Capecitabine Teva (capecitabine) – Produktresumé - L01BC06 – RXed.eu | DA\nCapecitabine Teva: Betingelser eller begrænsninger vedrørende udlevering og anvendelse\nCapecitabine Teva: Indlægsseddel\nCapecitabine Teva 150 mg filmovertrukne tabletter.\nCapecitabine Teva 500 mg filmovertrukne tabletter.\nHver filmovertrukket tablet indeholder 15,6 mg lactose.\nHver filmovertrukket tablet indeholder 52,0 mg lactose.\nDe filmovertrukne tabletter er ovale bikonvekse, lys ferskenfarvede, 11,5 mm x 5,4 mm præget med “C” på den ene side og “150”på den anden.\nDe filmovertrukne tabletter er ovale bikonvekse, lys ferskenfarvede, 16,0 mm x 8,5 mm præget med “C” på den ene side og “500”på den anden.\nCapecitabine Teva er indiceret som behandling af\n-metastatisk kolorektalkræft (se pkt. 5.1)\n-1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft i kombination med et platinbaseret regime (se pkt. 5.1).\n-som monoterapi til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft efter svigt af taxaner og et kemoterapiregime indeholdende et anthracyklin, eller hos hvem anthracyklin- behandling ikke er indiceret.\nCapecitabine Teva må kun ordineres af en kvalificeret læge med erfaring i brug af antineoplastiske lægemidler. Det anbefales at monitorere alle patienter omhyggeligt under den første behandlingscyklus.\nBehandlingen skal seponeres, hvis sygdommen progredierer, eller der ses intolerabel toksicitet. Standard og reducerede initialdosisberegninger af capecitabin på 1.250 mg/m2 og 1.000 mg/m2 ud fra legemsoverfladeareal er anført i henholdsvis tabel 1 og 2.\n800-1.000 mg/m2, når det administreres to gange daglig i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage eller til 625 mg/m2 to gange daglig, når det gives kontinuerligt (se pkt. 5.1). Ved kombination med irinotecan er den anbefalede initialdosis 800 mg/m2, når det administreres to gange dagligt i 14 dage efterfulgt af en pause på 7 dage kombineret med irinotecan 200 mg/m2 på dag 1. Inklusionen af bevacizumab i et kombinationsregime har ingen effekt på initialdosis af capecitabin. Præmedicinering til opretholdelse af adækvat hydrering og antiemetisk behandling påbegyndes, i henhold til produktresumeet for cisplatin, før administration af cisplatin, hos de patienter, som får kombinationsbehandling med Capecitabin og cisplatin. Præmedicinering med antiemetika i overensstemmelse med produktresumeet for oxaliplatin anbefales til patienter, som får kombinationen af capecitabin og oxaliplatin. Adjuverende behandling af patienter med stadium III kolonkræft anbefales i en periode på 6 måneder.\nTabel 1 Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en capecitabin- initial dosis på 1250 mg/m2\nDosisniveau på 1250 mg/m2 (to gange dagligt)\nTabel 2 Standard og reducerede dosisberegninger ud fra legemsoverfladeareal for en capecitabin- initial dosis på 1.000 mg/m2\nDosisniveau på 1000 mg/m2 (to gange dagligt)\nDoseringsjusteringer under behandlingen: Generelt\nToksicitet som skyldes administration af capecitabin kan behandles symptomatisk og/eller med modifikation af capecitabin-dosis (afbrydelse af behandlingen eller reduktion af dosis). Når dosis først er sat ned, bør den ikke sættes op igen på et senere tidspunkt. For de toksiciteter, for hvilke den behandlende læge anser det for usandsynligt, at disse kan udvikle sig til at blive alvorlige eller livstruende, som f.eks. alopeci, smagsændringer og negleforandringer, kan behandlingen fortsættes med uændret dosis uden dosisreduktion eller behandlingsafbrydelse. Patienter, som tager capecitabin, skal informeres om nødvendigheden af straks at stoppe behandlingen, hvis der forekommer moderat eller svær toksicitet. Capecitabin-doser som ikke tages på grund af toksicitet, erstattes ikke. De anbefalede dosismodifikationer for toksicitet er følgende:\n* I følge National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) fra Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0. Vedrørende hånd- og fodsyndrom og hyperbilirubinæmi se pkt. 4.4).\nDosisændringer på grund af toksicitet, når capecitabin anvendes i tre ugers serie i kombination med andre lægemidler\nHvis behandling med det/de andet/andre lægemiddel/lægemidler skal afbrydes permanent, kan behandlingen med capecitabin genoptages, når betingelserne for genoptagelse af behandlingen med capecitabin er opfyldt.\nDoseringsjusteringer for særlige populationer\nPå grund af utilstrækkelige tilgængelige data for sikkerhed og virkning hos patienter med nedsat leverfunktion er der ingen anbefalet dosering. Der er ingen tilgængelig data vedrørende leverinsufficiens på grund af cirrhose eller hepatitis.\nCapecitabin er kontraindiceret til patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under\n30 ml/min ved baseline) [Cockcroft og Gault]. Incidensen af bivirkninger af sværhedsgrad 3 eller 4 er højere hos patienter med moderat nyreinsufficiens (creatininclearance 30-50 ml/min ved baseline), sammenlignet med den samlede population. Til patienter med moderat nyreinsufficiens ved 5 baseline anbefales det at reducere dosis til 75 % af en initialdosis på 1.250 mg/m2. Til patienter med moderat nyreinsufficiens ved baseline er det for en initialdosis på 1.000 mg/m2 ikke nødvendigt med dosisjustering. Til patienter med let nyreinsufficiens (creatininclearance 51-80 ml/min ved baseline) er dosisjustering ikke nødvendig. Hvis patienterne under behandlingen får uønskede hændelser af grad 2, 3 eller 4, tilrådes omhyggelig overvågning og øjeblikkelig afbrydelse af behandlingen med efterfølgende dosisjustering som beskrevet i tabel 3 ovenfor. Capecitabine Teva bør seponeres, hvis den beregnede creatininclearance under behandling falder til et niveau under 30 ml/min. Rekommendationer for dosisjustering ved nyreinsufficiens gælder både for monoterapi og for kombinationsbehandling (se også afsnittet om ældre nedenfor).\nÆldre patienter (≥ 65 år) havde, sammenlignet med yngre patienter, flere bivirkninger af grad 3 og 4, inklusive dem, som førte til seponering, når capecitabin blev anvendt i kombination med andre lægemidler. Omhyggelig monitorering af patienter ≥ 60 år tilrådes.\npå 60 år og derover (se pkt. 5.1). Til patienter på 60 år og derover anbefales det at reducere initialdosis af capecitabin til 75% af vanlig initialdosis (950 mg/m2 to gange dagligt). Hvis der\nikke ses toksicitet hos patienter ≥ 60 år, som behandles med en nedsat initial capecitabin-dosis i kombination med docetaxel, kan capecitabin-dosis med forsigtighed øges til 1.250 mg/m2 to gange dagligt.\nDet er ikke relevant at anvende capecitabine hos den pædiatriske population til indikationerne kolon-, kolorektal, tarm- og brystcancer.\nCapecitabine Teva filmovertrukne tabletter skal synkes med vand senest 30 minutter efter et måltid.\n•Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 eller fluorouracil,\n•Tidligere alvorlige og uventede reaktioner på behandling med fluorpyrimidin,\n•Patienter med kendt fuldstændig mangel på dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) aktivitet (se pkt. 4.4),\n•Graviditet og amning,\n•Patienter med svær leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni,\n•Patienter med svær leverinsufficiens,\n•Patienter med svær nyreinsufficiens (creatininclearance under 30 mg/min)\n•Behandling med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt. 4.5).\n•Hvis der forekommer kontraindikationer til et af af lægemidlerne i kombinationsregimet, bør det pågældende lægemiddel ikke anvendes.\nDosisbegrænsende toksicitet omfatter diarré, mavesmerter, kvalme, stomatitis og hånd- og fodsyndrom (hånd- og fodhudreaktioner, palmo-plantar erythrodysæstesi). De fleste bivirkninger er reversible og kræver ikke seponering af behandlingen, selvom nogle doser måske skal springes over eller reduceres.\nPatienter med svær diarré bør monitoreres omhyggeligt og gives væske og elektrolyttilskud, hvis de dehydreres. Der kan anvendes standardbehandling imod diarré (f.eks. loperamid). NCIC CTC grad 2 diarré defineres som en øgning til 4 til 6 afføringer/dag eller natlige afføringer, grad 3 diarré som en øgning til 7 til 9 afføringer/dag eller inkontinens og malabsorption, og grad 4 diarré som en øgning til flere end 10 afføringer/dag eller stærkt blodig diarré eller behov for parenteral støttebehandling. Dosis skal reduceres om nødvendigt (se pkt. 4.2).\nDehydrering bør forebygges eller korrigeres, så snart den forekommer. Patienter med anoreksi, asteni, kvalme, opkastning eller diarré kan hurtigt blive dehydrerede. Dehydrering kan forårsage akut nyreinsufficiens særligt hos patienter med eksisterende kompromitteret nyrefunktion, eller når capecitabin gives samtidigt med lægemidler med kendt nefrotoksisk effekt. Akut nyreinsufficiens sekundært til dehydrering kan potentielt være dødeligt. Ved dehydrering af grad 2 (eller højere), bør behandlingen med capecitabin straks seponeres, og dehydreringen korrigeres. Behandlingen bør ikke genoptages, før patienten er rehydreret, og udløsende årsager er korrigeret eller kontrolleret. Dosis ændres i henhold til de ovenfor anførte retningslinjer for den udløsende bivirkning (se pkt. 4.2).\nHånd- og fodsyndrom også kendt som hånd- og fodhudreaktion, palmo-plantar erythrodysæstesi eller kemoterapiinduceret acralt erytem). Grad 1 hånd- og fodsyndrom defineres som følelsesløshed, dysæstesi/paræstesi, prikken, hævelse eller erytem uden smerter af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag der ikke påvirker patienternes daglige aktiviteter.\nGrad 2 hånd- og fodsyndrom defineres som smertefuld erytem og hævelse af hænderne og/eller fødderne og/eller ubehag, der påvirker patienternes daglige aktiviteter.\nGrad 3 hånd- og fodsyndrom defineres som fugtig afskalning, ulceration, blisterdannelse og svær smerte af hænderne og/eller fødderne og/eller svært ubehag, der forårsager at patienten ikke kan passe sit arbejde og er ude af stand til at udføre daglige aktiviteter. Vedvarende eller svært hånd- og fodsyndrom (grad 2 og højere) kan i sidste ende forårsage, at fingeraftrykket forsvinder, hvilket kan påvirke patientens identifikation. Hvis der optræder grad 2 eller 3 hånd- og fodsyndrom, skal behandlingen med capecitabin afbrydes, indtil symptomerne forsvinder eller er aftaget i intensitet til grad 1. Efter grad 3 hånd- og fodsyndrom skal dosis sættes ned. Hvis capecitabin og cisplatin anvendes i kombination, frarådes anvendelse af vitamin B6 (pyridoxin) til behandling af symptomatisk eller sekundær profylaktisk behandling af hånd- og fodsyndrom, da der er offentliggjort meddelelser om, at det kan nedsætte virkningen af cisplatin. Der er nogen evidens for, at dexpanthenol er virksomt som profylakse mod hånd- og fodsyndrom hos patienter, der behandles med capecitabin.\nFluorpyrimidinterapi har været ledsaget af kardiotoksicitet, inklusive myokardieinfarkt, angina pectoris, dysrytmier, kardiogent shock, pludselig død og ekg-ændringer (herunder meget sjældne\ntilfælde af QT-forlængelse). Disse bivirkninger kan optræde hyppigere hos patienter med tidligere koronarinsufficiens. Der er rapporteret om kardiale arytmier (herunder ventrikelflimren, torsades de pointes og bradykardi), angina pectoris, myokardieinfarkt, hjerteinsufficiens og kardiomyopati hos patienter, som får capecitabin. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter, som har signifikant hjertesygdom, arytmier og angina pectoris i anamnesen (se pkt. 4.8).\nHypo- eller hyperkalcaemia\nI et interaktionsstudie med enkeltdosis administration af warfarin, var der en signifikant stigning i middel-AUC (+57 %) af S-warfarin. Disse resultater tyder på en interaktion, sandsynligvis på grund af capecitabins hæmning af cytokrom P450 2C9 isoenzymsystemet. Hos patienter, som samtidig får behandling med capecitabin og orale antikoagulantia af coumarintypen, skal antikoagulansresponset (INR eller protrombintiden) monitoreres tæt, og antikoagulansdosis justeres, om nødvendigt (se\nDa der ikke findes data for sikkerhed og virkning hos patienter med leverinsufficiens skal anvendelsen af capecitabin kontrolleres omhyggeligt hos patienter med let til moderat leverdysfunktion, uanset om der er levermetastaser eller ej. Hvis der forekommer behandlingsrelaterede stigninger af bilirubin > 3,0 x UNL eller af hepatiske aminotransferaser (ALAT og ASAT) > 2,5 x UNL skal behandlingen med capecitabin straks afbrydes. Behandlingen med capecitabin-monoterapi kan genoptages, når bilirubin er faldet til < 3,0 x UNL eller levertransaminaserne er faldet til ≤ 2,5 x UNL.\nDihydropyrimidindehydrogenase- (DPD-) mangel\nSjælden, uventet, svær toksicitet (fx stomatitis, diarré, slimhindeinflammation, neutropeni og neurotoksicitet) i forbindelse med 5-FU er tilskrevet manglende DPD-aktivitet.\nPatienter med lav eller manglende aktivitet af DPD, et enzym, der er involveret i nedbrydningen af fluoruracil, har en højere risiko for svære, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaget af fluoruracil. Selvom DPD-mangel ikke kan fastsættes præcist, er det kendt, at patienter med visse homozygote eller visse sammensatte heterozygote mutationer i DPYD-genlocuset, som kan forårsage fuldstændigt eller næsten fuldstændigt fravær af DPD-enzymaktivitet (bestemt ved laboratorieprøver), har den højeste risiko for livstruende eller dødelig toksicitet, og disse patienter bør ikke behandles med Capecitabine Teva (se pkt. 4.3). Ingen dosis er vist sikker hos patienter med fuldstændig mangel på DPD-aktivitet.\nFor patienter med delvis DPD-mangel (fx med heterozygote mutationer i DPYD-genet), og hvor fordelene af Capecitabine Teva anses for at opveje risikoen (under hensyntagen til egnetheden af et alternativt ikke-fluorpyrimidin kemoterapeutisk regime), gælder, at de skal behandles med yderste forsigtighed og hyppig monitorering med dosisjustering i henhold til toksicitet. Der er ikke\ntilstrækkelige data til at anbefale en bestemt dosis til patienter med delvis DPD-aktivitet, målt ved en specifik test.\nLivstruende toksicitet, der manifesterer sig som akut overdosis, kan forekomme hos patienter med uopdaget DPDmangel ved behandling med capecitabin (se pkt. 4.9). I tilfælde af akut toksicitet af grad 2-4 bør behandlingen straks afbrydes. Permanent seponering bør overvejes på baggrund af en klinisk vurdering af debut, varighed og sværhedsgrad af de observerede toksiciteter.\nCapecitabine Teva kan inducere alvorlige hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Capecitabine Teva skal seponeres permanent hos patienter, der oplever en alvorlig hudreaktion under behandlingen.\nDa dette lægemiddel indeholder lactose som hjælpestof, bør patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose/galactosemalabsorption ikke anvende denne medicin.\nDer er ikke gennemført formelle interaktionsstudier med capecitabin\nog andre CYP2C9-substrater bortset fra warfarin. Der bør udvises forsigtighed, når capecitabin administreres samtidig med 2C9-substrater (fx phenytoin). Se også interaktion med antikoagulerende lægemidler af coumarintypen nedenfor samt under pkt. 4.4.\nDer er rapporteret om ændrede koagulationsparametre og/eller ændret blødning hos patienter, som tog capecitabin sammen med antikoagulantia af coumarintypen såsom warfarin og phenprocoumon. Disse bivirkninger indtraf fra flere dage og op til flere måneder efter påbegyndelsen af behandlingen med capecitabin og, i nogle få tilfælde, i op til en måned efter ophør med capecitabin. I et klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie øgede behandling med capecitabin, efter en enkelt dosis på 20 mg warfarin, S-warfarin-AUC med 57 %, og INR-værdien steg med 91 %. Da R-warfarins metabolisme ikke var påvirket, tyder disse resultater på, at capecitabin nedregulerer isoenzym 2C9, men ikke har effekt på isoenzymerne 1A2 og 3A4. Patienter som tager antikoagulantia af coumarintypen sammen med capecitabin skal kontrolleres regelmæssigt mht. ændringer i deres koagulationsparametre (PT eller INR), og antikoagulansdosis skal om nødvendigt justeres.\nEt studie om kombination af capecitabin og folinsyre tyder på, at folinsyre ikke har væsentlig effekt på farmakokinetikken af capecitabin og dets metabolitter. Folinsyre har imidlertid en effekt på capecitabins farmakodynamik og dets toksicitet kan blive forstærket af folinsyre: maksimum tolererbar\ndosis (MTD) af capecitabin efter behandling med capecitabin alene er ved intermitterende behandling 3.000 mg/m2 pr. dag, hvorimod den kun er 2.000 mg/m2 pr. dag, når capecitabin kombineres med folinsyre (30 mg oralt to gange dagligt). Den forstærkede toksicitet kan være relevant, når 5-FU/LV skiftes til et capecitabin-regime. Dette kan også være relevant ved supplement med folsyre mod folatmangel på grund af ligheden mellem folinsyre og folsyre.\nDer er beskrevet en klinisk signifikant interaktion mellem sorivudin og 5-FU som et resultat af sorivudins hæmning af dihydropyrimidindehydrogenase. Interaktionen, som medfører øget fluorpyrimidintoksicitet, er potentielt dødelig. Capecitabin må derfor ikke administreres sammen med sorivudin eller kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin (se pkt. 4.3). Der skal være en periode på mindst 4 uger mellem endt behandling med sorivudin eller dets kemisk beslægtede stoffer, såsom brivudin og initieringen af capecitabin-behandling.\nI alle kliniske undersøgelser blev patienterne instrueret i at tage capecitabin senest 30 min efter et måltid. Da data for sikkerhed og virkning er baseret på administration sammen med maden anbefales det at tage capecitabin sammen med et måltid. Administration sammen med mad nedsætter absorptionshastigheden af capecitabin (se pkt. 5.2).\nDer er ingen data fra anvendelse af capecitabin til gravide kvinder, men det antages imidlertid, at capecitabin kan forårsage føtale skader, hvis det gives til gravide. I reproduktionstoksicitetsundersøgelser på dyr forårsagede administration af capecitabin embryoletalitet og teratogenicitet. Disse fund er forventede virkninger af fluorpyrimidinderivater. Capecitabin er kontraindiceret under graviditet.\nDer er ingen data om capecitabin og dets virkning på fertiliteten. De pivotale capecitabin-studier inkluderede kun kvinder i den fertile alder og mænd, hvis de indgik aftale om at anvende en egnet præventionsmetode for at undgå graviditet under studiet og i en passende periode efter studiet. Påvirkning af fertilitet blev observeret i dyrestudier (se pkt. 5.3).\nCapecitabin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Capecitabin kan forårsage svimmelhed, træthed og kvalme.\nDe bivirkninger, der af den behandlende investigator blev vurderet som muligvis, sandsynligvis eller tvivlsomt relateret til administrationen af capecitabin er angivet i tabel 4 for capecitabin-monoterapi og i tabel 5 for capecitabin givet i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer. De efterfølgende overskrifter rangerer bivirkningerne efter frekvens: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100, < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000, < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til\n< 1/1000), meget sjælden (< 1/10.000). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er.\nis, Infektion i\nBlister, Sår i\nering af huden,\nsystem og mammæ\ntabel 4). Ikke almindelige bivirkninger, der er rapporteret ved behandling med capecitabin i kombination med andre lægemidler, er i overensstemmelse med de bivirkningsrapporteringer, der er rapporteret for capecitabin-monoterapi eller for monoterapi med kombinationslægemidlet (i litteratur og/eller respektive produktresuméer)\n+infektion, oral herpes\nAkut nyresvigt som\nfølge af dehydrering\n+ For hver term er hyppigheden baseret på bivirkninger af alle grader. For termer markeret med ”+” er hyppigheden baseret på bivirkninger af grad 3-4. Bivirkningerne er anført i frekvensgruppering ud fra den højeste hyppighed set i en af de store kliniske studier.\nEn metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at hånd- og fodsyndrom (alle grader) forekom hos 2.066 (43 %) patienter gennemsnitligt\n239 [95 % konfidensinterval 201, 288] dage efter behandlingsstart med capecitabin. I alle studierne kombineret var følgende kovarianter statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom: stigende capecitabin-startdosis (gram), faldende kumulativ capecitabin-dosis (0,1*kg), stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger, længere behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse), kvindeligt køn og med en god ECOG performancestatus ved baseline (0 versus ≥1).\nCapecetabin kan inducere forekomsten af diarré, hvilket er observeret hos op til 50 % af patienterne.\nEn metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste i alle studier kombineret, at følgende kovarianter var statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af diarré: stigende capecitabin-startdosis (gram), længere\n14 behandlingsvarighed (uger), stigende alder (ved 10-års forøgelse) samt kvindeligt køn. Følgende kovarianter var statistisk signifikant associeret med en faldende risiko for udviklingen af diarré: øget kumulativ capecitabin-dosis (0,1*kg) og med stigende relativ dosisintensitet i de første seks uger.\nÆldre patienter (se pkt 4.2)\nEn analyse af sikkerhedsdata fra patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin-monoterapi og en analyse af patienter, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, viste en stigning i incidensen af behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 og 4 og af behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år. Der var flere patienter ≥ 60 år, som behandledes med capecitabin plus docetaxel, som måtte stoppe behandlingen tidligt på grund af bivirkninger, sammenlignet med patienter < 60 år.\nResultaterne fra en metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin, viste, at i alle studier kombineret, var kvindeligt køn statistisk signifikant associeret med en øget risiko for udviklingen af hånd- og fodsyndrom og diarré og med en faldende risiko for at udvikle neutropeni.\nPatienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.4, og 5.2):\nFarmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske stoffer, antimetabolitter, ATC kode: L01BC06\n20 mg/m2 leucovorin i.v., efterfulgt af 425 mg/m2 intravenøs 5-FU som bolus på dag 1 til 5, hver 28. dag i 24 uger). Capecitabin var mindst ækvivalent med 5-FU/LV i.v. mht. sygdomsfri overlevelse i protokolpopulationen (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,06). I testene hos den samlede randomiseringspopulation for forskel mellem capecitabin og 5-FU/LV mht. sygdomsfri og samlet overlevelse var hazard ratios hhv. 0,88 (95 % konfidensinterval 0,77 – 1,01; p=0,068) og\n0,86 (95 % konfidensinterval 0,74 – 1,01; p=0,060). Den mediane tid for follow-up på analysetidspunktet var 6,9 år. I en forudplanlagt multivariat Cox-analyse blev det vist, at capecitabin er bedre sammenlignet med bolus 5-FU/LV. Følgende faktorer var præspecificerede i den statistiske analyseplan for inklusion i modellen: Alder, tid fra operation til randomisering, køn, CEA-værdier ved baseline, lymfeknuder ved baseline samt land. I den samlede randomiseringspopulation blev capecitabin vist at være bedre end 5-FU/LV mht. sygdomsfri overlevelse (hazard ratio 0,849; 95% konfidensinterval 0,739 - 0,976; p=0,0212) og mht. samlet overlevelse (hazard ratio 0,828; 95% konfidensinterval 0,705 - 0,971; p=0,0203).\nData fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med kolonkræft i stadium III (Dukes’ stadium C) støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin (XELOX) til adjuverende behandling af patienter med kolonkræft (studie NO16968). I dette studie blev 944 patienter randomiseret til 3-ugers-cykler i 24 uger med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af én uges pause) i kombination med oxaliplatin (130 mg/m2 intravenøs infusion over 2 timer på dag 1 hver 3. uge). 942 patienter blev randomiseret til bolus 5-FU og leucovorin. I den primære analyse af sygdomsfri overlevelse hos ITT-populationen, viste XELOX sig at være signifikant superior i forhold til 5-FU/LV (hazard ratio = 0,80, 95 % konfidensinterval = [0,69; 0,93], p=0,0045). Raten for 3 års sygdomsfri overlevelse var 71 % for XELOX versus 67% for 5- FU/LV. Analysen for det sekundære endepunkt, relapsfri overlevelse, støtter dissse resultater med en hazard ratio på 0,78 (95 % konfidensinterval = [0,67; 0,92], p=0,0024) for XELOX versus 5-FU/LV. XELOX viste en tendens til en bedre samlet overlevelse med en hazard ratio på 0,87 (95% konfidensinterval = [0,72; 1,05], p=0,1486), hvilket svarer til en reduktion i risikoen for dødsfald på 13 %. Raten for 5 års samlet overlevelse var 78 % for XELOX versus 74 % for 5-FU/LV. Data for virkning er baseret på en gennemsnitlig observationstid på 59 måneder for samlet overlevelse og\n57 måneder for sygdomsfri overlevelse. Hos ITT-populationen var raten for behandlingsophør på grund af bivirkninger højere i XELOX kombinationsterapi-armen (21 %) sammenlignet med den i 5- FU/LV monoterapi-armen (9 %).\nMonoterapi med capecitabin i metastatisk kolorektalkræft\nData fra to identisk designede, randomiserede, kontrollerede, kliniske multicenterstudier i fase III (SO14695; SO14796) støtter anvendelsen af capecitabin til 1. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I studierne blev 603 patienter randomiserede til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger, efterfulgt af en uges pause, og givet som 3-ugers serier). 604 patienter randomiseredes til behandling med 5-FU og leucovirin (Mayo regime: 20 mg/m2\nleucovirin intravenøs efterfulgt af en 5-FU bolus på 425 mg/m2 intravenøs på dag 1 til 5, hver 28. dag). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population var (investigators vurdering) 25,7 % (capecitabin) vs. 16,7 % (Mayo regime), p< 0,0002. Den mediane tid til progression var\n140 dage (capecitabin) vs. 144 dage (Mayo regime). Den mediane overlevelse var 392 dage (capecitabin) vs. 391 dage (Mayo regime). Der er for tiden ingen data om capecitabin-monoterapi af kolorektalkræft sammenlignet med 1. linjekombinationsbehandlinger.\n85 mg/m2 intravenøs\n200 mg/m2 intravenøs\nLeucovorin på dag 1 og 2, hver 2. uge\n400 mg/m2 intravenøs\nbolus/infusion, hver på dag 1 og 2,\n600 mg/m2 intravenøs\n130 mg/m2 intravenøs\nCapecitabin oral to gange daglig i 2\nuger (efterfulgt af 1 uge uden\n7.5 mg/kg intravenøs\nIntravenøs bolusinjekion umiddelbart efter leucovorin\nI den egnede patientpopulation og intent-to-treat-populationen blev der demonstreret non-inferioritet af XELOX-armen, sammenlignet med FOLFOX-4-armen, med hensyn til progressionsfri overlevelse (se tabel 7). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til den samlede overlevelse (se tabel 7). En sammenligning af XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab var en præspecificeret eksplorativ analyse. Sammenligningen viste, at XELOX plus bevacizumab svarede til FOLFOX-4 plus bevacizumab med hensyn til progressionsfri overlevelse (hazard ratio 1,01; 97,5 % konfidensinterval 0,84 - 1,22). Den mediane follow-up-tid på tidspunktet for de primære analyser i intent-to-treat-populationen var 1,5 år; data fra analyser efter yderligere et års follow-up fremgår også af tabel 7. Analysen af progressionsfri overlevelse on-treatment bekræftede dog ikke resultaterne fra den generelle progressionsfri overlevelse og samlede overlevelse: Hazard ratioen for XELOX versus FOLFOX-4 var 1,24 med 97,5 % konfidensinterval 1,07 - 1,44. Selvom sensitivitetsanalyser viser, at forskelle i behandlingsskemaer og tidspunkt for tumorvurdering påvirker analysen for progressionsfri overlevelse on-treatment, er der ikke fundet en fyldestgørende forklaring på dette fund.\nTabel 7 Nøgleresultaterne for virkning af non-inferioritetsanalysen af studie NO16966\nMediantid til event (dage)\n1,02 (0.92; 1,14)\n1,01 (0.91; 1,12)\n*EPP=egnet patientpopulation; **ITT=intent-to-treat population.\nI et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (CAIRO) blev effekten af capecitabin ved anvendelse af en initialdosis på 1.000 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft undersøgt. 820 patienter blev randomiseret til at få enten sekventiel behandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Den\nsekventielle behandling bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange daglig i 14 dage), 2. linjebehandling med irinotecan (350 mg/m2 på dag 1) og 3. linjebehandling en kombination af capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange dagligt i 14 dage) med oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod af 1. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange daglig i 14 dage) kombineret med irinotecan (250 mg/m2 på dag 1) (XELIRI) og 2. linjebehandling med capecitabin (1.000 mg/m2 to gange dagligt i 14 dage) plus oxaliplatin (130 mg/m2 på dag 1). Alle behandlingsserier blev administreret med 3 ugers interval. I 1. linjebehandlingen var den mediane progressionsfri overlevelse i intent-to-treat-populationen 5,8 måneder (95 % konfidensinterval 5,1-6,2 måneder) for capecitabin- monoterapi og 7,8 måneder (95 % konfidensinterval 7,0-8,3 måneder; p=0,0002) for XELIRI. 1. linjebehandling med XELIRI var dog forbundet med en øget incidens af gastrointestinal toksicitet og neutropeni (26 % og 11 % for henholdsvis XELIRI og 1. linjebehandling med capecitabin).\nData fra et randomiseret klinisk studie (Souglakos et al, 2012), som sammenlignede FOLFIRI + bevacizumab med XELIRI + bevacizumab, viste ingen signifikant forskel i progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse mellem de to behandlinger. Patienterne blev randomiseret til enten at få FOLFIRI plus bevacizumab (arm-A, n=167) eller XELIRI plus bevacizumab (arm-B, n=166). I arm-B bestod det anvendte XELIRI-regime af 1.000 mg/m2 capecitabin 2 gange dagligt i 14 dage plus\n250 mg/m2 irinotecan på dag 1. For henholdsvis FOLFIRI plus bevacizumab og XELIRI plus bevacizumab var den mediane progressionfri overlevelse 10,0 og 8,9 måneder; p = 0,64, samlet overlevelse var 25,7 og 27,5 måneder; p = 0,55, og responsrater 45,5 % og 39,8 %; p = 0,32. Patienter behandlet med XELIRI plus bevacizumab rapporterede signifikant højere incidenser af diarré, febril neutropeni og hånd-fod-hudreaktioner end patienter behandlet med FOLFIRI plus bevacizumab med signifikant højere frekevens af forsinkelse i behandling, dosisreduktioner og seponering af behandling.\nData fra et randomiseret, kontrolleret fase II-multicenterstudie (AIO KRK 0604) støtter anvendelsen af en initial capecitabin-dosis på 800 mg/m2 i 2 uger hver 3. uge i kombination med irinotecan og bevacizumab som 1. linjebehandling af patienter med metastatisk kolorektalkræft. 120 patienter blev randomiseret til at få et modficeret XELIRI-regime med capecitabin (800 mg/m2 2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), irinotecan (200 mg/m2 som infusion over 30 minutter på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). 127 patienter blev randomiseret til behandling med capecitabin (1.000 mg/m2 2 gange dagligt i to uger efterfulgt af 7 dages pause), oxaliplatin (130 mg/m2 som infusion over 2 timer på dag 1 hver tredje uge) og bevacizumab (7,5 mg/kg som infusion over 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uge). Behandlingsresponset efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode for studie-populationen på\n26,2 måneder er som vist nedenfor:\nTabel 8 Nøgleresultater for virkning fra AIO KRK-studiet\nData fra et multicenter, randomiseret, kontrolleret klinisk fase III-studie (NO16967) understøtter anvendelsen af capecitabin i kombination med oxaliplatin til 2. linjebehandling af metastatisk kolorektalkræft. I denne undersøgelse blev 627 patienter med metastatisk kolorektalkræft, som tidligere havde fået behandling med irinotecan i kombination med fluorpyrimidin som 1. linje- behandling, randomiseret til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringen af XELOX og FOLFOX-4 (uden tillæg af placebo eller bevacizumab) se tabel 6. Det blev vist, at XELOX var non- inferior i forhold til FOLFOX-4 med hensyn til progressionsfri overlevelse i per-protokolpopulationen og intent-to-treat-populationen (se tabel 9). Resultaterne indikerer, at XELOX er ækvivalent med FOLFOX-4 med hensyn til samlet overlevelse (se tabel 9). Den mediane follow-up tid på tidspunktet\nfor den primære analyse i intent-to-treat-populationen var 2,1 år. Data fra analyser efter yderligere 6 måneders follow-up fremgår også af tabel 9.\nTabel 9 Nøgleresultater for virkning fra non-inferioritetsanalyserne af studie NO16967\n1.05 (0,88; 1.27)\n1.02 (0,86; 1.21)\n*PPP=per-protokol population; **ITT=intent-to-treat population\nData fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie hos patienter med fremskreden ventrikelkræft støtter anvendelsen af capecitabin som 1. linjebehandling af fremskreden ventrikelkræft (ML17032). I dette studie blev 160 patienter randomisered til behandling med capecitabin\n(1.000 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af 7 dages pause) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2- timers infusion hver 3. uge). I alt blev 156 patienter randomiseret til behandling med 5-FU (800 mg/m2 dagligt som kontinuerlig infusion på dag 1 til 5 hver 3. uge) og cisplatin (80 mg/m2 som en 2-timers infusion på dag 1 hver 3. uge). Capecitabin var i kombination med cisplatin non-inferiørt i forhold til 5-FU i kombination med cisplatin med hensyn til progressionsfri overlevelse i per protokolanalysen (hazard ratio 0,81; 95 % konfidensinterval 0,63–1,04). Den mediane progressionsfrie overlevelse var 5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Resultatet for hazard ratio for varighed af overlevelse (samlet overlevelse) svarede til resultatet for hazard ratio for progressionsfri overlevelse (hazard ratio 0,85, 95 % konfidensinterval 0,64–1,13). Den mediane varighed for overlevelse var 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) versus 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).\n-ECF: epirubicin (50 mg/m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m2 dagligt givet som kontinuerlig infusion via et centralt venekateter)\n-ECX: epirubicin (50 mg/m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), cisplatin (60 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m2 to gange dagligt givet kontinuerligt)\n-EOF: epirubicin (50 mg/m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og 5-FU (200 mg/m2 dagligt givet som kontinuerlig infusion via en central linje).\n-EOX: epirubicin (50 mg/m2 som bolus på dag 1 hver 3. uge), oxaliplatin (130 mg/m2 som en to- timers infusion på dag 1 hver 3. uge) og capecitabin (625 mg/m2 to gange dagligt givet kontinuerligt).\nDen primære virkningsanalyse i per protokolpopulationen demonstrerede non-inferioritet i samlet overlevelse for capecitabin versus 5-FU regimerne (hazard\nratio 0,86; 95 % konfidensinterval 0,8-0,99) og for oxaliplatin mod cisplatinbaserede regimer (hazard ratio 0,92; 95 % konfidensinterval 0,80-1,1). Den mediane samlede overlevelse var\n10,9 måneder for de capecitabinbaserede regimer og 9,6 måneder for de 5-FU-baserede regimer. Den mediane samlede overlevelse var 10,0 måneder for de cisplatinbaserede regimer og 10,4 måneder for de oxaliplatin-baserede regimer.\nKolon, kolorektalkræft og fremskreden ventrikelkræft, metaanalyse\nEn metaanalyse af seks kliniske forsøg (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 og M17032) støtter, at capecitabin kan erstatte 5-FU i mono- og kombinationsbehandling af gastrointestinal kræft. Den poolede analyse omfatter 3097 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt capecitabin, og 3074 patienter, som blev behandlet med regimer, som indeholdt 5-FU. Den mediane samlede overlevelse var 703 dage (95 % konfidensinterval: 671, 745) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt capecitabin og 683 dage\n(95 % konfidensinterval: 646, 715) hos patienter, som blev behandlet med regimer, der indeholdt 5- FU. Hazard ratio for samlet overlevelse var 0,94 (95 % konfidensinterval: 0,89; 1,00: p=0,0489). Det indikerer, at regimer, som indeholder capecitabin, er non-inferiøre i forhold til regimer, som indeholder 5-FU.\nKombinationsbehandling med capecitabin og docetaxel i lokal avanceret eller metastatisk brystkræft\nData fra et randomiseret, kontrolleret, klinisk fase III-multicenterstudie støtter anvendelsen af capecitabin i kombination med docetaxel til behandling af patienter med lokal fremskreden eller metastatisk brystkræft hos hvem cytotoksisk kemoterapi, inklusive et anthracyklin, har svigtet. I dette studie randomiseredes 255 patienter til behandling med capecitabin (1.250 mg/m2 to gange dagligt i 2 uger efterfulgt af en uges pause og behandling med docetaxel 75 mg/m2 som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). 256 patienter blev randomiseret til behandling med docetaxel alene (100 mg/m2 som 1 times intravøs infusion hver 3. uge). Overlevelsen var bedre i kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel (p=0,0126). Den mediane overlevelse var 442 dage (docetaxel + capecitabin) vs. 352 dage (docetaxel alene). De totale objektive responsrater i den totale randomiserede population\n(investigators vurdering) var 41,6 % (capecitabin + docetaxel) vs. 29,7 % (docetaxel alene); p=0,0058. Tid indtil progressiv sygdom var længere i kombinationsarmen med capecitabin + docetaxel\n(p< 0,0001). Den mediane tid indtil progression var 186 dage (capecitabin + docetaxel) vs. 128 dage (docetaxel alene).\nEn metaanalyse af 14 kliniske studier med data fra mere end 4.700 patienter, som er blevet behandlet med capecitabin-monoterapi eller capecitabin i kombination med forskellige kemoterapiregimer indenfor flere indikationer (kolonkræft, kolorektalkræft, ventrikelkræft og brystkræft) viste, at patienter behandlet med capecitabin, som udviklede hånd- og fodsyndrom, havde en længere samlet overlevelse sammenlignet med patienter, som ikke udviklede hånd- og fodsyndrom: gennemsnitlige samlede overlevelse var 1.100 dage (95 % konfidensinterval 1.007; 1.200) versus 691 dage\n(95 % konfidensinterval 638; 754). Hazard ratio var 0,61 (95 % konfidensinterval 0,56; 0,66).\nCapecitabins farmakokinetik er undersøgt i dosisintervallet 502–3.514 mg/m2/dag. Parametrene for capecitabin, 5’-deoxy-5-fluorocytidin (5’-DFCR) og 5’-deoxy-5-fluorouridin (5’-DFUR) var ens på dag 1 og 14. AUC for 5-FU var 30-35 % højere på dag 14. Dosisreduktion af capecitabin nedsætter den systemiske eksponering for 5-FU mere end svarende til dosisproportionaliteten på grund af den aktive metabolits non-lineære farmakokinetik.\nEfter oral administration absorberes capecitabin hurtigt og fuldstændigt efterfulgt af en omfattende omdannelse til metabolitterne 5’-DFCR og 5‘-DFUR. Administration sammen med føde nedsætter hastigheden af capecitabinabsorptionen, men medfører kun mindre virkning på 5‘-DFURs AUC og på AUC af den efterfølgende metabolit 5-FU. Efter en dosis på 1250 mg/m2 efter indtagelse af føde var peak-plasmakoncentrationerne på dag 14 (Cmax, μg/ml) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 og 5,46. Tiden indtil peak-plasmakoncentrationen (Tmax, timer) var 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 og 3,34. AUC0- værdierne (μg•time/ml var 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 og 36,3.\nIn vitro: Humane plasmaundersøgelser in vitro har vist at capecitabin, 5′-DFCR, 5′-DFUR og 5-FU er hhv. 54 %, 10 %, 62 % og 10 % bundet til protein, hovedsageligt til albumin.\nCapecitabin metaboliseres først af hepatisk carboxylesterase til 5’-DFCR, som derefter omdannes til 5’-DFUR af cytidindeaminase, som fortrinsvis findes i leveren og i tumorvæv. Den videre katalytiske aktivering af 5’-DFUR sker derefter ved hjælp af thymidinfosforylase (ThyPase). Enzymerne, som er involverede i den katalytiske aktivering findes i tumorvæv, men også i normalt væv, om end i lavere koncentrationer. Den sekventielle enzymatiske biotransformation af capecitabin til 5-FU fører til højere koncentrationer inden i tumorcellerne. For så vidt angår kolorektale tumorer synes dannelsen af 5-FU hovedsageligt at være lokaliseret til stromale tumorceller. Efter oral administration af capecitabin til patienter med kolorektalkræft var forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i de kolorektale tumorer og i de tilstødende væv 3,2 (spændvidde: 0,9-8,0). Forholdet mellem koncentrationen af 5-FU i tumor og plasma var 21,4 (spændvidde: 3,9-59,9, n=8), mens forholdet mellem normalt væv og plasma var 8,9 (spændvidde: 3,0-25,8, n=8). Thymidinfosforylaseaktiviteten var 4 gange større i primært kolorektalt tumorvæv end i det tilstødende normale væv. I henhold til immunohistokemiske studier synes thymidinfosforylase hovedsageligt lokaliseret i stromale tumorceller\nEliminationshalveringstiden (t1/2, timer) for capecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 og 3,23. capecitabin og dets metabolitter udskilles primært i urinen. 95,5 % af den indgivne capecitabindosis genfandtes i urinen. Udskillelse i fæces er minimal (2,6 %).\nHovedmetabolitten som udskilles i urinen er FBAL, der repræsenterer 57 % af den indgivne dosis. Ca. 3 % af den indgivne dosis udskilles uændret i urinen.\nPatienter med leverinsufficiens pga. levermetastaser\nBaseret på populationsfarmakokinetiske analyser, som omfattede patienter i mange aldre (27–86 år), og som omfattede 234 (46 %) patienter, som var mindst 65 år, spillede alderen ingen rolle for farmakokinetikken af 5’-DFUR og 5-FU. FBAL’s AUC steg med alderen (20 % stigning i alder medførte 15 % stigning i FBAL’s AUC). Denne stigning skyldes formentlig en ændring i nyrefunktionen.\nI toksicitetsforsøg med gentagne doser førte dagligt oral administration af capecitabin til cynomolgusabe og mus til toksiske virkninger, typiske for fluorpyrimidiner, på det gastrointestinale, det lymfoide og det hæmatopoietiske system. De toksiske virkninger var reversible. Efter behandling med capecitabin er der set hudtoksicitet, karakteriseret ved degenerative/regressive forandringer. capecitabin var fri for hepatisk og CNS toksicitet. Der blev set kardiovaskulær toksicitet (f.eks. forlængelse af PR- og QT-intervallet) hos cynomolgusabe efter intravenøs administration (100 mg/kg), men ikke efter gentagen oral dosering (1.379 mg/m2/dag).\nI standardfertilitetsundersøgelser blev der observeret påvirkning af fertiliteten på hunmus, som fik capecitabin, men effekten var dog reversibel efter en stoffri periode. Desuden indtraf der i en 13-ugers\nundersøgelse atrofiske og degenerative forandringer i reproduktionsorganerne hos hanmus; forandringerne var dog reversible efter en stoffri periode (se pkt. 4.6).\nOpbevares i den originale emballage som beskyttelse mod fugt.\nPVC/PE/PVDC – Aluminiumblister med 10 filmovertrukne tabletter. Hver pakning indeholder 60 tabletter.\nPVC/PE/PVDC – Aluminiumblister med 10 filmovertrukne tabletter. Hver pakning indeholder 120 tabletter.\nDato for første markedsføringstilladelse: 20. April 2012