Sutent (sunitinib) – Valmisteyhteenveto - L01XE04 – RXed.eu | FI\nEtusivu / S / Sutent\nSutent (sunitinib) – Valmisteyhteenveto - L01XE04\nLääkkeen nimi Sutent\nSutent: Toimittamiseen ja käyttöön liittyvät ehdot tai rajoitukset\n12,5 mg kovat kapselit\nKussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 12,5 mg:aa sunitinibia.\n25 mg kovat kapselit\nKussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 25 mg:aa sunitinibia.\n37,5 mg kovat kapselit\nKussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 37,5 mg:aa sunitinibia.\n50 mg kovat kapselit\nKussakin kapselissa on sunitinibimalaattia määrä, joka vastaa 50 mg:aa sunitinibia.\nLiivatekapseli, jossa on keltainen kansi- ja pohjaosa. Kapselin kansiosaan on painettu mustalla ’Pfizer’ ja pohjaosaan ’STN 37.5 mg’. Kapselin sisällä on keltaisia ja oranssinvärisiä rakeita.\nGastrointestinaalinen stroomakasvain (GIST)\nSUTENT on tarkoitettu inoperaabelin ja/tai metastasoituneen pahanlaatuisen gastrointestinaalisen stroomakasvaimen (GIST) hoitoon aikuisille, silloin kun imatinibihoito on resistenssin tai intoleranssin vuoksi epäonnistunut.\nMetastasoitunut munuaissolukarsinooma (MRCC)\nSUTENT on tarkoitettu edenneen/metastasoituneen munuaissolukarsinooman (MRCC) hoitoon aikuisille.\nHaiman neuroendokriiniset kasvaimet (haiman NET)\nSUTENT on tarkoitettu inoperaabeleiden tai metastasoituneiden hyvin erilaistuneiden haiman neuroendokriinisten kasvainten (haiman NET) hoitoon aikuisille taudin edetessä.\nSUTENT-hoidon aloittavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.\nGIST ja MRCC: SUTENTin suositusannostus on 50 mg kerran vuorokaudessa suun kautta\n4 perättäisen viikon ajan, minkä jälkeen on 2 viikon hoitotauko (hoito-ohjelma 4/2). Tästä muodostuu yksi 6 viikon hoitosykli.\nHaiman NET: SUTENTin suositusannos on 37,5 mg kerran vuorokaudessa suun kautta ilman suunniteltua hoitotaukoa.\nGIST ja MRCC: Annosta voidaan muuttaa 12,5 mg:n kerta-annoksin potilaan yksilöllisen turvallisuuden ja sietokyvyn perusteella. Vuorokausiannos ei saa olla yli 75 mg eikä alle 25 mg.\nHaiman NET: Annosta voidaan muuttaa 12,5 mg kerta-annoksin potilaan yksilöllisen turvallisuuden ja sietokyvyn perusteella. Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa suurin käytetty annos oli\n50 mg vuorokaudessa.\nAnnostelun keskeyttäminen voi olla tarpeen potilaan yksilöllisen turvallisuuden ja sietokyvyn vuoksi.\nSamanaikaista potenttien CYP3A4:n induktoreiden (kuten rifampisiinin) antoa on vältettävä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, sunitinibin annosta on ehkä suurennettava 12,5 mg:n lisäyksin (enintään kokonaisannokseen 87,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa ja enintään kokonaisannokseen 62,5 mg/vrk haiman NET -käyttöaiheeessa) siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella.\nSunitinibin samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsolin) kanssa on vältettävä (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, sunitinibin annos on ehkä pienennettävä vähimmäismäärään 37,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa tai vähimmäismäärään 25 mg/vrk haiman NET -käyttöaiheessa siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella.\nPotilaalle on harkittava jotakin sellaista samanaikaista vaihtoehtoista lääkevalmistetta, jonka ei odoteta indusoivan tai estävän CYP3A4:ää lainkaan tai vain vähän.\nSUTENT-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaille potilaille ei ole osoitettu.\nSaatavissa olevan vähäisen tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa 4.8, 5.1 ja 5.2, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.\nKliinisissä tutkimuksissa noin 1⁄3 sunitinibia saaneista potilaista oli vähintään 65-vuotiaita. Nuorten ja iäkkäiden potilaiden välillä ei havaittu merkittäviä eroja turvallisuudessa tai hoidon tehossa.\nAloitusannoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokat A ja B). Sunitinibia ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokka C), ja siksi sen käyttöä ei voida suositella potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 5.2).\nAloitusannoksen muutosta ei vaadita annosteltaessa sunitinibia potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (lievästä vaikeaan) tai dialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus. Annosmuutosten tulee perustua potilaan yksilölliseen turvallisuuteen ja sietokykyyn (ks. kohta 5.2).\nSUTENT otetaan suun kautta joko ruoan kanssa tai ilman ruokaa.\nJos annos jää väliin, potilaan ei pidä ottaa ylimääräistä annosta. Potilaan tulee ottaa tavanomainen lääkärin määräämä annos seuraavana päivänä.\nSamanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n induktoreiden kanssa on vältettävä, koska se voi pienentää plasman sunitinibipitoisuutta (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).\nSamanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa on vältettävä, koska se voi suurentaa plasman sunitinibipitoisuutta (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).\nIhon ja kudosten häiriöt\nVaikuttavan aineen väristä (keltainen) mahdollisesti johtuva ihon värjäytyminen on hyvin yleinen haittavaikutus; sitä esiintyy noin 30 %:lla potilaista. Potilaalle on kerrottava, että sunitinibihoidon aikana voi myös ilmetä hiusten tai ihon depigmentaatiota. Muita mahdollisia ihovaikutuksia ovat ihon kuivuminen, paksuneminen tai halkeileminen, rakkulamuodostus tai ajoittainen ihottuma kämmenissä ja jalkapohjissa.\nNämä vaikutukset eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. Pyoderma gangrenosum -tapauksia on raportoitu. Nämä tapaukset yleensä paranivat, kun sunitinibin anto keskeytettiin. Vakavia ihoreaktioita, mm. erythema multiformea sekä Stevens-Johnsonin oireyhtymään ja toksiseen epidermaaliseen nekrolyysiin viittaavia tapauksia, on raportoitu. Osa näistä tapauksista on johtanut kuolemaan. Jos näihin sairauksiin viittaavia merkkejä tai oireita ilmenee (esim. paheneva ihottuma, johon liittyy rakkuloita tai limakalvovaurioita), sunitinibihoito tulee keskeyttää. Jos Stevens-Johnsonin oireyhtymän tai toksisen epidermaalisen nekrolyysin diagnoosi varmistuu, hoitoa ei saa aloittaa uudelleen. Joissakin epäillyissä erythema multiformen tapauksissa potilaat sietivät sunitinibihoidon aloittamisen uudelleen pienemmällä annoksella reaktion häviämisen jälkeen. Osa näistä potilaista sai myös samanaikaista hoitoa kortikosteroideilla tai antihistamiineilla.\nVerenvuoto ja kasvaimen verenvuoto\nValmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu verenvuototapahtumia, kuten verenvuotoja maha- suolikanavassa, hengitysteissä, virtsateissä ja aivoissa. Osa näistä tapahtumista on johtanut kuolemaan.\nKolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa verenvuototapahtumia ilmeni 18 %:lla sunitinibia saaneista potilaista ja 17 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Aiemmin hoitamatonta MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa verenvuototapahtumia ilmeni 39 %:lla sunitinibia saaneista potilaista ja 11 %:lla - interferonipotilaista. Vähintään vaikeusasteen 3 verenvuototapahtumia ilmeni seitsemällätoista (4,5 %) sunitinibipotilaalla ja viidellä (1,7 %) -interferonipotilaalla. Niistä potilaista, jotka saivat sunitinibia sytokiini-refraktaariseen MRCC:hen, verenvuotoa ilmeni 26 %:lla. Kolmannen vaiheen haiman NET - tutkimuksessa verenvuototapahtumia (poislukien nenäverenvuoto) ilmeni 21,7 %:lla potilaista sunitinibiryhmässä ja 9,85 %:lla lumelääkeryhmässä. Tämän haittatapahtuman tavanomaiseen arviointiin tulee kuulua täydellinen verenkuva ja lääkärintarkastus.\nNenäverenvuoto oli yleisin haitallinen verenvuototapahtuma, jota ilmoitettiin noin puolella niistä potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja joilla oli ilmennyt jokin verenvuototapahtuma. Jotkut nenäverenvuototapahtumista olivat vaikeita mutta johtivat kuolemaan vain erittäin harvoin. Kasvaimen verenvuotoa, joskus liittyen kasvaimen nekroosiin, on raportoitu. Jotkut näistä verenvuototapahtumista johtivat kuolemaan.\nKliinisissä tutkimuksissa verenvuotoa kasvaimessa esiintyi noin 2 %:lla GIST-potilaista. Tällainen verenvuoto voi alkaa yhtäkkiä. Jos kyseessä on keuhkokasvain, verenvuoto kasvaimesta voi ilmetä vaikeana ja hengenvaarallisena veriyskänä (hemoptyysi) tai verenvuotona keuhkoista.\nKeuhkoverenvuotoa on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa, ja sitä on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeen sunitinibihoitoa saaneilla MRCC-, GIST- ja keuhkosyöpäpotilailla. Osa tapauksista on johtanut kuolemaan. SUTENTia ei ole hyväksytty keuhkosyövän hoitoon.\nJos potilas saa samanaikaisesti verenhyytymistä estävää lääkehoitoa (esim. varfariinia, asenokumarolia), häneltä on aika ajoin määritettävä täydellinen verenkuva (trombosyytit) ja hyytymistekijät (P-TT-INR), ja hänelle on tehtävä lääkärintarkastus.\nYleisimmin ilmoitetut ruoansulatuskanavan haittavaikutukset olivat ripuli, pahoinvointi/oksentelu, vatsakipu, dyspepsia ja stomatiitti/suukipu. Myös esofagiittia on raportoitu (ks. kohta 4.8). Ruoansulatuskanavan haittavaikutusten hoitoon voi kuulua pahoinvointi-, ripuli- tai antasidilääkitys. Joissakin tapauksissa niillä sunitinibilla hoidetuilla potilailla, joilla oli vatsaontelossa pahanlaatuinen kasvain, on ilmennyt vakavia, jopa kuolemaan johtaneita ruoansulatuskanavan komplikaatioita, mukaan lukien ruoansulatuskanavan puhkeama. Kolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa ilmeni kuolemaan johtanut ruoansulatuskanavan verenvuoto 0,98 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.\nVerenpaineen kohoaminen oli hyvin yleisesti raportoitu haittavaikutus kliinisissä tutkimuksissa. Sunitinibiannosta pienennettiin tai sen anto keskeytettiin tilapäisesti noin 2,7 %:lla potilaista, joiden verenpaine kohosi. Yhdenkään potilaan sunitinibihoitoa ei lopetettu pysyvästi. Verenpaineen kohoaminen oli vaikeaa (systolinen > 200 mmHg tai diastolinen 110 mmHg) 4,7 %:lla potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Verenpaineen kohoamista ilmoitettiin noin 33,9 %:lla potilaista, jotka saivat sunitinibia aiemmin hoitamattomaan MRCC:hen, verrattuna 3,6 %:iin potilaista, jotka saivat - interferonia. Verenpaine kohosi vaikea-asteisesti 12 %:lla aiemmin hoitamattomista sunitinibipotilaista ja < 1 %:lla -interferonipotilaista. Kolmannen vaiheen haiman NET - tutkimuksessa kohonnutta verenpainetta raportoitiin 26,5 %:lla potilaista sunitinibiryhmässä ja\n4,9 %:lla lumelääkeryhmässä. Vaikeaa verenpaineen kohoamista ilmeni 10 %:lla sunitinibia saaneista haiman NET -potilaista ja 3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Potilaat on tutkittava kohonneen verenpaineen suhteen ja hoidettava asianmukaisesti. Hoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan, jos potilaan vaikeasti kohonnutta verenpainetta ei saada hoidolla hallintaan. Hoitoa voidaan jatkaa, kun kohonnut verenpaine on saatu asianmukaisesti hallintaan.\nAbsoluuttisen neutrofiilimäärän pienentymistä vaikeasti (vaikeusaste 3) ilmoitettiin 10 %:lla potilaista ja henkeä uhkaavasti (vaikeusaste 4) 1,7 %:lla potilaista kolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa. Vastaavat luvut kolmannen vaiheen MRCC-tutkimuksessa olivat 16 % ja 1,6 % ja kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa 13 % ja 2,4 %. Verihiutalemäärän pieneneminen vaikeusasteelle 3\nilmoitettiin 3,7 %:lla potilaista ja vaikeusasteelle 4 0,4 %:lla potilaista kolmannen vaiheen GIST- tutkimuksessa. Vastaavat luvut kolmannen vaiheen MRCC-tutkimuksessa olivat 8,2 % ja 1,1 % ja kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa 3,7 % ja 1,2 %. Nämä tapahtumat eivät olleet kumulatiivisia vaan tyypillisesti korjaantuivat eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. Yksikään kolmannen vaiheen tutkimuksissa todetuista tapahtumista ei ollut kuolemaan johtava, mutta valmisteen markkinoille tulon jälkeen on joissakin harvinaisissa tapauksissa ilmoitettu hematologisia tapahtumia, mukaan lukien trombosytopeniaan ja neutropeenisiin infektioihin liittyviä verenvuotoja, jotka johtivat kuolemaan.\nAnemiaa on havaittu ilmaantuvan sunitinibihoidon alkuvaiheessa sekä myöhemmin hoidon aikana. Vaikeusasteiden 3 ja 4 tapauksia on raportoitu.\nSunitinibihoitoa saavalta potilaalta olisi määritettävä täydellinen verenkuva jokaisen hoitosyklin alussa.\nSunitinibilla hoidetuilla potilailla on ilmoitettu sydän- ja verisuonitapahtumia, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, sydänlihasiskemia ja sydäninfarkti. Osa näistä tapahtumista on johtanut kuolemaan. Nämä tiedot viittaavat siihen, että sunitinibi lisää kardiomyopatian riskiä. Hoitoa saaneilla potilailla ei ole tunnistettu lääkeaineen spesifisen vaikutuksen lisäksi muita erityisiä riskitekijöitä sunitinibin aiheuttamaan kardiomyopatiaan. Sunitinibia on käytettävä varoen potilailla, joilla on riski saada tai joilla on aikaisemmin ilmennyt edellä mainittuja tapahtumia.\nKliinisissä tutkimuksissa vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF-arvo) pieneni ≥ 20 % ja alle normaalin alaraja-arvon noin 2 %:lla sunitinibilla hoidetuista GIST-potilaista, 4 %:lla sytokiini- refraktaarisista MRCC-potilaista ja 2 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista GIST-potilaista. LVEF-arvojen pieneneminen ei näytä olevan progressiivista vaan LVEF-arvo parani usein hoidon jatkuessa. Tutkimuksessa, joka koski aiemmin hoitamatonta MRCC:tä, LVEF-arvo oli alle normaalin alarajan 27 %:lla sunitinibipotilaista ja 15 %:lla -interferonipotilaista. Kahdella (< 1 %) sunitinibia saaneella potilaalla diagnosoitiin kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.\nSydämen vajaatoimintaa, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ja sydämen vasemman kammion vajaatoimintaa ilmoitettiin 1,2 %:lla sunitinibilla hoidetuista GIST-potilaista ja 1 %:lla lumelääkkeellä hoidetuista GIST-potilaista. Keskeisessä kolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa (n = 312) ilmeni hoitoon liittyneitä kuolemaan johtaneita sydänhaittoja 1 %:lla potilaista kummassakin tutkimusryhmässä (eli sekä sunitinibi- että lumelääkeryhmässä). Sytokiini-refraktaarista MRCC:tä koskeneessa toisen vaiheen tutkimuksessa 0,9 %:lla potilaista ilmeni hoitoon liittynyt kuolemaan johtanut sydäninfarkti. Kolmannen vaiheen tutkimuksessa, johon osallistui aiemmin hoitoa saamattomia MRCC-potilaita, kuolemaan johtaneita sydäntapahtumia ilmeni 0,6 %:lla - interferonipotilaista mutta ei yhdelläkään (0 %) sunitinibipotilaalla. Kolmannen vaiheen haiman NET- tutkimuksessa yhdellä sunitinibia saaneella potilaalla (1 %) ilmeni hoitoon liittyvä kuolemaan johtanut sydämen vajaatoiminta. Reseptorityrosiinikinaasin (RTK) eston ja sydämen toiminnan välillä mahdollisesti oleva yhteys on edelleen epäselvä.\nKliinisistä tutkimuksista poissuljettiin potilaat, joilla oli ollut sunitinibin antoa edeltäneiden\n12 kuukauden aikana jokin sydäntapahtuma, kuten sydäninfarkti (myös vaikea/epästabiili angina), sepelvaltimon/ääreisvaltimon ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverisuonitapahtuma tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) tai keuhkoveritulppa. Ei tiedetä, liittyykö sunitinibin käyttöön suurempi vasemman kammion toimintahäiriön kehittymisen riski potilailla, joilla on jokin edellä mainittu sairaus samanaikaisesti.\nPotilasta on seurattava tarkoin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisten merkkien ja oireiden varalta, erityisesti jos potilaalla on sydämeen liittyviä riskitekijöitä ja/tai hänellä on ollut sepelvaltimotauti.\nLääkärin tulee arvioida riskiä lääkkeen mahdollisia hyötyjä vasten. Tällaisia potilaita on seurattava sunitinibihoidon aikana tarkoin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisten merkkien ja\noireiden varalta. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktion mittaamista sekä lähtötilanteessa että ajoittain sunitinibihoidon aikana on harkittava. Ejektiofraktion mittaamista lähtötilanteessa on harkittava myös silloin kun potilaalla ei ole sydämeen liittyviä riskitekijöitä.\nSunitinibihoidon lopettamista suositellaan, jos potilaalla ilmenee kliinisiä merkkejä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta. Sunitinibihoito on keskeytettävä ja/tai annosta pienennettävä potilaalla, jolla ei ole kliinistä näyttöä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta mutta jolla ejektiofraktio on pienempi kuin 50 % ja laskee yli 20 % verrattuna lähtötasoon.\nTiedot ei-kliinisistä (in vitro ja in vivo) tutkimuksista, joissa käytettiin ihmiselle suositeltua suurempia annoksia, osoittavat, että sunitinibi pystyy estämään sydämen aktiopotentiaalin repolarisaatiota (johtaen esim. QT-ajan pitenemiseen).\nQTc-aika piteni yli 500 ms:iin 0,5 prosentilla tutkimushenkilöistä, ja QT-aika muuttui lähtötilanteesta yli 60 ms 1,1 prosentilla niistä 450 potilaasta, joilla oli kiinteä kasvain. Näitä molempia parametrejä pidetään mahdollisesti merkittävinä muutoksina. Sunitinibin on osoitettu pidentävän QTcF-aikaa (Friderician korjausmenetelmä), kun sen hoitopitoisuudet ovat noin kaksinkertaiset.\nQTc-ajan pitenemistä on tutkittu 24:llä 20–87-vuotiaalla potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt syöpä. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että sunitinibi vaikutti QTc-aikaan (määritelmä: keskimääräinen lumeryhmän tuloksella korjattu muutos > 10 ms, 90 % CI yläraja > 15 ms) hoitopitoisuuksina (päivä 3), kun lähtöarvoina käytettiin kunakin hoitopäivänä ennen annostelua saatuja arvoja (within-day baseline correction). Sunitinibi vaikutti QTc-aikaan myös hoitopitoisuudet ylittävinä pitoisuuksina (päivä 9), kun käytössä olivat molemmat lähtötilanteen korjausmenetelmät. Yhdenkään potilaan QTc-arvo ei ollut > 500 ms. Tämän löydöksen kliininen merkitys on epäselvä, vaikka vaikutus QTcF-aikaan havaittiinkin kolmantena päivänä 24 tuntia annostelun jälkeen (eli plasman hoitopitoisuudella, joka odotettavasti saavutetaan suositellun 50 mg:n aloitusannoksen jälkeen) lähtötilanteen tulosten päiväkohtaisella korjausmenetelmällä.\nKun potilaita arvioitiin kattavilla perättäisillä EKG-mittauksilla ajankohtina, jolloin sunitinibilla oli saavutettu hoitopitoisuus tai hoitopitoisuuden ylittävä pitoisuus, yhdellekään potilaalle arvioitavissa olleissa ryhmissä tai ITT-ryhmissä ei kehittynyt ”vaikeaksi” (eli vähintään vaikeusaste 3, Common Toxicity Criteria v3.0) luokiteltavaa QTc-ajan pitenemistä.\nPlasman hoitopitoisuuksilla suurin keskimääräinen QTcF-ajan (Friderician korjausmenetelmä) muutos lähtötilanteesta oli 9,6 ms (90 % CI: 15,1 ms). Kun SUTENTin hoitopitoisuudet olivat noin kaksinkertaiset, suurin QTcF-ajan muutos lähtötilanteesta oli 15,4 ms (90 % CI: 22,4 ms). Positiivisena vertailuaineena käytetyllä moksifloksasiinilla (400 mg) suurin keskimääräinen QTcF- ajan muutos lähtötilanteesta oli 5,6 ms. QTc-ajan piteneminen ei ylittänyt vaikeusastetta 2 (Common Toxicity Criteria v3.0) yhdelläkään tutkimushenkilöllä.\nQT-ajan piteneminen voi suurentaa potilaan riskiä saada ventrikulaarisia rytmihäiriöitä, mukaan lukien kääntyvien kärkien takykardiaa (torsade de pointes). Kääntyvien kärkien takykardiaa on todettu alle 0,1 %:lla sunitinibipotilaista. Varovaisuutta on noudatettava sunitinibin käytössä potilaille, joiden QT- ajan tiedetään olleen aiemmin pidentynyt; potilaille, jotka käyttävät sydämen rytmihäiriölääkkeitä tai QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkevalmisteita; tai potilaille, joilla on entuudestaan jokin relevantti sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriöitä. Sunitinibin samanaikaista antoa potenttien CYP3A4:n estäjien kanssa on vältettävä, koska plasman sunitinibipitoisuus voi suurentua (ks. kohdat 4.2 ja 4.5).\nLaskimon tromboemboliset tapahtumat\nHoitoon liittyneitä laskimon tromboembolisia tapahtumia ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa noin 1,0 %:lla sunitinibia saaneista potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien GIST ja MRCC.\nKolmannen vaiheen GIST-tutkimuksessa ilmeni laskimon tromboembolisia tapahtumia seitsemällä (3 %) sunitinibia saaneella potilaalla mutta ei yhdelläkään lumelääkettä saaneista: viidellä näistä\nseitsemästä potilaasta ilmeni vaikeusasteen 3 syviä laskimotukoksia ja kahdella vaikeusasteen 1 tai 2 syvä laskimotukos. Neljällä näistä seitsemästä GIST-potilaasta hoito lopetettiin, heti kun syvä laskimotukos oli havaittu.\nLaskimon tromboembolisia tapahtumia ilmoitettiin kolmellatoista (3 %), potilaalla jotka saivat sunitinibia aiemmin hoitamattomaan MRCC:hen kolmannen vaiheen tutkimuksessa, ja neljällä (2 %) potilaalla kahdessa sytokiini-refraktaarista MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa. Yhdeksällä näistä potilaista ilmeni keuhkoveritulppa, joka oli yhdessä tapauksessa vaikeusastetta 2 ja kahdeksassa tapauksessa vaikeusastetta 4. Kahdeksalla näistä potilaista ilmeni syvä laskimotukos: yhdellä potilaalla se oli vaikeusastetta 1, kahdella vaikeusastetta 2, neljällä potilaalla vaikeusastetta 3 ja yhdellä vaikeusastetta 4. Sytokiini-refraktaarista MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa annostelu keskeytettiin yhdellä potilaalla, jolla esiintyi keuhkoveritulppa.\nAiemmin hoitamattomien MRCC-potilaiden -interferoniryhmässä kuudella (2 %) ilmeni laskimon tromboembolisia tapahtumia: yhdellä (< 1 %) potilaalla ilmeni vaikeusasteen 3 syvä laskimotukos ja viidellä (1 %) keuhkoveritulppa, jotka olivat kaikki vaikeusastetta 4.\nKolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa laskimon tromboembolisia tapahtumia raportoitiin yhdellä (1,2 %) tutkittavalla sunitinibihaarassa ja viidellä (6,1 %) tutkittavalla lumelääkehaarassa. Kahdella lumelääkettä saaneella tutkittavalla oli syvä laskimotukos, toisella vaikeusastetta 2 ja toisella vaikeusastetta 3.\nYhtään kuolemantapausta ei ilmoitettu myyntilupaa varten tehdyissä GIST-, MRCC- ja haiman NET - tutkimuksissa. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on havaittu kuolemaan johtaneita tapauksia (ks. keuhkotapahtumat ja kohta 4.8).\nValtimoiden tromboemboliset tapahtumat\nSunitinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu valtimoiden tromboembolisia tapahtumia, jotka johtivat joskus potilaan kuolemaan. Yleisimpiä tapahtumia olivat aivoverisuonitapahtumat, ohimenevät aivojen verenkiertohäiriöt ja aivoinfarkti. Valtimoiden tromboembolisten tapahtumien riskitekijöitä olivat pahanlaatuisen perussairauden ja vähintään 65 vuoden iän lisäksi kohonnut verenpaine, diabetes ja aiempi tromboembolinen sairaus.\nKun sunitinibia on käytetty monoterapiana tai yhdessä bevasitsumabin kanssa kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen, tromboottista mikroangiopatiaa, mukaan lukien tromboottista trombosytopeenista purppuraa (TTP) ja hemolyyttis-ureemista oireyhtymää (HUS), on ilmoitettu. Nämä ovat joissakin tapauksissa johtaneet munuaisten vajaatoimintaan tai kuolemaan. Tromboottisen mikroangiopatian diagnoosia on harkittava, jos potilaalla ilmenee hemolyyttistä anemiaa, trombosytopeniaa, väsymystä, fluktuoivia neurologisia oireita ja löydöksiä, munuaisten vajaatoimintaa ja kuumetta. Sunitinibihoito tulisi keskeyttää, jos potilaalle kehittyy tromboottinen mikroangiopatia. Hoito on aloitettava viipymättä. Tromboottisen mikroangiopatian oireiden häviämistä on havaittu hoidon keskeyttämisen jälkeen (ks. kohta 4.8).\nKliinisiin sunitinibitutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli ollut keuhkoveritulppa edeltäneiden 12 kuukauden aikana.\nMyyntilupaa varten tehdyissä kolmannen vaiheen tutkimuksissa ilmoitettiin keuhkotapahtumia (eli hengenahdistusta, pleuraeffuusiota, keuhkoveritulppa tai keuhkoedeemaa) noin 17,8 %:lla GIST- potilaista, noin 26,7 %:lla MRCC-potilaista ja 12 %:lla haiman NET -potilaista.\nKliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin keuhkotapahtumia noin 22,2 %:lla potilaista, joilla oli kiinteä kasvain (mukaan lukien GIST ja MRCC).\nKolmannen vaiheen tutkimuksissa ilmoitettiin sunitinibia saaneilla potilailla keuhkoveritulppia noin 3,1 %:lla GIST-potilaista ja noin 1,2 %:lla MRCC-potilaista (ks. kohta 4.4, Laskimon\ntromboemboliset tapahtumat). Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa ei raportoitu keuhkoemboliaa sunitinibia saaneilla potilailla. Harvoja kuolemaan johtaneita tapauksia on havaittu markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta 4.8).\nJokaisen potilaan kilpirauhasen toiminta on suositeltavaa tutkia lähtötilanteessa laboratoriokokein. Kilpirauhasen vajaatoimintaa tai liikatoimintaa sairastavat potilaat tulee hoitaa tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti ennen sunitinibihoidon aloittamista. Sunitinibihoidon aikana kilpirauhasen toimintaa on seurattava säännöllisesti 3 kuukauden välein. Lisäksi potilaita on tarkkailtava tiiviisti kilpirauhasen toimintahäiriön merkkien ja oireiden varalta hoidon aikana. Jos potilaalle kehittyy kilpirauhasen toimintahäiriöön viittaavia merkkejä ja/tai oireita, kilpirauhasen toiminta on tutkittava laboratoriokokein kliinisen tarpeen mukaan. Potilaat, joille kehittyy kilpirauhasen toimintahäiriö, on hoidettava tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaan.\nKilpirauhasen vajaatoimintaa on havaittu ilmaantuvan sunitinibihoidon alkuvaiheessa sekä myöhemmin hoidon aikana. Kahdessa sytokiini-refraktaarista MRCC:tä koskeneessa tutkimuksessa ilmoitettiin haittavaikutuksena kilpirauhasen vajaatoiminta seitsemällä (4 %) sunitinibia saaneella potilaalla. Tutkimuksessa, joka koski aiemmin hoitamatonta MRCC:tä, ilmoitettiin kilpirauhasen vajaatoimintaa 61 potilaalla (16 %) sunitinibiryhmässä ja kolmella potilaalla (< 1 %) - interferoniryhmässä.\nLisäksi neljällä (2 %) sytokiini-refraktaarisella MRCC-potilaalla ilmoitettiin tyreotropiinin nousua. Kaiken kaikkiaan 7 %:lla MRCC-tutkimuspopulaatiosta ilmeni joko kliinistä tai laboratoriotutkimuksiin perustuvaa näyttöä hoidon aikana alkaneesta kilpirauhasen vajaatoiminnasta. Hankittu kilpirauhasen vajaatoiminta ilmeni 6,2 %:lla sunitinibia saaneista ja 1 %:lla lumelääkettä saaneista GIST-potilaista. Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa sunitinibia saaneista potilaista kilpirauhasen vajaatoimintaa ilmoitettiin 6 potilaalla (7,2 %) ja lumelääkettä saaneista potilaista yhdellä (1,2 %).\nKilpirauhasen toimintaa seurattiin prospektiivisesti kahdessa rintasyöpäpotilailla tehdyssä tutkimuksessa. SUTENT-valmistetta ei ole hyväksytty rintasyövän hoitoon. Toisessa tutkimuksessa kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin 15:lla sunitinibia saaneista (13,6 %) ja kolmella tavanomaista hoitoa saaneista tutkimushenkilöistä (2,9 %). Veren tyreotropiinin nousua raportoitiin yhdellä sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (0,9 %), mutta ei yhdelläkään tavanomaista hoitoa saaneista. Kilpirauhasen liikatoimintaa ei raportoitu sunitinibia saaneilla tutkimushenkilöillä, mutta sitä raportoitiin yhdellä tavanomaista hoitoa saaneista (1,0 %). Toisessa näistä tutkimuksista kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin yhteensä 31:llä sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (13 %) ja kahdella kapesitabiinia saaneista tutkimushenkilöistä (0,8 %). Veren tyreotropiinin nousua raportoitiin 12:lla sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (5,0 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Kilpirauhasen liikatoimintaa raportoitiin neljällä sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (1,7 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Veren tyreotropiinin laskua raportoitiin kolmella sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (1,3 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Kilpirauhashormonin (T4) nousua raportoitiin kahdella sunitinibia saaneista (0,8 %) ja yhdellä kapesitabiinia saaneista tutkimushenkilöistä (0,4 %). Trijodotyroniinin (T3) nousua raportoitiin yhdellä sunitinibia saaneella tutkimushenkilöllä (0,8 %), mutta ei yhdelläkään kapesitabiinia saaneista. Kaikki kilpirauhasen toimintaan liittyneet tapahtumat olivat vaikeusastetta 1 tai 2.\nKliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu melko harvoin kilpirauhastulehdusta ja kilpirauhasen liikatoimintaa, jota on joissakin tapauksissa seurannut kilpirauhasen vajaatoiminta.\nSeerumin lipaasi- ja amylaasiaktiivisuuden lisääntymistä havaittiin sunitinibia saaneilla potilailla, joilla oli erilaisia kiinteitä kasvaimia. Näillä potilailla lipaasiaktiivisuuden lisääntyminen oli ohimenevää eikä siihen yleensä liittynyt haimatulehduksen merkkejä tai oireita.\nHaimatulehdusta on todettu melko harvoin (< 1 %) potilailla, jotka saavat sunitinibihoitoa GISTiin tai MRCC:hen.\nVakavia haimatapahtumia, joista osa on johtanut kuolemaan, on ilmoitettu.\nJos potilaalla on haimatulehduksen oireita, sunitinibihoito on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa.\nKolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksessa ei raportoitu hoitoon liittyvää haimatulehdusta.\nSunitinibihoitoa saaneilla potilailla on havaittu maksatoksisuutta. Maksan vajaatoimintaa, joka osassa tapauksista johti potilaan kuolemaan, havaittiin alle 1 %:lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista, joilla oli kiinteä kasvain. Maksan toimintakokeiden tuloksia (alaniinitransaminaasi- [ALAT], aspartaattitransaminaasi- [ASAT], bilirubiinipitoisuuksia) on seurattava ennen hoidon aloittamista, kunkin hoitosyklin aikana ja kliinisen tarpeen mukaan. Jos maksan vajaatoiminnan merkkejä tai oireita ilmenee, sunitinibihoito on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista elintoimintoja tukevaa hoitoa.\nSunitinibihoitoon voi liittyä sappirakkotulehdus, mukaan lukien kivetön sappirakkotulehdus ja emfysematoottinen sappirakkotulehdus. Kliinisissä rekisteröintitutkimuksissa sappirakkotulehduksen esiintymistiheys oli 0,5 %. Markkinoille tulon jälkeisiä sappirakkotulehdustapauksia on raportoitu.\nMunuaisten toimintahäiriöitä, vajaatoimintaa ja/tai akuuttia vajaatoimintaa on raportoitu ja ne ovat johtaneet joissakin tapauksissa potilaan kuolemaan.\nTaustalla olevan munuaissolukarsinooman lisäksi munuaisten vajaatoiminnan/toimintahäiriön riskitekijöitä sunitinibia saavilla potilailla ovat korkea ikä, diabetes, taustalla oleva munuaisten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, kohonnut verenpaine, sepsis, dehydraatio/hypovolemia ja rabdomyolyysi.\nSunitinibihoidon jatkamisen turvallisuutta potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea proteinuria, ei ole arvioitu järjestelmällisesti.\nProteinuriaa ja joissakin harvinaisissa tapauksissa nefroottista oireyhtymää on ilmoitettu. Virtsakokeiden tekemistä lähtötilanteessa suositellaan, ja potilasta tulee seurata proteinurian kehittymisen tai pahenemisen varalta. Sunitinibihoito on lopetettava, jos potilaalla ilmenee nefroottinen oireyhtymä.\nJos fistelimuodostusta ilmenee, sunitinibihoito on keskeytettävä. Sunitinibihoidon jatkamisesta potilaille, joilla on havaittu fisteleitä, on saatavilla vain vähän tietoa.\nHaavojen paranemisen on raportoitu heikentyneen sunitinibihoidon aikana.\nSunitinibin vaikutusta haavojen paranemiseen ei ole tutkittu systemaattisissa kliinisissä tutkimuksissa. Jos potilaalle suunnitellaan suurta leikkausta, sunitinibihoito suositellaan varotoimena keskeyttämään tilapäisesti. Hoidon uudelleen aloittamisen ajankohdasta suuren leikkauksen jälkeen on vähän kliinistä kokemusta. Päätöksen sunitinibihoidon aloittamisesta uudelleen suuren leikkauksen jälkeen on siksi perustuttava kliiniseen arvioon siitä, miten potilas on toipunut leikkauksesta.\nSUTENT-valmisteella hoidetuilla potilailla on raportoitu leukaluun osteonekroosia. Suurin osa tapauksista ilmeni potilailla, jotka olivat saaneet edeltävää tai samanaikaista laskimonsisäistä bisfosfonaattilääkitystä. Bisfosfonaattien laskimonsisäiseen käyttöön tiedetään liittyvän leukaluun\nosteonekroosin riski. Varovaisuutta on siksi noudatettava, kun SUTENT-valmistetta ja laskimonsisäisiä bisfosfonaatteja käytetään joko samanaikaisesti tai peräkkäin.\nInvasiiviset hammastoimenpiteet on myös tunnistettu riskitekijäksi. Ennen SUTENT-hoidon aloittamista on harkittava hampaiden kunnon tarkistamista ja sopivaa ehkäisevää hammashoitoa. Invasiivisia hammastoimenpiteitä on mahdollisuuksien mukaan vältettävä, jos potilas on saanut aiemmin tai saa parhaillaan bisfosfonaatteja laskimonsisäisesti (ks. kohta 4.8).\nJos yliherkkyyden aiheuttamaa angioödeemaa ilmenee, sunitinibihoito on keskeytettävä ja potilasta on hoidettava asianmukaisesti.\nDysgeusiaa raportoitiin noin 28 %:lla potilaista, jotka saivat SUTENTia kliinisissä tutkimuksissa.\nKliinisissä sunitinibitutkimuksissa ja valmisteen markkinoille tulon jälkeen on havaittu kouristuskohtauksia sekä tutkimushenkilöillä, joilla oli kuvantamistutkimuksissa saatu näyttöä etäpesäkkeistä aivoissa, että tutkimushenkilöillä, joilla tällaista näyttöä ei ollut saatu. Joissakin harvinaisissa (< 1 %) tapauksissa on lisäksi ilmoitettu kouristuskohtauksia tutkimushenkilöillä, joilla on kuvantamistutkimuksissa saatu näyttöä korjaantuvasta posteriorisesta leukoenkefalopatiasta. Osa tapauksista johti kuolemaan. Jos potilaalla ilmenee kouristuskohtauksia ja merkkejä/oireita, jotka viittaavat posterioriseen leukoenkefalopatiaan (esim. kohonnut verenpaine, päänsärky, vireystason heikkeneminen, mentaalisten toimintojen muuttuminen ja näönmenetys, mukaan lukien kortikaalinen sokeus), oireet, myös kohonnut verenpaine, on saatava hallintaan. Sunitinibihoidon tilapäistä keskeyttämistä suositellaan: kun oireet häviävät, hoito voidaan aloittaa uudelleen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.\nTuumorilyysioireyhtymätapauksia, joista osa johti kuolemaan, on todettu harvoin sunitinibihoitoa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisissä raporteissa.\nTuumorilyysioireyhtymän riskitekijöitä ovat suuri tuumoritaakka, krooninen munuaisten vajaatoiminta, oliguria, dehydraatio, hypotensio ja virtsan happamuus. Näitä potilaita on tarkkailtava huolellisesti ja hoidettava tarpeen mukaan. Profylaktista nesteytystä on harkittava.\nVakavia infektioita, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita, on raportoitu neutropenian yhteydessä ja ilman neutropeniaa. Sunitinibihoitoon yleisimmin liittyviä infektioita ovat syöpäpotilailla yleisesti esiintyvät infektiot, kuten hengitystieinfektiot, virtsatieinfektiot, ihoinfektiot ja sepsis.\nNekrotisoivaa faskiittia, myös välilihassa, on raportoitu harvoin. Osa tapauksista on johtanut kuolemaan. Jos potilaalle kehittyy nekrotisoiva faskiitti, sunitinibihoito tulee keskeyttää ja aloittaa viipymättä tilanteen edellyttämä hoito.\nSunitinibihoidon aikana on ilmoitettu verensokerin laskua, joka on joissakin tapauksissa aiheuttanut kliinisiä oireita ja vaatinut sairaalahoitoa tajunnan menetyksen vuoksi. Sunitinibihoito tulee keskeyttää tilapäisesti, jos oireista hypoglykemiaa ilmenee. Diabeetikkojen verensokeriarvo tulee tarkistaa säännöllisesti, jotta diabeteslääkevalmisteen annosta voidaan tarvittaessa muuttaa hypoglykemiariskin minimoimiseksi.\nLääkevalmisteet, jotka voivat suurentaa plasman sunitinibipitoisuuksia\nKun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin kerta-annos sunitinibimalaattia samanaikaisesti vahvan CYP3A4:n estäjän ketokonatsolin kanssa, sunitinibin ja päämetaboliitin yhdistetty Cmax-arvo suureni 49 % ja AUC0- -arvo 51 %.\nSunitinibin anto yhdessä vahvojen CYP3A4:n estäjien (kuten ritonaviirin, itrakonatsolin, erytromysiinin, klaritromysiinin, greippimehun) kanssa voi suurentaa sunitinibin pitoisuuksia.\nSiksi samanaikaista hoitoa CYP3A4:n estäjien kanssa on vältettävä tai valittava muu samanaikainen vaihtoehtoinen lääkevalmiste, joka ei estä CYP3A4:ää lainkaan tai mahdollisesti vain vähän.\nJos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annos on ehkä pienennettävä vähimmäismäärään 37,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa tai vähimmäismäärään 25 mg/vrk haiman NET -käyttöaiheessa siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. kohta 4.2).\nLääkevalmisteet, jotka voivat pienentää plasman sunitinibipitoisuuksia\nKun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin kerta-annos sunitinibia samanaikaisesti CYP3A4:n induktorin rifampisiinin kanssa, sunitinibin ja päämetaboliitin yhdistetty Cmax-arvo pieneni 23 % ja AUC0- -arvo 46 %.\nSunitinibin anto yhdessä vahvojen CYP3A4:n induktoreiden (kuten deksametasonin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenobarbitaalin tai mäkikuismaa eli Hypericum perforatumia sisältävien rohdosvalmisteiden) kanssa voi pienentää sunitinibin pitoisuuksia. Siksi samanaikaista hoitoa CYP3A4:n induktoreiden kanssa on vältettävä tai valittava muu samanaikainen vaihtoehtoinen lääkevalmiste, joka ei indusoi CYP3A4:ää lainkaan tai mahdollisesti vain vähän. Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT-annostusta on ehkä suurennettava 12,5 mg/vrk:n kerta-annoksin (enintään määrään 87,5 mg/vrk GIST- ja MRCC-käyttöaiheissa tai määrään 62,5 mg/vrk haiman NET - käyttöaiheessa) siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. kohta 4.2).\nNaisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava käyttämään tehokasta ehkäisyä ja välttämään raskaaksituloa SUTENT-hoidon aikana.\nSunitinibin käyttöä raskaana oleville naisille ei ole tutkittu. Eläintutkimuksissa on osoitettu lisääntymistoksisuutta, myös sikiön epämuodostumia (ks. kohta 5.3). SUTENTia ei saa käyttää raskausaikana eikä naispotilaille, jotka eivät käytä tehokasta raskaudenehkäisyä, jollei mahdollinen hyöty oikeuta sikiölle koituvaa mahdollista riskiä. Jos SUTENTia annetaan raskaana olevalle tai jos potilas tulee raskaaksi SUTENT-hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti koituvasta vaarasta.\nSunitinibi ja/tai sen metaboliitit erittyvät rotan rintamaitoon. Ei tiedetä, erittyvätkö sunitinibi tai sen aktiivinen päämetaboliitti ihmisen rintamaitoon. Koska vaikuttavat aineet yleensä erittyvät ihmisen rintamaitoon ja koska imetettävät lapset voivat saada tästä vakavia haittavaikutuksia, SUTENT-hoidon aikana ei saa imettää.\nEi-kliinisten tutkimusten tulosten perusteella sunitinibihoito voi vaarantaa sekä miehen että naisen hedelmällisyyden (ks. kohta 5.3).\nSUTENT-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.\nPotilasta on varoitettava, että hänellä voi ilmetä heitehuimausta sunitinibihoidon aikana.\nVakavimmat sunitinibiin liittyvät haittavaikutukset ovat munuaisten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, keuhkoveritulppa, ruoansulatuskanavan puhkeaminen ja verenvuodot (esim. hengitysteissä, ruoansulatuskanavassa, kasvaimessa, virtsateissä ja aivoissa). Osa tapauksista johti kuolemaan. Yleisimpiä kaikenasteisia haittavaikutuksia (ilmeni RCC-, GIST- ja haiman NET- rekisteröintitutkimuksissa mukana olleilla potilailla) olivat ruokahalun väheneminen, makuaistin häiriöt, kohonnut verenpaine, uupumus, ruoansulatuskavanan häiriöt (esim. ripuli, pahoinvointi, suutulehdus, dyspepsia ja oksentelu), ihon värjäytyminen sekä käsi-jalkaoireyhtymä. Nämä oireet saattavat vähentyä hoitoa jatkettaessa. Kilpirauhasen vajaatoiminta saattaa kehittyä hoidon aikana. Hematologiset häiriöt (kuten neutropenia, trombosytopenia ja anemia) ovat yleisimpiä haittavaikutuksia.\nEdellä kohdassa 4.4 ja tässä kohdassa jäljempänä lueteltujen kuolemaan johtaneiden tapahtumien lisäksi muita sunitinibiin mahdollisesti liittyviä kuolemaan johtaneita tapahtumia olivat monielinhäiriö, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, peritoneaalinen verenvuoto, lisämunuaisten vajaatoiminta, ilmarinta, sokki ja äkkikuolema.\nHaittavaikutukset, joita raportoitiin GIST-, MRCC- ja haiman NET -potilailla, kun 7115 potilaasta kerätyt tiedot yhdistettiin, on lueteltu alla elinjärjestelmän, esiintymistiheyden ja vaikeusasteen mukaan (NCI-CTCAE). Mukana ovat myös haittavaikutukset, jotka on todettu markkinoille tulon jälkeen kliinisissä tutkimuksissa. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan laskevassa järjestyksessä.\nEsiintymistiheyksien määritelmät: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).\nTaulukko 1 – Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset\nKasvojen punoitus ja\nSeuraavat termit on yhdistetty:\nanasofaryngiitti ja suuherpes\nbkeuhkoputkitulehdus, alahengitystieinfektio, keuhkokuume ja hengitystieinfektio\ncpaise, paise raajassa, peräaukon paise, ikenen märkäpesäke, maksapaise, haiman märkäpesäke, välilihan paise, peräsuolenvieruspaise, peräsuolipaise, ihonalainen paise ja hammasabsessi\ndruokatorven kandidiaasi ja suun kandidiaasi\neselluliitti ja ihoinfektio\nfsepsis ja septinen sokki\ngvatsaontelon sisäinen märkäkertymä, vatsaontelon sepsis, divertikuliitti ja osteomyeliitti\nhtromboottinen mikroangiopatia, tromboottinen trombosytopeeninen purppura, hemolyyttis- ureeminen oireyhtymä\nivähentynyt ruokahalu ja ruokahaluttomuus\njdysgeusia, ageusia ja makuaistin häiriö\nkakuutti koronaarisyndrooma, angina pectoris, epästabiili angina, sepelvaltimotukos, sydänlihasiskemia\nmakuutti sydäninfarkti, sydäninfarkti, oireeton sydäninfarkti\nnsuunielun sekä nielun ja kurkunpään kipu\nostomatiitti ja aftainen stomatiitti\npvatsakipu, alavatsan ja ylävatsan kipu\nqruoansulatuskanavan puhkeaminen ja suoliston puhkeaminen\nrsappirakkotulehdus ja kivetön sappirakkotulehdus\nsihon kellertäminen, ihon värjäytyminen ja pigmenttihäiriö\ntpsoriasiforminen dermatiitti, kesivä ihottuma, ihottuma, punoittava ihottuma, follikulaarinen\nihottuma, yleistynyt ihottuma, täpläinen ihottuma, täpläinen ja näppyläinen ihottuma, näppyläinen ihottuma ja kutiava ihottuma\nihoreaktio ja ihosairaus\nkynsihäiriö ja kynsien värjäytyminen väsymys ja astenia\nkasvojen edeema, edeema ja perifeerinen edeema amylaasiarvo ja amylaasiarvon suureneminen mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset\nVakavia infektioita (joihin liittyi neutropenia tai joihin sitä ei liittynyt), mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu. Nekrotisoivaa faskiittia, myös välilihassa, on raportoitu. Osa tapauksista on johtanut kuolemaan (ks. myös kohta 4.4).\nTromboottista mikroangiopatiaa, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan, on ilmoitettu (ks. myös kohta 4.4).\nYliherkkyysreaktioita, mukaan lukien angioedeemaa, on raportoitu.\nMuutamia raportteja on saatu potilaista, joilla on ilmennyt kouristuskohtauksia ja joilla on radiologisesti todettu posteriorinen reversiibeli leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS). Osa tapauksista on johtanut kuolemaan (ks. myös kohta 4.4).\nHaiman NET -potilailla raportoitiin hypoglykemiatapauksia suuremmalla esiintymistiheydellä kuin MRCC- ja GIST-potilailla. Suurinta osaa näistä kliinisissä tutkimuksissa havaituista haittatapahtumista ei kuitenkaan pidetty tutkimushoitoon liittyvinä.\nMaksan toimintahäiriöitä on raportoitu. Näitä voivat olla maksan toimintakokeiden poikkeavuudet, hepatiitti tai maksan vajaatoiminta.\nPyoderma gangrenosum -tapauksia on raportoitu. Nämä tapaukset yleensä paranivat, kun sunitinibin anto keskeytettiin (ks. myös kohta 4.4).\nJoissakin tapauksissa on ilmoitettu myopatiaa ja/tai rabdomyolyysiä, joista osaan liittyi akuutti munuaisten vajaatoiminta. Potilasta, jolla ilmenee lihastoksisuuden merkkejä tai oireita, tulee hoitaa tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti.\nOn ilmoitettu fistelimuodostustapauksia, toisinaan tuumorinekroosiin ja regressioon liittyviä, joista osa on johtanut kuolemaan.\nSUTENT-valmisteella hoidetuilla potilailla on raportoitu leukaluun osteonekroosia. Suurin osa tapauksista ilmeni potilailla, joilla oli leukaluun osteonekroosin tunnettuja riskitekijöitä, erityisesti altistus laskimonsisäisesti annetuille bisfosfonaateille ja/tai aikaisempia invasiivisia hoitotoimenpiteitä vaatineita hammassairauksia (ks. myös kohta 4.4).\nEnsimmäisen vaiheen tutkimuksessa suun kautta otettavan sunitinibiannoksen määrittämiseksi oli mukana 35 lapsipotilasta ja nuorta aikuispotilasta (ikä 2–21 vuotta), joilla oli refraktaarisia kiinteitä\nkasvaimia. Suurimmalla osalla näistä potilaista ensisijaisena diagnoosina oli aivokasvain. Kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla ilmeni haittavaikutuksia. Antrasykliineille tai sydämen alueelle annetulle sädehoidolle aikaisemmin altistuneilla potilailla useimmat haitat olivat vakavia (vaikeusaste ≥ 3) ja näihin lukeutui sydäntoksisuus. Sydämeen kohdistuvien haittavaikutusten riski näyttää olevan suurempi pediatrisilla potilailla, jotka ovat aikaisemmin altistuneet sydämen alueelle\nannetulle sädehoidolle tai antrasykliineille, kuin näille tekijöille altistumattomilla lapsipotilailla. Tässä potilasryhmässä sunitinibin suurinta siedettyä annosta ei ole tunnistettu annosta rajoittavan toksisuuden vuoksi (ks. kohta 5.1). Pediatrisilla potilailla, jotka eivät aikaisemmin ole altistuneet antrasykliineille tai sydämen alueelle annetulle sädehoidolle, yleisimmät haittavaikutukset olivat ruoansulatuskanavaan kohdistuva toksisuus, neutropenia, väsymys ja ALAT-arvon nousu.\nPopulaatiofarmakokineettisen (PK) ja farmakokineettisen/farmakodynaamisen (PK/PD) analyysin perusteella pediatrisille GIST-potilaille (6–11- ja 12–17-vuotiaille) hoito-ohjelmalla 4/2 annettujen sunitinibiannosten 25 mg/m2/vrk ennustetaan saavan aikaan vertailukelpoiset sunitinibialtistukset plasmassa, ja siten myös turvallisuus- ja tehoprofiilit, kuin aikuisille GIST-potilaille hoito- ohjelmalla 4/2 annettujen sunitinibiannosten 50 mg/vrk.\nSUTENT-valmisteen yliannostukselle ei ole spesifistä vastalääkettä, joten potilaalle tulee antaa yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa. Imeytymätön lääkeaine voidaan tarvittaessa poistaa elimistöstä oksennuttamalla tai mahahuuhtelulla. Yliannostustapauksia on raportoitu. Joihinkin tapauksiin liittyi sunitinibin tunnetun turvallisuusprofiilin mukaisia haittavaikutuksia.\nFarmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät, ATC-koodi: L01XE04\nSunitinibi estää useita reseptorityrosiinikinaaseja (RTK), jotka osallistuvat kasvaimen kasvuun, neoangiogeneesiin ja syövän metastasointiin. Sunitinibi on tunnistettu lääkeaineeksi, joka estää verihiutalekasvutekijän reseptoreita (PDGFR ja PDGFR ), verisuonen endoteelikasvutekijän reseptoreita (VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), kantasolutekijän reseptoria (KIT), Fms-tyyppistä tyrosiinikinaasi-3:a (FLT3), kantasoluryhmiä stimuloivan kasvutekijän reseptoria (CSF-1R) ja gliasolulinjasta saadun neurotrofisen tekijän reseptoria (RET). Sunitinibin päämetaboliitin voimakkuus on ollut biokemiallisissa ja solukokeissa samaa luokkaa kuin sunitinibilla.\nSUTENTin kliinistä turvallisuutta ja tehoa on tutkittu GIST-potilailla, jotka olivat resistenttejä imatinibille (sairaus eteni imatinibihoidon aikana tai sen jälkeen); potilailla, jotka olivat intolerantteja imatinibille (imatinibihoidon aikana ilmennyt merkittävä toksisuus esti imatinibin käytön jatkamisen); MRCC-potilailla ja potilailla, joilla oli inoperaabeli haiman NET.\nTeho perustuu GIST:ssa taudin etenemiseen kuluvaan aikaan ja potilaiden eloonjäämisen lisääntymiseen, aiemmin hoitamattomassa MRCC:ssa progressiovapaaseen eloonjäämiseen, sytokiini- refraktaarisessa MRCC:ssa objektiivisiin hoitovasteisiin ja haiman NET:ssa progressiovapaaseen eloonjäämiseen.\nGastrointestinaaliset stroomakasvaimetEnsimmäiseen GISTiä koskeneeseen avoimeen annoshakututkimukseen osallistui potilaita, joiden imatinibihoito (mediaaniannos enintään\n800 mg/vrk) oli resistenssin tai intoleranssin vuoksi epäonnistunut. Tutkimukseen otettiin mukaan 97 potilasta, jotka saivat erisuuruisia annoksia erilaisissa hoito-ohjelmissa: 55 potilasta sai 50 mg SUTENTia suositellun hoito-ohjelman mukaan (4 viikkoa hoitoa, 2 viikon tauko, ns. hoito- ohjelma 4/2).\nTässä tutkimuksessa mediaaniaika taudin etenemiseen oli 34,0 viikkoa (95 % CI = 22,0–46,0 vk).\nKolmannen vaiheen satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun ja lumekontrolloituun sunitinibitutkimukseen otettiin GIST-potilaita, jotka olivat intolerantteja imatinibille tai joiden tauti oli edennyt imatinibihoidon (mediaaniannos enintään 800 mg/vrk) aikana tai sen jälkeen. Tutkimuksen 312 potilasta satunnaistettiin (2:1) saamaan suun kautta joko 50 mg sunitinibia tai lumelääkettä kerran vuorokaudessa hoito-ohjelmalla 4/2, kunnes tauti etenisi tai potilas lopettaisi tutkimuksen muusta syystä (potilaista 207 sai sunitinibia ja 105 lumelääkettä). Tehon ensisijainen päätetapahtuma oli aika taudin etenemiseen (= aika satunnaistamisesta ensimmäiseen objektiivisesti todennettuun taudin etenemishetkeen). Suunnitellun alustavan analyysin tekohetkellä mediaaniaika taudin etenemiseen oli sunitinibiryhmässä 28,9 viikkoa (95 % CI = 21,3–34,1 vk) tutkijan arvioimana ja 27,3 viikkoa (95 % CI = 16,0–32,1 vk) riippumattoman seurantaryhmän arvioimana, mikä on tilastollisesti merkitsevästi pitempi kuin lumelääkeryhmässä 5,1 viikkoa (95 % CI = 4,4–10,1 vk) tutkijan arvioimana ja\n6,4 viikkoa (95 % CI = 4,4–10,0) riippumattoman seurantaryhmän arvioimana. Ero kokonaiseloonjäämisessä oli tilastollisesti sunitinibin eduksi riskitiheyksien suhde: 0,491 (95 %\nCI = 0,290–0,831) ; kuolemanriski oli lumelääkeryhmässä 2 kertaa suurempi kuin sunitinibiryhmässä.\nKoska alustava analyysi oli positiivinen tehon ja turvallisuuden suhteen, sokkoutus purettiin tutkimuksen riippumattoman valvontaryhmän suosituksesta ja lumehaaran potilaille tarjottiin sunitinibihoitoa.\nYhteensä 255 potilasta sai sunitinibia tutkimuksen avoimessa vaiheessa, mukaan lukien ne 99 potilasta, jotka saivat ensin lumelääkettä.\nEnsisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien analyysit tutkimuksen avoimessa vaiheessa vahvistivat alustavassa analyysissä saadut tulokset, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty:\nTaulukko 2 – Yhteenveto tehon päätetapahtumista (ITT-populaatio)\nMediaani (95 % CI)\n6,4 (4,4–10,0 )\n(61,3–83,0) 64,9 (45,7–96,0)\naTulokset kaksoissokkoutetusta hoidosta on saatu ITT-populaatiosta ja keskitetyn radiologisen arvioinnin mittaustuloksia käyttäen.\nbTehoa koskevat tulokset 99 potilaalta, jotka siirtyivät lumelääkeryhmästä SUTENT-ryhmään sokkoutuksen purkamisen jälkeen. Lähtötilanne asetettiin uudelleen cross-over-hetkellä, ja tehoanalyysit perustuivat tutkijan arviointiin.\ncAlustavan analyysin PFS-luvut on päivitetty alkuperäisten tulosten uudelleenarvioinnin perusteella.\ndProsentuaalinen osuus potilaista, jotka saivat vasteen vahvistetusti (CI 95 %)\neMediaania ei vielä saavutettu\nKokonaiseloonjäämisen mediaani ITT-populaatiossa oli sunitinibihaarassa 72,7 viikkoa ja lumelääkehaarassa 64,9 viikkoa (riskitiheyksien suhde 0,876, 95 % CI: 0,679–1,129, p = 0,306). Tässä analyysissä lumelääkehaarassa on mukana ne potilaat, jotka myöhemmin saivat sunitinibihoitoa.\nAiemmin hoitamaton metastasoitunut munuaissolukarsinooma\nKolmannen vaiheen satunnaistetussa kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa arvioitiin sunitinibin tehoa ja turvallisuutta verrattuna -interferoniin potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton MRCC.\n750 potilasta satunnaistettiin 1:1 saamaan joko sunitinibia toistuvissa 6 viikon hoitosykleissä (50 mg/vrk suun kautta 4 viikon ajan, mitä seurasi 2 viikon hoitotauko, hoito-ohjelma 4/2), tai - interferonia (3 milj. yksikköä ihon alle ensimmäisellä viikolla, 6 milj. yksikköä toisella viikolla,\n9 milj. yksikköä kolmannella viikolla ja sen jälkeen kolmena ei-perättäisenä päivänä joka viikko).\nHoidon keston mediaani oli 11,1 kuukautta (vaihteluväli 0,4–46,1) sunitinibiryhmässä ja 4,1 kuukautta (vaihteluväli 0,1–45,6) -interferoniryhmässä. Sunitinibia saaneista potilaista 23,7 %:lla esiintyi vakavia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia ja -interferonia saaneista potilaista 6,9 %:lla. Silti haittavaikutusten takia hoidon keskeytti sunitinibipotilaista 20 % ja -interferonipotilaista 23 %. Hoidon keskeytyksiä tapahtui 202 sunitinibipotilaalla (54 %) ja 141 -interferonipotilaalla (39 %). Annoksen pienennyksiä oli 194 sunitinibipotilaalla (52 %) ja 98 -interferonipotilaalla (27 %). Potilaita hoidettiin taudin etenemiseen saakka, tai kunnes he vetäytyivät tutkimuksesta. Tehon\nensisijainen päätetapahtuma oli progressiovapaa eloonjääminen (PFS). Suunniteltu alustava analyysi osoitti, että sunitinibilla saatava hyöty oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin -interferonilla. Tässä tutkimuksessa progressiovapaan eloonjäämisen mediaanikesto oli sunitinibiryhmässä\n47,3 viikkoa verrattuna 22,0 viikkoon -interferoniryhmässä: riskitiheyksien suhde oli 0,415 (95 % CI: 0,320–0,539, p-arvo < 0,001). Muut päätetapahtumat olivat objektiivinen hoitovaste (ORR), kokonaiseloonjääminen (OS) ja turvallisuus. Keskitetty radiologinen arviointi lopetettiin ensisijaisen päätetapahtuman saavuttamisen jälkeen. Loppuanalyysissä ORR oli tutkijan arvioimana 46 % (95 % CI: 41–51) sunitinibihaarassa ja 12,0 % (95 % CI: 9–16) -interferonihaarassa (p < 0,001).\nElinaika sunitinibiryhmässä oli pidempi kuin -interferoniryhmässä. Kokonaiseloonjäämisen mediaani oli 114,6 viikkoa sunitinibihaarassa (95 % CI: 100,1–142,9 viikkoa) ja 94,9 viikkoa - interferonihaarassa (95 % CI: 77,7–117,0 viikkoa): riskitiheyksien suhde oli 0,821 (95 % CI: 0,673– 1,001; p = 0,0510, stratifioimaton log-rank).\nYhteenveto ITT-ryhmän progressiovapaasta eloonjäämisestä ja kokonaiseloonjäämisestä (määritetty keskitetyssä radiologisessa arvioinnissa) esitetään seuraavassa taulukossa:\nTaulukko 3 – Yhteenveto tehoa kuvaavista päätetapahtumista (ITT-populaatio)\nTauti ei edennyt, potilas elossa [n (%)]\nTaudin eteneminen tai kuolema [n (%)]\nProgressiovapaa eloonjääminen (viikkoa)\nKvartaali (95 % CI)\nRiskitiheyksien suhde (sunitinibi vs IFN-)\nRiskitiheyksien suhteen 95 % CI\na 2-suuntainen log-rank testi\nPotilaan ei tiedetä kuolleen [n (%)]\nHavaittu kuolema [n (%)]\nNA = ei käytettävissä (ei saavutettu)\nSytokiini-refraktaarinen metastasoitunut munuaissolukarsinooma\nToisen vaiheen SUTENT-tutkimukseen otettiin potilaita, jotka olivat olleet refraktaarisia aiemmalle sytokiinihoidolle interleukiini 2:lla tai -interferonilla. Tutkimuksen 63 potilasta saivat 50 mg:n sunitinibialoitusannoksen suun kautta kerran vuorokaudessa 4 perättäisen viikon ajan, minkä jälkeen pidettiin 2 viikon hoitotauko. Koko hoitosyklin kesto oli siis 6 viikkoa (hoito-ohjelma 4/2). Tehon\nensisijainen päätetapahtuma oli objektiivisten hoitovasteiden määrä kriteereillä, joita käytetään kiinteisiin kasvaimiin (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).\nTässä tutkimuksessa objektiivinen hoitovaste saavutettiin 36,5 %:lla potilaista (95 % CI = 24,7– 49,6 %) ja mediaaniaika taudin etenemiseen oli 37,7 viikkoa (95 % CI = 24,0–46,4 vk).\nNäiden tulosten vahvistamiseksi tehtiin avoin monikeskustutkimus, jossa arvioitiin SUTENTin tehoa ja turvallisuutta MRCC-potilailla, jotka olivat olleet refraktaarisia aiemmalle sytokiinihoidolle.\n106 potilasta sai ainakin yhden 50 mg:n SUTENT-annoksen hoito-ohjelmalla 4/2.\nTässä tutkimuksessa tehon ensisijainen päätetapahtuma oli objektiivisten hoitovasteiden määrä. Toissijaiset päätetapahtumat olivat aika taudin etenemiseen, vasteen kesto ja kokonaiseloonjääminen.\nObjektiivinen hoitovaste saavutettiin 35,8 %:lla potilaista (95 % CI = 26,8–47,5 %). Vasteen keston ja kokonaiseloonjäämisen mediaaneja ei ollut vielä saavutettu.\nToisen vaiheen supportiivisessa, avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin sunitinibin tehoa ja turvallisuutta monoterapiana annoksella 50 mg vuorokaudessa 4/2-hoito-ohjelmalla [4 viikkoa hoitoa, 2 viikon tauko] potilailla, joilla oli inoperaabeli haiman NET. Haiman saarekesolukasvainta sairastavien 66 potilaan kohortissa hoitovasteiden osuus (ensisijainen päätetapahtuma) oli 17 %.\nKeskeisessä kolmannen vaiheen kansainvälisessä, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa sunitinibia tutkittiin monoterapiana potilailla, joilla oli inoperaabeli haiman NET.\nPotilailla tuli olla todennettu, RECIST-kriteereihin perustuva taudin eteneminen edeltävän 12 kuukauden aikana. Heidät satunnaistettiin (1:1) saamaan joko 37,5 mg sunitinibia kerran vuorokaudessa ilman suunniteltua taukoa (N = 86) tai lumelääkettä (N = 85).\nEnsisijainen tavoite oli verrata progressiovapaata eloonjäämistä (PFS) sunitinibia tai lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä. Muita päätetapahtumia olivat kokonaiseloonjääminen (OS), objektiivinen hoitovaste (ORR), potilaiden raportoimat oireet ja elämänlaatu (PRO) ja lääkkeen turvallisuus.\nSunitinibi- ja lumelääkeryhmän potilaiden demografiset taustatiedot olivat vertailukelpoisia. Lisäksi 49 %:lla sunitinibiryhmän ja 52 %:lla lumelääkeryhmän potilaista oli toimimattomia kasvaimia, ja molemmissa tutkimushaaroissa 92 %:lla potilaista oli maksametastaaseja.\nSomatostatiinianalogien käyttö oli tutkimuksessa sallittua.\nYhteensä 66 % sunitinibihaaran ja 72 % lumelääkehaaran potilaista oli saanut systeemistä hoitoa ennen tutkimusta. Lisäksi 24 % sunitinibipotilaista ja 22 % lumelääkepotilaista oli saanut somatostatiinianalogeja.\nSunitinibilla saavutettiin kliinisesti merkittävä hyöty tutkijoiden arvioimassa progressiovapaassa eloonjäämisessä lumelääkkeeseen verrattuna. Sunitinibihaarassa progressiovapaan eloonjäämisen mediaani oli 11,4 kuukautta ja lumelääkehaarassa 5,5 kuukautta [riskitiheyksien suhde 0,418 (95 % CI = 0,263–0,662), p-arvo = 0,0001]. Kuten taulukossa 4 on esitetty, tulokset taudin etenemisen suhteen olivat samanlaisia, kun RECIST-kriteereitä sovellettiin tutkijoiden mittaustuloksiin (johdettu vastearviointi). Riskitiheyksien suhde havaittiin suotuisaksi sunitinibille kaikissa lähtötilanteen ominaisuuksien mukaan arvioiduissa alaryhmissä, mukaan lukien analyysi edeltävien systeemisten hoitojen lukumäärästä. Sunitinibihaaran potilaista yhteensä 29 ja lumelääkehaaran potilaista yhteensä 24 eivät olleet saaneet edeltävää systeemistä hoitoa. Näiden potilaiden progressiovapaan eloonjäämisen riskitiheyksien suhde oli 0,365 (95 % CI = 0,156–0,857), p = 0,0156. Samalla tavoin 57 sunitinibihaaran potilaan (mukaan lukien yhden edeltävän systeemisen hoidon saaneet 28 potilasta ja kaksi tai useampia edeltäviä systeemisiä hoitoja saaneet 29 potilasta) ja 61 lumelääkehaaran potilaan (mukaan lukien yhden edeltävän systeemisen hoidon saaneet 25 potilasta ja kaksi tai\nuseampia edeltäviä systeemisiä hoitoja saaneet 36 potilasta) progressiovapaan eloonjäämisen riskitiheyksien suhde oli 0,456 (95 % CI = 0,264–0,787), p = 0,0036.\nProgressiovapaan eloonjäämisen herkkyysanalyysi tehtiin tapauksissa, joissa taudin eteneminen perustui tutkijan raportoimaan kasvaimen koon mittaamiseen ja joissa kaikkien muiden syiden paitsi tutkimuksen päättymisen vuoksi sensoroituja koehenkilöitä pidettiin PFS-tapahtumina. Tämän analyysin avulla saatiin konservatiivinen ja ensisijaista analyysia tukeva sunitinibin hoitotehon arvio: riskitiheyksien suhde 0,507 (95 % CI = 0,350–0,733), p = 0,000193. Keskeinen haiman NET - tutkimus päätettiin ennenaikaisesti riippumattoman tutkimusta monitoroivan komitean suosituksesta, ja ensisijainen päätetapahtuma perustui tutkijan arviointiin. Näillä molemmilla tekijöillä on voinut olla vaikutusta hoitotehon arvioihin. Tutkijan arvioon perustuvan progressiovapaan eloonjäämisen systemaattisen virheen poissulkemiseksi kuvista tehtiin keskitetysti sokkoutettu riippumaton arviointi. Tehty arviointi tukee tutkijoiden arviointia, kuten taulukossa 4 on esitetty.\nTaulukko 4 – Tehoa kuvaavat tulokset kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksesta\n[mediaani, kuukautta (95 % CI)]\njohdettuna vastearviointina (RECIST-\nkriteereitä sovellettiin tutkijoiden\nsokkoutettu, riippumaton ja\nkeskitetty kasvainten arviointi\nKokonaiseloonjääminen [5 vuoden\n[%, (95 % CI)]\nCI = luottamusväli, HR = riskitiheyksien suhde, NA = ei käytettävissä a2-suuntainen ei-stratifioitu log-rank-testi\nbFisherin eksakti testi\nKuva 1 – Kolmannen vaiheen haiman NET -tutkimuksen progressiovapaan eloonjäämisen Kaplan-Meierin käyrä\nx-akseli = Aika (kk), y-akseli = Progressiovapaan eloonjäämisen todennäköisyys (%), ── Sutent\n(N = 86) Mediaani 11,4 kuukautta, ------ Lumelääke (N = 85) Mediaani 5,5 kuukautta, Riskitiheyksien suhde = 0,42, 95 % CI (0,26–0,66), p = 0,0001, Number of subjects at risk = Potilaat, joilla edelleen riski, Placebo = Lumelääke\nKokonaiseloonjäämistä koskevat tulokset eivät olleet valmiit tutkimuksen päättyessä [sunitinibihaarassa 20,6 kuukautta (95 % CI = 20,6 - ei saavutettu), lumelääkehaarassa ei saavutettu (95 % CI = 15,5 - ei saavutettu), riskitiheyksien suhde 0,409 (95 % CI = 0,187–0,894), p = 0,0204]. Sunitinibihaarassa oli 9 kuolemaa ja lumelääkehaarassa 21.\nTaudin edetessä potilaiden sokkoutus purettiin ja lumelääkettä saaneille potilaille tarjottiin mahdollisuutta osallistua erilliseen avoimeen sunitinibijatkotutkimukseen. Koska tutkimus päättyi ennenaikaisesti, myös tässä vaiheessa jäljellä olevien potilaiden sokkoutus purettiin ja potilaille tarjottiin mahdollisutta osallistua erilliseen avoimeen sunitinibijatkotutkimukseen. Yhteensä\n59 potilasta lumelääkehaaran 85 potilaasta (69,4 %) siirtyi sunitinibihoitoon (crossover) joko tutkimuksen aikana taudin edettyä tai tutkimuksen päättyessä, kun sokkoutus purettiin. Jatkotutkimuksessa 5 vuoden seurannan jälkeen todettu kokonaiseloonjäämisen riskitiheyksien suhde oli 0,730 (95 % CI = 0,504–1,057).\nEORTC QLQ-C-30 -kyselylomakkeeseen (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire) perustuvat tulokset osoittivat, että yleinen terveyteen liittyvä elämänlaatu ja viisi toiminnallista osa-aluetta (fyysinen, rooliin liittyvä, kognitiivinen, emotiaalinen ja sosiaalinen) säilyivät sunitinibipotilailla lumelääkepotilaisiin verrattuna haittavaikutusten pysyessä vähäisinä.\nNeljännen vaiheen kansainvälisessä, yksihaaraisessa, avoimessa monikeskustutkimuksessa arvioitiin sunitinibin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli etenevä, edennyt/metastasoitunut, hyvin erilaistunut, inoperaabeli haiman NET.\n106 potilasta (61 potilasta aiemmin hoitamattomien kohortissa ja 45 potilasta myöhemmän hoitolinjan kohortissa) sai sunitinibia päivittäisellä annostuksella 37,5 mg kerran vuorokaudessa suun kautta ilman taukoja.\nTutkijan arvioiman progressiovapaan eloonjäämisen mediaanikesto oli 13,2 kuukautta sekä koko potilasjoukossa (95 % CI = 10,9–16,7) että aiemmin hoitamattomien kohortissa (95 % CI = 7,4–16,8).\nSunitinibin käytöstä pediatrisilla potilailla on vain vähän kokemusta (ks. kohta 4.2, Pediatriset potilaat).\nEnsimmäisen vaiheen tutkimuksessa suun kautta otettavan sunitinibiannoksen määrittämiseksi oli mukana lapsipotilaita ja nuoria aikuispotilaita (ikä 2–21 vuotta), joilla oli refraktaarisia kiinteitä kasvaimia. Suurimmalla osalla näistä potilaista ensisijaisena diagnoosina oli aivokasvain. Tutkimuksen ensimmäisessä osassa havaittiin annosta rajoittavaa sydäntoksisuutta. Tämän vuoksi tutkimusta muutettiin siten, että siitä suljettiin pois mahdollisesti sydäntoksista hoitoa (mukaan lukien antrasykliinejä) tai sydämen alueelle annettua sädehoitoa aikaisemmin saaneet potilaat. Tutkimuksen toisessa osassa, jossa mukana oli aiempaa syöpähoitoa saaneita potilaita, mutta joilla ei ollut sydäntoksisuuden riskitekijöitä, sunitinibihoito oli yleensä siedettyä ja kliinisesti hallittavissa annoksella 15 mg/m2/vrk hoito-ohjelmalla 4/2. Yksikään tutkittavista ei saanut täydellistä tai osittaista hoitovastetta. Kuudella potilaalla (17 %) todettiin stabiili tauti. Yhdellä GIST-potilaalla, joka otettiin tutkimukseen mukaan annostasolla 15 mg/m2, ei saatu näyttöä hoidon hyödystä. Havaitut haittavaikutukset olivat kaiken kaikkiaan samanlaisia kuin aikuisilla (ks. kohta 4.8).\nPopulaatiofarmakokineettisen ja farmakokineettisen/farmakodynaamisen analyysin tarkoituksena oli ekstrapoloida sunitinibin farmakokinetiikkaa sekä tärkeimpiä turvallisuuteen ja tehoon liittyviä päätetapahtumia pediatrisilla GIST-potilailla (ikäryhmä 6–17-vuotiaat). Analyysi perustui tietoihin, jotka oli kerätty aikuisilta GIST-potilailta sekä aikuisilta ja lapsipotilailta, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Mallinnusanalyysien perusteella nuorempi ikä ja pienempi kehon koko eivät näyttäneet vaikuttavan negatiivisesti turvallisuus- ja tehovasteisiin suhteessa sunitinibialtistukseen plasmassa. Nuorempi ikä ja pienempi kehon koko eivät näyttäneet vaikuttavan negatiivisesti sunitinibin riski-hyötysuhteeseen vaan tähän vaikutti pääasiassa lääkeaineen altistus plasmassa.\nTutkimussimulaatiosta saatujen farmakokinetiikka-, turvallisuus- ja tehotulosten perusteella pediatrisille GIST-potilaille (6–11- ja 12–17-vuotiaille) hoito-ohjelmalla 4/2 annetun sunitinibin aloitusannoksen noin 25 mg/m2/vrk ennustetaan saavan aikaan vertailukelpoisen sunitinibialtistuksen plasmassa, ja siten myös turvallisuuden ja tehon, kuin aikuisille GIST-potilaille hoito-ohjelmalla 4/2 annetun sunitinibiannoksen 50 mg/vrk.\nEuroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset SUTENTin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän gastrointestinaalisen stroomakasvaimen (GIST) hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).\nEuroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset SUTENTin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien munuais- ja munuaisallaskarsinooman hoidossa (lukuunottamatta nefroblastoomaa, nefroblastomatoosia, kirkassolusarkoomaa, mesoblastista nefroomaa, munuaisen medullaarista karsinoomaa ja munuaisen rabdoidista tuumoria) (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).\nEuroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset SUTENTin käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien gastroenteropankreaalisten neuroendokriinisten kasvainten hoidossa (lukuunottamatta neuroblastoomaa, neuroganglioblastomaa, feokromosytoomaa) (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).\nSunitinibin farmakokinetiikkaa tutkittiin 135 terveellä vapaaehtoisella tutkimushenkilöllä ja 266:lla potilaalla, joilla oli kiinteä kasvain. Farmakokinetiikka oli samankaltainen kaikissa tutkituissa potilasryhmissä, joilla oli kiinteitä kasvaimia, ja terveillä vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä.\nAUC- ja Cmax-arvot suurenevat suhteessa annokseen annosvälillä 25–100 mg. Toistuvassa päivittäisessä annostelussa sunitinibin pitoisuus 3–4-kertaistuu ja sen päämetaboliitin pitoisuus 7–10- kertaistuu. Sunitinibin ja sen aktiivisen päämetaboliitin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 10–14 päivässä. Päivään 14 mennessä sunitinibin ja sen aktiivisen päämetaboliitin yhdistetty pitoisuus plasmassa on 62,9–101 ng/ml: se on prekliinisten tutkimustulosten perusteella arvioitu tavoitepitoisuusalue, joka estää reseptoreiden fosforylaation in vitro ja johtaa kasvaimen kasvun pysähtymiseen/vähenemiseen in vivo. Aktiivisen päämetaboliitin osuus kokonaispitoisuudesta on 23– 37 %. Toistuva päivittäinen anto tai toistuvat hoitosyklit testatuissa hoito-ohjelmissa eivät muuttaneet sunitinibin tai sen aktiivisen päämetaboliitin farmakokinetiikkaa merkittävästi.\nSunitinibin enimmäispitoisuudet (Cmax) saavutetaan yleensä 6–12 tunnin kuluttua (Tmax) suun kautta annosta.\nRuokailu ei vaikuta sunitinibin biologiseen hyötyosuuteen.\nIn vitro -kokeissa sunitinibi sitoutui ihmisen plasman proteiineihin 95-prosenttisesti ja sen aktiivinen päämetaboliitti 90-prosenttisesti ilman ilmeistä riippuvuutta pitoisuudesta. Sunitinibin jakautumistilavuus (Vd) oli suuri (2 230 litraa), mikä viittaa siihen, että sunitinibi jakautuu kudoksiin.\nKaikille testatuille CYP-isoformeille (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) lasketut in vitro Ki-arvot osoittavat, etteivät sunitinibi ja sen aktiivinen päämetaboliitti todennäköisesti indusoi kliinisesti merkittävästi sellaisten lääkeaineiden metaboliaa, jotka saattavat metaboloitua edellä mainittujen entsyymien välityksellä.\nSunitinibi metaboloituu ensisijaisesti sytokromi P450 -isoformi CYP3A4:n välityksellä aktiiviseksi päämetaboliitiksi, desetyylisunitinibiksi, jonka sama isoentsyymi metaboloi edelleen.\nSunitinibin samanaikaista antoa vahvojen CYP3A4:n induktoreiden tai estäjien kanssa on vältettävä, koska se voi muuttaa plasman sunitinibipitoisuuksia (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).\nSunitinibi ja sen metaboliitit kulkeutuvat pääasiassa ulosteeseen (61 %). Annetusta annoksesta 16 % eliminoituu munuaisten kautta. Sunitinibi ja sen aktiivinen päämetaboliitti olivat tärkeimmät tunnistetut yhdisteet, joiden radioaktiiviset osuudet yhdistetyissä näytteissä olivat 91,5 % plasmassa, 86,4 % virtsassa ja 73,8 % ulosteessa. Vähemmän tärkeitä metaboliitteja tunnistettiin myös virtsasta ja ulosteesta mutta ei yleensä plasmasta. Kokonaispuhdistuma (CL) suun kautta annossa oli 34–62 l/h. Kun terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille annettiin sunitinibia suun kautta, sen eliminaation puoliintumisaika oli noin 40–60 h ja sen tärkeimmän aktiivisen desetyylimetaboliitin 80–110 h.\nSunitinibi ja sen päämetaboliitti metaboloituvat pääasiassa maksassa.\nSysteeminen altistus sunitinibin kerta-annoksen jälkeen oli samankaltainen tutkimushenkilöillä, joilla oli lievä tai keskivaikea (Child-Pughin luokat A ja B) maksan vajaatoiminta, kuin tutkimushenkilöillä, joiden maksan toiminta oli normaali. SUTENTia ei ole tutkittu tutkimushenkilöillä, joilla maksan\nvajaatoiminta on vaikea (Child-Pughin luokka C). Syöpäpotilailla tehdyistä tutkimuksista poissuljettiin ne potilaat, joiden ALAT- tai ASAT-arvo oli > 2,5 x normaali yläraja-arvo tai maksan etäpesäkkeen vuoksi > 5,0 x normaali yläraja-arvo.\nPopulaatiofarmakokineettiset analyysit ovat osoittaneet, että sunitinibin arvioidulla kreatiniinipuhdistuman vaihteluvälillä (42–347 ml/min) mitattuna sunitinibin näennäinen puhdistuma (CL/F) ei muuttunut. Yksittäisen sunitinibiannoksen jälkeen systeeminen altistus oli samankaltainen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma CLcr < 30 ml/min) sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaali (CLcr > 80 ml/min). Vaikka sunitinibi ja sen päämetaboliitti eivät eliminoituneet loppuvaiheessa olevaa munuaissairautta sairastavien potilaiden hemodialyysissä, näillä potilailla systeeminen kokonaisaltistus sunitinibille oli 47 % pienempi ja sen päämetaboliitille 31 % pienempi verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaali.\nDemografisten tietojen populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, ettei annosta tarvitse muuttaa potilaan ruumiinpainon tai suorituskykyä ilmaisevan ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -asteen mukaan.\nSaatavilla olevat tutkimustulokset viittaavat siihen, että sunitinibin näennäinen puhdistuma (CL/F) naisilla voi olla 30 % pienempi kuin miehillä. Tämä ero ei kuitenkaan vaadi annoksen muuttamista.\nSunitinibin käytöstä pediatrisilla potilailla on vain vähän kokemusta (ks. kohta 4.2, Pediatriset potilaat). Populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä käytettiin yhdistettyjä tietoja aikuisista GIST- potilaista sekä aikuisista ja pediatrisista potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Iän ja kehon koon (paino tai pinta-ala) sekä muiden selittävien muuttujien vaikutusta sunitinibin ja sen aktiivisen metaboliitin farmakokineettisiin parametreihin arvioitiin askeltavan kovariaattien mallinnusanalyysin avulla. Ikään ja kehon kokoon liittyvien testattujen muuttujien joukossa ikä oli merkittävä sunitinibin näennäiseen puhdistumaan vaikuttava muuttuja (mitä nuorempi pediatrinen potilas, sitä pienempi näennäinen puhdistuma). Samoin kehon pinta-ala oli merkittävä aktiivisen metaboliitin näennäiseen puhdistumaan vaikuttava muuttuja (mitä pienempi kehon pinta-ala, sitä pienempi näennäinen puhdistuma). Lopullisen farmakokineettisen mallin simulaatiotulosten perusteella, ottaen huomioon kaikkien selittävien muuttujien vaikutukset, sunitinibiannoksen 25 mg/m2/vrk pediatrisilla GIST- potilailla (6–11- ja 12–17-vuotiailla) hoito-ohjelmalla 4/2 ennustetaan saavan aikaan vertailukelpoiset plasman sunitinibialtistukset kuin sunitinibiannokset 50 mg/vrk aikuisilla GIST-potilailla hoito- ohjelmalla 4/2.\nRotilla ja apinoilla tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa, jotka kestivät pisimmillään 9 kuukautta, sunitinibilla tunnistettiin seuraavia vaikutuksia tärkeimmissä kohde-elimissä: ruoansulatuskanava (oksentelu ja ripuli apinoilla); lisämunuainen (kortikaalinen kongestio ja/tai verenvuoto rotilla ja apinoilla ja rotilla lisäksi kuolio, jota seurasi fibroosi); hemolymfopoieettinen järjestelmä (luuytimen hyposellulaarisuus ja imunestevaje kateenkorvassa, pernassa ja imusolmukkeissa); eksokriininen haima (rauhasrakkulasolujen degranulaatio, johon liittyi yksittäisten solujen kuolio); sylkirauhanen (rauhasrakkuloiden hypertrofia); nivelet (kasvulevyjen paksuneminen); kohtu (atrofia) ja munasarjat (follikkelikehityksen heikkeneminen). Kaikki löydökset ilmenivät kliinisesti merkittävillä plasman sunitinibipitoisuuksilla. Muissa tutkimuksissa todettuja muita vaikutuksia olivat QTc-ajan piteneminen, sydämen vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen, kivesten siementiehyiden atrofia, munuaisten mesangiaalisten solujen lisääntyminen, verenvuoto ruoansulatuskanavassa ja suun limakalvoilla ja aivolisäkkeen etuosan solujen hypertrofia. Kohdun (endometriumin atrofia) ja luiden kasvulevyjen (fyysin paksuneminen tai ruston dysplasia) muutosten arvellaan liittyvän sunitinibin farmakologiseen vaikutukseen. Useimmat näistä löydöksistä korjaantuivat 2–6 viikon kuluttua ilman hoitoa.\nSunitinibin mahdollista geenitoksisuutta on arvioitu in vitro ja in vivo. Sunitinibi ei ollut mutageeninen bakteereille, jotka oli aktivoitu metabolisesti rotan maksalla. Sunitinibi ei aiheuttanut kromosomirakenteen poikkeavuuksia ihmisen ääreisverenkierron lymfosyyttisoluissa in vitro. Sen sijaan niissä todettiin in vitro polyploidiaa (moninkertaisia kromosomipoikkeavuuksia), johon joko liittyi metabolinen aktivaatio tai ei. Sunitinibi ei ollut klastogeeninen rotan luuytimessä in vivo. Aktiivisen päämetaboliitin mahdollista geenitoksisuutta ei ole arvioitu.\nKuukauden kestoisessa annosmääritystutkimuksessa suun kautta letkulla annetut toistuvat vuorokausiannokset (0, 10, 25, 75 tai 200 mg/kg/vrk) rasH2-siirtogeenisille hiirille aiheuttivat karsinoomaa ja pohjukaissuolen Brunnerin rauhasten hyperplasiaa suurimmalla tutkitulla annoksella (200 mg/kg/vrk).\nKuuden kuukauden kestoinen karsinogeenisuustutkimus suoritettiin rasH2-siirtogeenisillä hiirillä, joille annettiin suun kautta letkulla toistuvia vuorokausiannoksia (0, 8, 25, 75 [pienennettiin 50:een] mg/kg/vrk). Maha-pohjukaissuolikarsinoomia, taustalla olevan hemangiosarkooman ilmaantuvuuden lisääntymistä ja/tai mahan limakalvon hyperplasiaa havaittiin annoksilla\n≥ 25 mg/kg/vrk 1 tai 6 kuukauden hoidon jälkeen (≥ 7,3-kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna).\nRotilla tehdyssä kahden vuoden kestoisessa karsinogeenisuustutkimuksessa (0, 0,33, 1 tai\n3 mg/kg/vrk) sunitinibin anto 28 vuorokauden jaksoina, joita seurasi 7 vuorokauden kestoinen lääkkeetön jakso, lisäsi annoksia 3 mg/kg/vrk saavilla urosrotilla feokromosytoomien ja lisämunuaisytimen hyperplasian ilmaantumista > 1 vuoden kuluttua annostelun aloittamisesta (≥ 7,8- kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna). Pohjukaissuolen Brunnerin rauhasten karsinoomaa ilmeni naarailla annoksella ≥ 1 mg/kg/vrk (≥ 0,9-kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna) ja uroksilla annoksella 3 mg/kg/vrk (≥ 7,8-kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna), ja uroksilla esiintyi limasolujen hyperplasiaa rauhasmahassa annoksella 3 mg/kg/vrk (≥ 7,8-kertainen AUC suositeltuja vuorokausiannoksia saaneisiin potilaisiin verrattuna). rasH2-siirtogeenisillä hiirillä todettujen kasvainlöydösten ja rotilla tehtyjen karsinogeenisuuslöydösten merkitystä ihmiselle ei tiedetä.\nLisääntymistoksisuustutkimuksissa ei todettu vaikutuksia urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen. Rotille ja apinoille tehdyissä toistuvan altistuksen toksisuustutkimuksissa havaittiin, että kliinisesti merkittävä systeeminen altistus ilmeni naaraan hedelmällisyydessä follikkelin atresiana, keltarauhasen rappeutumisena, kohdun endometriumin muutoksina ja kohdun ja munasarjojen painon pienenemisenä. Kun plasman sunitinibipitoisuus oli 25-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna, urosrottien hedelmällisyydessä ilmeni seuraavia vaikutuksia: kivesten siementiehyiden atrofia, lisäkivesten siittiömäärän väheneminen ja eturauhasen ja siemenrakkuloiden kolloidivaje.\nKun plasman sunitinibipitoisuus oli 5,5-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna, alkio- /sikiökuolleisuus naarasrotilla ilmeni elävien sikiöiden lukumäärän merkittävänä vähenemisenä, resorptioiden lukumäärän ja implantaation jälkeisten menetysten lisääntymisenä sekä koko poikueen menetyksenä kahdeksalla tiineellä naaraalla 28:sta. Kun plasman sunitinibipitoisuus oli 3-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna, tiineiden kaniinien kohdun paino pieneni ja elävien sikiöiden määrä väheni, mikä johtui resorptioiden ja implantaation jälkeisten menetysten lukumäärän lisääntymisestä sekä koko poikueen menetyksestä neljällä tiineellä naaraalla kuudesta. Rotille organogeneesin aikana annettu 5 mg/kg/vrk sunitinibihoito aiheutti kehitysvaikutuksia, kuten sikiön selkärangan epämuodostumien ilmaantuvuuden lisääntymistä. Epämuodostumat ilmenivät pääasiassa rintarangan/lannerangan luutumisen viivästymisenä ja niitä ilmeni, kun plasman sunitinibipitoisuus oli 5,5-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna. Kaniineilla kehitysvaikutuksiin kuului huulihalkioiden ilmaantuvuuden lisääntyminen, kun plasman sunitinibipitoisuus oli suurin piirtein\nsama kuin ihmisellä havaittu. Niillä ilmeni myös huulihalkioita ja suulakihalkioita, kun plasman sunitinibipitoisuus oli 2,7-kertainen ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna.\nSunitinibin (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg/vrk) vaikutuksia pre- ja postnataaliseen kehitykseen arvioitiin tiineillä rotilla tehdyssä tutkimuksessa. Emon painonnousu väheni tiineyden ja imetyksen aikana annoksilla\n≥ 1 mg/kg/vrk, mutta emoon kohdistuvaa lisääntymistoksisuutta ei havaittu annoksilla 3 mg/kg/vrk saakka (arvioitu altistus ≥ 2,3-kertainen suositeltuja vuorokausiannoksia saaneiden potilaiden AUC:hen verrattuna). Jälkeläisen painon alenemista havaittiin ennen vieroitusta ja vieroituksen jälkeen annoksella 3 mg/kg/vrk. Kehitystoksisuutta ei havaittu annoksella 1 mg/kg/vrk (arvioitu altistus ≥ 0,9-kertainen suositeltuja vuorokausiannoksia saaneiden potilaiden AUC:hen verrattuna).\nMannitoli (E421) Kroskarmelloosinatrium Povidoni (K-25) Magnesiumstearaatti\nHDPE-tablettipurkki, jossa on polypropeeninen suljin, sisältää 30 kovaa kapselia.\nLäpinäkyvä, lävistetty unit dose -läpipainoliuska [poly(klorotrifluoroetyleeni)/PVC], jonka alumiinifoliotausta on kuumasaumattu ja lakattu, sisältää 28 x 1 kovaa kapselia.\nMyyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. heinäkuuta 2006\nViimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 9. marraskuuta 2016


Uusi pää - Starbox Uusi pää\n7.4.2016 klo 10:58 Anni Tilaa blogi\nSen lisäksi, että olen maailman mielikuvituksettomin pukeutuja, en varsinaisesti pysty keulimaan kekseliäillä kampauksillakaan. Hiuslaatuni on kauniisti ilmaistuna haastavahko, joten sen sijaan, että käyttäisin aamulla aikaa niiden epätoivolla väritettyyn kesytysyritykseen, vedän ne ponnarille. Töihin, kauppaan ja treeneihin. Halusin aina pitkät, paksut ja suorat hiukset - sain ohuet sieltä täältä luonnonkiharat, joita on vähän. Että kiitos vaan. Olin kyllä paikalla kun siniharmaita silmiä jaettiin, mutta tukkajonosta myöhästyin auttamatta.\nNo, näillä mennään. Onneksi on kuitenkin olemassa luottoparturi, jonka tuoliin istahdan suunnilleen kahden kuukauden välein. Tämä tarkoittaa käytännössä sitä, että kerran kahdessa kuukaudessa hiukseni ovat sileät, suorat ja auki. Heti seuraavan pesun jälkeen palataan malliin harakanpesä ponnarilla, koska minulla ei ole viitseliäisyyttä föönata tai suoristaa kutrejani. Mutta hei, kerran kahdessa kuukaudessa pääni näyttää siltä, kuin haluaisinkin sen näyttävän! Paksua tuosta tukasta ei ilman lisäkkeitä saa, mutta suorat ja pitkähköt kuitenkin.\nJa punaiset. Olen värjännyt hiuksiani kuutisentoista vuotta, ja aina halunnut kirkuvanpunaiset hiukset. Joskus ne taisivat olla suht lähellä sitä, kunnes pesin ne kahdesti ja se oli ikään kuin siinä. Eilisellä kampaajareissulla testattiin uusia juttuja, ja jos kaikki menee hyvin, jossain vaiheessa haaveeni saattaa kuin saattaakin toteutua. Tästä mahdollisesti lisää myöhemmin, kunhan nähdään miten tämänhetkinen kuontalo alkaa käyttäytyä.\nKuvat: Tiina Hannikainen\nOnhan tuossa tosiaan jonkinlainen ero. Itse asiassa jopa niin huomattava, että keitellessäni kahvia työpaikan kahvihuoneessa työkaveri koputti olalle katsoakseen, kuka olen. Ai hihhihhih, miä ajattelin että meillä on uus tyttö töissä!\nRaporttia seuraa, jos tästä vielä punaisemmaksi joskus päästään. Stay tuned :)


Syksy on ollut kiireinen perustaessa uutta yritystä, joten blogin päivittäminen on jäänyt vähäiseksi.\nKaikkea sisustusjuttuja on tullut laitettua, kuten porontaljoja, lyhtyjä, kransseja ja sisustusta alkanut vähitellen uusia erilaiseksi. Laajennuspiirustukset alkavat olla valmiina ja jälleen kerran niihin tuli muutoksia ja vielä on aikaa miettiä lopullista pohjapiirustusta. Upean Pentikin astiakaapin löysin jo uuteen ruokailutilaan ja sen saimme mahdutettua nykyiseen keittiöön odottamaan pääsyä isompaan ruokailu- ja oleskelutilaan, kun se laajennusosa valmistuu ensi kesän aikana.\nUpea avanto on taas hieman erilaisena tänä talvena rannassa ja avantoon voi pulahtaa suoraan rantasaunasta.\nLähettänyt Satu klo 19.49 Ei kommentteja:\nEnsilumen tunnelmakuvia rannasta\nEnsilumen tunnelmia Villa Jouttin mökin rannasta. Ihana aamu, valoisaa ja aurinko paistaa, pikkupakkanen, näyttää kauniilta vesisateiden jälkeen. Juuri ehti tällä viikolla nostaa viimeiset perunat maasta ja tehdä pihahommat loppuun. Yleensähän juuri syysloman aikoihin ensilumi on satanut. Mukavaa syyslomaa lomalaisille ja lumista viikonloppua!\nLähettänyt Satu klo 10.58 Ei kommentteja:\nCalluna on lempikukkani syysasetelmiin ja siihen voi yhdistää murattia ja hopealankaa, joista saa kauniin asetelman vanhaan pataan. Calluna on sukua meillä luonnonvaraisena kasvavalle kanervalle, joita on ollut tänä syksynä lähimetsät täynnä. Callunat kestävät kauniina kevääseen asti kun kastelee niitä pakkastentuloon asti ja kun lunta alkaa tulla siirrän padan rantaan terassikatoksen alle.\nRannassa penkkien kukkalaatikkoihin laitoin kaksi moniväristä callunaa ja koristeeksi valkoisia pieniä kiviä.\nLähettänyt Satu klo 15.19 Ei kommentteja:\nTunnisteet: Syksy, Syyskukat\nTakkahuone / makuuhuone\nKuvasin takkahuonetta, miltä se nyt näyttää. Tähän huoneeseen tulee laajennusosa ja uusi keittiö eli ikkunoista huone jatkuu noin 5 metriä rannalle päin. Huone on erittäin vaikea sisustaa ja kun se on nyt makuuhuone/takkahuone/tv-huone, niin huonekalujen sijoittaminen ei ole helppoa ja järjestystä olenkin vaihtanut useaan kertaan. Olen myynyt tosi paljon vanhoja huonekaluja pois mökiltä, samoin sisustustavaraa ja verhoja sekä tyynyjä, jotta olisi helpompi aloittaa remontti ja vaihtaa sisustusta.\nLipaston kohdalle tulee oviaukko eteiseen ja vanha takka puretaan, koska se on epäkäytännöllinen ja ei sopisi uuteen keittiöön. Ja tilalle tulee joko nykyisen keittiön tulikiven leivinuunitakka tai kokonaan uusi. Nykyinen oviaukko suljetaan (kuva alla) ja tälle seinälle tulee hella, liesi ja allastaso. Ikkuna poistetaan ja muutetaan eri paikkaan, katsotaan säilytetäänkö vanhat ikkunat vai ostetaanko uusvanhat ikkunat eri paikalle. Portaat tulevat myös eri paikkaan ja portaiden aukkoa hieman suurennetaan.\nTässä on näkymät järvelle päin, mihin laajennusosa tulee. Kaksi isoa ikkunaa järvelle päin, alhaalla näkyvä varasto siirretään toiseen paikkaan. Nyt tuossa on vielä jäljellä ovi parvekkeelle, jonka olemme jo purkaneet pois.\nTämä ikkuna myös siirretään ja tähän tulee ovi pesuhuoneeseen ja saunaan, jolloin saamme uudesta saunasta myös ikkunan järvelle. Allaolevassa kuvassa oleva seinäpalkki poistetaan suurimmaksi osaksi, jos voi poistaa. Isoja muutoksia, oliskohan helpompi rakentaa kokonaan uusi talo :)\nTässä kuvassa näkyy pikkulampi, joka olisi myös tarkoitus laittaa kuntoon. Kesällä siellä on vain sammakoita. Olemme sen tyhjentäneet kerran, jotta näimme kuinka syvä se on ja miten se kannattaisi puhdistaa ja kunnostaa. Ei onneksi kovin syvä ja suodatinkangs pohjalle ja kiviä reunalle. Jotain kivoja istutuksia lammen reunalle, saniaisia ja rantakasveja.\nLähettänyt Satu klo 11.58 Ei kommentteja:\nTunnisteet: Makuuhuone, Takkahuone\nOlen alkanut tehdä keittiösuunnitelmia, joista tässä yksi luonnos, johon teen vielä muutoksia. Iso astiakaappi voisi olla myös vastapäätä seinää ja tumma, jolloin se tulisi paremmin esille. Mittasuhteet eivät kuvassa vielä ihan tarkkoja, koska uusi keittiö tulee laajennusosaan. Laajennusosa tulee nykyiseen takkahuoneeseen. Päätyseinä järvelle on 5 metriä korkea, johon tulee kaksi isoa ikkunaa ja samalle seinälle ovi terassille. Keittiö on tärkein huone, jossa yleensä vietämme aikaa ja sen vuoksi suunnittelemme siitä tarpeeksi tilavan, johon mahtuu iso lankkupöytä ja kymmenen tuolia pöydän ympärille. Kuvasta puuttuu portaat yläkertaan, jotka tulevat vasemmalle puolelle.\nKahdelle seinälle teemme tiililaatoista muuratun seinän, jossa saa rosoisuu näkyä. Haluan integroidut kodinkoneet ja ison astiakaapin, muuten kaappitilaa on mielestäni riittävästi ja yläkaappeja en halua liikaa, jottei siitä tule raskaan näköinen.\nVanhat ikkunat säilytämme, mutta siirrämme ne eri paikkaan. Tällä hetkellä olevan tulikiven leivinuunitakan ajattelimme siirtää uuteen keittiöön ja tuo väliseinä lähtee pois. Makuuhuoneeseen riittää pienempi tunnelmallinen takka, joka ei ole niin massiivinen. Keittiöstä pääsee pesuhuoneeseen ja saunaan, jonka teemme myös uuteen laajennusosaan. Saunasta on myös näkymät järvelle päin. Ja nykyinen sauna/pesuhuone yhdistetään eteiseen, jossa ei tällä hetkellä ole juurikaan tilaa.\nKeittiön tilalle tulee makuuhuone ja toiselle puolelle pieni kodinhoitohuone. Isoja muutoksia, joita on hyvä talven aikana suunnitella ja tehdä suunnitelmia.\nOlisi kiva kuulla vinkkejä, mikä olisi hyvä keittiönlattia ja miksi.\nLähettänyt Satu klo 13.34 Ei kommentteja:\nTunnisteet: Keittiö, Sisustussuunnitelmia\nMökin pihalla vierailee kaikenlaisia eläimiä, joita on mukava seurata ja tänä kesänä on useamman kerran pihalla käynyt kesy kettu. Poroja on lähes joka päivä näin syksyllä pihassa ja kukkapenkkien luota hätistän ne pois, mutta apiloita ne saa syödä. Muutama sammakko näkynyt myös pihalla, mutta suurin osa ei selviytynyt kylmän kesän vuoksi. Aikaisemmin pieniä sammakoita on ollut paljon enemmän, mutta parempi että pysyvät poissa, eivät ole kovin kivan näköisiä. Joutsenet tulivat loppukesästä takaisin järvelle, joita on mukava seurata laiturilta ja terassilta.\nLähettänyt Satu klo 13.19 Ei kommentteja:\nTänä kesänä perunat ovat kasvaneet tosi hyvin ja vieläkin meillä on maassa noin puolet jäljellä. Laitoimme kesä- ja talviperunaa, lajiketta en muista, mutta paremmin ovat kasvaneet kuin viime kesänä. Yrttejä laitan joka kesä ja tänä kesänä ne saivat kasvaa laatikossa, mm. tilliä, persiljaa ja basilikaa. Kasvimaan ympäriltä on viime syksynä kaadettu useampi puu, joka varmaan vaikuttaa myös marjapensaiden kasvuun. Mustia viinimarjoja ei vielä kovin paljon tullut pensaista, mutta ensi kesänä ne pääsevät jo paremmin kasvamaan.\nKesän aikana teimme pihalle pyykinkuivaustelineen ja siinä onkin hyvä kesällä kuivata lakanat ja pyyhkeet, saa ihanan raikkaan tuoksun lakanoihin.\nLähettänyt Satu klo 13.11 Ei kommentteja:\nTunnisteet: Syksyn satoa\nSyksyn puuhia ja grillin muurausta\nRantaan aloimme muuraamaan uutta grilliä, väliaikainen tiilikasa toimikin pari vuotta :)\nTiilet olivat jo valmiina grilliin, joten laastia meni muutama säkki ja muutama tulitiili tarvittiin myös. Uuninluukku löytyi torista ja piippukin oli jo valmiina odottamassa asennusta grilliin. Tuhkalaatikko vielä puuttuu toiselta puolelta ja liesitason ostamme vasemmalle puolelle, joten siihen voi laittaa muurikkapannun. Oikealle puolelle tulee ritilät, jossa voi paistaa makkaraa. Laitan parempia kuvia, kun kaikki osat saatu paikalleen. Tulia jo testattu ja hyvin toimii. Grilli muurattiin tasaiselle hiekkamaalle, johon suunnitteilla ensi kesänä kesäkeittiö.\nLähettänyt Satu klo 12.56 Ei kommentteja: