Bekendtgørelse om ændring af bekendtgørelse om markedsføringstilladelse til lægemidler - retsinformation.dk\nBEK nr 74 af 31/01/2000 Historisk\nSundhedsmin., 4.kt. j.nr. 1999-4000-40\nBEK nr 1005 af 20/10/2005\nBEK nr 165 af 13/03/1995\nBekendtgørelse om ændring af bekendtgørelse om markedsføringstilladelse til lægemidler1)\nI bekendtgørelse nr. 165 af 13. marts 1995 om markedsføringstilladelse til lægemidler, som ændret ved bekendtgørelse nr. 1049 af 16. december 1999, foretages følgende ændring:\nBilag 2 affattes som bilaget til denne bekendtgørelse.\nStk. 1. Bekendtgørelsen træder i kraft den 9. februar 2000.\nStk. 2. Afsnit C. a) i afsnit I, del 2, og afsnit II, del 6, i bilaget finder anvendelse for ansøgninger indgivet den 1. oktober 2000 eller senere.\nStk. 3. Senest den 1. juni 2001 skal alle markedsføringstilladelser være bragt i overensstemmelse med afsnit C. a) i afsnit I, del 2, og afsnit II, del 6, i bilaget.\nSundhedsministeriet, den 31. januar 2000\nBilag 2 indeholder direktiv 81/852/EØF af 28. september 1981 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afprøvning af veterinærlægemidler, senest som ændret ved Kommissionens direktiv 1999/104/EF af 22 december 1999 om ændring af bilaget til Rådets direktiv 81/852/EØF1).\naf 28. september 1981\nom indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om analytiske, toksiko-farmakologiske og kliniske normer og forskrifter for afprøvning af veterinærlægemidler\nunder henvisning til traktaten om oprettelse af Det europæiske økonomiske Fællesskab, især artikel 100,\nunder henvisning til forslag fra Kommissionen2), og\ndet er af betydning dels at fortsætte den indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning, der er indledt med Rådets direktiv 81/851/EØF af 28. september 1981 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinærlægemidler3) dels at sikre anvendelsen af de principper, der er opstillet i dette direktiv;\ndels er de forskelle, der er forbundet med kontrollen af veterinærlægemidler, af største betydning, dels bestemmes det i artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EØF, at der skal fremlægges oplysninger og dokumentation vedrørende resultaterne af de afprøvninger, der er gennemført med et veterinærlægemiddel, som er genstand for en ansøgning om tilladelse til markedsføring;\nnormer og forskrifter for gennemførelsen af afprøvninger af veterinærlægemidler som et effektivt middel til kontrol med disse og dermed til bevaring af folkesundheden vil kunne lette den frie bevægelighed af veterinærlægemidler, hvis de fastsætter fælles regler for afprøvningernes udførelse og journalernes udformning;\nindførelsen af ensartede normer og forskrifter i alle medlemsstater vil gøre det muligt for de ansvarlige myndigheder at udtale sig på grundlag af ensartede forsøg og efter fælles kriterier, og vil derfor bidrage til at hindre divergerende bedømmelser;\nde fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske forsøg, der er fastlagt i artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EØF, hænger nøje sammen med nr. 3, 4, 6 og 9 i samme stykke, og det er derfor nødvendigt ligeledes at præcisere de data, som skal oplyses i medfør af disse numre;\nden ventetid, der er omtalt i artikel 5, stk. 2, nr. 8, i direktiv 81/851/EØF, skal fastsættes afhængigt af resultaterne af de forsøg, der er fastsat i nr. 10, i samme artikel;\nden skadelighed og terapeutiske virkning, der er omtalt i artikel 11, i direktiv 81/851/EØF, kan kun undersøges i sammenhæng og har kun en relativ betydning, vurderet ud fra videnskabens nuværende stade og under hensyntagen til lægemidlets bestemmelse; de dokumenter og oplysninger, som skal vedlægges ansøgningen om tilladelse til markedsføring, skal fremhæve de gunstige sider af opvejningen mellem effektiviteten og de potentielle risici; i tilfælde af et negativt udfald skal ansøgningen afslås;\ndet er kvaliteten af afprøvningerne, som er det væsentlige; de afprøvninger, der gennemføres i overensstemmelse med de foreliggende bestemmelser, skal derfor tages i betragtning uanset nationaliteten af de eksperter, der har foretaget dem, og uanset i hvilket land, de er gennemført -\nMedlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige foranstaltninger for, at de oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 3, 4, 6, 8, 9 og 10, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage en ansøgning om tilladelse til markedsføring af et veterinærlægemiddel, forelægges af de pågældende ansøgere i overensstemmelse med bilaget til nærværende direktiv.\nSåfremt der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 10, litra a) eller b), i nævnte direktiv fremlægges en bibliografisk dokumentation, anvendes bestemmelserne i nærværende direktiv tilsvarende.\nDet i henhold til artikel 16 i direktiv 81/851/EØF nedsatte udvalg for veterinærlægemidler kan undersøge alle spørgsmål vedrørende anvendelsen af nærværende direktiv.\nDe ændringer, der er nødvendige for tilpasningen af bilaget til den tekniske udvikling, vedtages efter fremgangsmåden i artikel 2c.\nKommissionen foreslår i givet fald Rådet at foretage en revision af fremgangsmåden i artikel 2c under hensyn til fastsættelsen af de nærmere bestemmelser for udøvelsen af de gennemførelsesbeføjelser, der er tillagt Kommissionen.\n1. Der nedsættes et udvalg for tilpasning til den tekniske udvikling af direktiverne om fjernelse af tekniske hindringer for handelen med veterinærlægemidler, Det Stående Udvalg for Veterinærlægemidler' i det følgende benævnt 'udvalget', bestående af repræsentanter for medlemsstaterne og med en repræsentant tor Kommissionen som formand.\n1. Når der henvises til den fremgangsmåde, der er fastsat i denne artikel, indbringer formanden sagen for udvalget, enten på eget initiativ eller på begæring af en medlemsstats repræsentant.\n2. Kommissionens repræsentant forelægger et udkast til de foranstaltninger, der skal træffes. Udvalget afgiver udtalelse om dette udkast inden for en frist, som formanden kan fastsætte under hensyn til, hvor meget det forelagte spørgsmål haster. Udtalelser vedtages med kvalificeret flertal, idet medlemsstaternes stemmer tildeles vægt i henhold til traktatens artikel 148, stk. 2. Formanden deltager ikke i afstemningen.\n3.\ta) Kommissionen træffer de påtænkte foranstaltninger, når disse er i overensstemmelse med udvalgets udtalelse.\nb)\tEr de påtænkte foranstaltninger ikke i overensstemmelse med udvalgets udtalelse, eller har udvalget ikke afgivet udtalelse, forelægger Kommissionen straks Rådet forslag til foranstaltninger, der bør træffes. Rådet træffer afgørelse med kvalificeret flertal\nc)\tHar Rådet ikke truffet afgørelse inden udløbet af en frist på tre måneder, efter at det har fået forslaget forelagt, vedtages de foreslåede foranstaltninger af Kommissionen.\nMedlemsstaterne iværksætter de nødvendige foranstaltninger for at efterkomme dette direktiv inden for en frist på fireogtyve måneder efter dets meddelelse og underretter straks Kommissionen herom.\nMedlemsstaterne meddeler Kommissionen teksten til de vigtigste nationale retsforskrifter, som de vedtager på det område, der er omfattet af dette direktiv.\nDe oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 5 i Rådets direktiv 81/851/EØF1) skal ledsage ansøgninger om tilladelse til markedsføring, forelægges i overensstemmelse med de forskrifter, der er anført i dette bilag, og under hensyntagen til 'Vejledning for ansøgere om markedsføringstilladelser for veterinærmedicinske præparater i Det Europæiske Fællesskab', offentliggjort af Kommissionen i 'Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab', bind V: 'Veterinærmedicinske præparater'.\nVed indsamling af dokumentation til en ansøgning om markedsføringstilladelse skal ansøgeren følge Fællesskabets retningslinjer for kvalitet, sikkerhed og effektivitet af veterinærlægemidler, som er offentliggjort af Kommissionen i 'Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab'.\nAlle oplysninger af betydning for evaluering af det pågældende lægemiddel skal anføres i ansøgningen, hvad enten disse oplysninger er gunstige eller ugunstige for præparatet. Især bør alle relevante oplysninger om ufuldstændige eller afbrudte afprøvninger eller forsøg vedrørende veterinærlægemidlet anføres. For at kunne føre kontrol med vurderingen af fordele/risici efter at markedsføringstilladelsen er givet, skal enhver ændring af data i dokumentationen, som ikke er anført i den oprindelige ansøgning, straks videregives til de kompetente myndigheder.\nMedlemsstaterne skal sikre, at alle afprøvninger på dyr gennemføres i overensstemmelse med Rådets direktiv 86/609/EØF af 24. november 1986 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om beskyttelse af dyr, der anvendes til forsøg og andre videnskabelige formål2).\nBestemmelserne i dette bilags afsnit I gælder for veterinærlægemidler med undtagelse af immunologiske veterinærlægemidler bestemt til anvendelse på dyr med henblik på at fremkalde aktiv eller passiv immunitet eller bestemme immunitetsgraden.\nBestemmelserne i dette bilags afsnit II gælder for veterinærlægemidler bestemt til anvendelse på dyr med henblik på at fremkalde aktiv eller passiv immunitet eller bestemme immunitetsgraden, i det følgende kaldet 'immunologiske veterinærlægemidler'.\nKRAV VEDRØRENDE VETERINÆRLÆGEMIDLER, BORTSET FRA IMMUNOLOGISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER\nDet veterinærmedicinske produkt, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn og navn på virksomt (virksomme) lægemiddelstof(fer) samt styrke og lægemiddelformbetegnelse, anvendelsesmåde og -vej og beskrivelse af endelig præsentationsmåde.\nAnsøgerens navn og adresse skal anføres samt navn og adresse på fremstillerne og de steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstilleren af færdigvaren og fremstiller(e) af det (de) virksomme stof(fer)), og i givet fald navn og adresse på importøren.\nAnsøgeren skal angive titler og antal af dokumentationsbind, der forelægges til støtte for ansøgningen, og anføre hvilke prøver der eventuelt også vedlægges.\nUd over de administrative data skal der vedlægges dokumentation for, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af de pågældende veterinærlægemidler som defineret i artikel 24 i direktiv 81/851/EØF, og en liste over lande, hvor der er blevet givet tilladelse, kopier af alle produktresuméer i overensstemmelse med artikel 5 a i direktiv 81/851/EØF som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over lande, hvor der er blevet indgivet ansøgning.\nAnsøgeren skal fremlægge et forslag til resumé af produktets egenskaber i overensstemmelse med artikel 5 a i direktiv 81/851/EØF.\nDerudover skal ansøgeren vedlægge en eller flere prøver eller modeller af præsentationsmåden for præparatet samt eventuelt indlægsseddel.\nI overensstemmelse med artikel 7 i direktiv 81/851/EØF skal der forelægges ekspertrapporter om den analytiske dokumentation, toksiko-farmakologiske dokumentation, dokumentation vedrørende restkoncentrationer samt klinisk dokumentation.\nHver af ekspertrapporterne består af en kritisk evaluering af de forskellige forsøg og/eller afprøvninger, der er udført i overensstemmelse med nærværende direktiv, og skal indeholde alle de data, der er relevante for evalueringen. Eksperten skal udtale sig om, hvorvidt der er givet tilstrækkelige garantier med hensyn til det pågældende præparats kvalitet, sikkerhed og effektivitet. Et resumé af fakta er ikke tilstrækkeligt.\nAlle væsentlige oplysninger skal resumeres i et tillæg til ekspertrapporten, om muligt i tabelform eller grafisk form. Ekspertrapporten og resuméet skal indeholde præcise krydsreferencer til oplysningerne i den oprindelige dokumentation.\nHver ekspertrapport skal udarbejdes af en tilstrækkeligt kvalificeret og erfaren person. Eksperten skal underskrive og datere rapporten, som skal vedlægges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansøgeren skal anføres.\nANALYTISK (FYSISK-KEMISK, BIOLOGISK ELLER MIKROBIOLOGISK) AFPRØVNING AF VETERINÆRLÆGEMIDLER, MED UNDTAGELSE AF IMMUNOLOGISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER\nAlle afprøvningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade på det pågældende tidspunkt og skal være validerede procedurer; resultaterne af valideringsundersøgelserne skal forelægges.\nAlle afprøvningsmetoder skal beskrives udførligt, for at de kan gentages ved de kontrolanalyser, der foretages på den kompetente myndigheds anmodning; anvendes der eventuelt særligt udstyr, beskrives dette tilstrækkeligt udførligt, eventuelt vedlagt et diagram. Sammensætningen af laboratoriereagenserne suppleres om fornødent med fremstillingsmetoden. Hvad angår prøvningsprocedurer, som er medtaget i Den Europæiske Farmakopé eller en medlemsstats farmakopé, kan denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til den pågældende farmakopé.\nA. KVALITATIVE OG KVANTITATIVE OPLYSNINGER OM INDHOLDSSTOFFERNE\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 3, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om markedsføringstilladelse, forelægges i overensstemmelse med følgende regler.\n1. Kvalitative oplysninger\nVed 'kvalitative oplysninger' om præparatets indholdsstoffer forstås betegnelsen for eller beskrivelsen af:\nvirksomt (virksomme) stof(fer)\nhjælpestof(fer), uanset dettes (disses) art og den anvendte mængde, herunder farvestoffer, konserveringsmidler, tilsætningsstoffer, stabilisatorer, fortykkelsesmidler, emulgatorer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer osv.\nde stoffer, der indgår i præparatets ydre skal, og som er bestemt til at indgives oralt eller på anden måde til dyr som, kapsler, gelatinekapsler osv.\nDisse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehør, som præparatet anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med præparatet.\n2. Ved 'almindeligt benyttede betegnelser' til angivelse af lægemidlernes indholdsstoffer forstås. med forbehold af anvendelsen af de øvrige bestemmelser i artikel 5, stk. 2, nr. 3, i direktiv 81/851/EØF:\nfor de stoffer, der er optaget i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé: den titel, der er anvendt i den pågældende monografi, med henvisning til den pågældende farmakopé\nfor andre stoffer: det af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefalede internationale fællesnavn samt eventuelt et andet fællesnavn eller i mangel heraf den nøjagtige videnskabelige betegnelse; stoffer, for hvilke der ikke findes et internationalt fællesnavn eller en videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet, om fornødent suppleret med alle andre relevante oplysninger\nfor farvestoffer: angivelse af det 'E'-nummer, som de har fået i Rådets direktiv 78/25/EØF om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivninger om stoffer, der må tilsættes lægemidler med henblik på farvning af disse1).\n3. Kvantitative oplysninger\n3.1. For de 'kvantitative oplysninger' om lægemiddelstoffer i lægemidler er det nødvendigt, afhængigt af lægemiddelformen, at angive masse eller enheder for biologisk aktivitet, enten pr. doseringsenhed eller pr. masse- eller volumenenhed af hvert af lægemiddelstofferne.\nEnheder for biologisk aktivitet anvendes for stoffer, som ikke kan defineres kemisk. Hvis Verdenssundhedsorganisationen har fastsat en international enhed for biologisk aktivitet, skal denne anvendes. Når der ikke er fastsat nogen international enhed, udtrykkes de biologiske enheder på en sådan måde, at der entydigt gives oplysning om stoffernes virkning.\nNår det er muligt, skal der anføres biologiske enheder pr. masseenhed.\nDisse angivelser suppleres:\nfor injektionspræparater med masse eller biologiske enheder for hvert virksomt stof pr. enkeltdosisbeholder under hensyntagen til det kvantum af præparatet, der kan udnyttes, eventuelt efter opløsning\nfor lægemidler, der skal indgives dråbevis, med masse eller biologiske enheder af hvert virksomt stof indeholdt i det antal dråber, der svarer til 1 ml eller 1 g af præparatet\nfor miksturer, emulsioner, granulater og andre lægemiddelformer, der skal indgives i afmålte mængder, med masse eller biologiske enheder af hvert virksomt stof pr. afmålt mængde.\n3.2. Lægemiddelstoffer, som er blandinger eller derivater, betegnes kvantitativt ved deres samlede masse, og, såfremt det er nødvendigt eller har betydning, ved massen af den eller de virksomme molekyldele.\n3.3. I forbindelse med lægemidler, der indeholder et virksomt stof, for hvilket der indgives ansøgning om markedsføringstilladelse i en medlemsstat for første gang, skal den kvantitative angivelse af et virksomt stof, som er et salt eller hydrat, systematisk udtrykkes i masse af den eller de aktive enheder i molekylet. Alle efterfølgende godkendte lægemidler i medlemsstaterne skal have deres kvantitative sammensætning udtrykt på samme måde for samme virksomme stof\n4. Farmaceutisk udviklingsarbejde\nValget af sammensætning, indholdsstoffer og beholder samt hjælpestoffernes påtænkte funktion i færdigproduktet skal forklares. Dette skal desuden dokumenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes.\nB. BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGS MÅDEN\nDen beskrivelse af fremstillingsmåden, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 4, i direktiv 81/851/EØF skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, skal affattes således, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer.\nDen skal mindst omfatte:\nopregning af forskellige faser i fremstillingen, der gør det muligt at vurdere, om de anvendte fremgangsmåder til fremstilling af lægemiddelformen har kunnet fremkalde uønskede ændringer i indholdsstofferne\nved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet for at sikre, at færdigproduktet er ensartet\nden faktiske hovedforskrift med kvantitativ angivelse af alle anvendte stoffer, idet mængderne af hjælpestoffer, i det omfang lægemiddelformen gør det nødvendigt, dog kan angives tilnærmelsesvis; stoffer, der eventuelt forsvinder under fremstillingsprocessen, skal anføres, ligesom enhver overdosering skal angives og begrundes\nangivelse af de trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages prøver med henblik på proceskontrol, når andre data i dokumentationen viser, at sådanne prøver er nødvendige for kvalitetskontrollen af færdigproduktet\nangivelse af de undersøgelser, der ligger til grund for validering af fremstillingsprocessen, når der er anvendt en ikke-standardiseret fremstillingsmetode, eller når metoden er kritisk for produktet\nfor sterile produkter detaljerede oplysninger om de sterilisationsprocesser og/eller aseptiske procedurer, der er benyttet.\nC. KONTROL AF RÅVARERNE\n1. I dette afsnit forstås ved 'råvarer' alle lægemidlets og eventuelt beholderens indholdsstoffer, således som disse er opregnet ovenfor under A, punkt 1.\net virksomt stof, som ikke er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé\net virksomt stof, der er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, og som er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er nævnt i farmakopémonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at foretage en passende kontrol af dets kvalitet\nog som fremstilles af en anden person end ansøgeren, kan denne sørge for, at fremstilleren af det virksomme stof fremsender en detaljeret beskrivelse af fremstillingsmetoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og procesvalidering direkte til de kompetente myndigheder. I så fald skal fremstilleren imidlertid forsyne ansøgeren med alle de oplysninger, som er nødvendige, for at denne kan tage ansvaret for lægemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekræfte over for ansøgeren, at han vil sørge for batchensartethed og ikke ændre fremstillingsprocessen eller specifikationerne, uden at underrette ansøgeren herom. Dokumentation og oplysninger til støtte for ansøgningen om en sådan ændring skal tilstilles de kompetente myndigheder.\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om tilladelse til markedsføring, omfatter resultaterne af de forsøg, herunder batchanalyser især af virksomme stoffer, som vedrører kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer. Oplysningerne og dokumentationen skal forelægges i overensstemmelse med følgende bestemmelser.\n1.1 Råvarer, der er opført i farmakopéer\nMonografierne i Den Europæiske Farmakopé gælder for alle de stoffer, der er opført deri.\nFor de øvrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at dens nationale farmakopé skal iagttages for de produkter, der fremstilles på dens område.\nMed hensyn til anvendelsen af artikel 5, stk. 2, nr. 9, i direktiv 81/851/EØF er det tilstrækkeligt, at indholdsstofferne er i overensstemmelse med forskrifterne i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé. I dette tilfælde kan beskrivelse af analysemetoderne erstattes af en udførlig henvisning til den pågældende farmakopé.\nNår en råvare, der er opført i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er kontrolleret i farmakopémonografien, skal der imidlertid gøres opmærksom på disse urenheder med angivelse af det størst tilladelige indhold, og der skal foreslås en passende afprøvningsmetode.\nFarvestoffer skal under alle omstændigheder opfylde kravene i direktiv 78/25/EØF.\nDe rutinemæssige afprøvninger, der foretages på hver råvarebatch, skal angives i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Såfremt der benyttes andre undersøgelser end dem, der er nævnt i farmakopéen, skal det bevises, at råvarerne opfylder kvalitetskravene i denne farmakopé.\nDersom en specifikation i en monografi i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé ikke er tilstrækkelig til at garantere råvarens kvalitet, kan de kompetente myndigheder kræve mere hensigtsmæssige specifikationer fra den for markedsføringen ansvarlige person.\nDe kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé, underretning herom. Den person, der har ansvaret for at markedsføre lægemidlet, skal give de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé, detaljer med hensyn til den påståede utilstrækkelighed og de derefter anvendte tillægsspecifikationer.\nNår en råvare ikke er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse med monografien for et tredjelands farmakopé accepteres; i sådanne tilfælde skal ansøgeren forelægge en kopi af monografien eventuelt ledsaget af en validering af de prøvningsprocedurer, som er indeholdt i monografien, og eventuelt en oversættelse heraf\n1.2. Råvarer, der ikke er opført i en farmakopé\nDe indholdsstoffer, der ikke er indeholdt i nogen farmakopé, skal beskrives i en monografi, der omfatter følgende afsnit:\na)\tstoffets betegnelse svarende til kravene under A, punkt 2, skal suppleres med handelsmæssige eller videnskabelige synonymer\nb)\tdefinitionen af stoffet i en udformning svarende til den, der anvendes i Den Europæiske Farmakopé, skal være ledsaget af al nødvendig dokumentation, navnlig hvad angår molekylærstrukturen, hvor dette er påkrævet, og af en passende beskrivelse af syntesemetoden; med hensyn til de stoffer, der kun kan defineres ved deres fremstillingsmåde, må denne være tilstrækkelig udførligt beskrevet til at karakterisere et stof med konstant sammensætning og effekt\nc)\tmetoder til identifikation kan beskrives i form af fuldstændige teknikker, som er anvendt ved produktion af stoffet, og de prøvningsmetoder, der skal anvendes rutinemæssigt\nd)\trenhedsprøver beskrives i forhold til det samlede antal forventelige urenheder, og navnlig i forhold til sådanne, som kan have en skadelig virkning, og om nødvendigt til sådanne, som under hensyntagen til sammensætningen af det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen, kunne have en ugunstig virkning på lægemidlets holdbarhed, eller som kunne forvanske de analytiske resultater\ne)\tmed hensyn til de sammensatte produkter af vegetabilsk eller animalsk oprindelse må der sondres mellem tilfælde, hvor flere farmakologiske virkninger nødvendiggør en kemisk, fysisk eller biologisk kontrol med de vigtigste indholdsstoffer, og tilfælde omfattende produkter, der indeholder en eller flere grupper af stoffer, der virker på tilsvarende måde, og for hvilke en samlet analysemetode kan tillades\nf)\tnår der anvendes materialer fra dyr, skal det beskrives, hvilke foranstaltninger der træffes for at forhindre tilstedeværelsen af potentielt patogene agens\ng)\teventuelle særlige forholdsregler ved opbevaring og om fornødent den maksimale opbevaringstid inden fornyet prøvning af råvarerne anføres.\n1.3. Fysisk-kemiske egenskaber, som kan påvirke biotilgængeligheden\nNedennævnte oplysninger vedrørende lægemiddelstoffer skal, uanset om disse stoffer er opført i farmakopéerne, medtages som et led i den generelle beskrivelse af lægemiddelstoffer, når de indvirker på lægemidlets biotilgængelighed:\nkrystalform og opløselighed\npartikelstørrelse, eventuelt efter pulverisering\ntype af hydrat (eller solvat)\nfordelingsforholdet mellem olie og vand1)\nDe første tre led gælder ikke for stoffer, der udelukkende anvendes i opløsning.\n2. Hvor udgangsmaterialer som mikroorganismer, væv af enten vegetabilsk eller animalsk oprindelse, celler eller væsker (herunder blod) fra mennesker eller dyr eller bioteknologiske cellekonstruktioner anvendes ved fremstilling af veterinærlægemidler, skal råvarernes oprindelse og historie beskrives og dokumenteres.\nBeskrivelse af råvaren skal omfatte fremstillingsstrategi, rensning/inaktiveringsprocedurer med deres validering og alle kontrolprocedurer under fremstillingen beregnet til at sikre kvalitet, sikkerhed og batchensartethed i færdigproduktet.\n2.1 Når der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegenskaberne er uændrede efter det antal passager, der er anvendt ved fremstillingen og derudover.\n2.2. Seed materials, cellebanker, pools af råserum eller andre biologiske materialer og så vidt muligt de udgangsmaterialer, som de stammer fra, skal undersøges for at sikre, at de ikke indeholder fremmed agens.\nHvis tilstedeværelsen af potentielt patogene agens er uundgåelig, skal det pågældende materiale kun anvendes, hvis viderebehandlingen af produktet sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal dokumenteres.\nC. a) Specifikke foranstaltninger til forebyggelse af overførsel af spongiform encephalopati hos dyr\nAnsøgeren skal bevise, at veterinærlægemidlet er fremstillet i overensstemmelse med den opdaterede vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopatiagenser fra dyr via veterinærlægemidler, som Europa-Kommissionen har offentliggjort i bind 7 i publikationen 'Bestemmelser om lægemidler i Den Europæiske Union'.\nD. KONTROL MED MELLEMPRODUKTERNE VED FREMSTILLINGEN\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig oplysninger om den afprøvning, som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik på at sikre konstante tekniske egenskaber og ensartethed i produktionsprocessen.\nDisse afprøvninger er absolut nødvendige for at gøre det muligt at kontrollere, om lægemidlet er i overensstemmelse med hovedforskriften, når ansøgeren undtagelsesvis fremlægger en analytisk metode til afprøvning af færdigvaren, der ikke omfatter kvantitativ bestemmelse af alle lægemiddelstoffer (eller de hjælpestoffer, som er underkastet de samme krav som lægemiddelstofferne).\nDet samme gør sig gældende, når kvalitetskontrollen af færdigvaren afhænger af de afprøvninger, der foretages under fremstillingen, navnlig i de tilfælde, hvor stoffet i det væsentlige defineres ved fremstillingsmåden.\nE. KONTROL AF FÆRDIGVAREN\n1. I forbindelse med kontrol af færdigvaren forstås ved en batch af færdigvaren alle enheder af en lægemiddelform, som hidrører fra samme oprindelige materiale, og som har undergået den samme serie af fremstillings- eller sterilisationsprocesser eller - i tilfælde af en fortløbende produktionsproces - samtlige enheder, som er fremstillet i et bestemt tidsrum.\nAnsøgningen om markedsføringstilladelse skal indeholde en fortegnelse over de prøver, som gennemføres rutinemæssigt for hver batch af færdigvaren. Hyppigheden af de prøver, som ikke gennemføres rutinemæssigt, skal anføres, Frigivelsesgrænser skal også anføres.\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig sådanne, som angår den afprøvning, der foretages af færdigvaren ved frigivelsen. Oplysningerne og dokumentationen gives i overensstemmelse med følgende regler.\nBestemmelserne i de generelle monografier i Den Europæiske Farmakopé eller i givet fald i en medlemsstats nationale farmakopé skal anvendes på alle deri definerede produkter.\nSåfremt der anvendes andre prøveprocedurer og grænseværdier end dem, der er nævnt i de generelle monografier i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé, skal det dokumenteres, at færdigvaren, såfremt den er blevet afprøvet i overensstemmelse med de pågældende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den pågældende farmakopé for vedkommende lægemiddelform.\n1.1. Generelle egenskaber ved færdigvaren\nVisse afprøvninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal altid indgå i afprøvningerne af færdigvaren. Disse afprøvninger omfatter hvis det er muligt bestemmelse af gennemsnitsmasse og af maksimale afvigelser, mekaniske, fysiske eller mikrobiologiske forsøg, organoleptiske kendetegn, fysiske kendetegn såsom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For hvert af disse kendetegn skal ansøgeren i hvert enkelt tilfælde nøje angive standarder og toleranceværdier.\nForsøgsbetingelserne og i givet fald det anvendte apparatur og standarderne beskrives nøjagtigt, såfremt de ikke er anført i Den Europæiske Farmakopé eller i medlemsstaternes nationale farmakopéer; det samme gælder, når de metoder, der er fastsat i disse farmakopéer, ikke finder anvendelse.\nEndvidere underkastes faste lægemiddelformer, som skal indgives oralt, undersøgelse in vitro af lægemiddelstoffernes frigørelse og udløsningshastighed; sådanne undersøgelser foretages ligeledes ved indgivelse på anden måde, såfremt de kompetente myndigheder i den pågældende medlemsstat finder det nødvendigt.\n1.2. Identifikation og kvantitative bestemmelser af virksomt (virksomme) stof(fer)\nIdentifikation og kvantitativ bestemmelse af lægemiddelstoffer skal enten gennemføres på en repræsentativ prøve af produktionsbatchen eller på en række doseringsenheder, der analyseres hver for sig.\nUndtagen i behørigt begrundede tilfælde må de tilladte afvigelser for indholdet af lægemiddelstoffer i færdigvaren ikke overstige _+ plusmin. 5 % på fremstillingstidspunktet.\nPå grundlag af holdbarhedsundersøgelser skal fremstilleren udarbejde begrundede forslag til de tilladte maksimale afvigelser for indholdet af lægemiddelstoffer i færdigvaren, der skal gælde indtil den fastsatte udløbsdato.\nI disse undtagelsestilfælde med særligt komplekse blandinger, hvor analyse af lægemiddelstoffer, der er til stede i stort antal eller ringe mængde, vil nødvendiggøre besværlige undersøgelser, der vanskeligt kan gennemføres på hver produktionsbatch, tillades det, at et eller flere lægemiddelstoffer i færdigvaren ikke analyseres på den udtrykkelige betingelse, at disse analyser foretages på mellemstadierne i fremstillingen; denne undtagelse kan ikke udvides til karakteriseringen af de nævnte stoffer. Denne forenklede fremgangsmåde suppleres derefter med en metode med kvantitativ evaluering, der gør det muligt for de kompetente myndigheder at efterprøve, om det lægemiddel, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse med specifikationen.\nEn in vivo eller in vitro biologisk styrkebestemmelse er obligatorisk, såfremt fysisk-kemiske metoder ikke er tilstrækkelige til at give oplysning om produktets kvalitet. En sådan prøve skal så vidt muligt omfatte referencematerialer og statistiske analyser, der gør det muligt at beregne konfidensgrænserne. Når der ikke kan udføres sådanne prøver på færdigvaren, kan de gennemføres på et mellemstadium så sent som muligt i fremstillingsprocessen.\nSåfremt angivelserne i afsnit B viser en betydelig overdosering af lægemiddelstoffer ved lægemidlets fremstilling, skal beskrivelsen af kontrolprøverne for færdigvarer i givet fald omfatte en kemisk eller om fornødent en toksikologisk-farmakologisk undersøgelse af den ændring, der er sket med dette stof, eventuelt med en karakterisering og/eller analyse af nedbrydningsprodukterne.\n1.3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af hjælpestoffer\nFor så vidt det er nødvendigt, skal hjælpestoffer i det mindste underkastes identifikationsprøver.\nDen foreslåede metode til identifikation af farvestoffer skal i det mindste gøre det muligt at efterprøve, om de er opført på den liste, der er knyttet som bilag til direktiv 78/25/EØF.\nEn øvre og en nedre grænseværdi er obligatorisk for konserveringsmidler og en øvre grænseværdi for andre hjælpestoffer, som kan antages at have en ugunstig indvirkning på de fysiologiske funktioner; en øvre og nedre grænseværdi er obligatorisk for hjælpestoffer, som kan antages at have indvirkning på et virksomt stofs biotilgængelighed, medmindre biotilgængeligheden sikres på anden passende måde.\nUafhængigt af de toksikologiske-farmakologiske forsøg, der forelægges sammen med ansøgningen om markedsføringstilladelse for lægemidlet, skal den analytiske dokumentation indeholde oplysning om sikkerhedsforsøg som f.eks. sterilitet, bakteriel endotoksin, pyrogenicitet og lokal tolerance hos dyr, når en sådan kontrol skal foretages rutinemæssigt for at undersøge produktets kvalitet.\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 6 og 9, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med følgende regler.\nDer gives en beskrivelse af de undersøgelser, hvorved det har været muligt at bestemme den holdbarhedstid, de lagerholdsvilkår og de specifikationer ved udløbsdatoen, som ansøgeren har foreslået.\nFor forblandinger af foderlægemidler skal der om nødvendigt endvidere gives oplysninger om opbevaringstid for foderlægemidler, som er fremstillet af disse forblandinger i overensstemmelse med anbefalede brugsanvisninger.\nFor færdigvarer, som skal opløses inden indgift, gives detaljerede oplysninger om det opløste præparats foreslåede opbevaringstid, støttet af relevante holdbarhedsdata\nFor flerdosisbeholdere fremlægges stabilitetsdata til dokumentation af præparatets holdbarhed, efter flasken er åbnet første gang.\nSåfremt der er mulighed for, at der kan dannes nedbrydningsprodukter i færdigvaren, skal ansøgeren oplyse dette samt angive metoder til påvisning og afprøvning.\nKonklusionerne skal indeholde de analyseresultater, der begrunder den foreslåede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold og specifikationerne for færdigvaren ved udløbet af opbevaringstiden under disse anbefalede opbevaringsforhold.\nDet højst tilladte niveau for nedbrydningsprodukter ved udløbet af opbevaringstiden skal angives.\nEn undersøgelse af interaktionen mellem produktet og beholderen skal forelægge i alle tilfælde, hvor en sådan risiko er tænkelig, navnlig hvor det drejer sig om injektionspræparater eller aerosoler til indvortes brug.\nAFPRØVNING VEDRØRENDE SIKKERHED OG RESTSTOFFER\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EØF skal vedlægges ansøgningen om tilladelse til markedsføring, gives i overensstemmelse med følgende regler.\nMedlemsstaterne skal sikre, at afprøvningen gennemføres i overensstemmelse med bestemmelserne om god laboratoriepraksis, som er fastlagt i Rådets direktiv 87/18/EØF1) og 88/320/EØF 2).\nA. Afprøvning af sikkerhed\nDokumentationen vedrørende sikkerhed skal fastlægge:\n1)\tDen mulige toksicitet af præparatet og dets eventuelle farlige eller uønskede virkninger ved forskriftsmæssig brug til dyr idet disse virkninger skal vurderes i forhold til sygdommens alvor.\n2)\tDe mulige skadelige virkninger på mennesket fra rester af præparater eller stoffet i levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr samt vanskeligheder forårsaget af disse rester under den industrielle forarbejdning af levnedsmidler\n3)\tDe mulige risici ved menneskets udsættelse for præparatet, for eksempel under indgift på dyret.\n4)\tDe mulige miljørisici forbundet med anvendelse af præparatet.\nAlle resultaterne skal være pålidelige og almengyldige. Matematiske og statistiske fremgangsmåder anvendes ved udarbejdelsen af forsøgsmetoderne og ved vurdering af resultaterne i det omfang, det er berettiget. Desuden er det nødvendigt at oplyse klinikerne om produktets terapeutiske anvendelsesmulighed og om de med dets anvendelse forbundne risici.\nUndertiden kan der være behov for at afprøve moderstoffets metabolitter, hvis det er dem, der giver anledning til betænkelighed.\nEt hjælpestof, som anvendes på lægemiddelområdet for første gang, skal behandles som er virksomt stof.\nFarmakologiske undersøgelser er af grundlæggende betydning for belysning af mekanismer, der fremkalder præparatets terapeutiske virkninger, og farmakologiske undersøgelser, der gennemføres i forsøgsdyr og dyrearter, som præparatet er bestemt for, skal medtages i del 4.\nFarmakologiske undersøgelser kan imidlertid også bidrage til forståelse af toksikologiske fænomener. Hvor et præparat fremkalder farmakologiske virkninger uden toksisk reaktion, eller ved mindre doser end dem, der er nødvendige for at fremkalde toksicitet, skal de farmalogiske virkninger desuden inddrages i vurderingen af præparatets sikkerhed.\nDerfor skal sikkerhedsdokumentation altid indledningsvis give detaljerede oplysninger om farmakologiske undersøgelser, der er gennemført på laboratoriedyr, og alle relevante oplysninger vedrørende kliniske undersøgelser af de dyrearter, som præparatet er bestemt for.\n3.1. Toksicitet ved enkeltindgift\nUndersøgelser af toksicitet ved enkeltindgift kan bruges til at forudsige:\nde mulige virkninger af akut overdosering på den art, præparatet er bestemt for\nde mulige virkninger af utilsigtet indgift på mennesker\ndoser, som egner sig ved undersøgelser af gentagen indgift.\nUndersøgelser af toksicitet ved enkeltindgift skal klarlægge stoffets akutte toksiske virkninger og tidsfølgen for virkningernes indtræden og aftagen.\nSådanne undersøgelser skal normalt foretages på mindst to pattedyrarter. En pattedyrart kan i egnede tilfælde erstattes af en dyreart, som præparatet er bestemt for. Der skal normalt anvendes mindst to forskellige indgiftmåder. Den ene kan være den samme som eller ligne den, der anbefales for den dyreart, som præparatet er bestemt for. Hvis det forventes, at brugeren af præparatet skal udsættes betydeligt, for eksempel gennem indånding eller hudkontakt, skal disse indgiftsmåder undersøges.\nNye forskrifter for afprøvning af toksicitet ved enkeltindgift udarbejdes til stadighed med henblik på at begrænse antallet af dyr til forsøg og mindske deres lidelser. Undersøgelser, som gennemføres i overensstemmelse med disse nye fremgangsmåder og valideres behørigt, vil blive accepteret. Det samme gælder for undersøgelser, som gennemføres i overensstemmelse med internationalt anerkendte retningslinjer.\n3.2. Toksicitet ved gentagen indgift\nPrøverne for toksicitet ved gentagen indgift har til formål at påvise fysiologiske og/eller patologiske forandringer som følge af gentagen indgift af stoffer eller af en kombination af de undersøgte lægemiddelstoffer og fastslå betingelserne for deres forekomst i forhold til dosisstørrelse.\nFor stoffer eller præparater, som udelukkende er bestemt til indgift på dyr, som ikke anvendes til føde for mennesker, er det normalt tilstrækkeligt at undersøge toksicitet ved gentagen indgift på en forsøgsdyreart. Denne undersøgelse kan erstattes af en undersøgelse af det dyr, præparatet er bestemt for. Ved valg af indgiftshyppighed og -måde samt undersøgelsens varighed skal der tages hensyn til de anbefalede betingelser for klinisk anvendelse. Forsøgslederen skal begrunde valget af afprøvningernes omfang og varighed samt af dosering.\nFor stoffer eller præparater, som er bestemt for dyr til konsum, skal undersøgelsen udføres på mindst to pattedyrarter, hvoraf den ene ikke må tilhøre gnaverne. Forsøgslederen skal begrunde valg af art under hensyntagen til tilgængelig viden om præparatets metabolisme i dyr og mennesker. Prøvestoffet skal indgives gennem munden. Prøvens varighed skal være mindst 90 dage. Forsøgslederen skal klart anføre og begrunde valg af indgiftsvej og -hyppighed samt afprøvningens længde.\nDet er hensigtsmæssigt at vælge den højeste dosis, således at den fremkalder skadelige virkninger. Ved laveste dosisniveau bør der ikke fremkaldes tegn på toksicitet.\nVurderingen af de toksiske virkninger foretages på grundlag af en undersøgelse af adfærd, vækst, blodbillede og funktionsprøver, navnlig sådanne, der angår ekskretionsorganerne, samt på grundlag af obduktionserklæringer ledsaget af de dertil knyttede histologiske undersøgelser. Valget af type og omfang af hver undersøgelsesgruppe er afhængigt af den anvendte dyreart og skal rette sig efter den videnskabelige erkendelses stade\nI tilfælde af nye kombinationer af stoffer, der allerede er kendt og undersøgt efter forskrifterne i dette direktiv, vil prøver ved gentagen indgift kunne forenkles på passende måde efter dokumentation fra forsøgslederens side, undtagen i tilfælde, hvor undersøgelsen af toksicitet har påvist potenserende virkninger eller nye toksiske virkninger.\n3.3. Tolerancen hos den dyreart, præparatet er bestemt for\nDer fremlægges oplysninger om tegn på intolerance iagttaget under undersøgelser på arter, som præparatet er bestemt for, i overensstemmelse med de i del 4, kapitel I, afsnit B omhandlede krav. De pågældende undersøgelser, dosering, som gav anledning til intolerance, og de pågældende arter og racer skal identificeres. Der fremlægges endvidere oplysninger om eventuelle uventede fysiologiske forandringer.\n3.4. Toksisk virkning på forplantningsevnen, herunder på fosteret\n3.4.1. Undersøgelse af virkning på forplantningsevnen\nDet er undersøgelsens formål at identificere mulig beskadigelse af mandlig eller kvindelig forplantningsevne eller skadelige virkning på afkommet forårsaget af indgift af det undersøgte præparat eller stof.\nFor så vidt angår stoffer eller præparater bestemt til anvendelse på dyr til konsum, skal undersøgelse af virkningen på forplantningsevnen gennemføres over to generationer af mindst en art, normalt en gnaver. Det undersøgte stof eller præparat skal gives til han- eller hundyr på passende tidspunkt inden parringen. Indgiften fortsættes indtil afvænning af F2-generationen. Der anvendes mindst tre dosisniveauer. Det er hensigtsmæssigt at vælge den højeste dosis, således at skadelige virkninger bringes frem. Ved laveste dosisniveauer bør der ikke fremkaldes tegn på toksicitet.\nVed vurderingen af virkningerne på forplantningsevnen indgår frugtbarhed, svangerskabsperioden og moderens adfærd; diegivning, vækst og udvikling af F1-afkom fra undfangelse til kønsmodenhed; udvikling af F2-afkom frem til afvænning.\n3.4.2. Undersøgelse af toksisk virkning på fosteret, herunder teratogene virkninger\nFor så vidt angår stoffer eller præparater bestemt til anvendelse på dyr til konsum, skal der udføres undersøgelser af toksiske virkninger på fosteret, herunder teratogene virkninger. Undersøgelserne skal gennemføres på mindst to pattedyrarter, normalt en gnaver og en kanin. De nærmere prøvebetingelser (antal dyr, doser, tidspunkt for indgift og kriterier for vurdering af resultaterne) vil afhænge af den videnskabelige udvikling på området på tidspunktet for ansøgningen samt af det statistiske signifikansniveau, resultaterne skal nå. Undersøgelsen på gnavere kan kombineres med undersøgelsen af virkningerne på forplantningsevnen.\nFor så vidt angår stoffer eller præparater, der ikke er bestemt til anvendelse på dyr til konsum, skal der gennemføres en undersøgelse af de toksiske virkninger på fosteret, herunder teratogene virkninger, på mindst en art, som kan være den art, præparatet er bestemt til, hvis præparatet er beregnet til dyr, som vil kunne anvendes til avl.\n3.5. Mutagene egenskaber\nAfprøvning af mutagene virkninger har til formål at bedømme stoffernes evne til at fremkalde transmissible ændringer i cellers genetiske materiale.\nAlle nye stoffer bestemt til anvendelse i veterinærlægemidler skal vurderes med henblik på at fastslå deres mutagene egenskaber.\nAntallet og arten af forsøg og kriterier for vurdering af resultaterne afhænger af det videnskabelige stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives.\n3.6. Kræftfremkaldende egenskaber\nLangtidsforsøg til bestemmelse af kræftfremkaldende virkning på dyr er normalt nødvendige for stoffer, som mennesker udsættes for, og som\nfrembyder nær kemisk analogi med kendte kræftfremkaldende stoffer\nunder afprøvning af mutagene egenskaber fremkaldte resultater, der antyder, at kræftfremkaldende virkninger kan være til stede\nunder afprøvning af toksicitet har fremkaldt mistænkelige symptomer.\nVed tilrettelæggelsen af undersøgelse af kræftfremkaldende egenskaber og vurdering af undersøgelsesresultaterne skal der tages hensyn til den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives.\nFor præparater, som er bestemt til lokal brug, skal der foretages undersøgelser af systemisk absorption i de dyrearter, præparatet er bestemt for. Hvis det påvises, at absorptionen er ubetydelig, kan toksicitetsforsøg ved gentagen indgift, undersøgelserne af toksicitet for forplantningsevnen og af kræftfremkaldende egenskaber undlades, medmindre\nder må påregnes, at dyret efter forskrifterne indtager præparatet oralt\npræparatet via det behandlede dyr kan kontaminere levnedsmidler (præparater til intramammær brug).\nHvis der blandt de virkninger, der er iagttaget under forsøg med gentagen indgift på dyr, er specifikke forandringer i lymfoid organvægt og/eller histologi og celleforandringer i lymfevæv, benmarv eller perifere leukocyter, skal forsøgslederen overveje behovet for yderligere undersøgelser af præparatets indvirkning på immunsystemet.\nVed tilrettelæggelse af undersøgelserne og vurdering af undersøgelsesresultaterne skal der tages hensyn til den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives.\n4.2. Restkoncentrationers mikrobiologiske egenskaber\n4.2.1. Mulig virkning på menneskets tarmflora\nDe mikrobiologiske risici, som restkoncentrationer af antimikrobielle forbindelser frembyder for menneskets tarmflora, skal undersøges i overensstemmelse med den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives.\n4.2.2. Virkninger på mikroorganismer, som anvendes ved industriel levnedsmiddelforarbejdning\nI visse tilfælde kan det være nødvendigt at foretage forsøg for at bestemme, om restkoncentrationer frembyder ulemper for de teknologiske processer ved industriel forarbejdning af levnedsmidler.\n4.3. Iagttagelser på mennesker\nDer fremlægges oplysninger om, hvorvidt bestanddele i veterinærlægemidlet anvendes som lægemidler til behandling af mennesker. I bekræftende fald udarbejdes en rapport om alle iagttagne virkninger (herunder bivirkninger) for mennesker samt disses årsag, for så vidt som det er af betydning for vurdering af veterinærlægemidlet, i givet fald belyst med forsøgsresultater eller bibliografisk dokumentation. Hvis bestanddele i de veterinærlægemidler som sådan enten ikke, eller ikke længere, anvendes som lægemiddel til behandling af mennesker, skal dette begrundes.\n5.1. Formålet med undersøgelse af veterinærlægemidlers økotoksicitet er at vurdere de skadelige virkninger, som brug af produktet kan forårsage på miljøet, og identificere, hvilke sikkerhedsforanstaltninger der er nødvendige for at begrænse risikoen.\n5.2. Vurderingen af økotoksicitet er obligatorisk ved ansøgninger om tilladelse til markedsføring af veterinærlægemidler, med undtagelse af ansøgninger, som indgives i overensstemmelse med artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EØF.\n5.3. Vurderingen gennemføres normalt i to faser.\nI første fase vurderer forsøgslederen omfanget af den miljøpåvirkning, som præparatet, dets lægemiddelstoffer eller relevante metabolitter kan have, under hensyntagen til:\nde dyrearter, præparatet er bestemt for, og det anbefalede brugsmønster (f.eks. indgift på alle dyr eller på de enkelte dyr)\nindgiftsvej, især i hvor høj grad præparatet går direkte ud i miliøsystemer\neventuel udskillelse af præparatet, dets lægemiddelstoffer eller relevante metabolitter i miljøet via behandlede dyr; nedbrydelighed i sådanne sekreter\nbortskaffelse af ubrugte præparater eller affald.\n5.4. I anden fase skal forsøgslederen under hensyntagen til præparatets indvirkning på miljøet og til foreliggende oplysninger om de fysisk-kemiske, farmakologiske og/eller toksikologiske egenskaber af forbindelsen fremkommet under gennemførelse af de øvrige afprøvninger og forsøg i medfør af dette direktiv overveje, hvilke yderligere særlige undersøgelser af præparatets indvirkning på bestemte økosystemer der er behov for.\n5.5. Efter omstændighederne kan der være behov for yderligere undersøgelser af:\nskæbne og adfærd i jorden\nskæbne og adfærd i vand og luft\nvirkning på organismer i vand\nvirkning på andre organismer, som præparatet ikke er bestemt for.\nSådanne yderligere undersøgelser skal gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollerne i bilag V til Rådets direktiv 67/548/EØF1), senest ændret ved Kommissionens direktiv 91/632/EØF2), eller, hvor et endepunkt ikke er tilstrækkelig dækket af disse protokoller, i overensstemmelse med andre internationalt anerkendte forsøgsprotokoller om veterinærlægemidlet og/eller det (de) virksomme stof(fer) og/eller udskilte metabolitter. Antal og type af forsøg og kriterierne for deres vurdering bestemmes af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives.\nFREMLÆGGELSE AF OPLYSNINGER OG DOKUMENTATION\nSom ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende sikkerhedsprøver omfatte:\na)\ten indledning til afgrænsning af emnet, eventuelt ledsaget af hensigtsmæssige bibliografiske oplysninger\nb)\tdetaljeret identifikation af det undersøgte stof, herunder:\nIUPAC-navn (International Union of Pure and Applied Chemistry Name)\nCAS-nummer (Chemical Abstract Service)\nterapeutisk og farmakologisk klassificering\nsynonymer og forkortelser\nkvalitativ og kvantitativ sammensætning af urenheder\nbeskrivelse af fysiske egenskaber\nuopløselighed i vand og organiske opløsningsmidler, udtrykt i g/l, med angivelse af temperatur\nrefraktionsindeks, rotation osv.\nc)\ten udførligt beskrevet forsøgsplan med begrundelse for eventuel udeladelse af visse af de ovenfor nævnte forsøg, en beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af dyrenes art, race, stamme, oprindelse, antal, opstaldning og anvendt foder, idet det blandt andet præciseres, om dyrene er specifikt patogenfri (SPF)\nd)\talle opnåede resultater, gunstige som ugunstige; originale data skal beskrives så udførligt, at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhængigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; til forklaring kan resultaterne ledsages af illustrationer\ne)\ten statistisk vurdering af resultaterne, når forsøgsprogrammet og variabiliteten kræver det\nf)\ten objektiv diskussion af de opnåede resultater, der fører til konklusioner med hensyn til sikkerhed ved stoffet, dets sikkerhedsmarginer hos forsøgsdyret og det dyr, præparatet er bestemt for, og dets eventuelle bivirkninger, dets anvendelsesområder, de virksomme doseringer og mulige uforligeligheder\ng)\ten detaljeret beskrivelse og en grundig diskussion af forsøgsresultaterne vedrørende sikkerhed for restkoncentrationer i levnedsmidler, og relevans for vurdering af restkoncentrationernes eventuelle risici for mennesker; på grundlag af denne beskrivelse skal der stilles forslag til sikring af, at enhver skadelig påvirkning af mennesker kan udelukkes ved anvendelse af internationalt anerkendte vurderingskriterier, f.eks. 'no effect level' i dyr, forslag til valg af sikkerhedsfaktor og acceptabel daglig dosis (ADI)\nh)\ten grundig diskussion af eventuelle risici for personer, som fremstiller præparatet eller indgiver det på dyr, ledsaget af anbefalinger vedrørende passende foranstaltninger til begrænsning af sådanne risici\ni)\ten grundig diskussion af miljørisici forbundet med anvendelse af præparatet under de anbefalede betingelser, ledsaget af passende anbefalinger til begrænsning af sådanne risici\nj)\talle nødvendige elementer for bedst muligt at oplyse klinikeren om anvendeligheden af det foreslåede præparat; diskussionen suppleres med forslag vedrørende bivirkninger og muligheder for behandling af akutte forgiftninger hos det dyr, præparatet er bestemt for\nk)\tkonklusion i form af sagkyndig rapport med detaljeret kritisk analyse af de ovenfor nævnte oplysninger i lyset af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives, ledsaget af et detaljeret resumé af resultaterne af relevante sikkerhedsforsøg og nøjagtige bibliografiske oplysninger.\nB. Undersøgelser for restkoncentrationer\nVed 'restkoncentrationer' forstås i dette direktiv alle lægemiddelstoffer eller deres metabolitter, som bliver tilbage i kød eller andre levnedsmidler hidrørende fra dyr, på hvilke det pågældende stof er anvendt.\nFormålet med denne undersøgelse er at fastslå, om der findes restkoncentrationer, og eventuelt under hvilke forhold og i hvilket omfang disse bliver tilbage, i levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr samt den tilbageholdelsestid, der skal overholdes for at fjerne en eventuel helbredsmæssig risiko for forbrugerne og/eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidlerne.\nVurderingen af den fare, som restkoncentrationer frembyder, indebærer bestemmelse af eventuel tilstedeværelse af restkoncentrationer hos dyr, der er behandlet med præparatet på normal forskriftsmæssig måde, samt undersøgelse af virkningerne af disse restkoncentrationer.\nFor så vidt angår veterinærlægemidler bestemt for levnedsmiddelproducerende dyr skal undersøgelserne vise:\n1)\ti hvilket omfang og hvor længe restkoncentrationer af veterinærlægemidler eller deres metabolitter forbliver i væv af behandlede dyr eller i levnedsmidler hidrørende fra sådanne dyr\n2)\tat der med henblik på forebyggelse af helbredsmæssige risici for forbrugere af levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr eller ulemper ved den industrielle forarbejdning af levnedsmidler kan opstilles realistiske tilbageholdelsestider, som kan overholdes under de praktiske vilkår i landbruget\n3)\tat der findes egnede analysemetoder, som kan anvendes rutinemæssigt med henblik på at kontrollere overholdelse af tilbageholdelsestiden.\n2. Metabolisme og restkinetik\n2.1. Farmakokinetik (absorption, fordeling, biotransformation, adskillelse)\nFormålet med farmakokinetiske undersøgelser vedrørende restkoncentrationer af veterinærlægemidler er at vurdere absorption, fordeling, biokemisk omsætning og udskillelse af produktet i den dyreart, det er bestemt for.\nDet endelige produkt eller bioækvivalent form indgives det dyr, det er bestemt for i den højeste anbefalede dosering.\nUnder hensyntagen til indgiftsvejen skal der gives en fyldestgørende beskrivelse af omfanget af absorption af præparatet. Hvis det påvises, at den systemiske absorption af produkter til lokal brug er ubetydelig, er der ikke behov for yderligere undersøgelser af restkoncentrationer.\nDer gives en beskrivelse af fordelingen af præparatet i det dyr, det er bestemt for; muligheden for plasmaproteinbinding eller overgang til mælk eller æg samt for ophobning af lipofile forbindelser skal indgå i overvejelserne.\nDer gives en beskrivelse af udskillelsesvejene for præparatet fra det dyr, præparatet er bestemt for. De vigtigste metabolitter skal identificeres og karakteriseres.\n2.2. Nedbrydning af restkoncentrationer\nFormålet med disse undersøgelser til måling af restkoncentrationers nedbrydning i det behandlede dyr efter sidste indgift af veterinærlægemidlet er at gøre det muligt at bestemme ventetidens længde.\nPå forskellige tidspunkter efter at præparatet sidst er indgivet forsøgsdyret, bestemmes indholdet af restkoncentrationer ved hjælp af passende fysiske, kemiske eller biologiske metoder. De anvendte metoder beskrives med hensyn til teknisk gennemførelse, pålidelighed og følsomhed.\n3. Rutinemæssig analyse til påvisning af restkoncentrationer\nDer skal foreslås analytiske metoder, der kan praktiseres som led i en rutinemæssige undersøgelse og som er så følsomme, at det er muligt med sikkerhed at bestemme, hvorvidt der er sket overskridelse af de ved lov fastsatte maksimumsgrænser for restkoncentrationer.\nDen foreslåede analysemetode skal beskrives i detaljer; den skal valideres og være egnet til anvendelse under normal rutinemæssige overvågning af indholdet af restkoncentrationer.\nFølgende karakteristika beskrives:\nnøjagtighed, inklusiv følsomhed\npraktisk gennemførlighed og anvendelighed under normale laboratorievilkår\nmodtagelighed for interferens.\nAnalysemetodens egnethed vurderes i lyset af den videnskabelige erkendelses stade og den tekniske viden på det tidspunkt, ansøgningen indgives.\nSom ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende afprøvning af restkoncentrationer omfatte:\na)\ten indledning til afgrænsning af emnet, eventuel ledsaget af hensigtsmæssige bibliografiske oplysninger\nb)\tudførlig identifikation af præparatet, herunder:\nrelation til det endelige produkt\nspecifikke aktivitet og renhed af radioaktivt mærkede stoffer\nmærkede atomers position i molekylet\nc)\ten udførligt beskrevet forsøgsplan med begrundelse for eventuel udeladelse af visse af ovenfor nævnte forsøg, en beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af dyrenes art, race, stamme, oprindelse og antal samt fodrings- og opstaldningsvilkår\nd)\talle opnåede resultater, gunstige som ugunstige; originale data skal beskrives så udførligt, at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhængigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; resultaterne kan eventuelt ledsages af illustrationer\ne)\ten statistisk analyse af resultaterne, når forsøgsprogrammet og variabiliteten kræver det\nf)\ten objektiv diskussion af de opnåede resultater ledsaget af forslag til maksimumsgrænser for restkoncentrationer af lægemiddelstofferne i præparatet, med angivelse af restkoncentrationer bestemt ved mærkede substanser, receptorvæv og anbefalede ventetider til sikring af, at levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr ikke indeholder restkoncentrationer, der kan frembyde risici for mennesker\ng)\tkonklusion i form af sagkyndig rapport med detaljeret kritisk analyse af de ovenfor nævnte oplysninger i lyset af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives, ledsaget af et detaljeret resumé af undersøgelsesresultaterne vedrørende restkoncentrationer og nøjagtige bibliografiske oplysninger.\nPRÆKLINISKE OG KLINISKE FORSØG\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgninger om tilladelse til markedsføring, gives i overensstemmelse med bestemmelserne i kapitel I, II og III nedenfor.\nFormålet med prækliniske undersøgelser er at bestemme præparatets farmakologiske aktivitet og tolerance.\nUndersøgelser af farmakodynamik bør udføres efter to særskilte principper.\nPå den ene side skal undersøgelsen på passende måde beskrive den virkningsmekanisme og de farmakologiske virkninger, som ligger til grund for den anbefalede praktiske anvendelse, idet resultaterne udtrykkes i kvantitativ form (kurver over dosis/virkning, tid/virkning eller andet) og, for så vidt som det er muligt, sammenlignet med et produkt, hvis virkning er kendt. Hvis et virksomt stof hævdes at have en højere terapeutisk virkning, skal forskellen påvises og være statistisk signifikant.\nPå den anden side skal forsøgslederen give en overordnet farmakologisk karakteristik af det virksomme stof, med særlig henblik på muligheden for bivirkninger. I almindelighed er det formålstjenligt at undersøge de vigtigste funktioner.\nForsøgslederen skal bestemme, hvorledes indgiftsvej, formulering osv. indvirker på det virksomme stofs farmakologiske aktivitet.\nJo nærmere de doser, der kan fremkalde bivirkninger, kommer de virkninger, der tilsigtes med præparatet, jo grundigere skal en sådan undersøgelse være.\nForsøgsteknikken skal, når den ikke er sædvanemæssig, beskrives på en sådan måde, at den kan gentages, og forsøgslederen må påvise dens værdi. Forsøgsresultaterne skal fremstilles udførligt og, for visse typer af forsøg, med angivelse af statistisk signifikans.\nEn eventuel kvantitativ ændring af virkningerne som følge af gentagen dosering skal ligeledes undersøges. Undtagelse herfra skal behørig begrundes.\nStofkombinationerne kan være resultatet enten af farmakologiske forudsætninger eller af kliniske indikationer. I første tilfælde skal den farmakodynamiske undersøgelse klart påvise de interaktioner, som gør selve stofkombinationen anbefalelsesværdig til klinisk brug. I andet tilfælde, hvor den videnskabelige motivering for stofkombinationen søges gennem kliniske forsøg, skal det undersøges, om stofkombinationens forventede virkninger kan påvises hos dyr, og forsøgslederen skal under alle omstændigheder kontrollere omfanget af eventuelle bivirkninger. Hvis en kombination indeholder et nyt virksomt stof, må dette stof først have været genstand for en tilbundsgående undersøgelse.\nI almindelighed er det i klinisk sammenhæng formålstjenligt med grundlæggende farmakokinetiske oplysninger vedrørende en ny aktiv substans.\nFarmakokinetiske målsætninger kan opdeles i to hovedområder:\ni)\tdeskriptiv farmakokinetik som grundlag for en vurdering af grundlæggende parametre som CBL (clearance fra legemet) fordelingsvolumen, middelopholdstid osv.\nii)\tbrug af disse parametre til undersøgelse af forholdet mellem dosering, plasma og vævskoncentration og farmakologiske, terapeutiske eller toksiske virkninger.\nFor dyrearter, som præparatet er bestemt for, skal der som regel gennemføres farmakokinetiske undersøgelser for at sikre, at præparaterne anvendes med størst mulig effektivitet og sikkerhed. Undersøgelserne er især nyttige for klinikeren i hans arbejde med at bestemme dosering (indgiftsvej og -sted, dosis, dosisinterval, antal behandlinger osv.) og fastlægge doseringer, som er afpasset efter bestemte populationsvariabler (f.eks. alder, sygdomme). Undersøgelserne kan for en række dyr være mere effektive og giver normalt flere oplysninger end de traditionelle titreringsundersøgelser.\nFor nye kombinationer af allerede kendte og efter dette direktivs normer undersøgte stoffer kan farmakokinetiske undersøgelser af faste kombinationer udelades, hvis det påvises, at indgift af de lægemiddelstoffer som fast kombination ikke ændrer deres farmakokinetiske egenskaber.\nHensigtsmæssige undersøgelser af biotilgængelighed skal gennemføres med henblik på bestemmelse af bioækvivalens:\nved sammenligning mellem et reformuleret præparat og et eksisterende præparat\nved sammenligning mellem en ny indgiftsmetode eller -vej og eksisterende metoder eller veje\ni alle de i artikel 5, stk. 2, nr. 10 i), ii) og iii), i direktiv 81/851/EØF nævnte tilfælde.\nB. Bestemmelse af tolerance hos det dyr, præparatet er bestemt for\nDenne undersøgelse skal udføres på alle de dyrearter, som præparatet er bestemt for. Formålet er ved forsøg at bestemme den lokale og den almindelige tolerance over for præparatet hos dyrearter, som præparatet er bestemt for, med henblik på bestemmelse af en tolerancedosis, der er tilstrækkelig stor til at skabe en passende sikkerhedsmargin, samt en beskrivelse af kliniske symptomer på overskreden tolerance efter de anbefalede anvendelsesmåder, for så vidt dette kan opnås ved at øge den terapeutiske dosis og/eller behandlingens varighed. Forsøgsrapporten skal indeholde flest mulige detaljer vedrørende de forventede farmakologiske virkninger og uønskede bivirkninger, idet disse sidste må vurderes under hensyntagen til de anvendte dyrs eventuelle meget store værdi.\nPræparatet indgives i det mindste efter de anbefalede forskrifter for indgiftsmåde.\nDer skal indgives oplysninger om tilfælde af resistente organismer i præparater, som anvendes profylaktisk eller til behandling af infektionssygdomme eller parasitangreb hos dyr.\nFormålet med de kliniske forsøg er at påvise eller dokumentere virkningen af veterinærlægemidlet efter indgift af de anbefalede doser samt at give oplysninger om indikationer og kontraindikationer hos hver dyreart, alder, anvendelsesmåde, eventuelle bivirkninger og dets uskadelighed og toleranceværdier, når præparatet anvendes efter forskrifterne.\nMedmindre andet begrundes, skal de kliniske forsøg udføres ved brug af kontroldyr (kontrollerede forsøg). Der skal foretages sammenligning af den opnåede virkning og virkningen af et placebopræparat, respektive udeladelse af behandling og/eller behandling med et godkendt præparat, som vides at have terapeutisk værdi. Alle de opnåede resultater, såvel positive som negative, skal meddeles.\nEndvidere skal der gives oplysninger om samtlige metoder, der er anvendt for at stille diagnosen. Resultaterne skal meddeles kvantitativt eller ved anvendelse af konventionelle kliniske kriterier. Der skal anvendes hensigtsmæssige og velbegrundede statistiske metoder.\nFor så vidt angår veterinærlægemidler, som fortrinsvis er bestemt til at øge dyrets ydelse, skal der rettes særlig opmærksomhed mod:\nkvaliteten af animalsk ydelse (organoleptiske, ernæringsmæssige, hygiejniske og teknologiske kvaliteter)\nernæringsmæssige effektivitet og vækst hos dyret\ndyrets almindelige sundhedstilstand.\nForsøgsresultaterne skal bekræftes ved hjælp af data, som er opnået under praktiske feltbetingelser.\nHvis ansøgeren for visse terapeutiske indikationers vedkommende kan påvise, at han ikke er i stand til at levere fuldstændige oplysninger om den terapeutiske virkning, fordi:\na)\tde for de pågældende præparat angivne indikationer optræder så sjældent, at ansøgeren ikke med rimelighed kan være pligtig til at fremskaffe fuldstændige oplysninger\nb)\tvidenskabens udviklingstrin ikke gør det muligt at fremskaffe fuldstændige oplysninger kan tilladelsen til markedsføring kun gives med følgende forbehold:\na)\tdet pågældende præparat må kun udleveres på recept og må i givet fald kun indgives under streng veterinær kontrol\nb)\tindlægssedlen samt alle oplysninger skal henlede dyrlægens opmærksomhed på, at i visse udtrykkeligt angivne henseender er oplysningerne om det pågældende præparat endnu ufuldstændige.\n2. Udførelse af forsøgene\nAlle kliniske forsøg udføres i overensstemmelse med en grundigt overvejet og detaljeret forsøgsplan, som skal foreligge i skriftlig form, inden forsøget påbegyndes. Forsøgsdyrenes trivsel skal være genstand for veterinærkontrol og skal indgå fuldt ud i overvejelserne i forbindelse med udarbejdelsen af forsøgsplaner og under hele forsøget.\nI forvejen udfærdigede, systematisk skrevne anvisninger på procedurer for organisation, gennemførelse, dataindsamling, dokumentation og verifikation skal foreligge.\nInden forsøget påbegyndes, skal der indhentes skriftligt og dokumenteret tilsagn fra ejeren af det dyr, der skal bruges under forsøget. Især skal ejeren oplyses skriftlig om, hvilke følgevirkninger deltagelse i forsøget får for senere bortskaffelse af behandlede dyr eller for udnyttelsen af behandlede dyr til levnedsmidler. Disse oplysninger skal kontrasigneres og dateres af dyrets ejer og vedlægges forsøgsdokumentationen.\nMedmindre forsøget udføres som blindforsøg, finder bestemmelserne i artikel 43 til 47 i direktiv 81/851/EØF tilsvarende anvendelse på etikettering af præparater bestemt til brug i kliniske forsøg med veterinærlægemidler. Ordene 'kun til veterinærkliniske forsøg' skal i alle tilfælde fremstå tydeligt på etiketten på en sådan måde, at påskriften ikke kan fjernes.\nOPLYSNINGER OG DOKUMENTATION\nSom ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende effektivitet omfatte en indledning til afgrænsning af emnet, ledsaget af hensigtsmæssige bibliografiske oplysninger.\nAl præklinisk og klinisk dokumentation skal forelægges så detaljeret, at de muliggør en objektiv bedømmelse. Alle undersøgelser og forsøg skal meddeles, hvad enten de er gunstige eller ugunstige for ansøgeren.\n1. Journaler for de prækliniske observationer\nDer fremlægges så vidt muligt oplysninger om resultater af:\na)\tforsøg til påvisning af farmakologisk virkning\nb)\tforsøg til påvisning af de farmakologiske mekanismer, der ligger til grund for den terapeutiske virkning\nc)\tforsøg til påvisning af de vigtigste farmakokinetiske processer.\nSåfremt der under forsøgenes gennemførelse findes uventede resultater, skal der fremlægges detaljerede oplysninger herom.\nFor alle prækliniske forsøg fremlægges desuden følgende oplysninger:\nb)\ten udførlig forsøgsplan med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materialer, oplysninger vedrørende dyrenes art, alder, vægt, køn, antal, race eller stamme, identifikation af dyr, dosis, indgiftsvej og doseringsplan\nc)\teventuelt statistisk analyse af resultaterne\nd)\tobjektiv diskussion af de opnåede resultater som grundlag for en konklusion vedrørende præparatets sikkerhed og effektivitet.\nHvis en eller flere af disse oplysninger udelades, skal det begrundes.\n2.1 Journaler for de kliniske observationer\nAlle oplysninger skal meddeles af hver forsøgsleder; i tilfælde af individuel behandling skrives der journal for observationerne på hvert enkelt individ, mens der ved flokbehandling skrives journal for flokken af dyr.\nDe givne oplysninger rubriceres på følgende måde:\na)\tforsøgslederens navn, adresse, stilling og kvalifikationer\nb)\tsted og dato for behandling samt dyreejerens navn og adresse\nc)\toplysninger fra forsøgsplanen med beskrivelse af anvendte metoder, herunder metoder til randomisering og blindforsøg, samt indgiftsvej og -plan, dosis, identifikation af forsøgsdyr, arter, racer eller stammer, alder, vægt, køn og fysiologisk status\nd)\topdræt og fodring med oplysning om foderets sammensætning og art og mængde af eventuelle tilsætningsstoffer i foderet\ne)\tså fuldstændige oplysninger som muligt om dyret med beskrivelse af eventuelle interkurrente sygdommes opståen og forløb i forsøgsperioden\nf)\tdiagnose samt grundlaget, hvorpå diagnosen er stillet\ng)\tsymptomer og sygdommens sværhedsgrad, om muligt ved brug af traditionelle kriterier\nh)\tnøjagtig identifikation af det præparat, der er anvendt til forsøget\ni)\tdosering af præparatet, anvendelsesmåde, -hyppighed og eventuelt de sikkerhedsforanstaltninger, der er truffet ved anvendelsen (f.eks. injektionernes varighed)\nj)\tvarighed af behandling og efterfølgende observationsperiode\nk)\talle oplysninger om tidligere eller samtidig anvendelse af andre præparater inden for forsøgsperioden bør meddeles, og eventuelle konstaterede interaktioner skal anføres\nl)\talle resultater af kliniske forsøg inklusive ugunstige eller negative resultater med fuldstændig angivelse af de kliniske observationer og resultater af objektive kliniske undersøgelser (laboratorieanalyser, funktionsprøver), der er nødvendige ved bedømmelsen af ansøgningen; de anvendte metoder skal angives tillige med betydningen af diverse iagttagne afvigelser (variationer i metoden, individuelle variationer og behandlingens indflydelse); hvis der konstateres en farmakodynamisk virkning på dyret, er det ikke i sig selv tilstrækkeligt til, at man kan drage konklusioner vedrørende en eventuel terapeutisk virkning\nm)\talle oplysninger om de konstaterede utilsigtede virkninger, hvad enten disse er skadelige eller ikke, samt om de foranstaltninger, der er truffet som følge heraf; forholdet mellem årsag og virkning skal om muligt undersøges\nn)\tindflydelse på ydelsen (f.eks. ægproduktion, mælkeydelse, frugtbarhed)\no)\tvirkningerne på kvaliteten af levnedsmidler hidrørende fra behandlede dyr, navnlig for så vidt angår præparater, der kan anvendes som produktionsfremmere\np)\tkonklusioner for hvert enkelt behandlet dyr eller, hvor der er anvendt flokbehandling, for hver gruppe af behandlede dyr.\nHvis en eller flere af oplysningerne under litra a) til p) udelades, skal det begrundes.\nDen ansvarlige for markedsføringen af veterinærlægemidlet træffer alle nødvendige foranstaltninger til sikring af, at de originale dokumenter, der har tjent som grundlag for de givne oplysninger, opbevares i mindst fem år efter tilladelsens udløb\n2.2. Resumé og konklusioner af de kliniske observationer\nDe kliniske observationer, som er gjort under hver af de kliniske forsøg, skal sammenfattes, idet der gives en oversigt over forsøgene og forsøgsresultaterne med særlig angivelse af:\na)\tantallet af kontroldyr, antallet af dyr eller grupper af behandlede dyr med angivelse af art, race eller stamme, alder og køn\nb)\tantal dyr, der er udgået af forsøgene før tiden, samt årsagerne til denne afbrydelse\nc)\thvorvidt kontroldyrene:\nikke har været genstand for behandling\nhar fået placebopræparat\nhar fået et andet godkendt præparat med kendt virkning\nhar fået test-lægemiddelstoffet i en anden formulering eller indgivet ad anden vej\nd)\thyppigheden af konstaterede bivirkninger\ne)\tiagttagelser vedrørende indflydelse på ydelsen (f.eks. ægproduktion, mælkeydelse, frugtbarhed og kvalitet af levnedsmidler)\nf)\tangivelse af, hvilke forsøgsdyr der på grund af deres alder, opdræt og fodring eller deres anvendelse er særligt modtagelige, eller hvis fysiologiske eller patologiske tilstand bør tages i betragtning\ng)\ten statistisk vurdering af resultaterne, når tilrettelæggelsen af forsøget kræver en sådan.\nEndelig skal forsøgslederen uddrage generelle konklusioner, idet han på grundlag af det eksperimentelle bevismateriale udtaler sig om følgende: uskadelighed ved brug på de foreslåede anvendelsesbetingelser, præparatets terapeutiske virkning med alle formålstjenlige oplysninger om indikationer og kontraindikationer, dosering og gennemsnitlig varighed af en behandling samt i givet fald konstaterede interaktioner med andre præparater eller fodertilsætningsstoffer, særlige sikkerhedsforanstaltninger ved anvendelse og kliniske tegn på overdosering.\nVed faste kombinationsprodukter uddrager forsøgslederen endvidere konklusioner vedrørende præparatets sikkerhed og effektivitet sammenlignet med særskilt indgift af de pågældende lægemiddelstoffer.\n3. Afsluttende sagkyndig rapport\nDen afsluttende sagkyndige rapport indeholder en tilbundsgående kritisk analyse af den prækliniske og kliniske dokumentation i lyset af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, ansøgningen indgives, samt et fyldestgørende resumé af resultaterne af de fremlagte afprøvninger og forsøg og nøjagtige bibliografiske oplysninger.\nBESTEMMELSER VEDRØRENDE IMMUNOLOGISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER\nMed forbehold af de specifikke krav nedfældet som fællesskabslovgivning for kontrol og udryddelse af sygdomme hos dyr skal de følgende krav finde anvendelse for immunologiske veterinærlægemidler.\nRESUME AF DOKUMENTATIONS MATERIALE\nDet immunologiske veterinærlægemiddel, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn og navn på lægemiddelstoffer samt styrke og lægemiddelformbetegnelse, indgiftsmåde og -vej og beskrivelse af endelig præsentationsmåde.\nAnsøgerens navn og adresse skal anføres samt navn og adresse på fremstillerne og de steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstillere af færdigvaren og fremstiller(e) af virksomt (virksomme) stof(fer), og i givet fald navn og adresse på importøren.\nAnsøgeren skal angive titler og antal af dokumentationsbind, der forelægges til støtte for ansøgningen, og anføre, hvilke prøver der eventuelt også vedlægges.\nUd over de administrative data skal der vedlægges dokumentation for, at fremstilleren har tilladelse til fremstilling af de pågældende immunologiske veterinærlægemidler som defineret i artikel 24 i direktiv 81/851/EØF (med kort beskrivelse af produktionssted). Der skal endvidere fremlægges en liste over de organismer, der håndteres på produktionsstedet.\nAnsøgeren skal fremlægge en liste over lande, hvor der er blevet givet tilladelse, kopier af alle produktresuméer i overensstemmelse med artikel 5 a i direktiv 81/851/EØF som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over lande, hvor der er blevet indgivet ansøgning.\nDerudover skal ansøgeren vedlægge en eller flere prøver eller modeller af præsentationsmåden for præparater samt eventuelt indlægsseddel.\nI overensstemmelse med artikel 7 i direktiv 81/851/EØF skal der forelægges ekspertrapporter om alle aspekter af dokumentationen.\nEkspertrapport skal udarbejdes af en tilstrækkeligt kvalificeret og erfaren person. Eksperten skal underskrive og datere rapporten, som skal vedlægges en kort beskrivelse af ekspertens kvalifikationer, uddannelse og erfaring. Ekspertens professionelle forbindelse til ansøgeren skal anføres.\nANALYTISK (FYSISK-KEMISK, BIOLOGISK ELLER MIKROBIOLOGISK AFPRØVNING AF IMMUNOLOCISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2. nr. 3, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om markedsføringstilladelse, forelægges i overensstemmelse med følgende regler.\nVed 'kvalitative oplysninger' om det immunologiske veterinærlægemiddels indholdsstoffer forstås betegnelsen for eller beskrivelsen af:\nsammensætning af adjuvans\nhjælpestofferne, uanset disses art og den anvendte mængde, herunder konserveringsmidler, stabilisatorer, emulgatorer, farvestoffer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer, mærkede stoffer osv.\nde stoffer, der indgår i lægemiddelformbetegnelsen, der indgives på dyr.\nDisse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehør, som det immunologiske veterinærlægemiddel anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med præparatet.\n2. Ved 'almindeligt benyttede betegnelser' til angivelse af immunologiske præparaters indholdsstoffer forstås, med forbehold af anvendelsen af de øvrige bestemmelser i artikel 5, stk. 2, nr. 3, i direktiv 81/851/EØF:\nfor de stoffer, der er optaget i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé: den titel, der er anvendt i den pågældende monografi, som er obligatorisk for alle sådanne stoffer, med henvisning til den pågældende farmakopé\nfor farvestoffer: angivelse af det 'E'-nummer, som de har fået i direktiv 78/25/EØF.\nFor de 'kvantitative oplysninger' om virksomme stoffer i immunologiske veterinærlægemidler er det nødvendigt så vidt muligt at angive antal organismer, specifikt proteinindhold, masse, antal internationale enheder eller biologiske enheder, enten pr. doseringsenhed eller pr. volumenenhed, og for så vidt angår adjuvans og bestanddele i hjælpestoffer angives masse eller volumen for hvert af disse stoffer under behørig hensyntagen til de oplysninger, der er nævnt nedenfor under B.\nHvis der er fastsat en international enhed eller enhed for biologisk aktivitet, skal denne anvendes.\nBiologiske enheder, for hvilke der ikke er offentliggjort data, skal udtrykkes på en sådan måde, at der entydigt gives oplysning om stoffernes aktivitet, f.eks. ved angivelse af den immunologiske virkning, som danner grundlag for fastsættelse af dosis.\nValget af sammensætning, indholdsstoffer og beholder samt hjælpestofferne skal forklares og dokumenteres gennem videnskabelige data om det farmaceutiske udviklingsarbejde. Overdosering i forhold til deklarationen skal angives og begrundes. Effektiviteten af konserveringssystemer skal påvises.\nB. BESKRIVELSE AF FREMSTILLINGS MÅDEN FOR FÆRDIGVAREN\nDen beskrivelse af fremstillingsmåden, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 4, direktiv 81/851/EØF skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, skal affattes således, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer.\nde forskellige faser i fremstillingen (herunder rensningsprocedurer), der gør det muligt at bedømme, om de anvendte fremgangsmåder til fremstilling kan gentages, og vurdere risikoen for skadelige virkninger på færdigvaren såsom mikrobiologisk kontaminering\nved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet for at sikre ensartetheden af hver batch af færdigvaren\nopregning af stoffer, som ikke kan genvindes under fremstillingen\noplysning om opblanding med kvantitative angivelser om alle anvendte stoffer\nangivelse af trin i fremstillingsprocessen, hvor der udtages prøver med henblik på proceskontrol.\nC. FREMSTILLING OG KONTROL AF RÅVARERNE\nI dette afsnit forstås ved 'råvarer' alle bestanddele, som indgår i fremstillingen af det immunologiske veterinærlægemiddel. Medier anvendt til produktion af det aktive stof betragtes som et enkelt udgangsmateriale.\net aktivt stof, der er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, og som er fremstillet ved anvendelse af en metode, der kan antages at efterlade urenheder, som ikke er nævnt i farmakopémonografien, og for hvilken monografien er uegnet til at foretage en passende kontrol af dets kvalitet\nog som fremstilles af en anden person end ansøgeren, kan denne sørge for, at fremstilleren af det virksomme stof fremsender en detaljeret beskrivelse af fremstillingsmetoden, kvalitetskontrollen under fremstilling og procesvalidering direkte til de kompetente myndigheder. I så fald skal fremstilleren imidlertid forsyne ansøgeren med alle de oplysninger, som er nødvendige, for at denne kan tage ansvaret for lægemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekræfte over for ansøgeren, at han vil sørge for batchensartethed og ikke ændre fremstillingsprocessen eller specifikationerne uden at underrette ansøgeren herom. Dokumentation og oplysninger til støtte for ansøgningen om en sådan ændring skal tilstilles de kompetente myndigheder.\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter resultaterne af de forsøg, som vedrører kvalitetskontrollen af alle indholdsstoffer, og skal forelægges i overensstemmelse med følgende bestemmelser.\n1. Råvarer, der er opført i farmakopéer\nNår et stof hverken er beskrevet i den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan der henvises til tredjelandes farmakopéer; i så fald skal monografien fremlægges, i givet fald ledsaget af en oversættelse, som ansøgeren er ansvarlig for.\nDersom en specifikation i en monografi i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé ikke er tilstrækkelig til at garantere stoffets kvalitet, kan de kompetente myndigheder kræve mere hensigtsmæssige specifikationer fra den for markedsføringen ansvarlige person.\nDe kompetente myndigheder giver de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé, underretning herom. Den person, der har ansvaret for at markedsfører præparatet, skal give de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé, detaljer med hensyn til den påståede utilstrækkelige sikkerhed og de derefter anvendte tillægsspecifikationer.\nNår en råvare er beskrevet i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse med monografien for et tredjelands farmakopé accepteres; i sådanne tilfælde skal ansøgeren forelægge en kopi af monografien eventuelt ledsaget af en validering af de prøvningsprocedurer, som er indeholdt i monografien, og eventuelt en oversættelse heraf. For så vidt angår virksomme stoffer skal der fremlægges dokumentation for, at monografien er egnet til at kontrollere stoffernes kvaliteter.\n2. Råvarer, der ikke er opført i en farmakopé\n2.1. Råvarer af biologisk oprindelse\nBeskrivelsen skal gives i form af en monografi. Fremstillingen af vaccine skal om muligt være baseret på seed lot- systemer og på etablerede cellebanker. For så vidt angår fremstilling af immunologiske veterinærlægemidler, som består af sera, skal de anvendte dyrs oprindelse, almindelige sundhedstilstand og immunologiske status meddeles; udgangsmaterialet skal komme fra definerede pools.\nRåvarernes oprindelse og historie beskrives og dokumenteres. For gensplejsede råvarer skal oplysningerne omfatte en beskrivelse af oprindelsesceller eller -stammer, konstruktion af vektor (navn, oprindelse, funktion af replikon, promoter forstærker og andre regulerende elementer), kontrol af den indførte DNA- eller RNA-sekvens, oligonukleotid sekvensen af plasmidvektor i cellerne, plasmid brugt til cotransfektion, tilføjede eller fjernede gener, biologiske egenskaber af den endelige konstruktion og udtrykte gener, kopiantal og genetisk stabilitet.\nSeed materials, herunder cellebanker og råserum til fremstilling af antiserum, skal afprøves for at fastslå identitet og tilstedeværelse af fremmede agenser.\nDer fremlægges oplysninger om alle stoffer af biologisk oprindelse, som anvendes under et hvert trin af fremstillingen, herunder om\neventuel behandling, rensning og inaktivering med data vedrørende validering og proceskontrol\neventuel afprøvning vedrørende kontaminering, der skal gennemføres for hver batch af stoffet.\nI tilfælde af påvisning af eller mistanke om tilstedeværelse af fremmede agenser, skal det tilsvarende materiale kasseres eller undtagelsesvis kun bruges, hvis der under den videre bearbejdning af produktet er sikkerhed for, at de fjernes og/eller inaktiveres; sådan fjernelse og/eller inaktivering af fremmede agenser skal dokumenteres.\nNår der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegenskaberne er uændrede op til det højeste antal passager, der er anvendt ved fremstillingen.\nFor levende svækkede vacciner skal der fremlægges dokumentation for stabiliteten af svækkelseskarakteristika.\nDer skal om fornødet fremlægges prøver af de biologiske råvarer eller reagenser, der anvendes i prøvningen, således at der på de ansvarlige myndigheders foranledning kan gennemføres kontrolforsøg.\n2.2. Råvarer, der ikke er af biologisk oprindelse\nBeskrivelsen fremlægges som en monografi under følgende rubrikker:\nråvarens betegnelse, svarende til kravene under A, punkt 2, skal suppleres med handelsmæssige eller videnskabelige synonymer\nbeskrivelse af råvaren i en form, der svarer til beskrivelse i Den Europæiske Farmakopé\nrenhedsprøver beskrives i forhold til det samlede antal forventelige urenheder og navnlig i forhold til sådanne, som kan have en skadelig virkning, og om nødvendigt til sådanne, som under hensyntagen til sammensætningen af det præparat, der er genstand for ansøgningen, kunne have en ugunstig virkning på præparatets holdbarhed, eller som kunne forvanske de analytiske resultater; der gives en kortfattet beskrivelse af de forsøg, der gennemføres for at bestemme renheden af hver batch af råvaren\neventuelle særlige forholdsregler ved opbevaring og om fornødent råvarens opbevaringstid.\nD. KONTROL VED FREMSTILLINGEN\n1. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig oplysninger om den afprøvning, som kan foretages af mellemprodukterne ved fremstillingen med henblik på at sikre ensartethed i produktionsprocessen og færdigvaren.\n2. For inaktiverede eller detoksificerede vacciner skal inaktivering eller detoksificering kontrolleres under produktionen, umiddelbart efter at disse processer har fundet sted.\nDe oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 9 og 10, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om tilladelse, omfatter navnlig sådanne, som angår den afprøvning, der foretages af færdigvaren. Såfremt der anvendes andre prøveprocedurer og grænseværdier end dem, der er nævnt i Den Europæiske Farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé, skal det dokumenteres, at færdigvaren, såfremt det er blevet afprøvet i overensstemmelse med de pågældende monografier, er i overensstemmelse med kvalitetskravene i den pågældende farmakopé for vedkommende lægemiddelform. Ansøgningen om tilladelse til markedsføring skal opregne, hvilke forsøg der er gennemført på et repræsentativt udsnit af prøver af hver batch af færdigvaren. Der skal oplyses om hyppigheden af prøver, som ikke gennemføres på hver batch. Frigivelsesgrænser skal anføres.\n1. Generelle egenskaber ved færdigvaren\nVisse afprøvninger af de generelle egenskaber ved et produkt skal indgå i afprøvningerne af færdigvaren, selv om de er gennemført under fremstillingen.\nDisse afprøvninger omfatter om fornødent bestemmelse af gennemsnitsmasse og af maksimale afvigelser, mekaniske, fysiske, kemiske eller mikrobiologiske forsøg, fysiske kendetegn såsom massefylde, pH, brydningsindeks osv. For hvert af disse kendetegn skal ansøgeren i hvert enkelt tilfælde nøje angive standarder og toleranceværdier.\n2. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af virksomt (virksomme) stof(fer)\nFor alle afprøvninger skal beskrivelsen af fremgangsmåden ved analyse af færdigvaren være tilstrækkelig udførlig til, at de let kan gentages.\nDen kvantitative bestemmelse af de lægemiddelstoffer skal enten gennemføres på en repræsentativ prøve af produktionsbatchen eller på en række doseringsenheder, der analyseres hver for sig.\nOm nødvendigt gennemføres endvidere særlige prøver til identifikation af stofferne.\nI visse undtagelsestilfælde, hvor analyse af lægemiddelstoffer, der er til stede i stort antal eller ringe mængde, vil nødvendiggøre besværlige undersøgelser, der vanskeligt kan gennemføres på hver produktionsbatch, tillades det, at et eller flere lægemiddelstoffer i færdigvaren ikke analyseres på den udtrykkelige betingelse, at disse analyser foretages på mellemstadierne så sent som muligt i fremstillingen; denne undtagelse kan ikke udvides til karakteriseringen af de nævnte stoffer. Denne forenklede fremgangsmåde suppleres derefter med en metode med kvantitativ evaluering, der gør det muligt for de kompetente myndigheder at efterprøve, om det immunologiske veterinærlægemiddel, der er bragt i handelen, er i overensstemmelse med specifikationen.\n3. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af tilsætningsstoffer\nMængden og art af tilsætningsstof og dets bestanddele efterprøves på færdigvaren, for så vidt som de nødvendige procedurer dertil forefindes.\n4. Identifikation og kvantitativ bestemmelse af hjælpestofferne\nFor så vidt det er nødvendigt, skal hjælpestofferne i det mindste underkastes identifikationsprøver.\nDen foreslåede metode til identifikation af farvestoffer skal gøre det muligt at efterprøve, om de er opført på den liste, der er knyttet som bilag til direktiv 78/25/EØF.\nEn øvre og en nedre grænseværdi er obligatorisk for konserveringsmidler og en øvre grænseværdi for andre hjælpestoffer, som kan antages at forårsage en ugunstig reaktion.\nMed undtagelse af resultaterne af prøver, som fremlægges i overensstemmelse med del 7 i dette bilag, fremlægges oplysninger om sikkerhedsforsøg, som fortrinsvis gennemføres som undersøgelse af overdosering på mindst en af de mest modtagelige arter af det dyr, præparatet er bestemt for, og mindst ved hjælp af den indgiftsvej, der frembyder størst risiko.\n6. Sterilitets- og renhedsforsøg\nDer gennemføres passende forsøg til påvisning af, at der ikke forefindes fremmede agenser eller andre stoffer i præparatet, i overensstemmelse med arten af det immunologiske veterinærlægemiddel og fremstillingsforholdene.\nDer gennemføres i givet fald forsøg til efterprøvning af stoffets inaktivering i salgsbeholderen.\nHver batch af frysetørrede produkter skal afprøves for restfugtighed.\n9. Ensartethed mellem batcher\nFor at sikre, at produktets effektivitet kan gentages fra serie til serie, og til påvisning af overensstemmelse med specifikationerne, afprøves præparatets styrke in vitro og in vivo, og der fremlægges passende referencemateriale. Prøverne gennemføres på hver bulkvare eller på hver batch af færdigvaren med passende konfidensgrænser. Undtagelsesvist kan afprøvning af styrke gennemføres på et mellemstadium så sent som muligt i fremstillingsprocessen.\nDer gives en beskrivelse af de undersøgelser, hvorved den foreslåede udløbsdato er fastlagt. Undersøgelserne baseres altid på fuldtidsundersøgelser, og gennemføres på et tilstrækkeligt antal batcher fremstillet i henhold til den beskrevne proces samt på produkter i den endelige salgsbeholder. Undersøgelserne omfatter biologiske og fysisk-kemiske holdbarhedsforsøg.\nKonklusionerne skal indeholde de analyseresultater, der begrunder den foreslåede opbevaringstid under de anbefalede opbevaringsforhold.\nFor præparater, som indgives sammen med foderstoffer, oplyses om fornødet om præparatets udløbsdato på de forskellige opblandingsstadier under forskriftsmæssig opblanding.\nFor præparater, der skal opløses inden indgivelse, fremlægges oplysninger om udløbsdato for det forskriftsmæssigt opløste præparat. Endvidere fremlægges data, der danner grundlag for den foreslåede udløbsdato for det opløste præparat.\nAFPRØVNING VEDRØRENDE SIKKERHED\n1. Afprøvningen vedrørende sikkerhed skal vise den mulige risiko, det immunologiske veterinærlægemiddel frembyder ved forskriftsmæssig behandling for dyr, idet disse skal vurderes i forhold til de mulige fordele ved præparatet.\nFor immunologiske veterinærlægemidler, der består af levende organismer, navnlig organismer som kan spredes fra vaccinerede dyr, skal den mulige risiko for uvaccinerede dyr af samme eller andre eventuelt udsatte racer vurderes.\n2. De oplysninger og den dokumentation, som i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EØF skal vedlægges ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med reglerne nedenfor under B.\n3. Medlemsstaterne skal sikre, at laboratorieforsøgene udføres i overensstemmelse med bestemmelserne om god laboratoriepraksis, som er fastlagt i direktiv 87/18/EØF og 88/320/EØF.\nB. GENERELLE KRAV\n1. Sikkerhedsforsøgene udføres på den dyreart, præparatet er bestemt for.\n2. Den anvendte dosis skal svare til den mængde af præparatet, som forskriftsmæssigt skal bruges, og indeholde den maksimale titer eller styrke, som ansøgningen omfatter.\n3. Prøver til brug for sikkerhedsforsøgene udtages i en eller flere batcher, som er fremstillet i overensstemmelse med den i ansøgningen om markedsføringstilladelse beskrevne proces.\n1. Sikkerhed ved enkeltindgift\nDet immunologiske veterinærlægemiddel indgives i forskriftsmæssig dosis og på forskriftsmæssig måde til dyr fra hver art og kategori, som det er bestemt for, herunder dyr af den laveste anbefalede alder. Dyrene observeres og undersøges for systemiske og lokale reaktioner. Undersøgelserne skal i givet fald omfatte post-mortem makroskopi og mikroskopi af injektionsstedet. Endvidere angives andre objektive kriterier, som rektal temperatur og måling af ydelse.\nDyrene observeres og undersøges, indtil der ikke længere kan forventes reaktioner, og under alle omstændigheder i mindst 14 dage efter indgift.\n2. Sikkerhed ved enkeltindgift af overdosis\nDer indgives en overdosis af det immunologiske veterinærlægemiddel ad forskriftsmæssig vej til dyr af den mest modtagelige kategori af arter, præparatet er bestemt for. Dyrene observeres og undersøges for systemiske og lokale reaktioner. Endvidere angives andre objektive kriterier, som rektal temperatur og måling af ydelse.\nDyrene observeres og undersøges i mindst 14 dage efter indgift.\n3. Sikkerhed ved gentagen indgift af en dosis\nGentagen indgift af en dosis kan være nødvendig for at påvise eventuelle ugunstige virkninger heraf. Prøverne gennemføres ved forskriftsmæssig indgift på den mest modtagelige kategori af den art, præparatet er bestemt for.\nDyrene observeres og undersøges i mindst 14 dage efter sidste indgift for systemiske og lokale reaktioner. Endvidere angives andre objektive kriterier som rektal temperatur og måling af ydelse.\n4. Undersøgelse af forplantningsevne\nUndersøgelse af forplantningsevne overvejes, hvis resultater af andre undersøgelser giver formodning om, at råvaren, som præparatet hidrører fra, kan være en potentiel risikofaktor. Forplantningsevnen for handyr og for drægtige og ikke-drægtige hundyr undersøges under forskriftsmæssig indgift af anbefalede doser. Endvidere undersøges for skadelige virkninger på afkommet samt for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.\nDisse undersøgelser kan indgå i de ovenfor under punkt 1 beskrevne sikkerhedsundersøgelser.\n5. Undersøgelse af immunologiske funktioner\nFor immunologiske veterinærlægemidler, som kan indvirke skadeligt på immunreaktionen hos det vaccinerede dyr eller dets afkom, gennemføres passende undersøgelser af de immunologiske funktioner.\n6. Særlige bestemmelser for levende vacciner\n6.1. Spredning af vaccinestammer\nDer gennemføres undersøgelser af spredning af vaccinestammer fra vaccinerede til uvaccinerede dyr under forskriftsmæssig indgift ad den vej, hvor spredningen mest sandsynligt vil forekomme. Det kan endvidere være nødvendigt undersøge spredning til andre arter end dem, præparatet er bestemt for, og som har stor modtagelighed for levende vaccinestammer.\n6.2. Spredning i det vaccinerede dyr\nEkskrementer, urin, mælk, æg, sekret fra mund, næse eller andet undersøges for tilstedeværelse af organismen. Endvidere kan det være nødvendigt at undersøge spredning af vaccinestammen i kroppen med særlig vægt på steder, hvor de bedste replikationsvilkår findes. For levende vacciner til velkendte zoonotiske sygdomme hos dyr til konsum er disse undersøgelser obligatoriske.\n6.3. Svækkede vacciners tilbagevenden til virulens\nTilbagevenden til virulens undersøges med materiale fra den passage mellem master seed og færdigvaren, der er mindst svækket. Den første vaccination udføres ved forskriftsmæssig indgift ad den vej, hvor tilbagevenden til virulens mest sandsynligt forekommer. Der skal udføres mindst fem gentagne passager på den dyreart, præparatet er bestemt for. Hvis det på grund af organismens manglende evne til passende replikation ikke er teknisk muligt, gennemføres det størst mulige antal passager i den dyreart, præparatet er bestemt for. Om fornødent kan der gennemføres in vitro opformering af organismen mellem in vivo passagerne. Passagerne gennemføres ad den indgiftsvej, som med størst sandsynlighed medfører tilbagevenden til virulens.\n6.4. Vaccinestammens biologiske egenskaber\nDer gennemføres om fornødent andre forsøg med henblik på nøjagtig bestemmelse af vaccinestammens iboende biologiske egenskaber (f.eks. neurotropisme).\n6.5. Rekombination eller genom resortering af stammer\nSandsynligheden for rekombination eller genom resortering med felt- eller andre stammer diskuteres.\n7. Undersøgelse af restkoncentration\nFor immunologiske veterinærlægemidler er der normalt ikke behov for undersøgelse af restkoncentrationer. Hvor adjuvans og/eller konserveringsmidler anvendes ved fremstilling af immunologiske veterinærlægemidler, skal forekomsten af eventuelle restkoncentrationer i levnedsmidler imidlertid overvejes. Om fornødent skal virkningerne af sådanne restkoncentrationer undersøges. For så vidt angår levende vacciner mod zoonotiske sygdomme kan det ud over de ovenfor under punkt 6.2 beskrevne undersøgelser være nødvendigt at bestemme restkoncentrationen på injektionsstedet.\nDen anbefalede tilbageholdelsestid anføres og drøftes i relation til de undersøgelser for restkoncentrationer, som måtte være gennemført.\nEventuelle kendte interaktioner med andre præparater skal anføres.\nMedmindre det findes ubegrundet, støttes resultaterne fra laboratorieforsøg med supplerende data fra feltundersøgelser.\nFormålet med undersøgelser af immunologiske veterinærlægemidlers økotosicitet er at vurdere de skadelige virkninger, som brug af produktet kan forårsage på miljøet, og bestemme, hvilke sikkerhedsforanstaltninger der er nødvendige for at begrænse risikoen.\nVurderingen af økotoksicitet er obligatorisk ved ansøgninger om tilladelse til markedsføring af immunologiske veterinærlægemidler, med undtagelse af ansøgninger, som indgives i overensstemmelse med artikel 5, stk. 2, nr. 10. i direktiv 81/851/EØF.\nVurderingen gennemføres normalt i to faser:\nI første fase, som altid gennemføres, vurderer forsøgslederen omfanget af den miljøpåvirkning, som præparatet, dets lægemiddelstoffer eller relevante metabolitter kan have, under hensyntagen til:\nindgiftsvej, især sandsynligheden af, at præparatet går direkte ud i miliøsystemer\neventuel udskillelse af præparatet, dets lægemiddelstoffer eller relevante metabolitter i miljøet via behandlede dyr; nedbrydelighed i sådant udflåd\nHvis konklusionerne fra første fase giver anledning til mistanke om, at præparatet indvirker på miljøet, vurderer ansøgeren i næste fase præparatets potentielle økotoksiske virkning. Heri indgår overvejelser om omfang og varighed af miljøets eksposition samt oplysninger om de fysisk-kemiske, farmakologiske og/eller toksikologiske egenskaber i indholdsstofferne, som er fremkommet under udførelsen af andre forsøg og afprøvninger i medfør af dette direktiv. Om fornødent kan der gennemføres yderligere undersøgelser af præparatets virkning (i jord, vand og luft, akvatiske systemer, virkning på andre organismer, som præparatet ikke er bestemt for).\nSådanne yderligere undersøgelser skal gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollerne i bilag V til Rådets direktiv 67/548/EØF af 27. juni 1967 om tilnærmelse af lovgivning om klassificering, emballering og etikettering af farlige stoffer1), senest ændret ved Kommissionens direktiv 91/632/EØF2), eller, hvor et endepunkt ikke er tilstrækkelig dækket af disse protokoller, i overensstemmelse med andre internationalt anerkendte forsøgsprotokoller om det immunologiske veterinærlægemiddel og/eller det (de) virksomme stof(fer) og/eller udskilte metabolitter. Antal og type af forsøg og kriterier for vurdering af resultaterne bestemmes af den videnskabelige erkendelses stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives.\nAFPRØVNING AF EFFEKTIVITET\n1. Formålet med de afprøvninger, der er beskrevet i denne del, er at påvise eller bekræfte det immunologiske veterinærlægemiddels effektivitet. Alle oplysninger fra ansøgeren vedrørende præparatets egenskaber, virkninger og anvendelse skal støttes af resultaterne af specifikke afprøvninger, som er anført i ansøgningen om tilladelse til markedsføring.\n2. De oplysninger og den dokumentation, der i henhold til artikel 5, stk. 2, nr. 10, i direktiv 81/851/EØF skal ledsage ansøgningen om tilladelse, gives i overensstemmelse med følgende bestemmelser.\n3. Alle kliniske forsøg udføres i overensstemmelse med en grundigt overvejet og detaljeret forsøgsplan, som skal foreligge i skriftlig form, inden forsøget påbegyndes. Forsøgsdyrenes trivsel skal være genstand for veterinærkontrol og skal indgå fuldt ud i overvejelserne i forbindelse med udarbejdelsen af forsøgsplaner og under hele forsøget.\n4. Inden forsøget påbegyndes, skal der indhentes skriftligt og dokumenteret tilsagn fra ejeren af det dyr, der skal bruges under forsøget. Især skal ejeren oplyses skriftligt om, hvilke følgevirkninger deltagelse i forsøget får for senere bortskaffelse af behandlede dyr eller for udnyttelsen af behandlede dyr til levnedsmidler. Disse oplysninger skal kontrasigneres og dateres af dyrets ejer og vedlægges forsøgsdokumentationen.\n5. Medmindre forsøget udføres som blindforsøg, finder bestemmelserne i artikel 43 til 47 i direktiv 81/851/EØF tilsvarende anvendelse på etikettering af præparater bestemt til brug i kliniske forsøg med veterinærlægemidler. Ordene 'kun til veterinærkliniske forsøg' skal i alle tilfælde fremstå tydeligt på etiketten på en sådan måde, at påskriften ikke kan fjernes.\n1. Valg af vaccinestamme begrundes ud fra epizoologiske data.\n2. Afprøvning af effektivitet, som udføres i laboratoriet, gennemføres som kontrollerede forsøg med ubehandlede kontroldyr.\nI almindelighed støttes disse forsøg af feltforsøg med ubehandlede kontroldyr.\nAlle forsøg beskrives så præcist, at de kan gentages i kontrolforsøg, der gennemføres på den kompetente myndigheds foranledning. Forsøgslederen skal påvise de anvendte teknikkers validitet. Alle resultater fremlægges så nøjagtigt som muligt.\nAlle opnåede resultater, hvad enten de er gunstige eller ugunstige, skal fremlægges.\n3. Det immunologiske veterinærlægemiddels effektivitet påvises for hver kategori dyreart, som vaccinen er bestemt for, for hver forskriftsmæssig indgiftsmåde og under anvendelse af forskriftsmæssig dosering. Der foretages en passende vurdering af indvirkning fra antistoffer, som er erhvervet passivt eller fra moderen. Alle udsagn vedrørende beskyttelsens indtræden og varighed skal støttes af forsøgsdata.\n4. Effektiviteten af hver af bestanddelene i multivalente og kombinerede veterinærlægemidler påvises. Hvis præparatet efter forskrifterne anvendes i kombination eller samtidig med et andet veterinærlægemiddel, skal deres forenelighed påvises.\n5. Når et præparat indgår i en af ansøgeren anbefalet vaccinationsplan, skal præparatets igangsættende eller forstærkende virkning eller dets bidrag til effektiviteten af planen som helhed påvises.\n6. Den anvendte dosis skal svare til den forskriftsmæssige mængde og mindst indeholde den titer eller styrke, som ansøgningen omfatter.\n7. De prøver, der indgår i afprøvning af effektivitet, udtages fra en eller flere serier fremstillet i overensstemmelse med den i ansøgningen beskrevne fremstillingsproces.\n8. For diagnostiske immunologiske veterinærlægemidler, som indgives på dyr, anfører ansøgeren, hvorledes reaktionerne på præparatet skal fortolkes.\n1. I princippet gennemføres påvisningen af effektivitet under velkontrollerede laboratorieforhold ved belastning efter forskriftsmæssig indgift af det immunologiske veterinærlægemiddel på det dyr, præparatet er bestemt for. Forholdene, under hvilke belastningen finder sted, skal ligge så tæt som muligt på de naturlige betingelser for infektion, f.eks. med hensyn til antal belastningsorganismer og belastningens indgiftsvej.\n2. Den immunologiske reaktion (cellemedieret/humoral, lokale/generelle typer af immunoglobulin), som igangsættes efter forskriftsmæssig indgift af det immunologiske veterinærlægemiddel på den dyreart, præparatet er bestemt for, skal så vidt muligt specificeres og dokumenteres.\n1. Med mindre det findes ubegrundet, skal resultaterne fra laboratorieforsøgene suppleres med data fra feltforsøg.\n2. Hvis effektiviteten ikke kan belyses gennem laboratorieforsøg, kan det tillades, at der alene gennemføres feltforsøg.\nOPLYSNINGER OG DOKUMENTATION VEDRØRENDE AFPRØVNING AF SIKKERHED OG EFFEKTIVITET AF IMMUNOLOGISKE VETERINÆRLÆGEMIDLER\nSom ved ethvert videnskabeligt arbejde skal materialet vedrørende undersøgelser af sikkerhed og effektivitet omfatte en indledning til afgrænsning af emnet og oplysninger om forsøg, som er udført i overensstemmelse med del 7 og 8, samt et resumé ledsaget af bibliografiske henvisninger til offentliggjort litteratur. Eventuel udeladelse af forsøg eller afprøvninger, som er omfattet af del 7 og 8 oplyses og diskuteres.\nFor alle undersøgelser gives følgende oplysninger:\n1)\tet resumé\n2)\tnavn og adresse på den institution, der udfører undersøgelserne\n3)\ten udførligt beskrevet forsøgsplan med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materiel, af forsøgsdyrenes art, race eller stamme, kategorier af dyr, deres oprindelse, identifikation og antal, opstaldnings- og fodringsbetingelser (bl.a. angivelse af, om dyrene var fri for eventuelle specifikke patogener og/eller antistoffer, art og mængde af eventuelle tilsætningsstoffer til foderet), dosering, metode og datoer for præparatets indgift, beskrivelse af anvendte statistiske metoder\n4)\thvorvidt kontroldyrene har fået et placebopræparat eller ikke har været genstand for behandling\n5)\talle generelle og individuelle observationer og opnåede resultater (med gennemsnits- og standardafvigelser), hvad enten de er gunstige eller ugunstige; oplysningerne fremlægges så udførligt, at det er muligt at underkaste dem en kritisk vurdering uafhængigt af den af ophavsmanden givne fortolkning; rådata fremlægges i tabelform. Til forklaring og eksemplificering kan resultaterne ledsages af gengivelser af optegnelser, mikrofotografier osv.\n6)\tart, hyppighed og varighed af konstaterede bivirkninger\n7)\tantal dyr, der er udgået af forsøgene før tiden, samt årsagerne til denne afbrydelse\n8)\tstatistisk analyse af resultaterne, når tilrettelæggelsen af forsøgene kræver en sådan, og spredningen af resultaterne\n9)\tindtræden og forløb af eventuelle samtidige sygdomme\n10)\talle detaljer om andre præparater, som måtte indgives under gennemførelse af undersøgelsen\n11)\ten objektiv diskussion af de opnåede resultater, hvoraf uddrages konklusioner vedrørende præparatets sikkerhed og effektivitet.\nOplysninger om feltundersøgelser skal være tilstrækkelige udførlige til at danne grundlag for en objektiv vurdering og blandt andet omfatte:\n2)\tforsøgslederens navn, adresse, stilling og kvalifikationer\n3)\tsted og dato for behandlingen samt dyreejerens navn og\n4)\tudførlige oplysninger om forsøgsplanen med beskrivelse af anvendte metoder, apparatur og materialer, oplysninger om dosering og indgiftsvej, kategorier af dyr, observationens varighed, serologisk respons og andre undersøgelser af dyrene efter behandlingen\n5)\thvorvidt kontroldyrene har fået et placebopræparat eller ikke har været genstand for behandling\n6)\tidentifikation af behandlede dyr og kontroldyr (i gruppe eller enkeltvis), såsom art, race eller stamme, alder, vægt, køn, fysiologisk status\n7)\tkort beskrivelse af opdræt og fodring med angivelse af art og mængde af eventuelle tilsætningsstoffer til foderet\n8)\talle oplysninger om observationer, ydelser og resultater (med gennemsnits- og standardafvigelser); i tilfælde af individuelle afprøvninger og målinger gives oplysningerne for hvert enkelt individ\n9)\talle observationer og resultater af undersøgelserne, hvad enten de er gunstige eller ugunstige, med fyldestgørende angivelse af objektive undersøgelser af aktivitet, som indgår i vurderingen af præparatet; de anvendte metoder skal angives tillige med betydningen af eventuelle iagttagne afvigelser\n10)\tindflydelse på dyrets ydelse (f.eks. ægproduktion, mælkeydelse, frugtbarhed)\n11)\tantal dyr, der er udgået af undersøgelserne før tiden, samt årsagerne til denne afbrydelse\n12)\tart, hyppighed og varighed af konstaterede bivirkninger\n13)\tindtræden og forløb af eventuelle samtidige sygdomme\n14)\talle oplysninger om tidligere eller samtidig anvendelse af andre præparater før eller samtidigt med det afprøvede præparat eller i observationsperioden; eventuelle konstaterede interaktioner skal anføres\n15)\ten objektiv diskussion af de opnåede resultater, hvoraf uddrages konklusioner vedrørende præparatets sikkerhed og effektivitet.\nD. GENERELLE KONKLUSIONER\nDer uddrages generelle konklusioner af alle resultater af afprøvninger og forsøg, som gennemføres i overensstemmelse med del 7 og 8, omfattende en objektiv diskussion af alle opnåede resultater. På grundlag heraf uddrages konklusionen vedrørende det immunologiske veterinærlægemiddels sikkerhed og effektivitet.\nE. BIBLIOGRAFISKE OPLYSNINGER\nDer gives en udførlig opregning af de bibliografiske henvisninger, der er anført i det under A nævnte resumé.\nDenne metode består i, at der på grundlag af de farmakologisk set tilstrækkelige doser, som er bestemt ved forsøgene med præparatet, og under hensyn til de tolerancedoser, som er iagttaget ved undersøgelse for toksicitet ved enkeltindgift i henhold til anden del, litra B, nr. 1, beregnes en teoretisk dosis, som ikke er dødbringende for det pågældende dyr. Denne dosis gives til forsøgsdyret, som derpå iagttages meget nøje for at få de flest mulige oplysninger om virkningen af præparatet. Hvis dyret ikke viser noget symptom på overskreden tolerance, gentages forsøget med en af forsøgslederen bestemt større dosis på et andet dyr. Hvis dyret ikke reagerer negativt på denne dosis, fortsættes forsøget med en større dosis. Fremkomsten af symptomer på toksisk virkning på et givet tidspunkt gør det muligt at fastlægge den dosis, som ikke må overskrides. Hvis dyret dør, gentages forsøget med en lavere dosering osv. I alle tilfælde skal der fastlægges en enkeltdosering, som gør det muligt at opnå gunstige farmalogiske virkninger uden at være skadelig for det behandlede dyr.«\n1) Rådets direktiv 81/852/EØF, EF-Tidende 1981 L 317 s. 16 er ændret ved Rådets direktiv 87/20/EØF, EF-Tidende 1987 L 15 s. 34, Kommissionens direktiv 92/18/EØF, EF-Tidende 1992 L 97 s. 1, Rådets direktiv 93/40/EØF, EF-Tidende 1993 L 40 s 31 og Kommissionens direktiv 1999/104/EF, EF-Tidende 2000 L 3 s.18. Sundhedsministeriet har foretaget en sammenskrivning af direktiverne.\n2) EFT nr. C 152 af 5.7. 1976, s. 11.\n3) Se side 1 i denne Tidende.\n1) EFT nr. L 317 af 6. 11. 1981, s. 1.\n2) EFT nr. L 358 af 18. 12. 1986, s. 1.\n1) EFT nr. L 11 af 14. 1. 1978, s. 18.\n1) De kompetente myndigheder kan ligeledes anmode om oplysninger vedrørende pK- og pH-værdierne, hvis de finder det nødvendigt.\n1) EFT nr. L 15 af 17. 1. 1987, s. 29.\n2) EFT nr. L 145 af 11. 6. 1988, s. 35.\n1) EFT nr. L 196 af 16. 8. 1967, s. 1.\n2) EFT nr. L 338 af 10. 12. 1991, s. 23.\n1) EFT nr. 196 af 16. 8. 1967, s. 1.\n1) Bekendtgørelsen indeholder bestemmelser, der gennemfører Kommissionens direktiv 1999/104/EF, EF-Tidende 2000 L 3 s. 18.