Daclatasvir - инструкции за употреба, ревюта, аналози и форми на освобождаване (таблетки 30 mg и 60 mg) на лекарството за лечение на хроничен хепатит С при възрастни, деца и по време на бременност. Състав на антивирусна и терапевтична схема - Холестазия 2020\nDaclatasvir - инструкции за употреба, ревюта, аналози и форми на освобождаване (таблетки 30 mg и 60 mg) на лекарството за лечение на хроничен хепатит С при възрастни, деца и по време на бременност. Състав на антивирусна и терапевтична схема\nВ тази статия можете да прочетете инструкциите за употреба на лекарството Daclatasvir. Представени са прегледи на посетителите на сайта - потребителите на това лекарство, както и мненията на медицинските специалисти за употребата на Даклатасвир в тяхната практика. Голяма молба за по-активно добавяне на обратна информация за лекарството: лекарството помогна или не помогна да се отървем от болестта, какви усложнения и странични ефекти са наблюдавани, може би не са посочени от производителя в анотацията. Аналози на Daclatasvir при наличие на налични структурни аналози. Използва се за лечение на хроничен хепатит С при възрастни, деца, както и по време на бременност и кърмене. Съставът на антивирусния медикамент и схемата на лечение.\nDaclatasvir (Даклатасвир) - е високо специфично средство за пряко действие срещу вируса на хепатит С (HCV) и няма ясно изразена активност срещу други РНК и съдържащи ДНК вируси, включително вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV). Даклатасвир е инхибитор на неструктурен протеин 5А (NS5A), мултифункционален протеин, необходим за репликация на НСV, и по този начин потиска две фази на вирусния жизнен цикъл - репликация на вирусна РНК и вирион. Въз основа на данни от in vitro и компютърни симулации, даклатасвир взаимодейства с N-края в рамките на домейн 1 на протеина, което може да причини структурни деформации, които възпрепятстват реализирането на функциите на NS5A протеина. Установено е, че лекарството е мощен пангенотипен инхибитор на репликационния комплекс на вируса на хепатит С на генотипи 1а, 1Ь, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а със стойности на ефективна концентрация (50% редукция, ЕС50) от пикомолар до ниско наномоларен. При анализите на клетъчния репликон, стойностите на ЕС50 за даклатазвир варират от 0.001 до 1.25 пМ с генотипи 1а, 1Ь, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0.034 до 19 пМ с генотип 2а. В допълнение, даклатасвир инхибира генотипа 2а на вируса на хепатит С (JFH-1) с EC50 стойност от 0.020 пМ. При генотип 1a при инфектирани пациенти, които преди това не са получавали лечение, еднократна доза от 60 mg даклатасвир води до средно намаляване на вирусния товар, измерен след 24 часа, с 3,2 log10 IU / ml.\nИзследванията върху клетъчната култура също показват повишаване на антивирусния ефект на лекарството, когато се използват заедно с инхибитори на интерферон алфа и NS3 протеаза, не-нуклеозидни инхибитори на NS5B на HCV и NS5B нуклеозидни аналози. При всички изброени групи лекарства не се наблюдава антагонизъм на антивирусния ефект.\nРезистентност към клетъчна култура\nАминокиселинни замествания, предизвикващи резистентност към даклатасвир при HCV генотипи 1-6, се изолират в репликонната клетъчна система и се наблюдават в N-терминалния регион на 100 аминокиселинни остатъка NS5A. L31V и Y93H често се наблюдават в генотип 1Ь, и замествания за M28T, L31V / M, Q30E / H / R и Y93C / H / N често се наблюдават в генотип 1а. Единични аминокиселинни замествания обикновено причиняват ниско ниво на резистентност (ЕС50 по-малко от 1 пМ за L31V, Y93H) за генотип 1Ь и по-високи нива на резистентност за генотип 1а (до 350 пМ за Y93N).\nРезистентност при клинични изследвания\nЕфектът на първоначалния полиморфизъм на HCV в отговор на терапията\nВ хода на проучването, връзката между естествено възникващите оригинални NS5A замествания (полиморфизъм) и резултата от лечението е установено, че ефектът на NS5A полиморфизма зависи от режима\nТерапия с комбинация от лекарства Daclatasvir + Asunaprevir\nВ клинични проучвания на фаза 2-3, ефикасността на комбинацията Daclatasvir + Asunaprevir е намалена при пациенти, заразени с HCV генотип 1b с оригиналните NS5A L31 и / или Y93M заместители. 40% (48/119) от пациенти със NS5A L31 и / или Y93H замествания постигат траен вирусологичен отговор (SVR12) в сравнение с 93% (686/742) от пациенти без тези типове полиморфизъм. Първоначалното преобладаване на NS5A L3 I и Y93H замествания е 14%; 4% - за L31 поотделно, 10% - за Y93H отделно и 0.5% - L31 + Y93H. От 127 случая на вирусологична неефективност при първоначалната замяна на NS5A, 16% имаха само L31, 38% имаха само Y93H и 2% имаха L31 + Y93H.\nКомбинирана терапия с Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin\nОт 373 пациенти, които са били подредени в проучването на тази комбинация, 42 пациенти са имали изходни замествания, свързани с резистентност към даклатасвир. От тези 42 пациенти, 38 са достигнали SVR12, 1 пациент има невирусна недостатъчност, а 3 пациенти показват вирусологичен неуспех (1 пациент с генотип 1a има NS5A-L31M заместители и 1 има NS5A-Y93F в началото; 1 пациент с генотип 1b) имаше замяна на NS5A-L31M на първоначалното ниво).\nDaclatasvira дихидрохлорид + ексципиенти.\nФармакокинетичните свойства на даклатасвир са оценени при възрастни здрави доброволци и пациенти с хроничен вирус на хепатит С. След многократно перорално приложение на даклатасвир в доза 60 mg 1 път дневно в комбинация с пегинтерферон алфа и рибавирин, средната стойност (коефициент на вариабилност,%) Cmax на daclatasvira е 1534 58) ng / ml, площта под кривата концентрация-време (AUC0-24h) е 14122 (70) ng х h / ml и Cmin е 232 (83) ng / ml.\nАбсорбцията е бърза. Сmax на даклатасвир се наблюдава след 1-2 часа след поглъщане. AUC, Сmax, Cmin в кръвта са зависими от дозата, стабилно ниво на даклатасвир в кръвната плазма се наблюдава на 4-ия ден от употребата на лекарството, когато се приема перорално веднъж дневно. Проучванията не показват разлики във фармакокинетиката на лекарството при пациенти с хепатит С и здрави доброволци. Проучвания, проведени с човешки клетки Сасо-2, показват, че даклатасвир е субстрат за Р-гликопротеин (Р-gp). Абсолютната бионаличност на лекарството е 67%.\nВ проучвания върху здрави доброволци е установено, че еднократна доза от 60 mg даклатасвир 30 минути след хранене с високо съдържание на мазнини (около 1000 Kcal с масленост около 50%) намалява Cmax на лекарството в кръвта с 28% и AUC с 23%. Приемът на лекарството след лека храна (275 Kcal с масленост около 15%) не променя концентрацията на лекарството в кръвта.\nВ проучванията е установено, че даклатасвир е субстрат на CYP3A изоензим, докато CYP3A4 е основната изоформа на CYP, отговорна за метаболизма на лекарството. Липсват метаболити със съдържание повече от 5% от концентрацията на първоначалното вещество.\nСлед перорално приложение на еднократни дози daclatasvir, маркирани с радиоактивен въглероден С14 ([14C] -дакласвир) от здрави доброволци, 88% от всички радиоактивни вещества са елиминирани с изпражненията (53% непроменени), 6,6% се екскретират с урината (предимно непроменени).\nСлед многократен прием на даклатасвир от пациенти, инфектирани с НСV, Т1 / 2 на даклатасвир варира от 12 до 15 ч. При пациенти, които приемат даклатасвир в таблетки от 60 mg, последвано от интравенозно приложение на 100 μg [13C, 15N] -даклатасвир, общият клирънс е 4,24 L / ч.\nСравнението на стойностите на AUC при пациенти с HCV инфекция и нормална бъбречна функция (CC 90 ml / min) и пациенти с HCV инфекция с нарушена бъбречна функция (CC 60, 30 и 15 ml / min) показват увеличение на AUC с 26%, 60% и 80%. % (несвързани AUC - 18%, 39%, 51%), съответно. При пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, изискващи хемодиализа, е наблюдавано увеличение на AUC с 27% (свързано - с 20%) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Статистическият популационен анализ на пациенти с HCV инфекция показва увеличение на AUC при пациенти с лека и умерена бъбречна недостатъчност, но степента на това увеличение не е клинично значима за фармакокинетиката на даклатасвир. Поради високата степен на свързване на даклатасвир към протеини, хемодиализата не влияе на концентрацията му в кръвта. Не се налага промяна в дозата на лекарството при пациенти с бъбречна недостатъчност.\nИзследвания на фармакокинетиката на даклатасвир в доза 30 mg са проведени с участието на пациенти с хепатит С с лека, умерена и тежка чернодробна недостатъчност (класове от А до С по скалата на Child-Pugh) в сравнение с пациенти без нарушена чернодробна функция. Стойностите на Cmax и AUC на даклатасвир (свободни и свързани с протеини) са по-ниски в присъствието на чернодробна недостатъчност в сравнение със стойностите на тези параметри при здрави доброволци, но това понижение на концентрацията не е клинично значимо. Няма нужда да се променя дозата на лекарството при пациенти с нарушена чернодробна функция.\nПациентите в напреднала възраст са участвали в клинични изпитвания (310 души са на възраст 65 години и по-възрастни и 20 души на възраст 75 години и повече). Промени във фармакокинетиката, както и профили на ефикасност и безопасност на лекарството при пациенти в напреднала възраст не са наблюдавани.\nСъществуват различия в общия клирънс (CL / F) на даклатасвир, докато CL / F при жените е по-нисък, но тази разлика не е клинично значима.\nЛечение на хроничен хепатит С при пациенти с компенсирано чернодробно заболяване (включително цироза) в следните комбинации от лекарството daclatasvir:\nс асунапревир при пациенти с хепатит А генотип 1b;\nс лекарства асунапревир, пегинтерферон алфа и рибавирин - за пациенти с генотип на вируса на хепатит 1.\nТаблетки, покрити с 30 mg и 60 mg.\nИнструкции за употреба и режими\nПрепоръчителната доза от лекарството Daclatasvir е 60 mg 1 път дневно, независимо от писменото приемане. Лекарството трябва да се използва в комбинация с други лекарства. Препоръки за дози от други лекарствени схеми са дадени в съответните инструкции за медицинска употреба. Терапията се препоръчва при пациенти, които преди това не са получавали лечение за хроничен хепатит С, както и за пациенти с предишен неуспех на лечението.\nПрепоръчителни схеми на лечение за Daclatasvir, когато се използва в доза от 60 mg веднъж дневно като част от комбинирана терапия:\nГенотип 1b - лекарства: даклатасвир + асунапревир - продължителност на терапията: 24 седмици.\nГенотип 1 - лекарства: даклатасвир + асунапревир + пегинтерферон алфа и рибавирин - продължителност на терапията: 24 седмици.\nВъзможни схеми и продължителност на лечението с антивирусни лекарства за хроничен хепатит, в зависимост от генотипа:\nПромяна на дозата и спиране на лечението\nСлед започване на лечението не се препоръчва промяна в дозата на лекарството Daklatasvir. За да промените дозата на други лекарства, трябва да прочетете съответните инструкции за медицинска употреба. Трябва да се избягва прекъсване на лечението; обаче, ако прекъсването на лечението с което и да е лекарство от режима е необходимо поради нежелани реакции, които са настъпили, употребата на лекарството Daclatasvir като монотерапия не трябва да се прилага.\nПо време на лечението е необходимо да се следи вирусния товар (количеството HCV HCV в кръвта на пациента). Пациентите с неадекватен вирусологичен отговор по време на лечение с ниска степен на вероятност ще постигнат SVR и тази група вероятно ще развие резистентност. Прекратяване на лечението се препоръчва при пациенти с вирусологичен пробив - увеличение на нивото на HCV РНК с повече от 1 log10 от предишното ниво.\nВ случай на пропускане на следващата доза Daclatasvir за до 20 часа, пациентът трябва да приеме лекарството възможно най-скоро и да продължи да следва първоначалния режим. Ако са изминали повече от 20 часа, тъй като дозата е била пропусната от планираното време за приемане на лекарството, пациентът трябва да пропусне приема на тази доза, следващата доза трябва да се приеме в съответствие с първоначалния режим на лечение.\nНе се налага промяна в дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност от каквато и да е степен.\nНе се изискват промени в дозата при пациенти с лека чернодробна недостатъчност (клас А по скалата Child-Pugh). В проучвания с лека (клас A по скалата Child-Pugh), умерена (клас B по скалата Child-Pugh) и тежка (степен C по скалата на Child-Pugh) чернодробна недостатъчност, не са установени значими промени във фармакокинетиката на лекарството. Ефикасността и безопасността на употребата при декомпенсирана чернодробна недостатъчност не е установена.\nСилни инхибитори на изоензим 3A4 цитохром P450 система (CYP3A4)\nДозата на Daclatasvir трябва да се намали до 30 mg 1 път дневно, когато се използва едновременно с мощни инхибитори на CYP3A4 изоензима (използвайте таблетка от 30 mg; не разтрошавайте таблетката от 60 mg). Едновременната употреба на мощни и леки инхибитори на CYP3A4 изоензима е противопоказана, когато се използват режими, които включват лекарството Sunwepra.\nУмерени индуктори на изоензим CYP3A4\nДозата на Daclatasvir трябва да се увеличи до 90 mg 1 път дневно (3 таблетки по 30 mg или 1 таблетка от 60 mg и 1 таблетка от 30 mg) с едновременна употреба на умерени индуктори на изоензима CYP3A4. Едновременното използване на умерени индуктори на изоензима CYP3A4 е противопоказано при използването на схеми, които включват лекарството Sunvepra.\nDaclatasvir се използва само като част от схеми на комбинирана терапия. Трябва да сте запознати със страничните ефекти на лекарствата, включени в схемата на лечение преди започване на лечението. Нежеланите лекарствени реакции (NLR), свързани с употребата на асунапревир, пегинтерферон алфа и рибавирин са описани в инструкциите за медицинска употреба на тези лекарства.\nБезопасността на даклатасвир е оценена в 5 клинични проучвания при пациенти с хроничен хепатит С, които са получавали 60 mg от лекарството Daclatasvir 1 път дневно в комбинация с асунапревир и / или пегинтерферон алфа и рибавирин. Данните за безопасността на употреба са представени по-долу за схемите на лечение.\nеозинофилия, тромбоцитопения, анемия;\nповишена активност на гама глобулин трансфераза, алкална фосфатаза, липаза, хипоалбуминемия.\nДаклатасвир в комбинация с асунапревир, пегинтерферон алфа и рибавирин:\nАко някое от посочените в NLR указанията се влоши или забележите други нежелани реакции, които не са посочени в инструкцията, информирайте Вашия лекар.\nлекарството не трябва да се използва като монотерапия;\nсвръхчувствителност към даклатасвир и / или някой от помощните компоненти на лекарството;\nв комбинация с мощни индуктори на изоензим CYP3A4 (поради ниска концентрация daklatasvira кръв и намаляване на ефективността), като антиепилептици (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериални средства (рифампицин, рифабутин, rifapentim), системни кортикостероиди (GCS) ( дексаметазон), билкови лекарства (препарати на основата на Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));\nедновременната употреба на умерени индуктори на CYP3A4 изоензим е противопоказана при използване на схеми, които включват асунапревир;\nпри наличие на противопоказания за употребата на комбиниран режим на лечение (асунапревир и / или пегинтерферон алфа + рибавирин);\nвъзраст до 18 години (ефикасността и безопасността не са проучени).\nТъй като лекарството се използва като комбиниран режим, комбинираната терапия трябва да се прилага с повишено внимание при условията, описани в инструкциите за употреба на всяко лекарство, което е част от схемата (асунапревир и / или пегинтерферон алфа и рибавирин).\nБезопасността на комбинираната терапия не е проучена при пациенти с декомпенсирани чернодробни заболявания, както и при пациенти след чернодробна трансплантация.\nКомбинираната употреба на лекарството Daclatasvir с други лекарства може да доведе до промени в концентрацията на Daclatasvir и активните съставки на други лекарства.\nНяма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. При проучвания при животни с употребата на даклатасвир в дози, превишаващи препоръчваните терапевтични (4,6 пъти (плъхове) и 16 пъти (зайци)), няма отрицателен ефект върху вътрематочното развитие на плода, докато дори по-високите концентрации на лекарството (при 25) (плъхове) и 72 пъти (зайци)) показват отрицателни ефекти както за майката, така и за плода. Жени в детеродна възраст трябва да използват ефективни методи на контрацепция по време на лечението с Daclatasvir и в рамките на пет седмици след неговото приключване.\nУпотребата на комбинацията Daclatasvir + Asunaprevir по време на бременност е противопоказана. Не е известно дали даклатасвир преминава в кърмата. Daclatasvir прониква в кърмата на лактиращи плъхове в концентрации, надвишаващи плазмените концентрации на майката 1,7-2 пъти, така че по време на лечението с Daclatasvir кърменето трябва да бъде спряно.\nDaclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Рибавирин\nУпотребата на рибавирин може да причини малформации на плода, фетална смърт и аборт, така че трябва да се внимава при прилагане на режим на лечение, включващ рибавирин. Необходимо е да се предотврати появата на бременност както при самите пациенти, така и при жени, чиито сексуални партньори получават посочената терапия. Лечението с рибавирин не трябва да започва, докато пациентът не може да роди дете, а техните мъжки сексуални партньори използват най-малко 2 ефективни метода на контрацепция, които са необходими както по време на терапията, така и в продължение на поне 6 месеца след завършване. През този период е необходимо да се извършват стандартни тестове за бременност. Когато се използват орални контрацептиви като начин за предотвратяване на бременност, се препоръчва да се използват високи дози орални контрацептиви (съдържащи поне 30 µg етинил естрадиол в комбинация с норетиндрон ацетат / норетиндрон).\nИзследването на интерферони при опити с животни се свързва с абортни ефекти, чиято възможност при хора не може да бъде изключена. Следователно, когато се прилага терапия, и пациентите, и техните партньори трябва да използват подходяща контрацепция.\nЛекарството е противопоказано при деца и юноши на възраст под 18 години (ефикасността и безопасността не са проучени).\nDaclatasvir не трябва да се използва като монотерапия.\nОт повече от 2000 пациенти, включени в клиничните проучвания на комбинирана терапия с Daclatasvir, 372 пациенти са имали компенсирана цироза (клас А по скалата на Child-Pugh). Няма разлики в нивата на безопасност и ефикасност при пациенти с компенсирана цироза и пациенти без цироза. Безопасността и ефикасността на лекарството Daclatasvir при пациенти с декомпенсирана цироза не е установена. Няма нужда да се променя дозата на Daclatasvir при пациенти със слаба (клас A по скалата Child-Pugh), умерена (клас B по скалата Child-Pugh) или тежка (клас C по скалата на Child-Pugh) абнормна чернодробна функция.\nБезопасността и ефикасността на комбинираната терапия с Daclatasvir при пациенти с трансплантиран черен дроб не е установена. Има ограничен опит с употребата на Daclatasvir след чернодробна трансплантация.\nЕфектът на daclatasvir върху QTc интервала е оценен в рандомизирано, плацебо контролирано проучване при здрави доброволци. Единични дози от 60 mg и 180 mg даклатасвир нямат клинично значим ефект върху QTc интервала, коригиран според формулата на Фредерик (QTcF). Няма значима връзка между повишените плазмени концентрации на daclatasvir и промените в QTc. В същото време еднократна доза от 180 mg даклатасвир съответства на максималната очаквана плазмена концентрация на лекарството при клинична употреба.\nИзползването на лекарството за лечение на хроничен хепатит С при пациенти с коинфекция с вируса на хепатит В или вирус на човешка имунна недостатъчност не е проучено. Лекарството Daclatasvir съдържа лактоза: 1 таблетка 60 mg (дневна доза) съдържа 115.50 mg лактоза.\nТрябва да се използват подходящи контрацептивни методи в рамките на 5 седмици след приключване на лечението с Daclatasvir.\nЗаслужава да се отбележи активното разработване и въвеждане на Daclatasvir китайска, египетска и индийска продукция в производството на генерични лекарства, за да се увеличи достъпността на цената на този лекарствен продукт, тъй като оригиналните лекарства на базата на Daclatasvir имат много висока цена на лечение.\nИзследвана е комбинацията от даклатасвир и софосбувир: софосбувир 400 mg, даклатасвир 60 mg, веднъж дневно за 12 или 24 седмици. В някои групи пациентите приемат и рибавирин. В някои групи е имало въвеждаща фаза на приемане на sofosbuvir, 7 дни.\nПациенти с генотипи 1а и 1b, които не са получавали преди това терапия;\nПациенти с генотипи 2 и 3, които преди това не са получавали терапия;\nПациенти с генотип 1, които не са успели да получат тройна терапия (телапревир или боцепревир в комбинация с пегилирани интерферони и рибавирин) са на възраст 24 седмици.\nРезултати за ефективността:\nПациенти с генотип 1 - отговорът е 100%.\nПациенти с генотип 2 и 3 - от 86% до 100%.\n100% от пациентите от групата, неотговаряща на тройната терапия, се повлияват от лечението с daclatasvir + sofosbuvir.\nНе са проведени проучвания за възможното въздействие на употребата на лекарството върху способността за шофиране и работа с механизми. Ако пациентът изпитва замайване, нарушено внимание, неяснота / намалена острота на зрението, тези нежелани събития са наблюдавани, когато се използва схемата на лечение с пегинтерферон алфа), което може да повлияе на способността за концентрация, той трябва да се въздържа от шофиране и механизми.\nПоради факта, че лекарството Daclatasvir се използва като част от комбинираните схеми на лечение, човек трябва да е запознат с възможните взаимодействия с всеки от лекарствата от режима. При назначаването на съпътстваща терапия трябва да се следват най-консервативните препоръки.\nДаклатасвир е субстрат на CYP3A4 изоензима, следователно умерените и силни индуктори на CYP3A4 изоензима могат да намалят нивото на даклатасвир в плазмата и терапевтичния ефект на даклатасвир. Силните инхибитори на изоензима CYP3A4 могат да повишат серумната концентрация на даклатасвир. Даклатасвир е също субстрат на транспортния P-гликопротеин (P-gp), но комбинираното използване на агенти, които засягат само свойствата на P-gp (без едновременно да повлияват CYP3A изоензима) не е достатъчно, за да се получи клинично значим ефект върху концентрацията на даклатасвир в плазмата.\nДаклатасвир е инхибитор на P-gp, транспортиращ органичен анион полипептид (TPOA) 1В1 и 1В3 и протеин за устойчивост на рак на гърдата (BCRP). Използването на лекарството Daclatasvir може да повиши системните ефекти на лекарства, които са субстрати на Р-гликопротеин или транспортен полипептид на органични аниони 1В1 / 1В3 или BCRP, които могат да увеличат или удължат техния терапевтичен ефект и да увеличат нежеланите събития. Трябва да се внимава, когато се използват даклатасвир и субстрати на тези изоензими / носители заедно, особено в случай на тесен терапевтичен обхват на последния.\nЛекарства, употребата на които в комбинация с лекарството Daclatasvir е противопоказано:\nАнтиепилептични лекарства (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин)\nАнтибактериални средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин)\nБилкови лекарства (Препарати от Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).\nНе се налага промяна на дозата на асунапревир.\nНе се налагат промени в дозата на даклатасвир, пегинтерферон алфа или рибавирин.\nНе се налагат промени в дозата на даклатасвир и симепревир.\nНе се налагат промени в дозата на даклатасвир и софосбувир.\nДозата на даклатасвир трябва да бъде намалена до 30 mg 1 път дневно с едновременната употреба на атазанавир / ритонавир или други силни инхибитори на CYP3A4 изоензима.\nДозата на даклатасвир трябва да се намали до 30 mg 1 път дневно с едновременна употреба на боцепревир или други силни инхибитори на CYP3A4 изоензима.\nНе се налага смяна на дозата на даклатасвир и нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (НИОТ).\nДозата на даклатасвир трябва да бъде увеличена до 90 mg 1 път дневно с едновременната употреба на ефавиренц или други умерени индуктори на CYP3A4 изоензима.\nПоради недостатъчни данни не се препоръчва съвместното използване на лекарството Daclatasvir и етравирин или невирапин.\nНе се налага смяна на дозата на даклатасвир и рилпивирин.\nНе се налага смяна на дозата на даклатасвир и инхибитори на интеграза.\nНе се налага смяна на дозата на даклатасвир и енфувиртид.\nНе се налага смяна на дозата на даклатасвир и маравирок.\nДозата на лекарството daclatasvir трябва да се намали до 30 mg 1 път дневно с едновременната употреба на cobicistat или други силни инхибитори на CYP3A4 изоензима.\nДозата на даклатасвир вероятно трябва да бъде намалена до 30 mg 1 път дневно с едновременната употреба на кларитромицин, телитромицин или други силни инхибитори на CYP3A4 изоензима.\nКомбинираната употреба на лекарството Daclatasvir и еритромицин може да доведе до повишаване на концентрацията на даклатасвир.\nНе се налагат промени в дозата на daclatasvir и азитромицин или ципрофлоксацин.\nПрепоръчва се внимателно проследяване на безопасността на употреба в началото на употребата на Daclatasvir при пациенти, приемащи дабигатран етексилат или други P-gp субстрати с тесен терапевтичен диапазон.\nНе се налагат промени в дозата на даклатасвир и варфарин.\nНе се налагат промени в дозата на даклатасвир и есциталопрам.\nДозата на лекарството даклатасвир трябва да бъде намалена до 30 mg 1 път дневно с едновременната употреба на кетоконазол или други силни инхибитори на CYP3A4 изоензима.\nПотискане на P-gp от даклатасвир Дигоксин и други субстрати на P-gp с тесен терапевтичен диапазон трябва да се използват с повишено внимание, когато се използват заедно с даклатасвир. Необходимо е да се предпише най-ниската доза дигоксин и да се следи нивото на дигоксин в кръвната плазма. За постигане на желания терапевтичен ефект трябва да се използва титриране на дозата.\nУпотребата на лекарството Daclatasvir заедно с блокери на "бавни" калциеви канали може да доведе до повишаване на концентрацията на даклатасвир в кръвната плазма. Такива комбинации трябва да се използват с повишено внимание.\nУпотребата на лекарството Daclatasvir заедно с лекарството верапамил може да доведе до повишаване на концентрацията на даклатасвир в кръвната плазма. Такива комбинации трябва да се използват с повишено внимание.\nНе се налагат промени в дозата на даклатасвир и циклоспорин.\nНе се налагат промени в дозата на даклатасвир и имуносупресорите.\nТрябва да се внимава, когато се използват Daclatasvir и Розувастатин или други субстрати OATP1B1, OATP1B3 и BCRP. Повишаване на плазмената концентрация на статините се очаква поради инхибиране на OATP1B1 и / или BCRP с даклатасвир.\nНе се налагат промени в дозата на даклатасвир и бупренорфин.\nАналози на лекарството Daclatasvir\nАналози на терапевтичния ефект (средства за лечение на хроничен хепатит С):\nРибавиринът на Медун;\nNatdak с Daclatasvir за хепатит С\nNatdak е лекарство, което съдържа активния компонент Daclatasvir и се използва за лечение на хепатит С. където можете да си купите лекарството.\nDaclatasvir като компонент на лекарството Nathak\nDaclatasvir блокира размножаването на вируса на HCV и разпространението му от засегнатите чернодробни клетки в тялото, предотвратявайки увреждането на здравите клетки. Това свойство позволява употребата на лекарства с Daclatasvir за лечение на хепатит С. Освен оригиналните антивирусни лекарства се използват и генерични лекарства, цената на които е много по-ниска.\nЦена и къде да купите Daclatasvir\nЦената, на която можете да закупите Daclatasvir зависи от производителя на лекарствата, в които е включен. Оптимални по цена и качество са индийските лекарства Daclatasvir.\nМожете да закупите този компонент като част от препарата Natdac или отделно. Една опаковка съдържа 28 таблетки по 60 mg. За минимален курс на лечение се изискват 80 таблетки. Можете да си купите лекарство в аптека или на официалния уебсайт, който я доставя директно от Индия. За да направите това, трябва първо да поръчате Daclatasvir.\nЧесто, Daclatasvir се предписва заедно със Sofosbuvir. След попълване на заявлението на сайта, мениджърът се свързва с купувача, за да изясни детайлите на пратката. Доставката се извършва в съответствие с нормите на транспортиране: лекарството се запечатва в термична опаковка, за да се запазят неговите свойства. Това е 100% гаранция, че клиентът ще получи качествен продукт.\nКолко струва Daclatasvir\nКакто може да се види от таблицата, цената на Daclatasvir за 1 опаковка от 28 таблетки варира в зависимост от производителя, цената на оригиналното лекарство е по-висока от генеричните лекарства.\nМосква - 7 600 с.\nСанкт Петербург - 7 600 с.\nКрасноярск - 7 600 с.\nСамара - 7 600 с.\nУкрайна, Киев - 3 150 UAH.\nУкрайна, Днепропетровск - 3 150 UAH.\nБеларус, Минск - 215 бели. търкайте.\nИндия - 370 долара\nЗнаейки цената на 1 пакет, е лесно да се изчислят необходимите средства за целия курс на лечение (минималната продължителност на приема на хапчетата е 80 дни, според показанията, продължителността на лечението може да се увеличи).\nЛекари ревюта за Daclatasvir\nПрегледите на лекарите, които предписват това лекарство на своите пациенти, говорят за ефективността на лечението с Daclatasvir.\nПовече от 20 години работя в отдела по хепатит на болницата за инфекциозни болести. Най-добрият ефект в борбата срещу хепатит С може да се постигне с лечението с Daclatasvir заедно със Sofosbuvir. Тази комбинация от лекарства е оптимална с минимално количество странични ефекти. Използвайки такава схема на лечение, е възможно да се подобри качеството на живот на пациентите и да се забави развитието на сериозни усложнения на хепатит С, като цироза на черния дроб, асцит.\nГалина Тимофеевна, лекар-специалист по вирусни заболявания\nDaclatasvir 60 mg - ефективно антивирусно лекарство, използвано за лечение на хепатит С. Цената на лекарството зависи от състава (комбинираните средства са по-скъпи) и страната на произход. Най-бюджетната опция са лекарствата, произведени в Индия. Един от тях е Натдак Даклатасвир. След курс на приемане на това лекарство, вирусът на HCV спира да бъде открит в кръвни тестове. Това е по-добре, отколкото всеки преглед потвърждава ефективността на инструмента. По време на лечението е необходимо стриктно да се спазват инструкциите за употреба и препоръките на специалистите.\nОлга Адамовна, хепатолог (терапевт)\nОтзиви на пациента на Daclatasvir\nПрегледите на пациенти, които са били подложени на лечение с Daclatasvir, потвърждават високата антивирусна активност на лекарството. Нека се запознаем с някои от тях.\nВ младежта, често не мислиш за последствията, започваш да мислиш с главата си само след гръмотевицата. След армията влязох в компанията на наркомани. Мислех, че нищо лошо няма да се случи, ако инжектирам заедно с всички няколко пъти. Година по-късно, по време на медицински преглед в клиника, научих, че съм имал хепатит C. Започнаха дълги пътувания до лекари и болници. След инжекциите, всеки път, когато се ужасяваше, температурата се повишаваше, тогава се появяваше резистентност към интерферон.\nБях прехвърлен в таблетки, съдържащи Daclatasvir. Първоначално бях подозрителна към новото назначение, но след като прочетох прегледите на други пациенти, които вече са били подложени на лечение с това лекарство, разбрах, че сега това е необходимо. Поносимостта на таблетките е много по-добра от инжекциите с интерферон. За приемане лечението не изисква хоспитализация. Скоро ще бъда тестван отново. Надявам се, че съдържанието на вируса в кръвта ще намалее под влияние на терапията.\nОлег, 38 г., Воронеж\nКогато получих хепатит С, ми беше предписано даклатисвир. В инструкциите прочетох, че лекарството има антивирусно действие, т.е. засяга причината за заболяването. Преди и след курса за приемане на лекарството, аз бях изследван за определяне на нивото на вируса в кръвта. При тестове след лечението вирусът намалява с 5 пъти. Много съм доволен от този резултат.\nЕлена, 25 години, Санкт Петербург\nБях записан в стаята за хепатит, предписани са таблетки Daclatasvir. Започнах да търся в интернет цената на медикаментите. Както се оказа, най-евтините индийски лекарства с Daclatasvir: това е Natdac, Hepcinat. След консултация с лекар научих за високата ефективност на тези продукти. Цената на лечението ми струваше много по-малко, отколкото за тези пациенти, които решиха да купят оригиналния наркотик. Тестовете, които дадох преди и след курса на лечение, отново потвърдиха ефикасността на тези лекарства.\nСергей, 30 години, Москва\nИнструкции за употреба Daclatasvir\nИнструкциите за употреба на Daclatasvir са подробни указания и противопоказания за приемане, правилата и продължителността на лечението, посочен е неговият състав.\nВ пакета с оригиналната Natdac медицина, инструкцията на руски трябва да върви. Правилата за кандидатстване също са посочени на официалния уебсайт. Един от най-ефективните и общи режими на лечение: Daclatasvir и Sofosbuvir.\nСледвайки тази инструкция, лекарството се взима перорално, без смилане, с малко количество течност. Дневната доза не се разделя, консумира се веднага - едновременно. Трябва да приемате лекарството по едно и също време, по време на или след хранене.\nДневна доза - 60 мг, излишъкът не е позволен. Ако пациентът не е сигурен дали е пил хапчета или не, тогава е по-добре да пропуснете метода, отколкото да използвате двойно количеството на лекарството. В някои случаи е възможно намаляване на дозата. Възрастната възраст не е показател за намаляване на дозата. Продължителността на лечението на хепатит се определя от лекаря, средно е 3-6 месеца.\nПреди започване на лечение за хепатит А, пациентът трябва да информира лекаря за наличието на противопоказания.\nПриемът Daklatasvira противопоказан в следните случаи:\nВъзрастта е по-млада от 18 години, тъй като не са провеждани проучвания за безопасността на употребата на този агент от пациентите от тази група.\nСвръхчувствителност към компонентите на лекарството, включително лактоза.\nПренасяне на бебе и кърмене. Разкри, че активното вещество на лекарството е в състояние да проникне в кърмата.\nЗа периода на лечение и за един месец след неговото прекратяване съпрузите трябва да бъдат защитени от зачеване, за да се предотвратят възможни отрицателни ефекти на лекарството върху плода.\nЧестотата на страничните ефекти на Daclatasvir зависи от комбинацията, с която означава, че се приема.\nПриемането заедно със Софосбувир може да доведе до следните явления:\nглавоболие, слабост, неразположение - наблюдавано в 10% от случаите;\nстомашно-чревни нарушения (диария, запек);\nнарушение на съня, раздразнителност, психо-емоционална лабилност;\nЕфектът на Daclatasvir върху тялото\nДаклатасвир инхибира неструктурния протеин NS5A, инхибирайки такива жизнени процеси на вируса като репликация и сглобяване. Това обяснява високата антивирусна активност на лекарството. Инструментът е ефективен за лечение на хепатит С от всеки генотип.\nДаклатасвир е част от лекарството Natdac. Най-ефективна е употребата му в комбинация със Софосбувир, Рибавирин. Такава комбинация прави възможно да се намали съдържанието на вируса на HCV в организма, дори и при форми, устойчиви на действието на интерферон. В хода на терапията е необходимо да се запознаете с инструкциите за лекарството и да ги спазвате стриктно.\nСъставът на лекарството Daclatasvir включва 60 mg от активното вещество, покрито. Той осигурява антивирусно действие. Всяка таблетка съдържа помощни компоненти: силициев диоксид, магнезиев стеарат, целулоза, натриева кроскармелоза. Съществуват комбинирани препарати, съдържащи други съставки освен Daclatasvir.\nОригиналният Daclatasvir е изобретен в Америка. Недостатъкът на лекарството е високата му цена. Сега има аналози, които са идентични по състав и ефекти. Цената им е много по-ниска, а ефективността е сравнима с оригиналната. Генерични лекарства, които съдържат Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Те също така се наричат структурни аналози.\nДруг антивирусен медикамент, използван за лечение на хепатит в Русия, е Софосбувир. Неговият колега е индийският наркотик Совалди.\nЗа лечение на хепатит В се използват рибавирин, ледиспавир, интерферон. В съвременните лекарства се използва комбинация от тези компоненти. Това са Ledifos, съдържащи Sofosbuvir и Ledispavir; Хепцинат, състоящ се от Софосбувир и Даклатасвир.\nАнтивирусните средства, използвани за лечение на хепатит, но не и на Daclatasvir, но други компоненти, се наричат партньори за терапевтични ефекти.\nИнструкции daclatasvir на руски\nSofosbuvir - инструкции за ефективното използване на лекарството\nОсновните предимства на използването на софосбувир са високата ефективност - около 97%, както и липсата на странични ефекти. Спазването на инструкциите - ключът към успеха на курса на лечение!\nСофосбувир, за разлика от лекарствата от трето поколение - интерферон, действа директно върху самия вирус и не променя химическия състав на кръвта.\nЛекарството се предлага в хапчета. В една банка има 28 парчета. Важно е да приемате по една таблетка всеки ден по едно и също време. Интервалът между дозите трябва да бъде 24 часа. Продължителността на софосбувир е 12 или 24 седмици, в зависимост от степента на увреждане на черния дроб (фиброза). По време на терапията трябва да се изключат грейпфрут, бял трън, жълт кантарион, рифампицин и антидепресанти, фенобарбитал (Corvalol и др.), Медикаменти, които влияят на абсорбцията на лекарствата в стомаха, да се прехвърлят 2-4 часа след лечението. През деня трябва да пиете поне 2 литра чиста вода. Чай и сода и др. не са включени в тези 2 литра. Водата е необходима, за да се намали интоксикацията на организма чрез разлагане на вируса и лекарствата. Софосбувир и даклатасвир трябва да се използват едновременно с храна, като по този начин се облекчава стомаха. Таблетките са много горчиви, така че е по-добре да не ги дъвчете. Също така е невъзможно да се пият с мляко. Измийте обилно с вода.\nSovaldi (Sovaldi) инструкции за употреба\nФармакодинамика. Механизъм на действие\nВ проучвания, използващи HCV репликони, стойностите на ефективната концентрация (EC50) на sofosbuvir срещу репликони с пълна дължина на генотипи 1a, 1b. 2а, За и 4а са съответно 0.04, 0.11, 0.05, 0.05 и 0.04 мкмол, а стойностите на ЕС50 на софосбувира срещу химерни репликони на генотип 1Ь, носещи NS5B последователности от генотипи 2Ь, 5а или 6а, са 0.014 - 0.015 цмол. Средният EC50 ± SD фосфофубир за химерни репликони, носещи NS5B последователности от клинични изолати, е 0.068 ± 0.024 μmol за генотип 1а; 0.11 ± 0.029 μmol за генотип 1Ь; 0.035 ± 0.018 цмол за генотип 2 и 0.085 ± 0.034 цмол за генотип Za.\nИнвитро антивирусната активност на софосбувир по отношение на по-рядко срещащите се генотипи 4, 5 и 6 е подобна на тази по отношение на генотипи 1, 2 и 3. Не се наблюдава значителна промяна в антивирусната активност на софосбувир в присъствието на 40% човешки серум.\nНамалената чувствителност към софосбувир се свързва с първичната мутация S282T в NS5B при всички изследвани генотипове на HCV репликони (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a и 6a). Сайт-насочената мутагенеза потвърждава, че мутацията S282T в репликони на 8 генотипа е отговорна за намаляване на чувствителността към софосбувир с фактор 2-18 и намаляване на репликационната способност на вируса с 89-99% в сравнение със съответния див тип вирус.\nРекомбинантната NS5B полимераза от генотипи 1Ь, 2а, Za и 4а, експресираща S282T заместването, показва намалена чувствителност към активния метаболит на софосбувир (GS-461203) в сравнение с подобни диви видове полимерази.\nВ клинични проучвания\nОт 991 пациенти, които са получили sofosbuvir като част от клинични проучвания (CI), 226 пациенти са подбрани за анализ на резистентност поради вирусологичен неуспех или ранно прекратяване на изследваното лекарство и концентрация на HCV РНК> 1000 IU / ml.\nСравнението с изходната стойност е оценено в 225 от 226 пациенти за промени в последователността в NS5B, и данни за дълбоко секвениране (праг на анализ 1%) са получени от 221 от тези пациенти. Мутацията S282T, която е отговорна за резистентността към софосбувир, не е била открита в нито един от тези пациенти нито чрез метода на дълбоко секвениране, нито чрез секвенциране на популацията. Мутация S282Tv NS5B е открита при един пациент, който е получил монотерапия със Sovaldi. Мутацията S282T се връща към дивия тип през следващите 8 седмици и 12 седмици след спиране на терапията не се определя чрез дълбоко секвениране.\nДве мутации на NS5B, L159F и V321A бяха идентифицирани в проби от няколко пациенти с HCV генотип 3 по време на рецидивиращия период след прекратяване на терапията в рамките на CI. Не са открити промени в фенотипната чувствителност към софосбувир или рибавирин в изолатите на пациенти с такива мутации. В допълнение, мутациите S282R и L320F се определят чрез дълбоко секвениране по време на лечението при пациент с частичен отговор на терапия преди трансплантация.\nКлиничното значение на тези данни не е известно. Ефект на полиморфизмите на източника на HCV върху ефикасността на лечението При анализ на ефектите на изходните полиморфизми върху резултата от терапията, няма статистически значима връзка между наличието на всеки начален вариант на NS5BHG (мутация S282T) и ефективността на лечението.\nHCV репликони, експресиращи мутация S282T, отговорна за резистентност към софосбувир. са напълно чувствителни към други класове лекарства за хепатит С. Софосбувир остава активен срещу вируси с L159F и L320F мутации в NS5B полимеразния ген, свързан с резистентност към други нуклеозидни инхибитори. Софосбувир напълно запазва своята активност срещу мутации, свързани с резистентност към други антивирусни лекарства с директно действие с различни механизми на действие, като не-нуклеозидни инхибитори на NS5B полимераза, NS3 протеазни инхибитори и NS5A инхибитори.\nЕфикасността на sofosbuvir е оценена в пет проучвания, включващи 1568 пациенти на възраст от 19 до 77 години с хроничен хепатит C (CHC), причинени от генотипни вируси от 1 до 6.\nСлед перорално приложение, софосбувир се абсорбира бързо и максималната му концентрация (Cmax) в кръвната плазма се достига след 0,5–2 часа, независимо от размера на приетата доза. Cmax неактивният метаболит (GS-331007) в кръвната плазма е достигнат 2-4 часа след приема на лекарството.\nСпоред резултатите от популационния анализ на фармакокинетичните данни при пациенти с генотип 1-6 на HCV, площта под кривата концентрация-време (AUC0-24) на софосбувир и неактивния метаболит (GS-331007) в равновесно състояние е 1010 ng * h / ml и 7200 ng * h / ml съответно. В сравнение със здрави доброволци, AUC0-24 на sofosbuvir и неактивен метаболит (GS-331007) при пациенти с хроничен хепатит C е съответно с 57% по-висок и 39% по-нисък.\nПриемането на еднократна доза софосбувир със стандартизирана диета с високо съдържание на мазнини забави скоростта на абсорбиране на софосбувир. Пълнотата на абсорбцията на софосбувир се увеличава с около 1,8 пъти, с лек ефект върху Сmax. Храните с високо съдържание на мазнини не влияят върху експозицията на неактивния метаболит (GS-331007).\nСофосбувир не е субстрат на чернодробни транспортери, включително анион транспортиращ полипептид (OATP) 1В1 или 1В3. Подложен на активна секреция от бъбречните тубули, неактивният метаболит (GS-331007) не е нито субстрат, нито инхибитор на бъбречни транспортери, включително носител на органични аниони (OAT) 1 или 3, или носител на органични катиони (OCT) 2, мултирезистентни протеини (MRP2), гликопротеин Р, протеин на резистентност към рак на гърдата (BCRP) или MATE1 трансферен протеин.\nОколо 85% от софосбувира се свързва с човешките плазмени протеини (ex vivo данни) и свързването не зависи от концентрацията на лекарството в обхвата от 1-20 ug / ml. Неактивният метаболит (GS-331007) се свързва минимално с човешките плазмени протеини. След еднократна доза от 400 mg [14C] -софосбувир от здрави доброволци съотношението на 14C радиоактивност в кръвта / плазмата е приблизително 0,7.\nСофосбувир се метаболизира екстензивно в черния дроб, за да се образува фармакологично активен нуклеозиден (уридин) трифосфатен аналог (GS-461203). Пътят на метаболитна активация включва последователна хидролиза на карбоксилестеразната молекула с катепсин А (CatA) или карбоксилестераза 1 (CES1) и разцепване на фосфорамидат-свързващия протеин 1 с хистидинови триади (H1NT1), последвано от фосфорилиране чрез пиримидинов биосинтез на нуклеотида.\nДефосфорилирането води до образуването на неактивен нуклеозиден (> 90%) метаболит, който не може да бъде напълно повторно фосфорилиран и няма активност срещу HCV in vitro, а сулфосубвирът и неактивният метаболит (GS-331007) не са нито субстрати, нито инхибитори на UGT1A1 или CYP33 изоензими. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. След еднократна перорална доза от 400 mg [14C] -софосбувир системната експозиция на софосбувир и неактивния метаболит (GS-331007) е съответно приблизително 4% и> 90% от системната експозиция на материала, свързан с лекарството (сумата на AUCofosbuvir и неговите метаболити). корекция на молекулно тегло).\nСлед еднократна перорална доза от 400 mg [14C] -софосбувир средният общ клирънс на радиоактивната доза е повече от 92%, като приблизително 80%, 14% и 2,5% се екскретират съответно чрез бъбреците, червата и белите дробове. Повечето от дозата на софосбувира, екскретирана от бъбреците, е неактивният метаболит (GS-331007) (78%), докато 3,5% се екскретира като софосбувир. Тези данни показват, че бъбречният клирънс е основният път за елиминиране на неактивния метаболит (GS-331007) с преобладаващо активна секреция. Средният полуживот на софосбувир и неактивния метаболит (GS-331007) е съответно 0,4 часа и 27 часа.\nУстановено е, че когато се приема на празен стомах, софосбувир в дози от 200 mg до 400 mg AUCofosbuvir и неактивен метаболит (GS-331007) е почти пропорционален на дозата.\nФармакокинетичните параметри на софосбувир и неактивен метаболит (GS-331007) при деца не са установени.\nПри пациенти с хроничен хепатит С е показано, че във възрастовия диапазон от 19 до 75 години, възрастта няма клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир и неактивния метаболит (GS-331007). В рамките на CI, честотата на отговора при пациенти на възраст 65 години и по-възрастни и при млади пациенти е сходна.\nНяма клинично значими разлики във фармакокинетичните параметри на софосбувир и неактивния метаболит, в зависимост от пола и расата на пациентите. Бъбречна недостатъчност В сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс, CK,> 80 ml / min), които не са инфектирани с HCV, лека, умерена и тежка тежест на бъбречната недостатъчност, AUCo-инфофосбувир е по-висок съответно с 61%, 107% и 171%, aAUCoinf неактивният метаболит (GS-331007) е по-висок съответно с 55%, 88% и 451%.\nПри пациенти с хронична бъбречна недостатъчност (CRF) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, AUCo-инфофосбувир е с 28% по-висок, ако sofosbuvir е бил приложен 1 час преди хемодиализната сесия, и 60% по-висок, ако sofosbuvir е бил приет 1 час след хемодиализа. AUCo-inf неактивният метаболит (GS-331007) при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е невъзможно да се определи надеждно.\nВъпреки това данните показват най-малко 10-кратно и 20-кратно повишаване на експозицията на неактивен метаболит (GS-331007) при пациенти с CRF, когато приемат sofosbuvir 1 час преди хемодиализна сесия или когато приемат sofosbuvir съответно 1 час след хемодиализна сесия, в сравнение с пациентите. с нормална бъбречна функция. Основният неактивен метаболит (GS-331007) може да бъде ефективно отстранен чрез хемодиализа (клирънсът е около 53%).\nСлед 4-часова хемодиализна сесия приблизително 18% от приетата доза от лекарството се екскретира. Пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност не трябва да променят дозата на лекарството. Безопасността на софосбувир не е оценена при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (вж. Раздели "Дозиране и приложение" и "Противопоказания").\nБолки в дясната страна и болни\nСхема за ефективно лечение на черния дроб и жлъчния мехур\nДали алкохолът убива хепатит c\nСписък за ваксиниране на здравните работници\nИнтерпретация на броя на левкоцитите в кръвта при децата и нормалното съдържание на клетките в таблицата\nПълен жлъчен мехур какво да правя\nКак да поправим преобърната чиния: полезни съвети\nСимптоми на холецистит, които трябва да предупреждават всеки\nКакви лекарства могат да бъдат третирани мастни черен дроб\nКакво представляват висококачествените лекарства за децата?\nЖлъчни канали на черния дроб\nHBSA hcv кръвен тест какво е това\nUrsofalk за жълтеница при новородени


Разузнаване.ком » БЪЛГАРИЯ – ВСЕ ОЩЕ НЕАСОЦИИРАНОТО СИРАЧЕ НА ЕВРОПА\nYou are here: Home // Германия, европейски съюз, Русия // БЪЛГАРИЯ – ВСЕ ОЩЕ НЕАСОЦИИРАНОТО СИРАЧЕ НА ЕВРОПА\nPosted by Admin on дек. 23, 2014 | Leave a Comment\nГерманската преса пише обидни думи за погрешното и неуспешно асоцииране на България и Румъния в Европейския Съюз .\nИ хвалебствия към дръзкия агресор Путин.\nМоже би синдромът „руския ботуш“ още живее у немалко германци, които все още се страхуват от Русия!\nЗащо толкова много хора разбират Путин – пише „Die Zeit“?\nЗащо много хора в Германия, а не само там разбират Путин? Нима всички те са изгубили ненадейно рефлекса си за демокрация?\nИ каква общо има това с неуспешната интеграция на България и Румъния?\nС кримския си удар Путин успя да разедини Западния свят. Покрай този конфликт стана пределно ясно, че Западът очевидно се е отказал от силовата политика. Но означава ли това, че ще се откаже и от изконните си ценности?\nИ какво място заема в този пъзел неуспешната интеграция на България и Румъния?\nВ отговор на тези въпроси Ви предлагаме няколко неочаквани тези. В началото – част от обширния анализ на Бернд Улрих в „Ди Цайт”, който обяснява защо общественото мнение в Германия се разминава с оценката на политиците и медиите:\n„Ако вярваме на различните допитвания, в момента две трети от германците заемат противоположна позиция спрямо четири пети от политическата класа, тоест – застават срещу правителството, срещу огромното мнозинство депутати и срещу повечето медии в Германия. Това е почти шокиращо, защото става дума не за друго, а за конфликта между един агресивен автократор и западните демокрации. Общественото мнение настойчиво поставя под въпрос валидността на международното право и в същото време взима насериозно националистическо-империалистката идеология на Путин.\nТо се вслушва в приказките за „руската земя”, сякаш подобен аргумент може да бъде валиден днес. Представете си само какъв скандал ще избухне, ако някой – опазил Бог! – заговори днес за „германска земя”!\nКакво става? Нима само за няколко седмици мнозинството германци са изгубили демократичния си рефлекс? Та нали повечето хора, които днес проявяват разбиране към руската имперска политика и са съгласни с анексирането на Крим, в реалния живот не биха „анексирали” дори някое паркомясто за инвалиди?\nНе удовлетворява обяснението, че мнозинството е уплашено или пък че реагира така, водено само от икономически егоизъм. (Той, впрочем, действително е движеща сила, но главно за част от бизнеса.)\nНе върши работа и предположението, че за част от германците Русия се е превърнала в нещо като консервативна Утопия (силен лидер, дълбока вяра, хомосексуалните изтикани в периферията и т.н.), защото такива хора очевидно са в малцинство. Следователно – трябва да търсим обяснението много по-надълбоко.\nДа, историята играе важна роля, но не историята от миналия и по-миналия век, а тази от последните 13 години. Тъкмо през тези 13 години преживяхме толкова безсилие и толкова авантюризъм, че днес дори един Владимир Путин може да мине за относително нормален лидер.\nОт 11 септември 2001 година насам Западът води войни, за които с огромно усилие се търси морална аргументация. Въпреки това обаче те се оказват или напразни (Афганистан), или плод на чиста измама (Ирак). Нека само да си припомним патоса, с който навремето Буш и Блеър се изстъпиха пред света. И как в крайна сметка всичко се оказа измама и разочарование.\nТогава донякъде ще разберем меката реакция на мнозина към Путин.\nМного западни политици направо обезцениха думата „свобода” – защото я използваха, за да защитят с нея войните си. Така че днес, когато чуят тази дума, хората автоматично си мислят за война. Когато едните говорят за демокрация, другите начаса си представят излитащи Ф-16. През същите тези години, впрочем, се утвърди и отрицателното отношение към санкциите. В случая с Ирак например те послужиха не като заместител на войната, а като нейна начална фаза.\nДоскоро се надявахме, че опустошителното въздействие на ерата Буш-Блеър е останало в историята, след като в Белия дом вече пет години седи човек, който се опитва да снижи имперската възбуда на своята страна. В същото време обаче и Обама се движи в сивата зона на международното право, разрешавайки операциите с безпилотни самолети. Тези операции могат да се обяснят и защитят, но въпреки това си остават нещо твърде съмнително. Още по-тягостен е ефектът от аферата с подслушванията, извършвани от АНС. В този случай глобалната арогантност на САЩ почти достига равнището си от епохата на Буш, макар и без военни средства.\nВ отговор на европейските протести Вашингтон просто повдига рамене, а за мнозина това означава само едно: всичко си е по старому, САЩ творят историята, а ние сме просто неин обект.\nТова може и да звучи опростено, но не е изцяло невярно. Или най-малкото обяснява разсъждението на мнозина: тук се прекрачват всички граници, Меркел не може да се противопостави, значи остава Путин. А той пък много умело се възползва от създалия се вакуум – не случайно Едуард Сноудън се скри тъкмо в Москва. С две думи: когато руският президент казва, че Западът надценява правата си, опитвайки се да го притиска, мнозина от гражданите на същия този Запад си казват: да, така е, и нас ни притискат.\nПо същия модел функционира и подмолният консенсус между мнозинството руснаци от една страна и мнозинството германци и европейци от друга.\nПутин твърди, че ЕС не му е оставил никакъв друг изход, настоявайки за асоциирането на Украйна. Можем да се обзаложим, че повечето граждани на ЕС са останали не по-малко изненадани от новината, че отново някой ще бъде асоцииран.\nМожем да го формулираме и по-грубовато и популистки:\n„Ако бяха попитали европейците дали ще приемат с отворени обятия някоя нова Румъния, България или Гърция, те със сигурност щяха да кажат НЕ“!\nЩЯХА ДОРИ ДА ИЗКРЕЩЯТ!\n« БУНТЪТ НА... | НАЙ – СЛАБОТО... »


Вратарят Мартин Луков акостира на "Лаута" - DC news\nОпитният защитник Кирил Котев пред завръщане в Локомотив\nВратарят Мартин Луков, който в последните два сезона се превърна в основна фигура в Дунав (Русе), ще продължи кариерата си в Локомотив (Пловдив), съобщава БТА.\nЛуков напусна русенци със свободен трансфер и имаше няколко предложения, основно от отбори от Първа лига. След разговор със спортния директор на клуба Чавдар Цветков обаче, стражът е избрал да продължи кариерата си на „Лаута“.\nЛуков е на 24 години, като юноша е минал през школите на Левски и Славия. След няколко години в долните дивизии с отбори като Сливнишки герой, Пирин (Разлог) и Оборище, през 2015-а година звездата му изгрява в Дунав (Русе) и помага решително за промоцията на отбора в елита.\nОпитният защитник Кирил Котев, който е част от шампионския отбор, е пред завръщане в Локомотив (Пловдив). В момента той играе за влезлия във Втора лига ЦСКА 1948, но може да помогне на любимия си тим в офанзивен план.


Двойни епизоди на „1001 нощи“ по Нова ТВ с онлайн видео и снимки\nПовече време с историята на Онур и Шехерезада преди големия финал и повече филмови предложения за киноманите – още от тази седмица\nС нови изненади за зрителите започва новата година в ефира на Нова ТВ. Още тази седмица в това ще се убедят както любителите на хитовите турски сериали, така и почитателите на вечните филмови класики.\nВсеки делничен ден, от 13.30 ч. до 16.00 ч., зрителите ще могат да се насладят на двойна доза от сериала „1001 нощи”. Поводът е приближаващият финал и дългоочакваната развръзка на историята между Онур и Шехерезада. Именно затова Нова ТВ ще излъчва двойни епизоди от поредицата до нейния голям финал в средата на януари. Припомняме, че краят на първия сезон бе уникален – сватбата на главните герои Онур и Шехерезада се излъчва на живо, а гости на нея са реални известни личности от турския елит. Със сватба завършва и вторият сезон – между Шехерезада и Енгин. Тя обаче се проваля и Шехерезада се връща при Онур и истинското си семейство. Как ще приключи историята, предстои да разберем на 17 януари в ефира на Нова ТВ. Дотогава зрителите ще могат да следят неочакваните обрати и драматичните отношения между актьорите в двойните епизоди на поредицата. Освен с напрегнатия сюжет, „1001 нощи” провокира зрителския интерес и с любовта на главните герои и извън снимачната площадка. Актьорите Халит Ергенч и Бергюзар Корел пренасят любовта си в живота, като скоро след снимките двамата се венчаят, а впоследствие се ражда и синът им Али.\nИ докато в обедните часове ефирът на Нова ТВ ще отдава заслуженото на драматичната турска сага, запазено място в праймтайма на петъчните вечери ще имат един от най-хитовите филмови заглавия. Петъчният филмов маратон ще започне още този петък, 10 януари, 20.00 ч., когато началото ще постави екшън-комедията „Ченгето от Бевърли Хилс”. В продължение на три петъка брилянтният Еди Мърфи ще следи реда в Бевърли Хилс в трите поредни части на заглавието, а след това ще предаде щафетата на други филмови хитове. Така през целия месец януари и февруари уикендът в ефира на Нова ТВ и традиционните за него филмови заглавия ще започва още от петък вечер.\nДвойни епизоди на „1001 нощи” – всеки делничен ден от 13.30 до 16.00 ч. по Нова ТВ\nПетъчни филмови вечери – от 10 януари, всеки петък, от 20.00 ч., по Нова ТВ\nПубликувано в турски сериал на 8 януари 2014 г.