Харвони :: Инструкция :: Цена :: Описание препарата\n29.03.2017 до 29.03.2022\nдіючі речовини: ледіпасвір, софосбувір;\n1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг ледіпасвіру та 400 мг софосбувіру;\nдопоміжні речовини: коповідон, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; оболонка таблетки: полівініловий спирт частково гідролізований, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк.\nОсновні фізико-хімічні властивості: білі ромбовидні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рельєфним надписом «GSI» з одного боку та «7985» з протилежного.\nКод ATХ: J05A X65.\nЛедіпасвір – інгібітор ВГС, мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збирання віріона ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру на даний час неможливе. Дослідження іn vitro з вибіркової та перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5A, як на об’єкт свого впливу. Софосбувір – пангенотиповий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу.\nСофосбувір – це нуклеотидна депо-форма, яка в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється у фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), що може включатися до РНК ВГС полімеразою NS5B та відігравати роль термінатора синтезу. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини та не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.\nЗначення EC50 ледіпасвіру та софосбувіру стосовно повноланцюгових або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A та NS5B в клінічних культурах, наведені у таблиці 1. Додавання сироватки крові людини у концентрації 40% не впливало на противірусну активність софосбувіру, проте в 12 разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти репліконів ВГС генотипу 1a.\nТаблиця 1. Активність ледіпасвіру та софосбувіру проти химерних репліконів\nПерехідні реплікони NS5A,\nПерехідні реплікони NS5B,\na Перехідні реплікони, що містять NS5A або NS5B, виділені в пацієнтів.\nb Химерні реплікони, що несуть гени NS5A з генотипів 2b, 5a, 6a та 6e, використовувалися при вивченні ледіпасвіру, а химерні реплікони, що несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, використовувалися при вивченні софосбувіру.\nВ культурах клітин\nРеплікони ВГС зі зниженою чутливістю до ледіпасвіру були відібрані в культурах клітин для генотипів 1a і 1b. Знижена чутливість до ледіпасвіру була пов’язана із первинною NS5A заміною Y93H в генотипах 1a і 1b. Крім того, в репліконах у складі генотипу 1а виникло заміщення Q30E. Сайт-специфічний мутагенез RAV NS5A показав, що замінами, які призводять до >100- та ≤1000-кратної зміни чутливості до ледіпасвіру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі 1a та P58D і Y93S у генотипі 1b; і замінами, що призводять до >1000-кратної зміни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипі 1a та A92K і Y93H у генотипі 1b.\nРеплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру відібрані у культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана із первинною NS5B заміною S282T в репліконах усіх вивчених генотипів. Сайт-специфічний мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах 8 генотипів призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2-18 разів, та зниження здатності до вірусної реплікації на 89-99% у порівнянні з відповідним диким типом.\nУ клінічних дослідженнях, генотип 1\nРезультати сукупного аналізу пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір у дослідженнях 3 фази (IONвЂ‘3, IONвЂ‘1 та IONвЂ‘2), показали, що 37 пацієнтів (29 з генотипом 1a та 8 з генотипом 1b) підходили для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу або передчасне завершення прийому досліджуваного препарату, за вмісту РНК ВГС>1000 МО/мл. Дані поглибленого секвенування NS5A та NS5B після вихідного рівня (граничне значення аналізу 1%) були отримані для 37/37 та 36/37 пацієнтів відповідно.\nВаріанти NS5A, асоційовані з резистентністю (ВАР), встановлені після вихідного рівня в ізолятах від 29/37 пацієнтів (22/29 – генотипу 1a та 7/8 – генотипу 1b), які не досягли стабільної вірусологічної відповіді (СВВ). З 29 пацієнтів з генотипом 1a, придатних до аналізу резистентності, в 22 з 29 (76%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A за координатами K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти 7/29 пацієнтів на момент невдачі не виявлено жодного ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженими варіантами були Q30R, Y93H та L31M. З 8 пацієнтів з генотипом 1b, придатних до аналізу резистентності, в 7/8 (88%) пацієнтів був наявний один або більше ВАР NS5A в положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, причому в 1/8 пацієнтів на момент невдачі не виявлено ВАР NS5A. Найбільш розповсюдженим варіантом був Y93H. З 8 пацієнтів, в яких на момент невдачі були відсутні ВАР NS5A, 7 пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікування (n=3 з ледіпасвіром/софосбувіром; n=4 з ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1 пацієнт пройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, в яких виявлено ВАР NS5A на момент невдачі, після вихідного рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру від 20- до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу 1a призвів до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC50 від 544 до 1677 разів).\nЗаміщений фрагмент S282T у NS5B, що визначає резистентність до софосбувіру, не був зареєстрований у жодному ізоляті при вірусологічній невдачі у дослідженнях 3 фази. Проте заміну NS5B S282T у сукупності з замінами NS5A L31M, Y93H та Q30L встановлено в одного пацієнта з невдачею через 8 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром у дослідженні 2 фази (LONESTAR). Цей пацієнт у подальшому пройшов повторний курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином протягом 24 тижнів та досяг СВВ після завершення лікування.\nУ дослідженні SIRIUS у 5 пацієнтів з вірусом генотипу 1 відмічений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром за одночасного використання рибавірину або без нього. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні в 5/5 пацієнтів (при генотипі 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] та Q30R [n=1]; при генотипі 1b: Y93H [n=3]).\nУ дослідженні SOLAR-1 у 13 пацієнтів з вірусом генотипу 1 відмічений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром, за одночасного застосування рибавірину. ВАР NS5A під час рецидиву були наявні в 11/13 пацієнтів (при генотипі 1а: лише Q30R [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R+H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1]; при генотипі 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).\nУ клінічних дослідженнях, генотип 2, 3, 4, 5 та 6\nВАР NS5A: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, таким чином, дані щодо ВАР NS5A на момент невдачі відсутні.\nУ пацієнтів, інфікованих генотипом 3, у яких спостерігалася вірусологічна невдача, продукування ВАР NS5A (у тому числі збільшення кількості ВАР, присутніх на вихідному рівні) в основному не спостерігалося на момент невдачі (n=17).\nПри інфікуванні генотипом 4, 5 та 6 тільки мала кількість пацієнтів пройшла оцінювання (всього 5 пацієнтів з невдачею). Заміна NS5A Y93C виникла при ВГС у 1 пацієнта (генотип 4), тоді як ВАР NS5A, присутні на вихідному рівні, спостерігалися на момент невдачі у всіх пацієнтів.\nВАР NS5B: заміна NS5B S282T виникла при ВГС у 1/17 випадків невдачі при генотипі 3, а також при ВГС у 1/3, 1/1 та 1/1 випадків невдачі при генотипах 4, 5 та 6 відповідно.\nВплив варіантів, асоційованих з резистентністю ВГС на вихідному рівні, на наслідки лікування\nПроведено аналіз для вивчення зв’язку між ВАР NS5A на вихідному рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнях 3 фази показали, що в 16% пацієнтів на вихідному рівні встановлена наявність ВАР NS5A за популяцію або глибокою послідовністю незалежно від підтипу. ВАР NS5A на вихідному рівні були більш вираженими в пацієнтів, в яких зареєстровано рецидив у дослідженнях 3 фази.\nПісля 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром без рибавірину пацієнтів, які проходили терапію (група 1 дослідження ION-2), в 4/4 пацієнтів з ВАР NS5A на вихідному рівні, в яких кратність змін при застосуванні ледіпасвіру складала ≤100, досягли СВВ. У тій самій групі лікування усі пацієнти з ВАР NS5A, в яких кратність змін складала >100, рецидив був у 4/13 (31%) у порівнянні з 3/95 (3%) в пацієнтів без ВАР на вихідному рівні або ВАР, який містив кратність змін ≤100.\nПісля 12-тижневого курсу лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином у пацієнтів, з компенсованим цирозом (SIRIUS, n=77), які проходили терапію, 8/8 пацієнтів з ВАР NS5A на вихідному рівні, які призвели до >100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, досягли СВВ12.\nГрупа ВАР NS5A, які призвели до >100-кратного зсуву та спостерігалися в пацієнтів, були наступними заміщеннями у генотипі 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у генотипі 1b (Y93H). Частка таких ВАР NS5A на вихідному рівні, встановлених шляхом поглибленого секвенування, коливалася від дуже низької (граничне значення для аналізу дорівнює 1%) до високої (основна частина популяції з відібраними зразками плазми).\nЗаміщення S282T, асоційоване з резистентністю до софосбувіру, не було знайдено у послідовності NS5B на вихідному рівні у будь-якого пацієнта у дослідженнях 3 фази, за популяцією або поглибленим секвенуванням. СВВ досягнуто в 24 пацієнтів (n=20 у випадку L159F+C316N; n=1 у випадку L159F та n=3 у випадку N142T), в яких на вихідному рівні були наявні варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.\nПісля 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином пацієнтів після трансплантації печінки з компенсованим захворюванням печінки (SOLAR-1) в жодного (n = 8) з пацієнтів, в яких на вихідному рівні були наявні ВАР NS5A, що призводили до кратності змін при застосуванні ледіпасвіру у >100, не було рецидивів. Після проведеного лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином протягом 12 тижнів серед пацієнтів з декомпенсованим захворюванням (незалежно від того, чи було проведено трансплантацію печінки) в 3/7 пацієнтів з ВАР NS5A, що призводили до >100вЂ‘кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, відмічено рецидив порівняно з 4/68 пацієнтів без ВАР на вихідному рівні або з ВАР, що призводили до ≤100вЂ‘кратного зниження чутливості до ледіпасвіру.\nГенотипи 2, 3, 4, 5 та 6\nЗ огляду на обмеженість дослідження, вплив вихідного рівня ВАР NS5A на результат лікування пацієнтів з ХГС генотипу 2, 3, 4, 5 або 6 не був оцінений у повній мірі. Жодних значних відмінностей між результатами лікування у разі присутності або відсутності ВАР NS5A на вихідному рівні не спостерігалося.\nЛедіпасвір був в повній мірі активним стосовно асоційованого з резистентністю заміщення S282T у NS5B, причому усі асоційовані з резистентністю до ледіпасвіру заміщення у NS5A у повній мірі підлягали дії софосбувіру. Як софосбувір, так і ледіпасвір були повною мірою активними стосовно заміщень, асоційованих з резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад, ненуклеозидних інгібіторів NS5B та протеазних інгібіторів NS3. Заміщення NS5A, що визначали резистентність до ледіпасвіру, можуть пригнічувати противірусну активність інших інгібіторів NS5A.\nПісля перорального прийому ледіпасвіру/софосбувіру ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації ледіпасвіру в плазмі крові спостерігалася через 4,0 години після введення. Поглинання софосбувіру відбувалося швидко, медіана максимальної концентрації у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому.\nЗа результатами аналізу популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів, встановлено, що у стаціонарному стані геометрично середня AUC0вЂ‘24 ледіпасвіру (n=2113), софосбувіру (n=1542) та GS-331007 (n=2113) складали 7290, 1320 та 12 000 нг•год/мл відповідно. Cmax ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у стаціонарному стані складали 323, 618 та 707 нг/мл, відповідно. AUC0вЂ‘24 та Cmax GSвЂ‘331007 були подібними в здорових дорослих добровольців та ВГС-інфікованих пацієнтів. У порівнянні зі здоровими добровольцями (n=191), у ВГС-інфікованих пацієнтів AUC0вЂ‘24 та Cmax ледіпасвіру були на 24% та 32% нижчими, відповідно. В діапазоні доз від 3 до 100 мг AUC ледіпасвіру зберігала пропорційність дозі. В діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувіру та GS-331007 були майже пропорційні дозі.\nУ порівнянні зі станом натще, разовий прийом ледіпасвіру/софосбувіру разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC0вЂ‘inf софосбувіру приблизно у 2 рази, проте незначно впливав на Cmax софосбувіру. Показники концентрації GS-331007 та ледіпасвіру не змінювались у присутності їжі будь-якого типу. Приймати препарат Харвоні можна незалежно від прийому їжі.\nЛедіпасвір зв’язується білками плазми крові людини на >99,8%. Після разового прийому здоровими добровольцями 90 мг [14C]вЂ‘ледіпасвіру співвідношення концентрації [14C]вЂ‘ледіпасвіру у крові та плазмі становило від 0,51 до 0,66.\nСофосбувір зв’язується білками плазми крові людини приблизно на 61вЂ‘65%, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в межах від 1 до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 у плазмі крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [14C]вЂ‘софосбувіру співвідношення концентрації [14C]вЂ‘софосбувіру у крові та плазмі становило приблизно 0,7.\nIn vitro не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [14C]вЂ‘ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася практично повністю вихідним препаратом (> 98%). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що виділяється з калом.\nСофосбувір підлягає інтенсивному метаболізму у печінці з утворенням фармакологічно активного трифосфату нуклеозидного аналогу GS-461203. Активного метаболіту не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбоксильно-ефірного компонента, який піддається перетворенню під дією катепсину А або карбоксилестерази 1 людини та фосфорамідатному розщепленню нуклеотидзв’язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно фосфорилювати, зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвіру/софосбувіру GS-331007 визначає приблизно 85% загальної системної експозиції.\nПісля разового перорального прийому [14C]вЂ‘ледіпасвіру у дозі 90 мг середнє загальне виведення [14C]вЂ‘радіоактивних сполук з калом та сечею становило 87%, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86%). Незмінений ледіпасвір у складі калу становив в середньому 70% введеної дози, окислений метаболіт М19 складав 2,2% дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками – другорядним шляхом (приблизно 1%). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру в здорових добровольців після прийому ледіпасвіру/софосбувіру у стані натще складала 47 годин.\nПісля разового перорального прийому [14C]вЂ‘софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення дози перевищувало 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення з сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася з сечею була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувіру. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GSвЂ‘331007 після прийому ледіпасвіру/софосбувіру складала 0,5 та 27 годин відповідно.\nАні ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратами печінкових переносників-поглиначів, переносника органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептиду-переносника органічних аніонів (ОАТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових переносників, у тому числі переносника органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.\nПотенціал ледіпасвіру/софосбувіру щодо впливу на інші лікарські препарати in vitro\nПри концентраціях, які досягалися в умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітором клітинного транспорту в печінці, у тому числі стосовно OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, переносника-екструзора лікарських препаратів та токсинів (MATE) 1, білка множинної медикаментозної резистентності (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами переносників лікарських препаратів PвЂ‘gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.\nСофосбувір та GS-331007 не є інгібіторами або індукторами ферментів CYP або уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ) 1А1.\nРасова приналежність та стать\nКлінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007 на підставі расової приналежності не спостерігалося. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці софосбувіру або GS-331007 на підставі статі не спостерігалося. AUC і Cmax ледіпасвіру були відповідно на 77% та 58% вищими в жінок, ніж у чоловіків, проте зв’язки між статтю та експозицією ледіпасвіру не були визнані клінічно значущими.\nАналіз популяційної фармакокінетики, проведений серед ВГС-інфікованих пацієнтів, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (від 18 до 80 років) вік не мав клінічно значущого впливу на експозицію ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007. В клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру включено 235 пацієнтів (8,6% від загального числа пацієнтів) віком від 65 років.\nФармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового введення ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативним пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (рШКФ\nФармакокінетику софосбувіру вивчали в ВГС-негативних пацієнтів з легкою (рШКФ ≥50 та 2), помірною (рШКФ ≥30 та 2), важкою нирковою недостатністю (рШКФ 2) та пацієнтів з ТСНН, що вимагало гемодіалізу після разового введення софосбувіру у дозі 400 мг. У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ >80 мл/хв/1,73 м2), AUC0вЂ‘inf софосбувіру була на 61%, 107% та 171% вищою у разі легкої, помірної та важкої ниркової недостатності, причому AUC0вЂ‘inf GS-331007 була на 55%, 88% та 451% вищою відповідно. В пацієнтів з ТСНН, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок, AUC0вЂ‘inf софосбувіру була на 28% вищою у разі прийому софосбувіру за 1 годину до гемодіалізу та на 60% вищою у разі прийому софосбувіру через 1 годину після гемодіалізу. AUC0вЂ‘inf GS-331007 в пацієнтів з ТСНН, які приймали софосбувір за 1 годину до гемодіалізу і через 1 годину після нього, була щонайменше у 10 разів та у 20 разів вищою відповідно. GS-331007 ефективно виводиться під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення складає приблизно 53%. Після разового введення софосбувіру у дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18% введеної дози софосбувіру. Безпечність та ефективність застосування софосбувіру пацієнтами з гострою нирковою недостатністю та ТСНН не встановлена.\nФармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового прийому ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативними пацієнтами з гострою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією СРТ). Експозиція ледіпасвіру у плазмі крові (AUCinf) була подібною в пацієнтів з гострою печінковою недостатністю та пацієнтів контрольної групи з нормальною функцією печінки. Аналіз популяційної фармакокінетики в ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз не мав клінічно значущого впливу на дію ледіпасвіру.\nФармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного прийому софосбувіру у дозі 400 мг ВГС-інфікованими пацієнтами з помірною та важкою нирковою недостатністю (клас В та С за класифікацією СРТ). У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUC0вЂ‘24 софосбувіру була на 126% та 143% вищою у разі помірної та важкої печінкової недостатності, причому AUC0вЂ‘24 GS-331007 була на 18% та 9% вищою відповідно. Аналіз популяційної фармакокінетики в ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз не мав клінічно значущого впливу на дію софосбувіру та GS-331007.\nМаса тіла не демонструвала значного впливу на експозицію софосбувіру, згідно з результатами аналізу популяційної фармакокінетики. Експозиція ледіпасвіру знижується з підвищенням маси тіла, проте така залежність не визнана клінічно значущою.\nФармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 в пацієнтів дитячого віку не встановлена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).\nПрепарат Харвоні показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливі заходи безпеки» та «Фармакодинаміка»).\nСтосовно генотип-специфічної активності вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакодинаміка».\nГіперчутливість до активних компонентів або будь-якої допоміжної речовини.\nСумісне застосування із розувастатином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).\nВикористання з сильними індукторами P-глікопротеїну\nЛікарські препарати, які є сильними індукторами P-глікопротеїну (PвЂ‘gp) в кишечнику (рифампіцин, рифабутин, звіробій [Hypericumperforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн). Супутнє застосування значно знизить концентрацію ледіпасвіру і софосбувіру в плазмі крові і може призвести до зниження ефективності препарату Харвоні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).\nПрепарат Харвоні не слід застосовувати разом з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.\nРекомендовані для різних генотипів ВГС схеми лікування наведені у розділі «Спосіб застосування та дози». Інформація з генотип-специфічної вірусологічної та клінічної активності наведена у розділі «Фармакодинаміка».\nКлінічні дані на підтримку застосування препарату Харвоні для лікування пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 3, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Відносна ефективність 12-тижневого курсу лікування, представленого ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином, порівняно з 24-тижневим курсом лікування софосбувіром + рибавірином не досліджена. Для усіх пацієнтів з генотипом 3, що пройшли курс терапії, а також хворих на цироз печінки пацієнтів з генотипом 3, які не проходили попередньої терапії, рекомендований 24-тижневий курс консервативного лікування (див. розділ «Шлях введення і дози»).\nКлінічні дані на підтримку застосування препарату Харвоні для лікування пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 2 та 6, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).\nВажка брадикардія та блокада серцевої провідності\nУ разі супутньго застосування Харвоні та аміодарону разом з іншими препаратами, які сповільнюють серцевий ритм, або без таких препаратів, зареєстровані випадки важкої брадикардії та блокади серцевої провідності. Механізм цього явища не з’ясований.\nСумісне застосування з аміодароном протягом періоду клінічної розробки софосбувіру з противірусними препаратами прямої дії (ППД) було обмеженим. Такі випадки несуть загрозу для життя, тому аміодарон слід призначати пацієнтам, які проходять курс лікування препаратом Харвоні, лише за умови, що інші альтернативні протиаритмічні засоби лікування погано переносяться або протипоказані.\nЯкщо супутнє застосування аміодарону буде визнано необхідним, після призначення препарату Харвоні рекомендовано проводити постійний моніторинг стану пацієнта. Якщо буде встановлено, що пацієнт входить до групи високого ризику розвитку брадикардії, необхідно забезпечити безперервний моніторинг протягом 48 годин в належних умовах лікувального закладу.\nЧерез тривалий період напіввиведення аміодарону слід забезпечити належний моніторинг пацієнтів, які припинили курс прийому аміодарону протягом останніх кількох місяців та розпочинають курс прийому препарату Харвоні.\nУсі пацієнти, які приймають препарат Харвоні у комбінації з аміодароном або з іншими препаратами, що знижують частоту серцевих скорочень, або без таких, повинні знати симптоми брадикардії та блокади серцевої провідності та звертатись по медичну допомогу відразу після виникнення таких симптомів.\nЗастосування пацієнтам, які раніше приймали противірусні препарати прямої дії для лікування ВГС-інфекції\nУ пацієнтів, в яких лікування ледіпасвіром/софосбувіром не дало ефекту, в більшості випадків спостерігається наявність мутацій резистентності NS5A, які знижують чутливість до ледіпасвіру (див. розділ «Фармакодинаміка»). Деякі дані вказують, що такі мутації NS5A не проявляють себе повторно протягом тривалого подальшого спостереження. На сьогодні немає даних, які б підтвердили ефективність повторного лікування з використанням інгібітора NS5A пацієнтів, в яких ефективність ледіпасвіру/софосбувіру була відсутня. Аналогічно, на сьгодні відсутні дані, які б підтвердили ефективність застосування протеїназних інгібіторів NS3/4A пацієнтам, у яких попередній курс терапії з використанням протеїназних інгібіторів NS3/4A виявився неефективним. Відповідно, такі пацієнти можуть бути залежними від інших класів препарату для усунення ВГС інфекції. Отже, слід розглянути можливість подовження періоду лікування пацієнтів з невизначеними варіантами подальшої терапії.\nКорекція дози препарату Харвоні для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю не потрібна. Безпечність застосування препарату Харвоні пацієнтам з важкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] 2) або термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) з необхідністю проведення гемодіалізу не вивчена. У разі застосування препарату Харвоні з рибавірином пацієнтам, у яких кліренс креатиніну (CrCl)\nПацієнти з декомпенсованим цирозом печінки та/або пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки\nЕфективність застосування ледіпасвіру/софосбувіру пацієнтам, інфікованим ВГС генотипу 5 та генотипу 6, з декомпенсованим цирозом печінки та/або тим, хто очікує на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки, не вивчалася. Лікування препаратом Харвоні потрібно проводити з урахуванням співвідношення потенційної користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.\nВикористання з помірними індукторами PвЂ‘gp\nЛікарські засоби, які є помірними індукторами PвЂ‘gp в кишечнику (наприклад, окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Харвоні. Супутнє застосування таких лікарських засобів не рекомендоване разом із Харвоні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).\nЗастосування деяких засобів антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ\nВстановлено, що препарат Харвоні призводить до підвищення експозиції тенофовіру, особливо у разі одночасного застосування з терапією ВІЛ з використанням тенофовіру дизопроксилу фумарату та активатора фармакокінетики (ритонавіру або кобіцистату). Безпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на фоні застосування препарату Харвоні та активатора фармакокінетики не вивчена. Потенційні ризики та переваги, пов’язані з супутнім застосуванням препарату Харвоні та комбінованих таблеток елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату у фіксованій дозі або тенофовіру дизопроксилу фумарату разом із підсиленим протеазним інгібітором ВІЛ (наприклад, атазанавіром або дарунавіром), необхідно враховувати завжди, особливо при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком ниркової дисфункції. За пацієнтами, які приймають препарат Харвоні разом з елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим протеїназним інгібітором ВІЛ, необхідний контроль щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних з дією тенофовіру. Рекомендації з моніторингу функцій нирок викладені в інструкціях для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру/кобіцистатату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.\nЗастосування з редуктазними інгібіторами HMG-CoA\nСупутнє застосування препарату Харвоні та редуктазних інгібіторів HMG-CoA (статинів) може спричинити суттєве підвищення концентрації статинів, що призведе до підвищеної вірогідності розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).\nСупутнє інфікування ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)\nІнформація про застосування препарату Харвоні пацієнтами з коінфікуванням ВГС/ВГВ відсутня.\nПрепарат Харвоні не рекомендовано призначати дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки безпечність та ефективність для такої популяції пацієнтів не встановлені.\nПрепарат містить лактозу. Отже, цей лікарський препарат не слід призначати пацієнтам з такими спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, лактазна недостатність або синдром глюкозно-галактозної мальабсорбції.\nОскільки до складу препарату Харвоні входить ледіпасвір та софосбувір, будь-які види взаємодії, встановлені для цих компонентів, можуть виникати у разі лікування препаратом Харвоні.\nЗдатність Харвоні впливати на дію інших лікарських засобів\nЛедіпасвір in vitro виступає інгібітором переносника лікарських засобів PвЂ‘gp та білка, що визначає резистентність до раку молочної залози (BCRP), та може посилювати поглинання у кишечнику одночасно застосовуваних субстратів цих переносників. Дані in vitro свідчать про те, що ледіпасвір може виступати слабким індуктором метаболізуючих ферментів, наприклад CYP3A4, CYP2C та UGT1A1. При застосуванні речовин, що є субстратами таких ферментів, одночасно з ледіпасвіром/софосбувіром їх концентрація у плазмі крові може знижуватись. Ледіпасвір in vitro призводив до інгібування CYP3A4 та UGT1A1 кишечнику. Лікарські засоби з вузьким терапевтичним діапазоном, а також ті, що метаболізуються цими ферментами, слід призначати з обережністю та вести постійний моніторинг.\nЗдатність інших препаратів впливати на дію Харвоні\nЛедіпасвір та софосбувір є субстратами переносників лікарських засобів PвЂ‘gp та BCRP, на відміну від GS-331007.\nПрепарати, які є сильними індукторами PвЂ‘gp (рифампіцин, рифабутин, препарати звіробою, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть значно знизити концентрації ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, з відповідним зниженням терапевтичної ефективності ледіпасвіру/софосбувіру, і, таким чином, протипоказане їх застосування з препаратом Харвоні (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є помірними індукторами PвЂ‘gp в кишечнику (наприклад, окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Харвоні. Супутнє застосування таких лікарських засобів разом з препаратом Харвоні не рекомендується (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Супутнє застосування з лікарськими засобами, які інгібують P-gp та/або BCRP, може призвести до підвищення концентрації ледіпасвіру та софосбувіру без підвищення концентрації GS-331007 у плазмі крові; супутнє застосування препарату Харвоні з інгібіторами PвЂ‘gp та/або BCRP не виключене. Клінічно значущі види медикаментозної взаємодії з ледіпасвіром/софосбувіром, опосередковані ферментами CYP450 або UGT1A1, малоймовірні.\nВзаємодія між препаратом Харвоні та іншими лікарськими засобами\nВ таблиці 2 наведений перелік встановлених або можливих клінічно значущих взаємодій між препаратами (де 90% довірчий інтервал [ДІ] межі геометричного середнього [МГС] відношення знаходився в межах «в†”», збільшувався «в†‘» або зменшувався «в†“» відносно попередньо встановлених меж еквівалентності). Описані види медикаментозної взаємодії базуються на дослідженнях, проведених або з використанням ледіпасвіру/софосбувіру, або ледіпасвіру та софосбувіру як незалежних лікарських засобів, або являють собою ймовірні види медикаментозної взаємодії, можливі у разі застосування ледіпасвіру/софосбувіру. Дані у таблиці не є вичерпними.\nТаблиця 2. Взаємодія між препаратом Харвоні та іншими лікарськими засобами\nЛікарські засоби за терапевтичним впливом\nВплив на рівні препарату. Середнє відношення (90% ДІ) для AUC, Cmax, Cmina, b\nРекомендації стосовно спільного застосування з препаратом Харвоні\nЗАСОБИ ДЛЯ ЗНИЖЕННЯ КИСЛОТНОСТІ\nНаприклад, гідроксид алюмінію або магнію; карбонат кальцію\nРозчинність ледіпасвіру знижується з підвищенням рН. Передбачається, що лікарські препарати, які знижують рН шлункового соку, призводять до зниження концентрації ледіпасвіру.\nРекомендується приймати антациди та Харвоні окремо, інтервал між прийомами повинен становити 4 години\n(разовий прийом 40 мг)/ ледіпасвір (разовий прийом 90 мг)c/ софосбувір (разовий прийом 400 мг)c, d\nОдночасний прийому фамотидину та Харвоніd\n↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93)\n↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06)\n↑ Cmax 1,15 (0,88, 1,50)\n↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24)\n↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14)\n↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11)\nАнтагоністи H2‑рецепторів можна застосовувати одночасно або незалежно від препарату Харвоні у дозах, які не перевищують порівняні з 40 мг фамтидину при прийомі двічі на добу.\nПрийом фамотидину за 12 годи до прийому Харвоніd\n↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00)\n↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20)\n↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32)\n↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10)\n↔ Cmax 1,13 (1,07, 1,20)\n↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12)\n(20 мг раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг разовий прийом)c/ софосбувір (400 мг разовий прийом)c\nОмепразол за одночасного прийому з препаратом Харвоні\n↓ Cmax 0,89 (0,61, 1,30)\n↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39)\n↔ Cmax 1,12 (0,88, 1,42)\n↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25)\n↔ Cmax 1,14 (1,01, 1,29)\n↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12)\nІнгібітори протонної помпи у дозах, порівнянних з 20 мг омепразолу, можна приймати разом з препаратом Харвоні. Інгібітори протонної помпи не слід приймати до прийому Харвоні.\nПризначати лише за відсутності альтернатив. У разі застосування цього лікарського засобу разом з Харвоні рекомендований безперервний моніторинг (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції»).\nОдночасне застосування препарату Харвоні з дигоксином може призвести до підвищення концентрації дигоксину. У разі одночасного застосування з препаратом Харвоні слід бути обережними та вести моніторинг терапевтичних концентрацій дигоксину.\nУ разі одночасного застосування дабігатрану етексилату з препаратом Харвоні рекомендований клінічний моніторинг, контроль ознак кровотечі та анемії. Коагулограма дає змогу виявити пацієнтів групи підвищеного ризику кровотечі через підвищення експозиції дабігатрану.\nЗастосування Харвоні з карбамазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном, сильними індукторами P‑gp в кишечнику, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).\nОдночасне застосування препарату Харвоні та окскарбазепіну може призвести до зниження концентрації ледіпасвіру та софосбувіру, що є причиною зниження терапевтичної ефективності Харвоні. Таке одночасне застосування не рекомендується (див. розділ ««Особливі заходи безпеки»).\nРифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг разовий прийом)d\n↓ Cmax 0,65 (0,56, 0,76)\n↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48)\nЗастосування Харвоні з рифампіцином, сильним індуктором P‑gp в кишечнику, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).\nРифампіцин (600 мг 1 раз на добу)/ софосбувір (400 мг разовий прийом)d\n↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29)\n↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34)\nЗастосування Харвоні з рифабутином, потенційним індуктором P‑gp протипоказане (див. розділ «Протипоказання»)\nОдночасне застосування препарату Харвоні та рифабутину або рифапентину може призвести до зниження концентрації ледіпасвіру та софосбувіру, що може стати причиною зниження терапевтичної ефективності Харвоні. Таке одночасне застосування не рекомендується.\nПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВГС\nСимепревір (150 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (30 мг 1 раз на добу)\n↑ Cmax 2,61 (2,39, 2,86)\n↑ AUC 2,69 (2,44, 2,96)\n↑ Cmax 1,81 (1,69, 2,94)\n↑ AUC 1,92 (1,77, 2,07)\nКонцентрації ледіпасвіру, софосбувіру та симепревіру підвищуються при одночасному застосуванні симепревіру та препарату Харвоні. Одночасне застосування не рекомендується.\n↔ Cmax 0,96 (0,71, 1,30)\n↔ AUC 0,94 (0,67, 1,33)\n↑ Cmax 1,91 (1,26, 2,90)\n↑ AUC 3,16 (2,25, 4,44)\n↓ Cmax 0,69 (0,52, 0,93)\n↔ AUC 1,09 (0,87, 1,37)\nПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ\nЕфавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарату\n(600 мг/ 200 мг/ 300 мг/ 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c, d\n↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97)\n↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96)\n↔ Cmin 0,91 (0,83, 0,99)\n↔ Cmax 1,08 (0,97, 1,21)\n↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11)\n↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11)\n↑ Cmax 1,79 (1,56, 2,04)\n↑ AUC 1,98 (1,77, 2,23)\n↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97)\n↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75)\n↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75)\n↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76)\n↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23)\n↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10)\n↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96)\n↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97)\n↔ Cmin 1,07 (1,02, 1,13)\nКорекція дози препарату Харвоні або ефавіренцу/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.\nЕмтрицитабін/рилпівірин/тонофовіру дизопроксилу фумарату\n(200 мг/ 25 мг/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c, d\n↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08)\n↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15)\n↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07)\n↔ AUC 1,02 (0,94, 1,11)\n↔ Cmin 1,12 (1,03, 1,21)\n↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39)\n↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50)\n↑ Cmin 1,91 (1,74, 2,10)\n↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07)\n↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15)\n↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25)\n↔ Cmax 1,05 (0,93, 1,20)\n↔ AUC 1,10 (1,01, 1,21)\n↔ Cmax 1,06 (1,01, 1,11)\n↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19)\n↔ Cmin 1,18 (1,13, 1,24)\nКорекція дози препарату Харвоні або емтрицитабіну/рилпівірину/тенофовіру дизопроксилу фумарату не потрібна.\n(600 мг/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c, d\n↔ Cmax 0,92 (0,87, 0,97)\n↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94)\n↔ Cmax 0,93 (0,87, 1,00)\n↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98)\n↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20)\n↔ Cmax 1,10 (1,01, 1,19)\n↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28)\n↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36)\n↔ Cmax 1,08 (0,85, 1,35)\n↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35)\n↔ Cmax 1,00 (0,94, 1,07)\n↔ Cmin 1,08 (1,01, 1,14)\nКорекція дози препарату Харвоні або абакавіру/ламівудину не потрібна.\nПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ПРОТЕЇНАЗИ ВІЛ\nАтазанавір, активований ритонавіром\n(300 мг/ 100 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c, d\n↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,15)\n↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42)\n↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93)\n↑ Cmax 1,98 (1,78, 2,20)\n↑ AUC 2,13 (1,89, 2,40)\n↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67)\n↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,05)\n↔ Cmax 1,13 (1,08, 1,19)\n↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29)\n↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36)\nКорекція дози препарату Харвоні або атазанавіру (активованого ритонавіром) не потрібна.\nДані щодо комбінації тенофовір/емтрицитабін + атазанавір/ритонавір наведені нижче.\nАтазанавір, активований ритонавіром (300 мг/ 100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарату (200 мг/ 300 мг раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c, d\n↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14)\n↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37)\n↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84)\n↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93)\n↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05)\n↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64)\n↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04)\n↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12)\n↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58)\n↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42)\n↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57)\n↑ Cmax 1,68 (1,54, 1,84)\n↑ AUC 1,96 (1,74, 2,21)\n↑ Cmin 2,18 (1,91, 2,50)\n↔ Cmax 1,01 (0,88, 1,15)\n↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21)\n↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23)\n↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36)\n↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)\nУ разі призначення разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом в сукупності з атазанавіром/ритонавіром препарат Харвоні підвищує концентрацію тенофовіру.\nБезпечність тенофовіру дизопроксилу фумарату на фоні застосування препарату Харвоні та активатора фармакокінетики (наприклад, ритонавіру або кобіцистату) не вивчена.\nЦю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернатива відсутня (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).\nКонцентрації атазанавіру також зростають, з ризиком зростання рівнів білірубіну/виникнення жовтяниці. Цей ризик ще вищий, якщо рибавірин застосовується у комплексі лікування ВГС.\nДарунавір, активований ритонавіром\n(800 мг/ 100 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)d\n↔ Cmax 1,02 (0,88, 1,19)\n↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11)\n↔ Cmin 0,97 (0,86, 1,10)\n↑ Cmax 1,45 (1,34, 1,56)\n↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49)\n↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51)\nКорекція дози препарату Харвоні або дарунавіру (активованого ритонавіром) не потрібна.\nДані щодо комбінації тенофовір/емтрицитабін + дарунавір/ритонавір наведені нижче.\n(800 мг/ 100 мг 1 раз на добу)/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)\n↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01)\n↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96)\n↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92)\n↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05)\nДарунавір, активований ритонавіром (800 мг/ 100 мг 1 раз на добу) + емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарату (200 мг/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c, d\n↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06)\n↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08)\n↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20)\n↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35)\n↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36)\n↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63)\n↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08)\n↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08)\n↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10)\n↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74)\n↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59)\n↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)\n↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24)\n↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25)\n↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31)\n↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75)\n↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82)\n↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16)\n↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24)\n↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32)\nПри застосуванні з дарунавіром/ритонавіром разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом препарат Харвоні призводив до підвищення концентрації тенофовіру.\nЦю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярний моніторинг стану нирок, якщо альтернативи відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).\nЛопінавір, активований ритонавіром + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат\nПри застосуванні з лопінавіром/ритонавіром разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом препарат Харвоні може призвести до підвищення концентрації тенофовіру.\nЦю комбінацію слід застосовувати з обережністю, забезпечивши регулярний моніторинг стану нирок, якщо інші альтернативи відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).\nТипранавір, активований ритонавіром\nОдночасне застосування препарату Харвоні та типранавіру (активованого ритонавіром) може призвести до зниження концентрації ледіпасвіру, що може стати причиною зниження терапевтичної ефективності Харвоні. Одночасне застосування не рекомендується.\nПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ: ІНГІБІТОРИ ИНТЕГРАЗИ\n(400 мг двічі на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)d\n↓ Cmax 0,82 (0,66, 1,02)\n↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02)\n↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46)\n↔ Cmax 0,92 (0,85, 1,00)\n↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00)\n↔ Cmin 0,89 (0,81, 0,98)\nКорекція дози препарату Харвоні або ралтегравіру не потрібна.\n(400 мг двічі на добу)/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)d\n↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75)\n↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12)\n↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08)\n↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,19)\n(150 мг/ 150 мг/ 200 мг/ 300 мг 1 раз на добу)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)c/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)c\n↔ Cmax 0,88 (0,82, 0,95)\n↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09)\n↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49)\n↔ Cmax 1,25 (1,18, 1,32)\n↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70)\n↑ Cmin 4,25 (3,47, 5,22)\n↑ Cmax 1,63 (1,51, 1,75)\n↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94)\n↑ Cmin 1,91 (1,76, 2,08)\n↑ Cmax 1,33 (1,14, 1,56)\n↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52)\n↑ Cmax 1,33 (1,22, 1,44)\n↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48)\n↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59)\nПрепарат Харвоні у разі одночасного застосування з елвітегравіром/кобіцистатом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом може призвести до підвищення концентрації тенофовіру.\nЗастосування препарату Харвоні з препаратами звіробою протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).\nІНГІБІТОРИ РЕДУКТАЗИ HMG-CoA\n(інгібування переносників лікарських препаратів OATP та BCRP)\nОдночасне застосування препарату Харвоні та розувастатину може спричинити суттєве підвищення концентрації розувастатину (збільшення AUC у декілька разів), що призведе до підвищення ризику міопатії, у тому числі рабдоміолізу.\nОдночасне застосування препарату Харвоні з розувастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).\nОдночасне застосування препарату Харвоні з правастатином може спричинити суттєве підвищення концентрації правастатину, що призведе до підвищення ризику міопатії. Таким пацієнтам рекомендований клінічний та біохімічний контроль, і може виникнути необхідність у корекції дози (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).\nНе можна виключати вірогідність взаємодії з іншими інгібіторами редуктази HMG-CoA. При одночасному застосуванні з препаратом Харвоні рекомендоване зниження дози статинів та ретельний моніторинг щодо небажаних реакцій на статини (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).\nКорекція дози препарату Харвоні або метадону не потрібна.\n(Метадон як підтримуюча терапія [від 30 до 130 мг/добу])/ софосбувір (400 мг 1 раз на добу)d\n↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16)\n↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14)\n↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13)\n↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22)\n↓ Cmax 0,95 (0,68, 1,33)\n↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69)\n↓ Cmax 0,73 (0,65, 0,83)\n↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22)\nКорекція дози препарату Харвоні або циклоспорину не потрібна.\n(600 мг разовий прийом)/ софосбувір (400 мг разовий прийом)h\n↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18)\n↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45)\n↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69)\nКорекція дози препарату Харвоні або такролімусу не потрібна.\n(5 мг разовий прийом)/ софосбувір (400 мг разовий прийом)h\n↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90)\n↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40)\n↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43)\n↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14)\nНоргестимат/ етинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг)/ ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)d\n↔ Cmax 1,02 (0,89, 1,16)\n↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18)\n↔ Cmin 1,09 (0,91, 1,31)\n↔ AUC 0,99 (0,82, 1,20)\n↔ Cmin 1,00 (0,81, 1,23)\n↑ Cmax 1,40 (1,18, 1,66)\n↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39)\n↔ Cmin 0,98 (0,79, 1,22)\nКорекція дози пероральних контрацептивів не потрібна.\nНоргестимат/ етинілестрадіол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ етинілестрадіол 0,025 мг)/ софосбувір (400 мг раз на добу)d\n↔ Cmax 1,07 (0,94, 1,22)\n↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21)\n↔ Cmin 1,07 (0,89, 1,28)\n↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,41)\n↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45)\n↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51)\n↔ Cmax 1,15 (0,97, 1,36)\n↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26)\n↔ Cmin 0,99 (0,80, 1,23)\na Середнє відношення (90% ДІ) фармакокінетики супутнього лікарського засобу, призначеного разом з досліджуваними медичними препаратами, незалежно або у комбінації. Відсутність ефекту = 1,00.\nb Усі дослідження з вивчення взаємодії проведені за участю здорових добровольців.\nc Прийом у вигляді препарату Харвоні.\nd Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70вЂ‘143%.\ne Ці препарати входять до класу препаратів, де неможливо прогнозувати подібні види взаємодії.\nf Поетапний прийом (1 раз на 12 годин) атазанавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або дарунавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату та препарату Харвоні дав подібні результати.\ng Дослідження проведено у присутності двох інших противірусних препаратів прямої дії.\nh Межі біоеквівалентності/еквівалентності 80-125%.\nЖінки репродуктивного віку / контрацепція в чоловіків та жінок\nУ разі застосування препарату Харвоні з рибавірином необхідно докладати максимальних зусиль для попередження вагітності пацієнток та партнерок чоловіків-пацієнтів. У тварин, яким вводили рибавірин, зареєстровані суттєві тератогенні та/або ембріоцидальні ефекти. Жінки репродуктивного віку або їх партнери повинні використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування та після завершення лікування, згідно з рекомендаціями, наведеними в інструкції для медичного застосування рибавірину. Для отримання додаткової інформації дивіться інструкцію для медичного застосування рибавірину.\nДані стосовно застосування ледіпасвіру, софосбувіру або препарату Харвоні вагітними жінками відсутні або таких даних вкрай мало (менше 300 наслідків вагітності).\nВ дослідженнях на тваринах не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності. В щурів та кролів не відмічено суттєвого впливу на розвиток плода у разі застосування ледіпасвіру або софосбувіру. Не було можливості повністю встановити межі експозиції софосбувіру в щурів відносно експозиції в людини за рекомендованої клінічної дози.\nЯк профілактичний захід рекомендовано уникати застосування препарату Харвоні під час вагітності.\nНевідомо, чи ледіпасвір або софосбувір та його метаболіти виводяться у грудне молоко.\nНаявні дані фармакокінетики в тварин показали, що ледіпасвір та метаболіти софосбувіру наявні у грудному молоці.\nРизик для новонароджених/немовлят не виключений. Відповідно, протягом годування грудьми препарат Харвоні застосовувати не слід.\nДані щодо впливу препарату Харвоні на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах не показали негативного впливу ледіпасвіру або софосбувіру на фертильність.\nУ разі одночасного застосування рибавірину та препарату Харвоні накладаються протипоказання стосовно призначення рибавірину під час вагітності та годування груддю (див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину).\nХарвоні (за незалежного застосування або у комбінації з рибавірином) не виявляє негативного впливу на здатність керувати транспортним засобом та працювати з іншими механізмами. Однак пацієнтам слід наголосити, що серед пацієнтів, які проходили лікування ледіпасвіром/софосбувіром, втомлюваність спостерігалася частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо.\nПризначення препарату Харвоні та моніторинг його прийому повинен здійснювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з ХГС.\nРекомендована доза Харвоні складає одну таблетку 1 раз на добу, під час їди або незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).\nТаблиця 3. Рекомендована тривалість лікування препаратом Харвоні та рекомендовані методи застосування супутньо призначеного рибавірину для певних підгруп пацієнтів\nЛікування та тривалість\nПацієнти з ХГС генотипу 1, 4, 5 або 6\nПацієнти без цирозу\nХарвоні протягом 12 тижнів.\n- Харвоні протягом 8 тижнів можна рекомендувати для популяції пацієнтів, інфікованих збудником з генотипом 1, які не проходили лікування (див. розділ «Фармакодинаміка», дослідження ION-3).\n- Харвоні + рибавірин протягом 12 тижнів або Харвоні (без рибавірину) протягом 24 тижнів слід призначати пацієнтам, які проходили лікування, з невизначеними шляхами подальшого лікування (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).\nПацієнти з компенсованим цирозом\nХарвоні + рибавірин протягом 12 тижнів\nХарвоні (без рибавірину) протягом 24 тижнів.\n- Харвоні (без рибавірину) протягом 12 тижнів можна рекомендувати пацієнтам, які входять до групи низького ризику клінічного прогресування захворювання та в яких визначено подальші варіанти терапії (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).\nПацієнти після трансплантації печінки з цирозом або компенсованим цирозом\nХарвоні + рибавірин протягом 12 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»).\n- Харвоні (без рибавірину) протягом 12 тижнів (пацієнтам без цирозу) або 24 тижнів (пацієнтам з цирозом) можна рекомендувати пацієнтам, яким протипоказаний рибавірин або в яких непереносимість рибавірину.\nПацієнти з декомпенсованим цирозом, незалежно від наявності чи відсутності трансплантації\n- Харвоні (без рибавірину) протягом 24 тижнів (пацієнтам з цирозом) можна рекомендувати пацієнтам, яким протипоказаний рибавірин або в яких непереносимість рибавірину.\nПацієнти з генотипом 3 ХГС\nПацієнти з компенсованим цирозом та/або неефективністю попереднього лікування\nХарвоні + рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакодинаміка»).\n* У тому числі пацієнти, коінфіковані вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).\nУ разі застосування у комбінації з рибавірином дивіться також інструкцію для медичного застосування рибавірину.\nУ пацієнтів з декомпенсованим цирозом, що вимагає додавання рибавірину до курсу лікування (див. таблицю 3), добова доза рибавірину залежить від маси тіла (\nПацієнтам з декомпенсованим цирозом рибавірин слід приймати у початковій дозі 600 мг, наведеній у розділеній добовій дозі. За достатньої переносимості препарату у початковій дозі допускається титрування дози до максимуму 1000вЂ‘1200 мг на добу (1000 мг, якщо маса тіла пацієнта\nКорекція дози рибавірину пацієнтам, які приймають 1000вЂ‘1200 мг на добу.\nУ разі застосування препарату Харвоні у комбінації з рибавірином та за наявності в пацієнта серйозної небажаної реакції, потенційно пов’язаної з рибавірином, необхідно провести корекцію дози рибавірину або відмінити його у разі необхідності, доки небажану реакцію не буде усунено, або доки не зменшиться її ступінь важкості. У таблиці 4 наведено рекомендації з корекції дози та відміни лікування залежно від рівня гемоглобіну та кардіологічного статусу пацієнта.\nТаблиця 4. Рекомендації щодо корекції дози рибавірину за одночасного застосування з препаратом Харвоні\nЗнизити дозу рибавірину до 600 мг/добу, якщо:\nПрипинити лікування рибавірином, якщо:\nГемоглобін у пацієнтів за відсутності кардіологічної патології\nГемоглобін у пацієнтів за наявності в анамнезі стабільного серцевого захворювання\n≥2 г/дл зниження рівня гемоглобіну протягом будь-якого 4-тижневого періоду лікування\n<12 г/дл, незважаючи на прийом у зниженій дозі протягом 4 тижнів\nПісля відміни рибавірину через відхилення лабораторних показників або розвиток клінічних проявів слід спробувати поновити прийом рибавірину у дозі 600 мг добу з подальшим підвищенням дози до 800 мг на добу. Не рекомендується підвищення дози рибавірину до початково призначеної (від 1000 мг до 1200 мг на добу).\nПацієнтам слід повідомити, що у разі блювання протягом 5 годин з моменту прийому слід прийняти наступну таблетку. Якщо блювання виникло через більше ніж 5 годин після прийому, додатковий прийом не потрібний (див. розділ «Фармакодинаміка»).\nЯкщо прийом пропущений і ще не пройшло 18 годин з моменту пропущеного прийому, пацієнтові слід прийняти таблетку якомога швидше і виконати наступний прийом у запланований час. Якщо з моменту прийому пройшло 18 годин, пацієнтові необхідно дочекатися часу наступного планового прийому. Пацієнтам заборонено приймати препарат у подвійній дозі.\nКорекція дози для пацієнтів літнього віку не проводиться (див. розділ «Фармакокінетика»).\nКорекція дози препарату Харвоні для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю не потрібна. Безпечність ледіпасвіру/софосбувіру для пацієнтів з важкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] 2) або термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) з необхідністю проведення гемодіалізу не вивчена (див. розділ «Фармакокінетика»).\nКорекція дози препарату Харвоні для пацієнтів з легкою, помірною або важкою печінковою недостатністю (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта [CPT]) не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпечність та ефективність ледіпасвіру/софосбувіру встановлені для пацієнтів з декомпенсованим цирозом (див. розділ «Фармакодинаміка»).\nПацієнтам необхідно ковтати таблетку цілою. Таблетку приймають під час їди або нзалежно від прийому їжі. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, мають гіркий смак, тому не рекомендується їх розжовувати або розкушувати (див. розділ «Фармакокінетика»).\nБезпечність препарату Харвоні для дітей та підлітків віком до 18 років не вивчена. Дані відсутні.\nНайвищі документовані дози ледіпасвіру та софосбувіру складали 120 мг двічі на добу протягом 10 днів, та разовий прийом у дозі 1200 мг відповідно. У дослідженнях, проведених за участю здорових добровольців, не спостерігалося непередбачених ефектів при вищезазначених рівнях доз і частота та важкість небажаних явищ були близькими до таких у групі плацебо. Вплив препарату у більш високих дозах невідомий.\nСпецифічного антидоту на випадок передозування препарату Харвоні не існує. У разі передозування необхідно вести моніторинг стану пацієнта щодо токсичності. Лікування передозування препаратом Харвоні включає загальні підтримуючі заходи, у тому числі моніторинг основних функцій життєдіяльності, а також спостереження за клінічним статусом пацієнта. Ефективне видалення ледіпасвіру за допомогою гемодіалізу малоймовірне, оскільки ледіпасвір зв’язується з білками плазми крові. Гемодіаліз дає змогу ефективно видаляти основний метаболіт софосбувіру у крові, GS-331007, з коефіцієнтом видалення 53%.\nЗагальна інформація щодо профілю безпечності\nАналіз безпечності ледіпасвіру/софосбувіру базується на сукупних даних трьох клінічних досліджень 3 фази (ION-3, ION-1 та ION-2) за участю 215, 539 та 326 пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір протягом 8, 12 та 24 тижнів відповідно, і 216, 328 та 328 пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір + рибавірин у складі комбінованої терапії протягом 8, 12 та 24 тижнів відповідно. У цих дослідженнях не було контрольної групи без прийому ледіпасвіру/софосбувіру. Додаткові дані включають подвійне сліпе порівняння безпечності ледіпасвіру/софосбувіру (12 тижнів) та плацебо в 155 пацієнтів з цирозом.\nЧастка пацієнтів, які достроково припинили лікування через небажані явища, складала 0%,\nУ клінічних дослідженнях втомлюваність та головний біль частіше спостерігалися у пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір, у порівнянні з тими, хто приймав плацебо. Коли проводили вивчення дії ледіпасвіру/софосбувіру з рибавірином, найчастішими побічними медикаментозними реакціями на ледіпасвір/софосбувір + рибавірин у складі комбінованої терапії відповідали встановленому профілю безпечності рибавірину без зростання частоти або ступеня важкості передбачуваних побічних медикаментозних реакцій.\nНебажані реакції, що спостерігалися при застосуванні Харвоні наведені за класом систем органів та частотою (див. таблицю 5). Частота визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до\nТаблиця 5. Побічні медикаментозні реакції, виявлені в період застосування препарату Харвоні\nПобічна реакція на препарат\nШкіряні та підшкірні захворювання тканин\nРозлади загального характеру:\nПацієнти з декомпенсованим цирозом та/або пацієнти, які очікували на трансплантацію печінки або перебували після трансплантації печінки\nПрофіль безпечності ледіпасвіру/софосбувіру з рибавірином у разі прийому протягом 12 або 24 тижнів пацієнтами з декомпенсованим захворюванням печінки та/або пацієнтами після трансплантації печінки вивчали у відкритому дослідженні (SOLAR-1). У пацієнтів з декомпенсованим цирозом та/або пацієнтів після трансплантації печінки, які приймали ледіпасвір/софосбувір з рибавірином, не виявлено нових побічних медикаментозних реакцій. Хоча небажані явища, у тому числі серйозні небажані явища, у цьому дослідженні виявлялися частіше, ніж у дослідженнях, в яких не брали участі пацієнти з декомпенсацією та/або пацієнти в період після трансплантації печінки, наявні небажані явища були передбачувані як клінічні наслідки запущеного захворювання печінки та/або трансплантації або відповідали встановленому профілю безпечності рибавірину.\nЗниження рівня гемоглобіну до\n10% реципієнтам печінкового трансплантату замінено імуносупресивні засоби.\nБезпечність застосування препарату Харвоні дітям та підлітків віком до 18 років не вивчена. Дані відсутні.\nВипадки важкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування препарату Харвоні разом з аміодароном та/або іншими препаратами, які знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливі заходи безпеки»).\nПовідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають велике значення. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення переваги/ризик лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою державної системи інформування.\nБілий флакон із поліетилену високої щільності (ПЕВЩ) та поліпропіленовою (ПП) кришкою для захисту від дітей, закритий алюмінієвою фольгою. Кожен флакон містить 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з осушувачем із силікагелю і поліестерною котушкою. По 1 флакону в картонній коробці.\nІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія /\nГілеад Сайєнсиз, Інк. / Gilead Sciences, Inc.\n333 Лайксайд Драйв, Фостер Сіті, Каліфорнія, США /\nреклама препарата Харвони на территории Украины запрещена.


Головна Обласний конкурс Проєкти Від благоустрою шкільної їдальні до збереження...\nАктуальність даного проєкту полягає в тому, що одним із найважливіших чинників формування здорового способу життя школярів є організація харчування. Приготування якісної їжі, художньо та раціонально оформлений інтер’єр їдальні забезпечує як збереження здоров'я дітей, так і позитивне сприйняття життєдіяльності школярами, естетичну насолоду та комфорт дітей у зоні відпочинку. Усі ці фактори сприяють ефективності навчально-виховного процесу.\nОсновна проблема. Капітальний ремонт їдальні не проводився 33 роки, тому ії стан не відповідає сучасним вимогам організації шкільного харчування.\nБенефіціарами проєкту є учні (204), працівники закладу (40 чол.) ОЗ «Нехворощанський заклад загальної середньої освіти І – ІІІ ступенів».\nПроєкт «Від благоустрою шкільної їдальні до збереження здоров’я дітей» передбачає модернізацію приміщення їдальні закладу: ремонт та оптимізацію певних зон їдальні та придбання сучасної техніки, що дозволить створити комфортні умови дня організації правильного та раціонального харчування.\n1. Їдальня перетвориться на сучасну зону прийому їжі, відпочинку та комфорту.\n2. Приміщення їдальні буде оновлено завдяки якісним ремонтним матеріалам та оригінальному дизайнерському рішенню.\n3. Відбудеться оновлення та заміна матеріально-технічної бази шкільної їдальні.\nУмови, в яких перебуває дитина під час навчання, значно впливають на якість засвоєння знань. Кожен куточок освітнього простору має працювати на ефективність навчального процесу. Капітальний ремонт їдальні не проводився 33 роки, тому ії стан не відповідає сучасним вимогам організації шкільного харчування.\nПроєкт передбачає модернізацію шкільної їдальні відповідно до вимог НАССР, що дозволить створити комфорт, естетичну насолоду у зоні відпочинку та відновлення сил. А також допоможе сформувати позитивне сприйняття навчальної діяльності школярами.\nПриміщення їдальні розташоване на першому поверсі будівлі закладу, Ї має прямокутну конфігурацію. Висота приміщення становить 3 м.\nУ 2019 році у їдальні закладу було здійснено частковий ремонт, придбана та встановлена сучасна духова шафа й електроплита. Фінансування відбулося завдяки взаємодії зі спонсорами ТОВ «Чиста криниця». Даний проєкт є продовженням розпочатих заходів.\nУ приміщенні для приготування їжі планується встановлення сучасної техніки: витяжки, холодильної камери, м’ясорубки, тістомісильної машини, заміна каналізаційної системи та системи водопостачання, заміна підлоги, облицювання стін,облаштування зон відповідно до вимог НАССР.\nКрім того, буде здійснено ремонт у зоні безпосереднього харчування школярів (стеля, підлога, стіни) та заміна дверного блоку, меблів та встановлення пандусу для осіб з обмеженими можливостями.\nВикористання нового обладнання буде сприяти покращенню якості роботи кухарів, приготуванню здорової їжі для дітей та збереженню їхнього здоров’я. Цільовою аудиторією є педагоги та учні 1-11 класів ОЗ «Нехворощанський заклад загальної середньої І – ІІІ ступенів». Залученою стороною є батьки учнів, посадові особи відділу освіти, виконавчого комітету Нехворощанської сільської ради.\nСтворення комфортних умов для організації правильного та раціонального харчування дітей шляхом модернізації шкільної їдальні. Проблема, на вирішення якої спрямований проект, - приведення матеріально- технічної бази шкільної їдальні у відповідність до сучасних санітарно-гігієнічних вимог організації харчування учнів. Їдальня посідає одне з найважливіших місць серед приміщень школи. Це і місце для прийому їжі, і територія відпочинку, де мають панувати комфорт, позитивна атмосфера та головувати санітарно-гігієнічні норми. Кольорова гама приміщення, якість меблів та їх зручне розташування, загальний дизайн приміщення, сучасне технічне обладнання - все це є запорукою створення справжньої зони комфорту в шкільному середовищі, гарантією збереження здоров’я дітей.\nЯкісна їжа, естетика та раціональність дизайну шкільної їдальні позитивно впливає як на підвищення апетиту, покращення настрою молодших школярів, так і на відновлення їх емоційних і фізичних сил, що збільшить учнівську працездатність під час навчально- виховного процесу.\n1. Перетворити їдальню на сучасну зону прийому їжі, відпочинку та комфорту.\n2. Оновити приміщення їдальні завдяки якісним ремонтним матеріалам та оригінальному дизайнерському рішенню.\n3. Оновити матеріально-технічну базу шкільної їдальні.\n4. Забезпечити належні умови для покращення роботи працівників їдальні.\nУ приміщенні для приготування їжі планується встановлення сучасної техніки: витяжки, холодильної камери, м’ясорубки, тістомісильної машини, заміна каналізаційної системи та системи водопостачання, заміна підлоги, облицювання стін,облаштування зон відповідно до вимог НАССР. Буде здійснено ремонт у зоні безпосереднього харчування школярів (стеля, підлога, стіни) та заміна дверного блоку, меблів та встановлення пандусу для осіб з обмеженими можливостями.\nІнформація щодо очікуваних результатів в разі реалізації проєкту:\n4. Буде забезпечено належні умови для покращення роботи працівників їдальні\n1.Фінансова сталість. Після виконання робіт за проектом їдальня закладу відповідатиме санітарно – гігієнічним вимогам НАССР, це передбачає,що заклад не матиме претензій з боку перевіряючих служб і здобувачі освіти матимуть належне харчування. Відповідно працюватиме заклад освіти, що вплине на розвиток громади.\n2.Інституційна сталість. Реалізація проекту вплине на розвиток місцевих інститутів, адже заклад загальної середньої освіти зможе надавати освітні послуги на відповідному рівні, так як харчування дітей є однією з умов здорового способу життя. Заклад освіти буде відповідати вимогам щодо опорного закладу.\n3.Політична сталість. Робота над реалізацією проекту зміцнить взаємовідносини між органами місцевого самоврядування, комунальними підприємствами та місцевим підприємництвом.


Погода в Зеленціцах на два тижні. Прогноз погоди на два тижні в Зеленціцах, Лодзьке | METEOPROG\nОгляд погоди у Зеленціцах\nПогода в Зеленціцах\n/ Погода в Зеленціцах\nПогода Зеленціце - прогноз на сьогодні, на завтра, на тиждень, на місяць.\nПогода в Зеленціцах сьогодні допоможе визначити температуру повітря, ймовірність опадів, дізнатися інформацію про швидкість і напрям вітру, атмосферному тиску і вологості, і як ці дані будуть змінюватися протягом дня.\nПогода в Зеленціцах на тиждень, на 10 днів або на місяць показує тенденцію зміни погоди протягом декількох днів. Графіки температури, ймовірності опадів і атмосферний тиск покажуть повну картину погоди на 3, 10, 14 днів або на місяць. Великий спектр даних на сайті - Температура повітря, напрям і сила вітру, хмарність, види опадів і їх інтенсивність в Зеленціцах - допоможе вам розібратися в погодної ситуації. Так само ви можете дізнатися час сходу і заходу сонця, тривалість дня, і в якій фазі знаходиться Місяць.\nЗавдяки аватарки на сайті ви зможете швидко вирішити проблему «що вдягнути», чи брати з собою парасольку чи окуляри в залежності від прогнозу погоди. Щоденний прогноз погоди в Зеленціцах допоможе вам не застудитися, якщо раптом до вечора буде різке похолодання, або посилиться вітер.\nМетеопрогноз Зеленціце - найточніший і стабільний прогноз на сьогодні, завтра і два тижні. Так само є функція погода в Зеленціце тільки на вихідні, щоб вдало спланувати свій відпочинок. Дані про погоду з метеостанцій обробляються щогодини - це дає можливість надавати найточніший прогноз, аж до погодинної погоди.\nПоділитися погодою в Зеленціцах:\n51° 34′ 19″ пн.ш. 19° 4′ 41″ с.д.\nPogoda w Zielęcicach


Якщо коронавірус добереться до України | FaceNews.ua: новости Украины\n18.02.2020 10:25 (Обновлено 18.02.2020 в 10:26)\nМій чоловік каже: якщо коронавірус добереться до України, то нам гаплик.\nЯкщо навіть Китай, маючи гроші, ресурси і нестямно працьовитий та слухняний народ, ледве справляється, то наша перспектива справитися з цією пошестю, просто нульова.\nЗ Уханю практично всі країни вивезли своїх громадян. Всі, окрім України. Хоча урядовці - від прем’єр-міністра і до міністерки МОЗ, - запевнили, що штаб створено і літак вже майже летить.\nАле поки що ніхто і нікуди не летить. І частина громадян дуже з цього тішиться: хто їх, мовляв, до Уханю відправляв? Ото нехай там сидять і не повертаються нас заражати!\nА я от думаю про туберкульоз. В середньому, в Україні, щомісячно реєструють понад 2 тисячі випадків захворювання на туберкульоз.\nНаша країна - серед лідерів у світі з поширення цієї хвороби. Кожного року у нас вмирають 4 тисячі людей від туберкульозу. Приблизно - 11 кожного дня. Уявили собі масштаби?\nУ нас епідемія оголошена ще в 1995 році і вона й досі не подолана. Одна із причин - пізно виявляють хворобу, бо ж у нас не прийнято ходити до лікарів, в масі своїй людям невідомі симптоми, і ми дуже любимо самолікування.\nЩе у нас погане харчування. Величезна кількість людей справді погано харчується. Недаремно кажуть, що туберкульоз - хвороба бідних.\nНу і низька культура населення - вважається за героїзм ходити на роботу хворим, з температурою і кашлем. Вважають можливим з симптомами захворювання іти в кіно, наприклад. Чи вести дитину на новорічне свято. А ще, як не сумно це відзначати, не всі пам’ятають про необхідність мити руки...\nКоронавірус - страшно, звісно. Але туберкульоз давно поруч. І кожного разу, замовляючи собі їжу в кафе чи ресторані, я не можу позбавитися думки, що хтось із кухарів просто купив собі медичну довідку...


Розкішні жіночі туфлі\nЗручні жіночі кеди\nОригінальні рішення в жіночому взутті\nСезон осінь-зима 2014-2015 – це не тільки чоботи або черевики. Навіть у нашій країні восени можна зловити кілька теплих днів. Не варто закидати туфлі в дальній кут шафи, вони точно вам ще знадобляться. Колекція взуття на осінь 2014, представлена на Тижні високої моди в Нью-Йорку, належну увагу приділяє туфлям. У прийдешньому сезоні не зникла мода на класичні чорні туфлі на шпильці. Елегантність і жіночність подібних моделей не потребує зайвих пояснень. Класику можна побачити у Badgley Mischka Dennis Basso і Altuzarra. Причому туфлі не схожі один на одного, і це в черговий раз доводить, що модельєри з кожним сезоном готові дивувати публіку.\nОднак не всі дизайнери зупиняються на манірному чорному кольорі. Наприклад, Betsey Johnson пропонує модне взуття осінь 2014 яскравих відтінків. Леопардові туфлі виглядають трохи легковажно, але кому з нас не хотілося повернутися в безтурботну юність?\nУ колекції є і не настільки викликаючі моделі. Червоні або лимонні туфлі розбавлять похмурі осінні будні. Очевидно, що таке взуття жіноче осінь 2014 грає не тільки на швидкоплинних трендах, тому після закінчення сезону модниці можуть не ховати такі туфлі в ящик.\nОригінальні колірні рішення можна помітити у Dennis Basso або Custo Barcelona. Загалом, модне жіноче взуття осені 2014 тяжіє до яскравих фарб, але не забуває і про класику.\nЗдавалося б, в сезоні осінь-зима не повинно бути босоніжок, адже по снігу в них походити не вийде. Але світ моди намагається торкнутися усіх варіантів. І босоніжки в осінніх колекціях – це зовсім не рідкість. Відразу кидається в очі розкішна модель від Boss Women. Сірі босоніжки на шпильці виглядають строго і сучасно.\nОригінальні варіанти представляє Carolina Herrera. Тонкі стрічки, високі підбори і яскраве забарвлення – ось що пропагує модельєр в своїй колекції. Така модне жіноче взуття осінь зима 2014 2015 відмінно підійде на вечірку з нагоди Нового року і не тільки.\nЛінійку взуття на осінь 2014 пропонує Diane von Furstenberg. Стійкий каблук або зручна танкетка, чорний колір або цікавий малюнок. Таке взуття вже більше нагадує осінній варіант.\nШирокий каблук помічений у Michael Kors, а Oscar de la Renta і Monique Lhuillier чарують елегантністю своїх моделей.\nНе все жіночі взуття сезону осінь-зима 2014-2015 призначена тільки для прогулянок по південних містах. Багато модельєрів передбачили, що не скрізь температура повітря дозволяє носити босоніжки або туфлі. Тому в колекціях є прекрасні приклади ботильйонів або черевик. Моделі з каблуками пастельного кольору від 3.1 Phillip Lim доводять, що цей ніжний відтінок, який підірвав весняні подіуми, не вийде з моди і восени.\nВитончене рішення ботильйонів на шнурівці пропонує Anna Sui.\nВибір Ralph Lauren – це стійкість і зручність. Черевики на підборах і на платформі візуально збільшують довжину ніг. У такому взутті легко можна ходити на багатогодинний шопінг.\nУ Calvin Klein в колекції взуття на осінь представлені зручні черевики, що нагадують армійську форму.\nЦікаві варіанти можна знайти у Betsey Johnson або Badgley Mischka.\nА Tommy Hilfiger виступає за комфорт в поєднанні з привабливістю.\nТакож витончені ботильйони на шпильці представлені в колекції Vera Wang.\nМодне взуття осінь 2014 фото якого представлені нижче, ще раз доводить, що практичні і зручні жіночі кеди або кросівки все також залишаються в тренді. Цілу добірку можна побачити у DKNY. Оригінальне забарвлення і висока платформа виділяє жіночі кеди серед інших.\nПрості, але витончені білі кеди помічені біля Ralph Lauren. Яскраві кеди червоного кольору є у Anna Sui.\nВеличезні спортивні кросівки пропонує Marc by Marc Jacobs. Цей сезон в черговий раз довів, що можна одягатися модно навіть для ранкової пробіжки.\nНа перший погляд, взуття колекцій осінь-зима 2015 не відрізняється епатажем. Навіть помітні рішення не можуть здивувати звиклу до будь-яких сюрпризів публіку. Але деякі дизайнери постаралися внести різноманітність в сталість фасонів і моделей. Взяти, наприклад, взуття від Alexander Wang. Чоботи з відкритою п’ятою – це щось нове.\nНетипове рішення для осыннього жыночого взуття пропонує Marc by Marc Jacobs. Не так часто на показах можна зустріти модні чоботи-дутики.\nЗагалом, жіноче взуття на осінь 2014 – це не тільки звичні для нас фасони, а й сучасні дизайнерські рішення.\nКолекція модного жіночого взуття осінь-зима 2014-2015 несильно здивувала, тільки задала напрямок майбутнього сезону. Вибір просто величезний – від жіночних туфель до зручних дутиків, від теплих кедів до спокусливих босоніжок. У будь-якій ситуації ви зможете одягатися зі смаком, адже мода на взуття восени 2014 надає всі можливості для створення стильного образу.


Сингоніум в домашніх умовах. Особливості догляду. - Tam.com.ua догляд, поради, форум, відео, рекомендації, розмноження\nTam.com.ua > Кімнатні рослини > Сингоніум в домашніх умовах. Особливості догляду.\nСингоніум (Syngonium) – ефектна швидкозростаюча ліана, що відноситься до сімейства Ароїдні. Рід рід включає більше 30 видів, поширених у тропічних лісах Центральної і Південної Америки.\nСингоніум цінується в кімнатному квітникарстві як декоративно-листяна рослина. Він органічно вписується в будь-який інтер'єр. Його вирощують і як ампельна рослина, і як грунтопокривна в зимових садах. При наявності опори стебла сингоніум спрямовуються вгору, без опори спадають красивим каскадом стріловидних листя вниз.\nЛистові пластинки молодого сингоніум бувають серцеподібної або стріловидної форми їх забарвлення може бути різноманітною – зеленою або строкатою, з сріблястими прожилками і плямами. У дорослих рослин можуть бути розділені листя, як і в іншого представника ароїдних – монстери.\nГнучкий трав'янистий стовбур сингоніум має багато повітряних коренів, цими коренями рослина чіпляється за опору. Якщо опора вкрита мохом або кокосовим волокном, то корінці вростають в неї досить міцно. Мох потрібно змочувати водою, щоб рослин отримувало більше вологи.\nДогляд за сингониумом не складний, рослина не примхливе. Росте швидко, за короткий час може заплести грати або повністю укрити килимом з листя підставку. Чудово виглядає в композиції із рослин, що легко уживається з фікусами та іншими представниками сімейства ароїдних. Сингоніуми часто використовують при створенні зеленої зони відпочинку в офісі, він чудово підходить для зимового саду, ефектно виглядає серед декоративних корчів рутария.\nУ домашніх умовах найчастіше вирощують сингоніум ніжколистий (Syngonium podophyllum) і сингоніум вушковатий (Syngonium auritum) кімнатному квітникарстві широке розповсюдження\nДоглядаючи за рослиною потрібно дотримувати акуратність: його листя містять дратівливі шкіру і слизову оболонку речовини.\nПоради по догляду за сингониумом\nСингоніум теплолюбна і вологолюбна рослина з тропічних лісів, але не надто примхлива – короткочасні похибки у догляді легко переносить.\nТемпература. Прекрасно себе почуває при 22-25 градусів влітку, взимку може бути прохолодніше, але не нижче 18-ти градусів. Краще не ставити взимку на холодне підвіконня.\nОсвітлення. На східному або західному вікні цілком підходяще місце – і світла достатньо і немає полуденного сонця.\nПолив. Вологолюбна рослина, при високих температурах потрібно часто поливати, взимку полив скоротити. Вода не повинна стояти в горщику. Вода для поливу кімнатної температури.\nВологість повітря. Любить високу вологість, корисно обприскувати теплою відстояною водою. Але якщо в домашніх умовах неможливо забезпечити високий рівень вологості, то при звичайному поливі буде добре рости.\nДобриво. Для сингоніум використовують добрива для декоративно-листяних рослин, з достатньою кількістю азоту. Навесні і влітку удобрюють 2 рази в місяць, взимку удобрювати не потрібно.\nПересадка. Молоді рослини бажано пересаджувати щорічно навесні. Дорослі рослини пересаджують набагато рідше, раз на 2-3 роки, і зазвичай не пересаджують, а обережно перевалюють в горщик більшого розміру. Обов'язково хороший дренаж, щоб зайва вода стікала.\nГрунт. Використовують готову земляну суміш для ароїдних або становлять субстрат з рівних частин листової землі, торфу, перегною і піску.\nРозмноження сингоніум. Розмножується дуже легко верхівковими відростками і шматочками стебла розміром 10-15 см. На стеблі обов'язково повинні бути вічка не менше 2-х.\nЖивці добре пускають коріння у воді і земляному субстраті. В грунт для вкорінення додають пісок і шматочки деревного вугілля. Температура повинна бути 23-25 градусів.\nХвороби та шкідники. При сухості повітря, особливо в зимовий період, сингоніум пошкоджуватися щитівками, павутинним кліщем, борошнистим червецем.\nПагони дуже витягнуті, блякла забарвлення листя – недостатнє освітлення;\nКоричневі плями на листі – від прямих сонячних променів листя отримають опіки.\nЛистя дрібні, жовтіють, росте повільно – недостатньо поживних речовин, потрібно підгодувати або пересадити.\nПідсихають кінчики листя і повітряні корені — занадто сухе повітря в приміщенні;.\nЗів'яли листя при вологому ґрунті – перевірте корені, якщо вони погнили, а рослина досить великих розмірів, краще порізати стебла на живці та переукоренить.\nКімнатні рослинидогляд, домашніх, домашніх умовах, особливості, сингоніум, умовах


Ъ: Зустріч Януковича з Обамою тривала близько чотирьох хвилин - Korrespondent.net\nЪ: Зустріч Януковича з Обамою тривала близько чотирьох хвилин\n28 березня 2012, 09:05\nОбама приділив Януковичу чотири хвилини\nЗустрічі Президента України Віктора Януковича з президентом США Бараком Обамою, а також главами Єврокомісії та Європейської ради Жозе Мануелем Баррозу і Херманом ван Ромпеєм виявилися вкрай нетривалими, пише КоммерсантЪ-Украина в статті Коротко с главным.\nЯк відомо, в повідомленні прес-служби Президента України не розкривався зміст переговорів з Обамою, а сам Янукович пізніше розповів, що обговорювалася "ініціатива України про створення науково-дослідного центру світового рівня на ЧАЕС".\nЪ з'ясував, що питання, не пов'язані з темою ядерної безпеки, не обговорювалися, оскільки на це просто не було часу. За даними газети, для зустрічі Януковича і Обами не виділялося навіть окремої кімнати.\nЗа словами джерела газети, лідери двох країн розмовляли стоячи, а їхня зустріч, включаючи вітальне і прощальне рукостискання, тривала приблизно чотири хвилини. При цьому на сайтах Держдепартаменту та президента США і зовсім не вважали за необхідне згадувати про цю подію.\nГазета пише, що в тому ж форматі відбулися переговори Януковича з президентами ЄС і Єврокомісії Херманом ван Ромпеєм і Жозе Мануелем Баррозу. Їхня зустріч відбулася в залі пленарних засідань саміту під час однієї з перерв, і теж була нетривалою. "Часу (для бесіди - Ъ) було небагато ... Ми не виконали ту програму (переговорів - Ъ), яку планували", - зізнався журналістам Янукович. За його словами, він мав намір провести більш тривалі переговори з керівництвом ЄС, але був змушений змінити плани, щоб встигнути на зустріч з Обамою.\nВодночас, на думку політолога, директора Інституту глобальних стратегій Вадима Карасьова, Сеульський саміт з питань ядерної безпеки можна вважати вдалим для України, адже останнім часом Президент Віктор Янукович і Україна в цілому, були в напівізоляції.\nТЕГИ: США, Янукович, Обама, ЄС, Україна-ЄС


Через збитий Су-24 окупаційний уряд виганяє з Криму нечисленних турецьких інвесторів - Економіка. Економічні новини Україна та Світу. Фінансові новини Україна на Depo.ua\nЧерез збитий Су-24 окупаційний уряд виганяє з Криму нечисленних турецьких інвесторів\nПредставники окупаційної влади Криму стверджують, що заморозили близько 30 турецьких інвестиційних проектів, які планували реалізувати на території окупованого півострова\nПро це повідомив віце-прем'єр кримського уряду Руслан Бальбек, передає depo.ua з посиланням на "РИА-Новости".\n"Після віроломного вчинку з боку Туреччини, пов'язаного з російським винищувачем (бомбардувальником Су-24 - ред.), говорити про якісь перспективи розвитку передчасно. Нами прийнято рішення призупинити реалізацію близько тридцяти турецьких інвестиційних проектів", - сказав Бальбек.\nЗа його словами, кримчани "з крайнім осудом і особливим болем" сприйняли катастрофу російського бомбардувальника.\nЗазначимо, попри те, що Туреччина є кандидатом на вступ до ЄС, санкції Євросоюзу щодо Криму підтримує тільки на словах. Турецький бізнес продовжує працювати в Криму, в порти півострова заходять турецькі (і не тільки) судна, попри заборону з боку України.\nНагадаємо, раніше очільник окупаційної влади анексованого Росією Криму Сергій Аксьонов заявив, що Крим перериває ділові контакти з Туреччиною, а також закликав кримчан відмовитися від покупки турецьких продуктів.\nНагадаємо, 24 листопада російський бомбардувальник Су-24 був збитий ВПС Туреччини, коли порушив повітряний простір цієї країни. Щоправда, у Кремлі стверджують, що бомбардувальник не залишав авіапростір Сирії. А через кілька годин сирійські повстанці збили ще й вертоліт, який шукав пілотів, що капітулювалися з російського штурмовика.\nМітки: Крим, Росія, Туреччина


«Дуже важливо і приємно, що при проведенні робіт у кожному парку активну участь беруть представники місцевих громад. Ми орієнтуємось на думку людей, які завтра відпочиватимуть у цих парках і скверах. І ми вдячні за поради, або й подекуди зауваження, щоб результати роботи були ще кращими. У нових парках прокладають доріжки, влаштовують поливо-зрошувальні системи, освітлення, громадські вбиральні, встановлюють дитячі та спортивні майданчики, оснащують території системами відеонагляду та сигнальними кнопками в рамках програми «Безпечна столиця», – пояснив Петро Пантелеєв.\nЗагалом, за його словами, у 2020 році в Києві планують відкрити після капремонту 12 парків і зробити низку більш локальних ремонтів на територіях зелених зон. На ці потреби місто спрямує майже 500 млн грн.\nБлагодійний фонд «Бабин Яр» долучився до роботи Єдиного координаційного центру допомоги для малозахищених киян


Стрийські роверсти змагалися у крос-кантрі (ФОТО, ВІДЕО) | Клуб Вело-Стрий (Еко-Турист)\n← Аматорські перегони з крос – кантрі\nавтопригода Вокзальна 03.09.2015 →\n21 серпня роверисти рушили до Розгірчого, по дорозі знайомлячись з селами Братківці, Жулин, Семигинів та відвідуючи храми, історичні місця. Вже на місці до учасників із привітним словом звернувся отець Олег: “Подякуємо Богові за те, що ми тут всі сьогодні зібралися з нагоди нашого великого свята — Дня Незалежності України. І нехай Господь благословить нас, всіх учасників, і всю нашу державу”.\nПерше місце у категорії “Жінки” зайняла Ірина. Вона отримала грамоту, медаль та комп’ютер на ровер від технічного партнеру та спонсора змагань веломагазину “Велолайф”.\nСто гривень від “Козацького двору” та подарунковий комплект від “Реклама-Сіті” отримала пані Світлана, яка посіла друге місце. Третьою стала Ярослава — велосипедистку привітали грамотою та сертифікатом на 100 грн. від “Козацького двору”.\nНа першому місці з відривом 10 секунд опинився пан Роман. Йому вручили грамоту, фонарики на ровер від “Велолайфу”, сертифікат на консультація по фінансовим питанням від кредитної спілки “Вигода” та 300 грн. — від “Сейфу”.\nТрохи поступився йому пан Андрій. Він отримав сертифікат на 100 грн. від “Козацького двору”, сертифікат від “Реклам-Сіті” та 200 грн. від “Сейфу”.\nПісля нагородження до учасників змагань звернулися роверисти, що весною та влітку мандрували у рамках міжнародного паломницького велопробігу “Духовні святині-Богу та Світу”. Вони розповіли про свою подорож та поділилися своїм досвідом. Вони також отримали подарунки від клубу “Прикарпаття”.\nУ неділю, 23 серпня, після екскурсії у село Розгірче та відвідання храму учасики змагань рушили до Стрия.


Зовнішні та поведінкові відмінності джмелів, бджіл, шершнів і ос\nПеребуваючи влітку за містом, ми з тривогою спостерігаємо за жужжащими смугастими комахами, настирливо облягають солодкі страви на нашому столі. Ніж бджола відрізняється від оси, джмеля і шершня? Адже всі вони жалять не тільки боляче, але в деяких випадках – небезпечно.\nОднак відомо, що виробники меду не нападають першими, а представники осиного сімейства за своєю природою агресивні, тому треба знати, як відрізнити одних від інших і не нехтувати обережністю.\nОбережно: отруйне жало!\nВегетаріанці і хижаки\nЯкщо бджілки злетілися на цукорницю або блюдечко з варенням, слід вести себе спокійно, але уважно стежити за тим, щоб разом з солодкістю не захопити ложечкою комаха: укус в мову або в губу може викликати набряк і навіть анафілактичний шок.\nЗ осою треба бути вдвічі обережнішим – не можна її дратувати, махати руками, робити різкі рухи. Крім того, агресію може викликати запах парфумерії або занадто яскравий колір одягу. Поява цієї комахи в заміському будинку може означати, що десь поблизу знаходиться осине гніздо, а це вже вкрай небезпечно: укус однієї особини заподіє різкий біль і набряк шкірних покривів, укус багатьох може призвести до тяжких наслідків. Більш того, зазначено, що вони якимось чином відчувають людей, схильних до алергії на їх отруту, і нападають саме на них.\nЧому ж зовні схожі смугасті жужелиці мають таке розходження в звичках? Бджоли і оси – два абсолютно різних сімейства одного підряду стебельчатобрюхих, тобто мають тонку перетинку («талію») у місці з’єднання грудки і черевця. Підряд – частина загону жалячих перетинчастокрилих.\nБджола медоносна (Ápis melliféra) – громадське комаха, що живе сім’ями, в яких обов’язки всіх членів жорстко регламентовані.\nГлавою родини є самка – бджолина матка. Тільце комахи складається з 3 відділів – голови, грудей і черевця, і покрито найтоншими хітиновими волосками.\nБджілка – абсолютна вегетаріанка, живиться нектаром, пилком рослин і медом, який представляє собою ферментований нектар. Для збору та перенесення нектару у неї є хоботок і спеціальний зоб. Збір пилку відбувається за рахунок волосків на тілі і щіточок або гребінців на лапках.\nУ задній стороні черевця знаходяться 2 отруйні залози і жало з щербинами і резервуаром для накопичення отрути. Жалкий апарат призначений в першу чергу для проникнення в хітиновий покрив конкурентів-комах, і застряє в шкірі ссавця, в тому числі – людини. У цьому випадку производительница меду не може витягнути жало, залишає його в шкірному покриві своєї жертви разом з частиною кишечника, і гине. 100-200 таких атак викликають у людини важке отруєння, понад 500 – смерть.\nЛюдина використовує не тільки результати життєдіяльності цих дивовижних створінь – мед, пергу, прополіс, віск, але і бджолина отрута. Цілющі властивості його настільки високі, що на його підставі розвинулася ціла медична галузь – апітерапія. Отрута для лікування широкого кола захворювань, насамперед – захворювань опорно-рухового апарату, що використовується у складі медикаментів, а також – в чистому вигляді. Для цього комаха прикладають до хворого місця для того, щоб воно вжалило. Лікування проводиться під суворим контролем лікаря.\nДжміль (Bombus) – родич Ápis melliféra, відноситься до того ж сімейства. Це – велике, товсте, волохате перепончатокрылое: самка завдовжки досягає 28 мм, самець – 24 мм. Це також громадське комаха, що живе невеликими сім’ями до 100 особин.\nРолі в сім’ї виражені менш чітко, ніж у мешканців вуликів, хоча основа сім’ї – плідна самка, єдина, хто з усієї родини залишається зимувати. Інші члени до зими гинуть.\nГнізда розташовуються близько до землі, під мохом або між камінням і складаються з сотень, зроблених з грубого воску або порожніх коконів.\nЖивиться Bombus нектаром і пилком, також виробляє мед. Джмелиний мед за багатьма показниками перевершує продукт, що виробляється мешканцями пасік, але зібрати його в достатніх кількостях не можна – комахи не роблять запасів, так як сім’я не залишається зимувати.\nВін – неперевершений запилювач. Працівники теплиць намагаються залучити його в свої господарства, щоб поліпшити родючість рослин.\nЖало у цього перепончатокрылого – пустотіле, без зазубрин, є тільки у самок, які можуть ним скористатися неодноразово. Комаха – не агресивна, жалить дуже рідко, але болісно. На місці ураження розвивається набряк, оніміння.\nЗовнішнє відміну всім відомої паперової оси від медоносної бджоли видно неозброєним оком: тільце у першій – струнке, гладке, грудка в місці зчленування з черевцем тоншає, тільце другий – більш округле і волохате.\nОса відповідно до ентомологічної класифікацією – представник особливого сімейства, в яку входить безліч різновидів. У нашій смузі найбільше поширення отримали веспиды, або паперова різновид.\nНазва походить з-за того, що ці громадські стебельчатобрюхие пережовують деревину і роблять з неї папір, з якої будують гнізда сферичної форми.\nУ гнізді самка будує стільники і відкладає туди яйця. Пізніше з них вилуплюються личинки. Якщо матку прибрати, яйця починають відкладати робочі особини. Чисельність мешканців гнізда за сезон може дійти до декількох сотень, але взимку більшість з них загине. Зиму переживають запліднені самки, які навесні засновують нові колонії.\nГоловна різниця між веспидами і мешканками вуликів – в системі живлення. Будівельники паперових гнізд, як і більшість різновидів осиного сімейства – хижаки. Причому дорослі особини харчуються квітковим нектаром і соком плодів, але їх личинкам потрібно білкова їжа. Вони пережовують мух, метеликів, шматочки м’яса, псується риби або падали і так вигодовують своїх личинок. Інші різновиди отрутою паралізують свої жертви – комах, гусениць і павуків і відкладають у них, живих, але знерухомлених, свої яйця. Личинки, розвиваючись, харчуються «свіжим м’ясом». Саме ці відмінності осиного сімейства від производительниц меду пояснюють його схильність до нападу без видимих причин.\nЖало цих перетинчастокрилих всередині порожнисте, не має зазубрин і є одночасно яйцекладом. Воно не застряє в шкірі ссавця, і його власниця може жалити кілька разів. Тонка «осина талія» сприяє тому, що перепончатокрылое може складатися практично навпіл і наносити удари в будь-якому положенні. Отрута набагато більше алергенів, ніж отрута мешканців пасік, викликає сильний біль, набряк і руйнування клітин, особливо в разі атаки на обличчя – ніс, очі, рот. Сумна статистика підтверджує – щорічно кілька десятків людей у світі гинуть через осиних нападів.\nЦі стебельчатобрюхие забезпечені потужними щелепами, якими вони наносять болючі укуси.\nНебезпека зростає, якщо людина чи тварина атаковано шершнем – найбільшої різновидом сімейства осиних. В умовах помірного клімату робоча особина досягає 25 мм, а матка -35 мм.\nГнізда можна зустріти біля людського житла під дахами будинків або сараїв.\nВони – стовідсоткові хижаки, харчуються іншими членистоногими і ними ж вигодовують личинок. Включають в свій раціон також сік плодовий, не обходять увагою мед. З цієї причини дорослі особини завдають великої шкоди пасік, знищуючи їх трудівниць і грабуючи вулики.\nВажкі наслідки від уприскування отрути пояснюються не його кількістю, а підвищеної алергенність. Трьохміліметрової жалом забезпечені тільки самки, які можуть жалити неодноразово. Отрута містить гістаміни, токсини, речовина ацетилхолін і інші компоненти, що викликають подразнення нервових волокон, серцебиття і сильний больовий синдром. Алергічна реакція в цьому випадку супроводжується важкими набряками і може мати непередбачувані наслідки.\nЗустрічаються вони набагато рідше, ніж ті ж веспиды, і менш агресивні, першими не нападають. Проте таке сусідство в заміському будинку або на дачі вельми небажано – ненавмисно потривожене гніздо може обернутися трагедією.\nУ живій природі немає нічого даремного – кожен вид, у тому числі хижий, займає необхідну екологічну нішу. І все ж, якщо поблизу від людського житла виявилася осина, а тим більше – шершневая колонія, треба вжити всіх заходів, щоб від неї позбутися.