Всемил Del alcoholismo por\t21.11.2017 1 Comments\nEl psicólogo Pablo Sosa insiste en la en el tratamiento del alcoholismo, Pablo Sosa; quien introdujo a los asistentes en la charla ‘Curar el alcoholismo.\nCircunstancial o por placer y el alcoholismo consecuencia el alcoholismo que es la dependencia que aliviar el dolor y curar. Alcohol les otorga a esas mujeres una manera fácil y accesible de medicarse contra el dolor y de „curar El alcoholismo parece ser producido por la sosa.\nEl psicólogo Pablo Sosa insiste en la en el tratamiento del alcoholismo, Pablo Sosa; quien introdujo a los asistentes en la charla ‘Curar el alcoholismo. De la mano de dietas con muchos un remedio para sanar el hígado dañado por el las recetas caseras del tratamiento naturista para el alcoholismo te.\nEl tratamiento eficaz del alcoholismo por los medios públicos pueden curar al enfermo del alcoholismo. La cerveza – la influencia de la cerveza en el. Del exceso de azúcar de la sangre por medio de la orina. Además existe el cáncer de y quiero me curar naturalmente Sosa; Nicté Flores. Alcohol les otorga a esas mujeres una manera fácil y accesible de medicarse contra el dolor y de „curar El alcoholismo parece ser producido por la sosa. Probarán en Chile vacuna contra el alcoholismo La La vacuna es preparada por expertos de la Conoce la historia casi de película de Ramón Sosa.\nEl tratamiento eficaz del alcoholismo por los medios públicos pueden curar al enfermo del alcoholismo. La cerveza – la influencia de la cerveza en el. Del exceso de azúcar de la sangre por medio de la orina. Además existe el cáncer de y quiero me curar naturalmente Sosa; Nicté Flores. En efecto, en algunos casos las manzanas agrias pueden curar al enfermo del alcoholismo. En la medicina es muy popular el tratamiento del alcoholismo por la sosa. Probarán en Chile vacuna contra el alcoholismo La La vacuna es preparada por expertos de la Conoce la historia casi de película de Ramón Sosa. Circunstancial o por placer y el alcoholismo consecuencia el alcoholismo que es la dependencia que aliviar el dolor y curar.\nEl tratamiento eficaz del alcoholismo por los medios públicos pueden curar al enfermo del alcoholismo. La cerveza – la influencia de la cerveza en el. El naturismo científico trofoterápico emplea el jugo de limón para curar la combate y evita el alcoholismo; de curar los dolores provocados por el. Circunstancial o por placer y el alcoholismo consecuencia el alcoholismo que es la dependencia que aliviar el dolor y curar.\nAlcohol les otorga a esas mujeres una manera fácil y accesible de medicarse contra el dolor y de „curar El alcoholismo parece ser producido por la sosa. En efecto, en algunos casos las manzanas agrias pueden curar al enfermo del alcoholismo. En la medicina es muy popular el tratamiento del alcoholismo por la sosa.\nEl tratamiento eficaz del alcoholismo por los medios públicos pueden curar al enfermo del alcoholismo. La cerveza – la influencia de la cerveza en el. Del exceso de azúcar de la sangre por medio de la orina. Además existe el cáncer de y quiero me curar naturalmente Sosa; Nicté Flores. El psicólogo Pablo Sosa insiste en la en el tratamiento del alcoholismo, Pablo Sosa; quien introdujo a los asistentes en la charla ‘Curar el alcoholismo.\nEn efecto, en algunos casos las manzanas agrias pueden curar al enfermo del alcoholismo. En la medicina es muy popular el tratamiento del alcoholismo por la sosa. De la mano de dietas con muchos un remedio para sanar el hígado dañado por el las recetas caseras del tratamiento naturista para el alcoholismo te.\nAlcohol les otorga a esas mujeres una manera fácil y accesible de medicarse contra el dolor y de „curar El alcoholismo parece ser producido por la sosa. En efecto, en algunos casos las manzanas agrias pueden curar al enfermo del alcoholismo. En la medicina es muy popular el tratamiento del alcoholismo por la sosa. 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La cerveza – la influencia de la cerveza en el.\nSOSA ZUMARRAGA MARTIN El alcoholismo no está fijado por la cantidad buenos resultados siempre y cuando la persona desee curar su toxicomanía,así se ha. De la mano de dietas con muchos un remedio para sanar el hígado dañado por el las recetas caseras del tratamiento naturista para el alcoholismo te. Probarán en Chile vacuna contra el alcoholismo La La vacuna es preparada por expertos de la Conoce la historia casi de película de Ramón Sosa.\nProbarán en Chile vacuna contra el alcoholismo La La vacuna es preparada por expertos de la Conoce la historia casi de película de Ramón Sosa. En efecto, en algunos casos las manzanas agrias pueden curar al enfermo del alcoholismo. En la medicina es muy popular el tratamiento del alcoholismo por la sosa. Probarán en Chile vacuna contra el alcoholismo La La vacuna es preparada por expertos de la Conoce la historia casi de película de Ramón Sosa. Circunstancial o por placer y el alcoholismo consecuencia el alcoholismo que es la dependencia que aliviar el dolor y curar.\nEl naturismo científico trofoterápico emplea el jugo de limón para curar la combate y evita el alcoholismo; de curar los dolores provocados por el. De la mano de dietas con muchos un remedio para sanar el hígado dañado por el las recetas caseras del tratamiento naturista para el alcoholismo te.\nEn efecto, en algunos casos las manzanas agrias pueden curar al enfermo del alcoholismo. En la medicina es muy popular el tratamiento del alcoholismo por la sosa. Circunstancial o por placer y el alcoholismo consecuencia el alcoholismo que es la dependencia que aliviar el dolor y curar.\nCircunstancial o por placer y el alcoholismo consecuencia el alcoholismo que es la dependencia que aliviar el dolor y curar. En efecto, en algunos casos las manzanas agrias pueden curar al enfermo del alcoholismo. En la medicina es muy popular el tratamiento del alcoholismo por la sosa.\nCurar el alcoholismo por la sosa 7 10 17\nLa ayuda al marido al alcoholismo\n1 thoughts on “Curar el alcoholismo por la sosa”\nDe que es el alcoholismo\nniemivi к записи Curar el alcoholismo por la sosa


GIST succinato deshidrogenasa deficiente | Colectivo Gist España\nArchivo | GIST succinato deshidrogenasa deficiente RSS feed for this section\nTOD@S L@S PACIENTES DE GIST CON MUTACION SDH-deficiente deben ser evaluados en un Centro de Referencia\nEl tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el sarcoma más común con aproximadamente 600 nuevos casos diagnosticados anualmente en España. Entre estos, los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) comprenden solo alrededor del 5-7%. Los pacientes con deficiencia de SDH pueden experimentar solo tumores GIST. Sin embargo, también pueden presentarse en el contexto de la Diada de Carney-Stratakis (paraganglioma familiar y GIST) o en el contexto de la Triada de Carney (paraganglioma / feocromocitoma, GIST y condroma pulmonar).\nLos pacientes con GIST de 31 años o más en el momento del diagnóstico con una evaluación de riesgo intermedio o alto deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST y realizarse pruebas mutacionales (NGS).Los pacientes con GIST de 30 años o menos al momento del diagnóstico deben ser evaluados por un especialista calificado en GIST SDH-deficiente y realizarse una prueba de mutación IHC SDH / SDH (NGS).\nDistinguir entre tener una mutación o una epimutación tiene implicaciones clínicas por dos razones:\n1: Para aquellos con una mutación SDH, necesitamos saber si es una línea germinal o una mutación somática. Si se trata de una línea germinal, probablemente haya heredado la mutación de uno de sus padres y se recomienda el asesoramiento genético. Sus hermanos e hijos tienen una probabilidad del 50% / 50% de haber heredado también la mutación. Tener una mutación SDH puede predisponerlo a tener tumores GIST y paragangliomas, como es el caso de los pacientes con Diada de Carney-Stratakis . Aquellos con una mutación de la línea germinal SDH deben ser monitoreados tanto para GIST como paragangliomas. En la mayoría de los pacientes, parece que primero vemos el GIST, por lo que podemos controlar los paragangliomas. Si se desarrollan paragangliomas, generalmente se pueden extirpar quirúrgicamente.\n2: Para aquellos con un problema de SDH epimutante, como con Triada de Carney , la familia no tiene que hacerse la prueba ya que este no es un problema heredado. Los pacientes con Triada de Carney son propensos a tener tumores GIST, paragangliomas y condromas pulmonares; sin embargo, los miembros de su familia no corren un mayor riesgo.\nCarolina y Sandra, dos ejemplos de lo aquí expuesto sobre GIST Succinato Deshidrogenasa -DEFICIENTE\nCarolina y Sandra siguen , después de muchos años conviviendo con GIST SDH-deficiente, ESTABLES\nCOLOQUIO INTERNACIONAL SOBRE GIST SDH-deficiente\nLa asociación internacional de pacientes de GIST The Life Raft Group celebró el 13 de julio, Día Internacional de concientización sobre GIST con un seminario web virtual e interactivo de preguntas y respuestas para pacientes con GIST deficientes en SDH con expertos internacionales en este campo:\nDra. Margaret von Mehren Dr. Michael Heinrich Dra. Shruti Bhargava Dr. Andrew Blakely\nAproximadamente 58 participantes de todo el mundo asistieron a esta sesión de preguntas y respuestas el 13 de julio de 2021. Alentamos a nuestra comunidad de pacientes de GIST a alzar la voz y crear conciencia sobre esta rara enfermedad y la importancia de las pruebas MUTACIONALES.\nEsta sesión virtual comenzó con el Dr. Michael Heinrich, oncólogo médico de la Oregon Health & Science University (OHSU), que compartió su investigación sobre el modelado para avanzar en la elaboración de perfiles funcionales de variantes de SDHA.\nLa Dra. Shruti Bhargava, oncologa, becaria postdoctoral de la Universidad de California en San Diego (UCSD), compartió una actualización sobre el trabajo en el laboratorio del Dr. Jason Sicklick que se centra en los modelos SDH de xenoinjertos derivados de pacientes para predecir la respuesta terapéutica en los pacientes.\nEstán buscando mejores modelos para comprender la biología de la enfermedad, así como para detectar nuevos fármacos candidatos. Con los tumores resecados, crean modelos para imitar las características de los tumores originales. Estos modelos mostraron un aumento de succinato y niveles más bajos de fumarato en comparación con las células competentes SDH. Las pruebas de modelos adicionales mostraron una viabilidad celular reducida, y las pruebas en la clínica demostraron una reducción en el tamaño del tumor en los pacientes.\nHan iniciado un ensayo clínico con temozolomida en pacientes con GIST con deficiencia de SDH en UCSD, OHSU, Fox Chase Cancer Center en Filadelfia, y Sylvester Comprehensive Cancer Center, Universidad de Miami.\n(TEMOZOLOMIDA (TMZ) EN SUCCINATO DESHIDROGENASA AVANZADO (SDH) -TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL MUTANTE / DEFICIENTE)\nLa tercera intervención fue del Dr. Andrew Blakely, un oncólogo quirúrgico de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH) que abrió un ensayo en 2020 para todos los pacientes con GIST. Su estudio toma tejido tumoral fresco después de la resección quirúrgica y lo aprovecha de varias maneras. El tejido tumoral recolectado se conserva en el microambiente tumoral. Luego prueban nuevos medicamentos contra estos tumores y ven la respuesta en tiempo real.\nDespués de escuchar a estos expertos, los asistentes formularon preguntas sobre una variedad de temas:\n1. ¿La inmunoterapia funciona para los GIST deficientes en SDH?\nSegún el Dr. Heinrich, la inmunoterapia es más eficaz en los tumores que están muy mutados porque los tumores crean nuevas proteínas. Los tumores con una alta tasa de mutación se correlacionan con una mayor capacidad de respuesta a la inmunoterapia. El desafío con SDH es que no hay muchas mutaciones. No se ve diferente a una célula normal desde el punto de vista del sistema inmunológico. Es posible que la acumulación de succinato afecte a las células inmunitarias. Si es así, aún no está claro cómo. Según el Dr. Heinrich, los pacientes con GIST deficientes en SDH pueden no parecer buenos candidatos para la inmunoterapia debido a la falta de mutaciones múltiples que se observan con frecuencia en otros cánceres que responden a los inhibidores de los puntos de control.\nLa Dra. Margaret von Mehren (Fox Chase Cancer Center) expresó que muchos pacientes tienen cursos variables de enfermedad. Inicialmente, el GIST deficiente en SDH puede ser progresivo y luego, con el tiempo, se calma. Las preguntas de investigación importantes incluyen el efecto de la edad en el entorno hormonal cambiante y el papel de la respuesta inmunitaria.\n2. ¿Glivec funciona para GIST deficientes en SDH?\nLos GIST deficientes en SDH pueden ser de crecimiento lento. Por lo tanto, es difícil saber si Glivec conduce a la estabilidad o si el tumor se ha ralentizado de forma natural. Los médicos dijeron que han visto un mejor efecto con sunitinib y regorafenib que con imatinib.\n3. ¿Qué significa “epigenética”?\nLas mutaciones genéticas son heredables. Una mutación epigenética no se hereda. Sin embargo, hay un cambio en la forma en que se expresa el ADN. Los cambios epigenéticos alteran lo que la célula termina traduciendo de su ADN a proteínas. Según un artículo de la Clínica NIH de EEUU de GIST de tipo salvaje y pediátrico publicado con anterioridad, el 20% de los GIST deficientes en SDH son epigenéticos.\nSi tienes interés en ampliar información:\n( Los cambios epigenéticos no se transmiten a la descendencia. Subtipos moleculares de tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje KIT / PDGFRA )\n4. ¿Qué se recomienda para el cribado genético para familias?\nTrate de evitar mucha radiación. Para el paraganglioma, mírelo periódicamente. Para GIST, observe la hemoglobina. Los GIST tienden a sangrar. Si el recuento de glóbulos rojos parece bajo, eso podría hacerle echar un vistazo. Preste atención a síntomas como dolor abdominal y recuento bajo de glóbulos rojos.\nResumen informativo sobre GIST con deficiencia de Succinato DesHidrogenasa- SDH-\nDesde ColectivoGist recomendamos encarecidamente que se realicen pruebas mutacionales a todos los pacientes con diagnóstico de GIST lo antes posible. Los datos han demostrado que los pacientes pueden tener varios tumores con múltiples mutaciones. Conocer su(s) mutación(es) proporciona a los médicos más información con la que prescribir con conocimiento de causa un plan de tratamiento eficaz.\n¿Necesito acudir a un especialista en GIST si tengo GIST con deficiencia de SDH?\nSí. Dado que los GIST deficientes en SDH son de los tipos más raros de GIST y hay una población tan pequeña de casos en el mundo, que sugerimos encarecidamente que acuda a un especialista en GIST deficientes en SDH. Además, los tratamientos farmacológicos convencionales para los GIST pueden ser ineficaces con esta mutación y, por lo tanto, un especialista con más información y experiencia con las mutaciones en SDH puede guiarle con más conocimiento hacia otras combinaciones de fármacos o ensayos clínicos.\n¿QUÉ ES GIST SUCCINATO DESHIDROGENASA DEFICIENTE- SDH-?\nLa SDH (succinato deshidrogenasa) es un complejo que produce supresores tumorales, es decir, una proteína que impide que las células crezcan y se dividan sin control. La SDH se localiza en la membrana mitocondrial interna y consta de cuatro proteínas subunitarias (SDHA, SDHB, SDHC y SDHD, denominadas colectivamente SDHx). Los cuatro componentes, A, B, C y D, forman el complejo SDH y aceleran la conversión de succinato en fumarato, que desempeña un papel fundamental en el ciclo de Krebs, un ciclo energético que impulsa todas las células. Si uno de los componentes es defectuoso, el complejo no puede funcionar.\n¿Qué es la deficiencia de SDH (succinato deshidrogenasa) ?\nLa deficiencia de SDH es una pérdida de función en cualquiera de los genes que codifican las subunidades de SDH. Causada por una epimutación de SDHA, B, C, D o SDHC, la deficiencia de SDH se identifica mediante tinción inmunohistoquímica (IHC) como una pérdida de SDHB.\n¿En qué se diferencian los GIST “normales” (GIST mutantes en KIT/PDGRFA) de los GIST deficientes en SDH?\nEn las formas más comunes de GIST, se expresa una mutación en el gen KIT/PDGRFA (que proporciona instrucciones para fabricar un miembro de una familia de proteínas llamadas tirosina quinasas receptoras) y se tiñe positivamente para CD117. En el GIST deficiente en SDH hay diferencias clave relacionadas con las mutaciones que causan el cáncer, que afectan específicamente a los genes supresores de tumores, por lo que hay una ausencia de mutaciones KIT y PDGFRA.\n¿Son frecuentes las mutaciones SDHx?\nLos pacientes con GIST con deficiencia de SDH representan alrededor del 5-7% de los aproximadamente 500-600 diagnósticos de GIST al año en España.\n¿En qué parte del cuerpo suelen aparecer los GIST con deficiencia de SDH?\nLos GIST deficientes en SDH se encuentran casi exclusivamente en el estómago. Pueden producirse metástasis en el hígado y en los ganglios linfáticos.\n¿Cuáles son los síntomas del GIST deficiente en SDH?\nLos síntomas del GIST pueden incluir dolor abdominal, náuseas y vómitos, obstrucción intestinal, sensación de saciedad después de comer pequeñas cantidades, pérdida de apetito, dificultad para tragar, hinchazón en el abdomen, pérdida de peso. Para diagnosticar el GIST deficiente en SDH, un patólogo debe realizar un panel inmunohistoquímico (IHC) en el tejido tumoral. El uso de la IHC para analizar la pérdida de SDHB es fiable para detectar estos tumores. Si aún no se han realizado las pruebas, se puede sospechar de un GIST con deficiencia de SDH si los tratamientos farmacológicos convencionales no funcionan. Las pruebas mutacionales deben realizarse en todos los nuevos casos de GIST.\n¿Qué es una epimutación SDH?\nLas epimutaciones se producen en el organismo cuando se añaden o eliminan grupos químicos denominados grupos metilo del ADN o cuando se producen cambios en las proteínas denominadas histonas que se unen al ADN en los cromosomas. Estos cambios pueden producirse con la edad y la exposición a factores ambientales como la dieta, el ejercicio, las drogas y los productos químicos. La epimutación SDHC (hipermetilación del promotor, que controla la expresión del gen) se ha encontrado sobre todo en tumores de niños y no parece ser heredable, a diferencia de otras mutaciones del gen SDHx. También parece afectar sobre todo a las mujeres y puede presentarse con metástasis en el hígado o los ganglios linfáticos.\n¿Necesito una prueba genética si ya me he sometido a una prueba de mutaciones?\nSí, se aconseja realizar pruebas genéticas a los pacientes con GIST con deficiencia de SDH. Se ha descubierto que más del 80% de los GIST con mutación SDHx tienen una mutación en la línea germinal. Si hay una mutación en la línea germinal, los familiares de primer grado también deben ser examinados.\n¿Se puede curar el SDHx? ¿Qué tratamientos funcionan? ¿Volverá a aparecer?\nLos tumores GIST deficientes en SDH se han descrito como indolentes, pero puede ser más exacto caracterizar los tumores como si tuvieran períodos frecuentes de crecimiento lento o estabilidad. Pueden tener una alta tasa de recurrencia local y una tendencia a la metástasis. Debido a la rareza de los GIST deficientes en SDH, las opciones de tratamiento son actualmente muy limitadas. La cirugía suele ser el primer tratamiento. Ha habido cierto éxito en el tratamiento de los tumores con sunitinib y regorafenib y hay ensayos clínicos en curso. Su especialista en GIST con deficiencia de SDH puede ayudarle a encontrar opciones de tratamiento y ensayos clínicos adecuados para su tipo de GIST. Se recomienda encarecidamente un programa de exploraciones y pruebas postoperatorias regulares.\n¿Existen problemas relacionados con la deficiencia de SDH?\nLos pacientes que dan positivo a las mutaciones SDHx o a las epimutaciones SDHC pueden estar en riesgo de padecer el síndrome de Carney-Stratakis o la tríada de Carney, respectivamente.\nsíndrome de Carney-Stratakis\nEl síndrome de Carney-Stratakis es un síndrome hereditario (autosómico dominante) que afecta predominantemente a pacientes jóvenes de sexo femenino. Los pacientes con esta mutación en la línea germinal (que se produce en cualquiera de las subunidades SDH) están predispuestos a padecer GIST y paraganglioma.\nLa hipermetilación de la región promotora del gen SDHC es la firma molecular del CT, que es una condición sindrómica que puede incluir GIST, paranglioma y condroma pulmonar. Esta epimutación de SDHC se ha encontrado sobre todo en pacientes jóvenes y generalmente no parece ser heredable, a diferencia de otras mutaciones del gen SDHx\nArticulo de revisión: Aproximación a los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de “tipo salvaje”.\nConsorcio internacional para la investigación del GIST pediátrico y deficiente en SDH\n¿Por qué un consorcio de GIST pediátrico y deficiente en SDH?\nExiste un subconjunto de GIST que afecta específicamente a niños y adultos jóvenes con una forma resistente de GIST para la cual la batería actual de medicamentos no es particularmente efectiva. Dado que el número de estos tipos de pacientes es relativamente pequeño y la naturaleza de este subconjunto comparativamente compleja, ha sido difícil avanzar en la búsqueda de un tratamiento eficaz.\nLos miembros del consorcio de GIST pediátricos y deficientes en SDH incluyen clínicos / investigación:\nFernanda Arnaldez, * MD\nSebastian Bauer, MD, oncólogo del Centro Oncológico de\nAlemania Occidental, Alemania\nSosipatros Boikos, * MD\nVenkata Ramesh Bulusu, * MD\nHospitales de la Universidad de Cambridge, Reino Unido\nRuth Casey, * PhD\nSuzanne George, * MD\nOlivier Giger, * MD\nHospital Universitario de Cambridge, Reino Unido\nAnthony Gill, MD\nProfesor de Patología Quirúrgica, Universidad de Sydney, Australia\nJohn Glod, MD, Director Clínico de la\nRama de Oncología Pediátrica, Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud\nEyal Gottlieb, * MSc, PhD\nMichael Heinrich, * MD\nLee Helman, * MD\nChildren’s Hospital Los Ángeles\nKatherine Janeway, * MD\nJonathan Keith Killian, * MD, PhD\nMichael P. LaQuaglia, * MD\nMarkku Martti Miettinen, * MD\nEamonn Maher, MD, Jefe del\nDepartamento de Genética Médica, Universidad de Cambridge, Reino Unido\nPaul Meltzer, MD, Jefe de la\nRama de Genética, Centro de Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer\nKarel Pacak, * D.Sc., MD, PhD\nMaria Pantaleo, * MD\nUniversidad de Bolonia, Italia\nAlberto S. Pappo, * MD\nJoshua Schiffman, * MD\nJason Sicklick, * MD\nMoores Cancer Center, Universidad de California, San Diego\nConstantine Stratakis, * MD\nWilliam Timmer, PhD\nJonathan Trent, * MD\nMargaret von Mehren * MD\nChristopher B. Weldon, * MD, PhD\nLas asociaciones de pacientes estan representadas por:\nDr. Victoria Bassett *\nSoporte GIST Reino Unido\nJayne Bressington *\nPhyllis Gay *\nBecky Owens, * Defensores de la investigación del cáncer de SDH-RA\nSara Rothschild, * MPH\nNorman Scherzer *\n¿Qué es la succinato deshidrogenasa – SDH-?\nLa SDH es un complejo enzimático mitocondrial llamado succinato deshidrogenasa . Las enzimas actúan como catalizadores que provocan una reacción química. La SDH acelera la conversión de succinato en fumarato. Esta conversión es una parte importante del metabolismo celular. El complejo SDH juega un papel fundamental en el ciclo del ácido cítrico conocido como ciclo de Krebs (un ciclo de energía celular) que impulsa a todas las células. (El ciclo de Krebs es la secuencia de reacciones mediante las cuales la mayoría de las células vivas generan energía durante el proceso de respiración aeróbica o basada en oxígeno).\nEl complejo SDH actúa como supresor de tumores: cuando el complejo está funcionando, evita que las células crezcan y se dividan sin control. La deficiencia de SDH es causada por una pérdida de función en uno de los genes que codifican las subunidades de SDH ( SDHA , SDH B, SDHC y SDHD ). Una mutación en las subunidades SDHx puede resultar en una deficiencia de SDH. Lo mismo ocurre con una epimutación que hace que el gen SDHC no se traduzca. Los GIST deficientes en SDH son una clase única de GIST definida por tinción inmunohistoquímica negativa (IHC) para succinato deshidrogenasa B ( SDHB). Tanto las formas mutantes como epimutantes de la deficiencia de SDH causarán una tinción de SDHB negativa.\nEn el pasado, los pacientes con GIST que dieron negativo para el GIST mutante de KIT / PDGRFA y que no respondieron al protocolo de tratamiento farmacológico estándar para GIST se clasificaron como de tipo salvaje-“wild type“–. El GIST deficiente en SDH, identificado en 2011 *, tiene muchas similitudes con el GIST mutante de KIT / PDGRFA, pero posee un mecanismo de conducción profundamente diferente. Todavía se llama GIST debido al contexto (como un sarcoma) en el que se encuentra. Los estudios genéticos han identificado la mutación / epimutación de genes adicionales, como los genes succinato deshidrogenasa (SDH) A, B, C y D. Estas mutaciones identificadas más recientemente pueden clasificarse como deficientes en SDH, epimutantes en SDH o competentes en SDH (tales como BRAF, NF1, NTRK ).\n* En la Clínica Pediátrica y GIST de tipo salvaje y pediátrico de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH) de 2011, los especialistas en sarcoma pediátrico que estudiaron a pacientes con GIST de tipo salvaje confirmaron el defecto en la SDH en una de las series más grandes de pacientes jóvenes con GIST de tipo salvaje jamás estudiadas. Nota: ‘Wildtype’ ha sido una frase general para “no lo sabemos todavía”, que identifica a aquellos sin mutación encontrada en KIT o PDGFRA. A medida que se identifican más mutaciones, la categoría de tipo salvaje se vuelve obsoleta.\nLos pacientes que dan positivo en la prueba de mutación SDHX puede estar en riesgo de dos síndromes relacionados: la tríada de Carney y síndrome de Carney-Stratakis .\nLa tríada de Carney es una afección sindrómica que puede incluir GIST, paragangliomas y condromas pulmonares. Esta epimutación de SDHC se encuentra principalmente en pacientes más jóvenes y no parece ser hereditaria, a diferencia de otras mutaciones del gen SDHx . La tríada de Carney lleva el nombre del Dr. J. Aidan Carney, quien la describió por primera vez en 1977. En la tríada de Carney , hay una función de SDH alterada (inactivación epigénica de SDH a través de hipermetilación de SDHC), pero generalmente no es de línea germinal. La tríada de Carney puede incluir GIST, condromas pulmonares, paragangliomas (tríada de Carney ‘completa’) o simplemente GIST y condromas pulmonares (tríada de Carney ‘incompleta’). La existencia de cualquiera de estos tumores constituye un diagnóstico de TAC cuando la edad (pediátrica) y el sexo (mujeres) son factores predominantes.\nEl síndrome de Carney-Stratakis es un síndrome hereditario que afecta predominantemente a pacientes jóvenes de sexo femenino. Los pacientes con esta mutación de la línea germinal (que ocurre en cualquiera de las subunidades SDH ) están predispuestos a GIST y paraganglioma. Si se encuentra una mutación de SDHx en la línea germinal, entonces está indicado el asesoramiento genético, junto con el cribado mutacional de los parientes de primer grado. Los pacientes con síndrome de Carney-Stratakis, causado por una mutación de SDHB, SDHC o SDHD, son propensos a GIST, además de otros tumores raros, y requieren detección regular de paragangliomas y feocromocitoma.\nDebido a estos subconjuntos raros, la necesidad de pruebas mutacionales es crítica. Los medicamentos dirigidos que funcionan bien para los GIST positivos a KIT / PDGFRA, en la mayoría de los casos, no son efectivos para mutaciones deficientes en SDH o competentes en SDH. Conocer su mutación le ahorrará tiempo dedicado a un fármaco poderoso, pero ineficaz, y con suerte lo guiará en el camino hacia el tratamiento más adecuado para su GIST, o si aún no existe un protocolo de fármaco, a un ensayo clínico.\nSDH y otros cánceres\nLos defectos en la SDH también provocan otros cánceres, como el paraganglioma, el feocromocitoma y el carcinoma de células renales. Antes de que se identificara el GIST deficiente en SDH en el contexto del sarcoma, se estudió como un componente de un síndrome de frecuencia que involucraba cáncer neuroendocrino. La deficiencia de SDH se ha convertido en una causa genética común en varios cánceres.\n¿Es muy común el GIST deficiente en SDH?\nSe estima que hay aproximadamente 3500-6000 nuevos casos de GIST diagnosticados anualmente en los EE. UU. En España se diagnostican aproximadamente entre 500 y 600 gist anuales. Aproximadamente el 10% de los pacientes con GIST son deficientes en SDH.\nLa presentación clínica del GIST deficiente en SDH es similar al GIST mutante de KIT / PDGFRa con una excepción principal. Los GIST deficientes en SDH ocurren casi siempre exclusivamente en el estómago. Los síntomas de un tumor de estómago pueden incluir:\nVómito con sangre (parece posos de café)\nFatiga / cansancio constante\nHeces con sangre (parece alquitrán)\nMasa palpable en el cuadrante superior derecho\nLos pacientes a los que se les diagnostica inicialmente una masa estomacal que se sospecha es GIST, deben someterse a una biopsia guiada por ecografía antes de comenzar cualquier tratamiento. Las pruebas de inmunohistoquímica (IHC) del material tumoral extraído determinarán si es GIST (CD117 o KIT positivo) y si podría ser SDHB negativo. Si la tinción IHC para SDHB es negativa, el tumor es deficiente en SDH y debe someterse a pruebas para detectar mutaciones o epimutaciones en SDH. Los pacientes con GIST deficiente en SDH no requieren pruebas para las mutaciones KIT / PDGFRa.\nEste tipo de GIST se comporta de manera diferente a KIT / PDGFRA GIST. Esta enfermedad puede presentarse con uno o varios tumores en el estómago (multifocales). Un tumor que se extirpa quirúrgicamente puede reaparecer, ya sea cerca del sitio original (una reaparición local) o en un sitio distante como el hígado. Las recidivas locales en el estómago pueden ser un solo tumor o múltiples tumores de estómago. Cuando un tumor reaparece en un sitio distante, se denomina metástasis. Si bien todo lo anterior es común tanto con el KIT / PDGFRA como con el GIST deficiente en SDH, lo que distingue al deficiente en SDH es que afecta de manera desproporcionada a mujeres y personas más jóvenes.\nEs importante encontrar médicos con experiencia en GIST. Esta experiencia se presenta en dos tipos básicos: expertos en cánceres pediátricos y expertos en cáncer GIST en adultos. Ambos tienen perspectivas y experiencias únicas. El mejor enfoque podría ser cuando los médicos de ambos campos colaboran entre sí.\nLa cirugía de conservación de órganos suele ser la terapia de primera línea. Debe evitarse la resección gástrica completa. Es importante determinar el genotipo GIST antes de un tratamiento neoadyuvante o una cirugía gástrica mayor. Es poco probable que la terapia neoadyuvante actual (imatinib) funcione.\nTambién es apropiada una cirugía de seguimiento para eliminar obstrucciones y / o detener el sangrado. No se recomienda la cirugía de rescate o eliminación de volumen.\nNo existen terapias farmacológicas aprobadas específicamente para los GIST deficientes en SDH, aunque hay al menos uno actualmente en un ensayo clínico para la forma hipermetilada. Un consorcio de GIST pediátricos y deficientes en SDH se ha creado para abordar este problema.\nHay medicamentos aprobados para GIST mutante de KIT / PDGFRa (Sutent, Regorafenib) que han dado lugar a algunas respuestas informadas en GIST deficiente en SDH. Estos son informes de casos y retrospectivas y no ensayos clínicos. Las tasas de respuesta han sido de hasta un 20%. Actualmente no existen criterios para predecir quién responderá.\nTumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje (GIST) de KIT y PDGFRA: hoja informativa de biomarcadores de ESMO .\nCategorías GIST succinato deshidrogenasa deficiente, MUTACIONES GIST\nEl algoritmo de diagnóstico para el tumor del estroma gastrointestinal (GIST)\nSara Rothschild, Jerry Call, Christopher L. Corless, Anthony Gill, Markku Miettinen, Brian Rubin; The Life Raft Group, Wayne, Nueva Jersey; OHSU Knight Cancer Institute, Portland, OR; Royal North Shore Hospital / Universidad de Sydney, St Leonards, Australia; Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD; Clínica Cleveland, Cleveland, OH\nLife Raft Group (LRG) identificó que los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH) son de difícil diagnóstico. En el Registro LRG, solo el 30% de los pacientes con GIST de tipo salvaje, sin mutaciones en KIT / PDGFRA habían recibido las pruebas mutacionales avanzadas (o tinción SDHB) requeridas para identificar este subtipo único de GIST con una historia natural diferente y diferente respuesta al tratamiento.\nPropusimos que dos cambios aumentarían significativamente el diagnóstico de pacientes con GIST con deficiencia de SDH:\n1. La tinción con SDHB para todos los pacientes con GIST con un tumor primario de estómago en la biopsia inicial,\n2. El informe de patología inicial debe contener recomendaciones sólidas para pruebas mutacionales específicas.\nLife Raft Group (LRG) colaboró con líderes clave de opinión médica en un algoritmo de diagnóstico que ilustraba la necesidad de un uso más amplio de los procedimientos de diagnóstico específicos y presentó el algoritmo al consejo editorial del Colegio de Patólogos Americanos (CAP).\nDebido a que los GIST deficientes en SDH requieren un análisis genético de la línea germinal y, si está relacionado con la mutación, la vigilancia posterior de paragangliomas / feocromocitomas y pruebas genéticas en cascada para miembros de la familia, es necesario detectar todos los GIST gástricos para detectar la pérdida de SDH por inmunohistoquímica. Esto se logra mejor mediante tinción inmunohistoquímica para SDHB, que se pierde en todos los subtipos genéticos de GIST deficientes en SDH. Si SDHB está ausente, se puede realizar una tinción adicional para SDHA, ya que esta proteína se pierde selectivamente en los GIST mutantes de SDHA y esto puede ayudar a enfocar el análisis genético. Todos los pacientes con GIST deficiente en SDH deben derivarse a un asesor genético. El CAP-Colegio de Patólogos Americanos (CAP)- incorporó los paradigmas de prueba SDHB y SDHA en los protocolos GIST actualizados que se publicaron en agosto de 2019.\nCreemos que esto dará como resultado un diagnóstico y un tratamiento significativamente mejores para los pacientes con GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH). Alentamos a otros grupos que asesoran sobre pautas a desarrollar recomendaciones similares. Este es un gran ejemplo de un grupo de defensa de pacientes que utiliza evidencia del mundo real derivada de un registro de pacientes para influir en los protocolos de tratamientos que afectan a los pacientes con GIST a gran escala.\nmas información sobre GIST deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH)\nCategorías ASCO 2020 VIRTUAL: Las últimas investigaciones internacionales sobre GIST, coronavirus, GIST succinato deshidrogenasa deficiente\nSe ha publicado recientemente un articulo de revisión sobre los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de “tipo salvaje”.\nLas pacientes mas jóvenes de colectivogist tienen GIST “wild type”, aunque son minoritarias estas pacientes con respecto a los pacientes con “gist mayoritario”, es nuestra preocupación facilitarles toda la información actualizada y de calidad que se va publicando.\nHemos traducido un resumen del articulo y también podéis acceder al articulo completo.\nSin lugar a dudas todos estos pacientes deberían ser evaluados y si fuera necesario tratados en uno de los 5 Centros de Referencia para el sarcoma/gist que existen en España.\nSe ha demostrado recientemente que para estos pacientes, el pazopanib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) mejora la supervivencia libre de progresión.\nAproximación a los tumores del estroma gastrointestinal(GIST) “wild type” o de “tipo salvaje”\nJoshua K. Kays(Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)\nJeffrey D. Sohn(Centro médico de Monmouth, Robert Wood Johnson Barnabas Health, Long Branch, NJ, EE. UU. UU.)\nBradford J. Kim (Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)\nKatherine Goze ( Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)\nLeonidas G. Koniaris (Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Indianápolis, IN, EE. UU.)\nPartiendo de las células intersticiales de Cajal, los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son las neoplasias mesenquimales más frecuentes del tracto gastrointestinal (GI) ( 1 , 2 ). En su localización subendotelial, los GIST se presentan típicamente en la séptima década de la vida y pueden surgir en cualquier lugar a lo largo del tracto gastrointestinal(GI), más comúnmente en el estómago. El descubrimiento de las mutaciones de la función de la tirosina -quinasa en KIT y en el receptor alfa (PDGFRA) del factor de crecimiento derivado de plaquetas, que dan como resultado una activación y señalización continuas, alteraron drásticamente la comprensión y el tratamiento de los GIST ( 3 , 4). Aproximadamente el 90% de los GIST son impulsados por mutaciones de ganancia de función en uno de los dos receptores de tirosina quinasa tipo III. Aunque la resección sigue siendo una terapia principal, los inhibidores de la tirosina-quinasa han revolucionado el tratamiento de los GIST avanzados y recurrentes, permitiendo que muchos pacientes con enfermedad avanzada vivan muchos años y, en algunos casos, obtengan una remisión completa ( 5 – 8 ).\nLos tumores del estroma gastrointestinal de tipo salvaje (GIST-WT) se definen como GIST que carecen de las mutaciones de ganancia de función en KIT y PDGFRA ( 9 ). Debido a los diferentes controladores moleculares y la distinta biología del tumor y el comportamiento de estas neoplasias de tipo salvaje, puede ser necesario un enfoque diferente del tratamiento cuando se abordan estos GIST distintos.\nEpidemiología de GIST-WT\nIndependientemente del subtipo, la incidencia de todos los GIST es aproximadamente de 14 a 20 por millón de habitantes ( 1 ). La incidencia de (GIST-WT) es de hasta el 10% de todos los GIST ( 10 ). Los pacientes con (GIST-WT) generalmente se presentan a una edad mucho más joven. Los GIST que surgen en pacientes más jóvenes se asocian mucho más comúnmente con la variante de tipo salvaje. En pacientes menores de 23 años, el 85% de los GIST son WT ( 4 , 11 ).\nCaracterísticas moleculares de (GIST-WT)\nLa mayoría de los GIST tienen mutaciones en los protooncogenes KIT o PDGFRA. Las variantes de GIST de tipo salvaje son negativas para mutaciones en KIT y PDGFRA.En consecuencia, estos GIST de tipo salvaje raros son generalmente resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa (es decir, imatinib y sunitinib) utilizados actualmente en el tratamiento de la variedad más común de GIST( 1 ). Por lo tanto, una comprensión de las características moleculares de estos GIST de tipo salvaje es importante para tomar decisiones clínicas y para el desarrollo futuro de agentes terapéuticos dirigidos contra estos tumores raros.\nEstudios recientes demuestran que los GIST-WT son una entidad con múltiples subtipos.\nDe estos subtipos, la variante de deficiencia de succinato deshidrogenasa (SDH) es la más común.\nSe piensa que la pérdida de la función de la SDH desempeña un papel central en la patogénesis de muchos GIST-WT.\nEstos GIST deficientes en SDH surgen exclusivamente en el estómago como lesiones múltiples. También tienen predilección por las pacientes jóvenes y son responsables de más de la mitad de los GIST gástricos en pacientes menores de 40 años ( 1 , 12 – 15).).\nLas mutaciones de la SDH no son exclusivamente exclusivas de la patogénesis por GIST y se han asociado con otros tumores como el feocromocitoma maligno y el carcinoma de células renales ( 13). ).\nLa mayoría de los GIST-WT deficientes en SDH se deben a la línea germinal o a la mutación somática en el complejo SDH, específicamente en los genes que codifican para sus subunidades: SDHA, SDHB, SDHC o SDHD.\nmutación de la línea germinal: Cambio genético en las células reproductoras del cuerpo (óvulo o espermatozoide) que se incorpora en el ADN de cada célula del cuerpo de los descendientes. Las mutaciones de la línea germinal se transmiten de padres a hijos. También se llama mutación hereditaria.\nmutación somática : Alteración del ADN que ocurre después de la concepción. Las mutaciones somáticas se pueden presentar en cualquiera de las células del cuerpo, excepto las células germinativas (esperma y huevo) y, por lo tanto, no pasan a los hijos. Estas alteraciones pueden causar cáncer u otras enfermedades (pero esto no siempre ocurre).\nLas mutaciones en todas las subunidades se han implicado en la formación GIST-WT; sin embargo, las mutaciones en la subunidad SDHA son las más comunes.\nLos GIST-WT restantes se clasifican como competentes (no deficientes) para SDH. Estos tumores tienen características demográficas similares a los tumores mutantes en c-KIT / PDGFRA, con la excepción de su propensión puede ocurrir en el intestino delgado ( 17 ).\nLos GIST-WT competentes (no deficientes) para SDH pueden estar asociados con otras mutaciones, como Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), BRAF V600E (BRAF), RAS, o GIST cuádruples, que carecen de anomalías en c-KIT, PDGFRA, SDH y RAS ( 17 – 22 ).\nAsociaciones sindrómicas de WT-GIST\nAdemás de ocurrir esporádicamente, los WT-GIST pueden ser el resultado de un síndrome asociado. Los GIST son una manifestación bien establecida de neurofibromatosis tipo I (NF1), y hasta el 25% de los pacientes con NF1 desarrollan un GIST durante su vida ( 23 , 24 ). Además, estos tienden a ser GIST-WT ( 25 , 26 ).\nEl síndrome de Carney-Stratakis (CSS) se caracteriza por paragangliomas y GIST. La tríada de Carney (TC) describe la asociación de paragangliomas con GIST y condromas pulmonares. Tanto CSS como CT se han asociado con GIST-WT deficientes en SDH ( 14 ).\nEl síndrome de GIST familiar es un trastorno hereditario raro caracterizado por mutaciones en el KIT de ganancia de función de la línea germinal y, con menor frecuencia, mutaciones de PDGFRA. Estos no están asociados con los tumores GIST-WT ( 1 ).\nEl diagnóstico inicial y el tratamiento son similares para todos los GIST y se describen en la Figura 1 . La imagenología, la biopsia, el examen patológico y el análisis molecular son parte del trabajo de diagnóstico.\nAlgoritmo de diagnóstico para WT-GIST; WT-GIST, tumor de estroma gastrointestinal de tipo salvaje.\nEl diagnóstico de todos los GIST a menudo se puede sospechar en función de las características de la imagen. La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis que muestra una masa exofítica que aumenta de forma heterogénea y vascular y que emana del tracto GI es el patrón predominante que se observa con el GIST ( 27 , 28 ).\nEcografía endoscópica y biopsia.\nEl diagnóstico de una masa abdominal sospechosa de GIST puede tratarse razonablemente con cirugía directamente sin procedimientos adicionales. Sin embargo, si el diagnóstico sigue sin estar claro, se puede realizar una aspiración con aguja fina dirigida por ultrasonido endoscópica o endoscópica ( 29 ). La biopsia percutánea debe evitarse debido al riesgo de sembrar el tracto de biopsia con células cancerosas. En el contexto de tumores grandes, también se puede considerar la exploración por PET para estadificar mejor a los pacientes y controlar la actividad metabólica del tumor.\nEl análisis patológico inicial debe incluir la determinación de las dimensiones del tumor y el análisis histológico que se centra específicamente en la tasa mitótica. El tamaño y la tasa mitótica son los principales factores en la estratificación del riesgo ( Tabla 1 ). La prueba de la presencia de mutaciones c-KIT y PDGFRA es una parte estándar del análisis inicial para cualquier GIST ( 29 ).\nEstratificación de riesgos para GIST\nRiesgo de progresion\nRecuento mitótico (por 50 HPF)\nMuy bajo <2 <5\nBajo 2–5 <5\nIntermedio <5 6-10\nAlto > 5 > 5\n> 10 Cualquier cuenta mitótica\nAdaptado con permiso de Trifan et al. ( 30 ). HPF, campos de alta potencia; GIST, tumor del estroma gastrointestinal.\nLos tumores que carecen de mutaciones de c-KIT y PDGFRA deben abordarse de manera gradual, comenzando con las pruebas para determinar el estado de SDH ( Figura 2 ) ( 31 ). La tinción inmunohistoquímica con pérdida observada de la SDHB expresada de forma ubicua ha demostrado ser un marcador de diagnóstico preciso y rentable para la deficiencia de SDH ( 15 , 17 , 32 , 33 ).\nLos pacientes con tumores competentes (no deficientes) para SDH deben someterse a pruebas de detección de mutaciones en NF1 y BRAF, ya que se ha identificado que están presentes en los WT-GIST competentes para SDH ( 34 ).\nAlgoritmo de tratamiento para GIST-WT. GIST-WT, tumor de estroma gastrointestinal de tipo salvaje.\nLos pacientes con GIST-WT deficientes en SDH deben someterse a una secuenciación tumoral y de la línea germinal de la SDH porque aquellos con mutaciones en la línea germinal de SDHX tienen un mayor riesgo de desarrollar paraganglioma, feocromocitoma y otros tumores ( 35 ). La detección de rutina con imágenes de resonancia magnética (RM) del cuerpo total, metanefrinas en orina y / o catecolaminas plasmáticas junto con la derivación a un asesor genético también debe considerarse seriamente ( 36 ).\nTratamiento para GIST-WT\nEn nuestro arsenal actual contra los GIST, el tratamiento quirúrgico sigue siendo estándar y es la única opción que ofrece el potencial de curación en pacientes con tumores resecables ( 18 ). En aproximadamente el 60% de los individuos, la cirugía puede ofrecer cura ( 27 ). Los GIST son resistentes a los quimioterapéuticos citotóxicos estándar disponibles ( 11 ). En pacientes con enfermedad localmente avanzada, enfermedad metastásica o enfermedad recurrente, los inhibidores de la tirosina quinasa, como el mesilato de imatinib, han ofrecido a los pacientes una opción de tratamiento con estudios que demuestran una respuesta excelente ( 9 ). Sin embargo, los GIST-WT, en particular, siguen siendo un desafío, ya que generalmente son resistencia al imatinib ( 31).\nMientras que las estrategias de tratamiento para GIST-WT no están claramente establecidas. Los datos clínicos de NIH Pediatric y GIST-Wild-type no demostraron mejoría en la supervivencia sin complicaciones con resecciones extensas o en serie y se propuso un tratamiento quirúrgico reservado para la resección inicial y solo repetir las resecciones para tratar la paliación de síntomas como obstrucción o sangrado ( 37 ) . No obstante, la resección quirúrgica sigue siendo un componente crítico, quizás el componente clave, en el tratamiento general de GIST-WT, ya que proporciona la única posibilidad de curación y puede optimizar la paliación ( 38 – 40). ).\nAunque la terapia del receptor de tirosina quinasa tipo III ha demostrado ser ineficaz, puede haber un papel para los tratamientos complementarios alternativos en GIST-WT.\nSe ha demostrado recientemente que el pazopanib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) mejora la supervivencia libre de progresión en pacientes con GIST avanzado resistente a imatinib y sunitinib ( 41 ). Además, el inhibidor de BRAF dabrafenib, ha demostrado una actividad antitumoral prolongada en el GIST mutado en V600E BRAF ( 42 ). La inhibición de MEK también se ha demostrado que reduce el crecimiento de tumores en pacientes con NF-1 ( 43 ). Por último, la inhibición del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina ha conducido a la citotoxicidad y la apoptosis inducida en pacientes con GIST-WT ( 44). Para todas las terapias complementarias se necesitarán ensayos adicionales.\nEn resumen, los GIST-WT representan un subconjunto especial de GIST que requieren estrategias de tratamiento especializadas basadas en sus características biológicas únicas. Si bien la resección quirúrgica sigue siendo la piedra angular del tratamiento para los tumores resecables y una opción para los tumores sintomáticos, las pruebas de competencia SDH están indicadas para todos los GIST que carecen de mutaciones de c-KIT y PDGFRA. Las pruebas y el tratamiento adicionales deben ser individualizados según la competencia SDH e incluir pruebas para las mutaciones somáticas y de la línea germinal de SDHX, NF-1, V600E BRAF, RAS y otros genes. Si bien estos tumores no responden al imatinib, el inicio de nuevos agentes terapéuticos basados en pruebas adicionales puede resultar beneficioso. Sin embargo, GIST-WT todavía representa una entidad clínica única para la cual se necesita realizar una investigación adicional para establecer el mejor enfoque terapéutico.\nNOTA: _ªenfermedad sindrómica: GIST sindrómico es el término utilizado para describir GIST que ocurren con ciertos síndromes como Tríada de Carney, Síndrome díada de Carney-Stratkis, neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)\nCategorías GIST FAMILIAR, GIST PEDIÁTRICO Y WILDTYPE, GIST succinato deshidrogenasa deficiente, NEUROFIBROMATOSIS TIPO I y GIST\nDesde colectivo gist , conocedores de la existencia en nuestro colectivo de pacientes con “gist menos frecuentes, mas raros” publicamos un resumen actualizado sobre estos otros “gist menos frecuentes”,pero no por ello, inexistentes.\nClasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal\nPriya Gopie1, * ,\nLin Mei1, * ,\nAnthony C Faber2 ,\nSteven R Grossman1 ,\nSteven C Smith3 y\nSosipatros A Boikos1 ⇑\n1. 1 Massey Cancer Center ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 2. 2 Phillips Institute for Oral Health Research ,VCU School of Dentistry y Massey Cancer Center, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU. 3. 3 departamentos de patología y cirugía ,VCU School of Medicine, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, EE. UU\nLos tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal, que se cree derivan del crecimiento neoplásico de las células intersticiales de Cajal. Basándose en los avances recientes en el reconocimiento, la clasificación y el diagnóstico, en las últimas dos décadas se ha observado un cambio de paradigma con diagnósticos moleculares y terapias dirigidas. Las mutaciones KIT y PDGFRA representan el 85-90% de la carcinogénesis de GIST. Sin embargo, el restante 10-15% de los GIST, que hasta hace poco fueron llamados GIST de tipo salvaje, se ha encontrado que tienen una de las varias mutaciones , incluidos los genes SDHA, B, C, D, BRAF y NF1. Aunque la mayoría de estos GIST son esporádicos, se ha informado de familias con altas tasas de incidencia de GIST y otras manifestaciones clínicas asociadas albergan mutaciones en la línea germinal en las subunidades KIT, PDGFRA, SDH y NF1. El objetivo de este articulo es describir las mutaciones, las manifestaciones clínicas y las implicaciones terapéuticas de los GIST sindrómicos y hereditarios a la luz de los estudios recientes sobre su rango clínico patológico y su patogénesis.\nLos tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son los tumores mesenquimales más comunes del sistema gastrointestinal (GI) con más de 5000 casos nuevos diagnosticados anualmente en los Estados Unidos, (600-800 en España). La mediana de edad es de 60 años en la mayoría de los estudios.; el estómago es el sitio primario más frecuente, con (~ 55%), seguido del intestino delgado (~ 30%) y el recto (~ 5%). En raras ocasiones, los GIST surgen en otras ubicaciones del sistema gastrointestinal (GI) o aparecen clínicamente como tumores primarios en otras vísceras.\nHistóricamente, el músculo liso se consideraba el tejido de origen de los GIST, dada la histomorfología predominante de células fusiformes y la expresión frecuente de marcadores de células musculares lisas. A finales de la década de 1990, un hallazgo clave en los GIST fue el descubrimiento de su similitud con las células intersticiales de Cajal, células estromales especializadas que sirven como marcapasos para el tracto gastrointestinal (GI). La proteína c-KIT (también conocida como CD117), que se expresa comúnmente tanto en células intersticiales de Cajal como en los GIST, es un factor crucial del crecimiento tumoral. La mutación de ganancia de función KIT está bien establecida como el impulsor molecular de la mayoría de los GIST, mientras que la expresión de la proteína c-KIT proporciona un marcador de diagnóstico de atención estándar. Además de las mutaciones KIT, se ha encontrado que los GIST albergan mutaciones en otros genes, incluyendo el receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) alfa (PDGFRA), subunidades del complejo succinato deshidrogenasa ( SDHx ), neurofibromina 1 ( NF1 ), protooncogén B-raf ( BRAF ) y, más recientemente, cambios epigenéticos ‘epimutación’ de SDHC. Hasta ahora se sabe que un subconjunto aún más pequeño de GIST hasta ahora no clasificados alberga mutaciones aún más raras, como PI3K3CA, CBL y KRAS.\nLa mayoría de los GIST son esporádicos, pero en aproximadamente el 5% de los pacientes, los GIST son parte de uno de varios síndromes familiares. Estos síndromes incluyen el síndrome de Carney-Stratakis (CSS), la tríada de Carney, la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de GIST familiar primario.\nEstos GIST hereditarios raros, son el tema de este artículo. Desde el punto de vista de la organización, en este articulo, la discusión de los síndromes de GIST se organizará a lo largo de las dos clases moleculares generales de GIST antes mencionadas (SDH-NO deficiente y SDH-deficiente).\nGIST familiares NO deficiente en SDH (mutaciones en KIT, PDGFRA o NF1)\n1.- GISTs sindrómicos modificados por KIT\nEl descubrimiento histórico de mutaciones activadoras de c-KIT en GIST se informó en 1998.Ahora está bien establecido que el 75% de los GIST albergan mutaciones KIT, y los hallazgos farmacológicos posteriores han demostrado que es un objetivo terapéutico clínicamente importante. KIT codifica la tirosina quinasa receptora c-KIT, un receptor de tirosina cinasa tipo III, que es el receptor del factor de células madre (SCF). . La comprensión contemporánea de la patogenia molecular de los GIST subraya que la mutación KIT y sus vías de señalización dependientes son el sello distintivo de los GIST y distintos de otros tipos de sarcomas.\nMás allá de los GIST esporádicos mucho más comunes con la mutación somática de KIT, estudios recientes han establecido que los casos GIST familiares poco frecuentes están relacionados con mutaciones heredables de la línea germinal de KIT. De hecho, hasta la fecha se han encontrado más de 31 familias y 6 individuos con mutaciones en la línea germinal en KIT , con mayor frecuencia en el exón 11 pero también en los exones 8, 9, 13 y 17.En consonancia con su función oncogénica, el patrón de herencia en estas familias es autosómico dominante, y la edad más reciente de diagnóstico de GIST es de 15 años, con una edad media de 40-50.Estas familias a menudo tienen otras manifestaciones clínicas, que incluyen acalasia, melanoma, múltiples lentigos, hiperpigmentación perioral y perineal y urticaria pigmentosa. Los GIST en estos pacientes tienden a tener histología de células fusiformes y se pueden ver en cualquier parte del tracto GI, incluidos el esófago, el estómago y el intestino delgado. Los GIST mutados en KIT (ya sean somáticos o germinales) tienden a no metastatizar a los ganglios linfáticos. No hay diferencias importantes en comparación con los GIST esporádicos KIT mutados en términos de tratamientos médicos y quirúrgicos, ni un claro predominio femenino.\nEn los GIST mutados en KIT (somáticos), imatinib es el tratamiento estándar.\nEn los GIST mutados con KIT familiar (germinales), la respuesta al imatinib puede ser variable, en función del genotipo tumoral específico.\n2.- GISTs sindrómicos modificados por PDGFRA\nDe los GIST esporádicos que no albergan mutaciones KIT somáticas, PDGFRA es la mutación oncogénica más común. PDGFRA es un receptor de tirosina cinasa tipo III, un homólogo cercano de c-KIT. La mutación de PDGFRA induce la activación de la quinasa constitutiva e interactúa con c-KIT. De acuerdo con su superposición funcional, estas mutaciones son mutuamente excluyentes en GIST Muy similar a la observación antes mencionada de familias con la mutación KIT de la línea germinal y la predisposición a los GIST, recientemente se ha identificado una contraparte familiar rara de los GIST mutantes esporádicos de PDGFRA.Se han descrito tres familias y un individuo que albergan mutaciones de PDGFRA en la línea germinal ; las manifestaciones clínicas en estas familias son variables, incluyendo lipomas, tumores fibrosos en el tracto GI y manos grandes. En general, las mutaciones de PDGFRA en GIST se agrupan en los exones 12 (dominio regulador de yuxtamembrana), 14 (dominios de tirosina quinasa-región de unión a ATP) y 18 (lazo de activación). Curiosamente, los GIST mutantes de PDGFRA tienen principalmente histología epitelioide; surgen principalmente en el estómago. Por lo general, los pacientes con GIST mutados con PDGFRA tienden a no tener metástasis en los ganglios linfáticos. Específicamente en los GIST sintomáticos mutantes de PDGFRA, hay un fuerte predominio. En contraste con el hallazgo en parentescos afectados por la mutación germinal KIT , los pacientes con mutaciones en la línea germinal de PDGFRA nunca tienen hiperplasia difusa de las células intersticiales de Cajal, en lugar de tener solo hiperplasia focal.\nMás allá del raro escenario de los GIST hereditarios relacionados con la mutación de PDGFRA, en los GIST modificados con PDGFRA en general, el tipo de mutación se asocia con importantes resultados clínicos y terapéuticos. Las mutaciones en los exones 12, 14 y 18 muestran una respuesta variable a imatinib, sunitib y regorafenib. La mayoría de las mutaciones de PDGFRA se identificaron en el exón 18, que se cree que estabiliza el ciclo de activación de la quinasa.La mutación única más frecuente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T que causa la sustitución de aminoácidos D824V, ocurre en el 70% de todas las mutaciones de PDGFRA y en el 5% de los GIST metastáticos. Se considera la mutación más común que transmite resistencia primaria al imatinib y la mediana de supervivencia es de solo 12,8 meses en comparación con 48-60 meses en promedio para los GIST tratados con imatinib. Debido a esta resistencia primaria a imatinib o sunitinib, se han utilizado enfoques alternativos, como dasatinib o crenolanib, y se cree que tienen una mayor actividad. Afortunadamente, la mutación de PDGFRA , c .2525A> T , a pesar de ser la mutación de PDGFRA más común en GIST esporádicos, nunca se ha informado en los mutantes de la línea germinal.\n3.-Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)\nNF-1 es un síndrome tumoral autosómico dominante que es causado por la mutación del gen NF1 localizado en el cromosoma 17. Se caracteriza por manchas de café con leche, neurofibromas, feocromocitoma y en algunos casos, GIST. La NF-1 es relativamente común, con una prevalencia de 1: 4-5000, y tiene penetrancia completa pero expresión variable en términos de sus amplias manifestaciones clínicas. Aproximadamente el 7% de los pacientes desarrollan un GIST durante su vida . La edad media del diagnóstico de GIST en pacientes con NF-1 es 49 años. Los GIST relacionados con NF-1 se localizan en el intestino delgado, a menudo son multifocales, tienen una morfología de células fusiformes y a menudo presentan antecedentes de hiperplasia de células de Cajal. Los pacientes con NF-1 también pueden tener otros tumores del GI, como los tumores neuroendocrinos (incluidos los somatostatinomas). Los GISTs sindrómicos NF-1 son usualmente pequeños con una baja tasa mitótica y generalmente un buen pronóstico, aunque 15-20% de los GIST relacionados con NF-1 pueden ser agresivos. No hay un claro predominio femenino en estos pacientes. Desde un punto de vista terapéutico, los GIST relacionados con NF-1 no han respondido bien al imatinib. Si bien no se informó la eficacia de imatinib, hay un informe de una respuesta a sunitinib. Actualmente, hay un ensayo en curso en los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Diseñado para atacar los GIST relacionados con NF-1 a través de la inhibición de MEK (Nbib3109301).\nEl pronóstico de los GIST asociados a NF-1 es controvertido. En una cohorte, informada por Miettinen ,estos pacientes disfrutaron de un buen pronóstico general, con solo cinco de 35 pacientes muriendo de enfermedad metastásica. Por el contrario, dos informes de casos han afirmado que los GIST mutados con NF-1 solo mostraron una respuesta inicial al imatinib o fueron completamente resistentes al imatinib. Es de destacar que estos estudios tienen una discrepancia sustancial del estado proliferativo tumoral, el recuento mitótico y el tamaño del tumor, lo que puede explicar los diferentes resultados. Hacemos hincapié en que será necesaria una mayor experiencia en esta área, y el papel del tratamiento adyuvante con imatinib en los casos de síndrome NF-1 sigue siendo debatible.\nGIST deficientes en SDH (mutaciones SDHA , B , C , D ,epimutantes SDHC )\nEl complejo SDH\nEl complejo succinato deshidrogenasa (SDH), también conocido como complejo II, es un complejo enzimático heterotetramérico compuesto por las subunidades A, B, C y D, ubicado en la membrana mitocondrial interna. El complejo SDH fisiológicamente juega un papel tanto en el ciclo de Krebs como en la cadena respiratoria. La mutación en cualquiera de las subunidades conduce a la inestabilidad del complejo y la degradación de la proteína de la subunidad SDHB. Por esa razón, la pérdida de expresión de SDHB, detectada por inmunohistoquímica (IHQ), se está utilizando cada vez más como un marcador del fenotipo deficiente en SDH, que posteriormente puede aclararse mediante estudios genéticos. La deficiencia de SDH conduce a la acumulación de succinato intracelular, que inhibe una amplia familia de enzimas denominadas dioxigenasas( Fig. 1 ).\nVías moleculares oncogénicas en el tumor del estroma gastrointestinal (GIST). (A) Las mutaciones más comunes en GIST mutado en KIT son el exón 11 (dominio yuxtamembrana), el exón 9 (dominio extracelular), el exón 13 (bolsillo de unión a ATP) y el exón 17 (lazo de activación). (B) Las mutaciones más comunes en GIST modificada por PDGFRA son el exón 18 (lazo de activación), el exón 12 (dominio yuxtamembrana) y el exón 14 (parte autoinhibidora del dominio yuxtamembrana). (C) La mutación de KIT o PI3K conduce a la activación constitutiva de la vía PI3K-AKT-mTOR, lo que da como resultado una señalización de crecimiento potenciada. (D) La mutación de PDGFRA , NF1 , BRAF oRAS conduce a la movilización de la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Junto con ETV1 , estas señales provocan la activación inducida de la proliferación. (E) En condiciones normóxicas, el factor inducible por la hipoxia (HIF) 1a sufre degradación por la hidroxilación mediada por la proteína del dominio prolil-hidroxilasa (PHD) mediante ubiquitinación. (F) La succinato deshidrogenasa (SDH) es una enzima mitocondrial (heterotetramérica, complejo II). Las subunidades A / B son proteínas catalíticas localizadas en la membrana interna mitocondrial y las subunidades C / D son componentes de anclaje. La mutación inactivada de estas subunidades causa la acumulación de succinato intracelular, que inhibe competitivamente las proteínas PHD. La elevación posterior de la actividad de HIF-1a estimula la señalización hipóxica y la tumorigénesis asociada. (G) La acumulación de succinato conduce a la inhibición de las enzimas TET y KDM y cambios globales de ADN y metilación de histonas, respectivamente.\nColectivamente, se piensa que estos cambios estimulan la tumorigénesis en los sistemas multiorgánicos que demuestran una mayor incidencia de neoplasias en individuos con mutaciones germinales SDHx , que incluyen paragangliomas / feocromocitomas, GIST entre un subconjunto, un tipo histológicamente distintivo de carcinoma de células renales. De manera importante, con respecto a los GIST, los GIST deficientes en SDH pueden deberse a cambios genéticos ( mutaciones SDHA , B ,C o D ) o epigenéticos ( metilación del promotor SDHC ). En principio, pueden ser esporádicos, debido a mutaciones somáticas dentro del tumor, o familiares, relacionadas con mutaciones en la línea germinal, aunque en la actualidad se cree que la gran mayoría son familiares. En términos de descripciones clásicas de las características de los síndromes, hay dos síndromes distintivos pero relacionados que tienen GIST deficientes en SDH como característica definitoria, tríada de Carney y Síndrome de Carney-Stratakis\nLa triada de Carney se describió por primera vez en 1977, como una tríada de leiomiosarcomas gástricos (que ahora se conocen como GIST), paragangliomas y condromas pulmonares. También se ha informado que la tríada de Carney se asocia con leiomioma esofágico y adenoma cortical suprarrenal; el curso general en las personas afectadas tiende a ser indolente. Los GIST en la tríada de Carney son esencialmente de localización gástrica y tienden a ser multifocales, con histología epitelioide y un patrón de crecimiento plexiforme. En un informe de los NIH de EE. UU., Se demostró que el 95% de los pacientes afectados son mujeres, con una edad media de 22 años. En 2007, en un estudio de 37 pacientes con tríada de Carney, se identificó una deleción 1q12-q21 como el cambio contiguo más frecuente y más grande, una región que subtiende notablemente el locus del gen SDHC. Sin embargo, las mutaciones puntuales SDHx no se encontraron en este momento en individuos afectados. Por esta razón, en 2011 se propuso que los pacientes sin mutaciones SDHx pero con pérdida de SDHB por inmunohistoquímica(IHC) se deben considerar pacientes con tríada de Carney.\nMás tarde, los estudios revelaron que en este mismo locus cromosómico 1q12-q21, los pacientes con tríada de Carney tenían hipermetilación del promotor de SDHC y, en consecuencia, reducían la expresión de mRNA de SDHC , lo que proporcionaba evidencia adicional que implicaba este locus.Muy recientemente, se encontraron mutaciones SDHx en pacientes con tríada de Carney, lo que sugiere que los diversos síndromes deficientes en SDH se superponen significativamente.\nEl Síndrome de Carney-Stratakis se describió por primera vez en 2002, como un síndrome de GIST gástrico familiar y paragangliomas, que se describió como separado de la tríada de ( Carney y Stratakis 2002 ).\nEl Síndrome de Carney-Stratakis se hereda como un síndrome autosómico dominante con penetrancia incompleta, de modo que los pacientes afectados pueden tener el Síndrome de Carney-Stratakis completo con GIST y paragangliomas o\nSíndrome de Carney-Stratakis incompleto con solo GIST, y estar en riesgo de desarrollar paragangliomas en el futuro. Los pacientes están en riesgo, más raramente, también para otros tumores como carcinomas de células renales. Estos pacientes generalmente tienen un GIST multifocal gástrico, histología epitelioidea y mediana de edad en su tercera década. En términos de la patogenia molecular del síndrome, las mutaciones inactivantes constitucionales de SDHB , SDHC oSDHD se han confirmado en la gran mayoría de los pacientes de Síndrome de Carney-Stratakis.\nAdemás, también se ha informado que el síndrome de adenomas pituitarios, paragangliomas y feocromocitomas (3PA) se asocia con mutaciones en la línea germinal de la subunidad SDH.\nNotablemente, sin embargo, se ha observado que los GIST deficientes en SDH que surgen en estos síndromes tienen respuestas pobres a la terapia tradicional con imatinib. Se cree que esta tasa de respuesta general deficiente se relaciona con la falta de las mutaciones activadoras de la tirosina quinasa que conducen la tumorigénesis como en los GIST compatibles con SDH (ya sean síndromes o esporádicos) con mutaciones KIT o PDGFRA.\nPor lo tanto, los inhibidores más amplios de la quinasa multiarget se han convertido en candidatos para el tratamiento futuro. Cabe destacar que, en un estudio en humanos de las subpoblaciones GIST deficientes en SDH, el subconjunto mutado SDHA presentó una supervivencia impresionantemente larga con el uso de sunitinib después de imatinib .En un estudio de fase I / II que incluyó un total de 97 GIST metastásicos resistentes a imatinib, de los cuales 9 fueron GIST de tipo salvaje, sunitinib fue más activo enmutantes KIT exón 9 y GIST de tipo salvaje que en mutaciones KIT exón 11. . En el grupo de fallas de tratamiento después de imatinib y sunitinib, la administración de regorafenib mostró actividad significativa. Del mismo modo, pazopanib demostró una respuesta potencial en pacientes muy pretratados, aunque solo se reclutaron cinco pacientes con GIST de tipo salvaje en este estudio de fase II. En el contexto adyuvante, los subanálisis de GIST de tipo salvaje en el ensayo ACOSOG Z9001 ( Corless et al ., 2014 ) (32 pacientes) y SSGXVIII (19 pacientes) ( Joensuu et al ., 2012 ) no detectaron ningún beneficio.\nUn informe reciente de los NIH pediátricos y de clínicas de GIST de tipo salvaje respalda aún más la afirmación de que la progresión de la enfermedad depende en gran medida de la biología del tumor, independientemente de la ubicación y los márgenes de resección.\nLa mayoría de los pacientes sobreviven con la progresión de la enfermedad, lo que indica que los GIST de tipo salvaje son una enfermedad indolente general. Además, particularmente para GIST sindrómicos competentes SDH con mutaciones oncogénicas de línea germinal, en la actualidad no hay datos que sugieran que deben tratarse de forma diferente, con respecto a la terapia adyuvante / neoadyuvante, que sus contrapartes esporádicas.\nComo muchos GIST de tipo salvaje sobreexpresan el receptor 1 de IGF, el ensayo SARC-022 fase 2 probó un nuevo TKI, linsitinib, que da como resultado una inhibición significativa del receptor 1 de IGF. Los hallazgos preliminares no fueron muy prometedores, ya que no se pudo observar respuesta objetiva. Actualmente hay 2 estudios en curso, específicos para tumores deficientes en SDH: uno que usa el inhibidor de la glutaminasa CB-839 (NCT 02071862) y otro que emplea un inhibidor de la metiltransferasa de DNA de nueva generación, la guadecitabina (SGI-110).\nRecomendaciones para GIST familiares / sindrómicos\nA los pacientes con GIST y las características clínicas que sugieran un tipo de GIST sindrómico / hereditario, tal como se resume en la Tabla 1 , se les debe ofrecer una prueba apropiada de línea germinal para el fenotipo clínico específico. Una vez que se identifica la mutación en cualquiera de los genes KIT / PDGFRA / SDH A, B, C, D / NF1, se debe elegir el tratamiento local y sistémico apropiado, y se deben ofrecer pruebas genéticas a los parientes de primer grado.\nMutación de la línea germinal de KIT\nKIT exon 8, 9, 11, 13, 17\nS> E, estómago / intestino delgado\nAD / HP\nDiversa tasa de proliferación, hiperplasia ICC / trastorno de motilidad, pigmentación de la piel, tumores esporádicamente no GIST\nMutación de la línea germinal dePDGFRA\nPDGFRA exón 12, 14, 18\nM / E> S, estómago\nPolipo fibroide inflamatorio, lipoma GI, sin hiperplasia ICC, manos grandes observadas\nS> M, intestino delgado\nAD / HP, expresión variante\nManchas de café con leche, neurofibroma, pecas, paraganglioma, hiperplasia de la CCI / trastorno de la motilidad\nHipermetilación del promotorSDHC\nE> S, estómago\nParaganglioma, condroma pulmonar, adenoma cortical suprarrenal\nSíndrome de Carney-Startakis\nAD, autosómica dominante; E, epitelioide; HP, alta penetrancia; ICC, célula intersticial de Cajal; IP, penetración incompleta; M, mixto; S, célula fusiforme\nNo existen recomendaciones quirúrgicas especiales para los GIST mutantesfamiliares con KIT / PDGFRA / NF1, a diferencia de los GIST esporádicos con tales mutaciones. Sin embargo, en contraste, los pacientes con GIST deficiente en SDH tienden a tener un beneficio limitado de una cirugía extensa o repetida, ya que la cirugía en estos pacientes tiene un beneficio clínico limitado debido a metástasis precoces tempranas, la naturaleza multifocal general de los tumores y, sin embargo, paradójicamente indolente curso de la enfermedad En un informe reciente de NIH, que presenta los datos de seguimiento en una cohorte de 76 pacientes, la supervivencia sin complicaciones a 5 y 10 años fue de 23.7 y 16.3%, respectivamente.\nLa cirugía en pacientes con GIST con deficiencia de SDH parece no tener un papel curativo, y la recomendación es que la cirugía se debe considerar principalmente en el contexto paliativo, en casos de dolor, obstrucción o hemorragia GI.\nLa vigilancia postoperatoria con tomografía computarizada o 18 F-FDG PET TAC se ha sugerido previamente cada 3-6 meses para la vigilancia de los GIST sindrómicos.\nLos pacientes con GIST deficientes en SDH, que tienen un curso más indolente y están siendo diagnosticados a una edad más temprana, deben ser escaneados principalmente con MRI para minimizar la exposición a la radiación.\nLos pacientes con GIST con deficiencia de SDH también deben tener MRI anual completa y catecolaminas en orina o plasma para detectar paragangliomas.\nOtras modalidades de imágenes que se han usado para los paragangliomas son 68 Ga-DOTATATE, 18 F-DOPA y 18 F-FDA.\nSe deben usar modalidades similares para los portadores con mutaciones SDHx , ya que están en riesgo de desarrollar GIST o paragangliomas.\nLa endoscopia digestiva alta con ecografía y biopsia asociada es importante para la biopsia y el diagnóstico, pero tiene un papel limitado para propósitos de vigilancia.\nEl imatinib tiene un papel muy limitado en los GIST deficientes en SDH, mientras que en los otros síndromes, la respuesta al imatinib es variable, de acuerdo con el genotipo específico.\nGist es el primer tumor sólido tratado con terapia diana, el éxito en la última década en el tratamiento de los GIST se basa en la creciente comprensión de su biología molecular básica. Aunque los GIST todavía representan un grupo muy heterogéneo de tumores, con mucho que aprender tanto en sus formas esporádicas como síndromes / familiares, el valor predictivo y pronóstico del estado de la mutación en esta enfermedad se ha vuelto ampliamente aceptado como estándar de atención.\nDado que el genotipo de cada GIST individual tiene un impacto sustancial en la respuesta al tratamiento, el pronóstico y la resistencia a los fármacos, el objetivo traslacional actual es proporcionar regímenes cada vez más personalizados que incorporen el estado mutacional de un GIST, factores histológicos y datos como mutaciones secundarias. Los conceptos de aprovechar datos moleculares de alto rendimiento para proponer terapias de combinación o análisis de estructura / función de mutaciones individuales para el descubrimiento de nuevos objetivos se están convirtiendo rápidamente en metas previsibles, en lugar de solo ambiciosas en el horizonte. Curiosamente, las observaciones de estos diferentes grupos de GIST familiares y sindrómicas han confirmado en las familias humanas la importancia central de muchas de las mutaciones conductoras observadas (y ahora dirigidas terapéuticamente) en los GIST esporádicos más comunes. Sospechamos que en los próximos años, los estudios de los GIST sindrómicos, especialmente el grupo con deficiencia de SDH, continuarán impulsando la ciencia y el tratamiento de esta enfermedad.\nCategorías Clasificación de los síndromes del tumor del estroma gastrointestinal(GIST), GIST FAMILIAR, GIST succinato deshidrogenasa deficiente, MUTACIONES GIST, NEUROFIBROMATOSIS TIPO I y GIST


Las catástrofes naturales aseguradas se elevan a 105.000 millones en 2021Seguros TV Blog\n“En 2021, las pérdidas aseguradas por catástrofes naturales volvieron a superar la media de los diez años anteriores, continuando la tendencia de un incremento anual del 5-6% de pérdidas observada en las últimas décadas. Parece haberse convertido en norma el hecho de que al menos un evento de riesgo secundario, como una inundación severa, una tormenta de invierno o un incendio forestal, genere cada año pérdidas de más de 10.000 millones de dólares. El huracán Ida es un claro recordatorio de la amenaza y el potencial de pérdidas de los riesgos máximos. Un solo suceso de este tipo que afecte a zonas densamente pobladas puede tener un fuerte impacto en las pérdidas anuales“, asegura Martin Bertogg, director de Cat Perils en Swiss Re.\n“El impacto de las catástrofes naturales que hemos sufrido este año pone de manifiesto una vez más la necesidad de realizar inversiones significativas para reforzar las infraestructuras críticas, con el fin de mitigar el impacto de las condiciones meteorológicas extremas“, ha declarado Jérôme Jean Haegeli, economista jefe del Grupo Swiss Re. “Las inversiones en infraestructuras apoyan el crecimiento sostenible y la resiliencia, y es necesario aumentarlas. Sólo en Estados Unidos, el déficit de inversión en mantenimiento de las infraestructuras críticas y envejecidas es de 500.000 millones de dólares de media al año hasta 2040. En asociación con el sector público, el sector de los seguros es fundamental para reforzar la resiliencia de la sociedad ante los riesgos climáticos, invirtiendo y respaldando infraestructuras sostenibles.”\nEn el otro extremo del espectro climático, Canadá, las zonas adyacentes de Estados Unidos y muchas partes del Mediterráneo experimentaron temperaturas récord en 2021. Durante los últimos días de junio, una “cúpula de calor” estableció un récord histórico de temperatura en Canadá de casi 50°C en un pueblo de la Columbia Británica. Las temperaturas en el Valle de la Muerte (California) han llegado a alcanzar los 54,4°C durante una de las múltiples olas de calor en el suroeste del país. El calor extremo ha venido acompañado a menudo de devastadores incendios forestales. Sin embargo, las pérdidas aseguradas asociadas fueron menores que en los últimos años, cuando los incendios afectaron a zonas más pobladas. En California, los incendios forestales destruyeron grandes zonas forestales, pero, a diferencia de 2017, 2018 y 2020, afectaron a zonas con menor concentración de bienes.\nEsta entrada fue publicada en Aseguradoras, Datos Económicos, Gestión de siniestros y etiquetada catástrofes naturales, seguros, Sigma, Swiss Re por Redacción Seguros Tv. Guarda enlace permanente.


Hyatt quiere estar en el centro del turismo de negocios en AL • Forbes Centroamérica • Forbes México\nPortada / Forbes Centroamérica / Hyatt quiere estar en el centro del turismo de negocios en AL\nfebrero 6, 2018 @ 2:11 pm2018-02-06T14:11:37-06002018-02-06T14:11:37-0600\nEl turismo de reuniones generó un gasto directo superior a los 1,051 millones de dólares (mdd) en la economía de Guatemala y genera 27,000 empleos directos e indirectos, según el Instituto Guatemalteco de Turismo (Inguat).\nEl turismo se ha identificado como una industria de prioridad para los gobiernos de Centroamérica. La Organización Mundial de Turismo (OMT) ha definido a la región como la segunda de mayor crecimiento entre los países del continente. El crecimiento se ha dado principalmente en Costa Rica, Panamá, Belice y Guatemala.\nCon una inversión de 29 mdd y ubicado en la zona comercial y de negocios, Hyatt quiere estar en el centro del turismo de negocios con el hotel Hyatt Centric Guatemala City que abrió hace tres meses.\n“El 80% de nuestros clientes son corporativos y el 20% sólo de placer. Los principales visitantes son de Estados Unidos, Canadá, México y Centroamérica”, comentó Manuel Villalobos gerente del hotel que es de nacionalidad mexicana.\nTe puede interesar: Región Asia-Pacífico, la que tiene más llegadas de turistas: OMT\nHyatt Centric Guatemala City fue desarrollado por Latam Hotel Corporation en 10,393 metros cuadrados de construcción en un periodo de dos años, a cargo de Desarrollos Ketzal.\nEl concepto del Hyatt Centric Guatemala tiene que representar automáticamente que está en el centro de la acción.\n“Es para un viajero que tiene mentalidad millennial y lo que quiere es explorar el vecindario. También se le pone mucho hincapié al diseño”, destacó Carla Santiago, encargada de comunicación para América Latina y Centroamérica de Hyatt.\nLa marca Hyatt Centric cuenta con 15 recintos en el mundo. En 2017 abrió hoteles en Guadalajara, y la Ciudad de México. También abrieron hoteles en Guatemala, St Kitts y Bajamar.\n“Para desarrollar el concepto de Hyatt debe haber un casamiento de los dueños de la marca y de la localización. Por ejemplo, la marca Centric”, destacó Carla Santiago.\nEn América Latina el primer hotel Hyatt Centric (que entra dentro del segmento de estilo de vida) abrió en Uruguay y el segundo fue el que la marca anunció recientemente en Guatemala.\n“El propósito de Hyatt es cuidar de las personas para que sean su mejor versión, ya sea que vengan de negocio o de placer. A pesar de que otras marcas (como Marriott) tienen más hoteles, tenemos el mismo reconocimiento de marca porque somos muy humanos”, dijo la encargada de comunicación para América Latina y Centroamérica de Hyatt.\nEl Hotel Hyatt Centric Guatemala City cuenta con 138 habitaciones y suites. La habitación standard tiene un costo promedio de 200 dólares la noche. Hyatt tiene 842 habitaciones tan sólo en Centroamérica.\n“En Centroamérica nos esta yendo muy bien. Tenemos un hotel en todas las capitales de la región”, dijo Santiago.\nEn la figura de negocios de Hyatt en Centroamérica, Hyatt cuenta con tres hoteles que se manejan como franquicias a través de un dueño, el grupo operador, que en Honduras para el Centric es Grupo Hotelero Londoño y la marca.\n“En conjunto se hace el modelo del negocio. En este caso Hyatt no tiene una inversión económica propiamente dicho, es más una inversión en diseño y en los estándares que buscan tener los socios”, dijo el gerente del hotel.\nLos hoteles de la marca que son franquicia son: Hyatt Place Tegucigalpa en Honduras, Hyatt Place Managua en Nicaragua y el Hyatt Centric Guatemala City.\nPara 2018 Hyatt tiene previsto abrir hoteles Centric en Perú, Chile, Colombia, Brasil y Honduras en San Pedro Sula. La marcar tiene planeado llegar a El Salvador, aunque no tiene aún nunca fecha estimada. En total son 2,440 habitaciones en estas aperturas.\n“Otro hotel que abrirá en los próximos años es el Andaz Papagayo en Costa Rica será uno de los hoteles con\nLa marca Hyatt cuenta con 13 marcas de las cuales Park Hyatt es la marca de lujo y Hyatt Place o Hyatt House son las dos marcas de servicio selecto. A nivel mundial Hyat se encuentra en 56 países con 736 hoteles.\n“El hotel que se inauguró en Montevideo, Uruguay fue el primero en todo el mundo fuera de Estados Unidos”, comentó Carla Santiago.\nEn América Latina, Centroamérica y el Caribe existen muchas oportunidades para el hotelería, la gente recibe los conceptos con mucha alegría”, destacó Santiago.\nPara Santiago, cada país en la región tiene sus problemas, pero en general se percibe un ambiente de seguridad y de estabilidad de inversión.\nAunque un caso curioso es que para Hyatt la región que actualmente muestra mayor crecimiento es China e India.\n“No habíamos entrado a China con fuerza y es una región donde hay mucho crecimiento al igual que en India y África”, dijo Carla Santiago.\nEn México se anunció la llegada de la marca Park Hyatt para 2020 en Los Cabos y para 2021 en la Ciudad de México. Existen siete de las 13 marcas de Hyatt en el país.\n“En México aún existe la oportunidad de llevar más marcas al país, donde actualmente hay 16 hoteles”, comentó Carla Santiago.\nLos jóvenes que son coautores del libro pertenecen a sectores políticos, sociales, culturales, ambientales, civiles, emp...


Los distintos tipos de contratos de trabajo y sus características\nBy mejorcomparo24 enero, 2020enero 24th, 2022Asesoria-fiscal\nMediante el modelo TA6 pueden darse de alta como empresarios tanto las pymes como los autónomos en la Seguridad Social. Esto a su vez les permite realizar contrataciones. Existen diferentes tipos de convenios o contratos con características peculiares y a la misma vez con incentivos o bonificaciones tributarias y de Seguridad Social.\nEn España existen 42 tipos de contratos que pueden englobarse en cuatro categorías principales. A continuación te detallamos cada uno de estos tipos de contratos.\nComo su nombre lo indica, en este tipo de contratos no se especifica el tiempo límite de la contratación. Debido a que esto ofrece cierta estabilidad y certidumbre a los trabajadores, es el tipo de contrato que buscan obtener.\nEste tipo de contratos se pueden formalizar verbalmente o por escrito. Sin embargo, algunas circunstancias exigen su formalización escrita, como en el caso de contratar a una persona con alguna discapacidad.\nExiste una serie de bonificaciones a las que la empresa puede ser acreedora por realizar este tipo de contrataciones. De hecho, debido a que las bonificaciones son acumulables, puede alcanzar el 100% de la cuota empresarial. Sin embargo, deben reunir ciertos requisitos para poder recibir estos estímulos.\nAhora bien, en algunos casos las empresas se verán obligadas a realizar un contrato indefinido con algunos trabajadores. Por supuesto, en estos casos no habría ninguna bonificación por realizar este tipo de contrataciones. Esto pudiera ser por alguno de los siguientes casos:\n1.- Los trabajadores que, bajo ciertas circunstancias, hayan sido contratados durante 24 meses en un período de 30 meses para el mismo puesto. No es necesario que dicha contratación haya sido mediante un solo contrato.\n2.- Los trabajadores que no hayan sido inscritos después del periodo de prueba estipulado. Una excepción de esto sería cuando claramente el trabajo a realizar sea eventual y que se hayan cumplido con las demás obligaciones.\n3.- Los trabajadores que cuentan con un contrato en fraude, según lo estipulado por la Ley.\nEste tipo de contratos, como su nombre lo indica, son de carácter temporal para cubrir cierta necesidad en la empresa. Por ejemplo, pudiera ser que exista una necesidad en el área de producción o que se realice algún servicio de manutención en el edificio de la empresa. En casos como estos, es evidente que la necesidad de trabajadores será sólo por la temporada que dure dicho trabajo.\nAlgunos de estos contratos son los del primer empleo joven, de situación de jubilación parcial, de mayores de 52 años beneficiarios de subsidio por desempleo, entre otros.\nEste tipo de contrato tiene como fin la inserción de los jóvenes al mercado laboral. La duración mínima es de un año y máxima de 3 años. Se puede realizar esta contratación a personas menores de 25 años (salvo algunas excepciones serán menores de 30 años).\nUna característica importante es que, bajo ciertas circunstancias, se otorga una bonificación del 100% de Seguridad Social del trabajador.\nEste tipo de contratos tienen como finalidad permitir a las personas con títulos universitarios la inserción en el mercado laboral mediante la práctica de su profesión.\nSi la persona contratada tiene alguna discapacidad se otorgará una bonificación del 50% por concepto de Seguridad Social.


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Realiza voto de silencio para que la mujer lo deje ir a la Fiesta Mendolotuda || El Mendo\nRealiza voto de silencio para que la mujer lo deje ir a la Fiesta Mendolotuda\n9 de Julio y Montevideo.\nJorge Marco Albero Solis es un profesor de física de la Universidad Tecnológica Nacional y habría prometido no emitir una palabra hasta el sábado con tal que su mujer, Elsa, lo deje asistir a la Fiesta Mendolototuda.\n“Mi marido está todo el día hablando de física cuántica y paradojas existenciales y la verdad me tenía los ovarios por el piso. Incluso llega hasta el punto que todo lo hace con acertijos y ya no lo aguantaba mas, hasta que ayer vió que el próximo sábado se realiza la 2º Fiesta Mendolotuda y me pidió ir, a lo que me negué. Después de un rato llegamos al acuerdo que fuera pero si hasta esa fecha no mencionaba una palabra”. Esto nos contaba Elsa.\nAdemás agregaba: «Jorge es alguien especial. Desde hace años está obsesionado con la paradoja del Gato de Schrödinger donde se plantea un sistema formado por una caja cerrada y opaca que contiene un gato, una botella de gas venenoso y un dispositivo que contiene una partícula radiactiva con una probabilidad del 50% de desintegrarse en un tiempo dado, de manera que si la partícula se desintegra, el veneno se libera y el gato muere. Al terminar el tiempo establecido, hay una probabilidad del 50% de que el dispositivo se haya activado y el gato esté muerto, y la misma probabilidad de que el dispositivo no se haya activado y el gato esté vivo. Según los principios de la mecánica cuántica, la descripción correcta del sistema en ese momento (su función de onda) será el resultado de la superposición de los estados «vivo» y «muerto» (a su vez descritos por su función de onda). Sin embargo, una vez abramos la caja para comprobar el estado del gato, éste estará vivo o muerto. Ahí radica la paradoja. Mientras que en la descripción clásica del sistema el gato estará vivo o muerto antes de que abramos la caja y comprobemos su estado, en la mecánica cuántica el sistema se encuentra en una superposición de los estados posibles hasta que interviene el observador. El paso de una superposición de estados a un estado definido se produce como consecuencia del proceso de medida, y no puede predecirse el estado final del sistema: sólo la probabilidad de obtener cada resultado. La naturaleza del proceso sigue siendo una incógnita, que ha dado lugar a distintas interpretaciones de carácter especulativo. ¿Interesanto no?»\nVolviendo a Jorge… ¿cómo podrá continuar su vida sin hablar? Contactamos a un alumno que no nos quiso dar su nombre y nos decía: “Esta mañana lo tuvimos en el primer módulo y escribió todo en el pizarrón, incluso cosas innecesarias. Igual ya está grande para hacer estas boludeces.”\nA la hora de tener contacto con Jorge Marco nos pasó el siguiente papel: