هل زيادة معدل دوران الخلايا يسبب طفرات سرطانية؟ - معلومة - 2022\nهل زيادة معدل دوران الخلايا يسبب طفرات سرطانية؟\nإذا كانت مجموعة معينة من الخلايا أو الأنسجة تخضع للكثير من دورات التكاثر والإصلاح لسبب ما ، فهل يؤدي هذا حتمًا إلى نمو سرطاني؟ إذا تجاوز معدل الطفرات معدل الطفرات "الخلفية" الطبيعي للأنسجة ، فهل ستؤدي هذه الطفرات الإضافية في النهاية إلى الإصابة بالسرطان؟\nكما قال المستخدم Luke أدناه ؛ هل زيادة معدل التكاثر يزيد من معدل الطفرات.\nزيادة معدل دوران الخلايا بشكل غير مباشر يؤدي الى السرطان. يوجد أدناه اقتباس مباشر من علم الوراثة الجزيئي البشري ، 2ed. الفصل 9: عدم استقرار الجينوم البشري: الطفرة وإصلاح الحمض النووي.\nيمكن أن تحدث الطفرات في حمضنا النووي عن طريق التعرض لمجموعة متنوعة من المطفرات التي تحدث في بيئتنا الخارجية أو للطفرات المتولدة في البيئة داخل الخلايا. في حالة الطفرة التي يسببها الإشعاع ، على سبيل المثال ، Dubrova et al. ذكرت عام 1996 أن معدل طفرة السلالة الجرثومية الطبيعي لمواقع السواتل الصغيرة شديدة التغير قد تضاعف نتيجة للتعرض الشديد للتداعيات الإشعاعية من حادث تشيرنوبيل. ومع ذلك ، في ظل الظروف العادية إلى حد بعيد ، يكون أكبر مصدر للطفرات هو الطفرات الذاتية ، ولا سيما الأخطاء العفوية في تكرار الحمض النووي وإصلاحه. خلال متوسط عمر الإنسان ، هناك ما يقدر بـ 10 ^ 17 انقسامًا للخلايا: يلزم حوالي 2 × 10 ^ 14 قسمًا لتوليد ما يقرب من 10 ^ 14 خلية في البالغين ، ويلزم إجراء عمليات تخفيف إضافية للسماح بتجديد الخلية في حالة معينة أنواع الخلايا ، ولا سيما الخلايا الظهارية (انظر كيرنز ، 1975). نظرًا لأن كل انقسام للخلية يتطلب دمج 6 × 10 ^ 9 نيوكليوتيدات جديدة ، فإن تكرار الحمض النووي الخالي من الأخطاء في متوسط العمر يتطلب عملية إصلاح تكرار الحمض النووي بدقة كبيرة بما يكفي بحيث يتم إدخال النيوكليوتيدات الصحيحة على خيوط الحمض النووي المتنامية في كل مناسبة من حوالي 6 × 10 ^ 26.\nمن المستحيل الحفاظ على مثل هذا المستوى من إخلاص تكرار الحمض النووي ؛ في الواقع ، الدقة المرصودة لتكرار بوليميراز الحمض النووي أقل بكثير من هذا وتحدث أخطاء النسخ غير المصححة بتردد حوالي 10 ^ -9 إلى 10 ^ -11 لكل نيوكليوتيد مدمج (انظر Cooper et al. ، 1995). نظرًا لأن الحمض النووي المشفر لجين بشري متوسط يبلغ حوالي 1.7 كيلو بايت ، فستحدث طفرات الحمض النووي المشفرة تلقائيًا بمتوسط تواتر يبلغ حوالي 1.7 × 10 ^ -6 -1.7 × 10 ^ -8 لكل جين لكل انقسام خلية. وهكذا ، خلال ما يقرب من 10 ^ 16 تم تخفيفها في متوسط عمر الإنسان ، سيكون كل جين موضعًا لحوالي 10 ^ 8-10 ^ 10 طفرات (ولكن بالنسبة لأي جين واحد ، فقط أقلية صغيرة من الخلايا ستحمل طفرة) . في كثير من الحالات ، تكون الطفرة الجينية الضارة في خلية جسدية غير مهمة: قد تسبب الطفرة فتكًا لتلك الخلية المنفردة ، ولكن لن يكون لها عواقب على الخلايا الأخرى. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، قد تؤدي الطفرة إلى استمرار انقسام الخلايا بشكل غير مناسب ، مما يتسبب في الإصابة بالسرطان (انظر الفصل 18).\nفيما يلي ورقة بحثية رائعة أخرى تتناول سؤالك تحديدًا ، حيث تربط الانقسام الخلوي المتزايد بتراكم الطفرات المهمة وغير المهمة ، والتي تؤدي بمرور الوقت إلى تراكم الطفرات اللازمة لتطور السرطان.\nالقسم 4: ما الذي يسبب الطفرات؟ المزيد من التفاصيل\nفي المستوى 2 ، نقدم مزيدًا من التفاصيل حول العوامل في المجموعات الثلاث في مخطط Venn.\n4.2.2] العوامل البيئية ونمط الحياة.\n4.2.3] المكان الذي تعيش فيه يمكن أن يكون لها تأثير على صحتك العامة ، ولكن ما لم تسود ظروف معينة ، فإن البيئة الطبيعية التي تعيش فيها ستلعب دورًا صغيرًا في ما إذا كنت تصاب بالسرطان.\n4.2.4] الإشعاع الشمسي:\nذكرنا سابقًا أن الإشعاع الشمسي هو السبب الرئيسي لسرطان الجلد. توفر صبغة الميلانين في البشرة الداكنة بعض الحماية ، ولكن إذا كنت من ذوي البشرة الفاتحة ، فإن التعرض لأشعة UVB من الشمس وبعض كراسي الاستلقاء للتشمس يمكن أن يسبب طفرات. تتسبب طاقة ضوء UVB في اتحاد نيوكليوتيدات متجاورة من جزيء الحمض النووي معًا لتشكيل ثنائى (انظر الرسم 11 [أ]). عند محاولة النسخ المتماثل أثناء انقسام الخلية ، يتسبب الثنائى في إساءة قراءة شفرة الحمض النووي غالبًا مما يؤدي إلى تغيير C [→] إلى انتقالات النوكليوتيدات التائية. هذا يؤدي إلى طفرات في ص 53 والجينات الأخرى. يمكن أن يتسبب تراكم هذا النوع من الطفرات في حدوث سرطان الجلد. كما تسقط الأشعة الكونية علينا من الفضاء ، لكنها على الأرض غير مهمة من حيث التسبب في السرطان. بالنسبة لرواد الفضاء ، تصبح هذه مشكلة كبيرة.\n4.2.5] الإشعاع المؤين الناتج: تتسبب الأشعة السينية وتساقط القنابل النووية وحوادث المفاعلات النووية (مثل تشيرنوبيل) والتسربات العرضية أو غير ذلك من المصادر المشعة في إتلاف الحمض النووي. عند مستويات معينة ، يمكن أن ينتج هذا النوع من الإشعاع فواصل حبلا مزدوجة (انظر الرسم 12) في جزيء الحمض النووي. يصعب على الخلية إصلاح فواصل الجدائل المزدوجة.\n4.2.6] الرادون غاز: ينتج هذا الغاز عندما يحدث الانحلال الإشعاعي لليورانيوم 239 في الصخور الجوفية. يمكن أن تتسرب إلى أعلى في المباني التي شيدت فوق الصخور. ترتبط بعض سرطانات الرئة بغاز الرادون ولكن في المناطق الأكثر تضررًا تتطلب لوائح البناء أن يتم تهوية المباني بشكل خاص تحت مستوى الأرض.\nلدى Public Health England معلومات وخرائط ممتازة حول توزيع الرادون.\nالرسم 11. تأثير ضوء الأشعة فوق البنفسجية [أ] ودخان التبغ [ب] على جزيء الحمض النووي\n4.2.7] المواد الكيميائية المطفرة في دخان تدخين التبغ والتعرض "للتدخين غير المباشر" من الأسباب المعروفة للسرطان ، وخاصة بعض أنواع سرطان الرئة. يمكن أن تبدأ المشاكل عندما ترتبط مادة كيميائية موجودة في دخان التبغ بجزء من الحمض النووي لإنتاج بنية المقربة. (انظر الرسم 11 [ب]) هذا يشوه جزيء الحمض النووي ويسبب طفرات في ص 53 والجينات الأخرى. تم العثور على تحولات G → T في طفرات في الجين p53 في حالات ضحايا سرطان الرئة الذين يدخنون. يمكن للدخان من حرائق الوقود الصلب المفتوحة المستخدمة في الطهي أن يولد أيضًا مواد كيميائية مطفرة. هذا هو سبب سرطان الرئة في بعض البلدان.\n4.2.8] الطفرات الناتجة عن عمل بعض الفيروسات والقضايا البيولوجية الأخرى.\n4.2.9] الفيروسات: ترتبط فيروسات معينة بأنواع معينة من السرطان. كيف يعمل هذا غير مفهومة تمامًا ولكن يُعتقد أن الفيروس بطريقة ما "يختطف" نظام التحكم في الخلية ويبقي انقسام الخلايا متغيرًا "تشغيللإنتاج المزيد من الخلايا لتكاثر الفيروس. مثال على فيروس مرتبط بالسرطان هو حأومان صأبيلوما الخامسفيروس (HPV). 13 سلالة من هذا الفيروس مرتبطة بشكل كبير بالتسبب في سرطان عنق الرحم والفرج والمهبل والفم والشرج والقضيب. لحسن الحظ ، يتوفر لقاح ضد فيروس الورم الحليمي البشري ويتم تقديمه الآن للشابات وربما ، قريبًا ، للشباب. يرتبط كل من فيروس التهاب الكبد B وفيروس التهاب الكبد C بسرطان الكبد ، ويرتبط فيروس Epstein-Barr بسرطان خلايا الدم البيضاء يسمى سرطان الغدد الليمفاوية Burkitt. [انظر أيضًا: القسم 10 "تقليل المخاطر"].\n4.2.10] البكتيريا والطفيليات والعفن والبيئة الدقيقة: لا تسبب البكتيريا والطفيليات والعفن السرطان بشكل مباشر ولكن يمكن أن تؤدي إلى الالتهابات والمواد الكيميائية المسببة للسرطان أو الطفرات التي تؤدي إلى تطور السرطان. يمكن للبكتيريا الغريبة عن البشر أيضًا أن تغير البيئة المكروية حول الخلايا. يتم ذلك بشكل عام عن طريق التسبب في الالتهاب الذي يعمل على تشغيل "مجموعة نسخ الخلايا" لإصلاح الضرر. يقدم الموقع الالتهابي مكانة بيئية جيدة تساعد على نمو الخلايا السرطانية وحيث يمكنها الاستمرار في الانقسام. سرطان المعدة هو مثال على ذلك. هيليكوباكتر بيلوري البكتيريا تخلق بيئة مكروية ملتهبة.\n4.2.11] الغذاء والمواد المطفرة والمواد المسرطنة. يمكن أن تساهم المواد الحافظة في بعض المواد الغذائية في تكوين بعض أنواع السرطان. يحدث هذا بشكل أساسي من خلال تفاعل المواد الكيميائية الموجودة في الطعام مع المواد الكيميائية في الأمعاء ، وتأثيرها على جينات معينة.\nيتم تضمين نتريت الصوديوم على سبيل المثال في اللحوم المصنعة للحفاظ عليها. لسوء الحظ ، يتفاعل نتريت الصوديوم مع الأحماض الموجودة في المعدة لتكوين مواد كيميائية مسرطنة تسمى النيتروزامين.\nإن تناول الكثير من اللحوم الحمراء يزيد من مستوى بروتين الدم المحتوي على الحديد في الجسم. في الأشخاص الذين لديهم ملف APC الجين ، زيادة في مستوى الدم على مسار إشارة محدد (wnt) وهذا يؤدي إلى انقسام الخلية غير المنضبط.\nيمكن للأطعمة المتفحمة مثل تلك التي يتم إنتاجها في حفلة شواء مدخنة أن تنتج أيضًا مواد كيميائية مطفرة.\n4.2.12] الأغذية الملوثة.يمكن لبعض الفطريات التي تنتج مواد كيميائية مسرطنة / مطفرة أن تنمو على المواد الغذائية خاصة المكسرات والحبوب التي تم حصادها بشكل سيء وتخزينها بشكل سيء. مثال على ذلك هو مادة الأفلاتوكسين الكيميائية التي ترتبط بالحمض النووي وتمنع التكاثر الطبيعي. يتم إنتاج الأفلاتوكسين بواسطة قالب ينمو على الفول السوداني.\n4.2.13] عملك / مكان عملك. يمكن أن يحتوي مكان العمل المواد المسببة للطفرات والمسرطنات و عوامل المرتبطة بتطور السرطان. المواد والعوامل المطفرة يمكن أن تسبب طفرات (تغييرات في كود الحمض النووي). المواد المسرطنة والعوامل ترتبط أيضًا بالسرطان ، ولكنها لا تسبب طفرات مباشرة. قد تسبب المواد المسرطنة ، على سبيل المثال ، التهابًا مستمرًا. بمرور الوقت ، قد يؤدي ذلك إلى تكوين السرطان أو التسبب في تغيرات كيميائية وسرطان بطريقة غير مباشرة.\nفي العديد من البلدان ، تم حظر العديد من المواد الكيميائية المسببة للسرطان والمطفرة في مكان العمل أو تقييد استخدامها دون "الحد الأدنى".\nولكن ليست كل المواقف يمكن تجنبها. غالبًا ما يتعرض العاملون في الهواء الطلق للشمس ، وهو عامل مسبب للطفرات. قد يرتبط العمل بنظام الورديات الذي يزعج إيقاع الساعة البيولوجية للإنسان بسرطان الثدي لدى النساء ، ولكنه ليس سببًا مثبتًا بعد ، ويصنف على أنه مادة مسرطنة من المجموعة 2A.\n4.2.14] نمط الحياة الشخصية وأحداث مسار الحياة. لك أسلوب الحياة يمكن أن يعرضك لمصادر لديها "احتمالية حدوث طفرة" وتشمل: تعرض الجلد غير المحمي لأشعة الشمس الساطعة وبعض أجهزة التسمير الاصطناعية وتدخين التبغ. استنشاق "دخان غير مباشر" وشرب أكثر من المستوى الآمن للكحول (مع الأخذ في الاعتبار أنه من وجهة نظر السرطان لا يوجد مستوى "آمن"). عامل آخر يساهم في تناول الكثير من اللحوم الحمراء و / أو المصنعة والطعام المتفحم المطبوخ في حفلات الشواء المدخنة (الدخان هو العامل الحاسم في الشواء).\nالسمنة من خلال زيادة الوزن ، وخاصة على مستوى الخصر ، لها مخاطرها. تدعم السعرات الحرارية الزائدة تكاثر الخلايا وهذا مرتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي والبروستاتا والقولون. في النساء بعد انقطاع الطمث ، فإن الدهون الزائدة ، التي تعمل مع إنزيمات الأروماتاز ، من المحتمل أن تصنع هرمون الاستروجين المرتبط بتكاثر الخلايا وبعض أنواع السرطان.\nيرتبط ارتفاع الوزن عند الولادة بزيادة خطر الإصابة بجميع سرطانات الأطفال. يُعتقد أن هذا يرجع إلى زيادة عدد الخلايا التي تزيد من "إمكانية الطفرة". كل هذا يبدو محبطًا إلى حد ما ولكن معظم هذه العوامل يمكن التحكم فيها.\n(انظر أيضًا القسم 10: تقليل المخاطر)\nأحداث دورة الحياة: بعضها تحت سيطرتك ولكن البعض الآخر له تأثيرات شخصية ومجتمعية في شكل مطالب وقيود. مثال على ذلك هو ما إذا كانت المرأة تنجب طفلاً / أطفالًا وما إذا كانت تختار إرضاع الطفل أم لا. نتيجة للاختلافات الهرمونية الناتجة ، فإن النساء اللواتي لا يحملن أطفالًا أكثر عرضة للإصابة بسرطان الثدي.\n4.2.15] التأثيرات المجتمعية\nالجنس البشري "يعمل" والتطور الاجتماعي يتعارض مع التطور البيولوجي ……… .. والفائز هو …… من المحتمل أن يكون السرطان؟\nيوضح هذا البيان ما يسميه البروفيسور جريفز "عدم تطابق تطوري" - عدم التوافق بين التكيفات التطورية وأنماط حياتنا الحديثة.\nالبشر معرضون بشكل استثنائي لخطر كبير ، حوالي 1 من كل 2 في المملكة المتحدة ، للإصابة بسرطان محدد سريريًا وفي المستوى دون الإكلينيكي من المحتمل أن نصاب جميعًا بالأورام خلال حياتنا. لماذا يقترح المجتمع أنه من المقبول للأشخاص ذوي البشرة الفاتحة أن يحرقوا بشرتهم غير المصطبغة في الشمس لجعلها تبدو بلون الكراميل قليلاً ، وأن يأكلوا ويشربوا الكحول بكثرة ، و / أو أن يدخنوا التبغ عندما نعلم جميعًا المشاكل التي يمكنهم إحضارها؟ [في وقت كتابة هذا التقرير ، يونيو 2017 ، كانت هناك تقارير تفيد بأنه في المملكة المتحدة ، يتم استهلاك كمية أقل من الكحول وتدخين عدد أقل من السجائر ، لذلك ربما كمجتمع نتعلم.]\nهذه ، إلى جانب العديد من الجوانب الأخرى للسرطان ، موصوفة بشكل شامل وواضح في "السرطان ، الإرث التطوري" للبروفيسور ميل جريفز. سنة النشر. p / b Oxford University Press، 2000 [مقروء جدًا ، موصى به. الكتاب ترجم الى عدة لغات].\nغزو السرطان والانبثاث: دور جزيئات التصاق الخلايا\nالنقائل السرطانية هي انتشار الخلايا السرطانية إلى الأنسجة والأعضاء خارج المكان الذي نشأ فيه الورم وتشكيل أورام جديدة (بؤرتان ثانوية وثالثية) هو الحدث الوحيد الذي يؤدي إلى وفاة معظم مرضى السرطان. في وقت تشخيص السرطان ، كان نصف المرضى على الأقل يعانون بالفعل من مرض نقلي يمكن اكتشافه سريريًا. 1 سيكون لدى عدد أكبر من المرضى أيضًا ميكروميثاسيس التي من شأنها أن تكون أبعد من تقنيات الكشف التقليدية. وبالتالي ، فإن ورم خبيث هو أكثر الأحداث التي تهدد الحياة في مرضى السرطان. تتكون العملية من عدد من الأحداث المتسلسلة التي يجب إكمالها حتى تنتقل الخلية السرطانية بنجاح ، ما يسمى بالتسلسل المنتشر. تساهم هذه العملية في تعقيد السرطان كمرض متعدد الإرسال. أثناء الشلال المنتشر ، تعتبر التغييرات في التصاق الخلية الخلوية والمصفوفة الخلوية ذات أهمية قصوى. 2\nيمكن فصل الشلال المنتشر على نطاق واسع إلى ثلاث عمليات رئيسية: الغزو ، والتدخل ، والتسرب. يسمح فقدان قدرة التصاق الخلايا الخلوية بالخلايا السرطانية الخبيثة بالانفصال عن كتلة الورم الأولية والتغييرات في تفاعل مصفوفة الخلية تمكن الخلايا من غزو السدى المحيط بعملية الغزو. يتضمن ذلك إفراز مواد تؤدي إلى تدهور الغشاء القاعدي والمصفوفة خارج الخلية وأيضًا التعبير عن / كبت البروتينات المشاركة في التحكم في الحركة والهجرة. يجب أن يقوم الورم أيضًا بتهيئة الأوعية الدموية ، والتي بدونها لن يتطور الورم ، حيث أن الانتشار المحلي لنقل العناصر الغذائية إلى موقع الورم وإزالة النفايات منه سيكون كافياً للأورام التي يصل قطرها إلى 2 مم. 3 يمكن للأوعية الدموية الموجودة في المنطقة المجاورة للورم أن توفر طريقًا للخلايا المنفصلة للدخول إلى الدورة الدموية والانتقال إلى مواقع بعيدة في عملية التداخل. 4 ، 5 التفاعل بين الخلية السرطانية والسدى المحيط مهم للغاية في تطور تكوين الأوعية الدموية للورم. 6 بمجرد أن تصل الخلية الورمية إلى نقطة محتملة من التوغل ، فإنها تتفاعل مع الخلايا البطانية من خلال الخضوع لتفاعلات كيميائية حيوية (بوساطة تفاعلات قفل الكربوهيدرات الكربوهيدراتية ، والتي تحدث بشكل ضعيف ولكن سريعًا) تتطور إلى التصاق الخلايا البطانية لتشكيل روابط أقوى ، وبالتالي يخترق البطانة والغشاء القاعدي في عملية التسرب. يمكن أن يتكاثر الورم الجديد عند هذا التركيز الثانوي.\nوبالتالي ، فإن الشلال المنتشر يعتمد على فقدان الالتصاق بين الخلايا ، مما يؤدي إلى تفكك الخلية من الورم الأساسي ، وبالتالي قدرة الخلية على الوصول إلى النمط الظاهري المتحرك من خلال التغييرات في تفاعل الخلية مع المصفوفة.\nتتميز الخلايا الظهارية باستقطاب ملحوظ لغشاء البلازما الخاص بها ، والذي يتضح من ظهور المجالات السطحية المتميزة هيكليًا وتركيبيًا ووظيفيًا. يمتد مركب الالتصاق من الخلية إلى الخلية من القمة إلى الأغشية القاعدية ويتكون من تقاطعات ضيقة (TJ) ، وتقاطعات ملتصقة (AJ) ، وتقاطعات فجوة (GJ) ، وديسموسومات وإنتغرينز (الشكل 1).\nمخططات توضح ترتيب تقاطعات الخلية الخلوية وتفاعلات مصفوفة الخلية.\nتقاطعات ضيقة (TJ)\nيتحكم TJ في نفاذية الخلايا الظهارية والبطانية ، وهي تقع في الغشاء القمي للخلية ، 7-9 (الشكل 1). TJ هي منطقة يشكل فيها غشاء البلازما للخلايا المجاورة سلسلة من الاتصالات التي يبدو أنها تسد تمامًا الفضاء خارج الخلية وبالتالي تخلق حاجزًا بين الخلايا وسياجًا للانتشار داخل الغشاء. 10 في الخلايا الظهارية ، يعمل TJ بطريقة لاصقة ويمكن أن يمنع تفكك الخلية. يعمل 11 TJ في الخلايا البطانية كحاجز يمكن للجزيئات والخلايا الالتهابية المرور من خلاله. يعد التفاعل مع البطانة الوعائية واختراقها بواسطة الخلايا السرطانية المنفصلة خطوة مهمة في تكوين النقائل السرطانية. TJ هو أول حاجز يجب على الخلايا السرطانية التغلب عليه من أجل الانتشار. لقد أثبتنا سابقًا أن TJ من البطانة الوعائية في الجسم الحي تعمل كحاجز بين الدم والأنسجة ضد الخلايا السرطانية النقيلية. أظهرت الدراسات المبكرة وجود علاقة بين الحد من TJ وتمايز الورم ، وقد ظهرت أدلة تجريبية لوضع TJ في خط المواجهة باعتباره الهيكل الذي يجب أن تتغلب عليه الخلايا السرطانية من أجل الانتشار. 12-15 على الرغم من وجود قدر كبير من العمل على TJ ودورها في عدد من الأمراض ، بعد العمل المبكر لـ Martinez-Paloma 16 وآخرون ، 17 ، 18 إلا أنه في السنوات الأخيرة فقط كان هناك ارتفاع في الدراسات التحقيق في دورها المحتمل في تكوين الأورام والورم الخبيث.\nيوجد الآن العديد من الدراسات حول سرطان القولون والمستقيم ، 19 - 21 سرطان البنكرياس 22 - 24 وعدد متزايد من الدراسات التي أجريت على سرطان الثدي. 25-27 التغييرات في كل من الخلايا السرطانية والبطانية ضرورية لنمو الخلايا السرطانية وانتشارها بنجاح وهذه التغييرات متشابهة إلى حد ما. يؤدي التغيير في الخلايا السرطانية عن طريق تنظيم أو تقليل تنظيم بروتينات TJ ذات الصلة إلى فقدان ارتباط الخلايا الخلوية ، وتثبيط الاتصال الخلوي ، مما يؤدي إلى نمو غير متحكم فيه ، وفقدان الالتصاق وتدهور الطابق السفلي. يجب أن تكون هذه خسارة متزامنة لترابط الخلايا الخلوية في البطانة وتعديل بروتينات TJ المشاركة في تسهيل مرور الخلايا السرطانية عبر هذا الحاجز.\nلقد ثبت أن HGF / SF (عامل نمو الخلايا الكبدية) ، وهو السيتوكين الذي تفرزه الخلايا اللحمية ومفتاح تطور السرطان وتطوره ، لا سيما أثناء ورم خبيث ، قادر على تعديل التعبير ووظيفة جزيئات TJ في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية. 28 HGF قلل من المقاومة عبر الظهارة وزيادة نفاذية paracellular لخطوط خلايا سرطان الثدي البشرية ، MDA-MB-231 و MCF-7.أظهر Q-PCR أن HGF قام بتعديل مستويات العديد من جزيئات TJ (أوككلودين ، كلودين 1 و -5 ، JAM-1 و -2) نسخ مرنا في MDA-MB-231 و MCF-7 خلايا. تُظهر هذه البيانات أن HGF يعطل وظيفة TJ في خلايا سرطان الثدي البشرية عن طريق إحداث تغييرات في التعبير عن جزيئات TJ على كل من مستويات الرنا المرسال والبروتين وأن تنظيم TJ يمكن أن يكون ذا أهمية أساسية في الوقاية من ورم خبيث لخلايا سرطان الثدي. يعد تنظيم نفاذية الأوعية الدموية أحد أهم وظائف الخلايا البطانية ، وتظهر الخلايا البطانية من مواقع الأعضاء المختلفة درجات مختلفة من النفاذية. 29 الأوعية الدموية للورم أكثر نفاذية في الانتشار الجزيئي الكلي من الأوعية الدموية الطبيعية. ومع ذلك ، لم يكن سبب وآلية فرط نفاذية الأوعية البشرية واضحين. تطلق خلايا الورم عددًا من العوامل التي يمكن أن تساعد في انتقالها من خلال البطانة بعد علاج الخلايا البطانية بوسائط مكيفة من خط خلايا سرطان الجلد شديد التوغل والنقائل ، 29 مع تلف TJ بشكل لا رجعة فيه (كما تم تقييمه باستخدام مقاومة TER عبر الظهارة). في الواقع ، ثبت أن HGF يقلل من TER ويزيد PCP (نفاذية الخلايا المجاورة) في الخلايا البطانية البشرية. 8\nأظهر عدد متزايد من الدراسات أن العديد من مكونات TJ متورطة بشكل مباشر أو غير مباشر في تطور السرطان بما في ذلك ZO-1 و ZO-2 و claudin-7 و claudin-1 و occludin. 25 عندما تم تضخيم الأنسجة البشرية وخطوط الخلايا السرطانية للثدي في المناطق الوظيفية من الإكلودين ، أظهرت أنسجة الورم إشارات مقطوعة و / أو متغيرة. كان هناك أيضًا تباين كبير في التعبير عن الإكلودين في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية العشرة التي تم فحصها. أظهر النشاف الغربي أن المتغيرات في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية MDA-MB-231 و MCF-7 لا تتناسب مع إشارات الإككلودين المتوقعة للتغييرات في حالة الفسفرة. أظهر إيمونوستينينج مستويات متباينة مماثلة من التعبير. أدت ضربة قاضية Ribozyme إلى زيادة الغزو وتقليل الالتصاق وتقليل وظائف TJ بشكل ملحوظ. أظهر تحليل Q-RT-PCR لـ 124 ورمًا و 33 من أنسجة الثدي البشرية الخلفية انخفاضًا ملحوظًا في المرضى الذين يعانون من مرض منتشر. أظهر التلوين المناعي الكيميائي انخفاضًا في التعبير عن الإكلودين في أقسام الورم. أظهرت هذه الدراسة لأول مرة أن الإكلودين يتم التعبير عنه بشكل تفاضلي في أنسجة ورم الثدي البشري وخطوط الخلايا. هذا الفقد أو التعبير الشاذ له تداعيات واضحة فيما يتعلق بأهمية الإكلودين في الحفاظ على سلامة TJ في أنسجة الثدي ، 25 (الشكل 2). توفر الأورام الغدية شديدة التمايز مع TJ متطورًا نظرة ثاقبة مهمة حول فائدة جزيئات TJ وهي مؤشرات تنبؤية محتملة وأهداف مستقبلية للعلاج. في سرطان الثدي ، ثبت أن ZO-1 ينخفض في الأورام سيئة التمايز ويرتبط بزيادة الدرجة وحالة TNM (الورم العقدي). 30 هناك عدد محترم من التقارير التي تصف خلل تنظيم البروتينات عبر الغشاء في السرطانات البشرية وفي خطوط الخلايا. يمكن أن يكون خلل التنظيم هذا نتيجة كل من زيادة التنظيم وانخفاض تنظيم التعبير ، والتغيرات اللاجينية والتغيرات في تنشيط البروتينات وموقعها.\nالتعبير الشاذ عن أوكلودين في سرطان الثدي البشري. يُظهر A النسخة الكاملة المفقودة من الإكلودين في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية. يُظهر B التعبير الخاطئ لمناطق Occludin في خلايا MDA-MB-231 و MCF-7. ضربة قاضية ناجحة (المزيد)\nملتصق مفارق (AJ)\nAJ هي النطاقات الدقيقة للخلايا الخلوية التي توفر قوة الالتصاق وتوضع في الجانب القاعدي من TJ 31 (الشكل 1). بروتينات الغشاء المتكامل لـ AJ هي من عائلة cadherin ، مع وجود E-cadherin بكثرة في الظهارة و VE-cadherin في البطانة (الشكل 1). تم العثور على النكتين أيضًا في AJ من الظهارة. في الظهارة المستقطبة للفقاريات ، فإن AJ هو جزء من مجمع الوصلات الثلاثي المترجمة في المنطقة المجاورة اللمعية ، والتي تضم TJ و AJ و desmosome المحاذاة بهذا الترتيب من الطرف القمي للتقاطع. 32 في هذا النوع من الظهارة ، يُطلق على AJ تحديدًا اسم المنطقة الملتصقة أو حزام الالتصاق ، حيث يحيط الخلايا تمامًا مع بطانة F-actin ، والتي تسمى حزام الأكتين المحيطي. 33 تفترض AJs في أنواع الخلايا الأخرى أشكالًا مختلفة مع AJ في الخلايا الليفية الليفية كونها متقطعة ومتقطعة 34 بينما يتم تنظيم تلك الموجودة في الخلايا العصبية في نقاط صغيرة كمكون من التقاطعات المشبكية. 35 تتمثل إحدى الوظائف الرئيسية لـ AJs في الحفاظ على الارتباط المادي بين الخلايا ، حيث يؤدي تعطيلها إلى تخفيف اتصالات الخلية الخلوية ، مما يؤدي إلى عدم تنظيم بنية الأنسجة. 33\nتتوسط الكاديرينات الكلاسيكية أو من النوع الأول في الالتصاق في الوصلات اللاصقة أو الخلوية الخلوية أو الوصلات اللاصقة الخلوية المرتبطة بالخيوط الدقيقة. تتكون الكاديرينات الكلاسيكية من النوع الأول من خمسة مجالات كادرين خارج الخلية ترادفية (EC1-EC5) ، ومجال غشائي من قطعة واحدة وذيل حشوي مميز ومحفوظ للغاية يربط الكاتينين على وجه التحديد. 36 بالإضافة إلى ارتباط cadherin homophilic ، تم الإبلاغ عن أن cadherin قادر أيضًا على التفاعلات غير المتجانسة مع العديد من البروتينات خارج الخلية وداخل الخلايا. مفتاح نشاطهم اللاصق هو التفاعل بين تسلسل ربط الكاتينين وبروتينات اللويحة الغشائية & # x003b2-catenin أو plakoglobin (& # x003b3-catenin) ، والتي تشكل الارتباط بالهيكل الخلوي أكتين. & # x003b1-catenin يرتبط بمنطقة قصيرة قريبة من الطرف N لـ & # x003b2-catenin مكونًا رابطة مستقرة بين الهيكل الخلوي المعقد والأكتين. 36 بالإضافة إلى & # x003b1- و & # x003b2- و & # x003b3-catenin ، ظهر بروتين رابع يشبه الكاتينين قادر على ربط الكادرين ، p120ctn ، كمنظم رئيسي لوظيفة الكادرين. تم تحديد 37 p120ctn في الأصل كركيزة لمستقبلات كينازات التيروزين ومثل جزيئات الكاتينين الأخرى ، ترتبط مباشرة بالمجال السيتوبلازمي للكادرين. 37\nالنكتين عبارة عن بروتينات عبر الغشاء توجد في كل من TJ و AJ. في AJ ، أثناء عملية الاتصالات الخلوية المبكرة ، يتراكم النكتين أولاً عند جهات الاتصال ، ثم يتبعهم الكادرين ، مما يشير إلى أن الأول قد يوجه الأخير في توطينهم الوصلي. يعمل تفاعل النكتين على تجنيد الكاديرين إلى حدود الخلايا الخلوية غير المتجانسة ، والتي يتم توزيعها بطريقة أخرى عبر حدود الخلية الخلوية. 33 وهكذا ، تقوم النكتينات بتجنيد الكاديرينات إلى جهات الاتصال المشبكية المتكونة بين مجالين متميزين من الخلايا العصبية الحُصَينية ، أي المحاور والتشعبات ، والتي تعبر عن النكتين -1 والنيكتين -3 ، على التوالي. 38 وهكذا ، يُظهر النكتين تعاونًا مهمًا مع الكاديرين الكلاسيكيين في توليد اتصالات خلية خلوية غير متجانسة. 33\nتراكمت الأدلة منذ فترة طويلة للإشارة إلى دور بيفيتول لـ E-cadherin ومركب catenin في التحكم في تفكك الخلايا السرطانية وانتشارها. غالبًا ما يتزامن غزو الورم والورم الخبيث ، وكلاهما من السمات المميزة للأورام الخبيثة ، مع فقدان التصاق الخلية الخلوية بوساطة E-cadherin. يتم تنظيم التعبير عن E-cadherin ، وهو جزيء الالتصاق الأكثر وفرة في التقاطعات الملتصقة بالظهارة ، في معظم ، إن لم يكن كل ، السرطانات الظهارية. 39 أظهرت العديد من الدراسات أن إعادة تكوين مركب التصاق E-cadherin وظيفي يثبط النمط الظاهري الغازي للعديد من أنواع الخلايا السرطانية المختلفة. 40-42 في سياق السرطان ، تم تصنيف E-cadherin على أنه مثبط للورم ، نظرًا لدوره الأساسي في تكوين تقاطعات مناسبة بين الخلايا ، وتقليل تنظيمه في عملية الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة (EMT) في تطور الورم الظهاري .\nأظهرت الدراسات الحديثة في سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) ، الذي يتميز بالسلبية لمستقبلات هرمون الاستروجين ومستقبلات البروجسترون ومستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2) ، أن هناك خطرًا كبيرًا لسرطان الثدي الذي يفتقر إلى أهداف محددة لاختيار العلاج . وبالتالي ، فإن العلاج الكيميائي هو الطريقة النظامية الأولية المستخدمة في علاج هذا المرض ، ولكن لم تكن المعلمات الموثوقة للتنبؤ بالحساسية الكيميائية لـ TNBC متاحة سريريًا. أظهر 43 مريضًا لديهم تعبير E-cadherin-Negative و Ki67-إيجابي وقتًا عامًا للبقاء أسوأ بكثير من أولئك الذين لديهم تعبير E-cadherin إيجابي أو سلبي Ki67. أظهر التحليل متعدد المتغيرات أن الجمع بين التعبير E-cadherin السلبي والإيجابي Ki67 كان ينبئ بشدة بضعف البقاء على قيد الحياة بشكل عام في مرضى TNBC الذين يتلقون العلاج الكيميائي المساعد. أظهر المؤلفون أن العلاج المساعد مفيد لمرضى المرحلة الثانية من TNBC وأن الجمع بين حالة E-cadherin و Ki67 قد يكون علامة تنبؤية مفيدة تشير إلى الحاجة إلى العلاج الكيميائي المساعد في مرضى المرحلة الثانية من TNBC. 43\nيعد تثبيط E-cadherin مع فقدان التصاق الخلية السمة المميزة لآفات النمط الظاهري الفصيصي وعادة ما يكون E-cadherin غائبًا ، كما يتضح من الكيمياء المناعية في كل من السرطان الفصيصي الموضعي والآفات الغازية المفصصة ، مما يشير إلى حدوثه مبكرًا في عملية الورم. في الآفات المفصصة الغازية ، تم فحص مركب كاديرين-كاتينين وتم تعريف التفكك المعقد الكامل على أنه تعبير E-cadherin سالب الغشاء ، & # x003b1- و & # x003b2-catenin. تم العثور على 44 E-cadherin لتكون غائبة في جميع الآفات وموجبة في جميع الأنسجة السليمة. انخفضت التعبيرات الغشائية a و & # x003b2-catenin مع الانتقال من الآفات الفصيصية إلى الآفات الغازية ، بينما زاد التعبير الملتوي. يوازي التعبير الجيني أنماط تلطيخ IHC مع تنظيم تنازلي تدريجي لـ E-cadherin ، & # x003b1 و & # x003b2-catenins من الآفات العادية إلى المفصصة إلى الآفات الغازية ، وزيادة التعبير عن الالتواء من الطبيعي إلى الآفات المفصصة إلى الغازية. يشير تناقص تعبير الكاتينين الغشائي جنبًا إلى جنب مع زيادة مستويات الالتواء عبر طيف الآفات الفصيصية إلى أن التفكك المركب للكادرين-كاتينين هو عملية تقدمية في سرطان الثدي البشري. 44\nفي تقاطعات الخلية الخلوية ، تشكل الديسموسومات نقاطًا ملتصقة في شكل سلسلة متصلة من الخلايا داخل الأنسجة عن طريق ربط بروتيناتها الغشائية المتكاملة (ديسموكولين وديسموجلين) عبر ديسموبلاكين (بلاكوفيلين وبلاكوجلوبين) بالخيوط الوسيطة 31 ، 45 (الشكل 1) . تعتبر Desmosomes ضرورية لسلامة الأنسجة من خلال التزامها القوي جدًا الذي يقاوم استنفاد الكالسيوم في الأنسجة المتطورة ، ولكن يمكن تنظيمها بواسطة بروتين كيناز C عندما يكون إعادة التشكيل الديناميكي لالتصاق الخلايا الخلوية مطلوبًا. 45 لا توفر Desmosomes الاستقرار الميكانيكي فحسب ، بل تسهل أيضًا اتصال الخلية الخلوية من خلال نقل الإشارة. 46 ينقسم الديسموسوم إلى ثلاث مناطق متوازية يمكن تحديدها ، مرتبة بشكل متماثل على الوجوه السيتوبلازمية للأغشية البلازمية للخلايا المجاورة ويفصل بينها المجال خارج الخلية ، والذي ينقسم في الديسموسومات الناضجة عن طريق خط وسط كثيف. تتكون كل لوحة ديسموسومية من لوحة سميكة خارجية كثيفة ولوحة داخلية كثيفة شفافة. المكونات الخمسة الرئيسية للديسموسومات هي الكادرينات الديسموسومية ، ممثلة بـ desmogleins (14) و desmocollins (13) ، وأفراد عائلة أرماديلو ، و plakoglobin و plakophilins (13) ، وبروتين رابط plakin desmoplakin ، الذي يثبت خيوط الكيراتين الوسيطة. 46\nكشفت الدراسات الحديثة التي تستخدم الأساليب الجينية للفأر عن دور الديسموسومات في قمع الورم ، مما يدل على أن تقليل تنظيم الديسموسوم يحدث قبل ذلك من التقاطعات الملتصقة لدفع تطور الورم والغزو المبكر ، مما يشير إلى نموذج من خطوتين لخلل الالتصاق في تقدم السرطان. أظهرت 47 دراسة أن زيادة التعبير عن بروتينات الديسموسوم ، مثل Desmoglein 2 و 3 و PKP3 ، يمكن ملاحظتها في بعض أنواع سرطانات الجلد والرأس والعنق والبروستات والرئة مقارنة بالأنسجة الطبيعية ، وأن هذا الإفراط في التعبير يرتبط مع تعزيز تطور الورم. 46 ، 48-50\nتم الإبلاغ عن انخفاض التعبير عن Desmocollin 2 في سرطان القولون والمستقيم ، مما يشير إلى أنه قد يلعب دورًا في تطور و / أو تطور سرطان القولون والمستقيم. كوليجراف وآخرون. أفاد 51 أن فقدان Desmocollin-2 يعزز تكاثر الخلايا ويمكّن من نمو الورم في الجسم الحي من خلال تنشيط إشارات Akt / & # x003b2-catenin. منع تثبيط Akt الزيادة في النسخ والانتشار المعتمد على الكاتينين & # x003b2 بعد ضربة قاضية Desmocollin-2 وخفف النمو في الجسم الحي للخلايا التي تعاني من نقص Desmocollin-2. يوفر هذا دليلًا على أن فقدان Desmocollin-2 يساهم في نمو خلايا سرطان القولون والمستقيم ويسلط الضوء على آلية جديدة تنظم بها الكاديرينات الديسموسومية & # x003b2-catenin الإشارات. 51\nيمكن تصنيف سرطانات الخلايا الحرشفية عن طريق الفم وخلل التنسج ما قبل الخبيث وفقًا لعمرهم التكراري في المختبر ، حيث تحتوي المجموعات الفرعية لخلل التنسج والسرطان الخالد على p16 (ink4a) و p53 ، وإلغاء تنظيم التيلوميراز وعدم الاستقرار الوراثي والفئة الفرعية المميتة. ليس. لقد ثبت أن البروتينات الديسموسومية تظهر نمط تعبير مميز في الغشاء المخاطي للفم عند مقارنتها بالبشرة في الجسم الحي. تُظهر بيانات Microarray من لوحة كبيرة من الخطوط أن مستويات النسخ من Desmoglein 2 و Desmocollin2 / 3 قد انخفضت في خلل التنسج الخالد وخلايا السرطان. 52 ومن المثير للاهتمام ، أن Desmoglein 2 تم تنظيمه. تم العثور على الحد من Desmoglein 3 وتنظيم Desmoglein 2 في مجموعتين مستقلتين من بيانات المصفوفات الدقيقة. بشكل ملحوظ ، أظهرنا أن تقليل Desmoglein 3 وتنظيم Desmoglein 2 كان قابلاً للعكس في المختبر باستخدام ضربة قاضية بوساطة RNAi لـ Desmoglein 2 في خلايا السرطان. تم تعطيل أو استيعاب البروتينات الديسموسومية المتبقية إلى حد كبير وترتبط بتراجع خيوط الكيراتين الوسيطة في خطوط سرطان الخلايا الحرشفية عن طريق الفم. تشير هذه النتائج إلى أن الخلل الوظيفي وفقدان المكونات الديسموسومية هي أحداث شائعة في الفئة الخالدة من سرطانات الخلايا الحرشفية الفموية وأن هذه الأحداث قد تسبق ورمًا خبيثًا صريحًا. 52\nهناك العديد من الروابط بين الديسموسوم والتقاطع الملتصق. يؤدي انخفاض مستويات بروتين اللويحة الديسموسومية ، plakophilin3 ، إلى انخفاض حجم الديسموسوم والالتصاق بالخلية الخلوية. Gosavi et al. تم التحقيق في 53 فيما إذا كان plakophilin3 مطلوبًا لتشكيل الديسموسوم. أظهرت استنساخ ضربة قاضية Plakophilin3 انخفاضًا في تلطيخ حدود الخلية للعديد من البروتينات الديسموسومية ، عند مقارنتها بعناصر التحكم في النواقل ، ولم تشكل ديسموسومات في اختبار تبديل الكالسيوم. أظهر التحليل الإضافي أن plakophilin3 و plakoglobin و E-cadherin موجودة عند حدود الخلية بتركيزات منخفضة من الكالسيوم. أدى فقدان plakoglobin أو E-cadherin إلى انخفاض مستويات plakophilin3 والبروتينات الديسموسومية الأخرى عند حدود الخلية. تتوافق النتائج التي تم الإبلاغ عنها هنا مع النموذج الذي يقوم plakoglobin و E-cadherin بتجنيد plakophilin 3 إلى حدود الخلية لبدء تكوين الديسموسوم. 53\nتقاطعات الفجوة (GJ)\nGJ هي قنوات فريدة من خلية إلى خلية تسمح بانتشار المستقلبات الصغيرة ، والرسل الثاني ، والأيونات والجزيئات الأخرى بين الخلايا المجاورة 31 (الشكل 1). يعد اتصال GJ ضروريًا للنقل الكهربائي والإشارات والتغذية. يمكن أن تكون القنوات مفتوحة أو مغلقة ، وهي عملية ديناميكية للغاية يتم تنظيمها على مستويات متعددة ، حيث تشكل البروتينات الغشائية المتكاملة هذه القنوات في الفقاريات كونها الروابط التي تم تحديد أكثر من 20 فردًا من أفراد الأسرة فيها في البشر ، وهو أكثر العلاقات التي يتم التعبير عنها بوفرة. يعمل 31 ZO-1 كسقالة في GJ ويقوم بتجنيد بروتينات الإشارة. من المعروف أيضًا أن Connexins تتفاعل مع Occludin وتشكل أيضًا مجمعات مع CAR و & # x003b2-catenin. 54\nلعقود من الزمان ، ارتبط السرطان بعيوب GJ. ومع ذلك ، ظهر مؤخرًا أنه يمكن إعادة التعبير عن connexins والمشاركة في انتشار الخلايا السرطانية خلال المراحل المتأخرة من تطور الورم. نظرًا لأنه من المعروف أن الأورام الأولية لسرطان البروستاتا تعاني من نقص في كونيكسين ، فقد قام Lamiche et al. قام 55 بالتحقيق فيما إذا كان سلوكهم النقلي المستهدف للعظام يمكن أن يتأثر بإعادة التعبير عن نوع connexin (connexin43) الموجود أصلاً في أنسجة البروستاتا ويتم التعبير عنه بشكل كبير في العظام حيث يشارك في تمايز الخلايا العظمية. يبدو أن Cx43 تصرف بشكل مختلف في خطوط الخلايا تلك وأدى إلى ظهور أنماط ظاهرية مختلفة. في LNCaP ، كان connexin وظيفيًا ، وموضعًا في غشاء البلازما وكان تعبيره العالي مرتبطًا بنمط ظاهري أكثر عدوانية في كل من المختبر والحي. على وجه الخصوص ، أظهرت تلك الخلايا LNCaP المعبرة عن connexin43 ارتفاعًا في معدل حدوث النقائل العظمية الناتجة عن طعم أجنبي للعظام في الفئران. ومن المثير للاهتمام ، أن خلايا LNCaP كانت قادرة أيضًا على تقليل تكاثر الخلايا العظمية المزروعة. في المقابل ، أدى التعبير المتزايد عن connexin43 في خلايا PC-3 إلى توطين حشوي غير وظيفي للبروتين وارتبط بتقليل تكاثر الخلايا والالتصاق وغزو الخلايا. في الختام ، قد يتحكم توطين ووظيفة connexin43 في قدرة خلايا سرطان البروستاتا على الانتشار في العظام. 55\nفي أورام القولون والمستقيم ، يرتبط فقدان التعبير عن connexin مع بقاء أقصر بشكل ملحوظ وخالي من الانتكاس. تم العثور على Connexin43 أيضًا لتنظيم سلبًا لنمو خلايا سرطان القولون ، جزئيًا عن طريق تعزيز موت الخلايا المبرمج ووجد أنه يتحد مع & # x003b2-catenin ويقلل من إشارات Wnt. 56 تمثل هذه الدراسة أول دليل على أن Cx43 يعمل كمثبط لورم سرطان القولون والمستقيم وأن فقدان تعبير Cx43 أثناء تطور سرطان القولون والمستقيم يرتبط بانخفاض بقاء المريض. تم تقليل تنظيم Connexin43 أو توطينه بشكل شاذ في خطوط خلايا سرطان القولون وسرطان القولون والمستقيم ، والذي يرتبط بفقدان فجوة الاتصال بين الخلايا. تشير هذه البيانات إلى أن Cx43 هو بروتين مثبط لسرطان القولون والمستقيم ويتنبأ بالنتائج السريرية. 56\nهناك أدلة متراكمة على دور الإنتغرينات والاختيارات في تطور السرطان لأنواع مختلفة من السرطان ، بما في ذلك سرطان القولون والرئة والأورام الميلانينية. 57 بينما يساهم توقيف الخلايا السرطانية التي تتم بوساطة سيليكين والالتصاق في حدوث ورم خبيث ، فإن التفاعل بوساطة الإنتجرين من كل من الخلايا السرطانية والبيئة المحيطة يساهم بشكل أكبر في تطور السرطان.\nإن Integrins عبارة عن بروتينات سكرية كبيرة ومعقدة عبر الغشاء تتكون من سلسلتين متميزتين ، ووحدات فرعية # x003b1 و & # x003b2 ، والتي تشكل مغايرًا متغايرًا غير تساهمي وتتحد لتشكل 24 مستقبلًا أساسيًا فريدًا & # x003b1 / & # x003b2. 57 تتوسط Integrins التصاق الخلية وتربط مكونات المصفوفة خارج الخلية مباشرة ، مثل الفبرونيكتين ، والفيترونكتين ، واللامينين ، أو الكولاجين وتوفر مرساة لحركة الخلية وغزوها. تتوسط Integrins الإشارات ثنائية الاتجاه حيث تُحدث الإشارات داخل الخلايا تغييرات في التشكل.57 تشارك Integrins في عمليات خلوية متعددة ، بما في ذلك التصاق الخلية ، والهجرة ، والتكاثر ، والبقاء ، وتفعيل مستقبلات عامل النمو. نظرًا لأن العديد من الأورام البشرية تنشأ من الخلايا الظهارية ، فإن الإنتجرينات التي يتم التعبير عنها في الخلايا الظهارية تكون موجودة أيضًا بشكل عام في الخلايا السرطانية ، وبالتالي ، أصبحت الإنتجرينات مرتبطة ببقاء المريض والحالة النقيلية. أظهرت الدراسات الحديثة أن التعبير عن & # x003b1v إنتغرينات يرتفع في الخلايا الجذعية / السلفية لسرطان البروستاتا مقارنة بالسلائف الأكثر تمايزًا والتزامًا. Van den Hoogen et al. فحص 58 الدور الوظيفي لتعبير مستقبلات إنتغرين & # x003b1v في اكتساب النمط الظاهري للجذع / السلف النقيلي في سرطان البروستاتا البشري. الضربة القاضية المستقرة لـ & # x003b1v تعبير إنتجرين في خلايا سرطان البروستاتا PC-3M-Pro4 تزامن مع انخفاض كبير في خصائص الخلايا الجذعية / السلفية لسرطان البروستاتا (& # x003b12 إنتجرين ، CD44 ، و ALDH (مرحبًا)) وانخفاض التعبير عن الغزو- الجينات المرتبطة Snail و Snail2 و Twist. تمشيا مع هذه الملاحظات ، أعاقت ضربة قاضية & # x003b1v بقوة إمكانات التكاثر والمهاجرة لخلايا سرطان البروستاتا البشرية في المختبر وقللت بشكل كبير من قابلية الأورام والنقائل في النماذج قبل السريرية للنمو المثاني والورم النقيلي العظمي. يشير هذا إلى أن تعبير Integer & # x003b1v متورط وظيفيًا في الحفاظ على النمط الظاهري الخلوي اللحمي المتوسط الترحال بشكل كبير بالإضافة إلى اكتساب النمط الظاهري الجذعي / السلف في خلايا سرطان البروستاتا البشرية ذات القدرة على بدء الانبثاث. 58 ، 59\nلو وآخرون. 59 فحص التعبير عن osteopontin و intel & # x003b1v (ITGAV ، المستقبل الرئيسي لـ osteopontin) في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجري والبلعومي وأي ارتباط بين كمية التعبير والسلوك البيولوجي للورم. إن كمية التعبير عن osteopontin و intel & # x003b1v في السرطانات الأولية والنقيلة أعلى بكثير من الأنسجة الطبيعية. كان التعبير عن أوستيوبونتين وإنتجرين & # x003b1v في المجموعة المتمايزة جيدًا أقل بكثير مما هو عليه في المجموعات المتوسطة والضعيفة ، كانت كمية التعبير عن أوستيوبونتين وإنتجرين & # x003b1v في مجموعات مع ورم خبيث في العقدة الليمفاوية أعلى بكثير من المجموعات التي لا تحتوي على العقدة الليمفاوية. ورم خبيث. استنتج المؤلفون أن التعبير عن أوستوبونتين وإنتجرين & # x003b1v قد أثر بشكل كبير على تمايز ورم خبيث في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجري والبلعومي. قد يكون الإفراط في التعبير عن كلا البروتينين قد ساهم في غزو ورم خبيث في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجري والبلعومي ، وبالتالي ، قد يكون لكلاهما قيمة كهدف للعلاج الكيميائي في علاج سرطان الخلايا الحرشفية في الحنجرة والبلعوم. 59\nSelectins: E-selectin و P-selectin و L-selectin هي جزيئات التصاق ضرورية لربط كريات الدم البيضاء المنتشرة بالبطانة الوعائية أثناء الاستجابة الالتهابية للإصابة أو العدوى. تشير الأدلة المتراكمة إلى أن المنتخبات تنظم التصاق الخلايا السرطانية المنتشرة بجدران الأوعية الدموية. 60 روابط Selectin عبارة عن بروتينات سكرية عبر الغشاء يتم التعبير عنها في الكريات البيض والخلايا السرطانية التي تعزز تشكيلات الروابط مع سيليكتينز للتوسط في العمليات الالتهابية والسيليكتينات وتشارك روابطها أيضًا في نقل الإشارة لتنظيم الوظائف الخلوية المتنوعة. 60\nلا تزال النقائل الدموية لسرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة عملية غير مفهومة جيدًا وتمثل الحدث الذي يهدد الحياة في هذا الورم الخبيث. 61 على وجه الخصوص ، لم يتم تحديد خطوة تحديد المعدل داخل الشلال النقيلي بشكل واضح حتى الآن ، على الرغم من أن العديد من النتائج تشير إلى أن تسرب خلايا الورم المنتشرة أمر بالغ الأهمية لأن معظم الخلايا السرطانية داخل الدورة الدموية تخضع لموت الخلايا المبرمج. إذا كان تسرب الخلايا السرطانية لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة يحاكي تفاعلات خلايا الدم البيضاء البطانية ، يجب أن تلتزم خلايا سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة بـ E- و P-selectins المعبر عنها على السطح اللمعي للبطانة النشطة. تم تحديد الالتصاق بـ E- و P-selectin تحت ضغط القص الفسيولوجي فيما يتعلق بالأحداث اللاصقة وسلوك التدحرج وسرعة الدوران في خطوط خلايا سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة البشرية SW2 و H69 و H82 و OH1 و OH3. تلتزم خلايا OH1 SCLC بشكل أفضل بالخلايا البطانية البشرية المؤتلفة (rh) E-selectin FC-chimeras والخلايا البطانية للرئة البشرية (HPMEC) ، وخلايا سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة H82 تلتصق بشكل أفضل بالخلايا البطانية للوريد السري البشري المنشط (HUVEC) تحت ضغط القص الفسيولوجي. نظرًا لأن خلايا OH1 قد أنتجت أيضًا أكبر عدد من النقائل الرئوية العفوية عند إدخال xenograft في الفئران pfp / rag2 في التجارب السابقة ، فإن النتائج تشير إلى أن التصاق خلايا سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة بـ E-selectin له أهمية قصوى في ورم خبيث لسرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة تشكيل. 61\nتفاعلات مصفوفة الخلية\nيعد التفاعل الخاضع للرقابة بين الخلايا والمصفوفة خارج الخلية ضروريًا للعديد من العمليات ، بما في ذلك التطور الطبيعي والهجرة والانتشار. 31 يمكن أن يحدث التفاعل بين الخلية والمصفوفة من خلال عدد من طرق جزيئات التصاق الخلية (CAM) بما في ذلك الإنتغرينات ، والاختيارات ، والكاديرين ، وعائلة Ig الفائقة ، و CD44 ، والالتصاق البؤري.\nتعتبر التصاقات التي تتم بوساطة Integrin إلى المصفوفة خارج الخلية من بين أولى تقاطعات الالتصاق حيث تحدث الإشارات ثنائية الاتجاه. 31 في الجانب خارج الخلية ، ترتبط الإنتجرينات مباشرة بالمصفوفة خارج الخلية التي تشمل الكولاجين والفيبرونكتين واللامينين وما إلى ذلك ، يشمل شركاء السيتوبلازمية التالين والباكسلين وكيناز الالتصاق البؤري والارتباط بـ & # x003b1-أكتينين وألياف إجهاد الأكتين. تتحكم مجمعات الالتصاق البؤري هذه في مجموعة متنوعة من مسارات الإشارات التي ينظمها التفاعل مع الشركاء خارج الخلية. تم العثور على تداخل كبير بين تقاطعات الخلية الخلوية المتنوعة وتقاطعات المصفوفة الخلوية الخلوية ، ويتم تنظيم بنية الطبقة أحادية الطبقة بدرجة عالية من خلال إجراءاتها المتضافرة. 31\nجزيئات التصاق الخلية (CAM)\nتسهل جزيئات التصاق الخلايا (CAM) العمليات الخلوية مثل تكاثر الخلايا والهجرة والتمايز وهي ضرورية أثناء التطور وللحفاظ على سلامة بنية الأنسجة عند البالغين. تشتمل 62 وحدة CAM على الكاديرين ، والإنتغرينات ، والاختيارات ، وعائلة الغلوبولين المناعي (IgSF). في الأنسجة الطبيعية ، يتم تنظيم تعبير CAM بإحكام. ومع ذلك ، فإن التعبير الشاذ عن CAMs يعطل تفاعلات الخلية الخلوية والمصفوفة الخلوية ويمكن أن يسهل تكوين الورم والورم الخبيث. تم تحديد عدد من أعضاء IgSF كمؤشرات حيوية لتطور السرطان وارتبطوا أيضًا بالتقدم النقيلي في مجموعة من أورام الجسم. 62\nCD44 هو جزيء التصاق سطح الخلية متعدد الوظائف يشارك في تفاعل الخلية الخلوية والمصفوفة الخلوية وقد تورط في غزو الخلايا السرطانية ورم خبيث. في البشر ، يتم ترميز عائلة CD44 بواسطة جين واحد موجود على الكروموسوم 11p13 ويتكون من 20 إكسونات على الأقل. يتم تقطيع Exons 15 و 1618 و 20 معًا لتشكيل نسخة CD44 التي أصبحت تُعرف باسم الشكل الإسوي القياسي (CD44s). يمكن تقطيع ما لا يقل عن عشرة exons وإدخالها في الشكل الإسوي القياسي في موقع إدخال بين exons 5 و 16 لإحداث أشكال متغيرة من CD44. وبالتالي ، فإن exons 615 عبارة عن exons متغيرة ويتم تحديدها عادةً على أنها v1v10. 63 CD44 هو الرابط الرئيسي لحمض الهيالورونيك (HA) ، وهو مكون رئيسي في المصفوفة خارج الخلية. ومع ذلك ، يمكن أن يرتبط CD44 أيضًا بمكونات ECM الأخرى بما في ذلك الكولاجين والفيبرونيكتين واللامينين والمكونات غير ECM مثل osteopontin و serglycin. يتم التعبير عن CD44 في مجموعة متنوعة من الخلايا والأنسجة بما في ذلك الخلايا اللمفاوية التائية ، والخلايا البائية ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا المحببة ، وكريات الدم الحمراء ، والعديد من أنواع الخلايا الظهارية ، والخلايا الكيراتينية ، والخلايا الغضروفية ، والخلايا الظهارية ، وبعض الخلايا البطانية. يتم التعبير عنه أيضًا في العديد من أنواع الخلايا السرطانية ، كما أن نقائلها وخاصة أشكال الوزن الجزيئي العالي لـ CD44 تظهر تعبيرًا مقيدًا في الأورام وقد ترتبط بتطور الورم والورم الخبيث ولها قيمة تشخيصية وإنذارية محتملة في بعض أنواع السرطان. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت في النماذج التجريبية أن CD44 يمكن أن يمنع نمو الورم وانتشار النقيلي. لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق ، ولكن قد يثبت CD44 أنه هدف محتمل لعلاج السرطان. 63\nتم الكشف عن أهمية نسخ RNA غير المشفرة في تنظيم وظائف microRNA (miRNA) ، وخاصة المنطقة 3 'غير المترجمة (UTR) ، في السنوات الأخيرة. عادةً ما تنتج الجينات التي تشفر المصفوفة خارج الخلية نصوص mRNA كبيرة بما في ذلك 3UTR. كيف تؤثر هذه النصوص الكبيرة على وظائف miRNA وكيف تعدل miRNAs تعبير بروتين المصفوفة خارج الخلية غير معروف إلى حد كبير. أظهر Jeyapalan and Yang 64 أن الإفراط في التعبير عن CD44 3UTR يؤدي إلى تعزيز حركية الخلايا والغزو والتصاق الخلية في خط خلايا سرطان الثدي البشري MDA-MB-231. وجدوا أيضًا أن التعبير عن CD44 3UTR يعزز ورم خبيث في الجسم الحي. أشار التحليل الحسابي إلى أن miRNAs التي تتفاعل مع CD44 3UTR لها أيضًا مواقع ربط في ترميز مصفوفة أخرى mRNA 3UTRs ، بما في ذلك نوع الكولاجين 1 & # x003b11 (Col1 & # x003b11) مكبوت بواسطة miR-328 ونوع الفبرونيكتين 1 (FN1) مكبوت بواسطة miR-5123p و miR-491 و miR-671. أظهر تحليل البروتين أن التعبير عن CD44 و Col1a1 و FN1 قد تم تنظيمه بشكل تآزري في المختبر وفي الجسم الحي عند تعداء CD44 3UTR. يتفاعل 3UTR غير المشفر لـ CD44 مع العديد من miRNAs التي تستهدف خصائص المصفوفة خارج الخلية ، وبالتالي يمكن استخدامها لمقاومة أنشطة ميرنا. 64\nCD44 هو أيضًا عامل مسبب لغزو الورم ، ورم خبيث واكتساب مقاومة موت الخلايا المبرمج. ضربة قاضية لـ CD44 باستخدام RNA قصير الشعر المحرض (shRNA) يقلل بشكل كبير من نمو الخلايا وغزوها. تم استخدام RNA قصير الشعر ضد CD44 و pGFP-V-RS-vector لضربة قاضية لتعبير CD44 في خلايا سرطان القولون SW620. خفض الحمض النووي الريبي قصير الشعر ضد CD44 من تعبير CD44. تم منع تكاثر الخلايا والهجرة والغزو بشكل ملحوظ وزاد موت الخلايا المبرمج في الخلايا المنقولة بواسطة shRNA CD44. أدت ضربة قاضية لـ CD44 إلى خفض الفسفرة لمستويات PDK1 و Akt و GSK3 & # x003b2 و & # x003b2-catenin. أدى انخفاض الفسفرة Akt إلى زيادة الفسفرة FoxO1 وتوقف دورة الخلية في المرحلة G0-G1 وانخفاض في المرحلة S. تم تقليل مستويات تعبير Bcl-2 و Bcl-xL ، بينما تمت زيادة مستويات تعبير BAX و caspase-3 و -8 و -9 المشقوق. ضربة قاضية لـ CD44 عن طريق shRNA تمنع تكاثر الخلايا وتسبب موت الخلايا المبرمج الذي يشير إلى أنه يمكن استخدامه كتدخل علاجي مع الآلية المضادة للبقاء / المؤيدة للاستماتة في سرطان القولون البشري. 65\nكيناز الالتصاق البؤري (FAK) ، وسيط حاسم لإخراج إشارات عامل النمو والإنتجرين ، هو هدف جديد وواعد في علاج السرطان. يتواجد FAK داخل التصاقات البؤرية وهي نقاط اتصال بين المصفوفة خارج الخلية (ECM) والهيكل الخلوي ، وقد تم ربط زيادة التعبير عن الكيناز بهجرة الخلايا السرطانية وانتشارها وبقائها على قيد الحياة. 66 الهجرة هي عملية منسقة تتضمن تغييرات ديناميكية في الهيكل الخلوي للأكتين وتفاعلها مع التصاقات البؤرية. على الحافة الأمامية للخلية المهاجرة ، فإن إعادة ترتيب الأكتين وتعلقه بالالتصاقات البؤرية هو الذي يولد القوة الدافعة اللازمة للحركة. تلعب الإشارات بواسطة مجمع FAK-Src دورًا مهمًا في تنظيم تكوين مجمعات البروتين في التصاقات البؤرية التي ترتبط بها خيوط الأكتين. يتفاعل Cortactin ، وهو بروتين مرتبط بـ F-actin وركيزة من Src kinase مع FAK من خلال مجال SH3 الخاص به والمناطق الغنية بالبرولين C في FAK. وانغ وآخرون. أظهر 67 أن الفسفرة الذاتية لـ Tyr (397) في FAK ، وهو أمر ضروري لتفعيل FAK ، لم يكن مطلوبًا للتفاعل مع الكورتيكتين ، ولكنه كان ضروريًا لفسفرة التيروزين للكورتيكتين المرتبط. عند الالتصاقات البؤرية ، تمت فسفرة الكورتاكتين في بقايا التيروزين المعروفة بفسفرتها بواسطة Src. كانت فسفرة التيروزين للكورتيكتين وقدرته على الارتباط بهيكل خلوي أكتين مطلوبة جنبًا إلى جنب لتنظيم حركية الخلية. يمكن تثبيط حركة الخلية عن طريق اقتطاع نطاقات ربط الأكتين N-terminal F للكورتيكتين أو عن طريق منع فسفرة التيروزين (طفرة Y421 / 466/475 / 482F). بالإضافة إلى ذلك ، كان لمحاكاة الفسفرة الكورتيكتين الطافرة (Y421 / 466/475 / 482E) قدرة منخفضة على التفاعل مع FAK وحركة الخلية المعززة. يمكن أيضًا منع تعزيز حركية الخلية عن طريق محاكاة فسفرة الكورتيكتين عن طريق اقتطاع نطاقات ربط N-terminal F-actin. يشير هذا إلى أن الكورتيكتين يعمل كجزيء جسر بين خيوط الأكتين والالتصاقات البؤرية. ترتبط نهاية Cortactin N مع F-actin ، بينما تتفاعل محطة C مع الالتصاقات البؤرية. تعمل فسفرة التيروزين للكورتيكتين بواسطة مجمع FAK-Src على تعديل تفاعلها مع FAK وتزيد من معدل دورانها عند الالتصاقات البؤرية لتعزيز حركة الخلية. 67\nتم تصنيف عدد من جزيئات التصاق الخلايا كمؤشرات سريرية وهناك اتجاه واضح نحو استخدامها للتشخيص أو التشخيص. عدد الدراسات التي تحدد هذه الجزيئات كمؤشرات حيوية كثيرة ولا يمكن مراجعتها بدقة هنا. بعض الأمثلة في الوقت المناسب هي كما يلي: حقق بروتين TJ عبر الغشاء claudin-7 حالة كمؤشر تنبؤي في سرطان الأقنية الغازية للثدي 68 وهو علامة تعبير مرشح لتمييز سرطان الخلايا الكلوية الكروموفوبيا عن الأنواع الفرعية الأخرى للورم الكلوي ، بما في ذلك الشكل المورفولوجي. ورم سرطاني مشابه. 69 علاوة على ذلك ، يرتبط انخفاض claudin-7 بارتفاع درجة الورم في سرطان البروستاتا 70 وهو قادر على تنظيم التعبير عن مستضد البروستات المحدد. 71 عند النظر في الأهداف المحتملة للعلاج ، وجد أن الكلودين -1 يعمل كمثبط لغزو السرطان / ورم خبيث بالإضافة إلى استخدامه كمؤشر تنبؤي وعلاج دوائي محتمل للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدة الرئوية. تم الآن وصف 72 E-Cadherin و vimentin علامات تنبؤية للنتائج بين المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المعالجين بالإيرلوتينيب. 73\nموت الخلايا المبرمج وتكاثر الخلايا.\nكانت القيمة المتوسطة لتعدادات موت الخلايا المبرمج والانقسام الخيطي لكل 1000 خلية لسرطان الثدي 791 3.68 و 2.33 على التوالي (الجدول 1) ⇓. عندما يتم التعبير عنها لكل 10 HPFs ، كانت بيانات العد الانقسامي المتوسط 6 (لكل 10 HPFs). كان متوسط بيانات وضع العلامات MIB-1 لجميع المرضى أعلى (كما هو مذكور عادة من قبل الآخرين) عند 17.8٪. لوحظت زيادات تدريجية في كل من معدلات الاستماتة والانتشار في حالات سرطان الثدي LN− و LN +. كانت الاختلافات في بيانات دوران الخلايا بين المجموعات الفرعية سلبية العقدة والإيجابية مهمة للتخفيف / 1000 و MIB-1 فقط (الجدول 1) ⇓. تمت مقارنة تعداد موت الخلايا المبرمج المورفولوجي مع بيانات موت الخلايا المبرمج المستمدة من فى الموقع مقايسة الكشف عن موت الخلايا المبرمج (TUNEL: انظر الشكل 1 ⇓). ارتبطت أعداد موت الخلايا المبرمج (باستخدام أي من الطريقتين) بشكل كبير (ص, 0.188 ص = 0.0037).\nبيانات موت الخلايا المبرمج والانتشار (المتوسطات) لمرضى سرطان الثدي\nالعلاقات بين موت الخلايا المبرمج والانتشار والعلامات الأخرى.\nبالنسبة لجميع المرضى ، ارتبطت أعداد موت الخلايا المبرمج المرتفعة بشكل كبير مع زيادة تكاثر الخلايا [تم قياسها بواسطة MIB-1 ، والتخفيف من كل 1000 ، والتخفيف لكل 10 HPFs (ص & lt 0.0001 لكل منهما)] ، والإفراط في التعبير عن البروتين erbB-2 ، و p53 (ص & lt 0.0001 لكل منهما). كما ارتبطت معدلات موت الخلايا المبرمج المرتفعة بشكل كبير بمقاييس أخرى لعدوانية الورم ، بما في ذلك درجة الورم العالية (ص & lt 0.0001) ، حجم الورم أكبر (ص = 0.03) ، حالة ER سلبية (ص & lt 0.0001) ، وعمر المريض الأصغر (ص & lt 0.0001 جدول 2 ⇓). لم تكن أعداد موت الخلايا المبرمج مرتبطة بشكل كبير مع عدد نقائل العقدة الليمفاوية. لوحظت ارتباطات مماثلة بين المجموعات الفرعية LN− و LN + باستثناء فقدان الارتباط بين موت الخلايا المبرمج وحجم الورم (انظر الجدول 2 ⇓).\nالارتباط بين عدد الأوبوتوتيك لكل 1000 والعلامات الأخرى\nالتحليل أحادي المتغير للعلامات وبقاء المريض.\nتم إجراء التحليلات أحادية المتغير لجميع المرضى بالإضافة إلى مجموعات المرضى الفرعية LN− و LN + لكل من DFS و DSS. توفي ما يقرب من 100 مريض لأسباب لا تتعلق مباشرة بسرطان الثدي بسبب المتابعة الطويلة (متوسط ، 16.3 سنة) تم مراقبة هؤلاء في تاريخ الوفاة. ارتبطت أعداد موت الخلايا المبرمج بشكل كبير مع كل من DFS و DSS (ص = 0.0009 و ص = 0.0006 ، على التوالي) باستخدام نقطة قطع إما 3.68 أو 5.0 [تم الإبلاغ عنها بواسطة Vakkala (16)] apoptoses / 1000 خلية (ص & lt 0.0001 لـ DFS و ص & lt 0.0001 لـ DSS). تضمنت العوامل الأخرى المرتبطة بشكل فردي بالنتائج لجميع المرضى درجة الورم ، وحجم الورم ، ورم خبيث في العقد الليمفاوية ، و ER ، و MIB-1 ، والتخفيف لكل 1000 خلية و لكل 10 HPFs ، و erbB-2 ، و p53 (DSS فقط الجدول 3 ⇓) .\nالعوامل المرتبطة بنتائج مرضى سرطان الثدي باستخدام نموذج الخطر النسبي كوكس (تحليل وحيد المتغير لجميع المرضى)\nبين مرضى LN− ، ارتبط عدد موت الخلايا المبرمج بشكل كبير مع DFS فقط باستخدام نقطة قطع 5.0 لكل 1000 (RR ، 1.72 ص = 0.0058) ولكن ليس متوسط نقطة القطع 3.68 لكل 1000 (RR ، 1.41 ص = 0.08). كان الانتشار بواسطة MIB-1 أكثر ارتباطًا بالتشخيص ، سواء بالنسبة لـ DFS (RR ، 2.08 ص = 0.0003) و DSS (RR ، 2.01 ص = 0.0038). ارتبط عدد الانقسامات لكل 10 HPFs ارتباطًا وثيقًا بـ DFS (RR ، 1.78 ص = 0.0036) و DSS (RR، 1.93.2) ص = 0.0057) ، كما كان العد الانقسامي لكل 1000 خلية ، DFS (RR ، 1.67.2) ص = 0.0092) و DSS (RR ، 1.69 ص = 0.0263). ظلت الدرجة النسيجية مهمة في التنبؤ بكل من DFS و DSS. كما ارتبط حجم الورم وعمر المريض و p53 بشكل كبير مع DFS ولكن ليس مع DSS (البيانات غير معروضة).\nبالنسبة لمرضى LN + ، ارتبط عدد موت الخلايا المبرمج بشكل كبير مع DFS (RR ، 1.61.2) ص = 0.0024) ومرتبط بشكل هامشي بـ DFS (RR ، 1.32 ص = 0.051) باستخدام نقطة القطع 3.68. كما كان مرتبطًا بشكل كبير بـ DSS (RR ، 1.62.1) ص = 0.0016) ولكن ليس مع DFS باستخدام 5.0 apoptoses / 1000 كنقطة قطع. ارتبط MIB-1 بكل من DFS و DSS (RR ، 1.38.1) ص = 0.0221 و RR 1.56 ص = 0.0046 ، على التوالي) ، في حين أن المخففات لكل 1000 خلية والتخفيف لكل 10 HPFs كانت مرتبطة فقط بـ DSS (RR ، 1.53 ص = 0.0076 و RR 1.49 ص = 0.014 على التوالي). كانت العوامل الأخرى التي تنبأت بكل من DFS و DSS هي عدد نقائل العقدة الليمفاوية ، والإفراط في التعبير عن erbB-2 ، وحالة ER.كانت درجة الورم النسيجي وتراكم البروتين p53 منبئات مهمة لـ DSS فقط (البيانات غير معروضة).\nمنحنيات بقاء كابلان ماير.\nتم توضيح العلاقة بين بيانات موت الخلايا المبرمج والنتيجة باستخدام منحنيات بقاء كابلان ماير (الشكل 2) ⇓. باستخدام اختبار Cox-Mantel ذو التصنيف اللوغاريتمي ، كان لدى مرضى سرطان الثدي الذين كانت أورامهم لديها أعداد موت الخلايا المبرمج عالية ≥ 3.68 لكل 1000 خلية DFS أقصر بشكل ملحوظ (ص = 0.0008) و DSS (ص = 0.0006) البقاء على قيد الحياة ، لكل من المرضى (الشكل 2) ⇓ وللمجموعة الفرعية LN + (ص = 0.0484 لـ DSF و ص = 0.0021 لـ DSS ، الشكل غير معروض). لم يتم تحديد ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين النتائج وتعداد موت الخلايا المبرمج لمرضى LN− باستخدام هذا الاختبار الإحصائي.\nخالي من مرض كابلان ماير (أ) والبقاء على قيد الحياة بشكل عام لمرض معين (ب) منحنيات لجميع المرضى. ○ ، حالات مع & lt3.68 أجسام موت الخلايا المبرمج لكل 1000 خلية (ن = 378). □ ، المرضى الذين يعانون من 3.68 أجسام موت الخلايا المبرمج لكل 1000 خلية (ن = 393).\nتحليل متعدد المتغيرات للنتائج.\nلتحديد العوامل التي تتنبأ بشكل مستقل بـ DFS و DSS ، تم إجراء تحليلات متعددة المتغيرات باستخدام نموذج المخاطر النسبية Cox. تم تحديد المتغيرات الأساسية بواسطة نموذج كوكس. تم تحديد الدلالة الإحصائية للقيم النذير إضافية باستخدام طريقة والد الإحصائية. تمت إضافة أربعة عوامل ، بما في ذلك عدد الخلايا المبرمج لكل 1000 خلية ، والأشكال الانقسامية لكل 1000 خلية ، والتخفيف لكل 10 HPFs ، ووسم MIB-1 (٪) منفردة ، أو مجتمعة ، إلى القاعدة لتحديد قيمتها النذير المستقلة. لم يكن أي من هذه العوامل الأربعة مهمًا بشكل مستقل لجميع المرضى (كما هو موضح في الجدول 4 ⇓). كانت المؤشرات المستقلة لـ DFS هي عدد العقد الليمفاوية الإيجابية ، وحجم الورم ، وحالة ER ، وإيجابية erbB-2. لم يتم ربط الانتشار ولا موت الخلايا المبرمج ولا درجة الورم بشكل مستقل مع DSS لجميع المرضى.\nتحليلات البقاء متعدد المتغيرات\nبالنسبة لمرضى LN− ، حجم الورم ودرجته وتكاثر الخلايا باستخدام الأشكال الانقسامية / 1000 خلية تنبأت بشكل مستقل DFS (ص = 0.0055). كانت درجة الورم هي المتنبئ المستقل الوحيد لـ DSS. بالنسبة إلى DFS ، قللت إضافة بيانات الانتشار من أهمية الدرجة بحيث لم تعد متغيرًا مستقلاً. لم يكن موت الخلايا المبرمج مؤشرا مستقلا للنتائج لهؤلاء المرضى.\nبالنسبة لمرضى LN + ، هناك أربعة عوامل مستقلة ، بما في ذلك عدد العقد الليمفاوية الإيجابية ، وحجم الورم ، وحالة ER ، و erbB-2 ، والنتائج المتوقعة (DFS و DSS). أدت إضافة التخفيف لكل 1000 خلية إلى هذا النموذج الأساسي إلى تحسين القدرة على التنبؤ لـ DFS فقط. موت الخلايا المبرمج لكل 1000 خلية بشكل مستقل تنبأ DSS (ص = 0.048) فقط إذا تم استبعاد erbB-2 من النموذج. ومن ثم ، مع تضمين بيانات erbB-2 ، لم يكن موت الخلايا المبرمج عاملاً تنبؤياً مستقلاً في هذه الحالات.\nتم إجراء تحليل متعدد المتغيرات تم اقتطاعه في متابعة لمدة 5 سنوات أيضًا لتقييم أي من العوامل تنبأ بالتقدم المبكر للمرض. موت الخلايا المبرمج لم يكن كبيرا. كان الانتشار عاملاً تنبؤيًا مبكرًا قويًا لجميع حالات LN + و LN− في هذا التحليل.\nتعمل ميكروبات الأمعاء على تعزيز دوران الخلايا من خلال مسار معروف جيدًا\nالميكروبات مهمة - ربما أكثر مما يدركه أي شخص - في التطور البيولوجي الأساسي ، وربما يمكن أن تكون هدفًا لتقليل مخاطر الإصابة بالسرطان ، وفقًا لباحثي جامعة أوريغون.\nفي دراسة لبيولوجيا الزرد الأساسية للغاية ، ركز العلماء في معهد UO للبيولوجيا الجزيئية على نمو الأمعاء أثناء تكوينها المبكر في البيئة المعقمة لقشر بيضها من خلال التعرض للبكتيريا المستعمرة الطبيعية بعد الفقس.\nقالت كارين غيليمين ، أستاذة علم الأحياء ، إن ما وجدوه هو فتح العين: ترسل الميكروبات المقيمة في الأمعاء التي لا تزال في مرحلة النضج رسائل تعزز تكاثر الخلايا غير المرتبطة بالأمراض في نفس مسار الإشارة Wnt [الذي تم نطقه] حيث كانت الطفرات الجينية موجودة منذ فترة طويلة من المعروف أنها تؤدي إلى الإصابة بسرطان القولون والمستقيم. ظهرت النتائج على الإنترنت قبل النشر المنتظم في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.\nيعتبر مسار Wnt المعقد في القناة الهضمية بالفعل نقطة البداية لأكثر من 70 بالمائة من سرطانات القولون والمستقيم المتفرقة. في الدراسة ، استخدم الباحثون سمك الزرد العادي وتلك التي تؤوي طفرات في مسار Wnt. تم تربيتهم في ظروف خالية من الجراثيم ثم تعرضوا في ظروف معملية لميكروبات محددة لتحديد كيفية تفاعل الإشارات الميكروبية مع مسار Wnt لتعزيز تكاثر الخلايا في الأمعاء.\nقال غيليمين: "لقد تمكنا من إظهار أن الإشارات الميكروبية تغذي وتعزز الإشارات في مسار Wnt. فهي تتغذى في نقطة بعد العقدة حيث تحدث معظم الطفرات الجينية المعززة للسرطان". "ما يقوله هذا هو أنه بالنسبة لأي شخص معرض لخطر الإصابة بالسرطان لأن لديهم هذه الطفرات ، من المهم ما هي الميكروبات المرتبطة بهذه الطفرات. تساهم هاتان المعلومتان بالتوازي وتغذي نفس المسار."\nوقالت إن النتائج تضيف علفًا في تحول ناشئ في أبحاث السرطان للنظر في تأثير الميكروبات والأسباب المعدية الأخرى للمرض. وقالت: "ربما تلعب الميكروبات المصاحبة دورًا مهمًا في خطر الإصابة بالسرطان مثل الطفرات الجينية". "نحتاج إلى معرفة المزيد عن مساهمات إشارات الميكروبات في تكاثر الخلايا. ربما يمكنك التدخل بعلاج موجه. حتى إذا لم تتمكن من إصلاح طفرة ، فقد تتلاعب بالميكروبات المرتبطة بها لتغيير التفاعل وتقليل تكاثر الخلايا غير المرغوب فيه. "\nبدأت الأبحاث الجينية على سمك الزرد - وهو كائن نموذجي ذو أولوية عالية للمعاهد الوطنية للصحة ، والذي دعم المشروع - في جامعة أوكلاهوما في أوائل السبعينيات. تشتهر Guillemin ، التي حصلت مؤخرًا على جائزة الباحث والباحثة المهنية المبكرة من معهد NIH لأمراض الجهاز الهضمي والكلى ، بدراساتها في الزرد حول دور البكتيريا الجيدة في الجهاز الهضمي.\nكان المؤلفون المشاركون في الورقة هم سارا إي. تشيزمان ، التي كانت مدعومة بزمالة جائزة خدمة الأبحاث من المعاهد الوطنية للصحة ، وطالب الدكتوراه جيمس تي نيل وفنيي البحث إريكا ميتج وباربرا إم سيريديك.\nبالإضافة إلى المعاهد الوطنية للصحة ، دعم صندوق بوروز ويلكوم البحث.\nالمواد المقدمة من جامعة أوريغون. ملاحظة: يمكن تعديل المحتوى حسب النمط والطول.\nيتنبأ النموذج المكاني بأن التشتت ودوران الخلايا يحدان من عدم تجانس الورم\nمعظم السرطانات التي تصيب البشر كبيرة الحجم ، ويبلغ قطرها سنتيمترات ، وتتألف من عدة بلايين من الخلايا. قد تكون الكتلة المعادلة من الخلايا الطبيعية غير متجانسة إلى حد كبير نتيجة للطفرات التي تحدث أثناء كل انقسام للخلية. ما يلفت الانتباه في السرطانات هو أن كل خلية ورمية تقريبًا داخل ورم كبير تحتوي غالبًا على نفس المجموعة الأساسية من التعديلات الجينية ، مع عدم التجانس الذي يقتصر على الطفرات التي تظهر في وقت متأخر أثناء نمو الورم. لم يكن واضحًا كيف تتوسع هذه التعديلات داخل الهندسة المعمارية ثلاثية الأبعاد المقيدة مكانيًا للورم ، وتهيمن على آفة كبيرة موجودة مسبقًا. نحن هنا نصف نموذجًا لتطور الورم يوضح كيف يمكن للتشتت قصير المدى ودوران الخلايا أن يفسر الاختلاط السريع للخلايا داخل الورم. نظهر أنه حتى ميزة انتقائية صغيرة لخلية واحدة داخل ورم كبير تسمح لأحفاد تلك الخلية باستبدال كتلة السلائف في إطار زمني مناسب سريريًا. نثبت أيضًا أن نفس الآليات يمكن أن تكون مسؤولة عن الظهور السريع لمقاومة العلاج الكيميائي. لا يوفر نموذجنا نظرة ثاقبة للجوانب المكانية والزمانية لنمو الورم فحسب ، بل يشير أيضًا إلى أن استهداف نشاط الهجرة الخلوية قصير المدى يمكن أن يكون له تأثيرات ملحوظة على معدلات نمو الورم.\nالبيانات الموسعة الشكل 1. تفاصيل ...\nالبيانات الموسعة الشكل 1. تفاصيل النموذج\nبيانات موسعة الشكل 2. لقطات محاكاة\nالبيانات الموسعة الشكل 3. حجم الورم مثل ...\nالبيانات الموسعة الشكل 3. حجم الورم كدالة للوقت\nالبيانات الموسعة الشكل 4. محاكاة الهدف ...\nالبيانات الموسعة الشكل 4. محاكاة العلاج المستهدف\nالبيانات الموسعة الشكل 5. تراكم السائق ...\nالبيانات الموسعة الشكل 5. تراكم التغيرات الجينية للسائق والراكب\nالبيانات الموسعة الشكل 6. التنوع الجيني في ...\nالبيانات الموسعة الشكل 6. التنوع الجيني في آفة واحدة لنماذج مختلفة\nالبيانات الموسعة الشكل 7. نموذج خارج الشبكة\nالبيانات الموسعة الشكل 8. التنوع الجيني الكمي\nالبيانات الموسعة الشكل 9. منحنيات النمو لـ ...\nبيانات موسعة الشكل 9. منحنيات النمو لأقرب 26 جيرانًا (26 ن ، منحنيات حمراء) ...\nالشكل 1. هيكل الأورام الصلبة\nالشكل 2. يؤثر التشتت قصير المدى على الحجم والشكل ...\nالشكل 2. يؤثر التشتت قصير المدى على حجم الأورام وشكلها ومعدل نموها\nالشكل 3. معدلات نجاح العلاج تعتمد على ...\nالشكل 3. معدلات نجاح العلاج تعتمد على معدل النمو الصافي للأورام\nالشكل 4. ينخفض التنوع الجيني بشدة ...\nالشكل 4. ينخفض التنوع الجيني بشدة من خلال ظهور الطفرات الدافعة\nما هي طفرة BRCA1؟\nلقد ورث بعض الأشخاص عيوبًا وراثية تزيد من خطر الإصابة بأنواع معينة من السرطان. يؤدي وجود خلل في جينات BRCA (BRCA1 أو BRCA2) إلى زيادة خطر إصابة الشخص بسرطان الثدي في سن أصغر ، بالإضافة إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان المبيض.\nتشير التقديرات إلى أن ما بين 3 و 5 من كل 1000 شخص يعانون من خلل في BRCA1 أو BRCA2 ، على الرغم من أن هذا الرقم أعلى بشكل ملحوظ في بعض المجموعات السكانية.\nفي عام 2013 ، تم الإبلاغ على نطاق واسع أن أنجلينا جولي اتخذت قرارًا بإجراء عملية جراحية لتقليل فرص إصابتها بسرطان الثدي. تختار العديد من النساء اللواتي يكتشفن أنهن يحملن نسخة معيبة من جين BRCA1 الخضوع لعملية جراحية لإزالة أنسجة الثدي ، وهي عملية تُعرف باسم استئصال الثدي.\nعلى الرغم من أن المتخصصين يقدرون أن وجود نسخة معيبة من جين BRCA يعني أن المرأة لديها فرصة تقدر بنسبة 70٪ للإصابة بسرطان الثدي بحلول سن الثمانين ، فلن تستمر جميع النساء المصابات بطفرات BRCA1 في الإصابة بالسرطان.\nلذلك بالنسبة للبعض ، قد تكون هذه الجراحة غير ضرورية ، أو يمكن أن تتأخر على الأقل حتى يتم رصد علامات الإنذار المبكر.\nهيليكوباكتر بيلوري والسرطان\nهيليكوباكتر بيلوري، أو جرثومة المعدة، هي بكتيريا حلزونية الشكل تنمو في الطبقة المخاطية التي تغلف داخل معدة الإنسان.\nللبقاء على قيد الحياة في البيئة القاسية الحمضية للمعدة ، جرثومة المعدة يفرز إنزيمًا يسمى اليورياز ، والذي يحول اليوريا الكيميائية إلى أمونيا. حول إنتاج الأمونيا جرثومة المعدة يحيد حموضة المعدة ، مما يجعلها أكثر ملائمة للبكتيريا. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الشكل الحلزوني لـ جرثومة المعدة يسمح لها بالاختراق في الطبقة المخاطية ، وهي أقل حمضية من الفضاء الداخلي ، أو التجويف ، للمعدة. جرثومة المعدة يمكن أيضًا أن تلتصق بالخلايا التي تبطن السطح الداخلي للمعدة.\nعلى الرغم من أن الخلايا المناعية التي تتعرف عادةً على البكتيريا الغازية وتهاجمها تتراكم بالقرب من مواقع جرثومة المعدة العدوى ، فهم غير قادرين على الوصول إلى بطانة المعدة. بالإضافة الى، جرثومة المعدة طورت طرقًا للتدخل في الاستجابات المناعية المحلية ، مما يجعلها غير فعالة في القضاء على هذه البكتيريا (1 ، 2).\nجرثومة المعدة يتعايش مع البشر منذ آلاف السنين ، والإصابة بهذه البكتيريا شائعة. تقدر مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) أن ما يقرب من ثلثي سكان العالم يؤويون البكتيريا ، مع معدلات إصابة أعلى بكثير في البلدان النامية منها في الدول المتقدمة.\nبالرغم ان جرثومة المعدة لا تسبب العدوى المرض لمعظم الأشخاص المصابين ، فهي عامل خطر رئيسي لمرض القرحة الهضمية وهي مسؤولة عن غالبية قرحات المعدة والأمعاء الدقيقة العليا. مزيد من المعلومات حول جرثومة المعدة ومرض القرحة الهضمية متاح من المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى.\nفي عام 1994 ، صنفت الوكالة الدولية لأبحاث السرطان جرثومة المعدة كمادة مسرطنة ، أو عامل مسبب للسرطان ، في البشر ، على الرغم من النتائج المتضاربة في ذلك الوقت. منذ ذلك الحين ، أصبح من المقبول بشكل متزايد أن استعمار المعدة جرثومة المعدة هو سبب مهم لسرطان المعدة والأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي (MALT). الإصابة ب جرثومة المعدة يرتبط أيضًا بانخفاض خطر الإصابة بسرطان المريء.\nجرثومة المعدة يُعتقد أنه ينتشر من خلال الطعام والماء الملوثين ومن خلال الاتصال المباشر من الفم إلى الفم. في معظم السكان ، يتم اكتساب البكتيريا لأول مرة خلال مرحلة الطفولة. تزداد احتمالية الإصابة بالعدوى عند الأطفال الذين يعيشون في فقر ، وفي ظروف مزدحمة ، وفي المناطق التي تعاني من سوء الصرف الصحي.\nكان سرطان المعدة ، أو سرطان المعدة ، يُعتبر يومًا ما كيانًا واحدًا. الآن ، يقسم العلماء هذا السرطان إلى فئتين رئيسيتين: سرطان القلب المعدي (سرطان الجزء العلوي من المعدة ، حيث يلتقي بالمريء) وسرطان المعدة غير القلبي (سرطان في جميع المناطق الأخرى من المعدة).\nيعد سرطان المعدة ثاني أكثر أسباب الوفيات المرتبطة بالسرطان شيوعًا في العالم ، حيث قتل ما يقرب من 738000 شخص في عام 2008 (3). يعتبر سرطان المعدة أقل شيوعًا في الولايات المتحدة والدول الغربية الأخرى منه في دول آسيا وأمريكا الجنوبية.\nمعدل الإصابة بسرطان المعدة بشكل عام آخذ في التناقص. ومع ذلك ، فإن هذا الانخفاض يعود بشكل رئيسي إلى معدلات الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي (4). ارتفع معدل الإصابة بسرطان المعدة ، الذي كان غير شائع في السابق ، في العقود الأخيرة (5).\nالإصابة ب جرثومة المعدة هو السبب الرئيسي المحدد لسرطان المعدة. تشمل عوامل الخطر الأخرى لسرطان المعدة التهاب المعدة المزمن عند كبار السن من الذكور ، واتباع نظام غذائي غني بالأطعمة المملحة أو المدخنة أو المحفوظة بشكل سيئ وقليلة الفواكه والخضروات ، تدخين التبغ ، فقر الدم الخبيث ، تاريخ من جراحة المعدة للحالات الحميدة وتاريخ عائلي للإصابة بسرطان المعدة (6 ، 7).\nجرثومة المعدة له ارتباطات مختلفة مع فئتين رئيسيتين من سرطان المعدة. في حين يصاب الناس ب جرثومة المعدة لديهم خطر متزايد للإصابة بسرطان المعدة غير القلبي ، ولا يزداد خطر الإصابة بسرطان القلب المعدي ، بل وقد ينخفض.\nما يدل على ذلك جرثومة المعدة العدوى تسبب سرطان المعدة غير القلب؟\nوقد أظهرت الدراسات الوبائية أن الأفراد مصابين جرثومة المعدة لديهم خطر متزايد للإصابة بسرطان المعدة (1،2،8-12). يبدو أن زيادة المخاطر تقتصر على سرطان المعدة غير القلبي. على سبيل المثال ، تم إجراء تحليل مشترك عام 2001 لـ 12 دراسة حالة وشواهد لـ جرثومة المعدة وقد قدر سرطان المعدة أن خطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي كان أعلى بست مرات تقريبًا جرثومة المعدة- الأشخاص المصابون أكثر من غير المصابين (8).\nدليل إضافي على وجود علاقة بين جرثومة المعدة تأتي العدوى وخطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي من الدراسات الأترابية المرتقبة مثل دراسة الوقاية من السرطان Alpha-Tocopherol و Beta-Carotene (ATBC) في فنلندا (13). وجد الباحثون ذلك بمقارنة الأشخاص الذين أصيبوا بسرطان المعدة غير القلبي بأشخاص غير مصابين بالسرطان جرثومة المعدةالأفراد المصابون بالعدوى لديهم خطر متزايد بنحو ثمانية أضعاف للإصابة بسرطان المعدة غير القلبي (14).\nما هو الدليل على ذلك جرثومة المعدة قد تقلل العدوى من مخاطر الإصابة ببعض أنواع السرطان؟\nكشفت العديد من الدراسات عن وجود علاقة عكسية بين جرثومة المعدة العدوى وسرطان المعدة (14-16) ، على الرغم من أن الأدلة ليست متسقة تمامًا (17 ، 18). يتم دعم إمكانية وجود علاقة عكسية بين البكتيريا وسرطان المعدة من خلال الانخفاض المقابل في جرثومة المعدة معدلات الإصابة في الدول الغربية خلال القرن الماضي - نتيجة لتحسين النظافة وانتشار استخدام المضادات الحيوية - وزيادة معدلات الإصابة بسرطان القلب في هذه المناطق نفسها.\nأدلة وبائية مماثلة تشير إلى ذلك جرثومة المعدة قد تترافق العدوى مع انخفاض خطر الإصابة بسرطان المريء. على سبيل المثال ، أظهرت دراسة كبيرة للحالات والشواهد في السويد أن خطر الإصابة بسرطان المريء في جرثومة المعدة- كان الأفراد المصابون ثلث الأفراد غير المصابين (15). وجد التحليل التلوي لـ 13 دراسة ، بما في ذلك الدراسة السويدية ، انخفاضًا بنسبة 45 في المائة في خطر الإصابة بسرطان المريء مع جرثومة المعدة عدوى (19). علاوة على ذلك ، كما هو الحال مع سرطان القلب المعدي ، فإن الزيادات الهائلة في معدلات سرطان المريء في العديد من البلدان الغربية موازية للانخفاض في معدلات الإصابة بسرطان المريء. جرثومة المعدة معدلات الإصابة.\nكيف يمكن جرثومة المعدة تقلل العدوى من خطر الإصابة ببعض أنواع السرطان ولكنها تزيد من خطر الإصابة بأنواع أخرى من السرطان؟\nعلى الرغم من أنه من غير المعروف على وجه اليقين كيف جرثومة المعدة تزيد العدوى من خطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي ، ويتكهن بعض الباحثين بأن الوجود طويل الأمد للاستجابة الالتهابية يهيئ الخلايا في بطانة المعدة لتصبح سرطانية. يتم دعم هذه الفكرة من خلال اكتشاف أن زيادة التعبير عن سيتوكين واحد (إنترلوكين-1-بيتا) في معدة الفئران المعدلة وراثيًا يسبب التهابًا معديًا متقطعًا وسرطانًا (20). زيادة معدل دوران الخلايا الناتج عن التلف الخلوي المستمر يمكن أن يزيد من احتمالية تطور الخلايا لطفرات ضارة.\nإحدى الفرضيات التي قد تفسر انخفاض مخاطر الإصابة بسرطان المعدة وسرطان المريء في جرثومة المعدة- يرتبط الأفراد المصابون بالعدوى بانخفاض حموضة المعدة الذي غالبًا ما يُلاحظ بعد عقود من ذلك جرثومة المعدة الاستعمار. هذا الانخفاض من شأنه أن يقلل من ارتداد الحمض إلى المريء ، وهو عامل خطر رئيسي لأورام الغدية التي تؤثر على الجزء العلوي من المعدة والمريء.\nما هو أ-إيجابي جرثومة المعدة وكيف تؤثر على مخاطر الإصابة بسرطان المعدة والمريء؟\nبعض جرثومة المعدة تستخدم البكتيريا ملحقًا يشبه الإبرة لحقن مادة سامة ينتجها جين يسمى الجين أ المرتبط بالسموم الخلوية (أ) في التقاطعات حيث تلتقي خلايا بطانة المعدة (21 ، 22). هذا السم (المعروف باسم CagA) يغير بنية خلايا المعدة ويسمح للبكتيريا بالتعلق بها بسهولة أكبر. يؤدي التعرض الطويل الأمد للسم إلى حدوث التهاب مزمن. ومع ذلك ، ليست كل سلالات جرثومة المعدة تحمل أ الجينات التي يتم تصنيفها على أنها أ-إيجابي.\nتشير الدلائل الوبائية إلى أن الإصابة بـ أترتبط السلالات الإيجابية بشكل خاص بزيادة خطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي وتقليل مخاطر الإصابة بسرطان القلب المعدي وسرطان المريء الغدي.على سبيل المثال ، أظهر التحليل التلوي لـ16 دراسة حالة وضوابط أجريت في جميع أنحاء العالم أن الأفراد مصابين بـ أ-إيجابي جرثومة المعدة كان لديهم ضعف خطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي مقارنة بالأفراد المصابين به أ-نفي جرثومة المعدة (23). على العكس من ذلك ، وجدت دراسة الحالات والشواهد التي أجريت في السويد أن الأشخاص المصابين أ-إيجابي جرثومة المعدة كان لديه انخفاض ملحوظ إحصائيًا في خطر الإصابة بسرطان المريء (16). وبالمثل ، وجدت دراسة أخرى للحالات والشواهد أجريت في الولايات المتحدة أن العدوى بـ أ-إيجابي جرثومة المعدة كان مرتبطًا بانخفاض خطر الإصابة بسرطان المريء وسرطان المعدة معًا ، ولكن هذه العدوى أ- لم ترتبط السلالات السلبية بالمخاطر (24).\nاقترحت الأبحاث الحديثة آلية محتملة يمكن من خلالها أن يساهم CagA في تسرطن المعدة. في ثلاث دراسات ، كانت الإصابة بـ CagA إيجابية جرثومة المعدة كان مرتبطًا بتثبيط البروتينات الكابتة للورم ، بما في ذلك البروتين p53 (25-27).\nما هو سرطان الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي المعدي (MALT) ، وما هو الدليل على أنه يمكن أن يكون سببًا جرثومة المعدة عدوى؟\nسرطان الغدد الليمفاوية MALT المعدي هو نوع نادر من اللمفومة اللاهودجكينية التي تتميز بالتكاثر البطيء للخلايا الليمفاوية B ، وهي نوع من الخلايا المناعية ، في بطانة المعدة. يمثل هذا السرطان ما يقرب من 12 في المائة من الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية الخارجية (خارج العقد الليمفاوية) التي تحدث بين الرجال وحوالي 18 في المائة من الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية الخارجية بين النساء (28). خلال الفترة 1999-2003 ، كان معدل الإصابة السنوي بسرطان الغدد الليمفاوية المعدية MALT في الولايات المتحدة حوالي حالة واحدة لكل 100000 شخص من السكان.\nعادة ، تفتقر بطانة المعدة إلى النسيج اللمفاوي (الجهاز المناعي) ، ولكن غالبًا ما يتم تحفيز نمو هذا النسيج استجابة لاستعمار البطانة عن طريق جرثومة المعدة (2). فقط في حالات نادرة يؤدي هذا النسيج إلى ظهور سرطان الغدد الليمفاوية MALT. ومع ذلك ، فإن جميع مرضى سرطان الغدد الليمفاوية MALT في المعدة تقريبًا تظهر عليهم علامات جرثومة المعدة العدوى ، وخطر الإصابة بهذا الورم أعلى بست مرات لدى الأشخاص المصابين مقارنة بالأشخاص غير المصابين (29 ، 30).\nيكون جرثومة المعدة عدوى مرتبطة بأي سرطان آخر؟\nيمكن أن يستأصل العلاج جرثومة المعدة العدوى تقلل من معدلات الإصابة بسرطان المعدة؟\nمن الذي يجب أن يسعى لتشخيص وعلاج جرثومة المعدة عدوى؟\nأثرتون جيه سي. التسبب في أمراض المعدة والاثني عشر التي يسببها هيليكوباكتر بيلوري. المراجعة السنوية لعلم الأمراض 2006 1:63–96.\nكوسترز جي جي ، فان فليت إيه إتش ، كويبرس إي جيه. التسبب في عدوى هيليكوباكتر بيلوري. مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية 2006 19(3):449–490.\nفيرلاي جي ، شين إتش آر ، براي إف ، إت آل. تقديرات العبء العالمي للسرطان في عام 2008: GLOBOCAN 2008. المجلة الدولية للسرطان 2010 127(12):2893–2917.\nأندرسون دبليو إف ، كامارجو إم سي ، فراوميني جي إف ، إت آل. الاتجاهات الخاصة بالعمر في الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي لدى البالغين في الولايات المتحدة. جاما 2010 303(17):1723–1728.\nدي مارتيل سي ، فورمان د ، بلامر إم. سرطان المعدة: علم الأوبئة وعوامل الخطر. عيادات أمراض الجهاز الهضمي في أمريكا الشمالية 2013 42(2):219-240.\nفورمان د ، بورلي فج. سرطان المعدة: النمط العالمي للمرض ولمحة عامة عن عوامل الخطر البيئية. أفضل الممارسات والأبحاث في أمراض الجهاز الهضمي السريرية 2006 20(4):633–649.\nبرينر هـ ، د روتنباكر ، أرندت ف. علم الأوبئة لسرطان المعدة. طرق في علم الأحياء الجزيئي 2009 472:467–477.\nالمجموعة التعاونية للهيليكوباكتر والسرطان. سرطان المعدة و هيليكوباكتر بيلوري: تحليل مشترك لـ 12 دراسة حالة ضابطة متداخلة ضمن الأفواج المحتملين. القناة الهضمية 2001 49(3):347–353.\nبارسونيت J ، فريدمان جي دي ، فاندرستين دي بي ، إت آل. عدوى الملوية البوابية وخطر الإصابة بسرطان المعدة. نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين 1991 325(16):1127–1131.\nهوانغ جي كيو ، سريدهار إس ، تشن واي ، هانت آر إتش. التحليل التلوي للعلاقة بين الإيجابية المصلية هيليكوباكتر بيلوري و. أمراض الجهاز الهضمي 1998 114(6):1169–1179.\nEslick GD، Lim LL، Byles JE، Xia HH، Talley NJ. رابطة عدوى هيليكوباكتر بيلوري بسرطان المعدة: تحليل تلوي. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي 1999 94(9):2373–2379.\nUemura N و Okamoto S و Yamamoto S et al. عدوى الملوية البوابية وتطور سرطان المعدة. نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين 2001 345(11):784–789.\nدراسة الوقاية من سرطان الرئة ألفا توكوفيرول وبيتا كاروتين: التصميم والأساليب وخصائص المشاركين والامتثال. مجموعة دراسة الوقاية من السرطان ATBC. حوليات علم الأوبئة 1994 4(1):1–10.\nKamangar F ، Dawsey SM ، Blaser MJ ، et al. معارضة مخاطر أمراض القلب المعدي والأورام السرطانية المعدية غير القلبية المرتبطة بالإيجابية المصلية هيليكوباكتر بيلوري. مجلة المعهد الوطني للسرطان 2006 98(20):1445–1452.\nهانسن S ، ميلبي KK ، Aase S ، Jellum E ، Vollset SE. هيليكوباكتر بيلوري العدوى وخطر الإصابة بسرطان القلب وسرطان المعدة غير القلبي. دراسة حالة وشواهد متداخلة. المجلة الاسكندنافية لأمراض الجهاز الهضمي 1999 34(4):353–360.\nYe W ، Held M ، Lagergren J ، et al. هيليكوباكتر بيلوري عدوى وضمور معدي: خطر الإصابة بسرطان غدي وسرطان الخلايا الحرشفية للمريء وسرطان غدي في القلب المعدي. مجلة المعهد الوطني للسرطان 2004 96(5):388–396.\nKamangar F و Qiao YL و Blaser MJ et al. هيليكوباكتر بيلوري وسرطان المريء والمعدة في دراسة مستقبلية في الصين. المجلة البريطانية للسرطان 2007 96(1):172–176.\nداوسي إس إم ، مارك إس دي ، تايلور بي آر ، ليمبورغ بي جي. سرطان المعدة و H. pylori. القناة الهضمية 2002 51(3):457-458.\nإسلامي ف ، كامانجار ف. هيليكوباكتر بيلوري وخطر الإصابة بسرطان المريء: تحليل تلوي. أبحاث الوقاية من السرطان 2008 1(5):329–338.\nTu S ، Bhagat G ، Cui G ، وآخرون. يؤدي الإفراط في التعبير عن الإنترلوكين 1 بيتا إلى التهاب المعدة والسرطان وتحريك الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي في الفئران. الخلايا السرطانية 2008 14(5):408–419.\nوين S ، موس سادس. هيليكوباكتر بيلوري عوامل الفوعة في تسرطن المعدة. رسائل السرطان 2009 282(1):1–8.\nBagnoli F، Buti L، Tompkins L، Covacci A، Amieva MR. هيليكوباكتر بيلوري يؤدي CagA إلى الانتقال من الأنماط الظاهرية المستقطبة إلى الأنماط الغازية في خلايا MDCK. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية 2005 102(45):16339–16344.\nهوانغ جي كيو ، تشنغ جي إف ، سوماناك ك ، إيرفين إي جيه ، هانت آر إتش. التحليل التلوي للعلاقة بين أ الإيجابية المصلية وسرطان المعدة. أمراض الجهاز الهضمي 2003 125(6):1636–1644.\nتشاو WH ، Blaser MJ ، Blot WJ ، إت آل. علاقة عكسية بين cagA + سلالات هيليكوباكتر بيلوري العدوى وخطر الإصابة بسرطان المريء والمعدة. ابحاث السرطان 1998 58(4):588–590.\nأندريه إيه آر ، فيريرا إم في ، موتا آر إم ، إت آل. غدية معدية و هيليكوباكتر بيلوري: الارتباط مع طفرة p53 والتعبير المناعي p27. وبائيات السرطان 2010 34(5):618–625.\nWei J ، Nagy TA ، Vilgelm A ، et al. تنظيم مثبط الورم p53 بواسطة هيليكوباكتر بيلوري في الخلايا الظهارية المعدية. أمراض الجهاز الهضمي 2010 139(4):1333–1343.\nTsang YH ، Lamb A ، Romero-Gallo J ، وآخرون. هيليكوباكتر بيلوري يستهدف CagA مثبط الورم المعدي RUNX3 من أجل تدهور البروتيازوم. الأورام 2010 29(41):5643–5650.\nوو XC ، أندروز ف ، تشن فولكس فاجن ، غروفز فد. حدوث الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية الخارجية بين البيض والسود والآسيويين / سكان جزر المحيط الهادئ في الولايات المتحدة: الموقع التشريحي والاختلافات النسيجية. وبائيات السرطان 2009 33(5):337–346.\nParsonnet ، J ، Hansen S ، Rodriguez L ، et al. هيليكوباكتر بيلوري العدوى وسرطان الغدد الليمفاوية في المعدة. نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين 1994 330(18):1267–1271.\nSagaert X ، Van Cutsem E ، De Hertogh G ، Geboes K ، Tousseyn T. سرطان الغدد الليمفاوية MALT: نموذج لتطور الورم الناجم عن الالتهاب المزمن. مراجعات الطبيعة أمراض الجهاز الهضمي والكبد 2010 7(6):336–346.\nStolzenberg-Solomon RZ ، Blaser MJ ، et al. هيليكوباكتر بيلوري الإيجابية المصلية كعامل خطر للإصابة بسرطان البنكرياس. مجلة المعهد الوطني للسرطان 2001 93(12):937–941.\nدي مارتل سي ، يوسا إيه إي ، فريدمان جي دي ، إت آل. هيليكوباكتر بيلوري عدوى وتطور سرطان البنكرياس. علم وبائيات السرطان ، المؤشرات الحيوية والوقاية منها 2008 17(5):1188–1194.\nLimburg ، PJ ، Stolzenberg-Solomon RZ ، Colbert LH ، et al. هيليكوباكتر بيلوري الإيجابية المصلية وخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم: دراسة مستقبلية للمدخنين الذكور. علم وبائيات السرطان ، المؤشرات الحيوية والوقاية منها 2002 11 (10 نقاط 1): 1095-1099.\nKoshiol J ، Flores R ، Lam TK ، وآخرون. هيليكوباكتر بيلوري الإيجابية المصلية وخطر الإصابة بسرطان الرئة. بلوس واحد 20127 (2): e32106.\nما JL ، تشانغ L ، براون LM ، وآخرون. آثار خمسة عشر عامًا من علاجات هيليكوباكتر بيلوري والثوم والفيتامينات على حدوث سرطان المعدة والوفيات. مجلة الوطنية للسرطان معهد 2012104 (6): 488-492.\nكامانجار ف ، شيخاتاري ف ، محبتاش م. هيليكوباكتر بيلوري وتأثيراته على صحة الإنسان ومرضه. محفوظات الطب الإيراني 2011 14(3):192-199.\nفيروس خلية ميركل التورامي - سرطان الجلد (سرطان خلايا ميركل)\nتوجد خلايا ميركل في الطبقة الخارجية من الجلد (البشرة) ووظيفتها الدقيقة غير معروفة. يبدو أن لها أدوارًا حسية (أي اكتشاف القوام) وقد يكون لها وظائف أخرى\nتم ربط الفيروس التورامي لخلايا ميركل (MCV أو MCPyV) بشكل من أشكال سرطان الجلد الذي يؤثر على خلايا ميركل - سرطان خلايا ميركل. ليس واضحًا تمامًا ما إذا كان الفيروس يسبب السرطان. يتطلع الباحثون أيضًا إلى معرفة ما إذا كان MCV مرتبطًا بأنواع أخرى من سرطان الجلد (سرطان الخلايا الحرشفية - SCC وسرطان الخلايا القاعدية - BCC).\nالصور أدناه ، بترتيب عقارب الساعة - ورم في خلية ميركل ، وسرطان خلية ميركل كما يُنظر إليه تحت المجهر ، وجسيمات تشبه الفيروسات من MCV ،.\nCopyright 2022 \_ هل زيادة معدل دوران الخلايا يسبب طفرات سرطانية؟...


تحرير:كريم مليم ١١ مايو ٢٠١٨ - ٠٣:٣٦ م\nقرر مجلس إدارة نادي سموحة الانسحاب من نهائي كأس مصر، المقرر إقامته أمام نادي الزمالك، يوم الثلاثاء المقبل. وكتب المهندس محمد فرج عامر، رئيس نادي سموحة، عبر حسابه الشخصي على موقع التواصل الاجتماعي فيسبوك: "قرر مجلس ادارة نادي سموحة الانسحاب من نهائي كأس مصر". وجاء قرار نادي سموحة\nقرر مجلس إدارة نادي سموحة الانسحاب من نهائي كأس مصر، المقرر إقامته أمام نادي الزمالك، يوم الثلاثاء المقبل.\nوكتب المهندس محمد فرج عامر، رئيس نادي سموحة، عبر حسابه الشخصي على موقع التواصل الاجتماعي فيسبوك: "قرر مجلس ادارة نادي سموحة الانسحاب من نهائي كأس مصر".\nيذكر أن مجلس إدارة اتحاد الكرة برئاسة هاني أبوريدة، قرر عقد اجتماع طارئ غدًا السبت، لبحث موقف حكام نهائي مباراة نهائي الكأس.


رسالة أبي ياسرحسن الحداد: من الأساب الرئيسية لحوادث السير بطنجة – رابطة الدفاع عن حقوق المستهلكين\nتهرب سلطات طنجة من حماية واد بوبانة من الطمر والترامي\nإخفاق شركة أمانديس في الحد من انبعاث روائح المياه العادمة التي تشوه صورة طنجة\nإستمرار عملية التخلص من الأتربة وسط أراضي القرية الرياضية بطنجة\nرسالة أبي ياسرحسن الحداد: من الأساب الرئيسية لحوادث السير بطنجة\nمايو 30, 2019 RABITA\nكلما سمعنا بحادثة سيرإلا وقفز إلى أذهاننا موضوع البنيات التحتية. غيرأنه في ما يتعلق بحوادث طنجة، لا يمكن أبدا أن نرجع أسبابها لضعف البنيات التحتية. فطنجة عرفت نقلة نوعية على مستوى توسعة مجموعة من الطرق وإحداث ممرات تحت أرضية. كما تم إحداث طرق دائرية عبارة عن أحزمة تربط شرق المدينة بغربها وجنوبها، كلها ساعدت على تخفيف الضغط عن وسط المدينة. كما خففت كل الطرق الفرعية المحدثة على تخفيف الضغط كذلك عن جميع الطرق الرئيسية، كمدخل المدينة من جهتي طريق الرباط وجهة تطوان والقصر الصغير. كلها أنجزت في إطار مشروع طنجة الكبرى الرامي إلى جعل مدينة طنجة مدينة سلسة على مستوى السير والجولان، لما له من أهمية على حركة الاقتصاد المحلي والوطني. ومما لا شك فيه، فإن هذا المشروع يشكو من النواقص والعيوب التي أصبحت من العوامل المؤدية إلى وقوع حوادث السير. وعلى سبيل المثال، قنطرة بنديبان بطريق الرباط التي يستحيل مرورالراجلين فوقها بسبب عملية التوسعة التي لم يراع فيها حق الراجلين. إذ اقتصرت على وضع ممرات للراجلين فقط .علما أن الشارع يعد لشريان الرئيسي للمدينة ككل، ويعرف حركة دؤوبة بدون توقف. وكان من المفروض إحداث قنطرة معلقة خاصة بالراجلين، كما هو حال مجموعة من الطرقات المشابهة في الدول المجاورة لنا. وينطبق هذا الأمرعلى شارع مولاي إسماعيل، ومحج محمد السادس، وطريق رمل قالة، وشارع مولاي رشيد، وطريق تطوان،… وكلها تسمى اليوم بشوارع الموت، حيث عرفت كثيرا من الحوادث منذ اليوم الذي شرع في استعمالها.\nثم هناك جانب آخرلا يمكن أن نغفله، وهو غياب حسن التعامل مع هذه الطرقات الموسعة. و بشهادة الجميع لا يتم احترام قانون السير والجولان فيها. وعلى وجه التحديد السرعة المفرطة. ولذا يجب إعادة توزيع إشارات التحديد من جديد بكيفية تراعي التوسع العمراني والجغرافي للمدينة. إذ من غيرالمعقول أن يسمح بسرعة 80 كيلومترا داخل المجال الحضري على صعيد طريق عزيب أبقيو، الخرب في اتجاه تطوان على سبيل المثال. علما أن المنطقة يوجد بها مركب سكني تابع لشركة الضحى والمركب التجاري مرجان .وتبقى تلك الطرق الدائرية (أحزمة المدينة ) في حالة إهمال مستمر ، إذ تفتقر إلى لوحات التشوير بدءا من تحديد السرعة، إلى التنبيه لخطورة بعض المنعرجات، مما يشكل أكبر مطب تشكو منه هذه الطرقات التي عرفت جملة من الحوادث المميتة. وهناك مشكل آخر يعد من أسباب وقوع حوادث السير، ويتعلق بسلوك أصحاب السيارات الفارهة من المراهقين الذين يمارسون السباق وسط الشوارع بسبب غياب المراقبة والتراخي في تطبيق القانون من طرف رجال الشرطة. هذا ويعد تأخيرعملية تعميم كاميرات المراقبة الثابتة عاملا مشجعا على خرق القانون وإحداث الفوضى..\nوما فتئت هذه العوامل تساهم في وقوع الحوادث المميتة التي كان بإمكاننا تجنبها لو قامت كل جهة بدورها وواجبها. إلا أنني اعتقد أن العنصرالبشري يظل هو الطرف الأساسي الذي يتحمل المسؤولية الأكبر، خصوصا إذا علمنا أن معظم الحوادث التي وقعت وكان ضحاياها أبرياء، كانت بسبب التهور والسرعة المفرطة.\nإستعدادات المحطة الطرقية بطنجة لمواجهة ضغوطات الطلب المتزايد على السفر خلال عطلة العيد\nالمكتب الوطني للسكك الحديدي يضع نفسه على المحك\nسبتمبر 20, 2019 RABITA 0\nماذا لو عاد الفنان الحسين السلاوي الذي تغنى بعلياء طنجة وسواريها، وأطل حاليا على مشهد عروس...\nسبتمبر 19, 2019 RABITA 0\nيعد موقع مغارة هرقل أحد أبرز معالم طنجة الحديثة، حيث لا يستغني زوارها عن ارتياد تلك...\nسبتمبر 18, 2019 RABITA 0\nلم نكن نتصور أن تتعامل سلطات طنجة، وكذلك مجلسها الجماعي بسلبية تامة مع النداء الذي وجه...


- حملة كبيرة تجبر القناة على إعادة المسلسل.. mbc السعودية تحذف التغريبة.. هل تمهد المملكة للتطبيع مع إسرائيل؟َ!\nحملة كبيرة تجبر القناة على إعادة المسلسل.. mbc السعودية تحذف التغريبة.. هل تمهد المملكة للتطبيع مع إسرائيل؟َ!\nأقدم موقع "شاهد نت" التابع لمجموعة mbc السعودية، على حذف مسلسل "التغريبة الفلسطينية" من قائمته، والذي يروي احتلال فلسطين عام 1948؛ في تطور بالغ لمجريات التطبيع في المنطقة، قبل أن تجبره حملة كبيرة على إعادة المسلسل بعد ساعات من حذفه.\nوأطلقت صفحة "الحج مش هيك" حملة ضاغطة عبر مواقع التواصل الاجتماعي لتحفيز النشطاء على المشاركة ضد خطوة القناة المملوكة للسعودية، وهو ما نجح بعد ساعات من إعادة المسلسل للموقع مجدداً، دون أن تصدر القناة أي تصريح رسمي.\nودعت الصفحة متابعيها وجمهورها إلى خفض تقييم تطبيق شاهد نت عبر متجر قوقل الرسمي والذي انخفض إلى 1.2 ما دعا بالقناة إلى إخفائه رسمياً في ظل الهجوم الواسع عليها بعد حذفها للمسلسل الذي يوثق أحد أهم الحقب في التاريخ الفلسطيني.\nعدد زيارات الموقع : 6,917,786 زيارة


مخترع مقيم في السعودية يبتكر تقنية لشحن السيارات الكهربائية أثناء التنقل\nلقد لعبت السيارات الكهربائية دورًا أساسيًا في إيجاد بديل للتنقل الذي يعتمد على الوقود الأحفوري، ولكن لا يزال اعتماد خيار النقل الصديق للبيئة يمثل تحديًا عالميًا. في سعيها لخفض انبعاثات الكربون، حددت الإمارات أيضًا هدفًا بأن تكون 10٪ من جميع السيارات على طرقها سيارات هجينة أو كهربائية بحلول عام 2030.\nيمكن أن يكون امتلاك بنية تحتية قوية لشحن السيارات القوة الدافعة لسائقي السيارات لاحتضان المركبات الكهربائية، وهذا مجال يمكن للابتكار أن يغير اللعبة. حصل مخترع مقيم في السعودية على براءة اختراع لتكنولوجيا تؤمن إمداد الطاقة للسيارة من الطاقة المتولدة من استخدام حركة عجلاتها.\nيربط جهاز مطلق بن سنحات العتيبي المولدات الكهربائية بالجزء المعدني من العجلات، ويحول الطاقة الحركية إلى كهرباء. بصرف النظر عن حل مشكلات مثل عدم وجود محطات شحن للمركبات الكهربائية، تعمل التقنية أيضًا على تقليل الانبعاثات بشكل أكبر عن طريق تقليل الطلب على الطاقة لأجهزة الشحن التقليدية.\nفي حالة استخدام السيارات للكهرباء الإضافية خلال الصيف، أضاف العتيبي أيضًا الألواح الشمسية التي تخلق خزانًا إضافيًا للطاقة في اليوم. لقد طور التكنولوجيا لتوفير الوقت والتكلفة لامتلاك سيارة كهربائية منذ عامين، وحصل على براءة اختراع في ألمانيا.\nيمكن للحل المبتكر دعم المزيد من وسائل النقل الصديقة للبيئة في الإمارات التي تمتلك بالفعل ثاني أعلى نسبة نقاط شحن في العالم لكل مركبة كهربائية. نظرًا لأن 82 ٪ من الناس في البلاد يفكرون في شراء سيارة إلكترونية باعتبارها مركبتهم التالية، فإن الشحن أثناء التنقل يمكن أن يقنع المزيد من الأشخاص بالتخلص من الوقود الأحفوري.\nتعمل دولتان رئيسيتان من الدول الغنية بالنفط، المملكة العربية السعودية والإمارات العربية المتحدة، على توجيه اهتمامهما نحو مصادر الطاقة المتجددة والتنقل الكهربائي في السعي لتطوير مدن ذكية. أطلقت علامات تجارية مثل رينو أيضًا شاحنات كهربائية بالكامل مزودة بألواح شمسية في الأعلى لتشغيل وحدات التبريد المتنقلة.\nيتم تطوير تطبيقات الهواتف الذكية لتوجيه السائقين نحو أقرب محطات الشحن، والروبوتات المزودة بشواحن تقود نفسها إلى المركبات الكهربائية، في محاولة لدفع اعتماد السيارة الكهربائية في المسار السريع.\nالصورة : Photo by Rathaphon Nanthapreecha from Pexels


Nwf.com: حوار الحفاة والعقارب دفاعاً عن المقاومة: نصري الصايغ: كتب\nنبذة DJ2jXQhfyPالناشر:تغيّر uUQO3eOUYqالعالم 5xVHyxTc1Uكثيراً: PeeJCpJt9oقررت 3nEtofaYnaأميركا 9CDj3gYtVAاحتكار 8epOaqPhmMحق EuVJyQ3Cttالإمرة، w5Y1WmL6Qvوعلى BqIIrX91s9الآخرين z4LLFNR5Ulالطاعة nvaBdcpy3Xأو OTA1loWmrLالندم: Sbju4Dtnvj"أنا EQkEifqhFoروما HK9EtQCUzrفاتبعوني". 1EMjDmmPIJواختارت TcdSt8I7Sfأميركا 9PRddidObnأعداءها، bIXesaebb7ووجدت 4KJ6FFHplvفي hGcuslXIgv"الشرق iHOuIko9Asالأوسط" 4H5WmxfVIIحقلاً LXCPgEGDVgلرمايتها mF5QXv7oxuوتنفيذاً qIY4CJLph6لمجازر gbaIUvf9od"الفوضى NVnugxMo02البناءة" A2ynrd9JnGفي 4rvZalEw6Cالعراق p90uQFuEWeوفلسطين 7wqqEoNXqQولبنان... wFUSkwzyu5والبقية 3qsHLC2eGWآتية. SEWiJGbfuVتغيّر HRgofUnrjuالعالم f6j3mQdSPcوفقدت wJrD92TMiNالجيوش vudJxljdB2النظامية pK5mRWv574دورها CsAsy9zMqnوباتت aKiG9V3KEaعاجزة GarXXWPfWlعن GYPpld4Vkyالمواجهة، VHWn1OBxn6أو 5Uz7wCbMFLحماية tuZfRl64v6قرار 2hzgo0nd8jالممانعة.\nفمن vr21qVzT3Sيحمي brqIfARRGO...مصالح TIcreXvtRxالدول p8PwqcC0Z6المستضعفة WlaM4J21bXوالفقيرة؟ rGHszWoKWDمن AgcFDdM4rcيدفع 9S2K3HHAxEعنها 6Er4gTAw7Dتهمة Y3nvFQiFjZتلصق 88J9ZIO7A2بها pYmrH7YjyTعنوة: Np8YofFFflالإرهاب، zcqIH96sdHأو fE7eo0Q6YJأسلحة 20gzmS0UUTالدمار di2oCnHOUIالشامل.\nهذا bFf2Ojt4Joالكتاب zJRGtA61vZيحاول 0kItE7MRLaالإجابة CclpHw4oVdمن zflGuDAv6cخلال rRs6J18VxRالتجاربة GLrIWxyB98التاريخية GQfsz49b0aوالراهنة، GqWJSUTqQQمقترحاً yh2dGXYMT8المقاومة، f0x8FLMaFPبكل 26WwlqZS1bأدواتها، NhVrIyYbVMبديلاً fwsb6G4Ydhللجيوش، iTVaZCuE3qفي 8fWSt8ogyhاستراتيجيات WLo3KFNUBOالدول wbPS44wUCgالمستضعفة. duiFO0KJS9لعله، sWz7uHF3Atبالمقاومة، ZKdn47AdYzيتغيّر LDOsdCCTnKالعالم، 5dcDwKLSxwيطريقة yDuiqDq6LSأخرى، JGUswYig33ويصير eVPZzVHK2tأكثر uRQCahjGbJاحتراماً mHhFaysTgHللحق BF1FrMYETFوالحيرة 7Pdsx31srpوالعدالة. OMetQGOjYa\nحوار الحفاة والعقارب دفاعاً عن المقاومة\n(0) التعليقات: 0 المرتبة: 69,798


جواد طالب - الغش\nالصفحة الرئيسية - الادب والفن - جواد طالب - الغش\nالحوار المتمدن-العدد: 1168 - 2005 / 4 / 15 - 08:29\nلاحظ أحد الجالسين على الطاولة الورقة الإضافية التي كان يحملها أحد اللاعبين في كُم يده اليسرى. كان دوماً على طاولة اللعب أحد الحاذقين الماهرين الذين تدرّبوا على أساليب الاحتيال وبرعوا فيها حتّى قيل أنّ من يلعب بنـزاهة لا يمكن أن يجني ربحاً. ((لحظة، لا يمكن أن أكمل هذه المهزلة، أريد مالي كاملاً، ولن أقبل أيّ اعتذار. ذلك الرجل الجالس هناك كان يحمل في يده ورقة إضافيّة طوال اللعبة)). ولماذا لم تخبّر عنه في الجولة الأولى، يقول الحكم المخوّل باللعبة. إيه.. ظننت أنّه سيكف عن محاولاته ويعود إلى اللعب النّزيه، لكن الظاهر أنّه لم يفعل. حسناً، أرى أنّك عازم على اتهامه، تقول في يده يحمل ورقة إضافيّة. نعم. حسناً قف من فضلك ياسيدّي. ((هذه بالفعل مهزلة، بأيّ حق يحدث هذا، يأتي الرّجل ليقوم بمراهنة نزيهة فيلاقي إصبع الاتهام الذي لا محلّ له من شخص لا يجيد اللعب أيضاً.)) يقول الرجل الواقف وهو يمرّّ ورقة بيضاء مرسوم عليها خط عريض أسود، إلى الحكم الذي يأخذها ويتابع التّفتيش.\nآه آسف يا سيّدي لا بدّ أنّك أخطأت في الرّجل الصحيح، قد فتّشته ولم أجد معه شيئاً. هذا مستحيل. أمتأكد أنت من أنك لم تتخيّل الأمر تخيلاً، ويصدر أحد الجالسين ضحكة صغيرة مكبوتة، يمكن أنّ يكون رجل آخر. لا هذا هو بعينه رأيته بعينيّ هاتين. أمتأكّد أن من ذلك، متأكّد كما أراك الآن، في هذه الحالة لا يسعني إلا شيء واحد، وينادي إلى الغرفة المجاورة، عزّام، صدّام، ويدخل شابّان ضخمان مفتولا العضلات، وينتشلان الرّجل إلى الخارج وهو يصرخ ويعترض قائلاً, هذا احتيال، هذا نصب سأخبر عنكم لأمين الشرطة. هيا اذهب، اذهب ، لا مكان لأمثالك هنا. وإيّاك أن تعود مجدّداً. يتناول بعدها الحكم دزينة أوراق نقديّة مرميّة على الكرسي الفارغ، ويعطي كلاً من الجالسين بضعة أوراق ويأخذ الباقي لنفسه.\nتتنوّع أساليب الغش في مختلف مجالات الحياة. فمثلاً لا يمكن لصاحب المنحلة الحفاظ على الانتاج إلا إذا سقى كل نحلة بضع قطرات من القطر الصّناعي. وأمام دكان الفرّان حين يصطف الناس أكواماً على الدّور، يشعر الإنسان دائماً بوخزات قصيرة متتالية في جيبه الخلفي. ولا يستطيع أيضاً قابض فاتورة الهاتف إكمال عمله إلا إذا حصد مجموعة مخشخشة من الليرات الزّائدة التي تنتمي للواقفين المستعجلين، والآخرين الذين يشتمون السّاعة التي اشتركوا فيها في مؤسّسة الهاتف، والبعض الذين لا يملكون ما يكفي من الوقاحة للسؤال عن خمس الليرات الضائعة.\nأي يمكن القول أنّ الغش مظهر يومي في الحياة لا يستطيع الإنسان تفاديه، ولا الحول دونه، وإن أمكن له أن يشترك في العمليّة لا يعترض أبداً، إنّما يعرض المساعدة بكل طيب خاطر.\nأراد أحد رجال الدين كتابة كتاب عن الغش وطرائقه لكشف المحتالين وتنوير المخدوعين، فصار كل المتسكّعين الرذلاء على زاوية الطريق يريدون الانتساب إلى مكان العبادة للتكفير عن الذّنوب القديمة والحصول على نسخة مجّانية عن كتاب أساليب الغش.\nعدد الموضوعات المقروءة في الموقع الى الان : 2,795,026,551\n- المرأة الواثقة\n- ما زال العجوز يحمل طاقة كبيرة في أنبوبه\n- هدف سهل ومكشوف للضّرب\n- الغذاء يحدد نوعية العقل\n- عاشق في الخمسين\n- مهزول يصاب بالسيدا\n- متعة الفقراء\n- الإنسان متعلق بالغيبيات إلى حد بعيد\n- يحرم على الوزيرة أن تخرج إلا مع محرّم\n- الدكتور عزيز والشعر المستعار\n- الموسيقا والدماغ وتخفيض الوزن\n- فوضى.. يعري الواقع في زمن الحرب\n- أوجار : للمالك المنزوعة ملكيته الحق في الطعن أمام القضاء في ...\nعدد الزوار: 1,939,559,135 مركز دراسات وابحاث الماركسية واليسار


هل يمهد للرحيل؟.. توتنهام يفشل بتجديد عقد إيريكسون – إرم نيوز\nهل يمهد للرحيل؟.. توتنهام يفشل بتجديد عقد إيريكسون\nذكرت صحيفة ”دايلي ميل“ البريطانية أن إدارة توتنهام وصلت لطريق مسدود في مفاوضات تجديد عقد نجم الوسط الدولي الدنماركي كريستيان إيركسون والتي استمرت طيلة 6 أشهر.\nويرغب توتنهام بتمديد عقد اللاعب البالغ من العمر 26 سنة رغم كون عقده الحالي ينتهي في حزيران / يونيو 2020 وذلك لكون فرق كبرى ترغب بضمه كبرشلونة، وريال مدريد، واللذين حاولا ذلك هذا الصيف، واصطدما بالمطلب المالي البالغ حوالي 200 مليون يورو.\nوبحسب الصحيفة فالنجم الدانماركي يرغب بنفس الراتب الذي يتقاضاه المهاجم هاري كين والحارس هوغو لوريس والبالغ 300 ألف جنيه إسترليني أسبوعيًا وهو ما ترفضه إدارة توتنهام.\nوشارك إيركسون في 86 لقاءً دوليًا برفقة منتخب الدانمارك، وكان ضمن لائحة منتخب بلاده في كأس العالم الأخيرة في روسيا حيث لعب 4 لقاءات وغادر من دور ثمن النهائي.\nودفع توتنهام 11 مليون جنيه إسترليني لأياكس أمستردام الهولندي في صيف 2013 لضم اللاعب، ويرغب بتمديد عقده لإبعاد الفرق الراغبة في التعاقد معه أو بيعه بمبلغ كبير.\nوتعرف إدارة توتنهام أن ثمن اللاعب سيقل في الصيف المقبل في حال عدم تمديد عقده، ولن تستطيع المطالبة بمبلغ كبير للتخلي عنه.\nإلى ذلك، يواجه الحارس هوغو لوريس قائد منتخب فرنسا وفريق توتنهام عدة عقوبات بعد اعتقاله يقود سيارته في حالة سكر بعد سهرة برفقة أصدقائه.\nوبحسب صحيفة ”صن“ البريطانية فالحارس الذي حمل كأس العالم برفقة فرنسا مهدد بغرامة كبيرة من فريقه توتنهام تبلغ حوالي 240 ألف جنيه إسترليني، كما أن المدرب الأرجنتيني ماوريسيو بوكيتينو قد يسحب منه شارة القيادة ولو مؤقتًا.\nواعتذر الحارس الفرنسي المعروف بهدوئه، والمحبوب من طرف زملائه في توتنهام ومنتخب فرنسا، والجماهير، حيث كتب:“أريد أن أقدم اعتذاري لعائلتي، وللفريق، ولزملائي، وللمدرّب، ولكل الجماهير.“\nوأضاف هوغو لوريس:“القيادة في حالة سكر غير مقبولة، وأتحمل كامل المسؤولية، وليس هذا هو النموذج الذي أرغب بتقديمه للآخرين.“\nوكان لوريس في سهرة برفقة بعض أصدقائه، ومن بينهم صديقه في منتخب فرنسا المدافع لوران كوتشيليني لاعب آرسنال الذي غاب عن كأس العالم في روسيا بسبب الإصابة، ومهاجم تشيلسي أوليفييه جيرو الذي توج برفقته بكأس العالم.\nويواجه توتنهام الإثنين فريق مانشستر يونايتد في قمة الجولة الثالثة من الدوري الإنجليزي الممتاز بأولد ترافورد.\nتاريخ النشر أغسطس ,25 / 2018 6:31 GMT\nتاريخ التحديث أغسطس ,25 / 2018 6:40 GMT\nقبل مباراة مانشستر يونايتد وتوتنهام.. اتهام الحارس هوغو لوريس بالقيادة مخمورًا


نيو يورك فندق أر إل باي ريد ليون بروكلين، NY\nفندق أر إل باي ريد ليون بروكلين نيو يورك\n1080 Broadway, نيو يورك, الولايات المتحدة الأمريكية\nفندق أر إل باي ريد ليون بروكلين\nفندق أر إل باي ريد ليون بروكلين 3*\nيمتاز فندق أر إل باي ريد ليون بروكلين ذو الـ3 نجوم بموقع مناسب غير بعيد عن الوول ستريت، Stuyvesant Square وPratt Institute. يجسد الفندق العصري الفن المعماري الامبراطوري في مدينة نيو يورك.\nيتميز هذا الفندق بموقعه الملائم بالقرب من الحدائق والتلال.\nيتضمن الفندق 70 غرفة مخصصة لغير المدخنين مجهزة بتلفزيون الكوابل، تلفزيون بشاشة مسطحة، ركن لارتداء الملابس، مكواة ولوح كيّ ومشغل دي في دي. الغرف تطل على تراس. تتوفر حمامات تحتوي على حوض استحمام، مجفف شعر وحاجيات تجميل مجانية.\nيقدم المطعم الخاص بالاستراحة مجموعة واسعة و متنوعة من الأطباق المحلّية. يمكن للضيوف تذوق المشروبات الكحولية والقهوة في البار المتخصص بتقديم الوجبات الخفيفة. يبعد El Mio Cid وDear Bushwick الذي يقدم وجبات متنوعة 10 دقائق سيرا.\nيتم الوصول إليه بسرعة من محطة مترو Kosciusko St. يوفر الفندق وصولا سريعا إلى مطار لاغوارديا الذي يبعد 15 كم.\nسيستفيد الضيوف من خدمة استقبال على مدار 24 ساعة، خدمة غسيل الملابس وخدمة تدبير الغرف ، بالإضافة لوجود خزنة لحقائب السفر ومصعد يمكنهم استعمالها.\nفندق أر إل باي ريد ليون بروكلين, الولايات المتحدة الأمريكية\n/ 1080 Broadway, نيو يورك, الولايات المتحدة الأمريكية / للاتصال\nنيو وندسور Econo Lodge Near Stewart International Airport\nPlainsboro كراون بلازا برينستون\nEmbassy - Pga Boulevard 3 نجوم حدائق شاطئ بالم The Desoto Inns 2 نجمتان هوليوود 1674 - Moose Meadows Home بيغ بير لاكي، سان بيرناردينو، كاليفورنيا Quality National Fairgrounds Area 2 نجمتان Perry Palace Inn Baytown 2 نجمتان Baytown Serenity In The Mountains Spa And Luxury 4 نجوم Blue Ridge Hilton Garden Airport Westshore 3 نجوم تامبا رست نايت المروج 3 نجوم الرياض Four Points By Sheraton 3 نجوم فارغو، داكوتا الشمالية Nirzab Afamosa Resort Villa Melaka ملقا Summer Lovin' دستين Corning Inn 2 نجمتان Corning Days By Wyndham Hammondsport 2 نجمتان Bath Hampton 3 نجوم Asheboro Hampton 3 نجوم Geneva Holiday Express & Des Moines 2 نجمتان Urbandale Hill Country 3 نجوم Marble Falls Hilton Garden 3 نجوم Worcester Courtyard 3 نجوم Worcester Hilton Heliopolis 5 نجوم القاهرة هوليداي إن المعادي 5 نجوم القاهرة مينا 4 نجوم الرياض وندسور 3 نجوم القاهرة The Westin 4 نجوم ساكرامنتو Comfort 3 نجوم هالف موون باي، سان ماتيو، كاليفورنيا Holiday Express & 2 نجمتان Weslaco Lodge On Lake Siesta La Grange


upcode.fi - Upcode\nيُصنَّف upcode.fi في المرتبة 6 618 068 ويأخذ 7 414 062 نقطة. وفي التصنيف العام، يُصنَّف upcode.fi إلى جانب curranmiller.com في المرتبة 6 618 067 ويأخذ 7 414 064 نقطة، و mirrorsfortraining.co.uk في المرتبة 6 618 069 ويأخذ 7 414 060 نقطة. يستقبل upcode.fi زائرين جدد باستمرار وفق التالي تقريبًا: 444 يوميًا، 13 320 شهريًا، وأكثر من 159 840 سنويًا. ويمكن أن يصل العدد الأقصى للزيارات اليومية 497، والعدد الأدنى 369. ويبلغ دخل upcode.fi اليومي حوالي 1 $US، ويمكن أن يصل الدخل الشهري إلى 30 $US، وسنويًا حوالي 360 $US. وتُقدَّر قيمة هذا الموقع بين 540 $US و 1 080 $US، وهذا يتجاوز النسبة 40% من جميع المواقع الأخرى التي قُدِّرت قيمتها.\n6 618 068\nUpcode.fi - Upcode تعطل ومشاكل في الوصول والحالة الراهنة. Upcode.fi إحصائيات الموقع\nupcode.fi — التقرير الكلي الشامل\nعدد الزوار الجدد اليومي: 444\nعدد المشاهدات اليومي: 741\nعدد الزوار الجدد الشهري: 13 320\nعدد المشاهدات الشهري: 20 380\nعدد الزوار الجدد السنوي: 159 840\nعدد المشاهدات السنوي: 279 720\nالحد الأدنى لعدد طلبات الويب: 369\nالحد الأقصى لعدد طلبات الويب: 497\nseotalkers.com 6 618 063 7 414 071\nss.mm 6 618 064 7 414 069\nhungervolunteer.org 6 618 065 7 414 067\ncocomielbebes.com.ar 6 618 066 7 414 066\ncurranmiller.com 6 618 067 7 414 064\nupcode.fi 6 618 068 7 414 062\nmirrorsfortraining.co.uk 6 618 069 7 414 060\nresultat.siec.education.fr 6 618 070 7 414 059\naudiovideotecaba.gov.ar 6 618 071 7 414 057\nthrombosisjournal.biomedcentral.com 6 618 072 7 414 055\nexportagroup.com 6 618 073 7 414 054\nبالمقارنة مع upcode.fi\nإن تصنيف m.senokot.com هو أعلى بمقدار 183.22%، وعدد الوظائف + 3 629 365، ولدى M Senokot أيضًا + 6 169 921 نقطة أكثر.وتبلغ حركة مرور الويب في M.senokot.com: + 538 زائرًا، و + 899 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل M Senokot ما بين + US$ 784 بالحد الأدنى و + US$ 1 569 بالحد الأعلى.\n2 988 703\nإن تصنيف unyvero.com هو أعلى بمقدار 182.45%، وعدد الوظائف + 3 595 666، ولدى Unyvero أيضًا + 6 112 632 نقطة أكثر.وتبلغ حركة مرور الويب في Unyvero.com: + 527 زائرًا، و + 881 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل Unyvero ما بين + US$ 768 بالحد الأدنى و + US$ 1 537 بالحد الأعلى.\n3 022 402\nإن تصنيف hardupandhappy.blogspot.co.uk هو أقل بمقدار 94.82%، وعدد الوظائف - 225 856، ولدى Hardupandhappy Blogspot أيضًا - 383 955 نقطة أقل.وتبلغ حركة مرور الويب في Hardupandhappy.blogspot.co.uk: - 15 زائرًا، و - 25 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل Hardupandhappy Blogspot ما بين - US$ 22 بالحد الأدنى و - US$ 44 بالحد الأعلى.\n6 843 924\nإن تصنيف images.ru.prom.st هو أقل بمقدار 85.56%، وعدد الوظائف - 629 976، ولدى Images Ru Prom أيضًا - 1 070 959 نقطة أقل.وتبلغ حركة مرور الويب في Images.ru.prom.st: - 39 زائرًا، و - 65 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل Images Ru Prom ما بين - US$ 57 بالحد الأدنى و - US$ 114 بالحد الأعلى.\n7 248 044\nإن تصنيف secureidcoalition.org هو أقل بمقدار 83.56%، وعدد الوظائف - 717 062، ولدى Secureidcoalition أيضًا - 1 219 005 نقطة أقل.وتبلغ حركة مرور الويب في Secureidcoalition.org: - 44 زائرًا، و - 73 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل Secureidcoalition ما بين - US$ 64 بالحد الأدنى و - US$ 128 بالحد الأعلى.\n7 335 130\nإن تصنيف obteam.com هو أقل بمقدار 72.39%، وعدد الوظائف - 1 204 319، ولدى Gary R. O'Brien DDS أيضًا - 2 047 342 نقطة أقل.وتبلغ حركة مرور الويب في Obteam.com: - 69 زائرًا، و - 114 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل Gary R. O'Brien DDS ما بين - US$ 101 بالحد الأدنى و - US$ 201 بالحد الأعلى.\n7 822 387\nإن تصنيف skymountaingolf.com هو أقل بمقدار 66.43%، وعدد الوظائف - 1 464 271، ولدى Skymountaingolf أيضًا - 2 489 261 نقطة أقل.وتبلغ حركة مرور الويب في Skymountaingolf.com: - 81 زائرًا، و - 134 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل Skymountaingolf ما بين - US$ 118 بالحد الأدنى و - US$ 236 بالحد الأعلى.\n8 082 339\nإن تصنيف rhinowino.com هو أقل بمقدار 52.99%، وعدد الوظائف - 2 050 341، ولدى Rhino Wine Gear أيضًا - 3 485 580 نقطة أقل.وتبلغ حركة مرور الويب في Rhinowino.com: - 105 زائرًا، و - 175 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل Rhino Wine Gear ما بين - US$ 153 بالحد الأدنى و - US$ 306 بالحد الأعلى.\n8 668 409\nإن تصنيف tour.bisu.edu.cn هو أقل بمقدار 36.23%، وعدد الوظائف - 2 781 000، ولدى Tour Bisu Edu أيضًا - 4 727 700 نقطة أقل.وتبلغ حركة مرور الويب في Tour.bisu.edu.cn: - 132 زائرًا، و - 219 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل Tour Bisu Edu ما بين - US$ 192 بالحد الأدنى و - US$ 385 بالحد الأعلى.\n9 399 068\nإن تصنيف l-l6.com هو أقل بمقدار 2.7%، وعدد الوظائف - 4 243 612، ولدى L-L6 أيضًا - 7 214 140 نقطة أقل.وتبلغ حركة مرور الويب في L-l6.com: - 174 زائرًا، و - 290 مشاهدة. وتبلغ قيمة جوجل L-L6 ما بين - US$ 254 بالحد الأدنى و - US$ 507 بالحد الأعلى.\n10 861 680\nقم بتقييم upcode.fi


افكسول افكسولوشينز FxSol FX Solutions : Forex فوركس Markets MENA\nلماذا تختار FX Solutions\nتأسست FX Solutions لتمنح المتاجرين الفرديين في تبادل العملات خدمات السيولة والتنفيذ والتداول التي طلبها المتداولون بين المصارف. إن تقنياتنا التي نتبعها في اكتشاف الأسعار وإدارة المخاطر تمنح المتاجرين المصداقية والاستقرار داخل عالم فوريكس الصاعد. من اجل فتح حساب حقيقي\nيوفر مرونة فائقة وتنفيذ استثنائي وفعال:\nحيث يقدم جي تي اس مجموعة من أدوات التداول التي تعتمد على أحدث تقنيات أوجدها المتخصصون في مجال تبادل العملات الأجنبية.\nإمكانات جداول شاملة\nتتضمن تمثيلا لأكثر من 150 مؤشرًا للمساعدة في التعرف على فرص التداول المحتملة\nخاصية الإمداد بالأسعار التي نمتلكها توفر فورقًا ثابتة بين أسعار الطلب والعرض وتقدم أسعار تنافسية\nفروق أسعار أزواج العملات\nتقدم FX Solutions في الوقت الحالي 28 أزواج عملات إلى المستثمرين والمتاجرين. وفروق الأسعار المقدمة إلى عملاء FX Solutions خلال ظروف السوق العادية تتراوح بين 3 نقاط حتى 4 نقاط على ازواج العملات الرئيسية .\nحين يجبرنا أحد أحداث الأسواق أو الأحداث العالمية الجسيمة على توسيع نطاق الهوامش بدون إرسال إخطار مسبق للعملاء.\nبالرغم من أننا نجتهد لعرض هوامش الأسعار الثابتة في كافة الأوقات، فإن هناك أوقات، رغم ندرتها،\nأكثر من 99.15% من طلباتنا يتم تنفيذها آليًا†\nتخدم FX Solutions عملاءها من خلال آلية صنع السوق الآلية والتي 99.15% يتم من خلالها تنفيذ كل الطلبات آليًا. تلك الميزة التقنية توفرها كل أنظمة التداول العالمي GTS التي تقدمها FX Solutions لتساعد في التخلص من الخطأ والانحياز البشري.\nالآلية مرادف الفاعلية\nإن مجموعة منصات GTS أثبتت فاعلية استخدام تقنيات التداول وإدارة المخاطر وإدارة الهوامش وتقارير الحسابات.\n99.15% يتم تنفيذ كل الطلبات آليًا†\nلقد تخلصت FX Solutions افتراضيًا من كل العمليات التي يديرها مكتب التداول العادي. أقل من واحد بالمئة من الطلبات يتم التعامل معها عن طريق مكتب التداول.\nالحد الأدنى للتدخل البشري\nمكتب التداول الذي يعمل على مدار 24 ساعة في اليوم 5 أيام في الأسبوع مجهز للتعامل مع كافة عمليات التسعير وإدارة المخاطر الداخلية، ومتابعة الاستثناءات وظروف السوق السريع، والتعامل مع متطلبات العملاء الخاصة.\nدعمنا لا يتوقف أبدًا\nتحدث إلى أحد خبرائنا المحترفين على مدار الساعة من الأحد الساعة 17:15 إلى الجمعة الساعة 16:30 بالتوقيت الشرقي\nالإمداد بأخبار السوق والأخبار الدولية\nتوفر معلومات لحظية حول الأحداث الدولية الجارية والتي قد تؤثر على سوق فوريكس


مصنعي معدات كسارة الصخور\nالتعدين > كسارة الحجر مصنع للبيع في سحق تلعب خامات,تعدين,الذهب Jun 20, 2016· كسارات صخور في مصر كسارة الصخور من زينث في أنغولا. احصل على السعر ; كسارات الصخور الذهب معدات التعدين\nطاحونة كسارة الصخور الآلات والمعدات الملح شركة المحاميد بيع آلات البناء بالجزائر منزل كسارة الحجر، كسارة خام آلة . احصل على السعر ; مصنعي الآلات كسارة الفك في تشيناي\nمصنعي معدات حفر الصخور الهند--GM Mining . مصنعي كسارة الصين - vakantievillacapdagde. حفر الصخور مصنعي المعدات الهند. كسارة الفحم الصغيرة ، مصنعي الناقل في الهند كسارة في الهند الصخور الصغيرة Read More آلة ...\nمصنعي معدات المحاجر في تركيا ... كسارة الفك وحدات الصين ... طحن الخبث في السيطرة على الخبث معدات المحجر السعر في المحاجر الصخور في ولاية كولورادو الجنوبية معدات .\nمصنعي معدات مصانع الإسمنت في الهند مصادر شركات تصنيع معدات مصنع الاسمنت ومعدات مصنع الاسمنت . اقرأ أكثر . مصنع الاسمنت الشركات المصنعة في الصين مصنع لتجهيز المنغنيز; قرأ المزيد


تعلم طريقة تحويل حسابك في فيسبوك إلى صفحة متفاعلة بعد التحديث الجديد و كيف ستستفيد منها\nجميعنا نحب رؤية منشورات متفاعلة خاصة بنا على صفحة بها متابعين كما يفعل المحترفون ، لكن ليس لدينا القدرة على انشاء صفحة ناجحة و بها جماهير يقيمون و يتفاعلون مع آخر المستجدات و كذلك ربح المال منها بالعديد من الطرق الشائعة ، المهم في الأمر أننا في هذه التدوينة سنتعلم طريقة حصرية لكيفية تحويل بروفايلك أو حسابك الشخصي الى صفحة خاصة بك و عدد متابعيها و معجبيها سيكون على حساب عدد أصدقائك ، فمثلا اذا كنت قد و صلت الى العدد الأقصى للأصدقاء و هو 5000 صديق تلقائيا هذا العدد هو الذي سيكون العدد الخاص بمعجبي الصفحة.\nبعد أن اخترت الحساب أو البروفايل المثالي لهذه العملية قم بالتوجه الى الرابط المرفق أسفل التدوينة و اتبع الشرح عن طريق الصور التي ستشرح لك و تختصركل شيئ.\nالآن ستتوجه الى هذه الصفحة بعد الضغط على الرابط و التي ستطلب منك الضغط على خيار البدأ و أنك موافق على عملية تحويل الحساب الى صفحة.\nالخطوة الثانية سوف تقوم بالضغط على متابعة للعملية و هاته الواجهة تخبرك أنك سوف تقوم بانشاء صفحة انطلاقا من ملفك الشخصي و بعض المعلومات الأخرى ، انت قم بالضغط على متابعة للتوجه الى الخطوة الموالية.\nهذه الخطوة مهمة للغاية فمن خلالها سوف تعدل على اسم الصفحة و المجال الذي ستستهدفه من خلالها و إضافة معلومات خاصة بالصفحة التي ستنشأها و بعط اكمال عملية ادخال المعلومات قم بالضغط على متابعة.\nوصلنا الآن الى أهم خيار في كل العملية و هو خيار المعجبين هنا ستظهر لك قائمة لجميع أصدقائك على البروفايل و الذين سيصبحون معجبين لهذه الصفحة و لذلك احرص على الضغط على خيار تحديد الكل مكا موضع بالعلامة الحمراء الأولى و قم بالضغط على متابعة.\nهنا ستظهر لك الصور التي نشرت على البروفايل و اذا كنت ترغب في مشاركتها على الصفحة الجديدة أو لا و كل هذا يرجع لك أنت و بعدا قم بالضغط على انهاء.\nالآن انتهينا من العملية و مبروك عليك صفحة شخصية متفاعلة انطلاقا من عدد اصدقائك فمثلا اذا جمعت الحد الأقصى للأصدقاء و هو 5000 صديقا فسوف يتحولون اتوماتيكيا الى معجبين لهذه الصفحة.\nكيف ستستفيد منها ؟\nاذا عملت نشر منشورات تستهدف الشراء من الانترنت و حصلت على تفاعل فسوف تعمل على ترويج المنتوجات من خلال التسويق بالعمولة ، أيضا ستستفيد من منتوجات مجانية و ذلك عن طريق مراجعتها على الصفحة لأن الشركات و الأسواق الالكترونية عندما ترى بأن صفحتك بها 5000 معجب سوف تسعى للعمل معك في الترويج لمنتجاتها.\nالموضوع من طرف: نبيل سير