#MOTOMAG: Weekend z VW Tiguan eHybrid - #stylemagpl\nDziś publikuję wyjątkowy test, wyjątkowego samochodu – VW Tiguan eHybrid. To jeden z pierwszych SUV’ów, w których zakochałam się bez pamięci. Jestem pewna, że Wam też się spodoba. Dlaczego?\nkomfort & wygląd\nVW Tiguan podobnie do testowanego przeze mnie wcześniej Audi, to auto robiące wrażenie na drodze. Przyciąga spojrzenia innych kierowców. Mnie, najbardziej urzekło wnętrze – pięknie błyszcząca jasna, skórzana tapicerka a jej każdy, nawet najdrobniejszy szczegół jest wyjątkowo precyzyjnie dopracowany. Tiguanem przejechałam około 500 km i mogę śmiało powiedzieć – kilka godzin jazdy za kierownicą tego auta, nie sprawiło, że po takiej trasie bolały mnie plecy.\nTak, jak w przypadku innych aut tej klasy moim faworytem jest asystent jazdy. Wielokrotnie opisywałam Wam “jego super-moce” tzn. trzymanie toru jazdy, hamowanie w stresujących sytuacjach lub ostrzeganie przed kolizją. Te wszystkie funkcje są bardzo przydatne podczas użytkowania auta, które dzięki nim staję się trochę takim naszym przyjacielem 😉 Nie wspominając już o asystencie parkowania, który mniej wprawnym kierowcom może bardzo ułatwić życie.\nMoim zdaniem, to idealne auto dla kobiety, która chce mieć bezpieczny, ekonomiczny i robiący wrażenie samochód. W SUV’ach fajne jest też to, że bez problemu możemy podjechać pod każdy krawężnik no i oczywiście nie zgubimy błotnika na pierwszej dziurze. Takiego Tiguana możecie mieć już od 916 zł netto/miesięcznie. Podoba mi się też opcja elastycznego zakończenia umowy – wykupujesz lub oddajesz samochód do salonu i wybierasz nowy w ramach nowej umowy leasingu. A co najważniejsze wybierając elektrycznego lub hybrydowego Volkswagena, masz jeszcze lepszą możliwość dbania o środowisko.\nNiestety na koniec testowania tego pięknego samochodu skręciłam sobie kostkę. Nie był to najprzyjemniejszy moment, wiecie przecież, jak lubię jeździć. Chciałam podziękować za szybką reakcję VW Polska i za odbiór auta w dogodnym dla mnie miejscu. Jesteście super, dziękuję!\n21/02/2022 o 17:56\nIga świetne video! Jak zawsze jestem pod wrażeniem.\n21/02/2022 o 17:57\nFajnie, że piszesz krótko i na temat. Bez zbędnego lania wody\nMateusz Konarski pisze:\n21/02/2022 o 18:00\njaka miejscowka fajna! chyba cie w ogóle widziałem jak przejezdzalas tym vw w warszawie\n21/02/2022 o 18:04\nMożliwe, że mnie widziałeś 😉 O tym miejscu, już niebawem, będzie cały osobny materiał! <3\n21/02/2022 o 18:01\nkrótko i na temat świetny wpis Igi!\n21/02/2022 o 18:05\nKamila Ketrzynska pisze:\n21/02/2022 o 18:37\nfajnie że wyszukujesz tez miejsca do zdjęć ze nie jest to taki zwykły byle jaki test. Oby tak dalej!\n23/02/2022 o 12:56\n21/02/2022 o 18:38\nPiękne auto, szukam teraz\nMarysia M pisze:\n21/02/2022 o 20:00\n22/02/2022 o 11:47\nPiękny ten VW i kolor fajny\nHenryk Bielinski pisze:\n22/02/2022 o 12:00\nFajnie się ogląda te twoje materiały, podoba mi się to ze nie są długie i zdjęcia ładne, widać ze specjalnie szukałas lokacji.\n22/02/2022 o 18:22\nBardzo fajny film i fajnie ze robiony dronem\n22/02/2022 o 18:49\nTapicerka spoko ciekawe jak szybko się brudzi\nfajne są te twoje testy podobają mi sie\nPoprzedni Previous post: #FOODMAG: Zbliża się Tłusty Czwartek\nNastępny Next post: #BEAUTYMAG: Kosmetyczni ulubieńcy – fokus na włosy


Night Misterss wygrywa konkurs kapel i wystąpi na Czyżynaliach\nFestiwal Czyżynalia 2013 (Krakowskie Juwenalia) zorganizował konkurs kapel – internauci głosowali który zespół będzie miał możliwość wystąpienia na festiwalu. Pierwsze miejsce zajął heavy metalowy Night Mistress z ilością głosów 1987 i to ich będziemy mogli zobaczyć na festiwalu. Natomiast na drugim miejscu znalazł się również heavy metalowy zespół Scream Maker z ilością głosów 1437. Zatem jak widać heavy metal zdominował tegoroczny konkurs kapel. Szczegółowe wyniki konkursu można podejrzeć tutaj.\nPathfinder szuka nowego wokalisty\nSzeregi polskiego powermetalowego zespołu Pathfinder opuścił niedawno Szymon Kostro, dotychczasowy wokalista. Szymon nagrał z zespołem 2 pełne albumy, a także jeden album z zespołem Privateer. W związku z brakiem frontmena Pathfinder ogłaszają casting na nowego wokalistę. Wymagania są następujące:\n– bardzo dobre zdolności wokalne,\n– charyzma na scenie,\n– możliwość podróżowania na trasy koncertowe.\nKandydaci są proszeni o nagranie próbek do kilku utworów Pathfinder. Szczegóły skąd pobrać nagrania instrumentalne i gdzie wysyłać zgłoszenia dostępne są na oficjalnym facebooku zespołu.\nHelloween headlinerem Metalfest 2013\nTegorocznym headlinerem Polskiej edycji Metalfest będzie Helloween wraz z Accept i Volbeat. Ponadto na scenie zobaczymy:\nDown, Satyricon, Sodom, Hatebreed, Destruction, The Dillinger Escape Plan, Entombed, Illusion, Finntroll, Kat & Roman Kostrzewski, Suicidal Angels, Cryptopsy, Unearth, Turisas, Exhumed, Red Fang, Arkona, Aborted, Veil Of Maya, Karma To Burn, Accuser, Hatesphere, Varg, Alpha Tiger, In Other Climes, Azarath, Corruption, The Nomads, Vedonist, Belzebong, Wolf Spider, Elvis Deluxe, The Dead Goats, Antigama, Sceptic, Dragon’s Eye, J.D. Overdrive, The Sixpounder, Ass To Mouth, Terrordome, Thaw, Shame Yourself, Huge Ccm, Bullet Belt, Embrional, Devilish Impressions.\nTak jak w zeszłym roku impreza odbędzie się nad zalewem Sosina w Jaworznie, 20.06.2013 – 22.06.2013.\nSabaton zagra na Krakowskich Czyżynaliach\nSabaton po raz kolejny wystąpi w Krakowie, tym razem na Juwenaliach na krakowskim byłym lotnisku na Czyżynach.\nPonadto wystąpią: Within Temptation, Guano Apes, Jelonek, Luxtorpeda, Bracia Figo Fagot, White Lies, Happysad, Ira, Oberschlesien, DonGuralEsko, Sokół i Marysia Starosta, Future Folk, Leniwiec, Deuter.\nSzczegóły nowego albumu U.D.O. – Steelhammer\nPremiera nowego albumu U.D.O. przewidziana jest na 24 maj 2013. „Steelhammer” będzie zawierał 14 nowych utworów.


Jasnoniebieska Koszulka Nayea w Born2be.pl\n[D] Długość całkowita 52 56 59 63\nKoszulka Nayea o klasycznym, prostym fasonie z krótkim rękawem. Okrągły dekolt, zakładana przez głowę. Z przodu nadruk i napis na kontrastowym tle. Wykonana z dzianiny. Dostępne rozmiary: 9-15 lat. To T-shirt, który sprawdzi się na co dzień. Pasuje do jeansów, szortów i spodni dresowych.


Wybór właściwego monitora nie należy do najłatwiejszych zadań – producenci prześcigają się, dostarczając na rynek coraz więcej modeli, różniących się licznymi parametrami oraz zastosowaną w nich technologią. Użytkownik, podejmując decyzję o zakupie konkretnego modelu, kieruje się jednak jeszcze jednym czynnikiem – budżetem, jaki ma w danym przypadku do dyspozycji. W zależności od tego, o jakiej kwocie mowa, dostępne będą zupełnie inne modele monitorów, oferujące mniej lub więcej udogodnień dla użytkownika. Sprawdźmy, czym warto się kierować, wybierając monitory do 800 zł oraz przyjrzyjmy się bliżej, czym cechują się urządzenia z tej półki cenowej.\nMonitory 800 zł – szczegóły techniczne\nJednym z najważniejszych aspektów, analizowanych przez użytkownika, wybierającego monitory za 800 zł, jest przekątna ekranu. Termin ten oznacza odległość między dwoma przeciwległymi rogami ekranu urządzenia. Wyraża się ją w calach – jednostce odpowiadającej długości 2,4 centymetra. W przypadku interesujących nas urządzeń dostępne są zarówno 17'' lub 19-calowe monitory, których proporcje wynoszą 5:4 lub 2:3, jak i również standardowe obecnie monitory panoramiczne 16:9 lub 16:10. W ich przypadku mamy do czynienia z przekątną o wymiarze 24 cali, a wybrane modele oferują 27-calowy wyświetlacz (niedostępny w przypadku monitorów do 700 złotych). Rozdzielczość monitorów panoramicznych w tej półce cenowej to Full HD, czyli 1920 × 1080 pikseli. Oznacza to ponad 2 miliony pikseli na ekranie, co pozytywnie wpływa na szczegółowość wyświetlanego obrazu.\nMonitory do 800 zł – matryca\nPrzeglądając monitory za 800 złotych łatwo zauważyć, że użytkownicy mają do wyboru dwa typy matrycy – IPS lub TN, różniące się od siebie możliwościami. W przypadku matrycy TN otrzymujemy szybki czas reakcji monitora, jednak jest to obarczone niedokładnym odwzorowaniem kolorów oraz słabszym kontrastem. Monitory te z pewnością nadają się do pracy biurowej, jednak oglądanie na nich filmów lub granie może być mniej komfortowe. W przypadku, gdy zamierzamy monitor wykorzystywać raczej w celach rozrywkowych, warto pokusić się o model z matrycą IPS – o wiele lepiej odzwierciedla ona poszczególne kolory i zachowuje kontrast, a równocześnie monitor gwarantuje o wiele lepsze kąty widzenia zarówno w pionie, jak i w poziomie. Standardem w tej półce cenowej są monitory LED, które zapewniają o wiele lepszy obraz niż monitory LCD, gwarantując równocześnie mniejsze zużycie energii elektrycznej. Urządzenia te sprzedawane są albo na specjalnej nóżce, służącej jako stojak na biurko, albo z możliwością powieszenia ich na ścianie w standardzie VESA.\nMonitory gamingowe do 800 zł\nWybierając odpowiednie monitory dla graczy do 800 zł, jednym z podstawowych aspektów – oprócz samej ceny – jest częstotliwość odświeżania obrazu. W tej cenie bez problemu można znaleźć modele, które mają częstotliwość 144 Hz. Takie rozwiązanie powinno w zupełności wystarczyć, jeśli wybierane przez użytkownika gry nie cechują się niesamowitą dbałością o szczegóły, które mają znaczenie dla rozgrywki. Wybierając monitory 144 Hz, wyposażone w matrycę IPS i oferujące panoramiczną rozdzielczość Full HD można zapewnić sobie odpowiedni sprzęt nie tylko do grania na komputerze, ale także na konsoli. Warunkiem koniecznym jest jednak upewnienie się, czy producent zapewnia odpowiednie złącza wejścia i wyjścia, jak porty USB lub HDMI, by bez problemu można było podłączyć zakupiony monitor do źródła rozrywki. Wisienkę na torcie stanowić mogą wbudowane w monitor głośniki stereo, które sprawią, że nie będzie potrzeby kupowania osobnego zestawu audio – w zupełności powinny wystarczyć, by czerpać radość z gry.


Dzianina wełniana możliwości – gdzie można ją wykorzystać? | barwickdesigns.com\nadmin27 września, 2020Bez kategoriiciepło, dziecko, wózek\nW dzisiejszych czasach mamy bardzo dużo możliwości dotyczących dzianin. Możemy kupić je na metry ile tylko nam się zamarzy. Musimy wyszukać odpowiedni sklep, czy to stacjonarny, czy też internetowy i kupić, co nam się podoba.\nW taką jesienną pogodę najczęściej stawia się na dzianiny wełniane. Daje ona poczucie ciepła. A wszyscy wiemy, że w te brzydkie dni, to jest dla nas potrzebne. W dodatku bardzo powszechna stała się pościel wełniana. Jeśli jeszcze nie posiadamy zestawu tego typu pościeli w swych domach to naprawdę warto wziąć taki zakup pod uwagę. Na sto procent będziemy miło zaskoczeni takim typem pościeli.\nKiedy stwierdzisz, że dobrze byłoby zgłębić inny aspekt omawianej kwestii, kliknij tutaj oraz przeczytaj dodatkowo więcej szczegółów (http://www.infinitex.pl/sznury-ogniotrwale-tasmy-ogniotrwale/).\nKiedy na świat przychodzi dziecko, najczęściej kupujemy dla niego mały śpiworek. Jest on bardzo przydatny, jeżeli chcielibyśmy wybrać się z dzieckiem na spacer. Układamy dziecko najpierw do śpiworka, a potem dopiero wkładamy dziecko do spacerówki. Oczywiście wszystko jest zależne od pogody. Na szczęście możemy kupić śpiworek na chłodne dni i taki na cieplejsze. A gdy dziecko dorasta kupujemy normalne śpiwory dla dzieci – .\nPrzydałyby Ci się dodatkowe wątki (https://www.wphw.pl/) na naświetlony tutaj temat? Nie ma nic prostszego – musisz kliknąć w ten link i tam odkryjesz ogrom różnych postów.\nNa nocowanie do koleżankilub na wyjazd pod namioty z klasą. Bardzo często jednak wychodzimy z założenia, że śpiwór dziecku musimy kupić, gdy sami chcielibyśmy je zabrać na jakąś ciekawą wyprawę.\nJeśli mamy zamiar wybrać się na wczasy pod namiotem, to na pewno śpiwór będzie niezbędny. Warto jednak, gdy mamy zamiar kupić dziecku śpiwór zabrać pociechę ze sobą. Niech dzieciak sam wybierze, który śpiwór będzie mu pasował. Dla mniejszego smyka można wybrać jakiś kolorowy śpiwór. Są nawet takie z obrazkami z kreskówek. Większemu dziecku dobrze kupić jednokolorowy śpiwór. Ale istotne, by to dziecko samo wybrało śpiwór, by później nie narzekało, że coś mu w nim nie pasuje.\nBardzo sensownie kupić konkretny śpiwór, jeżeli dziecko jest nastolatkiem, bo wtedy starczy na dłuższy czas. Powinniśmy również upewnić się, w jaki sposób dbać o śpiwór, żeby potem nie było zdziwienia, że mamy śpiwór, którego nie można wrzucić do pralki. Część śpiworów trzeba prać ręcznie. Należy sprawdzić przed kupnem, jaki śpiwór wybieramy, żeby później nie było zaskoczenia. Dobrze również pomyśleć o kupnie konkretnego śpiwora dla siebie. Kiedy już kupujemy śpiwór dla dziecka, to możemy od razu wybrać coś dla siebie. Zobacz też .


Prysznic czy wanna - co wybrać? Jakie zużycie wody? | Blog Prysznice.pl\nStrona główna/Aktualności i informacje/Prysznic czy wanna - co wybrać i do jakiej łazienki?\nPrysznic czy wanna - co wybrać i do jakiej łazienki?\nPrzed takim dylematem staje większość z nas urządzając łazienkę lub planując remont. Najbardziej komfortowe rozwiązanie to oczywiście posiadanie obydwu urządzeń. Szczęśliwi posiadacze dużego salonu łazienkowego nie muszą odpowiadać sobie na pytanie - wanna czy prysznic. W zależności od potrzeby mogą wybrać długą kąpiel lub szybki prysznic.\nWanna daje nam poczucie luksusu i niesamowitego komfortu. W dowolnym momencie możemy urządzić sobie małe spa, wystarczy zanurzyć się we wodzie z pianką i zapalić świeczkę. Rozluźniająca po męczącym dniu kąpiel to relaks dla ciała i umysłu. Wanna to urządzenie które sprawdzi się także kiedy mamy małe dzieci. Pozwala wygodnie wykąpać maluchy przy nieograniczonym dostępie.\nNiestety ograniczenia w przestrzeni łazienkowej to najczęściej spotykany problem, zwłaszcza w blokach. Standardowe wanny prostokątne mają długość od 140cm do 180cm i szerokość 70-80cm. W zależności od kształtu i wymiarów łazienki dostępne są także wanny narożne i asymetryczne. Najwięcej miejsca zajmują wanny wolnostojące, które świetnie się prezentują w dużym pomieszczeniu. Wybór wanny jest ściśle związany z wielkością łazienki oraz naszymi parametrami. Mała wanna nie będzie komfortowa dla osoby wysokiej.\nDla osób, które chcą połączyć wannę z funkcją prysznica z pomocą przychodzą parawany nawannowe, które cieszą się w ostatnich latach ogromnym zainteresowaniem. Instalacja parawanu pomaga pogodzić zróżnicowane potrzeby domowników i pozwala wziąć prysznic we wannie nie zalewając przy tym podłogi w całej łazience. Nowoczesne parawany są rozsuwane i/lub składane do ściany, dzięki czemu nie ograniczają dostępu do wanny kiedy nie są w użyciu. Na naszym blogu przeczytasz również, jak wybrać parawany nawannowe i na co zwrócić uwagę.\nPrysznic czy wanna? Zalety pryszniców\nO zaletach posiadania kabiny prysznicowej nie trzeba nikogo przekonywać. Ogromna oferta kabin na rynku pozwala dostosować kształt i model do naszych potrzeb. Największą przewagą kabiny prysznicowej nad wanną jest oszczędność miejsca w łazience. Część użytkowników preferuje kabinę prysznicową również ze względów higienicznych i ekonomicznych. Mniejsza ilość zużycia wody to niewątpliwa zaleta prysznica pod warunkiem, że kontrolujemy ilość i strumień wody. Szacuje się, że prysznic trwający powyżej 10 minut oznacza większy pobór wody niż napełnienie wanny o przeciętnej pojemności 150 litrów.\nZ kabiny prysznicowej łatwiej korzystać osobom starszym i niepełnosprawnym z ograniczeniami ruchowymi. Nie trzeba podnosić wysoko nóg aby znaleźć się w strefie prysznica. Dla wygody można zainstalować pod prysznicem krzesełko składane. Niektórzy decydują się na kabinę z głębokim brodzikiem i siedziskiem. Wybrane modele kabin pozwalają na składanie drzwi prysznicowych do ściany łazienki, gwarantując tym samym szerokie wejście, a brak brodzika umożliwia dodatkowo wprowadzenie wózka inwalidzkiego.\nWymiary kabin prysznicowych są niemal nieograniczone. Najmniejsze kabiny występują w rozmiarze 70x70cm, chociaż kąpiel w tak małej kabinie może być mało komfortowa. Optymalna kabina prysznicowa, w której można swobodnie się poruszać powinna mieć wymiar 90x90 lub 100x80cm. Im większą przestrzenią do zagospodarowania dysponujemy tym lepiej. Od tego zależy także rodzaj drzwi do kabiny. Jeśli miejsca jest mało, drzwi powinny być rozsuwane na rolkach albo składane. Ale jeśli przestrzeń przed kabiną pozwala na otwieranie skrzydła drzwiowego to uchylne drzwi będą najwygodniejszym rozwiązaniem.\nW asortymencie naszego sklepu znajduje się szeroki wybór kabin prysznicowych i parawanów nawannowych. Zanim podejmiemy jakąkolwiek decyzję warto zapoznać się z ofertą produktową, która jest bardzo zróżnicowana. Z pewnością istnieje rozwiązanie, które zadowoli nas, zarówno pod względem funkcjonalnym, jak i możliwości architektonicznych naszej łazienki. Warto pamiętać, że w świecie łazienek producenci również stawiają na produkty spersonalizowane wykonywane na indywidualny wymiar.\nNew Trendy New Komfort Black kabina pięciokątna 90x90x190 krata K-0584\nNew Trendy New Soleo drzwi prysznicowe prawe 90x195 składane pojedyncze D-0134A\nNew Trendy New Komfort kabina prysznicowa asymetryczna 100x80x195 drzwi uchylne K-0439\nNew Trendy New Soleo Black parawan nawannowy dwuczęściowy 100x140 lewy P-0041\nNew Trendy New Soleo Black kabina prysznicowa 100x90x195 D-0236A/D-0239A\nNew Trendy New Corrina kabina prysznicowa prostokątna 110x90x195 drzwi przesuwne D-0182A/D-0079B


① Kategoria - Tablety i czytniki\nTablet BLOW 10.1" PlatinumTAB10 V11 4G LTE WiFi GPS + klawiatura + mysz + etui\nTablet edukacyjny dla chłopca KIDS 10.1'' z modemem 4G LTE + klawiatura + niebieskie etui\nTablet edukacyjny dla dziewczynki KIDS 10.1'' z modemem 4G LTE + klawiatura + różowe etui\nTablet edukacyjny dla dzieci KIDS 10.1'' z modemem 4G LTE + etui + słuchawki\nTablet edukacyjny dla dzieci KIDS 10.1'' z modemem 4G LTE + klawiatura bezprzewodowa\nTablet edukacyjny dla dzieci KIDS 10.1'' z modemem 4G LTE + etui + słuchawki + klawiatura\nTablet BLOW 10.1" PlatinumTAB10 V11 4G LTE WiFi GPS Android\nMagiczny tablet tablica LED do rysowania notes znikopis MAGIC PAD 3DX9 czerwony\nTablet Kruger&Matz EAGLE 1072 10.1" LTE 4GB RAM 8 rdzeni 64GB Android\nTablet BLOW 10.1" LTE 4GB RAM 8 rdzeni 64GB Android + etui klawiatura bluetooth\nTablet edukacyjny dla dzieci BLOW KIDSTAB 7 ver. 2021 +gry +słuchawki - różowy\nNotes elektroniczny do rysowania LCD NATEC SNAIL 8,5"\nNotes elektroniczny do rysowania LCD NATEC SNAIL 10" wbudowany magnes funkcja blokady\nTablet edukacyjny dla dzieci BLOW KIDSTAB 7 niebieski ver. 2021 + etui\nTablet edukacyjny dla dzieci BLOW KIDSTAB 7 różowy ver. 2021 + etui\nTablet edukacyjny dla dzieci BLOW KIDSTAB 7 ver. 2021 +gry +zestaw - różowy\nTablet edukacyjny dla dzieci BLOW KIDSTAB 7 ver. 2021 +gry +zestaw - niebieski\nMyślisz o dodaniu tabletu do swojej kolekcji zaawansowanych urządzeń? Tablety to urządzenia przenośne, z ekranem większym od średniego smartfona, dzięki czemu umożliwiają korzystanie z gier, słuchanie muzyki i oglądanie filmów, zawsze i wszędzie, gdzie tylko zechcesz, bez konieczności stosowania oddzielnej klawiatury, myszy lub monitora.\nWybór tabletu, który spełnia Twojego oczekiwania i najbardziej pasuje do Twojego stylu życia, nie musi być wyzwaniem. Jesteśmy po to, aby pomóc Ci rozważyć wszystkie dostępne opcje, aby znaleźć najlepszy tablet dostosowany do Twoich potrzeb.\nDobrym sposobem na rozpoczęcie wyszukiwania jest określenie celu korzystania z tabletu. Przede wszystkim musisz sobie odpowiedzieć na pytanie do czego chcesz go używać. Czy chcesz korzystać z niego do gier? Czy wykorzystać go jako czytnik e-book do czytania książek elektronicznych? Czy szukasz tabletu dla artystów, który pomoże w procesie twórczym lub w celu usprawnienia pracy jako narzędzie do potrzeb biznesowych lub analizy danych? A może po prostu chcesz mieć wygodny przyrząd do monitorowania kanałów RSS dla swoich społeczności lub do oglądania filmów i słuchania muzyki. W naszym sklepie dostępne są wszystkie opcje tabletu dla wszystkich tych zastosowań.\nKolejnym krokiem do wyboru tabletu jest oszacowanie budżetu, który możesz przeznaczyć na zakup tabletu. Na pewno będziesz chciał rozważyć wielkość i cenę. Ogólna zasada jest taka, że im większy tablet, tym wyższy koszt względny zakupu. Tablety mają zazwyczaj trzy rozmiary: 7-calowy, 8-calowy i 10-calowy, chociaż obecnie na rynku są również mniejsze i większe tablety.\nMusisz także wybrać system operacyjny. Spośród wielu dostępnych, trzy najbardziej znane systemy to Android, Microsoft Windows i Apple iOS. Większość tabletów wyróżniających się najwyższą oceną używa jednego z tych systemów operacyjnych.\nPo podjęciu decyzji o wyborze i zakupie tabletu nie zapomnij również zakupić ważnych dodatków do tabletów, które będą chronić, ładować i ułatwiać użytkowanie tabletu. Nasz sklep ma szeroki wybór opcji, w tym folie ochronne do ekranu, ładowarki, stacje dokujące, klawiatury lub pokrowce.


Najlepsza wakacyjna fryzura na placu z grzywką (25 zdjęć modnych opowiadań) - PIĘKNE SEKRETY - 2021\nBez względu na wiek i status każdej kobiety, dziewczyna chce wyglądać luksusowo. Jednak w zgiełku współczesnego życia nie wszyscy ludzie mogą poświęcić wiele czasu na stylizację. Być może jest to główny powód popularności fryzury Kare.\nFryzury z polarem\nUkładanie z akcesoriami\nZalety pielęgnacji Kare\nOpiekuj się jak wiele kobiet nie tylko ze względu na jego wszechstronność, ale także dlatego, że łatwo nadać kształt bez umiejętności uniwersalnego fryzjera.\nJednak niektórzy uważają to raczej za nudne i monotonne, a wielu ludzi uważa, że Kara ma niewiele świątecznych fryzur. Ale są w błędzie. Kare może być podstawą najbardziej oryginalnego stylu.\nPrzez kilkanaście lat właściciele fryzjera Kare próbowali odtworzyć słynny wizerunek hollywoodzkich div. Wybierając fryzurę na wieczór, ważne jest, aby ocenić, jak dobrze pasuje.\nMusisz wyglądać luksusowo od stóp do głów. Na obrazie nie ma drobiazgów. Wszystko powinno być przemyślane: strój, akcesoria i makijaż.\nFala Hollywood może być wykonana na samochodzie o dowolnej długości. Aby stworzyć jej pełny obraz, lepiej wybrać właścicieli o wydłużonej twarzy i dużych oczach. Ponieważ jest to dość klasyczny obraz, możesz podglądać pomysły znanych aktorek.\nPrzodek fali Hollywood uważany jest za gwiazdę filmową lat 40. Veronica Lake. Dziś fryzura z falą wygląda świetnie nie tylko na długich włosach, ale także na krótszym Kare.\nCo musisz zrobić, aby uzyskać świąteczną fryzurę na Karsie z grzywką w stylu hollywoodzkim:\nUmyj włosy dobrze i osusz je suszarką do włosów, delikatnie wyciągając włosy za pomocą okrągłego grzebienia.\nUtwórz boczną część grzebienia. Jeśli podążasz za klasyką, powinna ona znajdować się bliżej lewej krawędzi.\nZastosuj produkt do układania włosów (odpowiednia pianka, pianka) i rozprowadź równomiernie włosy.\nAby nawinąć pasma na dużych lokówek. Im dłuższe włosy, tym ich średnica jest większa. Pozostaw zabezpieczenie na 30-40 minut. Zamiast tego lokówki nadal używają stylera lub curlingu.\nAby rozluźnić lokówki, delikatnie uczesaj włosy szczoteczką i dłońmi, aby uzyskać pożądany kształt.\nZamocuj włosy, rozpylając niewielką ilość lakieru. Ważne jest, aby obserwować tak, aby fala Hollywood wyglądała naturalnie.\nBądź uważny! Bardzo ważne jest, aby upewnić się, że we włosach w punktach mocowania lokówek nie pozostawiają zmarszczek. Możesz je usunąć tylko myjąc głowę i zaczynając od nowa.\nJednak nie każdy lubi hollywoodzki szyk. Młode modne kobiety to bardziej odpowiednie fryzury z dużymi lokami. Mogą być wykonane na wydłużonym i asymetrycznym Kare.\nWłaściciele bardzo krótkiej fryzury Kare-bob będą musieli wybrać inną opcję wieczorowa fryzura. Aby stworzyć solidny obraz, lepiej wybrać jasne i zwiewne sukienki, szpilki i wieczorowy makijaż z naciskiem na oczy.\nAby uzyskać loki, musisz wykonać następujące czynności:\nUmyj włosy, osusz je tak, aby pozostały lekko wilgotne;\nRozłóż włosy grzebieniem na równe pasma i wkręć na wałki o pożądanej średnicy;\nCałkowicie wysuszyć głowę suszarką do włosów;\nOstrożnie odwijaj lokówki;\nRęce, aby nadać im pożądany kształt;\nNapraw włosy za pomocą niewielkiej ilości lakieru.\nOprócz wałków do układania można użyć lokówki.\nW takim przypadku należy nałożyć odrobinę skóry lub pianki na wcześniej umyte, a następnie wysuszone włosy.\nNastępnie podziel je na równe pasma i przekręć je w ciasny lok.\nDodatkowo świąteczna fryzura na Kara z grzywką może być ozdobiona piękną obręczą, paskiem tkaniny, niewidzialnymi spinkami do włosów i spinkami do włosów.\nFryzura Kare jest jedną z najbardziej uniwersalnych w stylizacji. Właściciele krótkich włosów będą mogli zrobić włosy za pomocą warkoczy. I może być zarówno świąteczne, jak i codzienne. Wszystko zależy od użytych akcesoriów i stroju. Jak samodzielnie wykonać podobną fryzurę?\nZwróć uwagę! Aby dodać objętość do krótkich włosów, potrzebujesz specjalnej szczypcy z dyszą, aby stworzyć marszczenie.\nPrzy pomocy pęsety musisz przetworzyć pasmo włosów za pasmo, od podstawy do samych końcówek. To oczywiście nie jest szybkie. Ale bez tego nie rób wspaniałej fryzury z krótkimi włosami.\nNastępnie trzeba je dobrze czesać za pomocą pędzla. Włosy będą trzymać się we wszystkich kierunkach, ale powinno być.\nZrób boczne rozstanie. Mniejsza część ukradkowego ukłucia włosów. W większości splot szeroki warkocz. Nie trzeba go zbyt mocno dokręcać.\nJak tylko uda się splot na szyję, zbierz obie części włosów w ogonie i przymocuj je przezroczystą gumką. Następnie ukryj ogon za piękną spinką (jakikolwiek klip, krab).\nRęce prostują warkocz, rozszerzają go. Usunąć nadmiar pasm i utrwalić włosy niewielką ilością lakieru.\nŚwiąteczna fryzura na Kara jest gotowa na grzywkę. Świetnie będzie wyglądać w klasycznej sukience i makijażu w stylu "nago".\nWarto zauważyć, że grzywka może pozostać nietknięta lub wpleciona w warkocz. Obie opcje są interesujące i godne uwagi właścicieli popularnej fryzury "Kare".\nFryzury ze stosem\nByć może nie ma nic prostszego niż zrobienie świątecznej fryzury z polarem. To prawda, nie powinniśmy myśleć, że ta stylizacja jest staroświecka i przypomina lata 80-te. Jeśli zrobisz to poprawnie, fryzura będzie wyglądała nowocześnie i stylowo.\nZa pomocą sterty zdradza objętość układania. Zwykle brakuje mu krótkiej fryzury.\nPrzed stylizacją umyj włosy ulubionym szamponem i wysusz włosy, pociągając szczotką od nasady.\nOddzielić część pasm od czoła, posypać lakierem na samym spodzie włosów, zrobić stos. W ten sam sposób przeczesujesz jedną trzecią istniejących włosów.\nOstrożnie Aby po udanym zakończeniu udać się do fryzjera, musisz zrobić stos od korzeni do końcówek. I, oczywiście, nie używaj dużo lakieru.\nRęce, aby nadać objętość rozczochranym pasmom, podnosząc je. Zabezpiecz wskazówki przed ukradkiem. Udekoruj z opcjonalnymi jasnymi i ciekawymi spinkami do włosów.\nKare - jedna z niewielu fryzur, które mogą wyglądać luksusowo bez dodatkowych sztuczek. Ten fakt ma wiele dowodów, jak łatwo zauważyć, patrząc na zdjęcia gwiazd.\nWiele współczesnych kobiet publicznych, chodzących na pokazy mody i prezentacje, woli zwykłą fryzurę na Kars z hukiem do świątecznej fryzury.\nUczyń to w domu nie jest trudne. Najpierw należy umyć włosy szamponem i odżywką do balsamów, aby włosy świeciły.\nWażne jest, aby prawidłowo osuszyć włosy. To zajmie duży okrągły grzebień szczotkowy (szczotkowanie). Większość włosów pchnie.\nPozostaw tylko jedno pasmo, które przykręca się na szczotce i osusz suszarką.\nWażne jest, aby wyciągnąć go od korzeni do końców, tylko lekko skręcając. Uwolnienie jednego pasma po drugim powoduje wysuszenie wszystkich włosów.\nJeśli chcesz uzyskać absolutnie proste włosy, to dodatkowo wyprostuj je żelazkiem. Na koniec lekko rozpylić lakierem, aby nadać włosom dodatkowy połysk.\nJednak nie myśl, że Kars jest fryzurą dla mądrych kobiet w wieku. Istnieje wiele stylów, które są odpowiednie dla młodych kobiet. Najłatwiej jest dać lekkość Kare, modelując pasma z woskiem. Jest prawie niewidoczny, łatwy w użyciu i dobrze trzyma swój kształt.\nJak zwykle, umyj włosy i wysusz je. Weź mały wosk w dłoni i cieplej. Wcieraj go we włosy i nadaj mu odpowiedni kształt. Może to być dowolny obraz odpowiedni na tę okazję.\nWygląda bardzo kreatywnie na głowie, co sprawi, że młoda dama będzie romantyczna, a dojrzała dama - jeszcze młoda.\nAby stworzyć taką fryzurę zajmie nie więcej niż 10-15 minut, a pozostanie cały dzień.\nPodczas tworzenia fryzur na podstawie Kars użycie akcesoriów jest normalne. Zwykle stosuje się niewidoczne sztyfty, spinki do włosów i spinki do włosów. Nie mniej niż oryginalna fryzura może być stworzona za pomocą szalika, który jest wybrany tak, aby pasował do odcienia lub odwrotnie. Układanie będzie nie tylko dodatkiem do obrazu, ale jego częścią.\nPosyp włosy niewielką ilością lakieru lub suchego szamponu, aby nadać mu odpowiednią strukturę.\nAby zebrać część włosów przy czole i przeczesać tył głowy. Zabezpiecz je niewidoczne.\nW ten sam sposób przymocuj boczne pasma i krótkie włosy z tyłu głowy. Aby fryzura będzie potrzebować wielu niewidocznych. Nie oszczędzaj na nich.\nWeź chusteczkę, potocz się szerokim paskiem. Przymocuj go do głowy, zamykając tył. Przywiąż 2 węzły i ukryj pod nimi pozostałe końce chusty.\nModna i interesująca fryzura jest już gotowa.\nMimo rosnącej popularności nadal istnieją kobiety, które wątpią, czy warto wybrać Kare jako fryzurę. Jednak nie tylko fryzjerzy polecają go wielu osobom. Ma wiele niewątpliwych zalet.\nDzięki kwadratowi łatwo utrzymać porządek na głowie każdego dnia.\nMożesz wybrać fryzurę do dowolnego kształtu twarzy.\nŁatwo jest stworzyć świąteczną fryzurę, nawet bez pomocy profesjonalistów.\nMożesz zmienić obraz bez zmiany cięcia jako całości.\nTe powody są wystarczające, aby Kare stała się jedną z najbardziej pożądanych fryzur, nie tylko wśród celebrytów. Zwyczajne kobiety i dziewczęta również wybierają Caret dla siebie. Szczególnie interesująca jest asymetryczna wersja fryzury.\nTa niezwykła wersja zawsze przyciąga uwagę i tworzy indywidualny wizerunek.\nJednak jej właściciel będzie musiał monitorować jej fryzurę i odwiedzić fryzjera co najmniej 1 raz w ciągu 2 miesięcy. Niestety, odrodzone pasma wyglądają nieporządnie.\nNie tylko rzadka wizyta u fryzjera może zepsuć Caret. Nawet najbardziej udana fryzura będzie wyglądała śmiesznie, jeśli zostanie niewłaściwie ułożona.\nŚwiąteczna fryzura Kara z hukiem powinna przede wszystkim dopasować ogólny wizerunek i twarz kobiety.\nNie powinieneś wylewać całej butelki lakieru, aby naprawić stylizację. Nowoczesne narzędzia są dobrze zabezpieczone i wymagają niewiele.\nBez względu na to, jaki obraz sobie wyobrażamy, właściciele Kary zawsze będą mogli go urzeczywistnić.\nTo uniwersalna fryzura, dla której wynaleziono wiele lekkich i interesujących stylizacji. dla wszystkich grup wiekowych.\nPozostaje tylko wybrać opcję odpowiednią do okazji i uczynić swój ulubiony obraz rzeczywistością.\nObejrzyj wideo: Marcelina Zawadzka bez stanika i bez makijażu na Sycylii. Gorące widoki SZOK. LVTplotki (Październik 2021).


Szkolenia BHP pracowników – na czym polega, ile trwa, ważność, szkolenia w Opolu - Praca Opole\n19 września 2019 Aleksandra\nWedług internetowej Encyklopedii PWN bezpieczeństwo i higiena pracy to teoretyczna wiedza o sposobach eliminowania zagrożeń życia i zdrowia związanych z wykonywaniem pracy oraz praktyczne stosowanie tej wiedzy. Artykuł 237. Kodeksu pracy mówi, że pracodawca nie może dopuścić do wykonywania zadań zatrudnionego, który nie odbył szkolenia BHP. Opłata za przeprowadzenie kursu leży po stronie przedsiębiorcy.\nWstępne szkolenie BHP organizowane jest przed dopuszczeniem nowego pracownika do wypełniania obowiązków. Podczas zajęć podwładny powinien zapoznać się z przepisami Kodeksu pracy, zasadami bezpieczeństwa oraz regulaminem, jaki obowiązuje w danym zakładzie. Szkolenie wstępne dzieli się na instruktaż ogólny oraz stanowiskowy.\nCzęść stanowiskowa polega na zapoznaniu zatrudnionego z zasadami obsługi urządzeń oraz przedstawieniem zagrożeń, jakie mogą pojawić się podczas pracy. Podczas kursu pracownik powinien wykonać czynności próbne pod okiem przełożonego lub osoby wyznaczonej przez przełożonego.\nSzkolenie BHP dla pracowników przeprowadzane jest na podstawie Rozporządzenia Ministra Gospodarki z 27 lipca 2004 roku w sprawie szkolenia w dziedzinie BHP. Według zapisów powyższego dokumentu kursy mogą prowadzić:\njednostki organizacyjne zajmujące się działalnością w zakresie bezpieczeństwa i higieny pracy,\npracodawcy, jeżeli ukończyli specjalny kurs dla pracodawców w ramach służby BHP.\nArtykuł 4. wyżej wymienionego rozporządzenia mówi, że: Czas trwania instruktażu stanowiskowego powinien być uzależniony od przygotowania zawodowego pracownika, dotychczasowego stażu pracy oraz rodzaju pracy i zagrożeń występujących na stanowisku pracy, na którym pracownik ma być zatrudniony.\nWedług prawnych zapisów łączny czas trwania kursu BHP powinien wynosić 8 godzin lekcyjnych. Z czego 90 minut przeznacza się na instruktaż ogólny. Pozostała część czasu to instruktaż stanowiskowy.\nTrochę inaczej wygląda kwestia ponownych kursów BHP. Szkolenie okresowe dla pracowników administracyjno-biurowych to minimum 2 godziny lekcyjne. Pracodawcy oraz osoby na stanowiskach kierowniczych muszą poświęcić na kurs okresowy 16 godzin lekcyjnych, pracownicy służby bezpieczeństwa i higieny pracy – 32 godziny.\nKursy dotyczące BHP powinno powtarzać się w określonych odstępach czasu. Osoby zajmujące stanowiska, na których wykonywane są prace wybitnie niebezpieczne, powinny odbywać szkolenia raz na rok. W przypadku stanowisk robotniczych wymaga się przeprowadzać zajęcia raz na 3 lata. Co 5 lat szkolenia organizuje się dla: pracodawców i kierowników, pracowników służb BHP, brygadzistów, pracowników inżynieryjno-technicznych, organizatorów produkcji oraz osób mających styczność z czynnikami niebezpiecznymi. Co 6 lat w kursach biorą udział ludzie zatrudnieni na stanowiskach administracyjno-biurowych.\nPrzedsiębiorcy z Opola mogą skorzystać usług firm specjalizujących się w organizowaniu szkoleń BHP. Warto zapoznać się z ofertami poszczególnych instytucji, aby dobrać wariant najbardziej odpowiedni dla pracowników. Szkolenia są obowiązkowe nie tylko dla osób zatrudnionych na podstawie umowy o pracę. Także praktykanci, stażyści oraz pracownicy, którzy podpisali jedną z umów cywilnoprawnych muszą wziąć w nich udział.


Szpital pod kosztownym nadzorem - Nasz Tomaszów - codzienna gazeta internetowa\n16.04.2019, 23:54 (aktualizacja 17.04.2019, 07:52)\nRady Nadzorcze publicznych, a więc samorządowych i państwowych spółek to miejsca, gdzie lubią trafić politycy. Są miejsce dodatkowego zarobku, sięgającego często kilku tysięcy złotych miesięcznie. Wynagrodzenie trafia na konta członków niezależnie od ilości spotkań i posiedzeń, w których uczestniczą. Może się zdarzyć, że nastąpi to raz w miesiącu, a może się zdarzyć raz w kwartale. Mimo jakiejś nie do końca określonej przepisami odpowiedzialności, faktyczne konsekwencje złego sprawowania nadzoru są właściwe żadne. Do tego Rady Nadzorcze często są jedynie ślepym narzędziem w rękach zarządu danej spółki lub reprezentowanego podmiotu właścicielskiego. Co gorsza zdecydowana większość członków, mimo zdanych egzaminów, nie ma najczęściej pojęcia o podstawowej działalności spółki, którą mają nadzorować. Dobrym przykładem jest Tomaszowskie Centrum Zdrowia, które ubiegły rok zamyka stratą finansową, a obecna perspektywa nie napawa optymizmem.\nNa fotografii, ilustrującej artykuł, zobaczyć można efekt działalności Rady Nadzorczej Tomaszowskiego Centrum Zdrowia w wersji papierowej z minionych sześciu lat. Obejmuje wszystkie przyjmowane uchwały i protokoły z posiedzeń. Ale przejdźmy do rzeczy...\nKiedy prześledzimy składy osobowe Rady Nadzorczej Tomaszowskiego Centrum Zdrowia zauważymy, że od samego początku spółki odzwierciedlają one układ partyjno polityczny naszej Rady Powiatu. Miejsca w radzie rozdawane były według partyjnych parytetów. W 2013 roku zasiadały w niej osoby związane z PiS, SLD i Platformą Obywatelską. Szefem był wieloletni lider Prawa i Sprawiedliwości, Marian Holak. Podobnie było prawie cały kolejny rok. Czteroosobowa Rada dotrwała do grudnia, kiedy to powołano nowy Zarząd Powiatu. Poza wspomnianym przewodniczącym w jej skład wchodzili: Katarzyna Banaszczak, Barbara Dębiec, Alina Jarecka.\nZmiana władz w Powiecie poskutkowała rotacją w rady nadzorczej. Na ponad 3 lata zmniejszono jej skład do trzech osób. Reprezentowały one trójkę powiatowych koalicjantów, czyli PO (Arkadiusz Gajewski), PSL (Barbara Wojtaszek), PiS (Waldemar Buda - pełniący funkcję przewodniczącego). W 2015 roku Budę zastąpił Przemysław Cieślak, a w połowie 2018 roku Gajewskiego zastąpił na pół roku Marek Celner). W tym samym roku (po tym, jak ograniczono wynagrodzenia samorządowcom) skład rozszerzono o starostę bełchatowskiego (PiS). W uchwale rozszerzającej skład brak jest uzasadnienia.\nWarto w tym miejscu zaznaczyć, że spółki samorządowe nie są typowymi podmiotami gospodarczymi, mimo że podlegają rygorom Kodeksu Spółek Handlowych. Pełnią one funkcje służebne w stosunku do mieszkańców danego miasta czy też powiatu. Ich oceny nie można dokonywać jedynie poprzez analizę wskaźników finansowych, ale również przez pryzmat użyteczności i stopnia oraz jakości realizowanych zadań. To właśnie do nich powinni trafiać fachowcy od zarządzania w danej branży (zdrowia, zaopatrzenia w ciepło, kanalizację itp.). Tak się niestety nie dzieje. Często mamy wręcz do czynienia z niezrozumieniem powierzonych zadań oraz ich złożoności i uwarunkowań formalno prawnych, a bywa nawet, że rynkowych (bo niektóre ze spółek muszą się w nich odnajdować).\nWydawać by się mogło, że w miejscach takich jak tomaszowski szpital szczególnie ważnym powinno być kryterium fachowości i profesjonalizmu, tymczasem nigdy nie zdarzyła się sytuacja, by wyboru dokonywano stosując kryterium obiektywne lub używając narzędzi konkursowych. W TCZ nigdy nie były organizowane konkursy. Decyzje zapadały "po sprawdzeniu wymaganych kwalifikacji i przeprowadzeniu rozmowy kwalifikacyjnej", jak czytamy w odpowiedzi na interpelację radnego, Mariusza Strzępka.\nW praktyce wygląda to tak, że decyzje podejmuje Walne Zgromadzenie Wspólników, które w tym konkretnym przypadku stanowił jednoosobowo starosta (ponieważ pozostali członkowie Zarządu powiatu dobrowolnie się tych uprawnień zrzekli). Jedynym kryterium (poza przynależnością do tego czy innego ugrupowania) jest posiadanie dokumentu, potwierdzającego zdanie odpowiedniego egzaminu.\nRaz na kwartał i mailowo\nIle posiedzeń Rady Nadzorczej Tomaszowskiego Centrum Zdrowia odbyło się w kolejnych 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018. Nie było ich zbyt wiele. Najmniej w 2017 roku, kiedy Rada Nadzorcza obradowała jedynie 5 razy, co ciekawe w tym samym roku w sposób znaczący jej członkom podwyższono uposażania (ale o tym za chwilę), co oznacza, że podwyżka podziałała w tym przypadku demotywująco. Nieco częściej rada spotykała się w 2014 roku.\nUchwały Rady Nadzorczej, nawet w tak poważnych sprawach, jak zlecenie obsługi najważniejszych szpitalnych oddziałów za kwoty przekraczające 2 miliony złotych rocznie zapadały w drodze głosowania za pomocą środków komunikowania się na odległość (mail). Jak widać "specjaliści" cenią swój czas.\nPrzeglądając protokoły z głosowań oraz posiedzeń trudno znaleźć przypadek, by którakolwiek z przygotowanych przez Zarząd Spółki uchwał została odrzucona lub budziła większe wątpliwości.\nNadzór musi kosztować\nWynagrodzenia dla członków Rad Nadzorczych spółek samorządowych ustala Zgromadzenie wspólników. W przypadku TCZ było ono dotąd jednoosobowe, w zawiązku z pełnomocnictwami, jakich poprzedniemu Staroście udzielili pozostali członkowie Zarządu Powiatu. Dodatkowo apanaże reguluje wprowadzona w 2016 roku ustawa "o zasadach kształtowania wynagrodzeń osób kierujących niektórymi spółkami". Miała obniżyć wynagrodzenia, de facto w samorządach je podwyższyła.\nWynagrodzenie członków rad nadzorczych określane jest jako odsetek przeciętnego miesięcznego wynagrodzenia w sektorze przedsiębiorstw. W 2009 roku podjęto uchwałę, że w TCZ będzie to wskaźnik 0,5 dla członka i 0,6 dla przewodniczącego RN. Rosło ono więc w kolejnych latach proporcjonalnie : 2009 (1965 zł brutto), 2016 (2597 zł). W grudniu 2016 roku Starosta Kukliński zdecydował, że wynagrodzenie to podniesie do wskaźnika równego przeciętnemu wynagrodzeniu dla członka RN i o 0,1 wyższe dla przewodniczącego Rady. Wynosiło więc ono od 4.636 zł do 5.100 zł. Tę decyzję zmieniono dopiero w maju 2018 roku i obniżono gaże do 3.160 zł oraz 3.475 zł.\nWarto przy okazji wspomnieć, że Rada Nadzorcza w porozumieniu z reprezentantem właściciela określa wysokość wynagrodzenia Prezesa oraz wysokość wypłacanych mu nagród.\nCzy kiedyś będzie inaczej? Miło jest żyć złudzeniami, że uda się coś zmienić. Może pomyślcie o tym zapisując się na kolejną wizytę do lekarza specjalisty, którą sympatyczna i słabo opłacana recepcjonistka wyznaczy Wam na marzec 2020 roku.\nAjdejano 21.04.2019, 18:22\nDo "Vlad_Palovnick": koleś - trochę strzeliłeś kulą w płot. Jeżeli M.S. pisze prawdę, to najpierw należało sprawdzić jak to wygląda w rzeczywistości. Wiedziałeś "cóś-tam" , skąd ten watr wieje, ale nie wiedziałeś, co ten wiatr przynosi.\nI co teraz odpowiesz na wpis Admina ?! Umieram z ciekawości.\nVlad_Palovnick 22.04.2019, 08:40\nNa wpis admina odpowiem: dziękuję za odpowiedź, choć liczylem na to ze bedzie obszerniejsza-to ze to rada spoleczna mozna wyczytac w internecie. Ajdejano natomiast odpowiem: nie jestem twoim kolesiem i nigdy nie będę. Zwracaj się do mnie jak chcesz-nawet "debilu"-ale nie koleś. Nie chcialbym zeby ktos pomyslal ze sie kolegujemy.\nVlad_Palovnick 21.04.2019, 08:52\nSwoją drogą, w kontekscie tego artykułu dobrze byłoby opisać jak kwestia Rady Nadzorczej wygląda w Wojewódzkim Zespole Zakładów Opieki Zdrowotnej- Centrum Leczenia Chorób Płuc i Rehabilitacji w Łodzi. Tam pewnie mechanizmy są wzorcowe\nMariusz Strzępek 21.04.2019, 09:55\nTam nie ma Rady Nadzorczej. Jest Społeczna Rada Szpitala, która nie pobiera żadnego wynagrodzenia, nawet związanego ze zwrotem kosztów podróży. W trybie obiegowym podejmuje się uchwały dotyczące głównie zamortyzowanego sprzętu, przeznaczonego do likwidacji. W żadnym wypadku nie podejmuje się mailowo uchwał dotyczących wielomilionowych zobowiązań, tak jak miało to miejsce w Tomaszowie. Roumiem, że to przytyk do mnie, ponieważ jestem członkiem tej Rady. Mam nadzieję, że moja odpowiedź rozczarowuje tropiciela sensacji. Wesołych Świąt\nAjdejano 17.04.2019, 11:52\nTen materiał powyżej, to jest pokazanie jakiejś niewielkiej cząstki Polski: setki szpitali, setki, tysiące spółek państwowych i samorządowych, setki banków, izby rolnicze, urzędy pracy, wydziały do spraw zbytecznych w urzędach. Wszędzie setki tysięcy NIEROBÓW, przychodzących raz na miesiąc po nie należne wypłaty za nic nierobienie, a tylko za nalepkę partyjną na czole.\nI ci wszyscy durnie-nieroby, najpierw ustalają "cóś-tam" po kątach z: wójtem, burmistrzem, prezydentem miasta, starostą, marszałkiem województwa, szefem lokalnej politycznej sitwy i nieraz z..... księdzem proboszczem.\nTo są miliardy złotych, wydawane z naszych podatków na tę całą swołocz tych nie przygotowanych do jakiejkolwiek pracy, notorycznych nierobów.\nTego dziadostwa nie ruszysz. Dlaczego? Bo wszyscy lokalni, trochę lepsi od tej swołoczy nierobów, nie chcą zadzierać z dziadostwem. Dlaczego nie chcą zadzierać? Bo to dziadostwo, ta swołocz ma lokalne układziki z lokalną: policją, prokuraturą, sędziami, innymi lokalnymi władcami. I kółeczko się zamyka.\nPS. Przepraszam p. Mariusza. On, czasami próbuje zruszyć to bagno, ale muszę Jego zmartwić: to jest tylko naruszenie gówna, a efekt tego może być taki, że będzie jeszcze bardziej śmierdziało.\nPocieszenie jest takie: p. Mariusz posiada immunitet tego, który koło tej swołoczy blisko się kręci. Poza tym chyba już zdążyli się zorientować, że facet jednak trochę oleju w głowie ma i od środka to podejrzane środowisko dobrze zna.\nWięc ONI wiedzą, że z takim szaleńcem lepiej nie zadzierać.\n24.06.2020, 19:33 12 6 Jest w Tomaszowie takie miejsce, które nieco ukryte, mogłoby byc ciekawym elementem wzbogającym lokalny krajobraz, a równocześnie podkreślać fabryczną historię miasta. Postindustrialny…


Monitoring Jakości Sanitarnej Wody - Komunikat nr 25 dotyczący poprawy jakości wody z wodociągu Choroszcz, gm. Choroszcz, powiat białostocki\nStart / Komunikaty PIS / Województwo podlaskie / Komunikat nr 25 dotyczący poprawy jakości wody z wodociągu Choroszcz, gm. Choroszcz, powiat białostocki\nBiałystok, dnia 2011.09.08\nz wodociągu Choroszcz, gm. Choroszcz, powiat białostocki\nPodlaski Państwowy Wojewódzki Inspektor Sanitarny w Białymstoku, informuje, iż na podstawie wyników badań laboratoryjnych otrzymanych w dniu 08.09.2011 r. próbek wody pobranej z wodociągu Choroszcz stwierdzono, iż woda spełnia wymagania mikrobiologiczne określone w rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 29 marca 2007r. w sprawie jakości wody przeznaczonej do spożycia przez ludzi (Dz. U. Nr 61, poz. 417 z późn. zm.) i jest przydatna do spożycia przez ludzi.


Lenovo ThinkPad X1 - test notebooka - Hałas i temperatury :: PCFoster.pl\nA A A | 51295 | 4\nZapewne biznesmen oczekuje cichego i chłodnego w dotyku laptopa. Podróżujący trzyma go przecież na kolanach. Jeśli chodzi o X1 to może się lekko zdziwić.\nW czasie spoczynku, pracy biurowej kultura pracy układu chłodzącego jest na dość wysokim poziomie. Jeden z zainstalowanych programów pozwala wybrać tryb pracy. W trybie oszczędnym panuje względna cisza i spokój. Odgłosy wentylatora nie przeszkadzają i nie irytują.\nSchody pojawiają się, gdy notebook pracuje na pełnych obrotach. Charakter wydobywającego się dźwięku ma niestety drażniący wpływ na uszy użytkownika. Z drugiej strony da się przeżyć, wystarczy zagłuszyć go na przykład muzyką.\nCzęsto problemem też jest hałas generowany przez dysk twardy. Na szczęście w tym wypadku tego nie doświadczyłem. Obecny dysk SSD nie przeszkadzał nigdy w czasie pracy.\nTemperatury. W tym wypadku jest pewna rozbieżność. W czasie spoczynku obudowa jest zimna. Na prawie całej jej powierzchni, od góry i na dolnej jej części panuje temperatura bliska 30 stopni. Znacznie gorzej jest, gdy laptop musi się wykazać. Jego nagrzewanie się jest wtedy znaczne i potrafi przysporzyć nerwów, jeśli pracuje się z notebookiem na kolanach. Ponad 50 stopni w miejscu układu odprowadzającego ciepło dość znacznie czuć na kolanach. Od dołu jest jeszcze gorzej, zamiast 50, spód nagrzewa się do blisko 60 stopni...\nTak wyglądają temperatury, brak obciążenia\nA tak, kiedy laptop pracuje na pełnych obrotach


O słuch Kazachów i Kirgizów zadbają polscy lekarze\tWyróżniony\npierwszy z prawej: prof. Piotr H. Skarżyński fot. Medincus\nsierpień 2019 r, polskie placówki medyczne, Centrum Słuchu i Mowy Medincus, Szymkent w Kazachstanie, Uzbekistan i Tadżykistan, prof Piotr H Skarżyński,\n- Na azjatyckim Środkowym Wschodzie dostęp do specjalistów jest bardzo utrudniony, u niewielu pacjentów rozpoznane są choroby słuchu, dlatego podjęliśmy się zadania przeprowadzenia badań przesiewowych u dzieci w wieku szkolnym – w Kazachstanie i w Kirgistanie. Wyniki są bardzo niepokojące – aż u 20 procent uczniów zdiagnozowaliśmy kłopoty ze słuchem. Dzięki naszej obecności będziemy mogli im pomóc - powiedział Łukasz Bruski, prezes Centrum Słuchu i Mowy „Medincus”.\nW placówkach w Szymkencie i Osz przeprowadzane są konsultacje lekarskie i badania diagnostyczne otolaryngologów, audiologów, logopedów i techników słuchu. Specjaliści ustawiają i serwisują systemy implantów słuchowych, pomagają też dobrać nowoczesne aparaty słuchowe. Placówki korzystają również z rozwiązań telemedycznych – to oznacza, że możliwe są konsultacje ze specjalistami z Polski „na odległość” oraz oferują telefitting, czyli zdalne dopasowanie systemu implantu ślimakowego u kazachskich i kirgiskich pacjentów przez lekarza, który przebywa w Polsce. Placówki wykonują również inhalacje z wykorzystaniem specjalistycznego sprzętu – inhalatora AMSA oraz terapii SPPS-S - stosowanych u dzieci, które mają trudności z koncentracją uwagi, z czytaniem i pisaniem, jąkaniem oraz zaburzeniami głosu. Polskie placówki nie tylko będą leczyć, ale także kształcić miejscowych lekarzy, którzy uzupełnią skład personelu medycznego.\n- Bardzo się cieszę, że możemy wzbogacić wiedzę kazachskich i kirgiskich lekarzy. Polska postrzegana jest jako jeden z najlepszych na świecie ośrodków otolaryngologicznych. Wszyscy specjaliści z Kazachstanu i Kirgistanu odbyli staż w Szpitalu Międzynarodowego Centrum Słuchu i Mowy Medincus w Kajetanach pod Warszawą i będą stale poszerzać wiedzę dzięki regularnym szkoleniom prowadzonym przez specjalistów z Polski. Działania te zapewnią bardzo wysoki standard leczenia - powiedział prof. Piotr H. Skarżyński, otolaryngolog, członek zarządu Centrum.\nZ okazji otwarcia placówek specjalny list wystosowała wicemarszałek Senatu Maria Koc. „Kazachstan i Kirgistan są związane z polską historią ostatniego stulecia, z tragicznymi polskimi losami. Dzisiaj ta wspólnota losów daje szansę na zbudowanie relacji na różnych poziomach. Współpraca w zakresie ochrony zdrowia i usług medycznych jest potencjalnie korzystna dla obu stron. Polscy specjaliści będą szkolić specjalistów od mowy i słuchu z Kazachstanu i Kirgistanu, a polscy lekarze będą regularnie bywać w obu placówkach, by prowadzić konsultacje pacjentów”, możemy przeczytać w liście.\nWięcej w tej kategorii: « Wielkie święto społeczności seniorów W poszukiwaniu 12-letniego chłopca Rohindża »


Teraz jest niedziela, 16 gru 2018, 00:36\nTytuł: zakup zbiorowy Hollywood\nNapisane: niedziela, 26 mar 2017, 17:01\nJakoś tak od słowa do słowa wykluł się pomysł czy by nie zrobić akcję i skrzyknąć się na zbiorowy zakup Hollywood. I targować się o zniżkę.\nAndreas wstępnie zgodził się, ale wysokość rabatu zależy od ilości złożonych zamówień.\nStosowny wątek założony jest tutaj [zbiórka] Zbiorowy zakup Hollywood\nNapisane: wtorek, 28 mar 2017, 20:35\nJest już 8 osób chętnych. Zniżka jest atrakcyjna, szczegóły na priv u recedenta, jak ktoś tam nie ma konta - u mnie.\nAle zniżka zadziała jak będzie 10 osób.\nNapisane: środa, 29 mar 2017, 15:14\nJest już 10 osób. Jak ktoś chce się załapać to jest właśnie ten ostatni moment kiedy można jeszcze dołączyć.\nBardzo wątpię w powtórkę takiej akcji. Kto chciał kupić do tej pory już kupił, a to co dzieje się teraz to zebranie zainteresowanych którym dotychczasowa cena wydawała się wygórowana.\nTaniej jak na tej akcji to zapewne nigdy nie będzie. Żeby nie było potem pretensji "a to nie powiedziałeś że to będzie aż taka zniżka" i podobnych. Czas ucieka.\nNapisane: środa, 29 mar 2017, 15:48\nGratuluję udanej akcji, jestem bardzo ciekaw czy obrodzi w jakieś godne zainteresowania rodzime produkcje. Niestety ci którym "dotychczasowa cena wydawała się wygórowana" rekrutują się niemal wyłącznie z mosowców, no ale tego można było się spodziewać. Mam jednak nadzieję że będą kompilować i na nasz system, a najlepiej udostępniać też źródła i doświadczenia. Taka wymiana niewątpliwie polepsza warsztat.\nWidzę że kilka osób jak AS czy Ral, to również nasi forumowicze, tak więc po zrealizowaniu zakupu zapraszam do dyskusji i na ilę potrafię, jako użytkownik z 10 letnim stażem, służę pomocą.\nNapisane: środa, 29 mar 2017, 18:59\nHmmm, to jaka jest ta cena? Może i ja bym kupił...mozliwe, że przyda mi się w pracy...\nNapisane: środa, 29 mar 2017, 20:10\nDołączył(a): piątek, 20 sty 2012, 17:19\nPisz do recedenta na ppa - on sie tym zajmuje.\nNapisane: środa, 29 mar 2017, 20:16\nChętnie z pomocy skorzystam\nNapisane: środa, 29 mar 2017, 21:59\nNosiłem się z zamiarem zakupu już od pewnego czasu. Wreszcie zostałem zmobilizowany\nDzięki za możliwość skorzystania z pomocy. Mam nadzieję, że czasu starczy na poznawanie programu.\nNapisane: środa, 29 mar 2017, 23:54\nW pracy, do statycznych prezentacji np. jako alternatywa dla Power Pointa na firmowych spotkaniach, to moim zdaniem spokojnie mógłby się sprawdzić. Natomiast siłą Hollywood są prezentacje dynamiczne i tutaj muszę ostrzec że komputery typu SAM to nie jest optymalny sprzęt dla Hollywood. Przykładowo ostatni slajd ostatniego odcinka alfabetu " S - jak Scena", gdzie na ekranie HD Ready leci sobie film z demem "Zero" a dodatkowo jednocześnie są animowane 2 duże brushe wirujące wokół własnej osi, potrafił zarżnąć nie tylko moją X1000, ale i stacjonarnego czterordzeniowego peceta na I5 3.2GHz.\nOczywiście przy renderowaniu pracy do materiału wideo, zawsze i na każdym sprzęcie efekt zostanie nagrany we właściwym tempie, tak jak by komp się wyrabiał (co najwyżej na słabszej maszynie dłużej będzie się tworzył film).\nRzecz jasna są efekty, nawet na oko całkiem bajeranckie, z którymi i SAM sobie poradzi, rzecz jasna pewne rzeczy chodzą dużo szybciej jeśli się je zakoduje a nie wyklika w Designerze, rzecz jasna zawsze można zmniejszyć rozdzielczość itp. Bynajmniej nie zniechęcam do zakupu bo Hollywood to fajny kawałek softu, niemniej lojalnie uprzedzam że swój apetyt na zasoby ma.\nNapisane: poniedziałek, 3 kwi 2017, 15:22\nZamówienie złożone wersja CD: Hollywood + Designer + APK Compiler.\nNapisane: wtorek, 25 kwi 2017, 14:26\nZamówienie złożyło 22 osoby - ładny wynik\nNapisane: środa, 26 kwi 2017, 17:48\nTak, jest to sukces, i na pewno da to jakiś ruch w środowisku, myślę że z kilka nowych programów powstanie.\nJa myślę że troszkę ożywi to nasze forum, i wogóle jest to ruch do przodu dla każdego - wejście na poziom wyżej, od konsumenta do twórcy.\nNapisane: piątek, 28 kwi 2017, 22:50\nNapisane: sobota, 29 kwi 2017, 06:58\nMnie przekonała cena całości przed i po rabacie. Chyba drugiej takiej szansy tak szybko nie będzie.\nSzykuję się też do zakupu DigiBoostera może uda się też coś wynegocjować\nNapisane: sobota, 29 kwi 2017, 09:09\nW sumie to wczoraj nakręciłem film ze swojego playera a także krótki poradnik jak wykonać w Designerze własnego bardzo prostego playerka co zapewniam nie jest trudne. Niestety przy nagraniu na żywo porypał mi się dźwięk, a potem gdy próbowałem dogrywać komentarz do filmu niemego, też jakoś robota się nie kleiła. Widocznie nie było pisane bym wczoraj to zrobił, lecz nie wykluczam że po długim weekendzie powrócę do sprawy i zamieszczę film w temacie Holllywood i player muzyczny oczywiście po polsku.


Polityka prywatności | Pos Service Holland\nPos Service Holland BV, spółka zarejestrowana pod adresem Stichtse Kade 47c, 1244NV ’s-Graveland, Holandia, jest odpowiedzialna za przetwarzanie danych osobowych w sposób określony w niniejszym oświadczeniu o ochronie prywatności.\nKiedy obowiązuje niniejsze oświadczenie o ochronie prywatności?\nNiniejsza polityka prywatności ma zastosowanie do wszystkich danych osobowych przetwarzanych przez Grupę PSH, należących do osób, które mają (miały) kontakt z Grupą PSH, takich jak odwiedzający, klienci i partnerzy biznesowi. Do grupy PSH należą następujące oddziały:\nPos Service Holland BV Stichtse Kade 47C, 1244NV ’s-Graveland, Holandia\nPos Service Holland (FR) SAS 7 Rue Pierre Pflimlin, Cellule 4, ZAC Croix Blandin, 51100 Reims, Francja\nPos Service Holland (ES) SA Poligon Industrial Els Frares / Calle K Parcela 42, 25190 Lleida, Hiszpania\nPos Service Holland (PL) Sp. z o.o. Geodetów 11, 80-298 Gdank Polska\nUwzględniono również strony internetowe i powiązane z nimi sklepy internetowe wymienione poniżej:\nDane osobowe to wszystkie dane, które identyfikują użytkownika jako osobę fizyczną. Na przykład imię i nazwisko, numer telefonu, adres lub adres e-mail, ale także dane takie jak adres IP lub numer klienta.\nCzyje dane osobowe przetwarzamy i w jaki sposób je pozyskujemy?\nPrzetwarzamy dane osobowe wszystkich osób, które mają lub miały z nami bezpośredni lub pośredni kontakt, są to klienci i osoby kontaktowe ze strony partnerów.\nDane otrzymujemy bezpośrednio od użytkownika, gdy odwiedza naszą stronę internetową, gdy prosi o założenie konta i podaje pewne informacje lub gdy kontaktuje się z nami. W niektórych przypadkach otrzymujemy dane użytkownika od innych osób. Gdy ktoś wysyła zamówienie bezpośrednio do użytkownika, otrzymujemy jego nazwisko i dane adresowe. Możemy również pozyskiwać dane od innych podmiotów, ale tylko wtedy, gdy użytkownik wyrazi zgodę na przekazanie nam pewnych informacji.\nDane osobowe przetwarzane przez nas:\nGrupa PSH przetwarza dane osobowe użytkownika w związku z korzystaniem przez niego z naszych usług i/lub w wyniku samodzielnego udostępniania przez użytkownika swoich danych. Poniżej informujemy o tym, jakie dane osobowe przetwarzamy, z jakiego powodu i jak długo są one przechowywane.\nW razie pytań lub skarg można skorzystać z formularza kontaktowego na naszej stronie internetowej lub w naszym sklepie internetowym. Wymaga to podania niektórych danych. Wymagane pola to: imię i nazwisko, adres e-mail, numer telefonu i kraj. Korzystamy z tych informacji, aby na bieżąco informować użytkownika w sprawie pytania lub reklamacji, oraz aby udzielić odpowiedniej odpowiedzi. Jeśli użytkownik wypełni niewymagane pola, możemy udzielić jeszcze bardziej szczegółowych odpowiedzi dotyczących dostawy na dokładny adres.\nPo rozpatrzeniu zapytania lub reklamacji przechowujemy te informacje tak długo, jak długo użytkownik ma u nas konto. Jeśli użytkownika nie posiada konta, przechowujemy jego zapytanie lub reklamację przez 5 lat. Dzięki temu możemy zapewnić lepszą obsługę, jeśli użytkownik będzie ponownie potrzebował naszej pomocy w przyszłości.\nJeśli użytkownik chce zostać naszym klientem, potrzebujemy od niego pewnych danych, takich jak nazwa firmy, nazwisko i adres, numer(y) telefonu, adres(y) e-mail oraz ewentualnie numer faksu i adres strony internetowej. Jeśli użytkownik jest zarejestrowany w Europie, potrzebujemy także numeru płatnika VAT (tj. NIP). Potrzebujemy tych informacji, aby zarejestrować użytkownika jako klienta i przygotować odpowiednią ofertę cenową oraz ostateczne zamówienie. Jeśli nie dokonano żadnych zakupów, można poprosić nas o usunięcie swoich danych.\nJeśli jednak zakup został dokonany, jesteśmy zobowiązani do zachowania danych przez okres określony przepisami prawa.\nDane potrzebne do realizacji zamówienia:\nKiedy użytkownik składa zamówienie, potrzebujemy pewnych informacji, aby móc dostarczyć zamówienie i na bieżąco o nim informować. Więcej informacji na ten temat znajduje się w punkcie „Formularz rejestracyjny”.\nJeśli przesyłka ma być dostarczona na adres inny niż ten, który jest nam znany, można to zaznaczyć w zamówieniu. W tym celu prosimy o podanie następujących informacji: imię nazwisko (lub nazwa firmy), adres i numer telefonu odbiorcy.\nInformacje te są wymagane w celu dostarczenia zamówienia na właściwy adres i ewentualnego kontaktu z odbiorcą w przypadku problemów z dostawą.\nPrzepisy podatkowe nakładają na nas obowiązek przechowywania tych informacji przez okres określony przepisami prawa.\nObsługa transakcji płatniczych i inkaso:\nAby prawidłowo obsługiwać płatności za zamówienia, używamy danych użytkownika dotyczących płatności. Otrzymujemy je za pośrednictwem naszego banku po dokonaniu płatności. Jeśli użytkownik skorzystał z polecenia zapłaty, to znaczy, że podał informacje dotyczące uregulowania płatności za pośrednictwem formularza rejestracyjnego.\nFormularz rejestracji rdzeni:\nZarówno na naszej stronie internetowej, jak i w naszym sklepie internetowym istnieje możliwość rejestracji rdzeni do odbioru. Wymagane są następujące dane osobowe: nazwa firmy, imię i nazwisko oraz dane adresowe, numer telefonu i adres e-mail. Potrzebujemy tych informacji, aby móc zorganizować transport i na bieżąco informować użytkownika o odbiorze i transporcie.\nW związku z kontrolą i ewentualnymi problemami z transportem przechowujemy wypełniony formularz dotyczący rdzeni przez okres 2 lat.\nJeśli użytkownik wypełni formularz gwarancji/zwrotu w naszym sklepie internetowym, zostanie poproszony o podanie następujących danych osobowych: nazwa firmy, osoba kontaktowa, imię i nazwisko oraz dane adresowe, numer telefonu i adres e-mail. Potrzebujemy tych informacji, aby móc zorganizować transport i na bieżąco informować użytkownika o odbiorze i transporcie.\nTen formularz jest przetwarzany przez nas jako zlecenie gwarancyjne / zlecenie zwrotu, aby móc wystawić fakturę.\nPrzepisy podatkowe również nakładają na nas obowiązek przechowywania tych informacji przez okres określony przepisami prawa.\nUruchamiamy regularne oferty i biuletyny, którymi chcemy się dzielić z naszymi klientami za pośrednictwem poczty elektronicznej.\nUżytkownik zostaje zarejestrowany w tym celu podczas zakładania u nas konta. Z każdą otrzymaną ofertą i/lub biuletynem jest możliwość zrezygnowania z subskrypcji.\nGrupa PSH korzysta z mediów społecznościowych, aby na bieżąco informować użytkownika o najnowszych produktach i osiągnięciach, oraz aby pozwolić mu zajrzeć za kulisy działania firmy. Można śledzić nas na Facebooku, Instagramie, YouTube i LinkedIn. Grupa PSH nie wiąże żadnych warunków z korzystaniem z mediów społecznościowych. Użytkownik wyraża zgodę na warunki określone przez platformę mediów społecznościowych. Jeśli użytkownik zada nam pytanie za pośrednictwem mediów społecznościowych, zapiszemy tę wiadomość wraz z nazwą konta użytkownika, abyśmy mogli na nią odpowiedzieć. Po rozpatrzeniu zapytania lub reklamacji przechowujemy te informacje tak długo, jak długo użytkownik ma u nas konto. Jeśli użytkownika nie posiada konta, przechowujemy jego zapytanie lub reklamację przez 5 lat. Dzięki temu możemy zapewnić lepszą obsługę, jeśli użytkownik będzie ponownie potrzebował naszej pomocy w przyszłości.\nUżytkownik może poprosić nas o usunięcie wiadomości i ma możliwość zrobić to samodzielnie.\nDane z ankiet klientów:\nStale ulepszamy nasze usługi i dostosowujemy je do potrzeb klientów. Możemy więc wykorzystać dane użytkownika (ID klienta, adres e-mail i/lub numer telefonu), aby zaprosić do udziału w niezobowiązującym badaniu klienta lub badaniu rynku.\nUdział w badaniu klienta lub rynku jest całkowicie dobrowolny. To od użytkownika zależy, czy chce wziąć udział w ankiecie. Czas przechowywania danych związanych z wynikami badania klienta lub rynku różni się w zależności od badania. Po zakończeniu badania usuniemy wszystkie możliwe do prześledzenia dane.\nGrupa PSH nie podejmuje decyzji w oparciu o zautomatyzowane przetwarzanie danych w sprawach, które mogą mieć (istotne) konsekwencje dla ludzi. Są to decyzje, które są podejmowane przez programy lub systemy komputerowe, bez angażowania osoby (np. pracownika Grupy PSH).\nJeśli to konieczne, udostępniamy imię i nazwisko, adres, numer telefonu i adres e-mail użytkownika zewnętrznym usługodawcom. Dostawca potrzebuje na przykład danych w postaci imienia i nazwiska oraz adresu użytkownika, aby móc dostarczyć produkty, a także adresu e-mail i numeru telefonu, aby użytkownik był na bieżąco informowany o dostawie. Tacy zewnętrzni dostawcy usług mogą wykorzystywać dane użytkownika jedynie w celu wykonania odpowiednich usług. W związku z tym nie mogą oni samodzielnie wykorzystywać ani przekazywać dalej danych użytkownika.\nGrupa PSH nie będzie sprzedawać danych użytkownika stronom trzecim i przekaże je tylko wtedy, gdy będzie to konieczne do realizacji naszej umowy z użytkownikiem lub do wypełnienia zobowiązań prawnych. Zawieramy umowę z firmami, którym zleciliśmy przetwarzanie danych użytkownika, aby zapewnić taki sam poziom bezpieczeństwa i poufności tych danych. Grupa PSH pozostaje odpowiedzialna za takie przetwarzanie danych.\nCzasami musimy przekazać dane osobowe organom państwowym. Może to nastąpić przede wszystkim wtedy, gdy niektóre instytucje rządowe takie jak organy podatkowe potrzebują tych danych do wykonywania swoich obowiązków. Policja lub organy sądowe mogą również potrzebować pewnych informacji w przypadku oszustwa lub nadużycia. Wreszcie niektóre organy nadzorcze mogą mieć dostęp do danych osobowych w kontekście prowadzonego dochodzenia.\nPliki cookies lub podobne technologie:\nGrupa PSH stosuje funkcjonalne, analityczne i śledzące pliki cookie. Cookie to mały plik tekstowy, który zostaje zapisany w przeglądarce komputera, tabletu lub smartfonu podczas pierwszej wizyty na stronie. Grupa PSH wykorzystuje pliki cookie o czysto technicznej funkcjonalności. Zapewniają one prawidłowe działanie strony internetowej i na przykład zapamiętanie preferowanych ustawień użytkownika. Pliki cookie są również wykorzystywane w celu zapewnienia prawidłowego działania strony internetowej i jej optymalizacji. Kiedy użytkownik prosi nas o utworzenie konta, zgadza się na stosowanie plików cookie. Można zrezygnować z plików cookie, ustawiając swoją przeglądarkę internetową tak, aby ich nie przechowywała. Można również usunąć wszystkie informacje zapisane wcześniej w ustawieniach przeglądarki.\nPrzeglądanie, modyfikowanie i usuwanie danych:\nUżytkownik ma prawo do przeglądania, poprawiania lub usuwania swoich danych osobowych. Ponadto ma prawo do wycofania zgody na przetwarzanie danych lub sprzeciwu wobec przetwarzania swoich danych osobowych przez Grupę PSH oraz prawo do przenoszenia danych. Oznacza to, że można zwrócić się do nas z prośbą o przesłanie danych osobowych, które posiadamy w pliku komputerowym, do użytkownika lub do innej wskazanej przez użytkownika organizacji. Można wysłać prośbę o sprawdzenie, poprawienie, usunięcie lub przekazanie danych osobowych użytkownika lub prośbę o anulowanie swojej zgody albo zgłosić sprzeciw wobec przetwarzania danych osobowych użytkownika na adres: admin@psh.nl. Aby upewnić się, że wniosek o dostęp do danych został złożony przez danego użytkownika, poprosimy o przesłanie kopii dowodu tożsamości wraz z wnioskiem. W tej kopii należy zaczernić zdjęcie paszportowe, MRZ (strefę do odczytu maszynowego, pasek z numerami na dole paszportu), numer paszportu i numer obywatela (BSN). Ma to na celu ochronę prywatności. Odpowiemy na wniosek tak szybko, jak to możliwe, a najpóźniej w ciągu czterech tygodni. Grupa PSH pragnie również zaznaczyć, że użytkownik ma możliwość złożenia skargi do krajowego organu nadzorującego, holenderskiego Urzędu Ochrony Danych Osobowych.\nW jaki sposób chronimy dane osobowe:\nGrupa PSH poważnie traktuje ochronę danych użytkownika i podejmuje odpowiednie działania, aby zapobiec ich niewłaściwemu wykorzystaniu, utracie, nieautoryzowanemu dostępowi, niepożądanemu ujawnieniu i nieautoryzowanym modyfikacjom. Jeżeli użytkownik ma wrażenie, że jego dane nie są bezpieczne lub że istnieją oznaki nadużycia, może skontaktować się z naszym działem obsługi klienta lub napisać na adres admin@psh.nl.\nW razie jakichkolwiek pytań dotyczących sposobu, w jaki Grupa PSH traktuje dane osobowe, prosimy o kontakt z nami.\n1244NV ’s-Graveland, Holandia


Choroby neurodegeneracyjne stanowią duże wyzwanie dla współczesnej - PDF\nChoroby neurodegeneracyjne stanowią duże wyzwanie dla współczesnej\nDownload "Choroby neurodegeneracyjne stanowią duże wyzwanie dla współczesnej"\n1 Znaczenie kinazy ATM w procesach neurodegeneracyjnych STRESZCZENIE Choroby neurodegeneracyjne stanowią duże wyzwanie dla współczesnej medycyny. Pomimo wieloletnich badań nie poznano bezpośrednich przyczyn tych chorób ani nie opracowano skutecznej terapii. Rzadką chorobą objawiającą się obumieraniem komórek głównie w móżdżku jest zespół ataksja-teleangiektazja (A-T), który jest spowodowany mutacją w genie kodującym kinazę ATM biorącą udział między innymi w naprawie uszkodzeń DNA, regulacji cyklu komórkowego oraz kontroli apoptozy. W ostatnich latach wykazano obecność tej kinazy w cytoplazmie, dzięki czemu odkryto jej udział w regulacji procesów metabolicznych, homeostazy mitochondrialnej, odpowiedzi na stres oksydacyjny i modulacji funkcji synaps. Plejotropowe działanie kinazy ATM wymaga efektywnej kontroli, sprawowanej między innymi przez białka posiadające specyficzne motywy wiążące kinazę ATM czyli białka ATMIN i NBS1. Regulacja ważnych dla przeżycia komórki procesów kontrolowanych przez białko ATM może w przyszłości okazać się atrakcyjnym celem strategii terapeutycznych zarówno chorób nowotworowych, jak i chorób neurodegeneracyjnych. WPROWADZENIE Pomimo zaawansowanego rozwoju medycyny nadal nieznane są skuteczne metody leczenia chorób o podłożu neurodegeneracyjnym. Najczęściej występującymi schorzeniami tego typu są choroba Alzheimera (AD, ang. Alzheimer s disease) oraz choroba Parkinsona (PD, ang. Parkinson s disease). Za główny czynnik ryzyka rozwoju tych patologii uważa się starzenie organizmu, które w odpowiedniej konfiguracji z predyspozycjami genetycznymi i/lub czynnikami środowiskowymi prowadzą do ujawnienia się objawów chorobowych. Etiopatogeneza większości chorób neurodegeneracyjnych, oprócz ich form genetycznych, nie została wyjaśniona . Na poziomie komórkowym procesom neurozwyrodnieniowym sprzyja stres oksydacyjny, dysfunkcja mitochondriów oraz nadmiar endogennego neuroprzekaźnika pobudzającego kwasu glutaminowego . Układ nerwowy jest bardzo aktywny metabolicznie, o czym może świadczyć fakt, że około 20% wdychanego tlenu jest w nim zużywana, a konsekwencją tego jest produkcja dużej ilości metabolitów, w tym wolnych rodników, które mogą być szkodliwe dla komórek . Wysokie zapotrzebowanie energetyczne komórek nerwowych wymaga wydajnej pracy mitochondriów, a konieczność dostarczenia niezbędnych organelli i białek do zakończeń neuronalnych (aksonów i dendrytów) wymusza ich wydajny transport. Zdolność do sprawnego usuwania wolnych rodników jest szczególnie istotna dla neuronów dopaminergicznych, gdzie metabolizm i samoutlenianie dopaminy jest związane ze zwiększoną produkcją reaktywnych form tlenu (ROS, ang. reactive oxygen species) . Zwiększony poziom ROS w neuronach sprzyja oksydacji lipidów, białek oraz DNA, co w konsekwencji może prowadzić do dysfunkcji neuronów i w końcowym etapie do ich degeneracji . Szczególnie niebezpieczna może być dla post-mitotycznych komórek nerwowych nadmierna akumulacja uszkodzeń DNA, która jest skutkiem podwyższonego stresu genotoksycznego wywołanego przez ROS oraz zaburzonymi mechanizmami naprawy DNA, procesami obserwowanymi w przebiegu wielu zależnych od wieku chorób neurodegeneracyjnych . O znaczeniu systemu naprawy DNA w komórkach nerwowych może świadczyć fakt, że inaktywacja kluczowych białek zaangażowanych w te procesy prowadzi do neurodegeneracji . Przykładem takiego schorzenia jest zespół ataksja-teleangiektazja (A-T, ang. ataxia telangiectasia disease), nazywany również syndromem Louis-Bara lub syndromem Boder-Sedgwicka. Jest to rzadkie schorzenie genetyczne (jeden przypadek na narodzin), spowodo- Jakub Chwastek * Danuta Jantas Władysław Lasoń Zakład Neuroendokrynologii Doświadczanej, Instytut Farmakologii PAN, Kraków * Zakład Neuroendokrynologii Doświadczanej, Instytut Farmakologii PAN, ul. Smętna 12, Kraków; tel.: (12) , if-pan.krakow.pl Artykuł otrzymano 3 czerwca 2014 r. Artykuł zaakceptowano 15 sierpnia 2014 r. Słowa kluczowe: ATM, neurodegeneracja, neuroprotekcja, nowotwory Wykaz skrótów: A-T zespół ataksja-teleangiektazja; ATM ang. ataxia telangiectasia mutated; DSB dwuniciowe uszkodzenia DNA; NBS zespół Nijmegen; ROS (ang. reactive oxygen species) reaktywne formy tlenu Postępy Biochemii 60 (3)\n2 wane mutacją genu ATM, powodującą utratę stabilności kinazy ATM (ang. ataxia telangiectasia mutated), a w łagodniejszych wariantach niższy poziom białka lub obniżoną aktywność enzymu . Podstawowymi objawami tej choroby są zaburzenia koordynacji (ataksja móżdżkowa), poszerzone naczynia krwionośne (teleangiektazja) w obrębie skóry i gałek ocznych, niedobory immunologiczne, bezpłodność, większa podatność na uszkodzenia spowodowane promieniowaniem i wzrost ryzyka wystąpienia nowotworów. Zasadniczym elementem patomechanizmu tego schorzenia jest postępująca degeneracja móżdżku, a w późniejszych etapach choroby mogą wystąpić również uszkodzenia innych obszarów mózgu . W fibroblastach uzyskanych od pacjentów cierpiących na A-T zaobserwowano między innymi nieprawidłową odpowiedź na stres oksydacyjny, dysfunkcje mitochondriów, nieprawidłową budowę cytoszkieletu, niestabilność chromosomów oraz zwiększoną wrażliwość na promieniowanie jonizujące. Dodatkowo u pacjentów A-T występuje obniżony poziom antyoksydantów, takich jak witaminy A i E . W badaniach mechanizmów A-T często wykorzystywanym modelem zwierzęcym są myszy z usuniętym genem ATM (knock-out genu ATM). Zwierzęta te charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na promieniowanie jonizujące, spadkiem odporności i wzrostem ryzyka wystąpienia nowotworów. Co ciekawe, nie obserwuje się u tych zwierząt neurodegeneracji móżdżku, która jest zasadniczym elementem choroby w przebiegu A-T u ludzi [11,12]. Dalsze badania wykazały u myszy z usuniętym genem ATM upośledzenie funkcji szlaku nigrostratialnego, postępującą z wiekiem degenerację komórek dopaminergicznych oraz osłabienie funkcji synaptycznych komórek hipokampa . Podobne deficyty zaobserwowano u starszych myszy z wyciszonym genem kodującym kinazę ATM, u których stwierdzono znaczny spadek liczby neuronów dopaminergicznych w substancji czarnej . Natomiast zwierzęta, u których zaindukowano ekspresję genu kodującego nieaktywną katalitycznie kinazę ATM, umierały we wczesnym okresie embrionalnym. Przyczyna tego zjawiska nie jest jasna. Autorzy sugerują, że nieaktywna kinaza ATM wiąże się z dwuniciowymi uszkodzeniami DNA (DSB, ang. double strand break), co zapobiega aktywacji dalszych poziomów przekazywania sygnału , natomiast brak białka ATM może być kompensowany poprzez aktywację jego substratów przez inne białka należące do rodziny PIKK (ang. phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases) . W mysim modelu A-T stwierdzono również wczesne zaburzenia w uwalnianiu insuliny z komórek β trzustki, a w efekcie rozwój hiperglikemii . Ostatnie lata zaowocowały licznymi doniesieniami na temat nowych fizjologicznych funkcji kinazy ATM, odbiegających od jej roli w naprawie uszkodzeń DNA. Aktywność tej kinazy w cytoplazmie związana jest między innymi z modulacją poziomu wolnych rodników, utrzymaniem prawidłowej funkcji mitochondriów, regulacją insulinowego szlaku sygnałowego i indukcją procesów autofagii . Informacje dotyczące cytoplazmatycznych funkcji kinazy ATM dają podstawy do rozważenia kinazy ATM jako nowego celu terapeutycznego dla nieuleczalnych jak dotąd chorób, takich jak cukrzyca, choroby neurodegeneracyjne lub nowotwory. W niniejszym artykule przedstawiono zarys obecnego stanu wiedzy na temat kinazy ATM i innych białek towarzyszących, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ich rolę w komórkach układu nerwowego i ich potencjalnego użycia jako celu nowych strategii neuroprotekcyjnych. BUDOWA I FUNKCJE KINAZY ATM Kinaza ATM jest dużym białkiem, składającym się z 3056 reszt aminokwasowych, o masie około 350 kda i należącym do rodziny PIKK. Gen ATM jest zlokalizowany na 11 chromosomie, obejmuje około 150 tysięcy par zasad oraz składa się z 66 eksonów . Białko posiada trzy ważne domeny. Od końca aminowego jest to domena HEAT, umożliwiająca przyłączenie się do kinazy ATM białek regulujących. Przy końcu karboksylowym występuje domena FAT, stabilizująca białko oraz domena FATC, regulująca aktywacje kinazy . Reszta cysteiny, która w łańcuchu kinazy ATM zajmuje pozycję 2991 odgrywa bardzo ważną rolę w aktywacji enzymu przez stres oksydacyjny . Co ciekawe, zaobserwowano, że ta reszta aminokwasowa występuje w tej samej pozycji u kręgowców lądowych, lecz nie u kręgowców morskich. Na tej podstawie autorzy wysnuli hipotezę, że taka budowa kinazy ATM pomogła organizmom lepiej radzić sobie ze stresem oksydacyjnym, spowodowanym wzrostem poziomu tlenu w nowo kolonizowanym środowisku . Najlepiej poznaną funkcją kinazy ATM jest jej udział w sygnalizacji i odpowiedzi na dwuniciowe uszkodzenie DNA (Ryc. 1). Forma nieaktywna składa się z dwóch białek ATM (homodimer) połączonych niekowalencyjnie. Obecność DSB prowadzi do autofosforylacji (w pozycji S1981) i rozpadu struktury na dwa monomery . Jednym z pierwszych substratów kinazy ATM jest histon H2AX (ang. H2A histone family, member X), którego ufosfo- Rycina 1. Schemat jądrowej sygnalizacji kinazy ATM w odpowiedzi na dwuniciowe uszkodzenia DNA. Inne wyjaśnienia w tekście pracy. 314\n3 rylowana forma (γh2ax) stanowi marker dwuniciowego uszkodzenia DNA . W miejscu występowania γh2ax gromadzi się kompleks MRN, składający się z białek: MRE11 (ang. meiotic recombination 11), Rad50 oraz NBS1 (ang. Nijmegen breakage syndrome protein 1). Pozwala on na połączenie zerwanych końców DNA i stanowi czujnik uszkodzeń. Oddziaływanie kinazy ATM z kompleksem MRN, poprzez NBS1, prowadzi do jej dalszej aktywacji i fosforylacji innych substratów. Są to między innymi takie białka jak: p53, BRCA1 (ang. breast cancer type 1 susceptibility protein), Chk2 (ang. checkpoint kinase 2) i MDM2 (ang. mouse double minute 2), które biorą udział w kontroli cyklu komórkowego, naprawie DNA oraz programowanej śmierci komórki (apoptozie) . Jądrowa rola kinazy ATM wychodzi zdecydowanie poza jej udział w procesach naprawy DNA. Jako przykład może posłużyć aktywacja białka p53, którego aktywność może decydować o wyborze pomiędzy śmiercią a przeżyciem komórki . Jednym z białek wzmacniających aktywację p53 za pośrednictwem kinazy ATM jest AMPK (ang. AMP-activated protein kinase). Aktywacja AMPK prowadzi również do zahamowania szlaku mtor (ang. mammalian target of rapamycin) i w rezultacie do śmierci komórek na drodze autofagii. AMPK odgrywa znaczącą rolę w regulacji metabolizmu komórki oraz progresji podziałów mitotycznych . Leki wywołujące uszkodzenie DNA, takie jak methotrexat, etopozyd lub homocysteina, powodują zależną od kinazy ATM apoptozę neuronów . Ma to związek prawdopodobnie z próbami powrotu postmitotycznych neuronów do cyklu komórkowego, po zadziałaniu czynników genotoksycznych. Naprawa DNA zachodzi sprawniej w komórkach aktywnych mitotycznie. Jednak próba powrotu do cyklu komórkowego w neuronach jest zjawiskiem bardzo niekorzystnym, ze względu na postępujące nagromadzenie uszkodzeń i niestabilność DNA. Dodatkowo podział mocno rozbudowanego cytoszkieletu komórek nerwowych jest znacznie utrudniony, co w rezultacie prowadzi do wzrostu poziomu sygnałów apoptotycznych i śmierci komórki . Z drugiej strony kinaza ATM poprzez fosforylację białka NEMO (ang. NF-kappa-B essential modulator) aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB (ang. Nuclear factor kappa B), powodując wzrost ekspresji genów antyapoptotycznych . Dezaktywacja kinazy ATM polega na jego defosforylacji przy udziale przynajmniej dwóch fosfataz: PP2A (ang. protein phosphatase 2) oraz PP5 (ang. protein phosphatase 5) . Komórki całkowicie pozbawione kinazy ATM są nadal w stanie naprawiać DNA, jednak robią to znacznie wolniej. Dlatego też, w celu wytłumaczenia różnorodności oraz intensywności objawów chorobowych występujących w zespole A-T brane są również pod uwagę pozajądrowe funkcje kinazy ATM . BIAŁKA REGULUJĄCE AKTYWNOŚĆ KINAZY ATM Białko NBS1, jako składnik kompleksu MRN, reguluje proces naprawy dwuniciowych uszkodzeń DNA, lecz nie stwierdzono jego aktywności enzymatycznej. Na końcu aminowym znajduje się domena FHA oraz tandemowo ułożone dwie domeny BRCT, typowe dla białek biorących udział w procesach naprawy DNA . Są one odpowiedzialne za oddziaływanie między innymi z histonem γh2ax. Na końcu karboksylowym znajduje się fragment odpowiedzialny za wiązanie białek, takich jak kinaza ATM oraz MRE11. Dzięki swojej budowie, NBS1 w momencie wystąpienia dwuniciowego uszkodzenia DNA łączy się z histonem γh2ax, a następnie oddziałuje z kinazą ATM. Prowadzi to do fosforylacji białek niezbędnych do naprawy DSB, w tym samego NBS1 . Mutacja genu kodującego NBS1 powoduje zespół Nijmegen, który objawia się niestabilnością chromosomową, niedoborami odporności, podwyższoną wrażliwością na promieniowanie jonizujące, predyspozycją do zapadania na nowotwory oraz mikrocefalią (małogłowiem) . Zmiany neurodegeneracyjne spowodowane tą mutacją są głównie wadami rozwojowymi, co wskazuje na jego ważną rolę w okresie prenatalnym. Może to być związane ze wzmożoną apoptozą spowodowaną nadmierną fosforylacją białka p53 przez kinazę ATM oraz niestabilnością kompleksu MRN, przez co osłabieniu ulega proces blokady cyklu komórkowego na czas naprawy DSB, a samo poprawianie błędów jest mniej efektywne . Wzrost poziomu białka NBS1 zaobserwowano w komórkach nowotworowych, zwłaszcza w grupie nowotworów szyi i głowy. Białko łączy się z katalityczną podjednostką kinazy PI3-K i w efekcie prowadzi do jej aktywacji, co może być przyczyną wzmożonych podziałów komórek . Ponadto fibroblasty ze skróconym genem Nbs1 kodującym nieaktywne białko, szybciej starzały się w wyniku przyspieszonej degradacji telomerów . Całkowite usunięcie genu Nbs1 prowadzi do śmierci myszy w okresie embrionalnym, natomiast wyciszenie genu w ośrodkowym układzie nerwowym skutkuje osłabionym wzrostem zwierząt oraz wczesnym rozwojem katarakty. Co więcej, w okresie postnatalnym zaobserwowano nieprawidłowy rozwój móżdżku, zahamowaną proliferację neuronalnych komórek progenitorowych oraz mikrocefalię. Mechanizm powstawania tych dysfunkcji nie jest poznany, jednak objawy te są podobne do ludzkiego syndromu Nijmegen . Drugim białkiem regulującym funkcje kinazy ATM jest ATMIN (ang. ATM interactor), zwane również ASCIZ (ang. ATM/ATR-substrate CHK2-interacting zinc finger protein). Na końcu karboksylowym występuje homologiczny fragment do białka NBS1, przez który białko ATMIN oddziałuje z kinazą ATM. Posiada również liczne motywy SQ/TQ (reszty seryny lub treoniny przed resztą glutaminy), które są preferowanymi miejscami fosforylacji przez kinazy należące do rodziny PIKK. Na końcu aminowym ATMIN obecne są palce cynkowe, które umożliwiają bezpośrednie wiązanie nici DNA. Obecność domeny PEST, będącej miejscem sygnałowym do proteolizy, świadczy o krótkim okresie półtrwania tego białka . Wykazano, że ATMIN oraz NBS1 współzawodniczą o wiązanie kinazy ATM. Deficyt NBS1 w mysich fibroblastach powoduje zahamowanie proliferacji, któremu częściowo zapobiega usunięcie białka ATMIN . Wyniki badań Kanu i współpracowników sugerują, że kinaza ATM oraz ATMIN współdziałają, zwłaszcza jeżeli nie występują uszkodzenia DNA. Warto też wspomnieć, że białka te nie występują razem w kompleksach naprawczych, wywołanych promieniowaniem radiacyjnym. Ich oddziaływanie zaobserwowano natomiast podczas stresu hipotoniczne- Postępy Biochemii 60 (2)\n4 Rycina 2. Pozajądrowe funkcje kinazy ATM z wyróżnieniem miejsca ich występowania w komórce. Inne wyjaśnienia w tekście pracy. go oraz w wyniku działania chlorochiny . Wykazano, że ATMIN tworzy kompleks z białkiem Rad51 przy naprawie uszkodzeń DNA spowodowanych czynnikami utleniającymi oraz metylującymi, nawet jeśli aktywność kinazy ATM została zahamowana . Należy tutaj dodać, że metylacja wywołana czynnikami chemicznymi występuje w innych miejscach nukleotydów niż fizjologiczna (regulująca transkrypcję genów) i prowadzi do destabilizacji DNA . Myszy pozbawione białka AT- MIN giną około 16 dnia ciąży i występują u nich poważne defekty, takie jak brak rozwoju płuc oraz brak czaszki (przy jednoczesnym rozwoju mózgu) . Zwierzęta z zahamowaną ekspresją genu kodującego ATMIN w układzie nerwowym rodziły się i były w stanie funkcjonować, jednak zaobserwowano u nich szereg nieprawidłowości, takich jak mniejsze rozmiary ciała oraz skrócony czas życia w porównaniu do zwierząt kontrolnych . Analiza histologiczna mózgu mutantów wykazała znaczący ubytek liczby neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej oraz korze nowej. Hodowle fibroblastów z zarodków, w których wywołano całkowite usunięcie genu ATMIN były bardziej podatne na stres oksydacyjny oraz związane z nim starzenie się komórek . Pomiary ilości białka ATMIN w różnych narządach myszy wykazały, że jest go znacznie więcej w mózgu i móżdżku niż w innych tkankach, co może popierać hipotezę o jego znaczeniu w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego . Poważne defekty rozwojowe, powodujące obumieranie płodów myszy pozbawionych białka ATMIN, świadczą o jego roli w organizmach żywych. Jedną z niedawno poznanych funkcji ATMIN jest aktywowanie transkrypcji mrna kodującego białko DYNLL1 (ang. dynein, light chain, LC8-type 1). Jest to małe, o sekwencji zachowanej w ewolucji białko, znane jako składnik kompleksu motorycznego dyneiny. Odpowiada za łączenie różnych białek z kompleksem transportującym te białka do właściwego miejsca w komórce, a także w transporcie mitochondriów do zakończeń aksonalnych [41,42]. Knock- -down genu ATMIN w linii komórkowej wyprowadzonej z kostniakomięsaka (ang. osteosarcoma) powoduje zna- 316\n5 czący spadek ekspresji genu Dynll1. Wykazano obecność białka ATMIN w cytoplazmie oraz jego migrację do jądra podczas stymulacji czynnikiem metylującym . Śmiertelność myszy spowodowana usunięciem genu ATMIN może mieć zatem związek z zaburzoną kontrolą ekspresji genu kodującego białko DYNLL1. KINAZA ATM W UKŁADZIE NERWOWYM W komórkach eukariotycznych dwuniciowe uszkodzenia DNA są naprawiane na drodze homologicznej rekombinacji (HR, ang. homologous recombination) oraz przez łączenie niehomologicznych końców (NHEJ, ang. non-homologous end joining). Mechanizmy te występują w różnych fazach cyklu komórkowego i wykorzystują inne zestawy enzymów . HR używa chromatydy siostrzanej jako matrycy umożliwiającej odbudowanie uszkodzonego fragmentu, dlatego może zachodzić tylko w fazie S oraz G2. Ten mechanizm naprawy dominuje podczas rozwoju zarodkowego, kiedy komórki szybko się dzielą. NHEJ modyfikuje końce DSB w taki sposób, że możliwa jest ich bezpośrednia ligacja. Czasem konieczne jest usunięcie nienadających się do ligacji fragmentów DNA, przez co powstają niewielkie odcinki homologiczne, które służą odbudowie niekompletnej nici. Dlatego mechanizm NHEJ może generować błędy, przez utratę niewielkich fragmentów informacji genetycznej. Ze względu na terminalne zróżnicowanie neuronów, NHEJ jest dominującym sposobem naprawy dwuniciowych uszkodzeń w mózgu . Kinaza ATM oddziałuje z kompleksem MRN podczas naprawy przez homologiczną rekombinację. W mechanizmie NHEJ kinaza ATM katalizuje reakcję fosforylacji białek, takich jak DNA-PK (ang. DNA protein kinase) oraz 53BP1 (ang. p53-binding protein 1). Kinaza ATM fosforyluje również białka uczestniczące w obu mechanizmach, takie jak histon H2AX, BRCA1 i białko p53 . Jedna z hipotez występowania zespołu A-T zakłada, że na skutek dysfunkcji kinazy ATM niedojrzałe neurony, w których wystąpiły uszkodzenia DNA, nie są zdolne do apoptozy, dlatego ulegają dalszemu różnicowaniu i są lokowane w układzie nerwowym. Ich obumieranie w następnych latach życia powoduje neurodegenerację, będącą podstawowym objawem zespołu A-T . Dokładniejsze badania wykazały u osób cierpiących na zespół A-T objawy, takie jak osłabienie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP, ang. long term potentiation) w komórkach nerwowych, defekty w histonowym kodzie epigenetycznym, problemy z integralnością mitochondriów oraz upośledzoną sygnalizację insulinową . Tego typu deficyty sugerują, że kinaza ATM ma znacznie szerszą rolę niż tylko udział w naprawie uszkodzeń DNA. Obecność tego białka jest konieczna, aby utrzymać równowagę pomiędzy cytoplazmatyczną i jądrową ilością deacetylazy histonowej 4 (HDAC4, ang. histone deacetylase 4). ATM prawdopodobnie hamuje aktywność fosfatazy PP2A, która defosforyluje HDAC4 (Ryc. 2). Brak kinazy ATM powoduje nagromadzenie nieufosforylowanej formy HDAC4, która jest transportowana do jądra, co skutkuje zmianami w ekspresji genów. Powyższy mechanizm może mieć związek z degeneracją móżdżku u osób cierpiących na A-T . Kinaza ATM bierze również udział w aktywacji czynnika transkrypcyjnego MEF2D (ang. myocyte enhancer factor 2D), którego gen ulega ekspresji w neuronach. Udowodniono, że ten czynnik wywiera wpływ na przeżywalność neuronów, ich różnicowanie oraz plastyczność synaptyczną, dlatego powyższe działanie kinazy ATM sugeruje jej potencjał neuroprotekcyjny . Uzyskano przesłanki na udział kinazy ATM w chorobach neurodegeneracyjnych. Jedna z obserwacji dotyczy wzrostu aktywności kinazy ATM i odpowiedzi na uszkodzenia DNA w komórkach kory mózgowej skorelowanych z postępem otępienia u pacjentów cierpiących na AD. Zależność ta może być związana z aktywacją przez komórkę szlaków mających na celu ograniczenie szkodliwego wpływu wolnych rodników oraz zapobieganie powrotom neuronów do fazy mitotycznej . W modelu in vitro choroby Parkinsona zauważono, że aktywacja białka p53 zachodzi za pośrednictwem kinazy ATM, a w efekcie aktywowane zostaje proapoptotyczne białko Puma. Udział kinazy ATM w aktywacji p53 został potwierdzony, przez zastosowanie jej inhibitora (kofeiny), a w efekcie odnotowano spadek poziomu ufosforylowanej formy p53 . W modelu in vitro choroby Parkinsona wykorzystującym MPP+ (ang. 1-methyl-4-phenylpyridinium), zahamowanie funkcji kinazy ATM przy pomocy inhibitora KU55933 zmniejszało toksyczny efekt użytej substancji . Autorzy sugerują, że zaobserwowane działanie neuroprotekcyjne może być związane ze zmniejszeniem aktywności białek proapoptotycznych, będących substratami kinazy ATM . W linii komórkowej pochodzącej z prążkowia, będącej modelem choroby Huntingtona wykazano obniżony poziom ufosforylowanej formy kinazy ATM oraz białka BRCA1 w odpowiedzi na uszkodzenia DNA, w porównaniu do kontroli. Zaburzenie aktywacji tych białek prowadzi do osłabienia odpowiedzi komórkowej na uszkodzenia DNA, co może skutkować śmiercią neuronów . Pomiar cytoplazmatycznego poziomu kinazy ATM ujawnił znaczącą ilość nieufosforylowanej (w pozycji S1981) formy tego białka w komórkach pochodzenia neuronalnego, natomiast takiej zależności nie wykazano dla komórek grasicy, śledziony  oraz fibroblastów . Rozbieżność ta jest częściowo tłumaczona zaangażowaniem kinazy ATM w regulacji uwalniania neurotransmiterów w synapsach przez interakcję fizyczną z białkami, takimi jak VAMP2 (ang. vesicle-associated membrane protein 2) oraz synapsyna-i (Ryc. 2). Kinaza ATM poprzez oddziaływanie z tymi białkami bierze udział w dokowaniu pęcherzyków synaptycznych oraz uczestniczy w ich uwalnianiu. Jednakże, wyciszenie genu kodującego kinazę ATM powoduje niewielkie zmiany synaptyczne co dowodzi, że jego rola polega raczej na modulowaniu funkcji synaps niż na kontroli kluczowych procesów takich jak przewodzenie sygnałów i uwalnianie pęcherzyków synaptycznych . Zanotowano również obecność kinazy ATM w pobliżu innych struktur pęcherzykowych, takich jak lizosomy, peroksysomy i endosomy, jednak jej rola w tych organellach nie została jeszcze wyjaśniona . Różnice w wewnątrzkomórkowym rozmieszczeniu kinazy ATM zaobserwowano w przypadku ludzkich komórek Postępy Biochemii 60 (3)\n6 nerwiaka zarodkowego (ang. neuroblastoma) SH-SY5Y, będących modelowym układem komórkowym do badań procesów neurotoksyczności i neuroprotekcji . Różnicowanie tych komórek przy pomocy kwasu retinowego pozwala na zahamowanie ich proliferacji oraz przybranie cech fenotypu neuronalnego (np. wydłużone neuryty, synteza markerów neuronalnych) . Wykazano, że poziom cytoplazmatycznej kinazy ATM znacznie wzrasta w neuronalnie zróżnicowanych komórkach SH-SY5Y. Kinaza ta bierze udział w regulacji insulinowego szlaku sygnałowego PI3K/Akt, poprzez fosforylację białka 4E-BP1 (ang. 4E binding protein 1), odpowiedzialnego za regulację translacji białek oraz pośredniczy w pełnej aktywacji białka Akt, co promuje przeżycie komórki (Ryc. 2) [56,57]. Wysoki poziom cytoplazmatycznej kinazy ATM mógłby zatem tłumaczyć zwiększoną oporność komórek zróżnicowanych SH-SY5Y na działanie szeregu czynników toksycznych (np. staurosporyny, doksorubicyny, laktacystyny, MPP+, salsolinolu) [58-60]. Po podaniu insuliny do komórek mięśniowych myszy kinaza ATM pośredniczyła w fosforylacji białka Akt, co skutkowało wzrostem poziomu transportera GLUT4 (ang. glucose transporter type 4) w błonie komórkowej. Transporter ten odpowiada za insulino-zależny pobór glukozy do komórki, a zaburzenia jego działania prowadzą do oporności na insulinę oraz nietolerancji glukozy . Zasadniczym elementem cytoplazmatycznej funkcji kinazy ATM jest jej udział w regulacji stresu oksydacyjnego, który jest przedmiotem intensywnych badań ostatnich lat . Neurony w różnych regionach mózgu wykazują odmienną wrażliwość na stres oksydacyjny zależną od stałego poziomu wolnych rodników w określonych populacjach komórek oraz od ilości produkowanej przez nie energii . O ile w nadmiarze reaktywne formy tlenu (ROS) i azotu (RNS, ang. reactive nitrogen species) są cytotoksyczne, to ich fizjologiczne ilości uczestniczą między innymi w regulacji proliferacji oraz obronie przed patogenami . Biorą one również udział w regulacji szlaków sygnałowych takich jak MAPK (ang. mitogen- -activated protein kinase) czy PI3-K . W komórkach nerwowych ROS wykorzystywane są do przekazywania sygnałów regulujących plastyczność synaps. Natomiast duże ilości wolnych rodników są czynnikiem uszkadzającym komórki nerwowe, na przykład w niedotlenieniu, hipoglikemii i w chorobach neurodegeneracyjnych. W wyniku nadmiernego stresu oksydacyjnego wewnątrz komórki uszkodzeniu ulegają ważne makrocząsteczki, takie jak białka, lipidy oraz DNA . Kinaza ATM może również działać jako czujnik potencjału oksydacyjno-redukcyjnego (Ryc. 2). Wolne rodniki działają bezpośrednio na to białko poprzez utlenienie reszt cysteiny, przez co powstaje aktywny homodimer ATM, połączony kowalencyjnie mostkiem dwusiarczkowym. Proces ten zachodzi bez udziału dwuniciowych uszkodzeń DNA . Zaobserwowano, że kinaza ATM aktywowana przez nadtlenek wodoru fosforyluje p53 oraz Chk2, ale nie H2AX . Białko p53 uczestniczy w regulacji wielu procesów komórkowych, między innymi kontroli potencjału redoks (gospodarki pro- i antyoksydacyjnej), metabolizmu i dynamiki mitochondrialnej oraz modulacji procesów autofagii . Zidentyfikowano również zależne od ATM procesy metaboliczne, które ograniczają ilość wolnych rodników. Jednym z nich jest cykl pentozofosforanowy, który jest źródłem NADPH (ang. nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oraz pentoz. NADPH jest ważnym kofaktorem dla enzymów biorących udział w usuwaniu ROS, takich jak reduktaza cytochromu p450 oraz reduktaza glutationowa . Udowodniono również, że kinaza ATM pośrednio hamuje działanie białka mtorc1 (ang. mtor complex 1) w odpowiedzi na stres oksydacyjny co powoduje obniżenie poziomu syntezy protein oraz wzmaga procesy autofagii. Nie jest jednak jasne, czy proces ten prowadzi do przeżycia czy śmierci komórki . Wykazano, że do aktywacji kinazy ATM przez stres oksydacyjny w komórkach o fenotypie neuronalnym konieczny jest receptor błonowy PDGFRB (ang. platelet-derived growth factor receptor β), nie bierze on natomiast udziału w aktywacji kinazy ATM na skutek uszkodzeń DNA. Opisano ponadto, że nadmierna stymulacja komórek kwasem kainowym (agonista jonotropowych receptorów glutaminianergicznych typu nie-nmda) prowadzi do wzrostu poziomu ufosforylowanej formy kinazy ATM w cytoplazmie, co może wiązać się z jej ochronną rolą przed stresem oksydacyjnym . Kinaza ATM ulega również aktywacji niezależnej od DSB w warunkach niedotlenienia. Jest ona wymagana do stabilizacji i fosforylacji białka HIF-1α (ang. hypoxia-inducible factor 1-alpha), powodując zmiany w ekspresji genów zależnych od tego czynnika. W komórkach z usuniętym genem ATM zaobserwowano wzmożoną aktywność HIF- 1α nawet w warunkach normoksji. Efekt ten wywoływał wzrost ekspresji genów zależnych od HIF-1α, takich jak VEGF (ang. vascular endothelial growth factor) czy Glut1 (ang. glucose transporter type 1). Pierwszy z nich koduje białko odpowiedzialne za rozwój sieci naczyń krwionośnych, co może skutkować rozwojem teleangiektazji (jeden z objawów zespołu A-T). Transporter glukozy typu 1 odpowiada za niezależny od insuliny pobór tego węglowodanu do komórek, a jego nadmiar może prowadzić do oporności na insulinę . Pozajądrowa rola kinazy ATM sprowadza się również do jej udziału w prawidłowym funkcjonowaniu mitochondriów . W móżdżkach myszy będących modelem zespołu A-T dochodzi do wzrostu poziomu specyficznej dla mitochondriów dysmutazy ponadtlenkowej (MnSOD, ang. mitochondria-specific superoxide dismutase) oraz wzmożonego oddychania mitochondrialnego . Błędy w funkcjonowaniu tych organelli mogą powodować zwiększoną produkcję wolnych rodników, a co za tym idzie podniesiony poziom stresu oksydacyjnego. Dysfunkcja mitochondriów ma znaczenie w patomechanizmach nowotworów, cukrzycy czy chorób neurodegeneracyjnych, np. chorobie Azheimera, Parkinsona, Huntingtona, stwardnieniu zanikowym bocznym, a również w niedokrwiennym udarze mózgu i urazach mechanicznych . W komórkach z deficytem kinazy ATM zaobserwowano nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów (Ryc. 2). Stwierdzono w nich błędy w działaniu pierwszego kompleksu łańcucha transportu elektronów, co prowadzi do wzrostu poziomu ROS oraz spadku zawartości ATP. Prawdopodobnie w celu kompensacji niskiej wydaj- 318