Epidemiologiske studier over luftforurening er utroværdige | Hodjanernes Blog\nJeg har skrevet det så tit, men det er sandheden, og den skal frem. Begavede mennesker har altid travl med at lave noget nyttigt, det kan socialister ikke, så de vil bestemme over andre, og hundrede års ulykker har lært dem, hvorledes de får magt: De skal styre fødevareproduktionen, energiproduktionen, helbredssektoren og pressen. Og det gør de i Danmark – 100%.\nAlle de tre første absolut vigtigste områder har man her som i USA styret med miljøstyrelsen, vort svar på EPA. Den statsbetalte presse har kolporteret svineriet. Et stort problem er, at så foruroligende stor del af befolkningen ikke ved noget derude fra virkeligheden. De har intet set eller oplevet på nær hold – gennem arbejde fx.. De har studeret, og har flotte titler der dækker over tomhed.\nNå til sagen: I de erhverv, hvor resultater skal bruges med salg for øje, er kravene til sagligheden selvfølgelig store. Som ingeniør fx. vil man altid starte et afgørende nyt projekt med faglighed. Man opstiller den helt basale teori, man implementerer den i formler, og disse formler bruges til at indikere om idéerne dur. Senere laves tingene i “forsøgsopstillinger”, de afprøves i alle afskygninger af praksis. Endelig hives helt uhildede ind på banen, for at stille de dumme spørgsmål, man ikke selv kunne få øje på. Og så tager man fat i det små.\nJeg har fulgt nogle medicotekniske projekter som vejleder – langt ude. Her observerede jeg allerede for mange år siden, at den faglige kronologi afløstes af korrelation af databaser, med besynderlige konklusioner som følge. Den helt basale viden om korrelation og causalitet fik sig ofte en tur i luftgyngerne. Højt op og masser af svimmelhed.\nNå, men jeg er nu først og fremmest husmand, og som sådan spørger jeg altid mig selv, når talen kommer på afsindige afgifter på min brændeovn – for mit eget bedste, såklart – hvordan hulen indianerne, der, når de ikke røg fredspiber, røg krigspiber i telte med et stort bål midt i teltet, kunne blive så gamle som de blev. Tjah …\nKommentar af husmanden — 21 marts 2017 @ 14:39


Christopher B - Øresundsdebatten\nChristopher B posted a topic in Politik\nChristopher B replied to anton's topic in Skat\nTak for svaret. Det var lige hvad jeg stod og skulle bruge. Har lige et off-topic spørgsmål. -> http://www.sunddebat.com/showthread.php?t=22033\nMåske der er en af jer eksperter som kan svarer mig på et spørgsmål. Jeg bor i Sverige, men arbejder i DK og er fuldt skattepligtig i DK, da jeg ejer en lejlighed i København. Sad og læste lidt på Skats hjemmeside og prøvede at gøre mig klog på grænsegænger reglerne. Så vidt jeg kunne forstå skulle man være registreret som grænsegænger for at få fradrag for renter (bl.a. boliglån) i DK. Er dette korrekt forstået, eller skal jeg blot fortsætte som jeg gør nu, hvor det kun er min adresse som er registreret i Sverige, men at jeg har fuld skattepligt i DK og ikke registreret som grænsegænger? Der stod at man kunne registrere sig som grænsegænger i sin selvangivelse på Tast-Selv, men kan man også gøre det på sin forskudsopgørelse? Er flyttet til Sverige i år. Beklager hvis det er nogle dumme spørgsmål, men jeg vil helst gerne være sikker på at jeg gør det hele korrekt.\nBeskatning og Bank\nChristopher B replied to Christopher B's topic in Banker og økonomi\nTak Gio, men husk at det er SKAT vi snakker om. Der kan logik ofte være en by i Rusland :-)\nHar talt med forskellige afdelinger hos Skat, og her står det klart at jeg er fuldt skattepligtig i Danmark, så længe jeg har fast ejendom i Danmark. Det er fint nok. Der er dog usikkerhed om hvordan kørselsfradrag behandles. I nogle afdelinger mente de at jeg fik beregnet kørselsfradrag fra min danske ejendom, på trods af at jeg har udlejet den og er tilmeldt det svenske folkeregister, mens andre afdelinger mente at jeg fik kørselsfradrag fra min svenske adresse. Er der nogen af jer her på forummet, som har erfaring med hvordan skat behandler kørselsfradrag, når man er fuldt skattepligtig i Danmark?\nHej Bananas Bliver overhovedet ikke fornærmet. Jeg har desværre måtte tage beslutningen om at flytte hurtig, hvorfor min forberedelse mildest talt har været elendig. Prøver at få styr på alle trådene nu, hvilket havde været optimalt at have gjort tidligere, men desværre ikke muligt. Det smarteste ville nok være at få en snak med Skat Øresund.\nFornemt. Jeg takker mange gange.\nStår ikke og skal købe bolig i Sverige lige med det samme, men bliver nok "nødt" til at gå ud og købe en bil. Så vidt jeg kan se er det ikke muligt at låne til en svensk bil i en dansk bank, men på den anden side burde jeg kunne låne pengene med sikkerhed i min friværdi, og så kan min danske bank for så vidt være ligeglad med hvad jeg bruger pengene på. Var lige forbi og tale med Nordea på Kgs. Nytorv i går, og de var rigtig flinke og gav mig nummeret til deres Øresundsafdeling, som ikke rigtig er til at finde på nettet. Egentlig er jeg ligeglad hvilken bank jeg har. Det der betyder noget for mig, er den bankrådgiver, som jeg har. Vil helst undgå at udskifte min nuværende bank i DK, men det kan godt være det bliver lidt besværligt, med to forskellige banker på hver sin side af Sundet. Vil dog give Nordea en chance. Hvis de tildeler mig en god bankrådgiver har jeg ikke noget imod at skifte, men hvis jeg får en som jeg ikke kan lide, flytter jeg ikke hele mit engagement til dem. Talte med en bankrådgiver hos Swedbank i går. Der fik man følelsen at man blot var til besvær, og da jeg ikke ønkser at være til gene, så kan jeg jo lige så godt lade være med at vælge dem som bank :-)\nChristopher B posted a topic in Banker og økonomi\nHej Jeg flytter til Sverige den 1. juni, men pendler til København, og skal have en svensk bankkonto. I Danmark har jeg Arbejdernes Landsbank, som desværre ikke har en filial eller samarbejdspartner i Malmø. Hvilken bank vil I anbefale? Jeg ejer en lejlighed i Danmark, som jeg lejer ud mens jeg er i Sverige. I denne lejlighed har jeg et dansk realkreditlån igennem min bank. Hvordan skal jeg skattemæssigt forholde mig, når jeg arbejder i Danmark, har lån i Danmark, men bor i Sverige i en lejelejlighed? Håber at hører fra jer.\nChristopher B posted a topic in Malmö\nHej Er blevet tilbudt en lejlighed i Nydala. Er der nogen der kan sige lidt om kvarteret? Ser ud til at det ligger på den "rigtige" side af jernbanen.\nChristopher B replied to Christopher B's topic in Forsikringer\nDet lyder betryggende med priserne. Det er den pris jeg ca. får når jeg bruger forsikringsselskabernes beregner, men det er nok noget andet når man taler med dem. Da jeg fortsat troede at jeg skulle bo i DK var jeg ude og kigge på en ny Alfa Romeo Mito QV med 170hk og der kunne de give mig en forsikring på kr. 5-6000 p.a. (er godt klar over det ikke er en A8 :-) ) Det er nok bare at gribe knoglen og tage en snak med det svenske forsikringsselskab når alt er faldet på plads.\nHej Martin Tak for dit svar. Det var da godt nyt at de vurderer det ud fra min alder. Har ikke adressen helt på plads endnu, men en af prioriteterne er at der er privat garage/parkeringskælder. Er der et forsikringsselskab som du/andre kan anbefale, som det med de bedste priser i SE, og er det muligt at ringe til dem og få et overslag på en pris? Hvis forsikringen er på SEK 70.000 p.a. som de fleste selskaber vil have i DK, så har det jo ikke den store interesse :-)\nChristopher B posted a topic in Forsikringer\nHej alle Jeg ved at der har været en del diskutioner vedrørende bilforsikringer, men jeg har alligevel et spørgsmål. Findes der et forsikringsselskab i Sverige lige som f.eks. ETU i Danmark, hvor alder og hestekræfter ikke har den store indflydelse? Jeg står og skal flytte til Sverige, men har endnu ikke CPR nummer, så det kan være lidt svært at undersøge forsikringsspørgsmål. Det er meningen at jeg vil købe en Audi A8 eller Volkswagen Phaeton 2005-2006 med en 3,0 TDI motor (altså en "lille" motor). Jeg er 28 år og har kørt bil siden jeg var 18 uden skader, dog uden at eje en og dermed tæller jeg som "nybillist". Nu er det ikke sådan at jeg er typen der ligger og giver den gas på vejene, og valget af bilerne er mere baseret på at de er behagelige at pendle i og samtidig fulde af dejligt udstyr. Er der nogen der har en ide om hvad en ansvars + kasko vil koste? Kommer nok til at køre 25k-40k kilometer om året. Tænker at forsikringen må være lavere end i Danmark, da prisen på bilen også er betydelig lavere. Håber at der er nogen, som kan give et ca. svar. Mvh Christopher\nEjendomspris vs. afgift & dansk finansiering\nChristopher B replied to Christopher B's topic in Bolig\nHej Gio Du skal også have tak for dit svar. Jeg har prøvet at bruge Danske Banks boligberegner: http://www.danskebank.se/sv-se/privat/Bostad/Kopa-bostad/Pages/berakna_lagenhet.aspx og her batter fradraget ikke særlig meget, men på den anden side er jeg ikke sikker på at den regner foreningens gæld med. Hvor er det bedste sted til at beregne sin nettoydelse? Tak for tippet om søgefunktionen.\nTak for svaret Menace. Er det lige som med danske andelsforeninger, hvor jo ældre foreningen er, des lavere er afgiften?


Tamra 27. juli 2011 kl. 19.18\nHold da op hvor har du været kreativ i ferien, skønne ting. Min nærmeste bedste veninde er fra gymnasiet hvor vi gik i klasse sammen, hun er også gudmor til Storm. Ser også er par af drengene m deres fruer og børn:-)\nLinsens 27. juli 2011 kl. 22.36\nDet er simpelhen den mest produktive ferie af ALLE de blogs jeg følger! Jeg tror vi må have os sådan en svensk hytte for du er da knald fyldt med energi, jeg vil også lades op og sprøjte projekter ud;-)\nHeidi / I'm with Leia 31. juli 2011 kl. 19.03\nJeg syntes det brune sengetæppe er så fint - kunde ikke la' vær' med at vise det blandt favoritter på min blog - linker til dig selvsagt :)\nGlæder mig til krea-aften.


Pottemageren fra Hedeboryde fylder 60 - sn.dk - Forsiden - Nordvestsjælland - Ugebladet Vestsjælland\nMogens Kræmer har været keramiker i 35 år i Det gamle keramikværksted i Hedeboryde. På mandag den 11. juni fylder han 60. Foto: Charlotte Koefoed\nArtiklen: Pottemageren fra Hedeboryde fylder 60\nPottemageren fra Hedeboryde fylder 60\nOpdateret 11. juni 2018 kl. 13:02\nUgebladet Vestsjælland - 09. juni 2018 kl. 07:43\nDet er lidt absurd. Man kan købe rigtig billig keramik fra Kina og det har til tider været et problem for danske kunsthåndværkere med konkurrencen af de billige kinesiske produkter.\nMen lige netop i Morgen Kræmers tilfælde ligger landet nu således, at han har en kæmpeordre på 10.000 halvfabrikata af unikke tallerkner, som han via en god kollega og forretningsforbindelse, sælger til, ja kineserne.\n- De er vilde med dem i Kina og de rige kinesere vil gerne betale for unikt kunsthåndværk, klukker Mogens Kræmer, der altid har et par gode historier i ærmet fra de varme lander, eller måske bare fra hans eget univers.\nPå mandag den 11. juni fylder den iderige og påhitsomme pottemager 60 år og byder godtfolk fra nær og fjern til åbent hus i Det gamle Keremikværksted i Hederboryde.\nHer kan man se mange af hans produktioner fra over 35 års som pottemager, også de mange keramiske dyr, som han i en lang årrække har afsløret hvert år til julemarkedet først i december.\nOg sidste nye indenfor pottemagerproduktionen, er de fine solcellelamper med madonna/menneskefigurer i, som om aftenen lyser op på væggene rundt om værkstedet i Hedeboryde.\nVi bor jo her\nFor 12 år siden købte Mogens Kræmer og Annegrete Bohmann Rasmussen et gæstgiveri i Ulfshed i Sverige. Her sælgers masser af keramik, men det er i Hedeboryde, parret har haft fast base gennem årene.\n- Folk troede jo, vi var flyttet, men det er vi ikke. Vi bor jo her, slår pottemageren fast. Ulfshed er sat til salg og butikken er lejet ud.\nDen runde fødselsdag er et skarpt hjørne på sin egen måde. Det har i hvert fald fået pottemageren til at tænke lidt på fremtiden.\nOg den skal foregå lige her i Hedeboryde.\nHvorfor kan man selv komme og se, når der inviteres til åbnet hus i anledning af den runde dag mandag den 11. juni fra klokken 10 til 14.\nHer byder pottemageren på lidt at spise og drikke og alle er velkomne.


Elisabeth Fox Brummerstedt - TryghedsGruppen2019_2020\nElisabeth Fox Brummerstedt\nStillingsbetegnelse Sales Manager & Partner\nJeg fokuserer på muligheder frem for begrænsninger! Alle mennesker kan bidrage med noget, når de føler sig trygge i de rigtige omgivelser.\nVi kan alle blive ramt af sygdom, en alderdom, som ikke blev så let som vi håbede på, eller være pårørende eller venner til nogen, der ikke har det så let.\nPersonligt har jeg haft denne problematik tæt inde på livet i mange år som mor til en datter, der blev født med et handicap og som følge deraf er kørestolsbruger. Arbejdsmæssigt har jeg mere end 20 års erfaring med salg af produkter indenfor handicapområdet. Jeg er et helt almindeligt menneske, som fik nogle helt usædvanlige udfordringer, hvilket har gjort, at jeg har et meget stort kendskab til, hvilke problematikker og behov man har, når man står i de svære situationer.\nDerfor vil jeg arbejde for, at mennesker med handicap og demens får skabt nogle bedre rammer. Det vil jeg gøre ved at støtte projekter, der skaber øget livskvalitet. Projekter som ser det hele menneske, og de muligheder de har frem for begrænsninger. Projekter der skaber stjernestunder i nuet, som det enkelte menneske kan bære med sig.\nJeg vil også arbejde for, at der i alle sammenhænge sættes fokus på tilgængelighed og muligheder for mennesker med særlige behov, og ikke mindst ældre mennesker, der benytter rollator og kørestol. Dette kan fx være adgang til handicaptoiletter, alternativer til trapper, elevator mm – det kan også være digital tilgængelighed. Der er mange små ting, der kan gøre livet lettere for denne gruppe og gøre dem trygge, hvis blot det tænkes ind fra starten.\nStem på mig, hvis du mener, at TryghedsGruppen har brug for et almindeligt menneske, der kan bidrage med empati og viden om at leve med kronisk sygdom/handicap.\nJeg er gift og mor til 2 voksne piger. Min yngste datter er født med rygmarvsbrok og er kørestolsbruger.\nDerfor har jeg udført meget frivilligt arbejde gennem årene indenfor handicapområdet.\nSammen med min datter har jeg tilbragt meget tid på Rigshospitalet. Så jeg kender til, hvordan kronisk sygdom/handicap påvirker ens liv på alle planer. Jeg kender til, hvordan det er pludselig at skulle være en del af det kommunale system og have et utal af sagsbehandlere, der kan træffe afgørelser, der har stor indvirkning på ens liv.\nArbejdsmæssigt har jeg i mere end 20 år solgt handicaphjælpemidler gennem vores familiefirma. I den forbindelse taler jeg ofte med forældre/pårørende til handicappede børn og mennesker med demen, og hører deres historier.\nDen viden jeg har fået gennem mange års arbejde indenfor området og mine personlige erfaringer, er den jeg gerne vil bidrage med i TryghedsGruppen.


Prisen ved tidligere militærfolks støtte til politiske kandidater kan være høj - Kongressen.com\nArmy Gen. Mark A. Milley, chairman of the Joint Chiefs of Staff, attends the Pentagon 9/11 Observance Ceremony at the Pentagon Memorial, Washington D.C., Sept. 11, 2020. The ceremony was held in honor of the 184 people killed at the Pentagon during the Sept. 11, 2001 attacks. (DOD Photo by Navy Petty Officer 1st Class Carlos M. Vazquez II)\nI de seneste uger er militæret og veteraner igen blevet centrale i den igangværende valgkamp. Det giver store udfordringer for militæret, som ønsker at holde sig apolitisk. Samtidig er en valgkamp også sæson for at pensionerede generaler og admiraler udtaler sig til støtte for bestemte kandidater. Der går til tider konkurrence i at få støtte fra flest pensionerede officerer. Men disse politiske tilkendegivelser er et voldsomt problem for militærets apolitiske natur, mener tidligere forsvarschef, Martin Dempsey.\nI de seneste uger er der kommet meget opmærksomhed på militæret og dets politiske overbevisninger. Traditionelt er militæret en ærkerepublikansk højborg, men en meningsmåling fra mediet Military Times har vist, at på trods af de republikanske tendenser, så vil et flertal af militærfolk stemme på Joe Biden til november. Men det passer dårligt for militæret på denne måde at komme i fokus for politiske spørgsmål. Generelt søger institutionen at holde sig apolitisk. Det var det klare budskab fra forsvarschef, general Mark Milley, efter han i forbindelse med sammenstød foran Det Hvide Hus endte med at optræde i baggrunden af billeder, som blev brugt i en politisk sammenhæng af præsident Trump og hans kampagne. Dette undskyldte forsvarschefen, og understregede den apolitiske karakter, som militæret skal fastholde.\nVi har senest set dette efter demokraternes konvent, hvor to soldater fra National Guard optrådte i uniform i en video på konventet. Disse to soldater er nu under efterforskning med henblik på retsforfølgelse for ikke at have fulgt ordrer og retningslinjer for ansatte i militæret.\nMens imens at militæret har travlt med at holde sig apolitisk, så er en amerikansk valgkamp også højsæson for pensionerede generaler og admiraler til at give deres besyv med og udtrykke støtte til den ene eller anden kandidat. Og netop disse støtteerklæringer er noget som kandidaterne sætter stor pris på, og derfor ofte fremhæver, når de får en kendt pensioneret officer til at udtrykke støtte.\nKritik af politisk støtte fra militærfolk\nMen den tidligere forsvarschef, general Martin Dempsey er modstander af at pensionerede officerer udtaler støtte til politiske kandidater. For han mener netop, at disse officerer iklæder sig og benytter sig af den store tillid, som der er i befolkningen til militæret, netop pga. dets apolitiske karakter, til at udtrykke en klar politisk holdning.\nI Gallups meningsmålinger om tillid til institutioner i USA udtrykker 72% af de adspurgte ”stor” eller ”rimelig meget” tillid til militæret. Til sammenligning ligger tallet på 40% for Højesteret, 13% for Kongressen og 39% for præsidenten. Meget af denne tillid ligger ifølge forskere i netop den apolitiske karakter af militæret.\nSå når en pensioneret officer stiller sig op og udtrykker støtte til en politisk kandidat får det mere vægt, netop fordi der her står en repræsentant for en institution som nyder stor tillid i befolkningen, men som Dempsey siger i sin kritik, så misbruges denne tillid altså til et politisk formål.\nDet kan potentielt skade tilliden til militæret, hvis officerer ses som politiske aktører. De tydeligste eksempler fra 2016-valgkampen var generalløjtnant Michael Flynn, som holdt en af de mest opsigtsvækkende taler ved republikanernes konvent, hvor råbene ”lock her up!” lød fra talerstolen og salen. Ligeledes talte tidligere chef for NATO’s mission i Afghanistan, general John Allen ved demokraternes konvent.\nI tidligere tider så man fra Clinton-administrationens side forsvarschef, general Colin Powell som en potentiel politisk modstander ved 1996 valgkampen og deres syn på generalen var meget præget af denne frygt. Senere så Obama-administrationen en politisk trussel i general David Petraeus, hvis stjerne i den amerikanske befolkning var tårnhøj efter hans lederskab af krigene i Irak og Afghanistan. Petraeus blev også af republikanerne set som en oplagt modkandidat til præsident Obama ved valget i 2012.\nOg netop eksemplerne med Powell og Petraeus er interessante, for en undersøgelse foretaget af blandt andre ekspert i civil-militære relationer, Peter Feaver stiller spørgsmålstegn ved effekten af støtteerklæringer fra pensionerede militærfolk.\nMan undersøgte nemlig, hvor mange pensionerede militærfolk som folk reelt kendte, og som man dermed må forvente, kunne have en politisk effekt ved en støtteerklæring. Undersøgelsens resultat viste, at flertallet af de adspurgte reelt kun kunne genkende to pensionerede officerer: Colin Powell og David Petraeus.\nDenne undersøgelse stiller altså spørgsmålstegn ved effekten af politiske tilkendegivelser fra pensionerede officerer, men kritikken fra Martin Dempsey er stadig interessant i lyset af de seneste års udvikling. For selvom folk ikke nødvendigvis kan genkende officererne, så kan associationen være farlig for tilliden, som militæret har bygget møjsommeligt op over flere årtier efter nederlaget i Vietnam-krigen.\nPræsident Trump har flere gange talt om ”sine generaler”, og søgt at bruge militæret som et politisk redskab ved fejringen af 4.juli i 2019, billederne taget efter rydningen af Lafayette Park foran Det Hvide Hus, og ved andre lejligheder. Samtidig søger begge politiske partier at skubbe pensionerede officerer og andre veteraner foran sig i angreb på modkandidaten, som det især er set i de seneste uger. På denne måde risikerer militæret at blive en politisk brik, og trække på den store tillid som ellers generelt nydes af militæret blandt befolkningen.


Et tilbud til gravide med særlige behov\nFamilieambulatoriet er et tilbud til gravide, der har særlige behov, og hvor der er forhold, som gør det særligt udfordrende at skulle have barn.\nGravide bliver henvist til forskellige typer konsultationer ud fra de oplysninger, vi får fra praktiserende læge efter 1. graviditetsundersøgelse. Ved behov for at inddrage andre faggrupper på sygehuset eller samarbejde med din kommune, bliver du tilknyttet Familieambulatoriet.\nFamilieambulatoriet er et tilbud for dig, hvis\nDu aktuelt har eller inden for de sidste 2 år har haft et forbrug af smertestillende eller afhængighedsskabende medicin, rusmidler og/eller alkohol\nDin partner har et aktuelt forbrug af substitutionsmedicin, rusmidler og/eller alkohol\nDu er ung gravid under 20 år og har sociale og/eller psykiske problemer\nFamilieambulatoriet fungerer som et samarbejde mellem flere forskellige faggrupper på sygehuset og evt. din kommune. Vores mål er at tilbyde dig et forløb tilpasset dine behov, som kan give dig/jer de bedst mulige forudsætninger for at blive forældre.\nFamilieambulatoriets team består af fødselslæge, jordemoder, socialrådgiver, børnelæge, psykolog og sekretær.\nNår du bliver tilknyttet Familieambulatoriet på Sygehus Sønderjylland i Aabenraa, vil dine graviditetsundersøgelser foregå her.\nFamilieambulatoriet følger børn, som i graviditeten har været udsat for smertestillende eller afhængighedsskabende medicin, rusmidler og/eller alkohol. Formålet med konsultationer hos børnelæge og psykolog er tidligt at opspore vanskeligheder, som kunne have betydning for barnets trivsel og udvikling. Børnene bliver fulgt fra fødsel til skolestart.


Voriconazol "Actavis" 200 mg filmovertrukne tabletter | myHealthbox\nVoriconazol "Actavis" 200 mg filmovertrukne tabletter\nVoriconazol "Actavis", filmovertrukne tabletter\nHver 50 mg tablet indeholder 50 mg voriconazol.\nHjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver 50 mg tablet indeholder\n44,95 mg lactosemonohydrat.\nHver 200 mg tablet indeholder 200 mg voriconazol.\nHjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver 200 mg tablet indeholder\n179,78 mg lactosemonohydrat.\nHvide, 7 mm runde, bikonvekse, filmovertrukne tabletter, præget med\n"VC50" på den ene side.\n200 mg tabletter: Hvide, 15,5 x 7,9 mm ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter,\npræget med "VC200" på den ene side.\nVoriconazol er et bredspektret triazol-antimykotikum, som er indiceret til følgende hos\nvoksne samt børn over 2 år:\nBehandling af invasiv aspergillose.\nBehandling af candidæmi hos non-neutropene patienter.\nBehandling af fluconazol-resistente alvorlige invasive Candida-infektioner (herunder\nBehandling af alvorlige svampeinfektioner forårsaget af Scedosporium spp. og\nVoriconazol "Actavis" bør fortrinsvis gives til patienter med fremadskridende, muligt\nProfylakse mod invasive svampeinfektioner hos højrisikopatienter, der har fået allogen\nhæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).\nElektrolytforstyrrelser såsom hypokaliæmi, hypomagnesæmi og hypokalcæmi bør\nmonitoreres og om nødvendigt korrigeres, før voriconazolbehandling initieres samt under\nDer kan være andre tilgængelige styrker og lægemiddelformer for voriconazol, såsom 200\nmg pulver til infusionsvæske og 40 mg/ml pulver til oral suspension.\nBehandling skal initieres med den specifikke startdosis enten som intravenøs eller oral\nVoriconazol "Actavis" for at opnå plasmakoncentrationer tæt på steady state på Dag 1. På\ngrund af den høje orale biotilgængelighed (96%; se pkt. 5.2) kan man skifte mellem\nintravenøs og oral administration, når det er klinisk indiceret.\nDetaljeret information om dosisanbefalinger ses i følgende skema:\nPatienter 40 kg og\n(i de første 24\n6 mg/kg hver\ndosis (efter de\nførste 24 timer)\n200 mg 2 gange daglig\n100 mg 2 gange daglig\n* Dette gælder også patienter på 15 år og derover\nBehandlingen bør være så kortvarig som muligt afhængigt af patientens kliniske og\nmykologiske respons. Langtidseksponering for Voriconazol "Actavis" i mere end 180 dage\n(6 måneder) kræver nøje vurdering af benefit/risk-forholdet (se pkt. 4.4 og 5.1).\nHvis patientens respons på behandlingen er utilstrækkeligt, kan vedligeholdelsesdosis øges\ntil 300 mg 2 gange daglig ved oral administration. Hos patienter med en legemsvægt under\n40 kg kan den orale dosis øges til 150 mg 2 gange daglig.\nHvis patienten ikke kan tåle behandling med den højere dosis, reduceres den orale dosis\nmed 50 mg ad gangen til en vedligeholdelsesdosis på 200 mg 2 gange daglig (eller 100 mg\n2 gange daglig hos patienter med en legemsvægt under 40 kg).\nSe nedenfor for profylaktisk anvendelse.\nBørn (2 til <12 år) og unge med lav legemsvægt (12-14 år <50 kg)\nTil unge bør Voriconazol "Actavis" doseres som til børn, da disse unge i højere grad\nmetaboliserer voriconazol som børn end som voksne.\nDen anbefalede doseringsregimen er følgende:\n(første 24 timer)\n9 mg/kg hver 12. time\n(efter de første 24 timer)\n8 mg/kg 2 gange daglig\n9 mg/kg 2 gange daglig\n(maksimalt 350 mg 2\nNB: Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse hos 112 immunkompromitterede\npædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år og 26 immunkompromitterede patienter i\naldersgruppen 12 til <17 år.\nDet anbefales, at behandling initieres med intravenøs behandling, og at oral behandling\nførst overvejes efter signifikant klinisk bedring. Det bør bemærkes, at en dosis på 8 mg/kg\nintravenøst giver en voriconazoleksponering, der er ca. 2 gange højere end den, der ses ved\n9 mg/kg oralt.\nDe anbefalede orale børnedoseringer er baseret på studier, hvor voriconazol blev givet som\npulver til oral suspension. Bioækvivalens mellem pulver til oral suspension og tabletter er\nikke undersøgt i en børnepopulation. Tages den formodede, begrænsede gastroentestinale\ntransittid hos pædiatriske patienter i betragtning, kan tablettens absorption være forskellig\nhos børn sammenlignet med voksne. Derfor anbefales det at bruge den orale suspension til\nbørn i alderen 2 til <12 år.\nØvrige unge (12-14 år og ≥ 50 kg; 15-17 år uanset legemsvægt)\nVoriconazol doseres som til voksne.\nDosisjustering (børn (2- <12 år) og unge med lav legemsvægt (12-14 år og <50 kg))\nVed utilstrækkeligt behandlingsrespons kan dosis øges i trin på 1 mg/kg (eller 50 mg/trin,\nhvis den maksimale orale dosis på 350 mg blev anvendt initialt). Hvis patienten ikke tåler\nbehandlingen, kan dosis reduceres i trin på 1 mg/kg (eller 50 mg/trin, hvis den maksimale\norale dosis på 350 mg blev anvendt initialt).\nAnvendelse hos pædiatriske patienter i alderen 2-<12 år med lever- eller nyreinsufficiens\ner ikke undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.2).\nProfylakse hos voksne og børn\nProfylakse bør påbegyndes på transplantationsdagen og kan administreres i op til 100 dage.\nProfylakse bør være så kortvarig som muligt afhængigt af risikoen for udvikling af invasiv\nsvampeinfektion (IFI) som defineret ved neutropeni eller immunsuppression. Behandling\nmå kun fortsættes i op til 180 dage efter transplantationen i tilfælde af vedvarende\nimmunsuppression eller graft-versus-host sygdom (GvHD) (se pkt. 5.1).\nDen anbefalede dosering til profylakse er den samme som til behandling i de respektive\naldersgrupper. Se doseringsskemaerne ovenfor.\nVoriconazols sikkerhed ved anvendelse i mere end 180 dage er ikke undersøgt\ntilstrækkeligt i kliniske forsøg.\nProfylaktisk anvendelse af voriconazol i mere end 180 dage (6 måneder) kræver nøje\nvurdering af benefit/risk-forholdet (se pkt. 4.4 og 5.1).\nFølgende instruktioner angår både behandling og profylakse\nDosisjustering anbefales ikke ved profylaktisk brug i tilfælde af manglende virkning eller\nbehandlingsrelaterede bivirkninger. I tilfælde af behandlingsrelaterede bivirkninger skal\nseponering af voriconazol og anvendelse af alternative antimykotika overvejes (se pkt. 4.4\nDosisjusteringer i tilfælde af samtidig administration\nPhenytoin kan administreres sammen med voriconazol, hvis vedligeholdelsesdosis af\nvoriconazol øges fra 200 mg til 400 mg oralt to gange daglig (fra 100 mg til 200 mg oralt\nto gange daglig hos patienter, der vejer mindre end 40 kg), se pkt. 4.4 og 4.5.\nKombination af voriconazol og rifabutin skal om muligt undgås. Hvis kombinationen er\nstrengt nødvendig, kan vedligeholdelsesdosis af voriconazol dog øges fra 200 mg til 350\nmg oralt to gange daglig (fra 100 mg til 200 mg oralt to gange daglig hos patienter, der\nvejer mindre end 40 kg), se pkt. 4.4 og 4.5.\nEfavirenz kan administreres sammen med voriconazol, hvis vedligeholdelsesdosis af\nvoriconazol øges til 400 mg hver 12. time, og efavirenz-dosis reduceres med 50 %, dvs. til\n300 mg en gang daglig. Når behandlingen med voriconazol stoppes, skal den initiale\nefavirenz-dosis genoptages (se pkt. 4.4 og 4.5).\nFarmakokinetikken af oralt indgivet voriconazol er ikke påvirket af nedsat nyrefunktion.\nDerfor er dosisjustering ikke nødvendig for oral dosering hos patienter med mild til svær\nnedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).\nVoriconazol hæmodialyseres med en clearance på 121 ml/min. En hæmodialysesession på\n4 timer fjerner ikke en tilstrækkelig mængde voriconazol til at berettige en dosisjustering.\nHos patienter med mild til moderat levercirrose (Child-Pugh klasse A og B), der får\nvoriconazol, anbefales standard initialdosis, mens vedligeholdelsesdosis halveres (se pkt.\nVoriconazol er ikke undersøgt hos patienter med svær kronisk levercirrose (Child-Pugh\nDer findes begrænsede data om sikkerheden af Voriconazol "Actavis" til patienter med\nunormale leverfunktionsværdier (aspartat-aminotransferase (ASAT), alanin-\naminotransferase (ALAT), alkalisk fosfatase (AP) eller total-bilirubin > 5 gange den øvre\nVoriconazol har været forbundet med forhøjede levertal og kliniske tegn på leverskade,\nsåsom gulsot og må kun anvendes til patienter med svær leverinsufficiens, hvis fordelen\nopvejer den potentielle risiko. Patienter med svær leverinsufficiens skal omhyggeligt\nmonitoreres for lægemiddeltoksicitet (se pkt. 4.8).\nSikkerhed og effekt af Voriconazol "Actavis" til børn under 2 år er ikke fastlagt.\nTilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8 og 5.1, men der kan ikke gives doserings-\nVoriconazol "Actavis" filmovertrukne tabletter skal tages mindst 1 time før eller 1 time\nefter et måltid.\nSamtidig administration af CYP3A4-substraterne terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid\neller quinidin, da øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler kan medføre forlænget\nQTc og i sjældne tilfælde torsades de pointes (se pkt. 4.5).\nSamtidig administration af rifampicin, carbamazepin og phenobarbital, da disse lægemidler\nsandsynligvis reducerer plasmakoncentrationer af voriconazol signifikant (se pkt. 4.5).\nAdministration af standarddoser af voriconazol sammen med efavirenz-doser på 400 mg 1\ngang daglig eller derover er kontraindiceret, da efavirenz ved disse doser reducerer\nplasmakoncentrationen af voriconazol signifikant hos raske forsøgspersoner. Voriconazol\nøger også plasmakoncentrationen af efavirenz signifikant (se pkt. 4.5, for lavere doser se\nSamtidig administration af højdosis ritonavir (400 mg og derover 2 gange daglig), da\nritonavir ved denne dosis reducerer plasmakoncentrationen af voriconazol signifikant hos\nraske forsøgspersoner (se pkt. 4.5, for lavere doser se pkt. 4.4).\nSamtidig administration af sekalealkaloider (ergotamin, dihydroergotamin), som er\nCYP3A4- substrater, da øgede plasmakoncentrationer af disse lægemidler kan medføre\nergotisme (se pkt. 4.5).\nSamtidig administration af sirolimus, da voriconazol sandsynligvis vil øge\nplasmakoncentrationer af sirolimus signifikant (se pkt. 4.5).\nSamtidig administration af perikon (se pkt. 4.5).\nForsigtighed tilrådes, når Voriconazol "Actavis" gives til patienter, der er overfølsomme\nover for andre azoler (se også pkt. 4.8).\nVoriconazol har været forbundet med forlængelse af QTc-intervallet. Hos patienter med\nrisikofaktorer, som f.eks. kardiotoksisk kemoterapi i anamnesen, kardiomyopati,\nhypokaliæmi og samtidig administration af medicin, der kan have været medvirkende\nårsag, er der set sjældne tilfælde af torsades de pointes, hvis de er i behandling med\nvoriconazol. Voriconazol bør indgives med forsigtighed hos patienter med potentiel\nproarytmiske tilstande, såsom:\nKongenital eller erhvervet QTc-forlængelse.\nKardiomyopati, især hvis hjerteinsufficiens er tilstede.\nEksisterende symptomatiske arytmier.\nSamtidig administration af medicin, der er kendt for at forlænge QTc-intervallet.\nmonitoreres og om nødvendigt korrigeres, før voriconazolbehandling initieres og under\nbehandlingen (se pkt. 4.2). Der er udført et klinisk studie hos raske frivillige\nforsøgspersoner, hvor effekten af voriconazolbehandling med enkeltdoser op til 4 gange\nden sædvanlige daglige dosis blev undersøgt på QTc-intervallet. Ingen forsøgspersoner\noplevede, at intervallet oversteg den potentielle kliniske relevante grænse på 500 msek. (se\nDer har i kliniske studier været tilfælde af alvorlige hepatiske reaktioner under behandling\nmed voriconazol (herunder klinisk hepatitis, cholestasis og fulminant leversvigt, som førte\ntil dødsfald). Hepatiske reaktioner opstod primært hos patienter med andre alvorlige\ntilgrundliggende sygdomme (først og fremmest malign hæmatologisk sygdom).\nForbigående hepatiske reaktioner, herunder hepatitis og gulsot, er set blandt patienter uden\nandre erkendte risikofaktorer. Leverinsufficiens har som regel været reversibel ved\nseponering af behandling (se pkt. 4.8).\nMonitorering af leverfunktionen\nPatienter, der behandles med Voriconazol "Actavis", skal monitoreres nøje for\nlevertoksicitet. Den kliniske overvågning bør omfatte laboratorievurdering af\nleverfunktionen (specifikt ASAT og ALAT) ved initiering af Voriconazol "Actavis"-\nbehandling og mindst én gang om ugen i den første behandlingsmåned.\nBehandlingsvarigheden bør være så kortvarig som muligt, men hvis behandlingen\nfortsættes på grundlag af en risk-benefit-vurdering (se pkt. 4.2), kan monitorerings-\nfrekvensen reduceres til én gang om måneden, hvis der ikke er ændringer i\nHvis leverfunktionsværdierne forhøjes mærkbart, bør Voriconazol "Actavis" seponeres,\nmedmindre fortsat anvendelse kan forsvares på grundlag af en medicinsk vurdering af risk-\nbenefit-forholdet for patienten.\nLeverfunktionen bør monitoreres hos både børn og voksne.\nDer er rapporteret om langvarige synsrelaterede bivirkninger, herunder sløret syn,\nbetændelse i synsnerven og papilødem (se pkt. 4.8).\nDer er observeret akut nyresvigt hos svært syge patienter i behandling med Voriconazol\n"Actavis". Patienter, der behandles med voriconazol, vil ofte samtidig være i behandling\nmed nefrotoksisk medicin og vil have samtidige tilstande, der kan medføre nedsat\nnyrefunktion (se pkt. 4.8).\nMonitorering af nyrefunktionen\nPatienter bør monitoreres med henblik på udvikling af abnorm nyrefunktion. Dette bør\nomfatte laboratorievurderinger, især serumkreatinin.\nMonitorering af pancreasfunktionen\nPatienter, især børn med risikofaktorer for akut pancreatitis (f.eks. nylig kemoterapi,\nhæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT)) bør monitoreres tæt under Voriconazol\n"Actavis"-behandling. Kontrol af serumamylase eller -lipase bør overvejes under disse\nPatienter i behandling med Voriconazol "Actavis" har udviklet eksfoliative\nkutanreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom. Hvis en patient udvikler udslæt, bør\nden pågældende monitoreres nøje og Voriconazol "Actavis" seponeres, hvis læsionen\nDerudover har Voriconazol "Actavis" været forbundet med fototoksicitet, herunder\nreaktioner som efelider, lentigo og aktinisk keratose, og pseudoporfyri. Det anbefales, at\nalle patienter, herunder også børn, undgår udsættelse for sollys under Voriconazol\n"Actavis"-behandling. Beskyttelse i form af tøj og solcreme med høj solbeskyttelsesfaktor\n(SPF) bør anvendes.\nLangtidseksponering (behandling eller profylakse) i mere end 180 dage (6 måneder)\nkræver nøje vurdering af benefit/risk-forholdet, og lægen bør derfor overveje at begrænse\neksponeringen for Voriconazol "Actavis" (se pkt. 4.2 og 5.1). Der er rapporteret følgende\nalvorlige bivirkninger i forbindelse med langtidsbehandling med Voriconazol "Actavis":\nPlanocellulært karcinom i huden er rapporteret hos patienter, hvoraf nogle tidligere har\nrapporteret fototoksiske reaktioner. Hvis der opstår fototoksiske reaktioner, bør der søges\nmultidisciplinær rådgivning, og patienten bør henvises til dermatolog. Seponering af\nVoriconazol "Actavis" og anvendelse af alternative antimykotika bør overvejes. Hvis\nbehandling med Voriconazol "Actavis" fortsættes på trods af forekomsten af\nfototoksicitetsrelaterede læsioner, bør der udføres systematisk og regelmæssig\ndermatologisk evaluering med henblik på tidlig påvisning og behandling af præmaligne\nlæsioner. Voriconazol "Actavis" bør seponeres, hvis der påvises præmaligne hudlæsioner\neller planocellulært karcinom.\nNon-infektiøs periostitis med forhøjede fluorid- og alkalisk fosfataseniveauer er set hos\ntransplanterede patienter. Hvis en patient oplever knoglesmerter, og radiologiske\nundersøgelser peger på periostitis, bør der søges multidisciplinær rådgivning og seponering\naf Voriconazol "Actavis" bør overvejes.\nSikkerhed og effekt hos børn under 2 år er ikke undersøgt (se pkt. 4.8 og 5.1). Voriconazol\ner indiceret til pædiatriske patienter på 2 år eller ældre. Hos den pædiatriske population ses\nen højere hyppighed af leverenzymstigninger (se pkt. 4.8). Leverfunktionen bør\nmonitoreres hos både børn og voksne. Hos pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år, med\nmalabsorption og meget lav legemsvægt, for deres alder, kan oral biotilgængelighed være\nbegrænset. I dette tilfælde anbefales intravenøs administration af voriconazol.\nHyppigheden af fototoksiske reaktioner er højere hos den pædiatriske population. Da der er\nrapporteret en udvikling i retning af planocellulært karcinom (SCC), kan strenge\nbeskyttelsesforanstaltninger mod lys være påkrævet for denne patientpopulation. Børn, der\noplever fotoældningsskader som lentigines eller efelider, anbefales at undgå solen, ligesom\ndermatologisk opfølgning anbefales, også efter behandlingen er seponeret.\nI tilfælde af behandlingsrelaterede bivirkninger (hepatotoksicitet, alvorlige hudreaktioner,\nherunder fototoksicitet og planocellulært karcinom, alvorlige eller langvarige\nsynsforstyrrelser og periostitis) skal seponering af voriconazol og anvendelse af alternative\nPhenytoin (CYP2C9-substrat og potent CYP-induktor)\nOmhyggelig monitorering af phenytoinniveauer anbefales ved samtidig administration af\nvoriconazol. Samtidig behandling med voriconazol og phenytoin bør undgås, medmindre\nfordelen opvejer risikoen (se pkt. 4.5).\nEfavirenz (CYP-induktor; CYP3A4-hæmmer og -substrat)\nNår voriconazol anvendes samtidigt med efavirenz, bør dosis af voriconazol øges til 400\nmg hver 12. time, og efavirenz-dosis bør nedsættes til 300 mg hvert 24. time (se pkt. 4.2,\n4.3 og 4.5).\nRifabutin (potent CYP-induktor)\nOmhyggelig monitorering af fuldt blodbillede og bivirkninger til rifabutin (f.eks.\nregnbuehinde- betændelse) anbefales, når rifabutin administreres samtidigt med\nvoriconazol. Samtidig behandling med voriconazol og rifabutin bør undgås, medmindre\nRitonavir (potent CYP-induktor; CYP3A4-hæmmer og -substrat)\nSamtidig administration af voriconazol og lavdosis ritonavir (100 mg 2 gange daglig) bør\nundgås, medmindre en vurdering af benefit/risk forholdet for patienten retfærdiggør brugen\naf voriconazol (se pkt. 4.3 og 4.5).\nEverolimus (CYP3A4-substrat, P-glykoprotein-(P-gp) substrat)\nSamtidig administration af voriconazol og everolimus anbefales ikke, fordi voriconazol\nantages at øge koncentrationen af everolimus signifikant. Der foreligger ikke tilstrækkelige\ndata til at give doseringsanbefalinger i denne situation (se pkt. 4.5).\nHyppig monitorering af bivirkninger og toksicitet i forbindelse med methadon, herunder\nQTc- forlængelse, anbefales ved samtidig administration af voriconazol, da methadon-\nniveauer stiger efter samtidig administration af voriconazol. Dosisreduktion af methadon\nkan være nødvendig (se pkt. 4.5).\nKorttidsvirkende opiater (CYP3A4-substrat)\nDosisreduktion af alfentanil, fentanyl og andre korttidsvirkende opiater, der har samme\nstruktur som alfentanil, og som metaboliseres af CYP3A4 (f.eks. sufentanil) bør overvejes\nved samtidig administration af voriconazol (se pkt. 4.5). Når alfentanil administreres\nsamtidig med voriconazol forlænges alfentanils halveringstid 4 gange, og i et uafhængigt,\npubliceret studie, resulterede samtidig behandling med voriconazol og fentanyl i en\nforhøjelse af gennemsnitligt AUC\nfor fentanyl. Hyppig monitorering for opiat-\nrelaterede bivirkninger (herunder længere monitorering af respirationen) kan derfor være\nLangtidsvirkende opiater (CYP3A4-substrat)\nDosisreduktion af oxycodon og andre langtidsvirkende opiater, som metaboliseres af\nCYP3A4 (f.eks. hydrocodon) bør overvejes ved samtidig administration af voriconazol.\nHyppig monitorering for opiat- relaterede bivirkninger kan være nødvendig (se pkt. 4.5).\nFluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- og CYP3A4-hæmmer)\nSamtidig administration af oral voriconazol og oral fluconazol hos frivillige, raske\nforsøgspersoner resulterede i en signifikant stigning i C\nHvilken dosisreduktion og/eller ændring i doseringsfrekvens af voriconazol og fluconazol,\nder vil eliminere denne virkning, er ikke fastlagt. Monitorering for voriconazol-relaterede\nbivirkninger anbefales, hvis voriconazol anvendes sekventielt efter fluconazol (se pkt. 4.5).\nVoriconazol "Actavis" tabletter indeholder lactose, og bør ikke gives til patienter med\nsjældne arvelige problemer med galactoseintolerans, Lapp lactasemangel eller glucose-\nVoriconazol metaboliseres af og hæmmer aktiviteten af cytochrom P450-isoenzymerne\nCYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4. Hæmmere eller induktorer af disse isoenzymer kan give\nhenholdsvis en stigning eller et fald i voriconazol-plasmakoncentrationerne og der er\npotentiale for, at voriconazol øger plasmaniveauerne for stoffer, der metaboliseres af disse\nMedmindre andet er specificeret, er lægemiddelinteraktionsstudierne udført hos raske\nvoksne mandlige forsøgspersoner ved anvendelse af oral voriconazol på 200 mg 2 gange\ndaglig indtil steady state. Disse resultater er relevante for andre populationer og\nVoriconazol bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der samtidig tager medicin, som\ner kendt for at forlænge QTc-intervallet. Hvis der også er en mulighed for, at voriconazol\nøger plasmaniveauerne af substanser, der metaboliseres af CYP3A4-isoenzymer (visse\nantihistaminer, quinidin, cisaprid, pimozid), er samtidig administration kontraindiceret (se\nneden for og pkt. 4.3).\nInteraktionerne mellem voriconazol og andre lægemidler er anført i følgende skema (1\ngang daglig som "QD", 2 gange daglig som "BID", 3 gange daglig som "TID" og ikke\nfastlagt som "ND"). Pilens retning for hver farmakokinetisk parameter er baseret på 90%\nkonfidensinterval af det geometriske gennemsnitlige ratio, indenfor (↔), under (↓) eller\nover (↑) grænserne 80-125%. En asterix (*) indikerer en to-vejs interaktion. AUC\nangiver de respektive arealer under plasmakoncentrationstidskurven inden for et\ndosisinterval, til den sidst kvantificerbare måling samt fra tiden 0 til uendelig.\nInteraktionerne i skemaet er listet i følgende orden: kontraindikationer, interaktioner der\nkræver justering af dosis og omhyggelig klinisk og/eller biologisk monitorering og sluttelig\ninteraktioner, der ikke har farmakologisk relevans, men kan være af klinisk interesse.\nquinidin og terfenadin\nSelvom det ikke er undersøgt\ndisse lægemidler føre til QTc\nforlængelse og i sjældne\ntilfælde torsades de pointes.\nKontraindiceret (se pkt. 4.3)\nCarbamazepin og langtids-\nmephobarbital) [potente CYP-\ner det sandsynligt, at\nEfavirenz (en non-nukleosid\nhæmmer og -substrat]\nEfavirenz 400 mg QD,\nadministreret sammen med\nvoriconazol 200 mg BID\nvoriconazol 400 mg BID*\nSammenlignet med efavirenz\nvoriconazol 200 mg BID,\nStandarddoser af voriconazol\nsammen med efavirenz-doser\npå 400 mg QD eller derover er\nVoriconazol kan administreres\nsammen med efavirenz hvis\ndosis øges til 400 mg BID og\nefavirenz dosis reduceres til\n300 mg QD. Når voriconazol-\nbehandling standses bør\ninitialdosis af efavirenz\ngenoptages (se pkt. 4.2 og 4.4).\nsekalealkaloider og medfører\n300 mg QD (administeret\nsammen med voriconazol 350\n300 mg QD (administreret\nsammen med voriconazol 400\nvoriconazole 200 mg BID,\nvoriconazol og rifabutin skal\nundgås, medmindre fordelen\nved behandling udvejer\naf voriconazol kan øges til\n5 mg/kg i.v. BID eller fra\n200 mg til 350 mg oralt BID\n(100 mg til 200 mg oralt BID\nhos patienter der vejer mindre\nend 40 kg) (se pkt. 4.2).\nOmhyggelig monitorering af\nalle blodværdier og\nbivirkninger over for rifabutin\nanbefales, når rifabutin\nadministreres sammen med\n[potent CYP450 induktor]\nKontraindiceret (se pkt.\nCYP3A4-hæmmer og substrat]\nHøj-dosis (400 mg\nLav-dosis (100 mg\nvoriconazol og høj-dosis\nritonavir (400 mg og derover\nBID) er kontraindiceret (se pkt.\nvoriconazol og lav-dosis\nritonavir (100 mg BID) bør\nundgås, medmindre en\nevaluering af fordele og\nulemper for patienten vil\nretfærdiggøre anvendelse af\n[CYP450-induktor; P- gp\n300 mg TID (administreret\nI et uafhængigt publiceret\nstudie, Voriconazol AUC\nvoriconazol og everolimus\nanbefales ikke, da voriconazol\nforventes at kunne øge\nsignifikant (se pkt. 4.4).\n[CYP2C9-, CYP2C19- og\nEvt. reduceret dosis og/eller\nfrekvens af voriconazol og\nfluconazol, der ville eliminere\ndenne virkning er ikke fastlagt.\nHvis voriconazol anvendes\nsekventielt efter fluconazol\nanbefales det, at der\n[CYP2C9-substrat og potent\nSamtidig anvendelse af vori-\nconazol og phenytoin bør\nundgås, medmindre fordelene\nopvejer ulemperne. Det\nPhenytoin kan gives samtidigt\nmed voriconazol, hvis\nvoriconazol øges til 5 mg/kg\ni.v. BID eller fra 200 mg til 400\nmg per-oralt BID,\n(100 mg til 200 mg per-oralt\nBID hos patienter, der vejer\nmindre end 40 kg) (se pkt. 4.2).\nWarfarin (30 mg enkelt-dosis,\nadministeret sammen med 300\nmg BID voriconazol)\nAndre orale coumariner (f.eks.\nacenocoumarol) [CYP2C9- og\nmaksimalt øget ca. 2 gange.\nSelvom det ikke er\nundersøgt, er der mulighed\nfor at voriconazol kan øge\ncoumariner, der kan medføre\nprotrombintid eller andre\nanbefales og dosis af antikoa-\ngulantia bør tilsvarende\nklinisk, er det sandsynligt, at\nvoriconazol kan øge\nDosisreduktion af benzo-\ndiazepiner bør overvejes.\nforlænge den sedative\nSirolimus (2 mg enkeltdosis)\nCiclosporin (hos stabile\nder er i kronisk ciclosporin-\nTacrolimus (0,1 mg/kg\nstudie, Sirolimus C\nvoriconazol og sirolimus er\nstartes hos patienter, der\nallerede får ciclosporin\nanbefales det, at\nciclosporindosis halveres og\nmonitoreres nøje. Forhøjede\nværet forbundet med\nnefrotoksicitet. Når voriconazol\nseponeres skal ciclosporin-\nnøje og dosis om nødvendigt\nallerede får tacrolimus\nanbefales det, at tacrolimus-\ndosis reduceres til en tredjedel\naf det oprindelige og\nseponeres skal tacrolimus-\nOxycodon (10 mg enkeltdosis)\nstudie, Oxycodon C\nDosisreduktion af oxycodon og\nandre langtidsvirkende opiater,\nder metaboliseres af CYP3A4\n(f.eks. hydrocodon) bør\nMethadon (32-100 mg QD)\nR-methadon (aktiv) C\nR-methadon (aktiv) AUC\nHyppig monitorering for\nbivirkninger og toksicitet,\nherunder forlængelse af QTc-\nintervallet, anbefales. Dosis-\nreduktion af methadone kan\nIbuprofen (400 mg enkeltdosis)\nDiclofenac (50 mg enkeltdosis)\nog toksicitet anbefales. Dosis-\nreduktion af NSAID kan blive\nCYP2C19- og CYP3A4-\nhæmmere, som er\nogså blive hæmmet af\nvoriconazol og kan medføre\nDosisjustering af voriconazol\nallerede får omeprazoldoser på\n40 mg eller derover anbefales\ndet, at omeprazoldosis\n61% Norethisteron C\n15% Norethisteron AUC\n53% Voriconazol C\n14% Voriconazol AUC\nMonitorering for bivirkninger\nrelateret til oral antikonception\nudover bivirkninger relateret til\nAlfentanil (20 μg/kg\nsammen med naloxon)\nFentanyl (5 μg/kg enkeltdosis)\nstudie, Alfentanil AUC\nstudie, Fentanyl AUC\nDet bør overvejes, at reducere\ndosis af alfentanil, fentanyl\nsamt andre korttidsvirkende\nopiater, hvis struktur ligner\nalfentanil og metabliseres af\nCYP3A4 (f.eks. sufentanil).\nUdvidet og hyppig\nStatiner (f.eks. lovastatin)\nklinisk er det sandsynligt, at\nvoriconazol kan forøge\nDet bør overvejes at reducere\nstatiner, der metaboliseres af\nCYP3A4 og føre til\nSulfonylurinstof (f.eks. tolbu-\ntamid, glipizid, glyburid)\nsulfonylurinstof og forårsage\nblodglucose anbefales. Dosis-\nreduktion af sulfonylurinstof\nvincristin og vinblastin)\nvinkaalkaloider og forårsage\nvinkaalkaloider bør overvejes.\n(f.eks. saquinavir, amprenavir\nIkke undersøgt klinisk.\nStudier in vitro viser at\nvoriconazol kan hæmme\nvoriconazol kan også blive\nhæmmet af hiv-protease-\nOmhyggelig monitorering for\ntilfælde af toksicitet og/eller\nmangel på effekt og\ndosisjustering kan blive\nAndre non-nucleosid reverse\n(f.eks. delavirdin, nevirapin)*\n-hæmmere eller CYP-\nvoriconazol kan blive\nhæmmet af NNRTI og\nmetaboliseringen af NNRTI.\nResultaterne fra efavirenz’\nvirkning på voriconazol\ntyder på at metaboliseringen\naf voriconazol kan blive\ninduceret af NNRTI.\n[non-specifik CYP-hæmmer og\nøger gastrisk pH]\n[CYP3A4-hæmmer og substrat]\nVoriconazols virkning på\nbåde erythromycin og\nazithromycin er ukendt.\nPrednisolon (60 mg\n[øger gastrisk pH]\nDyrestudier viste ikke nedsat fertilitet hos han- og hunrotter (se pkt. 5.3)\nDer foreligger ikke tilstrækkelig data fra anvendelse af Voriconazol "Actavis" til gravide\nDyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for\nVoriconazol "Actavis" må ikke anvendes under graviditet, medmindre den forventede\nfordel for moderen klart opvejer den potentielle risiko for fostret.\nKvinder i den fertile alder bør altid anvende effektiv antikonception under behandlingen.\nUdskillelsen af voriconazol i mælk er ikke undersøgt. Amning skal ophøre ved initiering af\nbehandling med Voriconazol "Actavis".\nVoriconazol "Actavis" kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner i\nmoderat grad. Det kan forårsage forbigående og reversible ændringer af synet, herunder\nsløret, ændret/forøget visuel perception og/eller fotofobi.\nPatienter skal undgå mulige farlige handlinger, såsom at føre bil eller betjene maskiner,\nmens de har disse symptomer.\nSikkerhedsprofilen for voriconazol hos voksne er baseret på en integreret sikkerheds-\ndatabase med data fra mere end 2.000 personer (herunder 1.603 voksne patienter i\nterapeutiske studier og yderligere 270 voksne i profylaksestudier). Databasen repræsenterer\nen heterogen population indeholdende patienter med maligne hæmatologiske sygdomme,\nhiv-inficerede patienter med øsofageal candidiasis og refraktære svampeinfektioner, non-\nneutropene patienter med candidæmi eller aspergillosis og raske forsøgspersoner.\nDe hyppigst rapporterede bivirkninger var synsnedsættelse, pyreksi, udslæt, opkastning,\nkvalme, diarré, hovedpine, perifere ødemer, abnorme leverfunktionstests, åndedrætsbesvær\nBivirkningernes sværhedsgrad var generelt milde til moderate. Der sås ikke klinisk\nsignifikante forskelle, når sikkerhedsdata blev analyseret i relation til alder, race eller køn.\nDa størstedelen af studierne var ublindede, er alle kausale bivirkninger, hvor der er en\nmulig årsagssammenhæng og deres hyppighedskategorier hos 1.873 voksne fra\nsammenlagte terapeutiske studier (1.603) og profylaksestudier (270) anført efter\nsystemorganklasse i tabellen nedenfor.\nBivirkningsfrekvenser er angivet som: Meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 to\n<1/10); ikke almindelig (≥1/1,000 to <1/100); sjælden (≥1/10,000 to <1/1,000); meget\nsjælden (<1/10,000); og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).\nDe alvorligste er anført først.\nBivirkninger rapporteret hos personer, der fik voriconazol:\ninterval i ekg,\n* Bivirkninger rapporteret efter markedsføring.\nInkluderer febril neutropeni og neutropeni.\nInkluderer immun trombocytopenisk purpura.\nInkluderer nakkestivhed og tetani.\nInkluderer hypoksisk-iskæmisk encefalopati og metabolisk encefalopati.\nInkluderer akatisi og parkinsonisme.\nSe afsnittet "Synsnedsættelse" i pkt. 4.8.\nLængerevarende optisk neuritis er rapporteret efter markedsføringen. Se pkt. 4.4.\nInkluderer dyspnø og belastningsdyspnø.\nInkluderer medicinudløst leverskade, toksisk hepatitis, hepatocellulær skade og hepatotoksicitet.\nInkluderer periorbitalt ødem, læbeødem og ødem i munden.\nI kliniske studier med voriconazol var nedsat syn (herunder sløret syn, fotofobi, kloropsi,\nkromatopsi, farveblindhed, cyanopsi, øjensygdom, aura, natteblindhed, oscillopsi, fotopsi,\nscintillerende scotom, nedsat synsskarphed, synsklarhed, synsfeltdefekt, øjenflydere og\nxanthopsi) meget almindeligt. Disse former for synsnedsættelse er forbigående og fuldt\nreversible og er for størstedelen spontant gået over inden for 60 minutter, og der ses ingen\nklinisk betydende visuelle langtidsvirkninger. Der er bevis for, at synsændringerne\nmindskes ved gentagne doser af voriconazol. Synsnedsættelsen er generelt mild, og\nresulterer sjældent i afbrydelse af behandling og har ikke været forbundet med\nlangtidsvirkninger. Synsnedsættelse kan være forbundet med højere plasmakoncentrationer\nVirkningsmekanismen er ukendt, skønt reaktionen med stor sandsynlighed sker i retina. I\net studie med raske frivillige, der undersøgte voriconazols betydning for retinafunktionen,\nforårsagede voriconazol et fald i elektroretinogrammet (ERG) bølgeformamplituden. ERG\nmåler elektriske strømninger i retina. ERG-ændringerne progredierede ikke over 29 dages\nbehandling og var fuldt reversible ved seponering af voriconazol.\nDer er efter markedsføringen rapporteret om langvarige synsrelaterede bivirkninger (se\nDermatologiske reaktioner var meget almindelige hos patienter behandlet med voriconazol\ni kliniske studier, men disse patienter havde alvorlige tilgrundliggende sygdomme, og fik\nsamtidig behandling med anden medicin. Sværhedsgraden af størstedelen af udslættene var\nmild til moderat. Patienterne har i sjældne tilfælde udviklet alvorlige kutanreaktioner,\nherunder Stevens-Johnsons syndrom (ikke almindelig), toksisk epidermal nekrolyse\n(sjælden) og erythema multiforme (sjælden) under behandling med Voriconazol "Actavis".\nHvis en patient udvikler udslæt, bør de monitoreres nøje, og Voriconazol "Actavis"\nafbrydes, hvis læsionen progredierer. Lysfølsomhedsreaktioner såsom efelider, lentigo og\naktinisk keratose er rapporteret, især under langtidsbehandling (se pkt. 4.4).\nDer er rapporteret om planocellulært karcinom i huden hos patienter, der blev behandlet\nmed Voriconazol "Actavis" i gennem længere tid. Mekanismen er ikke klarlagt (se pkt.\nI voriconazols kliniske program var den samlede incidens af transferase stigninger\n>3×ULN (ikke nødvendigvis med bivirkninger) 18,0 % (319/1.768) hos voksne og 25,8 %\n(73/283) hos pædiatriske forsøgspersoner, der blev behandlet med voriconazol til samlet\nterapeutisk og profylaktisk brug. Leverfunktionsafvigelserne kan associeres med højere\nplasmakoncentrationer og/eller doser. Størstedelen af abnorme leverfunktions- prøver blev\nnormale igen under behandlingen enten med eller uden dosisjustering, herunder afbrydelse\nHos patienter med andre alvorlige tilgrundliggende sygdomme er voriconazol blevet\nforbundet med alvorlig levertoksicitet. Dette omfatter tilfælde af icterus, hepatitis og\nleversvigt, der førte til dødsfald (se pkt. 4.4).\nI et åbent, komparativt multicenterstudie, der sammenlignede voriconazol med itraconazol\ntil primær profylakse hos voksne og unge, der har fået en allogen HSCT, uden forudgående\npåvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion, blev der rapporteret permanent seponering\naf voriconazol på grund af bivirkninger hos 39,3% af forsøgspersonerne i forhold til 39,6%\naf forsøgspersonerne i itraconazol-armen. Uønskede hepatiske hændelser, der skyldtes\nbehandlingen, medførte permanent seponering af studielægemidlet hos 50 forsøgspersoner\n(21,4%) i voriconazol-armen og hos 18 forsøgspersoner (7,1%) i itraconazol-armen.\nSikkerheden af voriconazol er undersøgt hos 288 pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år\n(169) og 12 til <18 år (119), som fik voriconazol-profylakse (183) og til terapeutisk brug\n(105) i kliniske studier. Sikkerheden af voriconazol er også undersøgt hos yderligere 158\npædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år, i compassionate use-programmer. Generelt er\nbivirkningsprofilen for voriconazol den samme hos den pædiatriske population som hos\nvoksne. Der er dog observeret en tendens til en højere frekvens af leverenzymstigninger,\nder blev rapporteret som bivirkninger i kliniske studier hos pædiatriske patienter,\nsammenlignet med voksne (14,2 % forhøjet transaminase hos pædiatriske patienter\nsammenlignet med 5,3 % hos voksne). Data efter markedsføring tyder på, at der kan være\nen højere forekomst af hudreaktioner (især erytem) hos børn end hos voksne. Hos de 22\npatienter under 2 år, som blev behandlet med voriconazol i et "compassionate use"\nprogram, er følgende bivirkninger (for hvilke en sammenhæng med voriconazol ikke kan\nudelukkes) rapporteret: Lysoverfølsomheds reaktioner (1), arytmi (1), pancreatitis (1),\nforhøjet serum-bilirubin (1), forhøjet antal leverenzymer (1), udslæt (1) og papilødem (1).\nEfter markedsføring er der set tilfælde af pancreatitis hos børn.\nI kliniske studier var der 3 tilfælde af uforsætlig overdosering. De opstod alle hos\npædiatriske patienter, som fik op til 5 gange den anbefalede intravenøse dosis af\nvoriconazol. En enkelt bivirkning af fotofobi, der varede 10 minutter, blev rapporteret.\nDer er ingen kendt antidot for voriconazol.\nVoriconazol hæmodialyseres med en clearance på 121 ml/min. Ved overdosering kan\nhæmodialyse muligvis medvirke til af fjerne voriconazol fra kroppen.\nATC-kode: J 02 AC 03. Antimykotika til systemisk anvendelse – triazolderivater.\nVoriconazol er et antimykotikum af triazolgruppen. Voriconazols primære virkningsmåde\ner hæmning af fungal CYP-medieret 14-α-lanosteroldemethylering, der er et vigtigt trin i\nbiosyntesen af fungal ergosterol. Akkumulering af 14-α-methylsteroler er korreleret med\ndet efterfølgende tab af ergosterol i den fungale cellemembran og kan være ansvarlig for\nden antigungale virkning af voriconazol. Det er vist, at voriconazol er mere selektiv for\nfungale cytochrom P-450 enzymer end for forskellige mammale cytochrom P-450\nI 10 kliniske studier var medianen for gennemsnitlige og maksimale plasmakoncentrationer\nhos individuelle forsøgspersoner på tværs af studierne henholdsvis 2425 ng/ml (inter-\nkvartil fra 1193 til 4380 ng/ml) og 3742 ng/ml (inter-kvartil fra 2027 til 6302 ng/ml). En\npositiv sammenhæng mellem middel, maksimum og minimum plasmavoriconazol-\nkoncentration og effekt i kliniske studier blev ikke fundet, og dette forhold er ikke\nundersøgt i profylaksestudier.\nFarmakokinetiske-farmakodynamiske analyser af kliniske data identificerede positiv\nforbindelse mellem plasma voriconazolkoncentrationer og både abnorme\nleverfunktionsværdier og synsforstyrrelser. Dosisjustering er ikke undersøgt i\nVoriconazol udviser bredspektret antimykotisk aktivitet in vitro med antimykotisk styrke\nover for Candida arter (herunder fluconazol resistente C. krusei og resistente stammer af C.\nglabrata og C. albicans) og fungicid aktivitet over for alle undersøgte Aspergillus arter.\nDerudover viser voriconazol fungicid aktivitet in vitro over for pludseligt opstående\npatogene svampe, herunder Scedosporium eller Fusarium, som har begrænset følsomhed\nover for eksisterende svampemidler.\nKlinisk virkning, defineret som delvist eller fuldstændigt respons, er vist over for\nAspergillus spp. herunder A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans,\nCandida spp., herunder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis\nsamt et begrænset antal af C. dubliniensis, C. inconspicua og C. guilliermondii,\nScedosporium spp., herunder S. apiospermum, S. prolificans og Fusarium spp.\nAndre behandlede svampeinfektioner (ofte med delvist eller fuldstændigt respons) omfatter\nisolerede tilfælde af Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces\ncapitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,\nCryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea\npedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. herunder P.\nmarneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis og Trichosporon spp.\nherunder T. beigelii infektioner.\nIn vitro aktivitet over for kliniske isolater er set over for Acremonium spp., Alternaria spp.,\nBipolaris spp., Cladophialophora spp. og Histoplasma capsulatum, hvor de fleste stammer\nbliver hæmmet af voriconazolkoncentrationer i området fra 0,05 til 2 µg/ml.\nIn vitro aktivitet over for følgende patogener er vist, men den kliniske betydning er ukendt:\nCurvularia spp. og Sporothrix spp.\nArtsbestemmelse af svampekultur og andre relevante laboratorieundersøgelser (serologi,\nhistopatologi) bør foretages før behandling for at isolere og identificere de\nsygdomsfremkaldende mikroorganismer. Behandling kan startes, før resultaterne af\nkulturbestemmelsen og andre laboratorieundersøgelser foreligger; imidlertid skal den\nantiinfektive behandling justeres i overensstemmelse med disse resultater, når de\nDe arter, der oftest forårsager infektioner hos mennesker, omfatter C. albicans, C.\nparapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata og C. krusei, der alle typisk har mindste hæmmende\nkoncentrations(MIC)-værdier på mindre end 1 mg/l for voriconazol.\nIn vitro aktiviteten af voriconazol in vitro over for Candida-arter er dog ikke ensartet. Dette\nses især hos fluconazol-resistente isolater af C. glabrata, hvor MIC-værdierne for\nvoriconazol er forholdsmæssigt højere end hos fluconazol-følsomme isolater. Alle forsøg\npå at bestemme Candida til artsniveau skal derfor gøres. Hvis resistensbestemmelse af\nsvampe er muligt, kan MIC-værdierne tolkes ved at anvende de grænseværdikriterier, der\ner fastlagt af European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).\nMIC grænseværdi (mg/l)\nAndre Candida spp.\nStammer med MIC-værdier højere end følsomheds-grænseværdien er sjældne eller endnu ikke\nrapporteret. Identifikationstests og antimikrobiel følsomhedstests på disse isolater skal gentages,\nog såfremt resultatet bekræftes, skal isolatet sendes til et referencelaboratorium.\nI kliniske studier var responset på voriconazol 21% lavere hos patienter med infektion med C.\nglabrata sammenlignet med C. albicans, C. parapsilosis og\nC. tropicalis. In vitro data viste let øget resistens af C. glabrata over for voriconazol.\nI kliniske studier svarede responset på voriconazol hos patienter med infektion med C. krusei til\nresponset ved C. albicans, C. parapsilosis og C. tropicalis. Da der kun var 9 tilfælde, der kunne\nanvendes til EUCAST-analyse, er der imidlertid på nuværende tidspunkt utilstrækkelig evidens til\nat kunne fastlægge kliniske grænseværdier for C. krusei.\nEUCAST har ikke defineret ikke-artsrelaterede grænseværdier for voriconazol.\nPositivt resultat defineres i dette afsnit som fuldstændigt eller delvis respons.\nAspergillus-infektioner – effekt hos aspergillose patienter med dårlig prognose\nVoriconazol har in vitro fungicid aktivitet over for Aspergillus spp. Effekt og overlevelse\nved voriconazol versus en konventionel amphotericin B i primær behandling af akut\ninvasiv aspergillose blev vist i et åbent, randomiseret multicenterstudie med 277\nimmunkompromitterede patienter behandlet i 12 uger. Initialdosis af voriconazol var 6\nmg/kg i.v. hver 12. time de første 24 timer efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 4\nmg/kg hver 12. time i minimum 7 dage. Behandlingen kan derefter skiftes til orale doser på\n200 mg hver 12. time. Den mediane varighed af i.v.- voriconazolbehandling var 10 dage\n(interval 2-85 dage). Efter i.v.-voriconazolbehandling var den mediane varighed af oral\nvoriconazolbehandling 76 dage (interval 2-232 dage).\nDer sås tilfredsstillende globalt respons (fuldstændig eller delvis resolution af alle\ntilhørende symptomer, radiografiske/bronkoskopiske abnormaliteter ved baseline) hos 53%\naf de voriconazolbehandlede patienter sammenlignet med 31% af patienterne behandlet\nmed komparatoren. Overlevelsesraten efter 84 dage var for voriconazol statistisk\nsignifikant højere end for komparatoren, og der sås klinisk og statistisk signifikant fordel\nved brug af voriconazol, både med hensyn til tid til død og tid til seponering på grund af\nDette studie bekræftede fund fra et tidligere prospektivt studie, hvor der sås positivt\nresultat hos patienter med risikofaktorer for dårlig prognose, herunder graft-versus-host\nsygdom og i særdeleshed cerebrale infektioner (normalt forbundet med næsten 100%\nDisse studier omfatter cerebral, sinusrelateret, pulmonal og dissemineret aspergillose hos\nknoglemarvs- og organtransplanterede patienter, patienter med maligne hæmatologiske\nlidelser, cancer og AIDS.\nBehandling af candidæmi hos non-neutropene patienter\nEffekten af voriconazol sammenlignet med behandling med amphotericin B efterfulgt af\nfluconazol i primær behandling af candidæmi, blev vist i et åbent komparativt studie. 370\nnon-neutropene patienter (over 12 år) med påvist candidæmi blev inkluderet i studiet.\nHeraf blev 248 behandlet med voriconazol. 9 forsøgspersoner i voriconazolgruppen og 5\nforsøgspersoner i amphotericin B efterfulgt af fluconazolgruppen havde også mykologisk\npåvist infektion i dybtliggende væv. Patienter med nyresvigt blev udelukket fra studiet.\nDen gennemsnitlige behandlingsvarighed var 15 dage i begge behandlingsarme. I den\nprimære analyse var succesfuld respons, i følge en "Data Review Committee" (DRC), der\nvar blindet over for studiemedicinen, defineret som resolution/forbedring i alle kliniske\ntegn og symptomer på infektion med eradikation af Candida fra blodet og infektion i\ndybtliggende vævssteder 12 uger efter endt behandling (EOT). Patienter, som ikke blev\nvurderet 12 uger efter endt behandling (EOT), blev talt som behandlingssvigt. I denne\nanalyse var der succesfuld respons hos 41 % af patienterne i begge behandlingsarme.\nI en anden analyse, hvor DRCs vurderinger anvendes ved det seneste evaluerbare tidspunkt\n(EOT eller 2, 6 eller 12 uger efter EOT) havde voriconazol og amphotericin B efterfulgt af\nfluconazol en succesfuld responsrate på henholdsvis 65 % og 71 %.\nDen forsøgsansvarliges vurdering af succesfuld resultat på et hvilket som helst af disse\ntidspunkter er vist i skemaet nedenfor:\n12 uger efter\nStudiet omfatter 55 patienter med alvorlige refraktære systemiske Candida-infektioner\n(herunder candidæmi, dissemineret og andre invasive candidiasis), hvor tidligere\nantimykotisk behandling, især med fluconazol ikke har været effektiv. Succesrigt respons\ner set hos 24 patienter (15 med fuldstændigt, 9 med delvist respons). I fluconazol-resistente\nikke albicans arter er et succesfuldt resultat set hos 3/3 C. krusei (fuldstændigt respons) og\n6/8 C. glabrata (5 med fuldstændigt, 1 med delvist respons) infektioner. Data vedrørende\nklinisk virkning bliver understøttet af begrænsede data for følsomhed.\nVoriconazol har vist sig effektivt over for følgende sjældne patogene svampe:\nScedosporium spp.: Succesrigt respons på voriconazolbehandling blev set hos 16 (6 med\nfuldstændigt, 10 med delvist respons) ud af 28 patienter med S. apiospermum og hos 2\n(begge med delvist respons) ud af 7 patienter med S. prolificans infektion. Derudover sås\net succesrigt respons hos 1 ud af 3 patienter med infektioner, forårsaget af mere end en\norganisme, herunder Scedosporium spp.\nFusarium spp.: 7 (3 med fuldstændigt, 4 med delvist respons) ud af 17 patienter blev\nsuccesrigt behandlet med voriconazol. Af disse 7 patienter havde 3 patienter øjeninfektion,\n1 havde sinusinfektion og 3 havde dissemineret infektion. Yderligere 4 patienter havde en\nfusarium-infektion forårsaget af adskillige organismer; 2 af dem havde et succesrigt\nStørstedelen af patienterne, der fik voriconazolbehandling for ovennævnte sjældne\ninfektioner, var intolerante over for, eller responderede ikke på tidligere antimykotisk\nPrimær profylakse af invasive svampeinfektioner – virkning hos HSC-transplanterede\npatienter uden forudgående påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion. Voriconazol\nblev sammenlignet med itraconazol som primær profylakse i et åbent, komparativt\nmulticenterstudie hos voksne og unge, der havde fået allogen HSCT, uden forudgående\npåvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion. Succeskriteriet blev defineret som evnen\ntil at fortsætte profylakse med studielægemidlet i 100 dage efter HSCT (uden at stoppe i\n>14 dage) og til at overleve uden påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion i 180\ndage efter HSCT. Den modificerede intent-to-treat-gruppe (MITT-gruppe) omfattede 465\npatienter, der havde fået allogen HSCT, hvoraf 45% havde AML. 58% af alle patienter\nblev underlagt myeloablative konditioneringsregimer. Profylakse med studielægemidlet\nblev påbegyndt umiddelbart efter HSCT: 224 fik voriconazol, og 241 fik itraconazol.\nMedianvarigheden af profylaksen med studielægemidlet var 96 dage for voriconazol og 68\ndage for itraconazol i MITT-gruppen.\nTabellen nedenfor viser succesrater og andre sekundære effektmål:\nForskel i andele og\nSuccess ved dag 180*\nSucces ved dag 100\nAfsluttet mindst 100 dage\n14,6% (5,6%; 23,5%)\nOverlevet til dag 180\n0,4% (-6,6%; 7,4%)\nUdviklet påvist eller\nsvampeinfektion til dag 180\n-0,7% (-3,1%; 1,6%)\nsvampeinfektion til dag 100\n-0,8% (-2,8%; 1,3%)\n-1,2% (-2,6%; 0,2%)\n* Studiets primære effektmål\n** Forskel i andele, 95% konfidensinterval og opnåede p-værdier efter justering for randomisering\nTabellen nedenfor viser gennembrudsraten for invasiv svampeinfektion til dag 180 og\nstudiets primære effektmål, som er succes efter 180 dage, hos patienter med henholdsvis\nAML og myeloablative konditioneringsregimer:\nForskel i andele og 95%\n-0,8 % (-4,0%; 2,4%)**\nsvampeinfektion – dag 180\nSucces ved dag 180*\n14,7% (1,7%; 27,7%)***\n** Der påvises non-inferioritet med en margin på 5%\n***Forskel i andele, 95% konfidensinterval efter justering for randomisering\n-0,5% (-3,7%; 2,7%)**\n20,1% (8,5%; 31,7%)***\n*** Forskel i andele, 95% konfidensinterval efter justering for randomisering\nSekundær profylakse af invasiv svampeinfektion – virkning hos HSC-transplanterede\npatienter med forudgående påvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion\nVoriconazol blev undersøgt som sekundær profylakse i et åbent, ikke-komparativt\nmulticenterstudie hos voksne patienter, der havde fået allogen HSCT med forudgående\npåvist eller sandsynlig invasiv svampeinfektion. Det primære effektmål var forekomsten af\npåvist og sandsynlig invasiv svampeinfektion i det første år efter HSCT. MITT-gruppen\nomfattede 40 patienter med forudgående invasiv svampeinfektion, herunder 31 med\naspergillose, 5 med candidiasis og 4 med andre former for invasiv svampeinfektion.\nMedianvarigheden af profylaksen med studielægemidlet var 95,5 dage i MITT-gruppen.\n7,5% (3/40) af patienterne udviklede påvist eller sandsynlig svampeinfektion i løbet af det\nførste år efter HSCT, herunder 1 candidæmi, 1 scedosporiose (begge remission af\nforudgående invasiv svampeinfektion) og 1 zygomycose. Overlevelsesraten var 80,0%\n(32/40) efter 180 dage og 70,0% (28/40) efter 1 år.\nI kliniske studier fik 705 patienter voriconazolbehandling i mere end 12 uger, heraf fik 164\npatienter voriconazol i over 6 måneder.\n53 pædiatriske patienter i alderen 2 til <18 år blev behandlet med voriconazol i to kliniske\nprospektive, åbne, ikke-komparative, multicenterstudier. Det ene studie omfattede 31\npatienter med mulig, påvist eller sandsynlig invasiv aspergillose (IA), hvoraf 14 patienter\nhavde påvist eller sandsynlig IA og blev inkluderet i MITT-effektanalyserne. Det andet\nstudie omfattede 22 patienter med invasiv candidiasis, herunder candidaæmi (ICC) og\nøsofagal candidiasis (EC), som krævede enten primær eller substituerende behandling,\nhvoraf 17 blev inkluderet i MITT-effektanalyserne. For patienter med IA var de samlede\nprocentsatser for global respons efter 6 uger 64,3 % (9/14), procentsatsen for det globale\nrespons var 40 % (2/5) for patienter på 2 til <12 år og 77,8 % (7/9) for patienter på 12 til\n<18 år. For patienter med ICC var procentsatsen for det globale respons ved EOT 85,7 %\n(6/7), og for patienter med EC var procentsatsen for det globale respons ved EOT 70 %\n(7/10). Den samlede procentsats for respons (ICC sammenlagt med EC) var 88,9 % (8/9)\nfor 2 til <12 år og 62,5 % (5/8) for 12 til <18 år.\nKliniske studier, der undersøger QTc-intervallet\nEt placebokontrolleret, randomiseret, enkeltdosis, crossover studie, der undersøgte effekten\npå QTc- intervallet hos raske frivillige forsøgspersoner, blev udført med 3 orale doser af\nvoriconazol og ketoconazol. De placebo-justerede gennemsnitlige maksimale stigninger i\nQTc i forhold til baseline efter 800 mg, 1200 mg og 1600 mg voriconazol var henholdsvis\n5,1 msek., 4,8 msek. og 8,2 msek. og 7,0 msek. for ketoconazol 800 mg. Ingen\nforsøgspersoner i nogen af grupperne havde en stigning i QTc på ≥60 msek. i forhold til\nbaseline. Ingen forsøgspersoner oplevede et interval, der oversteg den potentielle kliniske\nrelevante grænse på 500 msek.\nVoriconazols farmakokinetik er beskrevet hos raske forsøgspersoner, specielle\npopulationer og patienter. Ved oral administration af 200 mg eller 300 mg 2 gange daglig i\n14 dage hos patienter med risiko for aspergillose (hovedsageligt patienter med ondartede\nsvulster i det lymfatiske eller hæmatopoetiske væv) svarede de observerede\nfarmakokinetiske karakteristika af hurtig og ensartet absorption, akkumulering og ikke-\nlineær farmakokinetik til, hvad man har observeret hos raske forsøgspersoner.\nVoriconazols farmakokinetik er ikke-lineær på grund af mætning af dets metabolisme. En\nforholdsmæssig større stigning i eksponering er set med stigende dosis. Det er skønnet, at\nen gennemsnitlig stigning i den orale dosis fra 200 mg 2 gange daglig til 300 mg 2 gange\ndaglig fører til en 2,5 gange stigning i eksponering (AUCτ). Oral vedligeholdelsesdosis på\n200 mg (eller 100 mg for patienter <40 kg) resulterer i eksponering svarende til 3 mg/kg\ni.v. En oral vedligeholdelsesdosis på 300 mg (eller 150 mg for patienter <40 kg) resulterer\ni eksponering svarende til 4 mg/kg i.v. Når den anbefalede intravenøse eller orale\ninitialdosis gives, opnås plasmakoncentrationer tæt på steady state inden for de første 24\ntimer. Uden initialdosis forekommer akkumulering ved 2 gange daglig dosering indtil\nsteady state plasma voriconazolkoncentrationer, som hos de fleste forsøgspersoner er\nopnået på dag 6.\nVoriconazol absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration med\nmaksimale plasmakoncentrationer (C\n) 1-2 timer efter dosisindtagelse. Den absolutte\nbiotilgængelighed af voriconazol efter oral administration er anslået til 96%. Hvis flere\ndoser voriconazol indtages sammen med meget fede måltider, vil C\nreduceret med henholdsvis 34% og 24%. Absorptionen af voriconazol påvirkes ikke af\nændringer i mavesyrens pH.\nSteady state fordelingsvolumen af voriconazol er anslået til at være 4,6 l/kg, hvilket\nindikerer udbredt fordeling ud i vævene. Plasmaproteinbindingen anslås til 58%. Prøver af\ncerebrospinalvæsken fra 8 patienter i et særligt klinisk program ("compassionate use")\nviste målbare voriconazolkoncentrationer hos alle patienter.\nIn vitro studier har vist, at voriconazol metaboliseres via leverens cytochrom P450-\nisoenzymer CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4.\nDen inter-individuelle variabilitet af voriconazols farmakokinetik er høj.\nIn vivo studier antyder, at CYP2C19 er signifikant involveret i voriconazols metabolisme.\nDette enzym viser genetisk polymorfi. For eksempel forventes det, at det hos 15-20% af de\nasiatiske populationer metaboliseres dårligt. Blandt kaukasiere og personer af negroid\nafstamning er prævalensen af personer med dårlig metaboliseringsevne 3-5%. Studier hos\nkaukasiske og japanske raske personer har vist, at personer med dårlig metaboliseringsevne\ngennemsnitligt har 4 gange højere voriconazol eksponering (AUCτ), end deres\nhomozygotisk kraftigt metaboliserende modparter. Personer, som er heterozygotisk kraftigt\nmetaboliserende har gennemsnitligt fordoblet voriconazol eksponering i forhold til deres\nhomozygotisk kraftigt metaboliserende modparter.\nHovedmetabolitten af voriconazol er N-oxid, der står for 72% af de cirkulerende\nradioaktivt mærkede metabolitter i plasma. Denne metabolit har minimal antimykotisk\neffekt, og den bidrager ikke til voriconazols samlede effekt.\nVoriconazol udskilles ved levermetabolisme, hvor mindre end 2% af dosis udskilles\nuforandret i urinen.\nEfter administration af en radioaktivt mærket dosis af voriconazol bliver næsten 80% af\nradioaktiviteten genfundet i urinen efter gentagne intravenøse doser, og 83% i urinen efter\ngentagne orale doser. Størstedelen (>94%) af den totale radioaktivitet bliver udskilt i de\nførste 96 timer efter både oral og intravenøs dosering.\nVoriconazols terminale halveringstid afhænger af dosis og er ca. 6 timer ved 200 mg\n(oralt). Grundet ikke-lineær farmakokinetik er halveringstiden ikke anvendelig i\nforudsigelsen af akkumuleringen eller udskillelsen af voriconazol.\nI et oralt flerdosisstudie med raske, unge kvinder var C\nhenholdsvis 83% og\n113% højere, end hos raske, unge mænd (18-45 år). I samme studie blev der ikke\nobserveret signifikante ændringer i C\nmellem raske, ældre mænd og raske,\nældre, kvinder (≥65 år).\nDer var ingen kønsbaserede dosisjusteringer i det kliniske program. Sikkerhedsprofilen og\nplasmakoncentrationerne, der blev observeret, var ens for såvel de mandlige som\nkvindelige patienter. Derfor er det ikke nødvendigt med dosisjustering på baggrund af køn.\nI et oralt flerdosisstudie med raske, ældre mænd (≥65år) var C\n61% og 86% højere end hos raske, unge mænd (18-45 år). Der blev ikke observeret nogen\nsignifikante forskelle i C\nmellem raske, ældre kvinder (≥65år) og raske, unge\nkvinder (18-45 år).\nI de kliniske studier blev der ikke foretaget dosisjusteringer på baggrund af alder. Der blev\nobserveret en sammenhæng mellem plasmakoncentrationer og alder. Voriconazols\nsikkerhedsprofil var ens hos både unge og ældre patienter, hvorfor en dosisjustering hos de\nældre ikke er nødvendig (se pkt. 4.2).\nDe anbefalede doser til børn og unge er baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse\naf data fra 112 immunkompromitterede pædiatriske patienter i alderen 2 til <12 år og 26\nimmunkompromitterede unge i alderen 12 til <17 år. Multiple intravenøse doser på 3, 4, 6,\n7 og 8 mg/kg 2 gange daglig og multiple orale doser (pulver til oral suspension) på 4\nmg/kg, 6 mg/kg samt 200 mg 2 gange daglig, blev evalueret i 3 pædiatriske\nfarmakokinetik-studier. Intravenøs mætningsdosis på 6 mg/kg 2 gange daglig på dag 1\nefterfulgt af 4 mg/kg i.v. 2 gange daglig eller oralt 300 mg tablet 2 gange daglig blev\nevalueret i et farmakokinetik-studie med unge. Der blev set større inter-individuel variation\nmellem de pædiatriske patienter sammenlignet med voksne.\nEn sammenligning af de farmakokinetiske populationsdata fra børn og voksne indikerer, at\nden forventede totale eksponering (AUC\n) hos børn efter administration af intravenøs\nmætningsdosis på 9 mg/kg var sammenlignelig med den for voksne efter en intravenøs\nmætningsdosis på 6 mg/kg. Den forventede totale eksponering hos børn efter intravenøse\nvedligeholdelsesdoser på 4 mg/kg og 8 mg/kg 2 gange daglig var sammenlignelig med den\nfor voksne efter intravenøse doser på hhv. 3 mg/kg og 4 mg/kg 2 gange daglig. Den\nforventede totale eksponering hos børn efter oral vedligeholdelses- behandling på 9 mg/kg\n(maksimalt 350 mg) 2 gange daglig var sammenlignelig med den for voksne efter oral\nbehandling med 200 mg 2 gange daglig. En 8 mg/kg intravenøs dosis giver en voriconazol-\neksponering, der er ca. 2 gange højere end den, der ses ved en 9 mg/kg oral dosis.\nDen højere intravenøse vedligeholdelsesdosis hos pædiatriske patienter sammenlignet med\nvoksne skyldes højere eliminationskapacitet hos pædiatriske patienter pga. større\nlevermasse i forhold til legemsvægt. Hos pædiatriske patienter med malabsorption og\nmeget lav legemsvægt i forhold deres alder kan den orale biotilgængelighed imidlertid\nvære begrænset. I disse tilfælde anbefales intravenøs administration af voriconazol.\nHos størstedelen af de unge patienter var voriconazoleksponering sammenlignelig med den\nfor voksne i samme dosisregime. Sammenlignet med voksne blev der dog set lavere\nvoriconazoleksponering hos nogle unge med lav legemsvægt. Det er sandsynligt, at disse\npatienters metabolisering af voriconazol mere ligner børns end voksnes. Baseret på den\nfarmakokinetiske populationsanalyse skal 12-14 årige unge, der vejer <50 kg have\nbørnedosis (se pkt. 4.2).\nI et oralt enkeltdosisstudie (200 mg) hos patienter med normal nyrefunktion og mild\n(kreatinin clearance 41-60 ml/min) til svært nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance < 20\nml/min) var voriconazols farmakokinetik ikke signifikant påvirket af nedsat nyrefunktion.\nVoriconazols plasmaproteinbinding var den samme hos patienter med forskellige grader af\nnedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4).\nEfter en oral enkeltdosis (200 mg) var AUC 233% højere hos personer med mild til\nmoderat levercirrose (Child-Pugh klasse A og B) sammenlignet med personer med normal\nleverfunktion. Proteinbindingen af voriconazol var ikke påvirket af nedsat leverfunktion.\nI et oralt flerdosisstudie var AUCτ\nens for personer med moderat levercirrose (Child-Pugh\nklasse B), der fik en vedligeholdelsesdosis på 100 mg 2 gange daglig, og personer med\nnormal leverfunktion, der fik 200 mg 2 gange daglig. Der er ingen tilgængelige\nfarmakokinetiske data på patienter med alvorlig levercirrose (Child-Pugh klasse C) (se pkt.\n4.2 og 4.4).\nStudier vedrørende toksicitet efter gentagne doser voriconazol tyder på, at leveren er\nmålorganet. Der ses, ligesom ved andre antimykotiske midler, hepatotoksicitet ved\nplasmaoptagelse svarende til den, der ses ved terapeutiske doser hos mennesker. Hos\nrotter, mus og hunde inducerede voriconazol også minimale adrenale forandringer. De\nkonventionelle undersøgelser viste ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra af\nsikkerhedsfarmakologi, genotoksicitet eller karcinogent potentiale.\nI reproduktionsstudier har voriconazol vist sig at være teratogent hos rotter og\nembryotoksisk hos kaniner ved systemisk optagelse svarende til den, der ses ved\nterapeutiske doser hos mennesker. I undersøgelser af den præ- og postnatale udvikling hos\nrotter, forlængede voriconazol, ved en mindre optagelse end den, der ses ved terapeutiske\ndoser hos mennesker, gestations- og fødselsvarigheden, medførte dystoci med heraf\nfølgende maternal mortalitet, og reducerede den perinatale overlevelse af afkommet.\nEffekten på fødslen er sandsynligvis medieret af artsspecifikke mekanismer, der omfatter\nfald i østradiolniveuaer, og er konsistent med det, der er observeret ved andre azol-\nantimykotika. Administration af voriconazol medførte ikke nedsat fertilitet hos han- og\nhunrotter efter eksponeringer svarende til dem, der opnås hos mennesker i terapeutiske\nDette lægemiddel kræver ingen særlig forholdsregler vedrørende opbevaringen.\nPVC/Aluminiumblister i kartoner med 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 eller 100\nVoriconazol "Actavis" 200 mg filmovertrukne tabletter - dansk - Produktets egenskaber