Eritrocitos y leucocitos | Harper. Bioquímica ilustrada, 29a edición | AccessMedicina | McGraw Hill Medical\nCAPÍTULO 52: Eritrocitos y leucocitos\nMurray RK. Murray R.K. Murray, Robert K.Eritrocitos y leucocitos. In: Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil P. Murray R.K., & Bender D.A., & Botham K.M., & Kennelly P.J., & Rodwell V.W., & Weil P(Eds.),Eds. Robert K. Murray, et al.eds. Harper. Bioquímica ilustrada, 29a edición. McGraw Hill; 2013. Accessed junio 26, 2022. https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1441&sectionid=100486728\nMurray RK. Murray R.K. Murray, Robert K. (2013). Eritrocitos y leucocitos. Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil P. Murray R.K., & Bender D.A., & Botham K.M., & Kennelly P.J., & Rodwell V.W., & Weil P(Eds.),Eds. Robert K. Murray, et al. Harper. Bioquímica ilustrada, 29a edición. McGraw Hill. https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1441&sectionid=100486728\nMurray RK. Murray R.K. Murray, Robert K. "Eritrocitos y leucocitos." Harper. Bioquímica ilustrada, 29a edición Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil P. Murray R.K., & Bender D.A., & Botham K.M., & Kennelly P.J., & Rodwell V.W., & Weil P(Eds.),Eds. Robert K. Murray, et al. McGraw Hill, 2013, https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1441&sectionid=100486728.\nTODOS LOS ERITROCITOS SE DERIVAN DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS\nEL ERITROCITO ES SENCILLO EN CUANTO A ESTRUCTURA Y FUNCIÓN\nMUCHOS FACTORES DE CRECIMIENTO REGULAN LA PRODUCCIÓN DE LEUCOCITOS\nEL ERITROCITO TIENE UN METABOLISMO SINGULAR Y RELATIVAMENTE SIMPLE\nSE SABE MÁS ACERCA DE LA MEMBRANA DEL ERITROCITO QUE DE LA MEMBRANA SUPERFICIAL DE CUALQUIER OTRA CÉLULA DEL SER HUMANO\nSE HAN ESTABLECIDO LAS BASES BIOQUÍMICAS DEL SISTEMA DE GRUPO SANGUÍNEO ABO\nLOS NEUTRÓFILOS TIENEN UN METABOLISMO ACTIVO, Y CONTIENEN VARIAS ENZIMAS Y PROTEÍNAS SINGULARES\nResumir las causas de los principales trastornos de los eritrocitos.\nDiscutir la estructura general de la membrana eritrocítica.\nIndicar las principales características bioquímicas de los neutrófilos, y entender la base de la enfermedad granulomatosa crónica.\nApreciar la importancia de las integrinas en la salud y enfermedad.\nLas células sanguíneas se han estudiado de manera intensiva porque se obtienen con facilidad, así como debido a su importancia funcional, y a su participación en muchos procesos morbosos. La estructura y función de la hemoglobina, las porfirias, ictericia, y aspectos del metabolismo del hierro se comentaron en capítulos previos. En el cuadro 52-1 se resumen las causas de diversas enfermedades importantes que afectan a los eritrocitos; algunas se comentan en este capítulo, y el resto, en otras secciones de este libro. La anemia es un estado muy prevaleciente que tiene muchas causas. El descubrimiento de las causas de ciertos tipos de anemias (p. ej., de anemia perniciosa [una forma de anemia por deficiencia de vitamina B12] y de anemia de células falciformes) ha sido un área donde la relación recíproca entre medicina y bioquímica, a la cual se hizo referencia en el capítulo 1, ha sido en extremo beneficiosa. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la anemia como una concentración de hemoglobina con <130 g/L en varones y <120 g/L en mujeres. Hay muchas causas de anemia; aquí sólo se mencionan las más importantes desde el punto de vista bioquímico. El cuadro 52-2 presenta una clasificación simplificada de las causas de anemia. Se ha estimado que anualmente nacen alrededor de 300 000 niños con un trastorno hereditario grave de la hemoglobina, la mayoría en países de ingreso bajo o medio. Dado que la mortalidad de lactantes está disminuyendo, muchos de estos niños sobrevivirán, lo cual planteará un problema de salud mundial. Algunos de los sistemas de grupo sanguíneo, presentes en las membranas de los eritrocitos y otras células sanguíneas, tienen extrema importancia en relación con la transfusión sanguínea y el trasplante de tejido. Cada órgano del cuerpo puede quedar afectado por inflamación; los neutrófilos desempeñan una función fundamental en la inflamación aguda, y otros leucocitos, como los linfocitos, tienen funciones importantes en la inflamación crónica. Las leucemias, definidas como neoplasias malignas de los tejidos formadores de sangre, pueden afectar células precursoras de cualquiera de las principales clases de leucocitos; los tipos frecuentes son leucemias mielocíticas aguda y crónica, que afectan a precursores de los neutrófilos, y leucemias linfocíticas aguda y crónica. El conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la causa de las leucemias está aumentando con rapidez, pero no se comenta en este libro. La quimioterapia combinada, en la que se usan combinaciones de diversos quimioterápicos, todos los cuales actúan en uno o más loci bioquímicos, ha sido notoriamente eficaz en el tratamiento de algunos de estos tipos de leucemias. El entendimiento del papel de los eritrocitos y leucocitos en la salud y la enfermedad requiere un conocimiento de ciertos aspectos fundamentales de sus propiedades bioquímicas.\nResumen de las causas de algunos trastornos importantes que afectan a los eritrocitos\nIngestión inadecuada o pérdida excesiva de hierro\nDeficiencia genética del sistema de metahemoglobina reductasa dependiente de NADH (OMIM 250800)\nSecuencia de codón 6 de la cadena β cambiada desde GAG en el gen normal hacia GTG en el gen de células falciformes, lo que da por resultado sustitución del ácido glutámico por valina\nTalasemias α (OMIM 141800)\nMutaciones en los genes que codifican para globina α, principalmente entrecruzamiento desigual y deleciones grandes, y menos a menudo mutaciones sin sentido y por cambio de cuadro\nTalasemia β (OMIM 141900)\nUna variedad muy amplia de mutaciones en el gen que codifica para globina β, entre ellas deleciones, mutaciones sin sentido y por cambio de cuadro, y otras que afectan cada aspecto de su estructura (p. ej., sitios de empalme, mutantes promotores)\nAbsorción disminuida de vitamina B12, a menudo debido a una deficiencia de factor intrínseco, normalmente secretado por las células parietales gástricas\nIngestión disminuida, absorción defectuosa, o demanda aumentada (p. ej., en el embarazo) de folato\nEsferocitosis hereditaria1 (OMIM 182900)\nDeficiencias de la cantidad o de la estructura de α o β espectrina, anquirina, banda 3 o banda 4.1\nDeficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)1(OMIM 305900)\nDeficiencia de piruvato cinasa (PK)1 (OMIM 266200)\nDiversas mutaciones en el gen que codifica para la isozima R (de eritrocito) de la PK\nHemoglobinuria paroxística nocturna1 (OMIM 311770)\nMutaciones en el gen PIG-A, que afecta la síntesis de proteínas fijadas por GPI\n1 Los últimos cuatro trastornos causan anemias hemolíticas, al igual que varios de los otros trastornos listados. Casi todas las enfermedades anteriores se comentan en otros capítulos de este libro. Los números de la Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) sólo se aplican a trastornos que tienen una base genética.\nUna breve clasificación de las causas de anemia\nA. Pérdida de sangre: aguda, crónica\nB. Deficiencias que causan defectos de la eritropoyesis (p. ej., de hierro, folato, vitamina B12 y otros factores)\nDebida a factores extrínsecos: por ejemplo, diversos anticuerpos, hemolisinas, venenos de serpiente, etcétera.\nDebida a factores intrínsecos:\nMutaciones en genes que codifican para proteínas de la membrana del eritrocito (p. ej., esferocitosis hereditaria y eliptocitosis hereditaria)\nEnzimopatías de los eritrocitos (p. ej., glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, piruvato cinasa y otras)\nHemoglobinopatías (en particular HbS) y talasemias, infecciones parasitarias (p. ej., plasmodios en el paludismo)\nNota: En la figura 52-3 también se indican las causas de anemias hemolíticas. En la anemia, los eritrocitos pueden ser de mayor tamaño que lo normal (macrocitos, como en las deficiencias de folato y de vitamina B12), o de tamaño normal (normocitos, como en la pérdida de sangre o la insuficiencia de la médula ósea, aguda) o de menor tamaño que lo normal (microcitos, como en la anemia por deficiencia de hierro). También pueden teñirse con mayor intensidad que lo habitual (hipercrómicos), normalmente (normocrómicos) o ser más pálidos que lo habitual (hipocrómicos). Estas diferencias de la intensidad de la tinción reflejan de manera cualitativa contenido más alto, normal o más bajo de hemoglobina.\nEn la figura 52-1 se resume el origen de los diversos tipos de células sanguíneas a partir de células madre hematopoyéticas. La primera evidencia sólida de la existencia de células madre, y en particular de células madre hematopoyéticas, se informó a partir de estudios efectuados en ratones por Ernest McCulloch y James Till en 1963. En años recientes, el interés por las células madre ha crecido enormemente, y ahora son de interés para casi todas las áreas de la medicina y las ciencias de la salud. Una célula madre es una célula que tiene una capacidad singular para producir células hijas no alteradas (esto es, autorrenovación) y para generar tipos de células especializados (potencia). Las células madre pueden ser totipotentes (capaces de producir todas las células en un organismo), pluripotentes (capaces de diferenciarse hacia células de cualquiera de las tres capas germinales), multipotentes (que sólo producen células de una familia estrechamente relacionada) o unipotentes (que sólo producen un tipo de célula). Las células madre también se clasifican como embrionarias y de adulto; estas últimas tienen capacidad más limitada para diferenciarse que las primeras, aunque se están desarrollando métodos genéticos para superar esta restricción.\nEsquema simplificado de la diferenciación de eritrocitos y otras células sanguíneas a partir de la célula madre hematopoyética. Se muestran los sitios de acción de interleucinas (IL-7, IL-3 e IL-5), factor de célula madre (SCF), trombopoyetina (TPO), ligando FLT-3 (un factor de crecimiento), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). No se muestran los sitios de acción de importantes factores de transcripción. Diversos pasos en el desarrollo de células linfoides (parte superior de la figura) se han omitido y abreviado a un paso. (Modificada, con autorización, de Scadden DT, Longo DL en Fauci AS et al. [editores], Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th ed, Chapter 68, McGraw-Hill, 2008.)\nLos eritrocitos y las plaquetas comparten una vía de diferenciación hasta la etapa de progenitores megacariocíticos eritroides (figura 52-1). Las células de origen linfoide se ramifican en la etapa de progenitores multipotentes, y otros leucocitos en la etapa de progenitores mieloides comunes. Cada vía está regulada por diversos factores (p. ej., factor de célula madre, trombopoyetina, diversas interleucinas, eritropoyetina, etc.), y factores de transcripción específicos clave (no indicados en la figura) también participan en las etapas indicadas.\nEl factor de célula madre es una citocina que desempeña una función importante en la proliferación de células madre hematopoyéticas y parte de su progenie. La trombopoyetina es una glucoproteína importante en la regulación de la producción de plaquetas por la médula ósea. Las interleucinas son citocinas producidas por los leucocitos; regulan diversos aspectos de la hematopoyesis y del sistema inmunitario.\nLas principales funciones del eritrocito son relativamente simples; consisten en suministrar oxígeno a los tejidos y en ayudar en la eliminación de dióxido de carbono y protones formados por el metabolismo hístico. De este modo, tiene una estructura mucho más simple que casi todas las células del ser humano; en esencia está compuesto por una membrana que rodea a una solución de hemoglobina (esta proteína forma alrededor de 95% de la proteína intracelular del eritrocito). No hay organelos intracelulares, como mitocondrias, lisosomas o aparato de Golgi. Los eritrocitos del ser humano, al igual que casi todos los eritrocitos de animales, son no nucleados. Sin embargo, el eritrocito no es inerte desde el punto de vista metabólico. Se sintetiza ATP a partir de glucólisis, y es importante en procesos que ayudan al eritrocito a mantener su forma bicóncava, y en la regulación del transporte de iones (p. ej., mediante la Na+-K+-ATPasa y la proteína de intercambio de anión [véase más adelante]) y de agua hacia adentro y afuera de la célula. La forma bicóncava aumenta la proporción entre superficie y volumen del eritrocito, lo que facilita el intercambio de gases. El eritrocito contiene componentes de citoesqueleto (véase más adelante) que desempeñan una importante función en la determinación de su forma.\nAlrededor de dos millones de eritrocitos entran en la circulación cada segundo\nEl lapso de vida del eritrocito normal es de 120 días; esto significa que poco menos de 1% de la población de eritrocitos (~200 mil millones de células, o ~2 millones por segundo) será remplazado cada día. Los nuevos eritrocitos que aparecen en la circulación todavía contienen ribosomas y elementos del retículo endoplásmico. El RNA de los ribosomas puede detectarse mediante coloraciones idóneas (como azul de cresilo), y las células que lo contienen se denominan reticulocitos; normalmente ascienden a alrededor de 1% del recuento eritrocítico total. El lapso de vida del eritrocito puede estar notoriamente acortado en diversas anemias hemolíticas. En estas enfermedades se observa gran incremento del número de reticulocitos, puesto que la médula ósea intenta compensar la desintegración rápida de eritrocitos al aumentar la cantidad de eritrocitos jóvenes nuevos en la circulación.\nLa eritropoyetina (EPO) del ser humano es una glucoproteína de 166 aminoácidos (masa molecular de alrededor de 34 kDa). Su cantidad en el plasma puede medirse mediante radioinmunovaloración. Es el principal regulador de la eritropoyesis en seres humanos (figura 52-1). Como se muestra en la figura, las etapas más tempranas en el desarrollo de eritrocitos involucran factor de células madre, trombopoyetina e interleucina-3. La EPO se sintetiza principalmente en los riñones, y se libera en respuesta a hipoxia hacia el torrente sanguíneo, en el cual viaja hasta la médula ósea. Ahí interactúa con progenitores de eritrocitos mediante un receptor específico. El receptor es una proteína transmembrana que consta de dos subunidades y varios dominios. No es una tirosina cinasa, pero estimula las actividades de miembros específicos de esta clase de enzimas involucradas en transducción de señal torrente abajo.\nLa disponibilidad de un cDNA para EPO ha hecho posible producir cantidades considerables de esta hormona para análisis y para propósitos terapéuticos; previamente el aislamiento de eritropoyetina a partir de la orina del ser humano proporcionaba cantidades muy pequeñas de la proteína. El principal uso de la EPO recombinante ha sido en el tratamiento de un pequeño número de estados anémicos, como el que se debe a insuficiencia renal. Se han hecho intentos por prolongar la vida media de la EPO (lo que prolonga su actividad) en la circulación al alterar la naturaleza de sus cadenas de azúcar (cap. 47).\nDurante los últimos años se ha identificado gran número de factores de crecimiento hematopoyéticos además de la eritropoyetina. Esta área de estudio contribuye al conocimiento acerca de la diferenciación de las células sanguíneas, proporciona factores que pueden ser útiles en el tratamiento, y tiene también inferencias para entender el crecimiento anormal de las células sanguíneas (p. ej., las leucemias). Al igual que la eritropoyetina, casi todos los factores de crecimiento aislados han sido glucoproteínas, son muy activos in vivo, e in vitro interactúan con sus células blanco por medio de receptores de superficie celular específicos, y finalmente (por medio de señales intracelulares) afectan la expresión de gen, lo que promueve la diferenciación. Muchos se han clonado, lo que permite su producción en cantidades relativamente grandes. Dos de interés particular son los factores estimulantes de colonias de granulocitos y de granulocitos-macrófagos (G-CSF y GM-CSF, respectivamente). El G-CSF es relativamente específico, al inducir principalmente granulocitos, mientras que el GM-CSF induce una variedad más amplia de leucocitos (figura 52-1). La producción de neutrófilos gravemente deprimida se denomina neutropenia. Es en particular probable que ocurra en pacientes tratados con ciertos regímenes quimioterápicos, y después de trasplante de médula ósea. Estos pacientes están propensos a infecciones abrumadoras. Se ha administrado G-CSF a esos pacientes a fin de reforzar la producción de neutrófilos.\nEn el cuadro 52-3 se resumen diversos aspectos del metabolismo del eritrocito, muchos de los cuales se comentan en otros capítulos de este libro.\nResumen de los aspectos importantes del metabolismo del eritrocito\nEl eritrocito depende mucho de la glucosa como su fuente de energía; su membrana contiene transportadores de glucosa de alta afinidad.\nLa glucólisis, que produce lactato, es el sitio de producción de ATP.\nDado que no hay mitocondrias en los eritrocitos, no hay producción de ATP mediante fosforilación oxidativa.\nEl eritrocito tiene diversos transportadores que mantienen el equilibrio iónico y de agua.\nLa producción de 2,3-bisfosfoglicerato, mediante reacciones estrechamente asociadas con glucólisis, tiene importancia en la regulación de la capacidad de la Hb para transportar oxígeno.\nLa vía de la pentosa fosfato es operativa en el eritrocito (metaboliza alrededor de 5 a 10% del flujo total de glucosa) y produce NADPH; la anemia hemolítica debida a deficiencia de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es frecuente.\nEl glutatión reducido (GSH) es importante en el metabolismo del eritrocito, en parte para contrarrestar la acción de peróxidos en potencia tóxicos; el eritrocito puede sintetizar GSH, y requiere NADPH para regresar el glutatión oxidado (G-S-S-G) al estado reducido.\nEl hierro de la Hb debe mantenerse en el estado ferroso; el hierro férrico se reduce al estado ferroso mediante la acción de un sistema de metahemoglobina reductasa dependiente de NADH que comprende citocromo b5 reductasa y citocromo b5.\nEn el eritrocito no se sintetizan glucógeno, ácidos grasos, proteína ni ácidos nucleicos; sin embargo, algunos lípidos (p. ej., colesterol) en la membrana del eritrocito pueden intercambiarse con lípidos plasmáticos correspondientes.\nEl eritrocito contiene ciertas enzimas del metabolismo de nucleótidos (p. ej., adenosina desaminasa, pirimidina nucleotidasa y adenilil cinasa); las deficiencias de estas enzimas participan en algunos casos de anemia hemolítica.\nCuando los eritrocitos llegan al final de su lapso de vida, la globina se degrada hacia aminoácidos (que se reutilizan en el cuerpo), el hierro se libera del hem y se reutiliza también, y el componente tetrapirrol del hem se convierte en bilirrubina, que se excreta principalmente hacia el intestino por medio de la bilis.\nEl eritrocito tiene un transportador de glucosa en su membrana\nEl índice de entrada de glucosa hacia los eritrocitos es mucho mayor que el que se calcularía para la difusión simple. Más bien, es un ejemplo de difusión facilitada (cap. 40). La proteína específica involucrada en este proceso se llama transportador de glucosa (GLUT1) o glucosa permeasa; en el cuadro 52-4 se resumen algunas de sus propiedades. El proceso de entrada de glucosa hacia los eritrocitos tiene gran importancia porque es el principal aporte de combustible para estas células. Se han aislado alrededor de 12 transportadores de glucosa diferentes, pero relacionados, a partir de diversos tejidos del ser humano; al contrario del transportador eritrocítico, algunos de éstos son dependientes de insulina (p. ej., en músculo y tejido adiposo). Hay considerable interés por estos últimos tipos de transportador porque los defectos en su reclutamiento a partir de sitios intracelulares hacia la superficie de células de músculo esquelético pueden ayudar a explicar la resistencia a la insulina desplegada por pacientes con diabetes mellitus tipo 2.\nConstituye alrededor de 2% de la proteína de la membrana del eritrocito.\nMuestra especificidad por la glucosa y D-hexosas relacionadas (las L-hexosas no se transportan).\nEl transportador funciona a aproximadamente 75% de su Vmáx a la concentración fisiológica de glucosa en la sangre, es saturable, y puede ser inhibido por ciertos análogos de la glucosa.\nHasta la fecha se han detectado alrededor de 12 transportadores de glucosa similares en tejidos de mamífero, uno de los cuales es el transportador eritrocítico.\nNo depende de la insulina, al contrario del acarreador correspondiente en los tejidos muscular y adiposo.\nSe ha determinado su secuencia de aminoácidos completa (492 aminoácidos).\nTransporta glucosa cuando se inserta en lisosomas artificiales.\nSe estima que contiene 12 segmentos helicoidales transmembrana.\nFunciona al generar un poro con compuerta en la membrana para permitir el paso de glucosa; el poro depende desde el punto de vista conformacional de la presencia de glucosa, y puede oscilar con rapidez (alrededor de 900 veces/s).\nLos reticulocitos son activos en la síntesis de proteína\nEl eritrocito maduro no puede sintetizar proteína. Los reticulocitos son activos en la síntesis de proteína. Cuando los reticulocitos se integran en la circulación, pierden sus organelos intracelulares (ribosomas, mitocondrias, etc.) en el transcurso de alrededor de 24 h, se convierten en eritrocitos jóvenes y de manera concomitante pierden su capacidad para sintetizar proteína. Los extractos de reticulocitos de conejo (obtenidos al inyectar a conejos una sustancia química —fenilhidrazina— que causa una anemia hemolítica grave, de modo que los eritrocitos quedan remplazados casi por completo por reticulocitos) se usan ampliamente como un sistema in vitro para la síntesis de proteínas. Los mRNA endógenos presentes en estos reticulocitos se destruyen mediante el uso de una nucleasa, cuya actividad puede inhibirse al añadir Ca2+. A continuación se programa el sistema al añadir mRNA purificados o extractos de mRNA de célula entera, y se sintetizan proteínas radiactivas en presencia de l-metionina 35S-marcada u otros aminoácidos radiomarcados. Las proteínas radiactivas sintetizadas se separan por medio de electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE), y se detectan mediante radioautografía.\nEn lo que se refiere a la síntesis de proteína, es interesante notar que ciertos trastornos debidos a anormalidades genéticas causan deterioro de la estructura de ribosomas y de la función de los mismos, y se han denominado ribosomopatías. Éstos incluyen algunos casos de anemia de Diamond-Blackfan, en la cual mutaciones en un gen procesador de RNA ribosómico (RPS19) dan lugar a hipoplasia de eritrocitos. El síndrome 5q se presenta con un cuadro clínico similar y se debe a una insuficiencia de la proteína ribosómica RPS 14.\nLa superóxido dismutasa, la catalasa y el glutatión protegen a los eritrocitos contra estrés y daño oxidativos\nVarios oxidantes potentes se producen en el transcurso del metabolismo, tanto en células sanguíneas como en casi todas las otras células del cuerpo. Éstos incluyen superóxido ( O 2 − ˙ ), peróxido de hidrógeno (H2O2), radicales peroxilo (ROO•), y radicales hidroxilo (OH•), y se denominan especies de oxígeno reactivas (ROS). Los radicales libres son átomos o grupos de átomos que tienen un electrón no pareado (caps. 15 y 45). El OH• es una molécula en particular reactiva, y puede reaccionar con proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y otras moléculas para alterar su estructura y producir daño de tejido. Las reacciones que se listan en el cuadro 52-5 tienen importancia en la formación de estos oxidantes y en su eliminación; ahora se considerará cada una de estas reacciones a su vez.\nReacciones de importancia en relación con el estrés oxidativo en eritrocitos y diversos tejidos\n1. Producción de superóxido (subproducto de varias reacciones)\nO2 + e− → O 2 − ˙\n2. NADPH oxidasa\n2 O2 + NADPH → 2 O 2 − ˙ + NADP + H+\n3. Superóxido dismutasa\nO 2 − ˙ + O 2 − ˙ + 2 H+ → H2O2 + O2\nH2O2→ 2 H2O + O2\nH2O2 + X− + H+ → HOX + H2O (X− = Cl−, Br−, SCN−)\n6. Glutatión peroxidasa (dependiente de Se)\n2 GSH + R-O-OH → GSSG + H2O + ROH\n7. Reacción de Fenton\nFe2+ + H2O2→ Fe3+ + OH• + OH−\n8. Reacción de Haber-Weiss catalizada por hierro\nO 2 − ˙ + H2O2 → O2 + OH• + OH−\n9. Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)\nG6P + NADP → 6 Fosfogluconato + NADPH + H+\n10. Glutatión reductasa\nG-S-S-G + NADPH + H+ → 2 GSH + NADP\nEl superóxido se forma (reacción 1) en los eritrocitos mediante la autooxidación de hemoglobina hacia metahemoglobina (se ha calculado que cada día se autooxida aproximadamente 3% de la hemoglobina en los eritrocitos del ser humano); en otros tejidos, se forma mediante la acción de enzimas como la citocromo P450 reductasa y la xantina oxidasa. Cuando se estimulan por contacto con bacterias, los neutrófilos muestran una explosión respiratoria (véase más adelante), y producen superóxido en una reacción catalizada por la NADPH oxidasa (reacción 2). El superóxido se dismuta de manera espontánea para formar H2O2 y O2; sin embargo, la acción de la enzima superóxido dismutasa acelera tremendamente el índice de esta misma reacción (reacción 3). El peróxido de hidrógeno está sujeto a varios destinos. La enzima catalasa, presente en muchos tipos de células, lo convierte en H2O y O2 (reacción 4). Los neutrófilos poseen una enzima singular, la mieloperoxidasa, que usa H2O2 y halidos para producir ácidos hipohalosos (reacción 5); más adelante se profundiza en este tema. La enzima que contiene selenio, glutatión peroxidasa (cap. 21), también actuará sobre el glutatión reducido (GSH) y H2O2 para producir glutatión oxidado (GSSG) y H2O (reacción 6); esta enzima también puede usar otros peróxidos como sustratos. El OH• y el OH– pueden formarse a partir de H2O2 en una reacción no enzimática catalizada por Fe2+ (la reacción de Fenton, reacción 7). El O 2 − ˙ y el H2O2 son los sustratos en la reacción de Haber-Weiss catalizada por hierro (reacción 8), que también produce OH• y OH–. El superóxido puede liberar iones de hierro a partir de la ferritina. De este modo, la producción de OH• puede ser uno de los mecanismos involucrados en la lesión hística debida a sobrecarga de hierro en la hemocromatosis (caso núm. 10, cap. 57).\nLos compuestos químicos y las reacciones capaces de generar especies de oxígeno tóxicas potenciales pueden denominarse prooxidantes. Por otro lado, los compuestos y las reacciones que eliminan estas especies, al recolectarlas, suprimir su acción u oponerse a sus acciones, son antioxidantes, e incluyen compuestos como NADPH, GSH, ácido ascórbico y vitamina E. En una célula normal hay un equilibrio apropiado entre prooxidante y antioxidante. Sin embargo, este equilibrio puede desviarse hacia los prooxidantes cuando la producción de especies de oxígeno aumenta mucho (p. ej., después de la ingestión de ciertas sustancias químicas o fármacos) o cuando las concentraciones de antioxidantes están disminuidas (p. ej., por desactivación de enzimas involucradas en la eliminación de especies de oxígeno y por condiciones que causan cifras bajas de los antioxidantes mencionados). Este estado se llama “estrés oxidativo” (cap. 45) y puede suscitar serio daño celular si el estrés es masivo o prolongado.\nAhora se cree que las especies de oxígeno reactivas (ROS) desempeñan una función importante en muchos tipos de lesión celular (p. ej., originada por la administración de diversas sustancias químicas tóxicas o por isquemia), algunos de los cuales pueden originar muerte celular. La protección contra lesión celular en una situación en estudio al administrar una enzima como superóxido dismutasa o catalasa, proporciona evidencia indirecta que apoya una participación de estas especies en la generación de lesión celular.\nLa deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es frecuente en ciertas áreas, y es una causa importante de anemia hemolítica\nEl NADPH, producido en la reacción catalizada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa ligada a X (cuadro 52-5, reacción 9) en la vía de la pentosa fosfato (cap. 21), desempeña una función clave en el suministro de equivalentes reductores en el eritrocito y en otras células como el hepatocito. Dado que la vía de la pentosa fosfato es casi su único medio de producir NADPH, el eritrocito es muy sensible al daño oxidativo si la función de esta vía está alterada (p. ej., por deficiencia de enzima). Una función del NADPH es reducir GSSG hacia GSH, reacción catalizada por la glutatión reductasa (reacción 10).\nLa deficiencia de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, debido a mutación, es en extremo frecuente en algunas regiones del mundo (p. ej., África tropical, el Mediterráneo, ciertas partes de Asia, y Norteamérica entre sujetos de raza negra). Es la más frecuente de las enzimopatías (enfermedades causadas por anormalidades de enzimas), y se han distinguido alrededor de 140 variantes genéticas de la enzima; se estima que al menos 400 millones de personas tienen un gen variante. Se cree que una forma anormal de esta enzima confiere resistencia contra el paludismo. El trastorno que se origina por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la anemia hemolítica. La enfermedad causada por una forma anormal de una enzima se denomina enzimopatía. El consumo de habas (Vicia faba) por individuos que tienen deficiencia de la actividad de la enzima puede precipitar un ataque agudo de anemia hemolítica porque contienen oxidantes potenciales. Además, varios fármacos (p. ej., el antipalúdico primaquina [la enfermedad causada por ingestión de primaquina se llama anemia hemolítica sensible a primaquina] y sulfonamidas) y sustancias químicas (p. ej., naftaleno) precipitan un ataque, porque su ingestión lleva a generación de H2O2 u O 2 − ˙ . En circunstancias normales, el H2O2 se elimina mediante catalasa y glutatión peroxidasa (cuadro 52-5, reacciones 4 y 6); esta última origina aumento de la producción de GSSG. El GSH se regenera a partir de GSSG mediante la acción de la enzima glutatión reductasa, que depende de la disponibilidad de NADPH (reacción 10). Los eritrocitos de individuos que tienen deficiencia de la actividad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa no pueden generar suficiente NADPH para regenerar GSH a partir de GSSG, lo que a su vez altera su capacidad para eliminar H2O2 y radicales de oxígeno. Estos compuestos pueden causar oxidación de grupos SH cruciales en proteínas, y posiblemente peroxidación de lípidos en la membrana del eritrocito, lo que causa lisis de esta última. Algunos de los grupos SH de la hemoglobina se oxidan, y la proteína se precipita dentro del eritrocito, lo que forma cuerpos de Heinz, que se tiñen de púrpura con violeta de cresilo. La presencia de cuerpos de Heinz indica que los eritrocitos han quedado sujetos a estrés oxidativo. En la figura 52-2 se resume la posible cadena de eventos en la anemia hemolítica debida a deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.\nResumen de probables eventos que causan anemia hemolítica debido a deficiencia de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (OMIM 305900).\nLas anemias hemolíticas se producen por anormalidades fuera, dentro o en el interior de la membrana del eritrocito\nEn la figura 52-3 se resumen diversas causas de anemias hemolíticas. Las causas fuera de la membrana (esto es, extrínsecas) comprenden hiperesplenismo, un estado en el cual el bazo está agrandado por diversas causas, y los eritrocitos quedan secuestrados en él. Diversos anticuerpos (p. ej., reacciones de transfusión y anticuerpos anti-Rh, la presencia en el plasma de anticuerpos calientes y fríos que lisan eritrocitos) también caen dentro de esta clase, al igual que hemolisinas liberadas por diversos agentes infecciosos, como ciertas bacterias (p. ej., ciertas cepas de E. coli y clostridios). Algunas serpientes liberan venenos cuya acción lisa la membrana eritrocítica (p. ej., por medio de la acción de fosfolipasas o proteinasas).\nDiagrama esquemático de algunas causas de anemias hemolíticas. Las causas extrínsecas son causas fuera del eritrocito; comprenden hiperesplenismo, diversos anticuerpos, ciertas hemolisinas bacterianas, y algunos venenos de serpiente. Las causas intrínsecas a los eritrocitos son mutaciones que afectan las estructuras de proteínas de membrana (p. ej., en la esferocitosis hereditaria y la eliptocitosis hereditaria), PNH (hemoglobinuria paroxística nocturna; cap. 47), enzimopatías, hemoglobinas anormales y ciertos parásitos (p. ej., plasmodios que causan paludismo).\nLas causas dentro de la membrana (intrínsecas) comprenden anormalidades de proteínas. Las enfermedades más importantes son esferocitosis hereditaria y eliptocitosis hereditaria, principalmente causadas por anormalidades de la cantidad o estructura de la espectrina (véase más adelante). La hemoglobinuria paroxística nocturna se comenta en el capítulo 47.\nLas causas en el interior del eritrocito (también intrínsecas) incluyen hemoglobinopatías y enzimopatías. La anemia de células falciformes y las talasemias son las hemoglobinopatías más prevalecientes. Las anormalidades de enzimas en la vía de la pentosa fosfato y en la glucólisis son las enzimopatías más frecuentes, en particular la primera. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es prevaleciente en ciertas partes del mundo, y es una causa frecuente de anemia hemolítica (véase antes). La deficiencia de piruvato cinasa es rara, pero es la segunda deficiencia de enzima más frecuente que da por resultado anemia hemolítica; el mecanismo parece deberse a alteración de la glucólisis, lo que origina formación disminuida de ATP, y afecta diversos aspectos de la integridad de membrana. Las infecciones parasitarias (p. ej., los plasmodios que causan paludismo) también son causas importantes de anemias hemolíticas en ciertas áreas geográficas.\nLas investigaciones de laboratorio que ayudan en el diagnóstico de la anemia hemolítica se listan en el cuadro 52-6.\nInvestigaciones de laboratorio que ayudan en el diagnóstico de anemia hemolítica\nPruebas y datos generales\nBilirrubina no conjugada (indirecta) aumentada\nSupervivencia de eritrocitos acortada según se mide mediante inyección de eritrocitos autólogos marcados con 51Cr\nConcentración plasmática baja de haptoglobina\nPruebas y datos específicos\nElectroforesis de Hb (p. ej., HbS)\nEnzimas de eritrocitos (p. ej., deficiencia de G6PD o de piruvato cinasa)\nFragilidad osmótica (p. ej., esferocitosis hereditaria)\n1 La prueba de Coombs directa detecta la presencia de anticuerpos sobre eritrocitos, mientras que la prueba indirecta detecta la presencia de anticuerpos circulantes contra antígenos presentes en los eritrocitos.\nLa metahemoglobina es inútil en el transporte de oxígeno\nEl hierro ferroso de la hemoglobina es susceptible a oxidación por superóxido y otros agentes oxidantes, lo que forma metahemoglobina, que no puede transportar oxígeno. Sólo una cantidad muy pequeña de metahemoglobina está presente en la sangre normal, puesto que el eritrocito posee un sistema eficaz (el sistema de la NADH-citocromo b5 metahemoglobina reductasa) para reducir el hem Fe3+ de regreso al estado de Fe2+. Este sistema consta de NADH (generado mediante glucólisis), una flavoproteína llamada citocromo b5 reductasa (también conocida como metahemoglobina reductasa), y citocromo b5. El Fe3+ de la metahemoglobina se reduce de regreso al estado de Fe2+ mediante la acción del citocromo b5 reducido:\nHb – Fe 3+ +Cit b 5red →Hb – Fe 2+ + Cit b 5ox\nEl citocromo b5 reducido después se regenera mediante la acción de la citocromo b5 reductasa:\nCit b 5ox + NACDH → Cit b 5red +NAD\nLa metahemoglobinemia puede clasificarse como hereditaria o adquirida por ingestión de ciertos fármacos y sustancias químicas. Ni uno ni otro tipo es frecuente, pero los médicos deben estar informados respecto a ellos. La forma hereditaria por lo general se debe a actividad deficiente de la citocromo b5 reductasa, pero las mutaciones también pueden afectar la actividad del citocromo b5. Ciertas hemoglobinas anormales (p. ej., HbM) también son causas raras de metahemoglobinemia. En la HbM, la mutación cambia el residuo aminoácido al cual está fijo el hem, lo que altera su afinidad por el oxígeno y favorece su oxidación. La ingestión de ciertos fármacos (p. ej., sulfonamidas) o sustancias químicas (p. ej., anilina) puede causar metahemoglobinemia adquirida. La cianosis (coloración azulada de la piel y las mucosas debido a cantidades aumentadas de hemoglobina desoxigenada en la sangre arterial, o en este caso debido a cantidades aumentadas de metahemoglobina) por lo general es el signo de presentación en ambos tipos, y es evidente cuando más de 10% de la hemoglobina se encuentra en la forma “met”. El diagnóstico se efectúa mediante análisis espectroscópico de la sangre, que revela el espectro de absorción característico de la metahemoglobina. Además, una muestra de sangre que contiene metahemoglobina no se puede reoxigenar por completo al exponerla a oxígeno, mientras que la sangre desoxigenada normal puede hacerlo. La electroforesis puede usarse para confirmar la presencia de una hemoglobina anormal. La ingestión de azul de metileno o ácido ascórbico (ambos agentes reductores) se usa para tratar metahemoglobinemia leve consecutiva a deficiencia de enzima. La metahemoglobinemia masiva aguda (por ingestión de sustancias químicas) debe tratarse mediante inyección de azul de metileno por vía intravenosa.\nSe han usado diversos métodos bioquímicos para estudiar la membrana del eritrocito; entre ellos están el análisis de proteínas de membrana mediante SDS-PAGE, el uso de enzimas específicas (proteinasas, glucosidasas y otras) para determinar la ubicación de proteínas y glucoproteínas en la membrana, y diversas técnicas para estudiar tanto la composición de lípido como la disposición de lípidos individuales. También se han usado ampliamente técnicas morfológicas (p. ej., microscopia electrónica, microscopia electrónica de congelación-fractura) y de otros tipos (p. ej., uso de anticuerpos contra componentes específicos). Cuando los eritrocitos se lisan en condiciones específicas, su membrana se volverá a sellar en su orientación original para formar fantasmas (fantasmas al derecho). Al alterar las condiciones, puede hacerse que los fantasmas se vuelvan a sellar con su cara citosólica expuesta en el exterior (fantasmas al revés). Ambos tipos de fantasmas han sido útiles en el análisis de la disposición de proteínas y lípidos específicos en la membrana. En años recientes, han quedado disponibles cDNA para muchas proteínas de esta membrana, lo que permite la deducción de sus secuencias y dominios amino. En conjunto, se sabe más en relación a la membrana del eritrocito que de cualquier otra membrana de células del ser humano (cuadro 52-7).\nResumen de la información bioquímica acerca de la membrana del eritrocito del ser humano\nLa membrana es una bicapa compuesta de alrededor de 50% de lípido y 50% de proteína.\nLas principales clases de lípido son fosfolípidos y colesterol; los principales fosfolípidos son fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilserina (PS) junto con esfingomielina (Sph).\nLos fosfolípidos que contienen colina, PC y Sph, predominan en la hojuela externa, y los que contienen amino (PE y PS), en la hojuela interna.\nLos glucoesfingolípidos (GSL) (GSL neutros, gangliósidos, y especies complejas, entre ellas las sustancias del grupo sanguíneo ABO) constituyen alrededor de 5 a 10% del lípido total.\nEl análisis mediante SDS-PAGE muestra que la membrana contiene alrededor de 10 proteínas importantes y más de 100 especies menores.\nLas principales proteínas (que incluyen espectrina, anquirina, la proteína de intercambio de anión, actina, y banda 4.1) se han estudiado de manera intensiva, y se han establecido las principales características de su disposición (p. ej., integral o periférica), estructura y función.\nMuchas de las proteínas son glucoproteínas (p. ej., las glucoforinas) que contienen cadenas de oligosacárido O-enlazadas o N-enlazadas (o ambas) ubicadas sobre la superficie externa de la membrana.\nEl análisis mediante SDS-PAGE resuelve las proteínas de la membrana del eritrocito\nCuando las membranas de los eritrocitos se analizan mediante SDS-PAGE, se resuelven alrededor de 10 proteínas principales (figura 52-4), varias de las cuales se ha mostrado que son glucoproteínas. Su migración en la SDS-PAGE se usó para nombrar estas proteínas; la de migración más lenta (y, por ende, la de masa molecular más alta) se designa banda 1 o espectrina. Se han aislado todas estas proteínas principales, casi todas se han identificado, y se ha obtenido información considerable acerca de sus funciones (cuadro 52-8). También se han establecido muchas de sus secuencias de aminoácidos. Además, se ha determinado cuáles son proteínas de membrana integrales o periféricas, cuáles están situadas sobre la superficie externa, cuáles están en la superficie citosólica, y cuáles abarcan la membrana (figura 52-5). Asimismo, pueden detectarse muchos componentes menores en la membrana del eritrocito mediante el uso de métodos de tinción sensibles o electroforesis en gel bidimensional. Uno de éstos es el transportador de glucosa antes descrito.\nRepresentación esquemática de las principales proteínas de la membrana del eritrocito del ser humano separadas mediante SDS-PAGE. En los dos canales izquierdos se muestran las bandas detectadas mediante tinción con azul de Coomassie, y en el canal derecho, las glucoproteínas detectadas mediante tinción con reactivo ácido peryódico de Schiff (PAS). La dirección de la migración electroforética es de arriba abajo. (Reproducida, con autorización, de Beck WS, Tepper RI: Hemolytic anemias III: membrane disorders. En: Hematology, 5th ed. Beck WS [editor]. The MIT Press, 1991.)\nRepresentación esquemática de la interacción de proteínas del citoesqueleto entre sí y con ciertas proteínas integrales de la membrana del eritrocito. (Reproducida, con autorización, de Beck WS, Tepper RI: Hemolytic anemias III: membrane disorders. En: Hematology, 5th ed. Beck WS [editor]. The MIT Press, 1991.)\nPrincipales proteínas de la membrana del eritrocito\nNúmero de banda1\nProteína de intercambio de anión\nFuente: Adaptado de Lux DE, Becker PS: Disorders of the red cell membrane skeleton: hereditary spherocytosis and hereditary elliptocytosis. Chapter 95 en: The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed. Scriver CR et al. (editores). McGraw-Hill, 1989.\n1 El número de banda se refiere a la posición de migración en la SDS-PAGE (figura 52-4). Las glucoforinas se detectan mediante tinción con el reactivo ácido peryódico de Schiff. Varios otros componentes (p. ej., 4.2 y 4.9) no se listan. La espectrina natural es α2β2.\nLas proteínas integrales principales de la membrana del eritrocito son la proteína de intercambio de anión y las glucoforinas\nLa proteína de intercambio de anión (banda 3) es una glucoproteína transmembrana, con su extremo carboxilo terminal sobre la superficie externa de la membrana, y su extremo amino terminal sobre la superficie citoplásmica. Es un ejemplo de proteína de membrana de múltiples pasos, que se extiende a través de la bicapa alrededor de 14 veces. Probablemente existe como un dímero en la membrana, en la cual forma un túnel, que permite el intercambio de cloro por bicarbonato. El dióxido de carbono, que se forma en los tejidos, entra en el eritrocito como bicarbonato, que se intercambia por cloruro en los pulmones, donde se exhala el dióxido de carbono. El extremo amino terminal se une a muchas proteínas, entre ellas hemoglobina, proteínas 4.1 y 4.2, anquirina, y varias enzimas glucolíticas. La banda 3 purificada se ha añadido a vesículas de lípido in vitro, y se ha mostrado que desempeña sus funciones de transporte en este sistema reconstituido.\nLas glucoforinas A, B y C también son glucoproteínas transmembrana, pero del tipo de un solo paso; se extienden a través de la membrana sólo una vez. La A es la principal glucoforina; consta de 131 aminoácidos, y está densamente glucosilada (alrededor de 60% de su masa). Su extremo amino terminal, que contiene 16 cadenas de oligosacárido (15 de las cuales son O-glucanos), sobresale desde la superficie del eritrocito. Alrededor de 90% del ácido siálico de la membrana del eritrocito se localiza en esta proteína. Su segmento transmembrana (23 aminoácidos) es α-helicoidal. El extremo carboxilo terminal se extiende hacia el citosol y se une a la proteína 4.1, que a su vez se une a la espectrina. El polimorfismo de esta proteína es el fundamento del sistema de grupo sanguíneo MN (véase más adelante). La glucoforina A contiene sitios de unión para virus de la gripe y para Plasmodium falciparum, la causa de una forma de paludismo. Es interesante que en individuos que carecen de glucoforina no parece haber afección de la función de los eritrocitos.\nLa espectrina, anquirina y otras proteínas de membrana periféricas ayudan a determinar la forma y flexibilidad del eritrocito\nEl eritrocito debe tener la capacidad de pasar a través de algunos sitios estrechos en la microcirculación durante sus muchos recorridos por todo el cuerpo; los sinusoides del bazo tienen especial importancia a este respecto. Para que el eritrocito sea fácilmente deformable, y para que la deformación sea reversible, su membrana debe ser tanto fluida como flexible; también debe preservar su forma bicóncava, dado que esto facilita el intercambio de gases. Los lípidos de membrana ayudan a determinar la fluidez de membrana. Fijas a la cara interna de la membrana del eritrocito hay muchas proteínas citoesqueléticas periféricas (cuadro 52-8) que desempeñan funciones importantes respecto a la preservación de la forma y flexibilidad; a continuación se describirán éstas.\nLa espectrina es la principal proteína del citoesqueleto. Está compuesta de dos polipéptidos: espectrina 1 (cadena α) y espectrina dos (cadena β). Estas cadenas, que miden aproximadamente 100 nm de longitud, muestran alineación antiparalela, están laxamente entremezcladas, y forman un dímero. Ambas cadenas están hechas de segmentos de 106 aminoácidos que parecen plegarse hacia las espirales α-helicoidales de triple cadena unidas por segmentos no helicoidales. Un dímero interactúa con otro, formando un tetrámero de cabeza a cabeza. La forma general confiere flexibilidad a la proteína y, a su vez, a la membrana del eritrocito. Pueden definirse al menos cuatro sitios de unión en la espectrina: 1) para autoasociación, 2) para anquirina (bandas 2.1, etc.), 3) para actina (banda 5) y 4) para proteína 4.1.\nLa anquirina es una proteína de forma piramidal que se une a la espectrina. A su vez, la anquirina se une de manera estrecha a la banda 3, lo que asegura la fijación de la espectrina a la membrana. La anquirina es sensible a proteólisis, lo que explica la aparición de las bandas 2.2, 2.3 y 2.6, todas las cuales se derivan de la banda 2.1.\nLa actina (banda 5) existe en los eritrocitos como filamentos de doble hélice, cortos, de actina F. El extremo cola de dímeros de espectrina se une a actina; esta última también se une a la proteína 4.1.\nLa proteína 4.1, una proteína globular, se une de manera estrecha al extremo cola de la espectrina, cerca del sitio de unión a actina de esta última y, así, es parte de un complejo ternario de proteína 4.1-espectrina-actina. La proteína 4.1 también se une a las proteínas integrales, glucoforinas A y C, lo que fija el complejo ternario a la membrana. Además, la proteína 4.1 puede interactuar con ciertos fosfolípidos de membrana, lo que conecta la bicapa lipídica al citoesqueleto.\nAlgunas otras proteínas (4.9, aducina y tropomiosina) también participan en el montaje del citoesqueleto.\nLas anormalidades de la cantidad o la estructura de la espectrina causan esferocitosis y eliptocitosis hereditarias\nLa esferocitosis hereditaria es una enfermedad genética, de transmisión autosómica dominante, que afecta a alrededor de 1:5 000 habitantes de Norteamérica. Se caracteriza por la presencia de esferocitos (eritrocitos esféricos, con proporción baja entre superficie y volumen) en la sangre periférica, por una anemia hemolítica (figura 52-3), y por esplenomegalia. Los esferocitos no son tan deformables como los eritrocitos normales, y están sujetos a destrucción en el bazo, lo que acorta mucho su vida en la circulación. La esferocitosis hereditaria es curable mediante esplenectomía porque los esferocitos pueden persistir en la circulación en ausencia del bazo.\nLos esferocitos son mucho más susceptibles a lisis osmótica que los eritrocitos normales. Esto se evalúa en la prueba de fragilidad osmótica, en la cual los eritrocitos quedan expuestos in vitro a concentraciones decrecientes de NaCl. La concentración fisiológica de NaCl es de 0.85 g/dl. Cuando quedan expuestos a una concentración de NaCl de 0.5 g/dl, muy pocos eritrocitos normales muestran hemólisis, mientras que alrededor de 50% de los esferocitos mostrarían lisis en estas condiciones. La explicación es que el esferocito, al ser casi circular, tiene poco volumen extra potencial para adaptar agua adicional y, así, se lisa con facilidad cuando queda expuesto a una presión osmótica un poco más baja que lo normal.\nUna causa de la esferocitosis hereditaria (figura 52-6) es una deficiencia de la cantidad de espectrina o anormalidades de su estructura, de modo que ya no se une de manera estrecha a las otras proteínas con las cuales normalmente interactúa. Esto debilita la membrana y lleva a la forma esferocítica. Las anormalidades de la anquirina y de las bandas 3, 4.1 y 4.2 están comprendidas en otros casos.\nResumen de la causa de la esferocitosis hereditaria (OMIM 182900). Alrededor de 50% de los casos se debe a anormalidades de la anquirina, y 25%, a anormalidades de la espectrina.\nLa eliptocitosis hereditaria es un trastorno genético similar a la esferocitosis hereditaria salvo porque los eritrocitos afectados adoptan una forma elíptica, discoide, reconocible mediante microscopia. También se debe a anormalidades de la espectrina; algunos casos reflejan anormalidades de la banda 4.1 o de la glucoforina C.\nSe han reconocido alrededor de 30 sistemas de grupo sanguíneo en seres humanos, los mejor conocidos de los cuales son los sistemas ABO, Rh (Rhesus) y MN. El término “grupo sanguíneo” se aplica a un sistema definido de antígenos eritrocíticos (sustancias de grupo sanguíneo) controlados por un locus genético que tiene un número variable de alelos (p. ej., A, B y O en el sistema ABO). El término “tipo sanguíneo” se refiere al fenotipo antigénico, por lo general reconocido mediante el uso de anticuerpos apropiados. Para propósitos de transfusión de sangre, tiene particular importancia conocer los aspectos básicos de los sistemas ABO y Rh. Sin embargo, el conocimiento de los sistemas de grupo sanguíneo también tiene interés bioquímico, genético, inmunológico, antropológico, obstétrico, patológico y forense. Aquí sólo se comentarán algunas de las características clave del sistema ABO. Desde un punto de vista bioquímico, los principales intereses por las sustancias ABO han estribado en aislar y determinar su estructura, dilucidar sus vías de biosíntesis, y determinar la naturaleza de los productos de los genes A, B y O.\nEl sistema ABO tiene importancia crucial en la transfusión de sangre\nEste sistema fue descubierto por Landsteiner en 1900 cuando estaba investigando la base de transfusiones compatibles e incompatibles en seres humanos. La membrana de los eritrocitos de la mayoría de los individuos contiene una sustancia de grupo sanguíneo del tipo A, tipo B, tipo AB o tipo O. Los individuos del tipo A tienen anticuerpos anti-B en el plasma y, así, aglutinarán sangre tipo B o tipo AB. Los individuos tipo B tienen anticuerpos anti-A, y aglutinarán sangre tipo A o tipo AB. La sangre tipo AB no tiene anticuerpos anti-A ni anti-B, y se ha designado el receptor universal. La sangre tipo O no tiene sustancias A ni B, y se ha designado el donador universal. La explicación de estos datos se relaciona con el hecho de que el cuerpo por lo general no produce anticuerpos contra sus propios constituyentes. De este modo, los individuos de tipo A no producen anticuerpos contra su propia sustancia de grupo sanguíneo, A, pero poseen anticuerpos contra la sustancia de grupo sanguíneo extraña, B, posiblemente porque hay estructuras similares en microorganismos a los cuales el cuerpo queda expuesto en etapas tempranas de la vida. Dado que los individuos de tipo O no tienen sustancias A ni B, poseen anticuerpos contra estas dos sustancias extrañas. La descripción anterior se ha simplificado considerablemente; por ejemplo, hay dos subgrupos del tipo A: A1 y A2.\nLos genes de los cuales depende la producción de las sustancias ABO están presentes en el brazo largo del cromosoma 9. Hay tres alelos, dos de los cuales son codominantes (A y B) y el tercero (O), recesivo; éstos finalmente determinan los cuatro productos fenotípicos: las sustancias A, B, AB y O.\nLas sustancias ABO son glucoesfingolípidos y glucoproteínas que comparten cadenas de oligosacárido\nLas sustancias ABO son oligosacáridos complejos presentes en casi todas las células del cuerpo y en ciertas secreciones. Sobre las membranas de los eritrocitos, los oligosacáridos que determinan las naturalezas específicas de las sustancias ABO parecen estar en su mayor parte presentes en glucoesfingolípidos, mientras que en secreciones los mismos oligosacáridos están presentes en las glucoproteínas. Su presencia en las secreciones está determinada por un gen designado Se (de secretor), que codifica para una fucosil (Fuc) transferasa específica en órganos secretores, como las glándulas exocrinas, pero que no es activo en eritrocitos. Los individuos de genotipos SeSe o Sese secretan antígenos A o B (o ambos), mientras que los del genotipo sese no secretan sustancias A o B, pero sus eritrocitos pueden expresar los antígenos A y B.\nLa sustancia H es el precursor biosintético de las sustancias tanto A como B\nLas sustancias ABO se han aislado, y se ha determinado su estructura; en la figura 52-7 se presentan versiones simplificadas, que sólo muestran sus extremos no reductores. Tiene importancia apreciar primero la estructura de la sustancia H, puesto que es el precursor de las sustancias tanto A como B, y es la sustancia de grupo sanguíneo que se encuentra en personas de tipo O. La sustancia H en sí se forma mediante la acción de una fucosiltransferasa, que cataliza la adición de la fucosa terminal en enlace α1 → 2 sobre el residuo Gal terminal de su precursor:\nGDP – Fuc +Gal – β –R → Fuc –α1,2– Gal –β −R+GDP precursor Sustancin H\nRepresentación esquemática de las estructuras de las sustancias de grupo sanguíneo H, A y B. R representa una cadena de oligosacárido compleja larga, unida a ceramida, donde las sustancias son glucoesfingolípidos, o al esqueleto polipeptídico de una proteína mediante un residuo serina o treonina, donde las sustancias son glucoproteínas. Note que las sustancias de grupo sanguíneo son biantenarias; esto es, tienen dos extremos, que se forman en un punto de ramificación (que no se indica) entre el GlcNAc—R, y sólo se muestra un brazo de la rama. De este modo, las sustancias H, A y B contienen, cada una, dos de sus cadenas de oligosacárido cortas respectivas mostradas antes. La sustancia AB contiene una cadena tipo A y una tipo B.\nEl locus H codifica para esta fucosiltransferasa. El alelo h del locus H codifica para una fucosil transferasa inactiva; por ende, los individuos del genotipo hh no pueden generar sustancia H, el precursor de los antígenos A y B. De este modo, los individuos del fenotipo hh tendrán eritrocitos del tipo O, aun cuando quizá posean las enzimas necesarias para producir las sustancias A o B (véase más adelante). Se dice que son del fenotipo Bombay (Oh).\nEl gen A codifica para una GalNAc transferasa, el gen B para una Gal transferasa, y el gen O para un producto inactivo\nEn comparación con la sustancia H de grupo sanguíneo (figura 52-7), la sustancia A contiene un GalNAc adicional, y la sustancia B un Gal adicional, enlazados como se indica. Los anticuerpos anti-A se dirigen contra el residuo GalNAc adicional que se encuentra en la sustancia A, y los anticuerpos anti-B se dirigen hacia el residuo Gal adicional que se encuentra en la sustancia B. De este modo, GalNAc es el azúcar inmunodominante (esto es, el que determina la especificidad del anticuerpo formado) de la sustancia del grupo sanguíneo A, mientras que Gal es el azúcar inmunodominante de la sustancia B. En vista de los datos estructurales, no sorprende que la sustancia A pueda sintetizarse in vitro a partir de la sustancia O en una reacción catalizada por una GalNAc transferasa, en la que se emplea UDP-GalNAc como el azúcar donador. De modo similar, el grupo sanguíneo B puede sintetizarse a partir de la sustancia O mediante la acción de una Gal transferasa, que emplea UDP-Gal. Es crucial apreciar que el producto del gen A es la GalNAc transferasa que añade la terminal GalNAc a la sustancia O. De modo similar, el producto del gen B es la Gal transferasa que añade el residuo Gal a la sustancia O. Los individuos del tipo AB poseen ambas enzimas y, así, tienen dos cadenas de oligosacárido (figura 52-6), una determinada por un GalNAc, y la otra por un Gal. Los individuos del tipo O al parecer sintetizan una proteína inactiva, detectable por medios inmunológicos; de este modo, la sustancia H es su sustancia de grupo sanguíneo ABO.\nEn 1990, en un estudio en el que se usó tecnología de clonación y secuenciación se describió la naturaleza de las diferencias entre los productos glucosiltransferasa de los genes A, B y O. Una diferencia de cuatro nucleótidos al parecer es la causa de las especificidades distintas de las glucosiltransferasas A y B. Por otro lado, el alelo O tiene una mutación de par de base único, lo que causa una mutación por cambio de cuadro, lo que da por resultado una proteína que carece de actividad de transferasa.\nEn el cuadro 52-9 se resumen las principales características bioquímicas de los neutrófilos. Las características prominentes son glucólisis aeróbica activa, vía de la pentosa fosfato activa, fosforilación oxidativa moderadamente activa (porque las mitocondrias son relativamente escasas), y contenido alto de enzimas lisosómicas. Muchas de las enzimas que se listan en el cuadro 52-5 también tienen importancia en el metabolismo oxidativo de neutrófilos (véase más adelante). En el cuadro 52-10 se resumen las funciones de algunas proteínas que son relativamente singulares para los neutrófilos.\nResumen de las principales características bioquímicas de los neutrófilos\nVía de la pentosa fosfato activa\nFosforilación oxidativa moderada\nRicos en lisosomas y sus enzimas degradantes\nContienen ciertas enzimas (p. ej., mieloperoxidasa y NADPH oxidasa) y proteínas singulares\nContienen integrinas CD11/CD18 en la membrana plasmática\nAlgunas enzimas y proteínas importantes de neutrófilos1\nReacción catalizadora o función\nH2O2 + X– (halido) + H+→ HOX + H2O (donde X– = Cl–, HOX = ácido hipocloroso)\nImparte el color verde al pus\n2O2 + NADPH → 2 O 2 − ˙ + NADP + H+\nHidroliza el enlace entre ácido N-acetilmurámico, y N-acetil-d-glucosamina que se encuentra en ciertas paredes de células bacterianas\nAbundante en macrófagos\nPuede inhibir el crecimiento de ciertas bacterias al unirse a hierro, y quizá participe en la regulación de la proliferación de células mieloides\nCD11a/CD18, CD11b/CD18, CD11c/CD182\nMoléculas de adherencia (miembros de la familia de integrina)\nEscasos en la deficiencia de adherencia de leucocitos tipo I (OMIM 116920)\nReceptores para fragmentos Fc de IgG\nSe une a fragmentos Fc de moléculas de IgG\nDirigen complejos de antígeno-anticuerpo a células mieloides y linfoides, lo que desencadena fagocitosis y otras respuestas\n1 La expresión de muchas de estas moléculas se ha estudiado durante las diversas etapas de diferenciación de los neutrófilos normales y de las células leucémicas correspondientes con técnicas de biología molecular (p. ej., mediciones de sus mRNA específicos). Para la mayoría, se han aislado y secuenciado cDNA, deducido sus secuencias de aminoácidos, localizado los genes a lugares específicos de los cromosomas, y definido los exones e intrones. En el cuadro 52-13 se listan algunas proteinasas importantes de los neutrófilos.\n2 CD = agrupación de diferenciación. Esto se refiere a un sistema de nomenclatura uniforme que se ha adoptado para nombrar marcadores de superficie de leucocitos. Una proteína de superficie específica (marcador) que identifica a una línea o etapa de diferenciación de leucocitos particular, y que es reconocida por un grupo de anticuerpos monoclonales, se llama miembro de una agrupación de diferenciación. El sistema es en especial útil para categorizar las subclases de linfocitos. Muchos antígenos CD participan en interacciones entre una célula y otra, la adherencia y la emisión de señales transmembrana.\nLos neutrófilos son participantes clave en la defensa del cuerpo contra la infección bacteriana\nLos neutrófilos son células fagocíticas móviles del sistema inmunitario innato que desempeñan una función clave en la inflamación aguda. Cuando entran bacterias en los tejidos, sobrevienen varios fenómenos que se conocen en conjunto como “respuesta inflamatoria aguda”. Incluyen: 1) aumento de la permeabilidad vascular, 2) entrada de neutrófilos activados en los tejidos, 3) activación de plaquetas y 4) resolución espontánea si se ha luchado exitosamente con los microorganismos invasores.\nVarias de las moléculas se liberan a partir de células y proteínas plasmáticas durante la inflamación aguda, cuyo efecto general neto es aumentar la permeabilidad vascular, lo que da por resultado edema de tejido (cuadro 52-11).\nFuentes de biomoléculas con propiedades vasoactivas involucradas en la inflamación aguda\nCélulas cebadas y basófilos\nEicosanoides (diversas prostaglandinas y leucotrienos)\nC3a, C4a y C5a del sistema de complemento\nBradicinina y productos de degradación de fibrina del sistema de la coagulación\nEn la inflamación aguda, los neutrófilos se reclutan desde el torrente sanguíneo hacia los tejidos para ayudar a eliminar los invasores extraños. Los neutrófilos son atraídos hacia los tejidos por factores quimiotácticos, entre ellos el fragmento de complemento C5a, péptidos pequeños derivados de bacterias (p. ej., N-formil-metionil-leucil-fenilalanina), y varios leucotrienos. Para llegar a los tejidos, los neutrófilos circulantes deben pasar por los capilares. Para lograr esto, se marginan a lo largo de las paredes del vaso, y después se adhieren a las células epiteliales (de revestimiento) de los capilares.\nLas integrinas median la adherencia de neutrófilos a células endoteliales\nLa adherencia de neutrófilos a células endoteliales emplea proteínas adhesivas específicas (integrinas) localizadas sobre su superficie, y proteínas receptoras específicas en las células endoteliales. (Véase también la exposición sobre selectinas en el cap. 47.)\nLas integrinas son una superfamilia de proteínas de superficie presentes en una amplia variedad de células. Participan en la adherencia de células a otras células o a componentes específicos de la matriz extracelular. Son heterodímeros, que contienen una subunidad α y una β enlazadas de manera no covalente. Las subunidades contienen segmentos extracelular, transmembrana e intracelular. Los segmentos extracelulares se unen a diversos ligandos, como proteínas específicas de la matriz extracelular, y de las superficies de otras células. Estos ligandos a menudo contienen secuencias ArgGli-Asp (R-G-D). Los dominios intracelulares se unen a diversas proteínas del citoesqueleto, como actina y vinculina. Las integrinas son proteínas que enlazan los exteriores de las células a sus interiores, lo que ayuda a integrar respuestas de células (p. ej., movimiento, fagocitosis) a cambios en el ambiente.\nInicialmente se reconocieron tres subfamilias de integrinas. Los miembros de cada subfamilia se distinguieron por contener una subunidad β común, pero difirieron en sus subunidades. Sin embargo, ahora se han identificado más de tres subunidades β, y la clasificación de las integrinas se ha hecho más bien compleja. En el cuadro 52-12 se listan algunas integrinas de interés específico respecto a neutrófilos.\nEjemplos de integrinas importantes en la función de neutrófilos, de otros leucocitos, y de plaquetas1\nAdherencia de célula-ECM\nAdherencia y agregación plaquetarias\n1 LFA-1, antígeno relacionado con la función de linfocitos 1; VLA, antígeno muy tardío; CD, agrupación de diferenciación; ICAM, molécula de adherencia intercelular; ECM, matriz extracelular. Una deficiencia de LFA-1 y de integrinas relacionadas se encuentra en la deficiencia de adherencia de leucocito tipo I (OMIM 116920). Una deficiencia del complejo de glucoproteína plaquetario IIb/IIIa se encuentra en la trombastenia de Glanzmann (OMIM 273800), enfermedad caracterizada por historial de hemorragia, recuento plaquetario normal, y retracción anormal del coágulo. Estos datos ilustran cómo el conocimiento fundamental de las proteínas de adherencia de superficie celular está aclarando la causa de varias enfermedades.\nUna deficiencia de la subunidad β2 (también designada CD18) de LFA-1, y de dos integrinas relacionadas que se encuentran en neutrófilos y macrófagos, Mac-1 (CD11b/CD18) y p150,95 (CD11c/CD18), causa deficiencia de adherencia de leucocitos tipo 1, una enfermedad caracterizada por infecciones bacterianas y micóticas recurrentes. Entre diversos resultados de esta deficiencia, la adherencia de los leucocitos afectados a células endoteliales está disminuida y, de este modo, números menores de neutrófilos entran en los tejidos para combatir infección.\nUna vez que han pasado a través de las paredes de vasos sanguíneos de pequeño calibre, los neutrófilos migran hacia las concentraciones más altas de los factores quimiotácticos, encuentran las bacterias invasoras, e intentan atacarlas y destruirlas. Los neutrófilos deben estar activados para que se activen muchos de los procesos metabólicos involucrados en la fagocitosis y la muerte de bacterias.\nLa activación de neutrófilos es similar a la activación de plaquetas, y comprende hidrólisis de fosfatidilinositol bisfosfato\nLos mecanismos involucrados en la activación de plaquetas se comentan en el capítulo 51 (figura 51-8). El proceso comprende interacción del estímulo (p. ej., trombina) con un receptor, activación de proteínas G, estimulación de fosfolipasa C, y liberación desde fosfatidilinositol bisfosfato de trifosfato de inositol y diacilglicerol. Estos dos segundos mensajeros dan por resultado un aumento del Ca2+ intracelular y activación de la proteína cinasa C. Además, la activación de la fosfolipasa A2 produce ácido araquidónico que puede convertirse en diversos eicosanoides que tienen actividad biológica.\nEl proceso de activación de neutrófilos es en esencia similar. Se activan, mediante receptores específicos, por interacción con bacterias, unión de factores quimiotácticos, o complejos de antígeno-anticuerpo. El aumento resultante del Ca2+ intracelular afecta muchos procesos en neutrófilos, como el montaje de microtúbulos y el sistema de actina-miosina. Estos procesos participan, respectivamente, en la secreción del contenido de gránulos, y en la motilidad, que permite a los neutrófilos buscar a los invasores. Los neutrófilos activados ahora se encuentran listos para destruir a los invasores mediante mecanismos que incluyen producción de derivados activos de oxígeno.\nLa explosión respiratoria de las células fagocíticas comprende NADPH oxidasa, y ayuda a matar bacterias\nCuando los neutrófilos y otras células fagocíticas fagocitan bacterias, muestran un rápido aumento del consumo de oxígeno, conocido como la explosión respiratoria. Este fenómeno refleja la utilización rápida de oxígeno (después de un retraso de 15 a 60 segundos) y producción a partir del mismo de grandes cantidades de derivados reactivos, como O 2 − ˙ , H2O2, OH•, y OCl– (ion hipoclorito). Algunos de estos productos son potentes agentes microbicidas.\nEl sistema de cadena de transporte de electrón que se encarga de la explosión respiratoria (llamado NADPH oxidasa) consta de varios componentes. Uno es el citocromo b558, ubicado en la membrana plasmática; es un heterodímero, que contiene dos polipéptidos de 91 y 22 kDa. Cuando el sistema se activa (véase más adelante), dos polipéptidos citoplásmicos de 47 y 67 kDa se reclutan hacia la membrana plasmática y, junto con el citocromo b558, forman la NADPH oxidasa que se encarga de la explosión respiratoria. La reacción catalizada por NADPH oxidasa, que comprende la formación de anión superóxido, se muestra en el cuadro 52-5 (reacción 2). Este sistema cataliza la reducción de un electrón de oxígeno hacia anión superóxido. El NADPH se genera principalmente mediante el ciclo de la pentosa fosfato, cuya actividad aumenta de manera notoria durante la fagocitosis.\nLa reacción anterior va seguida por la producción espontánea (por dismutación espontánea) de peróxido de hidrógeno a partir de dos moléculas de superóxido:\nO 2 − ˙ + O 2 − ˙ + 2 H + → H 2 O 2 + O 2\nEl ion superóxido se descarga hacia el exterior de la célula o hacia fagolisosomas, donde encuentra bacterias ingeridas. La muerte de bacterias dentro de fagolisosomas parece depender de la acción combinada de pH alto, ion superóxido, o derivados del oxígeno adicionales (H2O2, OH• y HOCl [ácido hipocloroso; véase más adelante]) y de la acción de ciertos péptidos bactericidas (defensinas) y otras proteínas (p. ej., catepsina G y ciertas proteínas catiónicas) presentes en células fagocíticas. Cualquier superóxido que entra en el citosol de las células fagocíticas se convierte en H2O2 mediante la acción de la superóxido dismutasa, que cataliza la misma reacción que la dismutación espontánea antes mostrada. A su vez, el H2O2 es usado por la mieloperoxidasa (véase más adelante) o se elimina por medio de la acción de la glutatión peroxidasa o la catalasa.\nLa NADPH oxidasa es inactiva en células fagocíticas en reposo, y se activa en el momento del contacto con diversos ligandos (fragmento C5a del complemento, péptidos quimiotácticos, etc.) con receptores en la membrana plasmática. Los eventos que dan por resultado la activación del sistema de oxidasa se han estudiado mucho, y son similares a los antes descritos para el proceso de activación de neutrófilos. Comprenden proteínas G, activación de fosfolipasa C, y generación de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3). Este último media un aumento transitorio de la concentración de Ca2+ citosólico, que es esencial para la inducción de la explosión respiratoria. También se genera diacilglicerol e induce la translocación de la proteína cinasa C hacia la membrana plasmática desde el citosol, donde cataliza la fosforilación de diversas proteínas, algunas de las cuales son componentes del sistema de oxidasa. También opera una segunda vía de activación que no comprende Ca2+.\nLas mutaciones en los genes que codifican para componentes del sistema de NADPH oxidasa causan enfermedad granulomatosa crónica\nLa importancia del sistema de NADPH oxidasa se demostró con claridad cuando se observó que la explosión respiratoria era defectuosa en la enfermedad granulomatosa crónica, padecimiento relativamente raro caracterizado por infecciones recurrentes y granulomas diseminados (lesiones inflamatorias crónicas) en la piel, los pulmones y los ganglios linfáticos. Los granulomas se forman en un intento por aislar bacterias que no han muerto, debido a deficiencias genéticas en el sistema de NADPH oxidasa. El trastorno se debe a mutaciones en los genes que codifican para los cuatro polipéptidos que constituyen el sistema de NADPH oxidasa. Algunos pacientes han mostrado respuesta al tratamiento con interferón-γ, que puede aumentar la transcripción del componente de 91 kDa si está afectado. Se están haciendo intentos por crear terapia génica para esta enfermedad. En la figura 52-8 se muestra la probable secuencia de eventos comprendidos en la causa de la enfermedad granulomatosa crónica.\nEsquema simplificado de la secuencia de eventos involucrados en la causa de la enfermedad granulomatosa crónica (OMIM 306400). Las mutaciones en cualquiera de los genes que codifican para los cuatro polipéptidos involucrados (dos son componentes del citocromo b558 y dos se derivan del citoplasma) pueden causar la enfermedad. El polipéptido de 91 kDa es codificado por un gen en el cromosoma X; alrededor de 60% de los casos de enfermedad granulomatosa crónica está ligado a X; el resto se hereda de manera autosómica recesiva.\nLos neutrófilos contienen mieloperoxidasa, que cataliza la producción de oxidantes clorados\nLa enzima mieloperoxidasa, presente en grandes cantidades en gránulos de neutrófilos, y que imparte el color verde al pus, puede actuar sobre el H2O2 para producir ácidos hipohalosos:\nEl H2O2 que se usa como sustrato se genera mediante el sistema de NADPH oxidasa. El Cl– es el halido que por lo general se emplea, porque está presente en concentración relativamente alta en el plasma y los líquidos corporales. El HOCl, el ingrediente activo del blanqueador líquido doméstico, es un potente oxidante y es altamente microbicida. Cuando se aplica en tejidos normales, su potencial para causar daño disminuye porque reacciona con aminas primarias o secundarias presentes en neutrófilos y tejidos para producir diversos derivados nitrógeno-cloro; estas cloroaminas también son oxidantes, aunque menos potentes que el HOCl, y actúan como agentes microbicidas (p. ej., en la esterilización de heridas) sin causar daño de tejidos.\nLas proteinasas de neutrófilos pueden causar serio daño de tejido si sus acciones no se controlan\nLos neutrófilos contienen varias proteinasas (cuadro 52-13) que pueden hidrolizar la elastina, diversos tipos de colágenos, y otras proteínas presentes en la matriz extracelular. Si se permite que esa acción enzimática proceda sin restricción, puede dar por resultado serio daño de tejidos. Casi todas estas proteínas son enzimas lisosómicas y existen principalmente como precursores inactivos en neutrófilos normales. Pequeñas cantidades de estas enzimas se liberan hacia tejidos normales; las cantidades aumentan de manera notoria durante la inflamación. Las actividades de la elastasa y de otras proteinasas en circunstancias normales se mantienen a raya por medio de diversas antiproteinasas (que también se listan en el cuadro 52-13) presentes en el plasma y el líquido extracelular. Cada una de ellas se puede combinar —por lo general formando un complejo no covalente— con una o más proteinasas específicas y, así, causar inhibición. En el capítulo 50 se mostró que una deficiencia genética de inhibidor α1-antiproteinasa (α1-antitripsina) permite que la elastasa actúe sin oposición y digiera tejido pulmonar, lo que participa en la causa del enfisema. La α2-macroglobulina es una proteína plasmática que desempeña una importante función en la defensa del cuerpo contra la acción excesiva de proteasas; se combina con diversas proteasas importantes y, así, neutraliza sus actividades (cap. 50).\nCuando se forman cantidades aumentadas de oxidantes clorinados durante inflamación, afectan el equilibrio entre proteinasa y antiproteinasa, y lo inclinan a favor de la primera. Por ejemplo, algunas de las proteínas que se listan en el cuadro 52-13 se activan mediante HOCl, mientras que este compuesto desactiva algunas de las antiproteinasas. Además, la elastasa activada puede hidrolizar el inhibidor hístico de metaloproteinasas y la α1-antiquimotripsina, y la colagenasa y gelatinasa activadas pueden hidrolizar el inhibidor α1-antiproteinasa. En casi todas las circunstancias, se logra un equilibrio apropiado de proteinasas y antiproteinasas. Sin embargo, en ciertas circunstancias, como en el pulmón cuando hay deficiencia de inhibidor α1-antiproteinasa o cuando grandes cantidades de neutrófilos se acumulan en tejidos debido a drenaje inadecuado, puede sobrevenir considerable daño de tejido por la acción de proteinasas sin oposición.\nProteinasas de neutrófilos y antiproteinasas del plasma y los tejidos1\nInhibidor de leucoproteinasa secretor\nInhibidor del activador del plasminógeno-1\nInhibidor hístico de metaloproteinasa\n1 En el cuadro se listan algunas de las proteinasas importantes de neutrófilos y algunas de las proteínas que pueden inhibir sus acciones. Casi todas las proteínas listadas existen dentro de neutrófilos como precursores. Las proteinasas listadas pueden digerir muchas proteínas de la matriz extracelular, lo que causa daño de tejido. El equilibrio general de la acción de proteinasa:antiproteinasa puede alterarse al activar los precursores de las proteinasas, o al desactivar las antiproteinasas. Esto último puede producirse por degradación proteolítica o modificación química, por ejemplo, el humo de cigarrillos oxida la Met-358 del inhibidor α1-antiproteinasa.\nLa tecnología de DNA recombinante ha tenido repercusiones importantes sobre muchos aspectos de la hematología. Investigaciones en las que se han usado clonación y secuenciación han esclarecido mucho las bases de las talasemias y de muchos trastornos de la coagulación (cap. 51). El estudio de oncogenes y translocaciones cromosómicas ha aumentado el entendimiento de las leucemias. Como se comentó, técnicas de clonación han puesto a disposición cantidades terapéuticas de eritropoyetina y otros factores de crecimiento. La deficiencia de adenosina desaminasa, que afecta a linfocitos en particular, es la primera enfermedad que se trató mediante terapia génica (caso núm. 1, cap. 57). Al igual que muchas otras áreas de la biología y la medicina, esta tecnología ha revolucionado la hematología, y seguirá haciéndolo. La biología de sistemas es otro método que está empezando a aplicarse a la hematopoyesis normal y anormal. Depende en su mayor parte de herramientas matemáticas, de ingeniería y computacionales para entender más procesos biológicos complejos, como la hematopoyesis. Los avances en genómica y proteómica también serán cruciales para su desarrollo futuro.\nAlgunos tipos de anemias son estados muy prevalecientes. Las principales causas de anemia son pérdida de sangre; deficiencias de hierro, folato y vitamina B12, y diversos factores que causan hemólisis.\nEl eritrocito es sencillo en lo que se refiere a su estructura y función; consta principalmente de una solución concentrada de hemoglobina rodeada por una membrana.\nLa producción de eritrocitos es regulada por la eritropoyetina, mientras que otros factores de crecimiento (p. ej., factores estimulantes de colonias de granulocitos y de colonias de granulocitos-macrófagos) regulan la producción de leucocitos.\nEl eritrocito contiene una batería de enzimas citosólicas, como superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa, para eliminar los potentes oxidantes (ROS) que se generan durante su metabolismo.\nLa deficiencia, determinada por mecanismos genéticos, de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que produce NADPH, es una importante causa de anemia hemolítica.\nLa metahemoglobina es incapaz de transportar oxígeno; se reconocen causas tanto genéticas como adquiridas de metahemoglobinemia.\nSe ha acumulado considerable información respecto a las proteínas y los lípidos de la membrana eritrocítica. Varias proteínas del citoesqueleto, como la espectrina, anquirina y actina, interactúan con proteínas de membrana integrales específicas para ayudar a regular la forma y la flexibilidad de la membrana.\nLa deficiencia de espectrina da por resultado esferocitosis hereditaria y eliptocitosis hereditaria, de las cuales ambas causan anemia hemolítica.\nLas sustancias del grupo sanguíneo ABO en la membrana eritrocítica son glucoesfingolípidos complejos; el azúcar inmunodominante de la sustancia A es la N-acetil-galactosamina, mientras que el de la sustancia B es la galactosa. La sustancia O no contiene ninguno de estos dos residuos azúcar en los enlaces particulares que se encuentran en las sustancias A y B.\nLos neutrófilos desempeñan una función importante en los mecanismos de defensa del cuerpo. Las integrinas sobre sus membranas de superficie determinan interacciones específicas con diversos componentes de células y tejidos.\nLos leucocitos se activan en el momento de la exposición a bacterias y otros estímulos; la NADPH oxidasa desempeña una función clave en el proceso de activación (la explosión respiratoria). Las mutaciones en esta enzima y proteínas relacionadas causan enfermedad granulomatosa crónica.\nLas proteinasas de neutrófilos pueden digerir muchas proteínas de tejido; en circunstancias normales, esto se mantiene a raya mediante una batería de antiproteinasas. Sin embargo, este mecanismo de defensa puede quedar superado en ciertas circunstancias, lo que da por resultado extenso daño de tejido.\nLa aplicación de tecnología de DNA recombinante está revolucionando el campo de la hematología.\nFauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al (editors): Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th ed. McGraw-Hill, 2008. (Los capítulos 58, 61 y del 98 al 108 abordan varios trastornos hematológicos. Los capítulos 66-68 tratan diversos aspectos de células hematopoyéticas y otras células madre.)\nHofmann R, Benz Jr EJ, Shattal SJ, et al (editors): Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. Elsevier Churchill Livingston, 2005.\nIsraels SJ (editor): Mechanisms in Hematology, 4th 3rd ed. Core Health Sciences Inc, 2011.\nScriver CR, Beaudet AL, Valle D, et al (editors): The Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2001. (Este texto está ahora disponible en línea y actualizado como The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease en www.ommbid.com; aunque se requiere suscripción, es posible acceder vía las bibliotecas de universidades y hospitales, así como algunas otras fuentes.) Varios capítulos tratan sobre temas descritos en este capítulo.\nvan den Berg JM, van Koppen E, Ahlin A, et al: Chronic granulomatous disease: the European experience. PLoS ONE 2009;4:e5234. [PubMed: 19381301]


El actor Cuba Gooding Jr. enfrenta nuevo cargo de abuso\nEspectáculos AP 11 oct 2019\nAyer, el actor estadounidense Cuba Gooding Jr. fue acusado de un nuevo cargo por la Fiscalía de Manhattan, el mismo día que comenzaba en Nueva York el juicio en su contra por supuestamente manosear a una mujer en un bar de la ciudad el pasado mes de junio.\nLa acusación cubre el caso existente y otro incidente no conocido con anterioridad, informó ayer la Fiscalía, que ha convocado una audiencia en la Corte Suprema el día 15 de octubre y declinado revelar detalles sobre el procesamiento ni los cargos hasta entonces.\nGooding en la\ncárcel de ser\nEl actor se presentó este jueves vestido con traje oscuro en la corte de Manhattan y su abogado, Mark Heller, dijo a medios locales que su cliente, un vecino "muy querido en El Bronx", lleva con "su carrera y su vida en pausa desde hace cuatro meses", lo que "escandalizará a los contribuyentes".\nDe acuerdo a The Wall Street Journal, que cita a las autoridades, el supuesto nuevo incidente del que acusa la Fiscalía a Gooding Jr.\nOCURRIÓ EN MANHATTAN\n"Había varias quejas por asalto sexual que estaba revisando la División Especial de Víctimas", indicó el jefe de los detectives de la Policía de Nueva York, Dermot Shea, preguntado por el asunto en una rueda de prensa no relacionada con el caso.\nLa mujer alegó que Gooding estaba "muy borracho" y que, después de manosearla, empezaron una discusión en la que tuvieron que intervenir agentes de seguridad.\nEn tribunales. Ayer, el actor estadounidense, Cuba Gooding Jr. compareció en una corte en la ciudad de Nueva York. (AP)\nJeremy Renner afirma que exesposa está obsesionada con su vida sexual Espectáculos\nDisney Plus revela la lista completa de su contenido Espectáculos\n¿Cuál película vamos a rentar? Espectáculos\nDe viaje con los Derbez, el próximo reality show familiar Espectáculos\nMuere la ‘tía Licha’ en la tercera temporada de Una Familia de Diez Espectáculos


Arabia Saudí, Catar, Venezuela y Rusia congelan la producción de petróleo\nEl precio del crudo recupera los niveles previos al Covid-19 / CG\nEl precio del crudo se abarata pese al acuerdo entre los principales países productores destinado a frenar la caída de las cotizaciones\n16.02.2016 11:28 h. Actualizado: 16.02.2016 13:31 h.\nArabia Saudí, Catar, Venezuela y Rusia han pactado este martes congelar la producción de petróleo a los niveles de enero. Paradójicamente, el acuerdo ha provocado un ajuste brusco del precio del barril Brent de referencia, que ha caído hasta los 34,06 dólares desde los 34,23 dólares en la apertura. A su vez, el precio del barril de Texas, el índice más importante en EEUU, se ha relajado hasta los 30 dólares, desde la marca de 31,53 en la apertura de la sesión.\nTras una reunión multilateral en Doha (Catar), el ministro del Petróleo de Arabia Saudí, Ali Al-Naim, ha indicado que mantener la producción a niveles de enero "es lo más adecuado para el momento actual". En los próximos meses, ha apuntado el dirigente, "se evaluarán los siguientes pasos para estabilizar el mercado".\nPor su parte, Aleksandr Novak, titular ruso de Energía, ha subrayado que el pacto aguantará "si otros productos se añaden al mismo". Su homólogo catarí, Mohammed bin Saleh al-Sada, ha insistido en que los mayores productores del mundo se han comprometido a respetar el acuerdo.\nLa caída sostenida del precio del petróleo ha forzado a los países productores a la mesa de negociación. Los estados más afectados por el ajuste de los hidrocarburos son Venezuela, Rusia y Arabia Saudí.\nLa perspectiva de un acuerdo para reducir la producción había impulsado el precio del barril de referencia Brent un 13,5%. Por su parte, los inversores habían confiado con más fuerza en el barril Texas, cuyo precio había repuntado un 15,5% tras meses de descensos.


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