente la hiperalgesia térmica inducida por CA a dosis que no interferían las funciones motoras, también redujo de manera significativa la expresión de Fos en las láminas I-II y V-VI. Con el DNQX se logró el mismo resultado pero a dosis muy superiores. Desde 1992, otros estudiosos del tema propusieron una diferenciación funcional entre estos receptores en el procesamiento nociceptivo espinal (43).En cuanto a la combinación con la EA, se observó un potente sinergismo al inhibir la hiperalgesia inducida por CA y la expresión de Fos espinal. Al parecer la EA responde a varios mecanismos biológicos, como el incremento de diferentes neuropéptidos en el SNC. Se ha reportado que el efecto analgésico de la EA en la rata es equivalente a una baja dosis de morfina de 3mg/kg (41). Hoy existen importantes evidencias a favor de que los aa excitatorios ejercen sus efectos farmacológicos por interacción con el sistema opiode, especialmente en la regulación de la nocicepción (41,42). El pre-tratamiento con antagonistas NMDA y AMPA/KA potencializa y prolonga la analgesia inducida por opiodes (42,43), también un antagonista del sitio de glicina, el 7-chlorokynurenato, incrementa el efecto de la morfina sobre la respuesta repetitiva a la estimulación de la fibras C en el cuerno posterior.La máxima disminución de aa excitatorios se observó a los 30 minutos después de iniciada la EA, los valores se restablecieron al nivel basal a los 60 minutos después de cesar el estímulo y la preadministración de naloxona bloqueó completamente el efecto (41).La combinación de la EA y los antagonistas actúa sobre los receptores presinápticos de opiodes y los postsinápticos de aa excitatorios. La actividad de los opiodes presinápticamente sobre las terminales de fibras C, reduce la liberación del neurotransmisor excitador y puede producir un sinergismo con la inhibición del antagonista sobre el receptor NMDA. Aunque el incremento en la producción de opiodes producida por al EA puede no ser alta en la médula espinal, también la activación de las vías centrales descendentes inhibitorias y la actividad de receptores opiodes supraespinales inducida por esta, puede contribuir al efecto sinérgico (44,45).La relevancia clínica de la utilización de combinaciones de bajas dosis de antagonistas, muy neurotóxicos a dosis superiores, con la EA que solo induce una analgesia moderada, radica en su efectividad y en la reducción de los efectos indeseables (41). Una limitación de este estudio pudiera ser la restricción del animal durante el tiempo de estimulación que genera SIA (21,22). También las dificultades con un grupo control para la EA, totalmente carente de efectos analgésicos, en este caso se utilizó una forma de acupuntura simulada no invasiva, pero el acápite del grupo control constituye un conflicto para todas estas investigaciones (2,5,6,19-21,24,27,41).Fuente\nPapel de la vía del AMPc, de la proteína G y de las neurotrofinas en las acciones de los neurotransmisores\nDurante la década de 1970 se llego a la conclusión de que no todas las acciones de las drogas psicotrópicas podían ser explicadas en términos de niveles de neurotransmisores y sus receptores: se empezó a dar más importancia al papel de los segundos mensajeros y las vías de transducción de señales intracelulares que mediaban las acciones de los neurotransmisores. La elucidación de esas vías han provisto un mejor entendimiento de la patofisiológias de las anormalidades neurológicas y conductuales. En el período comprendido entre 1976 y 1987 el tema se tornó más complejo: además de la regulación de los canales iónicos como parte de los efectos de los neurotransmisores, se demostró que todos los procesos que ocurren dentro de las neuronas son regulados por los mismos neurotransmisores a través de cascadas bioquímicas de mensajeros intracelulares, entre las que se encuentran las proteína de unión a GTP (proteínas G), los segundos mensajeros (AMPc, Ca2+ , óxido nítrico, fosfatidil inositol, ácido araquidónico) y las proteínas-kinasas y fosfatasas (proteínas que agregan o remueven grupo fosfatos de ditintas proteínas y alteran la respuesta biológica). Estas respuestas a los neurotransmisores varían en su duración y se pueden clasificar en: 1- Procesos rápidos (apertura o cierre de canales iónicos). 2- Procesos modulatorios de corto plazo (modulación del estado metabólico general de las neuronas, síntesis y liberación de neurotransmisores, funcionalidad de receptores). 3- Procesos modulatorios a largo plazo (regulación de la expresión génica) En el período comprendido entre 1987 y 1994, la complejidad del modelo siguió aumentando: se comprobó la participación de las neurotrofinas y sus receptores tirosinakinasa (a través de los cuales se producen sus efectos) en la neurotransmisión. Además, se encontró que preoteinas-kinasas citoplasmapáticas (ERKs y SRCs) están bajo control de señales extracelulares (como los neurotransmisores o las neurotrofinas) a través de procesos dependientes de segundos mensajeros. En la figura 3 se presenta un resumen esquemático de este complejo modelo (1,8). El alto grado de interacciones observado en esta figura sugiere que una perturbación primaria en una vía particular produce cambios en otras vías contribuyendo a muchas respuestas biológicas a partir de una perturbación inicial. Es decir que, aunque la mayoría de las drogas psicotrópicas interactuan inicialmente con distintas proteínas localizadas en el espacio extracelular de la sinapsis, sus acciones son producidas a través de las vías de mensajeros intracelulares que median las señales extracelulares. Papel de las cascadas de señalización de factores neurotróficos en las adaptaciones inducidas por drogas de abuso en el sistema dopaminérgico mesolímbico A principios de la década de 1990, los factores neurotróficos fueron estudiados ya que desempeñan un papel importante en el crecimiento y la diferenciación neuronal durante el desarrollo. Sin embargo, recién en los últimos años de esta década fue demostrado que los factores neurotróficos también estarían involucrados en la regulación de la transducción de señales en el cerebro adulto totalmente diferenciado así como en el mecanismo de adicción a drogas (3, 11, 15). En el VTA, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) interactúa con su receptor TrkB que tiene la capacidad de autofosforilarce; este receptor activa una pequeña proteína G, Ras, que a su vez activa a una protrína-kinasa llamada Raf; esta proteína fosforila y activa otra proteína-kinasa, MEK, que fosforila y activa la protina–kinasa ERK.Esta última produce muchos de los efectos de las neurotrofinas en la función celular, activando distintas proteínas; se supone que también activa otras proteínas-kinasas, como RSK, que fosforila al factor de transcripción CREB que puede alterar la expresión de muchas proteínas celulares, entre ellas la tirosina hidroxilasa (TH) (Figura 4). La exposición crónica a la cocaína induce la up-regulation de la actividad de TH, a través de la perturbación de otra vía, la del ERK. El tratamiento crónico con drogas de abuso al generar un aumento en los niveles de receptores a glutamato, activa la cascada del ERK en el VTA. Horger y colaboradores (1999) demostraron que una infusión de la neurotrofina BDNF directamente sobre el VTA previene y revierte la capacidad de la cocaína para aumentar la actividad de TH en el VTA y también previene la up-regulation del AMPc en el NAc .no ocurre lo mismo con el factor de crecimiento nervioso (NGF), ya que el VTA tiene bajos niveles del receptor específico de NGF (TrkA), pero altos niveles del receptor específico del BDNF, TrkB (3). A su vez, es necesario tener en cuenta que la infusión aguda de BDNF aumenta los niveles de ERK, mientras que la crónica los disminuye, lo cual sugiere que la activación persistente de ERK conduciría a una disminución compensatoria en la expresión de la cascada del ERK, retornándolo a sus niveles normales (9). Otros factores nuerotróficos, como al factor neurotrófico ciliar (CNTF) regulan la función celular a través de una cascada diferente: el CNTF se une a un receptor α que forma un complejo ternario con dos receptores β. Este complejo activado conduce, a su vez, a la activación de una tirosina-kinasa citoplasmática, janus-kinasa (JAK), que activa a la familia de factores de transcripción , STAT. Esta familia de proteínas media los factores del CNTF sobre la expresión génica. Estudios recientes (15) demostraron que la administración crónica de cocaína aumenta los niveles totales de JAK2 en el VTA, demostrando así otras acciones de las drogas de abuso sobre las vías de señalización , distintas de las cascadas de segundos mensajeros. Los déficits del neurodesarrollo, los disturbios en la migración celular y las desconexiones de estructuras neuronales y gliales son discutidos como posibles mecanismos patológicos de desordenes psiquiátricos. Los factores neurotróficos como el CNTF y el BDNF desempeñan un papel central en la regulación tanto del desarrollo neural como de la neuropatología (11). Además de sugerir que algunos de estos sitios serian blancos farmacológicos para el tratamiento de la adicción , estos hallazgos indican que varios de los efectos a largo plazo de las drogas de abuso en el sistema dopaminergico mesolímbico pueden ser llevados a cabo mediante la perturbación de las vías de señalización de factores neurotróficos.Fuente\nNEUROBIOLOGÍAEstos disturbios sensoriales denominados neuroplasticidad neuronal, han sido estrechamente ligados a alteraciones en la función del SNC, de los ganglios de las raíces dorsales, y las astas posteriores de la médula espinal. Diversas evidencias sugieren que después de un estímulo nocivo, neuropéptidos de las fibras C participan en la sensibilización central entre otros: la sustancia P, la neurokinina A, somatostatina , péptido del gen relacionado con la calcitonina (PRGC) o Calcitonin gen Related Peptid (PRGC) y galanina el cuerno dorsal de la médula espinal. De igual forma los aminoácidos excitatorios participan en la neuroplasticidad inducida por daño en la médula espinal y en el tálamo, corroborándose por el hecho de que ante un estímulo nocivo se liberan cantidades de glutamato y aspartato en la médula espinal y por el contrario la administración de antagonistas de estos aminoácidos la inhiben. Entre los mecanismos centrales de la nocicepción está la interacción entre los neuropéptidos y los aminoácidos excitatorios (EAAs) localizados en las terminales de las neuronas aferentes primarias. La SP produce una respuesta prolongada de las neuronas del cuerno dorsal a la aplicación iontoforética de glutamato o de NMDA. El tratamiento combinado con SP y NMDA produce una mejoría evidente de las respuestas de las neuronas del cuerno dorsal ante la estimulación mecánica nociva o inclusive a la no-nociva. En tanto la SP, la NK-A o el PRGC mejoran la liberación de glutamato y aspartato desde el cuerno dorsal de la médula espinal, la SP produce una potenciación del glutamato y el NMDA. Los datos anteriores muestran que los neuropéptidos y EAAs pueden contribuir a la neuroplasticidad en el SNC afectando el comportamiento nociceptivo, sin embargo la manera de como se producen estos cambios aún no es totalmente dilucidada. Es posible que los neuropéptidos y los EAAs ocasionen alteraciones en la excitabilidad de la membrana por medio de interacciones con sistemas de segundos mensajeros y cinasas proteicas, o produzcan un incremento del calcio intracelular en las neuronas nociceptivas influyendo en la excitabilidad de la célula. Por su parte el glutamato y el aspartato estimulan flujo de calcio a través de canales operados por los receptores NMDA. La SP contribuye a la elevación del calcio intracelular movilizando su liberación desde los almacenes celulares.NEUROPLASTICIDADSe sabe que el incremento de calcio dentro de la neurona genera cambios en la fosfolipasa C (FLC), activación de los receptores NK-1 por la SP y de los receptores EEA metabotrópicos por glutamato y aspartato, de igual forma estimula la hidrólisis de fosfolípidos (inositol) por activación de polifosfoinositósidos específicos (fosfokinasa C o PKC). La FLC es una enzima que cataliza la hidrólisis de polifosfatidilinositol en los mensajeros intracelulares inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol DAG. Recientemente se ha demostrado que la actividad de la PKC mejora la liberación basal y evocada de glutamato y aspartato, aumentando la probabilidad de apertura de los canales de Mg y por ende de los canales de los receptores NMDA. La entrada anormal de Ca intracelular y de la activación de la PKC incrementan la expresión de protooncogenes como el c-fos. Los productos proteicos de estos protooncogenes actúan como terceros mensajeros, los cuales están involucrados en el control transcripcional de genes que codifican diversos neuropéptidos, incluyendo a las encefalinas y a las takikininas. La estimulación nociva protagoniza la expresión de los protooncogenes y sus productos proteicos. Hunt fue el primero en demostrar que la proteína de c-fos producía fos expresado en las neuronas postsinápticas de los cuernos dorsales de la médula espinal. La expresión fos ha sido demostrada en el cuerno dorsal espinal de la rata en respuesta a diversos estímulos nocivos como la inyección de formalina o carragenina, la aplicación de cristales de urato o de sodio en sus articulaciones, y con la inyección de ácido acético en vísceras con la inducción de poliartritis con medio de Freund´s e inclusive en el dolor neuropático experimental. La estimulación nociva genera la expresión en la médula espinal de otros protooncogenes como el fos B, Jun, Jun B, Jun D, NGF1-A, NGF-1B y SRF. Fos en estructuras del SNC involucradas en la transmisión del dolor incluyendo a la sustancia gris periacueductal, tálamo, habénula y cortex somatosensorial. Se ha observado también que hay una estrecha correlación entre el comportamiento doloroso y el número de células que expresan Fos, sin embargo el pretratamiento con morfina produce una supresión dependiente de la dosis de la expresión de Fos. La proteína fos forma un heterodímero con Jun, los cuales se unen a AP-1 conformando elementos para formar un sitio de enlace DNA en la región promotora de su gen blanco, existe la evidencia que sugiere que c-fos participa en la regulación de RNAm codificando varios péptidos en la médula espinal de la rata. Cuando se induce una inflamación periférica del nervio trigémino por lesión o estimulación se produce un incremento en la expresión de RNAm que codifica a la dinorfina, a la encefalina, a la sustancia P y al PRGC en los ganglios de la raíz dorsal del núcleo caudal, de igual forma hay una fuerte evidencia que sugiere que los genes de la preprodinorfina y la preproencefalina son blancos para c-fos. Por esto, el incremento en la proteína Fos, cuyo pico aparece dos horas después de ocurrida la inflamación periférica, es seguido por un modesto incremento en la preproencefalina mRNA y un gran incremento en la preprodinorfina RNAm. Mientras el estímulo nocivo inducido incrementa la preprodinorfina RNAm, seguido por un incremento subsecuente en el péptido dinorfina. El incremento en la preproencefalina RNAm no produce un incremento medible del péptido encefalina. Se piensa que el c-fos está involucrado en el control transcripcional de los genes de la dinorfina y encefalina quienes producen disminución de los efectos antinociceptivos y pueden proveer un mecanismo mediante el cual la hiperalgesia y la plasticidad central son minimizadas. Por otra parte, mientras la dinorfina y otros opioides kappa son usados para producir efectos moderados antinociceptivos a nivel del cuerno dorsal de la médula espinal. La dinorfina en particular, produce campos receptivos expandidos y facilitación de las respuestas de aproximadamente un tercio de las células superficiales del cuerno dorsal, mientras que en otro tercio inhibición de las respuestas. Por lo que se ha sugerido que mientras que la dinorfina puede producir efectos excitatorios directos sobre las neuronas de proyección espinal, también puede producir inhibición por un mecanismo de retroalimentación negativo sobre las neuronas que contienen dinorfinas. Esto sugiere que la dinorfina puede tener efectos moduladores complejos en el desarrollo de la plasticidad central y la hiperalgesia mediante diversos mecanismos. Dada la complejidad de los mecanismos neurobiológicos de la nocicepción y de la antinocicepción se requiere de un amplio análisis de cada proceso en particular, lo que permitirá sin duda entender mejor el alivio del dolor antes, durante y después de la anestesia.Fuente Mas información…\nEfecto de la capsaicina sobre la producción de TNF-α en células mononucleares\nCapsicum annuum, es una planta que pertenece a la familia Solanacea, conocida comúnmente como “ají de trueno”, un tipo de pimiento que es frecuentemente usado en la preparación de comidas de uso común en la selva de Bagua, en la región nororiental del Perú, pero, además es usada tradicionalmente en fitoterapia en forma de loción de uso tópico. Uno de sus principales componentes es la capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida; C18H27NO3), sustancia que pertenece a la familia de los vaniloides1,2.La capsaicina estimula los termoceptores y nociceptores polimodales como el receptor de neuronas sensoriales cutáneas (Vanilloid Receptor 1, VR1), incrementando la liberación masiva de neuropéptidos, incluyendo la sustancia P, responsable de la transmisión de señales de dolor1,3. Por tanto, inicialmente la capsaicina causaría dolor; sin embargo, este síntoma tiende a disminuir con aplicaciones sucesivas, las que reducen drásticamente los neuropéptidos y la inflamación4-6. Asimismo, la capsaicina ha demostrado un efecto antiinflamatorio al disminuirla producción de moléculas pro inflamatorias como la ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2), prostaglandina (PGE2), óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS), también causa alteraciones en las concentraciones de IkB, molécula que está implicada en la transcripción mediada por NFκB en macrófagos peritoneales murinos estimulados con LPS7. Sin embargo, su acción sobre citokinas pro o antiinflamatorias no ha sido previamente evaluada. En este estudio demostramos que el tratamiento de células mononucleares de sangre periférica de ratas (CMSP) con capsaicina presenta un efecto antiinflamatorio al disminuir la producción de TNF-α una citokina pro inflamatoria, la cual tiene un papel importante en los procesos inflamatorios agudos y crónicos.Utilizando nuestro modelo in vitro, hemos observado el efecto de capsaicina, uno de los principales componentes del Capsicum annum un producto natural de uso tradicional. Algunas propiedades antiinflamatorias de capsaicina ya habían sido previamente evaluadas por Kim et al.7, quienes demostraron que la capsaicina a través de su acción sobre la vía del NF-kB evita la translocación de este factor de trascripción, con lo cual no es posible que se activen los genes que dan origen a moléculas pro inflamatorias como prostaglandinas, o enzimas con actividad pro inflamatoria como ciclooxigenasas, óxido nítrico sintetasa inducible, entre otras. Sin embargo, el efecto sobre la producción de TNF-α no ha sido previamente evaluado, lo cual es altamente probable que suceda, teniendo en cuenta que usa similares vías de activación que las anteriores moléculas. Una alternativa para el estudio de procesos inflamatorios crónicos es el uso de modelos in vitro e in vivo. Sandoval et al. usaron células RAW264.7 para estudiar in vitro la inhibición de la síntesis o liberación de TNF-α inducida por LPS de un producto natural (uña de gato)11.El modelo en ratas MHC-susceptibles a la inducción de artritis por colágeno semeja características histológicas e inmunológicas propias de este proceso en el humano, como la formación de panus, erosión del cartílago e in- filtración celular y la elevada producción de citokinas y moléculas pro inflamatorias, respectivamente12,13.Asimismo, Aguilar et al. usaron el modelo del edema plantar agudo con carragenina en ratones BALB/c para estudiar la actividad antiinflamatoria de extractos naturales14. Mediante el uso de LPS (un antígeno de origen bacteriano) hemos reproducido el elevado nivel de la citokina TNF-α característico de los procesos inflamatorios crónicos. Sería importante que estudios posteriores puedan demostrar el efecto antiinflamatorio de capsicum en estos modelos.El tratamiento de los grupos control con el vehículo diluyente (etanol absoluto) nos permite concluir que no ejerce aumento en la producción de esta citokina por lo que resulta inocuo su uso como tal. Asimismo, es importante indicar que tanto la capsaicina a las con-centraciones mencionadas y su diluyente a un volumen que represente el 1% del volumen usado por pocillo de cultivo celular evitará los efectos tóxicos producidos por el etanol absoluto usado a mayor volumen.Se estudió tres concentraciones de capsaicina (0,01μM; 0,1μM; 1μM) para evaluar su efecto sobre la producción de TNF-α en CMSP. Hemos encontrado que a la concentración de 1 μM se obtiene una disminución de 21,9% de la producción de TNF-α en CMSP estimuladas con LPS. Podría argumentarse que este efecto se deba a la acción de capsaicina sobre la vía del NF-KB; sin embargo, no se descarta su acción sobre otras vías que intervienen en la producción de esta citokina como Fosfatidilinositol 3-kinasa, Protein kinasa C, Mitogen-Activated Protein (MAP) kinase, ERK (Extracelular signal-Regulated Kinase), JNK (c-Jun N-terminal Kinase), p38, BMK1/ERK5.Nuestro estudio evaluó concentraciones de capsaicina en un rango relativamente estrecho, por lo cual es necesario investigar que es lo que ocurre a mayores concentraciones, también es preciso descartar el hecho que a concentraciones mayores esta disminución se podría deber a algún efecto citotóxico del compuesto (capsaicina) y finalmente, además, sería importante trabajar con el extracto proveniente del Capsicum annum, según la medicina tradicional.Fuente\nLa plasticidad neuronal, una característica esencial del sistema nervioso, es una “palabra murmurada” en la actual investigación del dolor. Las fluctuaciones en la expresión de los genes que reflejan cambios en las demandas funcionales sobre las neuronas individuales son un hecho cotidiano. En presencia de una inflamación periférica permanente, por ejemplo, la activación prolongada de las fibras C altera la pauta de transcripción génica en las células del ganglio de la raíz dorsal (GRD) y las neuronas del asta dorsal. Cuando se produce una lesión de los nervios periféricos, los cambios en la excitabilidad de las neuronas y los niveles de mRNA en las neuronas sensoriales crean las condiciones idóneas para que aparezca dolor crónico. Recientemente se han descubierto algunos mecanismos que contribuyen al aumento de la excitabilidad en el GRD.Un ejemplo sorprendente es el de la capsaicina o receptor 1 vanilloide (VR1) que ha sido clonado y caracterizado (4). Curiosamente, los protones, cuya concentración aumenta en un entorno ácido (lo que ya se sabía que aumenta el efecto nocivo de la capsaicina), parecen ser ligandos endógenos de VR1 (5). Las marcadas similitudes funcionales entre la activación de VRl inducida por capsaicina y la inducida por calor indican que VR1 es el transductor fisiológico de los estímulos dolorosos producidos por el calor.Las marcadas similitudes funcionales entre la activación de VR1 inducida por capsaicina y la inducida por calor indican que VR1 es el transductor fisiológico de los estímulos dolorosos producidos por el calor.Recientemente se han descubierto unos canales sensibles a los protones, una familia de canales iónicos que se activan al aumentar la acidez del entorno (disminución del pH) (6,7). Estas proteínas, llamadas canales iónicos sensibles al ácido o ASICs, pueden dividirse en cinco subtipos, cada uno de ellos con unas características diferentes en términos de cinética de activación, dependencia del pH y especificidad tisular. Cuatro de esos subtipos se expresan en neuronas sensoriales de pequeño diámetro, convirtiéndoles en candidatos mediadores de la hiperalgesia en los tejidos inflamados y mal regados que se vuelven acidóticos.Entre otras proteínas de los canales iónicos que se han clonado recientemente, el canal de sodio (Na+) resistente a tetrodotoxina (TTX) ha atraído la mayor atención por su localización en el sistema nervioso y su expresión únicamente después de alguna lesión neurológica (8,9). Este tipo de canal se encuentra principalmente en neuronas aferentes primarias desmielinizadas de pequeño diámetro. Los experimentos electrofisiológicos e inmunohistoquímicos realizados en ratones “bloqueados” (10) han sugerido que un canal Na+ resistente a TTX (llamado PN3 o específico de neuronas sensoriales, SNS), podría desempeñar un papel fundamental en los estados de dolor persistente, como dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico.Otra proteína de los canales iónicos que está implicada en la nocicepción es el receptor de la adenosinatrifosfato (ATP). Se sabe que el AT P d e s p o l a r i z a las neuronas sensoriales, y la liberación de AT P p o r parte del tejido dañado puede aumentar la activación de los nociceptores (11). Entre los diferentes miembros que componen la subfamilia de receptores del AT P llamada P2X se ha clonado y caracterizado el receptor P2X3 y se ha demostrado mediante hibridación in situ que se localiza en neuronas nociceptivas de pequeño tamaño. Considerando la localización anatómica de este canal y el efecto algésico del AT P, se ha sugerido que el canal P2X3 podría mediar la activación provocada por el AT P de pequeñas neuronas nociceptivas (l2).Fuente\nInteracción de los receptores dopaminérgicos D4 y opioides tipo μ en el estriado\nSistema Opioide Endógeno El sistema opioide endógeno está constituido por péptidos y sus receptores que están ampliamente distribuidos por el sistema nervioso central y periférico de mamíferos. Además de su función antinociceptiva (inhibición de la respuesta ante un estímulo doloroso), participa en la regulación de funciones fisiológicas como la respiración o el estado de vigilia, funciones cardiovasculares y endocrinas, así como la capacidad de afrontar situaciones de estrés (Bodnar y Klein, 2005).Opioides endógenosLos péptidos opioides endógenos se originan a partir de precursores proteicos tras un proceso de maduración enzimática (Rossier, 1988). Así, la proopiomelacortina (POMC) da lugar a las α- y β-endorfinas (Nakanishi et al., 1979); la proencefalina (PENK) es el precursor de las [Met] y [Leu]- encefalinas (Noda et al., 1982); la prodinorfina (PDYN) es fuente de las dinorfinas A y B (Kakidani et al., 1982); y la pronociceptina deriva en nociceptina u orfanina FQ (Meunier, 1997; Reinscheid et al., 1995). Recientemente se han descrito otros péptidos opioides endógenos, las endomorfinas 1 y 2, cuyo precursor no ha sido determinado todavía (Monory et al., 2000; Zadina et al., 1997; Zadina et al., 1999). El marcaje inmunohistoquímico para dinorfina se localiza principalmente en la corteza, CPu, Acb, hipocampo (HPC), hipotálamo y SN (Weber et al., 1982), mientras que en el caso de encefalina, ésta se expresa en corteza, CPu, Acb, hipotálamo, HPC, amígdala, SN y locus coeruleus (LC) (Finley et al., 1981; McGinty, et al., 1982; Miller y Pickel, 1980; Nylander y Terenius, 1987; Stengaard-Pedersen y Larsson, 1981). Las endorfinas se localizan en áreas cerebrales como son tálamo, hipotálamo, HPC, CPu, Acb y SN (Stengaard-Pedersen y Larsson, 1981). Las endomorfinas se han detectado en corteza, CPu, Acb, VP, amígdala, tálamo, VTA y SN (Martin-Schild et al., 1999). Por último, la nociceptina se localiza en corteza, HPC, amígdala, tálamo, VTA, SN y LC (Neal et al., 1999; Nothacker et al., 1996; Schulz et al., 1996). 3.2.Receptores opioides Existen tres familias principales de receptores opioides: receptores μ (MOR) (Chen et al., 1993; Thompson et al., 1993, Wang et al., 1993), receptores κ (KOR) (Li et al., 1993; Yasuda et al., 1993) y receptores δ (DOR) (Evanset al., 1992; Kieffer et al., 1992; Yasuda et al., 1993). En la década pasada, se describió una cuarta familia de receptores opioides, los denominados receptores ORL1 (orphan opioid-like receptors) (Fukuda et al., 1994; Mollereau et al., 1994; Wick et al., 1994). Los péptidos opioides endógenos no se unen de forma exclusiva a un solo tipo de receptor, sino que se unen a varios de ellos con distinta afinidad. Como se muestra en la tabla 1, la β- endorfina y las endomorfinas 1 y 2 son los ligandos principales de los receptores MOR, a los que también se unen con menos afinidad las encefalinas. [Leu]- y [Met]- encefalinas son los ligandos por excelencia de los receptores DOR, aunque éstos también pueden unir β-endorfina. Los receptores KOR unen principalmente dinorfina (Gerrits et al., 2003; Monory et al., 2000; Raynor et al., 1994). La nociceptina es el ligando específico de los receptores ORL1 (Fukuda et al., 1994; Lachowicz et al., 1995; Mollereau et al., 1994; 1995; Reinscheid et al., 1995). Los receptores opioides pertenecen a la familia de receptores transmembrana acoplados a proteínas G, por lo que presentan 7 dominios transmembrana unidos entre si mediante lazos proteicos extra e intracelulares (Chen et al., 1993; Kieffer etal., 1992; Li et al., 1993) (Fig. 6). Todos los receptores clonados hasta ahora están acoplados a proteínas Gi/o (Aghajanian y Wang, 1986; Kurose et al., 1983), por lo que funcionalmente inhiben la actividad del enzima adenilato ciclasa (AC) y disminuyen así los niveles celulares de AMPc. La distribución de los distintos tipos de receptores opioides en el sistema nervioso central ha sido descrita mediante técnicas autorradiográgicas, inmunohistoquímicas e hibridación in situ. Así, los receptores MOR se localizan principalmente en corteza, CPu, Acb, HPC, tálamo, amígdala, VTA, SN, área gris periacueductal (PAG) y LC (Fig. 7). La expresión de los receptores DOR se localiza en corteza, Tu, CPu, Acb, HPC y amígdala (Fig. 7). Los receptores KOR se expresan con mayor abundancia en Tu, CPu, Acb, tálamo, hipotálamo, amígdala, PAG y LC (Fig. 7). Finalmente, el receptor ORL-1 se expresa principalmente en corteza, amígdala, HPC, hipotálamo y LC (Anton et al., 1996; Bunzow et al., 1994; Fukuda et al., 1994; Lachowicz et al., 1995; Meunier, 1997; Mollereau et al., 1994). Como se puede apreciar, los receptores opioides se distribuyen ampliamente en el sistema nervioso central y se coexpresan en varios núcleos cerebrales (Elde et al., 1995; George et al., 1994; Mansour et al., 1987, 1994a; Tempel et al., 1987). Receptor opioide μ Como se ha mencionado anteriormente, los receptores MOR se localizan, entre otras zonas, en regiones relacionadas con las vías dopaminérgicas nigroestriatal y mesolímbica. Este tipo de receptor opioide presenta, tanto en roedores (Arvidsson et al., 1995; Kaneko et al., 1995; Mansour et al., 1995; Svingos et al., 1996), como en monos (Daunais et al., 2001) y en humanos (Peckys y Landwehrmeyer, 1999), un patrón de distribución en mosaico en el CPu, localizándose principalmente en los estriosomas y en los márgenes dorsolaterales bajo el cuerpo calloso (Fig. 8). A lo largo de los eje rostro-caudal y dorso-ventral del CPu se distinguen gradientes de expresión. Tanto en roedores como en primates, los estriosomas que expresan mayores niveles de receptor MOR están localizados en las regiones más rostrales del núcleo. Sin embargo, en roedores MOR se expresa con mayor abundancia en la región dorsal, mientras que en primates esto ocurre en la región ventral. En cuanto a la localización celular, tanto en el CPu como en el Acb, este receptor se expresa en los dos tipos de neuronas de proyección (Wang et al., 1996), aunque preferentemente en las neuronas estriatonigrales (Guttenberg et al., 1996). Recientemente Jabourian y colaboradores (2005) han demostrado su presencia en interneuronas colinérgicas en los estriosomas. A nivel subcelular, MOR se localiza fundamentalmente en la membrana plasmática de perfiles dendríticos y espinas dendríticas de neuronas estriatales, aunque también se ha descrito su expresión en axones y en somas en el Acb (Arvidsson et al., 1995; Moriwaki et al., 1996). Las dendritas reciben proyecciones glutamatérgicas de la corteza prefrontal y dopaminérgicas de la sustancia negra (SN), lo que sugiere que los receptores MOR están involucrados en la modulación postsináptica de la neurotransmisión corticoestrial y nigroestriatal y la regulación de la respuesta de las neuronas estriatales ante estos estímulos (Wang y Pickel, 1998). En la SN, tanto en roedores como en humanos, se ha descrito la localización de este receptor tanto en la región compacta como en la reticular (Mansour et al., 1987, 1995; Peckys y Landwehrmeyer, 1999; Sharif y Hughes, 1989; Tempel y Zukin, 1987), principalmente en varicosidades axónicas y en dendritas. El marcaje inmunohistoquímico es más denso en la SNC que en la SNR (Mansour et al., 1995; Peckys y Landwehrmeyer, 1999). A los receptores MOR se les ha asignado un papel fundamental en la regulación de la analgesia, en la toma de alimentos y en respuestas a situaciones de estrés emocional (Akil et al., 1984; Han et al., 2006; Matthes et al., 1996; Ribeiro et al., 2005; Vaught et al., 1982; Ward y Simansky, 2006), así como en la aparición de los fenómenos de recompensa por el consumo de morfina y de los síntomas asociados al síndrome de abstinencia a opiáceos (Matthes et al., 1996).Sistema Dopaminérgico La dopamina es un neurotransmisor que pertenece a la familia de las catecolaminas y está implicada en el control de una gran variedad de funciones, como son la actividad motora, las emociones y motivaciones, la toma de alimentos y la regulación endocrina (Meck, 2006). En la región mesencefálica del sistema nervioso central se localizan las áreas que sintetizan y liberan dopamina: SN y VTA. Las proyecciones neuronales ascendentes que parten de estas áreas dan lugar a cuatro vías dopaminérgicas principales: vía nigroestriatal, vía mesolímbica, vía mesocortical y vía mesotalámica. Las dos primeras son las de mayor importancia e interés en nuestro estudio (Fig. 9). Las neuronas que constituyen el origen de la vía nigroestriatal envían sus proyecciones desde SNC hacia CPu, Acb y LGP. En la vía mesolímbica, las neuronas dopaminérgicas de VTA proyectan sus axones hacia Acb y Tu. Las neuronas del VTA también envían sus axones hacia corteza, amígdala e HPC formando la vía mesocortical. La vía mesotalámica está constituida por las proyecciones de neuronas del VTA que llegan a la habénula lateral (LHb), núcleo localizado en el tálamo dorsal (Fuxe et al., 1985) (Fig. 9). 4.1.Receptores dopaminérgicos La dopamina ejerce su acción a través de cinco subtipos de receptores que se clasifican en dos familias atendiendo a sus características farmacológicas, estructurales y mecanismos de transducción de la señal. La familia de receptores dopaminérgicos D1 incluye a los subtipos D1 y D5, y la familia D2 está formada por los subtipos D2, D3 y D4 (Missale et al., 1998; Seeman y Van Tol, 1994). Todos los receptores dopaminérgicos son receptores acoplados a proteína G (Fig.10) que presentan 7 dominios transmembrana unidos mediante lazos proteícos extra e intracelulares. Entre ambas familias de receptores existen diferencias estructurales que determinan su unión a las proteínas Gs o Gi/o, entre las que destacan la longitud del tercer lazo proteico intracelular, que es mayor en los receptores de la familia D1, y la longitud del extremo carboxi-terminal, que es mayor en los subtipos de la familia D2. Los distintos subtipos presentan diferencias en su perfil farmacológico ya que tienen distinta afinidad por la dopamina y por diversas sustancias agonistas y antagonistas (tabla 2). Los subtipos D3 y D4 presentan la afinidad más alta por la dopamina y el receptor D1 la menor (Missale et al., 1998). Respecto a los mecanismos de transducción de señales que poseen, los receptores de la familia D1 son capaces de activar la proteína AC mediante la acción de la proteína Gs, mientras que los receptores de la familia D2 la inhiben o no tienen ninguna acción sobre ella por su unión a la proteína Gi/o (Kebabian y Calne, 1979; Missale et al., 1998). Los estudios realizados sobre la localización de estos receptores en el sistema nervioso central reflejan una distribución diferencial de cada uno de los subtipos, lo cual sugiere que cada receptor podría estar involucrado en la modulación de distintas funciones (tabla 3). Los subtipos D1 y D2 son los receptores que se expresan con mayor abundancia en el estriado, pero también se han detectado en corteza, Tu, HPC, SN y VTA (Aiso et al., 1987; Charuchinda et al., 1987; Dubois et al., 1986; Levey et al., 1993; Weiner et al., 1991; Yung et al., 1995). En el estriado presentan una distribución diferencial, ya que las neuronas de proyección estriatonigrales expresan mayoritariamente el subtipo D1 y las estriatopalidales el receptor D2 (Gerfen et al., 1990; Harrison et al., 1990; Meador-Woodruff et al., 1991). El receptor D3 se localiza principalmente en áreas mesolímbicas como son Acb, Tu, islas de Calleja, cerebelo e hipotálamo (Bouthenet et al., 1991; Diaz et al., 1995; Khan et al., 1998). El receptor dopaminérgico D4 se expresa con abundancia en la corteza, HPC y amígdala (Ariano et al., 1997a; Berger et al., 2001; Defagot et al., 1997a,b, 2000; Wedzony et al., 2000), y también en el estriado (Khan et al., 1998; Rivera et al., 2002a). El subtipo D5 se localiza principalmente en corteza, tálamo e HPC (Ariano et al., 1997b; Ciliax et al., 2000; Khan et al., 2000; Rivera et al., 2002b). Receptor dopaminérgico D4 La expresión del receptor D4 en el estriado ha sido motivo de controversia en la última década debido a la falta de coincidencia en la detección de su ARN mensajero (ARNm) y de la proteína, ya que los niveles de expresión del ARNm son muy bajos (Matsumoto et al., 1995, 1996; Meador-Woodruff et al., 1997; Suzuki et al., 1995) mientras que la proteína es abundante (Ariano et al., 1997a; Berger et al., 2001; Defagot et al., 1997a,b, 2000; Lanau et al., 1997; Maugeret al., 1998; Tarazi et al., 1997, 1998). El desarrollo de un anticuerpo específico para este receptor en nuestro laboratorio (Khan et al., 1998) ha permitido demostrar que el receptor D4 presenta en el estriado una distribución heterogénea, en oposición a la distribución homogénea descrita por otros autores (Ariano et al., 1997a; Defagot et al., 1997b), siendo su expresión más abundante en el compartimento estriosomal que en la matriz y en los niveles caudales del núcleo que en los rostrales (Rivera et al., 2002a) (Fig. 11). En el CPu, este receptor se localiza principalmente en somas, dendritas y espinas dendríticas de neuronas de proyección estriatopalidales y estriatonigrales, pero no en interneuronas, aunque también se localizó en axones y terminales axónicos (Rivera et al., 2003). Svingos y colaboradores (2000) describieron que en la región del shell del Acb el receptor D4 se expresa principalmente en axones y terminales axónicos, aunque también, pero en menor medida, en dendritas y espinas dendríticas. Se ha sugerido que estos axones y terminales axónicos D4 positivos pertenecen a terminales aferentes excitatorios de neuronas glutamatérgicas corticales (Berger et al., 2001; Tarazi et al., 1998). En la SN, se ha descrito que este subtipo de receptor dopaminérgico se expresa tanto en la SNC como en la SNR (Defagot et al., 1997a,b; Rivera et al., 2003, Mrzljak et al., 1996). En la SNR los receptores D4 se localizan en terminales axónicos de neuronas GABAérgicas que provienen del CPu (Rivera et al., 2003, Mrzljak et al., 1996), mientras que en la SNC se expresan en somas, aunque aún no se ha determinado a qué tipo neuronal pertenecen (Defagot et al., 1997b). Aunque en los últimos años han aparecido nuevos agonistas y antagonistas específicos para el receptor D4, las funciones neuronales mediadas por estos receptores permanecen aún sin determinar. A pesar de esto, diversos trabajos han implicado a estos receptores dopaminérgicos en la generación de diversos desórdenes y enfermedades como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD; attentiondeficit/ hyperactivity disorder) (Avale et al., 2004; Biederman y Spencer, 1999; Tarazi et al., 2004), así como en el desarrollo de la adicción a distintas sustancias de abuso (Rubinstein et al., 1997), entre ellas los opiáceos (Kotler et al., 1997). También se ha sugerido que este receptor juega un papel importante en la aparición de comportamientos exploratorios en situaciones de novedad (novelty seeking) y en procesos cognitivos como la memoria a muy corto plazo (working memory) (Dulawa et al., 1999; Ebstein et al., 1996, 2000; Falzone et al., 2002; Oak et al., 2000; Powellet al., 2003; Zhang et al., 2004).Fuente


Sportium: la casa de apuestas líder que patrocina LaLiga Santander - Apuesta Deportiva en línea legal en España\nHay muchas casas de apuestas online, pero no todas tienen el honor de poder decir que son las patrocinadoras oficiales de LaLiga Santander. Este es un título que le corresponde a Sportium, la empresa del grupo Ladbrokes que lidera con autoridad el mercado de las apuestas deportivas. Su éxito es un reflejo del buen trabajo que hacen día a día.\nLas mejores apuestas futbolísticas se reúnen en Sportium\nSu condición de líder de las apuestas deportivas se encuentra producida, sobre todo, por la manera en la que tienen cubierto y dominado el mercado del fútbol. Ser patrocinadores oficiales de LaLiga Santander y LaLiga SmartBank es algo que ayuda a que su posición en el mercado siempre sea ventajosa respecto a sus rivales. Y eso es algo que se materializa en la gran cantidad de apuestas disponibles y en las distintas posibilidades de juego que ofrecen.\nEstán disponibles todas las ligas, todas las copas y las competiciones del fútbol. Las apuestas se cubren en vivo y por adelantado para que cada usuario pueda apostar como prefiera. Hay una gran cantidad de parámetros para apostar y, en todos los casos, la sencillez es extrema. A obtener unos buenos resultados ayuda que se incluyan una gran cantidad de estadísticas y datos de los equipos o los jugadores.\nTambién se incluyen accesos rápidos a los partidos más importantes y un top de apuestas en el cual se pueden ver las principales tendencias entre los demás usuarios. La intensidad con la que se reflejan las apuestas futbolísticas en Sportium convierte la casa en una de las opciones más importantes en lo referente a este querido deporte.\nOtras disciplinas deportivas y lo más destacado de los esports\nPor mucho que Sportium sea la casa de apuestas oficial del fútbol, no deja de lado la cobertura de otros deportes. El catálogo de opciones entre las que elegir es amplio, incluyendo todos los deportes que gozan de popularidad entre los usuarios. Este es el caso del tenis, el baloncesto, los caballos, boxeo, críquet, golf, hockey sobre hielo, tenis de mesa o voleibol.\nEn añadido a esto, Sportium ha sido una de las casas de apuestas que no ha dejado pasar el tren de los esports. Aportan un gran soporte para que los usuarios sepan cómo apostar en este tipo de juegos y, además, ofrecen apuestas en los principales títulos, como League of Legends, Dota 2 o Counter Strike: Global Offensive. Con ello se mantienen actualizados a las últimas tendencias y a las exigencias de un mercado que conocen como la palma de su mano.\nInicio > Apuestas deportivas > Noticias de la apuesta deportiva legal en España > Sportium: la casa de apuestas líder que patrocina LaLiga Santander


[relato corto] Historia del Gran Ahino, el Azetador de Golpes\npor er-kaniho el Jue Ago 06, 2015 4:44 pm\nPequeño relato del trasfondo de mi héroe goblin nocturno.\nComo no hay subforo de relatos lo pongo aquí.\n“…zentaos y guardaz zilenzio zuzios kanijos!!!!”\nDijo gritando a pleno pulmón el jefe goblin nocturno dando algunos mamporros en las cabezas de sus tropas.\n“…Ahora pazaré a contaroz la increíble hiztoria de nueztro gran jefe Ahino, que no ziempre fue el fiero guerrero que ez ahora. Azercaoz al fuego con vueztra rica zopa de zetaz gigantez…”\nMientras todos los goblin se arremolinaban frente al calor de la hoguera, el jefe se disponía a hablar fuerte y claro, todo lo claro que puede hablar un piel verde, para que ninguno de los presentes perdiera detalle de sus palabras.\nAhino, no siempre fue un gran y fiero guerrero del clan de la luna azul, el nació y creció como nosotros en estas sucias cuevas, golpeado como todos por nuestros hermanos mayores nacidos días antes…\nSu nombre como el de todos fue impuesto por los demás, ¿o creéis que me gusta llamarme jefe pies de fango?\nÉl nunca estaba en el lugar adecuado en el momento adecuado, siempre tropezaba con todo y con todos, sobre todo con el antiguo gran jefe, del que ya no hablamos ni nombramos, el cual se enfadaba muuuucho con él golpeándole su nariz con su gran porra mientras le gritaba “fuera de aquí, no te quiero ver cerca de mí”, “estúpido enclenque no te metas por ahí que me lo vas a tirar todo”, “!ahí nooooo, que no te pongas ahiiiíííí!”… y otras lindezas menos agradables.\nTanto por ahí no, no te metas ahí, ahí te la vas a pegar, que entre todos le nombraron oficialmente Ahino y así fue como empezó la leyenda…\nEl resto en el blog:


¡El mejor once de la jornada! ✍ - Onefootball Español\n¡El mejor once de la jornada! ✍\nUn equipazo de lujo 👏🏻\nBorja Iglesias repite una jornada más como referencia ofensiva tras su doblete ante el Leganés en un once con claro aroma a San Sebastián.\nEl portero de Pucela mantuvo los nervios de acero en el partido más importante de la temporada para el Valladolid y volvió a ser importante para que los suyos consiguieran 3 puntos que garantizan la permanencia.\nRosales (RCD Espanyol)\nEl futbolista venezolano se ha consolidado en el once de Rubí debido a actuaciones como la de ayer. Soberbio en defensa y un puñal en cada acción en ataque. Su compra este verano, recordemos que está cedido por el Málaga, debería de ser un hecho en Cornellá.\nTras aquella fatídica roja ante el Barcelona nadie podía pensar que las tornas cambiaran y Álvaro sería fundamental en la permanencia del submarino. Ante el Éibar volvió a sujetar a los suyos en los peores momentos y, finalmente, aquella acción ante los blaugranas puede caer en el olvido.\nAyer era su tarde. El capitán rojiblanco se despedía de la que había sido su casa durante la última década y lo hacía volviendo a rayar al nivel de lo que ha sido, vistiendo la camiseta del Atlético: Uno de los mejores centrales del mundo.\nRenovado su contrato con la Real Sociedad hace sólo unas semanas, Aihen Muñoz volvió a demostrar ante el Real Madrid que el futuro de la banda izquierda de Anoeta es suyo.\nDoblete del jugador del Athletic ante un Celta de Vigo que dio muchísimas facilidades al conjunto vasco. El Athletic no dice adiós a Europa y viajará con opciones a Sevilla la próxima jornada.\nEl centrocampista de la Real Sociedad fue de los más destacados en la victoria de los de San Sebastián ante el Real Madrid. El ex del Newcastle consiguió la igualada cuando mejor estaban los blancos y demostró ser un box-to-box casi imparable para Casemiro y compañía.\nSería imposible no darle el MVP de la jornada. Golazo para decidir el partido en el tiempo de descuento tras haber abierto la lata, ya en la primera mitad, en el que ha sido su gol número 100 en la historia de la Liga. ¡Qué arte, Hulio!\nNo marcó pero fue una auténtica pesadilla para el equipo de Zidane. Mikel Oyarzabal es una de las estrellas de la Liga y es cuestión de tiempo que sus actuaciones lo consagren en el once inicial del combinado nacional.\nEn el partido más importante del fin de semana, apareció el que seguramente, con permiso de Aspas y Cazorla, haya sido el jugador más decisivo en la pelea por el descenso. Comandante granota hasta última hora.\nDos mas para el de Santiago que aprieta la lucha por el trofeo Zarra. ¿Podrán mantener los periquitos a Borja Iglesias una temporada más?\nAlvaro Gonzalez Atletico Madrid Borja Iglesias Diego Godin Espanyol Joaquin Jordi Masip Levante Mikel Merino Mikel Oyarzabal Raul Garcia Real Betis Real Sociedad Real Valladolid Roberto Rosales


Masterclass 100% gratuita y online: Cómo contactar más de 50 potenciales clientes en 1 solo día\n¿Sobre qué es la Masterclass?\nEn una entrevista con uno de mis vendedores que alcanzó resultados superiores a este, revelamos el paso a paso del proceso que permitía a todos mis vendedores contactar más de 50 potenciales clientes a cada dia.\n¿Por qué contactar 50 potenciales clientes en un dia?\nPorque aumentas la cantidad de negociaciones que tus vendedores hacen.\nLas ventas son estadísticas... estadísticamente cuanto más persona contactas, más reuniones haces y más clientes adquieres para tu empresa.\nAdemás aprenderás cómo conseguir contactar esta cantidad de potenciales clientes sin tener que contratar más gente para tu equipo comercial.\nY te doy aún más motivos para ver esta masterclass 100% gratuita.\nY esto no es todo, hay un regalo para quién se comprometa a ayudarme a crear aún más contenidos cómo este. Para acceder al regalo lo único que debes hacer es comentar en la página de la masterclass con tu mayor desafío en las ventas.\n¿Para qué perfil de empresas o emprendedor se aplica esta Masterclass?\nEsta masterclass fue creada para dueños de empresas con o sin equipo de vendedores, también sirve para gerentes comerciales y vendedores.\nTodos deben trabajar en empresas B2B (empresas que venden para otras empresas) y/o empresas B2C Ticket Alto (empresas que venden para consumidores finales con un ticket promedio de venta anual mínimo de 500,00 USD) pues los conocimientos aquí presentados son específicos para estos dos perfiles de empresas.\nPuedes ver esta Masterclass ahora mismo de forma 100% online y 100% gratuita.\n¡Completa el formulario y accede AHORA!\nCompleta con tus dados\n* Nos comprometemos a no utilizar la información de contacto para enviar cualquier tipo de SPAM.


La sordera de Ligustro Campana - Don Veridico - Pasando el mate\nLa sordera de Ligustro Campana\nHombre que supo ser sordo, aura que dice, fue el Ligustro Campana, el casau con Clérica Plaza.\nQuedó sordo desde una vez que en el boliche El Resorte se durmió parau contra el mostrador, y les clavaron las chancletas contra el suelo, del lau del talón. A lo que cuando se despertó, fue a caminar y no pudo, y del susto se ensordeció.\nComo una tapia, aquel crestiano. La mujer no hallaba forma de despertarlo de mañana. Le ponía al lau del catre cuatro gallos (buenos cantores y puntuales), media docena e' teros y tres despertadores. Cuando dentraba a clariar, sonaban todos juntos a la vez de golpe. La mujer pegaba cada salto que se reventaba contra el techo.\nLigustro Campana ni parpadiaba. Pa' la siesta, similiar. Ella traía unos gurises medios diablos pa' que golpiaran latas, le pisaba la cola al gato al lau del catre, le chumbabalos perros, y el hombre comio si nada. Ricién a la segunda o tercera vez que lo zambullían en la cachimba, se recordaba.\nCuando Ligustro Campana andaba entre gente, pa' disimular la sordera de tanto en tanto chistaba.\nUna guelta en el boliche El Resorte estaban la Duvija, Lamentable Jejé, el tape Olmedo, el pardo Santiago y Ligustro Campana, cuando va y cae un guitarrero y cantor. Saludó, pidió una copa y permiso, acomodó un cajón de cerveza como pa' estribar, y después del segundo trago dentró a templar.\nLigustro Campana, pa' ganarle el tirón y que el otro no se diera cuenta que era sordo, fue y le dijo:\n- disculpe paisano, pero me gustaría escuchar una milonguita, si es conocedor.\nTodos se miraron, el guitarrero dijo que cómo no, encantau, y arrancó con una milonga campera que eraun lujo. Ligustro Campana lo miraba sonriendo, y chistó dos veces, por las dudas. Cuando el hombre terminó, le dijo:\n- muchas gracias, paisano, linda la milonga. Lástima la bordona, está baja de tono.\n- Pudiera, si señor, - consintió el guitarrero -. Con la humedá miente un poco. - Y repasó el clavijero.\nFue por ahí cuando el tape Olmedo agarró al pardo Santiago, lo llevó pa' un rincón y le dijo:\n- mire, don Santiago, - le dijo - a mí, que quiere que le diga, me parte el alma verlo al hombre, sordo, y haciendopapelones pa' disimular. Que en una, fíjese, es capaz que el guitarrero se da cuenta, y le pega sin decirle palabra.\n- Y si le pega hablando es lo mesmo - señaló el pardo.\n- Yo creo que si nosotros fuimos los que le clavamo las chancletas, nosotro le tenemo que destupir las orejas.\nEn un acuerdo, los dos agarraronuna escopeta, se le arrimaron de atrs, despacito al Nudo porque era sordo, y apuntando pa'l techo le dispararon los dos cartuchos contra la oreja. El guitarrero, que estaba metido en unestilo, pegó el salto y echó mano. Ligustro Campana se sacudió, oyó un chillido en las orejas y después todo clarito.\nUna alegría, aquel crestiano, que saltaba en una pata.\nCuando le contaron al guitarrero, eran las risas.\nDentraron a tommar vino pa' festejar, y all pa' la madrugada Ligustro Campana se fue pa' las casas. Medio mamau, no quiso despertar a la mujer.\nCuando venía clariando, los gallos, los teros y los despertadores entraron a sonar todos juntos a la vez de golpe.\nSe ha llevado tal impresión el Ligustro, que ahí anda otra vez el pobre, ensordecido como una tapia y chistando pa' disimular.


La UE dice elecciones de Guatemala, con 46 asesinatos políticos durante la campaña, son un “ejemplo magnífico” para América Latina – Patria Exacta\nEn cuanto a la participación, en el diario El País se destaca la “masiva participación en las urnas, que superó en más de medio millón de votantes a la registrada hace cuatro años”. Por su parte, el portavoz de la UE destacó la «amplía participación de mujeres y jóvenes» en los comicios, lo que consideró «una muestra que quieren participar en el desarrollo democrático del país». Lo que no explicó el europeo es que a abstención se sitúa en el 42,08%, mientras que la tasa de participación que el llama “masiva” y “amplia” es el 57,92 por ciento. Además, de los que votaron el 3,52% lo hizo en blanco y otro 5,40% nulo.\nEntrada anterior¿Cuál independencia?\nEntrada siguiente«Espero que algún Gobierno me brinde asilo político»


Juanra Bonet decide el resultado de una angustiosa bomba caliente gracias a la ‘foto finish’\nAmbos equipos se han enfrentado en una primera prueba muy ajustada.\nPublicado: 13.04.2022 19:44\nActualizado: 13.04.2022 19:44\nAdri y Javi, de ‘Los viñeros’, y Raúl y Miguel, de los ‘Sindulfos’, se han enfrentado en una bomba caliente donde dos ventajas muy ‘apetecibles’ estaban en juego. La tensión ha sido la gran protagonista en esta prueba, en la que Juanra Bonet ha necesitado una ayuda extra para elegir al ganador.\nLa mala racha de los ‘Sindulfos’ ha comenzado cuando Raúl ha fallado una variedad de cerezas del Valle del Jerte que, rápidamente, Adri ha sabido resolver. Miguel encadenaba el error de su compañero con la ‘boca de taxi’ y la tensión comenzaba a palparse.\nEl tiempo estaba a punto de consumirse y los concursantes trataban de deshacerse de la bomba lo más rápido posible. Con los marcadores igualados a cuatro, ha acabado estallando en manos de Raúl. Los ‘Sindulfos’ han vivido un momento crítico mientras Juanra Bonet consultaba la cámara lenta: si lo había dicho a tiempo, se verían las caras con sus rivales en el desempate, pero si no, el equipo perdería la ventaja en juego. ¿Qué habrá pasado?\nJuanpe pone a Miguel ‘contra las cuerdas’ en una “explosiva” bomba estratégica ¿Conseguirá remontar?


Luciano Supervielle encontró un colega ideal en el creador de Tiranos Temblad, Agustín Ferrando, con quien creó un show que se verá hoy y mañana que tiene como impronta la inspiración del momento\nLuciano Supervielle encuentra la inspiración para crear sus piezas musicales en la observación de su entorno. Para este pianista, compositor y DJ uruguayo, integrante del grupo Bajofondo y exmiembro de Plátano Macho, las imágenes despiertan notas, que a su vez crean temas que mantienen la esencia evocativa de sus orígenes. Eso, a su manera, tiene mucha relación con el trabajo de Agustín Ferrando Trenchi, creador del programa de YouTube Tiranos Temblad, célebre por convertir momentos cotidianos en pequeñas viñetas repletas de belleza, humor o reflexión.\nAmbos son amigos, se conocen desde hace tantos años que costó encontrar el punto justo donde sus caminos se cruzaron. Pero fue en una gira de Bajofondo en 2007 cuando Supervielle halló un aliado visual en Ferrando (y cuando a su vez el realizador conoció al resto de los miembros de la banda, con los que también ha trabajado, y a Fernanda Montoro, su pareja y colega). "Para mí fue increíble porque esa gira me cambió la vida en miles de sentidos", contó Ferrando.\n"Para mí Agustín siempre fue una fuente de inspiración, antes de Tiranos Temblad, con lo que hacía con Porno Mashups", acotó Supervielle, haciendo referencia a un proyecto de Ferrando en el que mezclaba canciones y videos populares.\n"Enseguida nos dimos cuenta que teníamos una sensibilidad similar", afirmó Ferrando, "y que nuestros mundos son absolutamente complementarios. Una persona que hace música y otra que hace video es una sociedad artística perfecta".\nDesde entonces no han parado de trabajar juntos, sea en proyectos puntuales como la filmación de videoclips o shows en vivo, la composición de canciones inspiradas en escenas y personajes de Tiranos Temblad, así como otras ideas que aún no han visto la luz. Una de estas exploraciones sobre la unión entre la música y lo visual se podrá ver hoy y mañana a las 21 horas, cuando Supervielle presente su espectáculo Otro día en Uruguay - concierto para piano y electrónica, en el que la improvisación musical será acompañada por videos, cuya proyección también es improvisada.\nEste nuevo espectáculo es diferente al que ya presentó en la sala principal del Auditorio del Sodre. En parte porque desde su creación, las canciones se han transformado y adquirieron nuevas formas en las sucesivas interpretaciones.\nEn esta oportunidad aprovechará esos cambios y dará el lugar para que la evolución de cada pieza continúe, cuando Supervielle decida salirse de la partitura e improvisar. "Habrá varios momentos del show en que veré qué pasa y qué me surge en el momento. Hay temas en los que directamente voy a ver si toco scratches o toco teclado. Hay una libertad grande", indicó.\nPara Ferrando, ponerle imágenes a la música es un verdadero desafío que le encanta asumir. "A mí siempre me interesó ser un traductor de la música y pasarla a imágenes", dijo. "Y me encontré con Luciano, que hace una música que me resulta totalmente inspiradora. A Luciano lo considero un músico que no es de ninguna época ni de ningún lugar. No paro de pensar y filmar para él. Es algo que siempre lo tengo activado, de ver algo y relacionarlo con tal música. Relaciono el movimiento de nubes con tipo de tocadas. Entro a hacer esas conexiones en la cabeza para tratar que la traducción sea lo mejor posible".\nEso se puede ejemplificar con varios videos, pero el más evocativo de ellos es el del tema Suite de la mamama, en el que Ferrando imaginó un arpegio ascendente como pájaros volando de un cable.\n"Es lo que Agustín dice: tratar de capturar lo más poético de lo cotidiano, la belleza", aseguró Supervielle. Para el músico, esto significa una búsqueda de lo simple. "Es detenerse y recordarle al humano que eso es hermoso, que eso también tiene música. Y que si eso sucede en la vida está bueno parar y contemplarlo".\nEl costado electrónico\nComo su título –Otro día en Uruguay - concierto para piano y electrónica– indica, el espectáculo tendrá el costado electrónico que ha cultivado Luciano Supervielle desde que comenzó en el hip hop con la banda de los noventa Plátano Macho.\n"El piano no deja de ser el centro, pero sin dudas va a estar esta invadido por un sampler y por efectos, por todos estos extraterrestres, y se generará una interacción interesante", contó. "Es en este género en el que Supervielle profundiza su investigación, yendo a boliches en Berlín a ver a DJs o escuchando artistas ingleses como The xx, Disclosure y James Blake, que lo inspiran para crear su particular combinación con música clásica. "Definitivamente no estoy haciendo música para bailar, pero las canciones tienen en esencia esa cosa del hipnotismo del baile y la repetición, que viene de la música electrónica y del hip hop. Es un razgo estilístico muy generador de ideas".


Todo preparado para la II Carrera de Campeones con Dani Sordo y su Hyundai WRC como protagonistas\nYou are at:Home»Automovilismo»Todo preparado para la II Carrera de Campeones con Dani Sordo y su Hyundai WRC como protagonistas\nBy felixortiz on\t 18 diciembre, 2021 Automovilismo, Mundial, Nacional, Regional\nTodo esta preparado para que en la jornada de mañana domingo se celebre la segunda edición de la Carrera de Campeones en el Circuito La Roca, prueba que se presenta en la jornada de hoy sábado a las 20 horas en el Restaurante La Finca en Puente San Miguel.\nLa II Carrera de Campeones pone punto final a una temporada en la que la actividad en el automovilismo parece ya cuenta con la normalidad que tenia antes del COVID, siendo esta prueba un perfecto fin de campaña con pilotos y vehículos que seguro ofrecerán un excelente espectáculo en las instalaciones del Circuito La Roca en Quijas.\nSin duda que el protagonista será Dani Sordo, anfitrión también de la prueba y que estará al volante del Hyundai WRC con el que esta temporada ha estado compitiendo el piloto cántabro. Una ocasión sin duda excelente para poder ver y oír a uno de los vehículos protagonistas en el WRC, siendo la última vez que se pueda ver en manos del Dani, ya que este modelo no participará el próximo año en el Mundial tras la llegada de los modelos híbridos.\nUn motivo mas que suficiente para acudir a la prueba, para lo que hay que adquirir las entradas en www.compratuentradaonline.es y con ellas, optar a un sorteo en el que dos aficionados tendrán la oportunidad de subirse a la derecha de Sordo en el Hyundai, algo que sin duda a quien le toque no olvidará en su vida.\nAdemas de Sordo, que será el gran protagonista, el listado de los pilotos que estarán buscando inscribir su nombre en el palmares de la prueba esta formado por pilotos como Óscar Palacio (Ford Fiesta R5), Surhayen Pernia (Hyundai i20 R5), Xavier Lujua (Hyundai i20 R5), Pablo Diaz (Skoda Fabia R5), Jaime San Emetrio (Skoda Fabia R5), Domingo Estrada (Skoda Fabia R5), Adrian Costas (Mitsubishi Evo), Txus Jaio BMW M3), Fernando Prada (BMW M3), Iñaki Alberdi (Ford Escort MKII), Alejandro Cachón (Citroën C3 N5), Jose Ángel Allende (Skoda Fabia R5), Manuel Senrra (Peugeot 306 Maxi) y Mario Asenjo (Car-cross), habiéndose incorporado también en la jornada de ayer a ultima hora el joven piloto catalán Gil Membrado, que con tan solo 14 años se ha proclamado este año Campeón de Europa de Car-cross, ademas de debutar en la especialidad de rallys en el Rally de Letonia, prueba puntuable para el europeo de rallies.\nEl circuito cuenta con un trazado en el que se han establecido dos lineas de salida y en cada eliminatoria se realizarán dos mangas (una desde cada salida), pasando a la siguiente ronda el piloto que gane las dos, o en caso de empate, quien gane una tercera.\nEste formato resulta muy agradable de seguir por el aficionado, ya que en todo momento se puede ver quien va ganando, aunque en alguna de las eliminatorias se tendrá que recurrir al cronometro por la igualdad que suelen tener, especialmente en las últimas rondas.\nLos vehículos estará agrupados en tres categorías: tracción trasera, 4×4 y Car-cross. Inicialmente los emparejamientos se realizarán por categorías, pero según se vayan disputando las diferentes eliminatorias y se acerque la final, se irán mezclando los 4×4 y los tracción trasera hasta encontrar el ganador final.\nLas puertas del circuito para el acceso de los espectadores se abrirán a partir de las ocho de la mañana, siendo esa hora cuando los participantes reconozcan el circuito dando tres vueltas al mismo para comprobar y ajustar sus vehículos a las características de la prueba. Una hora después se realizará la presentación de todos los participantes, siendo a las diez de la mañana cuando esta previsto comiencen las diferentes eliminatorias que tendrán continuidad hasta aproximadamente las tres de la tarde, hora en que se pondrá punto final con la entrega de trofeos.\nOs dejamos a continuación como fue la primera edición con este video de nuestros compañeros de Sportpublic TV


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