Biul. Wydz. Farm. WUM, 2016, 2, 7-16\nEmilia Sokołowska*, Andrzej Mogielnicki\nZakład Farmakodynamiki, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, Mickiewicza 2c, 15-089 Białystok\n* autorka korespondująca, tel: +48 506 361 821, e-mail: emiliasokolowska.umwb@gmail.com\nOtrzymany 21.03.2016, zaakceptowany 20.04.2016, zamieszczony 29.05.2016\nHeparyna niefrakcjonowana jest stosowanym w medycynie antykoagulantem zapobiegającym krzepnięciu krwi. W stanach zagrożenia życia, gdy potrzebne jest szybkie odwrócenie działania antykoagulacyjnego heparyny, jako antidotum dostępna jest protamina, zarejestrowana w 1939 roku. Znaczna toksyczność protaminy, która pozyskiwana jest z nasienia łososia, prawdopodobnie jest związana z jej odzwierzęcym pochodzeniem. Toksyczność manifestuje się jako spadek ciśnienia tętniczego, katastrofalny skurcz naczyń płucnych czy prowadzące nawet do śmierci reakcje anafilaktyczne. Dlatego ośrodki naukowe od lat poszukują bezpieczniejszych alternatyw. Największe nadzieje wiąże się z już bliskim zarejestrowania andexanetem alfa. W obecnej pracy przedstawiliśmy najważniejsze działania niepożądane protaminy, a także wykaz znajdujących się w fazie badań środków neutralizujących działanie pozajelitowych leków przeciwkrzepliwych.\nsłowa kluczowe: heparyna, protamina, antidotum, odtrutka, neutralizacja\nSEARCH FOR PROTAMINE REPLACEMENTS: EFFICACIOUS AND SAFE INHIBITION OF BLEEDING INDUCED BY PARENTERAL ANTICOAGULANTS\nUnfractionated heparin is used in medicine as an anticoagulant to prevent blood clotting. In life-threatening emergencies when fast reversal of the anticoagulant action of heparin is necessary, protamine – an agent approved in 1939 – is available as an antidote. The biological origin of protamine, which is isolated from salmon sperm, is probably responsible for its considerable toxicity, which manifests itself as arterial hypotension, catastrophic pulmonary vasoconstriction or severe, sometimes lethal, anaphylactic reaction. Consequently, safer alternatives have been sought for many years. The most promising antidote currently in an advanced stage of development is andexanet alfa. In the present review, we discuss the major deleterious effects of protamine and list agents, presently in the research phase, with the potential to neutralize the action of parenteral anticoagulants.\nKeywords: heparin, protamine, antidote, neutralization\nHeparyna niefrakcjonowana jest stosowana głównie w szpitalach, podczas leczenia i zapobiegania zakrzepicy, ale jej podanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Chociaż standardowa heparyna jest zastępowana, głównie ze względów bezpieczeństwa, przez heparyny drobnocząsteczkowe lub fondaparynuks, według najnowszych raportów europejski rynek heparyn szacuje się na około 2 mld USD, a może osiągnąć 3 mld USD w 2022 roku; z czego sprzedaż heparyny niefrakcjonowanej stanowi około 10% . W przeciwieństwie do nowych antykoagulantów terapia heparyną jest tania i może być w pełni zneutralizowana siarczanem protaminy. Ilekroć krew styka się ze sztucznymi powierzchniami krążenia pozaustrojowego lub innego urządzenia medycznego, heparyna umożliwia wykonanie inwazyjnego zabiegu chirurgicznego poprzez zapobieganie krzepnięciu krwi. W rzeczywistości, stosowanie heparyny niefrakcjonowanej i protaminy jest istotne w wielu zabiegach przeprowadzanych na układzie sercowo-naczyniowym, takich jak przezskórne interwencje wieńcowe, pomostowanie aortalno-wieńcowe, transplantacje serca czy wszczepienie sztucznych zastawek; ich liczba wzrosła o 28% od 5 939 000 w 2000 roku do 7 588 000 w 2010 roku w USA . Istnieje kilka alternatyw protaminy dostępnych lub będących w trakcie badań. Protamina jako pierwsza została zarejestrowana przez amerykańską agencję do spraw żywności i leków (FDA) w 1939 roku. Obecnie największe szanse na zarejestrowanie ma andexanet alfa .\nPomimo wąskiego indeksu terapeutycznego, protamina jest jedyną opcją odwrócenia przeciwkrzepliwego działania heparyny od ponad siedemdziesięciu lat. Częstość występowania łagodnych reakcji po podaniu protaminy wynosi około 16%, a ciężkich między 0,2% i 3,0% [4,5]. Poważne działania niepożądane protaminy, jak ostry skurcz naczyń płucnych i nadciśnienie płucne, znaczne obniżenie tętniczego ciśnienia krwi lub wstrząs anafilaktyczny występują u pacjentów rzadko, ale gdy wystąpią, zagrażają życiu. Ze względu na możliwe powikłania podjęto wiele badań w celu opracowania bezpieczniejszego substytutu protaminy . Obecnie najbardziej zaawansowane badania nad inhibitorami heparyn przeprowadzane na zwierzętach dotyczą uniwersalnych środków odwracających działanie heparyn (Universal Heparin Reversal Agents, UHRA) , opracowanych przez nas kationowo zmodyfikowanych dekstranów [8,9], lub u ludzi: andexanetu alfa  oraz aripazyny (PER977) .\nBezpieczeństwo pacjentów jest najważniejsze, więc potencjalna toksyczność nowych kandydatów na leki jest znaczącym problemem. Wiele związków, które były bardzo skuteczne w fazie badawczej, takie jak delparatang (PMX-60056) , układ REG1 , PM102 , później w przedklinicznych i klinicznych badaniach wykazywały niedopuszczalne działania niepożądane i nie zostały wprowadzone do lecznictwa.\n2. Siarczan protaminy\nProtamina jest polikationowym białkiem otrzymywanym z ryb, mającym zastosowanie do odwracania przeciwkrzepliwego działania heparyny. W 1868 roku Friedric Miescher rozpoczął badania nad jądrem komórkowym, które doprowadziły do odkrycia zasady azotowej związanej z materiałem jądrowym pozyskiwanym z główek plemników łososia Rine . W 1874 roku odkrywca nadał tej substancji nazwę protamina . Spośród badanych w tym czasie białek protamina miała najprostszą kompozycję aminokwasów. Wykorzystując protaminę za wzór Miescher i wsp. stworzyli podstawy chemii białek . Różne rodzaje protaminy zostały nazwane od źródeł ich pochodzenia: clupeine – ze śledzia, salmine – z łososia, scombrine – z makreli. Obecnie komercyjnie dostępna protamina jest pozyskiwana z mleczka spermy samców łososia, który tradycyjnie był poławiany u północno-wschodnich wybrzeży japońskiej wyspy Honsiu. Po trzęsieniu ziemi i tsunami w marcu 2011 roku japoński przemysł rybacki nie był już w stanie działać na łowiskach Honsiu z powodu braku łodzi i braku wsparcia usług na lądzie. W celu utrzymania podaży protaminy tereny odłowu dzikiego łososia zostały przeniesione na północ od wyspy Hokkaido. Ta zmiana źródła surowca prowadzi do różnic w działaniu substancji czynnej. Jednak po dokonaniu oceny wszystkich dostępnych danych Europejska Agencja Leków (EMA) uznała, iż te różnice nie mają istotnego wpływu na jakość leku i ze względu na znaczenie protaminy jako leku ratującego życie może być ona nadal dopuszczona do obrotu.\nPrawie 67% aminokwasów wchodzących w skład protaminy stanowi arginina, co czyni ją silnie alkalicznym białkiem, a masa cząsteczkowa wynosi około 6500 daltonów . Wiele dodatnich ładunków w cząsteczce protaminy łączy się z ujemnie naładowanymi grupami fosforowymi DNA, co stabilizuje strukturalnie jądra plemników . Heparyna, polianionowy mukopolisacharyd, działa antykoagulacyjne poprzez interakcję z antytrombiną III (ATIII) . Mechanizm neutralizacji heparyny przez protaminę polega na powstaniu sił jonowych tworzących stabilny kompleks 1:1, natychmiast usuwany przez układ siateczkowo-śródbłonkowy  (Ryc. 1). W rzeczywistości protamina ma dwa miejsca aktywne, z których jedno neutralizuje heparynę, a drugie wywiera słaby efekt antykoagulacyjny .\nRyc. 1. Schematyczne przedstawienie mechanizmu neutralizacji heparyny niefrakcjonowanej przez protaminę. Protamina wiąże heparynę w stosunku 1:1, tworząc stabilną sól o ładunku neutralnym, pozbawioną właściwości antykoagulacyjnych. Średnia wielkość cząstek powstałych kompleksów heparyna/protamina waha się między 30 a 500 nm.\n2.2. Farmakologia i farmakokinetyka protaminy\nWytyczne zalecają dawkowanie protaminy w stosunku 1,0-1,5 mg na 100 jednostek międzynarodowych (j.m.) heparyny (Tabela 1). W ten sposób pacjent po otrzymaniu w bolusie 5000 jednostek heparyny wymaga podania 50 mg protaminy . Niezwiązana protamina hamuje angiogenezę  oraz adhezję i agregację płytek krwi . Nowsze badania wykazały, że protamina znacznie wzmaga fibrynolizę , wydłuża czas krwawienia, hamuje czynnik V (FV), przedłużając jednocześnie czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Hamuje również zależną od czynnika tkankowego (TF) generację trombiny w ludzkim osoczu , jednak umiarkowanie neutralizuje aktywność przeciwko aktywnemu czynnikowi X (anti-FXa) . Crowther i wsp. udowodnili, że niższa masa cząsteczkowa heparyn drobnocząsteczkowych, a także niższy stopień podstawienia łańcuchów glukozowych grupami siarczanowymi, które nadają cząsteczce heparyny ładunek ujemny, utrudniają pełną neutralizację ich aktywności antykoagulacyjnej przez protaminę . Stąd heparyna niefrakcjonowana z najwyższą ilością grup siarczanowych przy jednostce cukrowej jest efektywniej inaktywowana.\nModele zwierzęce są powszechnie stosowane w badaniach przedklinicznych, aby przewidzieć zachowanie metaboliczne nowych związków u pacjentów. Wiadomo, że izoformy, ekspresja i aktywność katalityczna enzymów metabolizujących mogą być inne u zwierząt. Różnice w tempie metabolizmu i eliminacji leków determinuje również szybkość przepływu krwi przez wątrobę i nerki, która w przypadku gryzoni jest około 5-7 razy większa niż u ludzi. Czas półtrwania protaminy po podaniu pojedynczej dawki szczurom wynosi około 24 minuty w przypadku braku i 18 minut w obecności heparyny . Badania farmakokinetyki protaminy przeprowadzone u ludzi wykazały, iż czas półtrwania wynosił około 7,4 (5,9-9,3) minut . Biorąc pod uwagę, że protamina ma krótszy okres półtrwania niż heparyna (1-2 godziny), wymagane może być podanie dodatkowej dawki protaminy. Do monitorowania skuteczności protaminy podczas neutralizacji heparyny służą aPTT i czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) .\nTabela 1. Dawkowanie protaminy w zależności od czasu, który upłynął od podania heparyny niefrakcjonowanej. 1 mg siarczanu protaminy neutralizuje zwykle co najmniej 100 j.m. heparyny pozyskiwanej z błon śluzowych lub 80 jednostek heparyny pozyskiwanej z płuc.\nCzas od podania heparyny\nDawka protaminy (mg) na 100 j.m. heparyny w zależności od czasu, który upłynął od podania heparyny\nProtamina jest uważana za czynnik ryzyka powodujący zagrażające życiu działania niepożądane, które mogą występować nie tylko podczas operacji na sercu przy użyciu krążenia pozaustrojowego, ale także w znacznie mniejszych dawkach, gdy protamina neutralizuje heparynę w chirurgii naczyń obwodowych lub angioplastyce naczyń wieńcowych .\nOpublikowano przypadek człowieka uczulonego na ryby, który miał zapaść krążeniową po podaniu protaminy , a test immunoenzymatyczny wykazał wysokie miana przeciwciał IgG, IgM i IgE wobec siarczanu protaminy. Z drugiej strony, Levy i wsp. opisali, iż z grupy 4796 pacjentów poddanych zabiegom kardiochirurgicznym tylko 6 miało historię alergii na ryby, lecz u żadnego nie zaobserwowano niepożądanych reakcji . Ponieważ skorupiaki i ryby są filogenetycznie odrębne, alergia na skorupiaki nie jest uznawana za czynnik ryzyka.\nMężczyźni niepoddani zabiegowi wazektomii mają barierę „krew-jądra”, która oddziela spermę od reszty ciała. Wykazano, iż 35% z 55 mężczyzn po wazektomii miało w surowicy znaczące miana przeciwciał antyprotaminowych IgG, w porównaniu do 50 dopasowanych wiekiem pacjentów kontrolnych, u których nie zaobserwowano odpowiedzi immunologicznej . Wcześniejsze doniesienia wskazywały, że w ciągu roku od wazektomii, więcej niż u 50% mężczyzn rozwinęły się aglutynujące autoprzeciwciała wobec plemników, a u 22% do 30% rozwinęły się autoprzeciwciała przeciwko protaminie . Z powodu podobieństw między protaminą rybią i ludzką, reakcja krzyżowa jest możliwa.\nPrzeciwciała przeciwko protaminie są częste u pacjentów z cukrzycą, przyjmujących preparaty zawierające dodatek protaminy, która przedłuża wchłanianie podawanej podskórnie insuliny. Kompleksy protaminy i insuliny obejmują insulinę protaminowo-cynkową, z początkiem działania 7 godzin po iniekcji i 36-godzinnym czasem trwania oraz insulinę izofanową, z początkiem działania po 0,5-1,5 godziny po podaniu podskórnym, szczytem między 3 a 12 godziną, i końcem działania po 18 do 22 godzinach. Insulina izofanowa jest również znana jako insulina NPH (N od neutralna, P od protamina i H od Hagedorn). Prawdopodobieństwo powstania antyprotaminowych IgG wzrasta wraz z czasem użytkowania (38% po 1 roku do 91% po więcej niż 20 latach) . Spośród 3245 kardiologicznych pacjentów chirurgicznych, częstość występowania reakcji na protaminę była dziesięciokrotnie większa u chorych na cukrzycę leczonych NPH .\n2.4. Działania niepożądane\nOd ponad 70 lat wiadomo, iż protamina może wywołać spadek ciśnienia krwi, wstrząs kardiogenny i zapaść naczyniową . Przy zbyt szybkim podawaniu może powodować przemijające zaczerwienienie, uczucie ciepła, bradykardię i niedociśnienie. Niepożądane reakcje na protaminę mogą objawiać się jako wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, zapaść sercowo-naczyniowa, i niekiedy kończą się śmiercią .\n2.4.1. Działanie hipotensyjne\nSzybkie podanie protaminy prowadzi do spadku ciśnienia tętniczego krwi, a następnie zapaści sercowo-naczyniowej, zawału mięśnia sercowego i nadciśnienia płucnego z niewydolnością prawej komory. Chociaż ulotka dystrybutora zaleca podawanie protaminy nie szybciej niż 5 mg/min, wiele badań wykazuje, iż pacjenci mogą tolerować znacznie szybsze tempo bez wystąpienia poważnej niestabilności hemodynamicznej .\nArginina, stanowiąca do 67% podstawowego składu aminokwasowego protaminy, jest fizjologicznym prekursorem tlenku azotu (NO), który działa jako endogenny czynnik wazodylatacyjny , ale również hamuje agregację płytek krwi .\nŚródbłonek determinuje napięcie naczyń w homeostazie poprzez wydzielanie substancji rozszerzających naczynia. Śródbłonkowa syntaza tlenku azotu (eNOS), która jest zależną od Ca2+-kalmoduliny izoformą syntazy NO, powoduje ciągłe wytwarzanie tlenku azotu . Fizjologicznie najważniejszym bodźcem do wytworzenia NO jest „shear stress” – siły ścierające, pośredniczące w fosforylacji eNOS, generowane przez strumień krwi na warstwie śródbłonkowej . Indukowana syntaza tlenku azotu (iNOS) jest niezależną od Ca2+ izoformą NOS, aktywowaną przez cytokiny, prowadzącą do nadprodukcji NO.\nPevni i wsp.  wykazali, że rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych indukowany protaminą jest zależny od eNOS, która jest związana z błoną komórkową śródbłonka naczyniowego. Zatem protamina może rozszerzać tylko nieuszkodzony śródbłonek . Ponieważ zarówno protamina, jak i jej kompleks z heparyną są zbyt dużymi cząstkami, aby przeniknąć do wnętrza komórki, założono, że protamina działa na receptory śródbłonkowe . Wzrost aktywności iNOS wydaje się być związany z procedurą krążenia pozaustrojowego . Ponadto Ruvolo i wsp.  wykazali, że stymulacja mechaniczna ściany naczyń przez krążenie pozaustrojowe zwiększa aktywność konstytutywnej NOS oraz nadprodukcję NO. Takakura i wsp. udokumentowali, że zarówno protamina, jak i kompleks heparyna-protamina mobilizują szlak iNOS .\nNiemniej jednak okazało się, iż protamina powoduje spadek ciśnienia tętniczego nie tylko poprzez zależne od śródbłonka naczyniowego uwalnianie NO, ale wydaje się, że mięśniówka gładka naczyń odgrywa również istotną rolę. Mechanizmy mogą obejmować kanały potasowe, efekty zależne od wapnia lub od kanałów BKCa++ .\n2.4.2. Reakcja anafilaktyczna\nGdy protamina wiąże się z heparyną, tworzy duże kompleksy, które są immunogenne u myszy . Szacuje się, że ok. 0,1-0,6% pacjentów poddanych operacji kardiochirurgicznej doświadcza zagrażających życiu incydentów po podaniu protaminy [45,46]. Działania niepożądane jak pokrzywka, zaczerwienienie, świąd, wysypka, nudności, leukopenia i małopłytkowość występują u 16% , zaś zmniejszenie oporu naczyniowego, przemijające niedociśnienie, skurcz oskrzeli, zwężenie naczyń krwionośnych płuc lub obrzęk skóry, błony śluzowej i jelit ocenia się na 0,3%  - 1,1%  (Ryc. 2).\nRyc. 2. Cykl zdarzeń w reakcjach anafilaktycznej i anafilaktoidalnej.\nU diabetyków obecność przeciwciał antyprotaminowych IgE i IgG jest znaczącym czynnikiem ryzyka ostrej reakcji . Insulina NPH zawiera od 0,35 do 0,45 mg protaminy na 100 jednostek insuliny, a rzadko używane insuliny protaminowo-cynkowe zawierają od 1,0 do 1,7 mg protaminy na 100 jednostek insuliny . Ta mała ilość protaminy nie wywołuje reakcji alergicznej. Jednakże, systematyczna ekspozycja na jej działanie powoduje powstanie komórek pamięci, w których obecności stosunkowo umiarkowane ilości protaminy mogą prowadzić do szybkiej i masywnej odpowiedzi immunologicznej  (Ryc. 2).\nDiabetycy leczeni insuliną protaminową (NPH), mężczyźni po przebytej wazektomii, osoby uczulone na ryby są grupą zwiększonego ryzyka w przypadku konieczności neutralizacji heparyny przez protaminę. Zarówno reakcje anafilaktyczne przebiegające z udziałem przeciwciał, jak i reakcje anafilaktoidalne pobudzające m.in. układ dopełniacza mogą powodować podobne reakcje patofizjologiczne.\n2.4.3. Nadciśnienie płucne\nKompleks heparyna-protamina indukuje nadciśnienie płucne przez wydzielanie tromboksanu A2 i serotoniny, a dalej prowadzi do obrzęku płuc i związanych z nim zaburzeń wentylacji/perfuzji, niedotlenienia, aktywacji leukocytów, gromadzenia płytek krwi w płucach i aktywacji dopełniacza . Nadciśnienie płucne łatwo rozwija się u owiec i świń, u ludzi rzadko . Skurcz oskrzeli można łagodzić przez podanie antagonistów receptora tromboksanu lub inhibitory cyklooksygenazy . Leczenie polega na obniżaniu ciśnienia w tętnicy płucnej - w tym celu stosuje się nitroglicerynę, nitroprusydek sodu lub inhibitory fosfodiesterazy. Uszkodzenie naczyń płucnych może zaburzać uwalnianie zależnego od endotelium czynnika relaksującego . W konsekwencji śródbłonek traci zdolność do ochrony przed czynnikami naczynioskurczowymi, a działanie wazodylatacyjne protaminy zmienia się na kurczące.\n3. Nowe środki hamujące krwawienie wywołane podaniem pozajelitowych leków przeciwkrzepliwych\n3.1. Środki, których badania zostały przerwane, z uwagi na zbyt dużą toksyczność\n3.1.1. Heparynaza I (Neutralase)\nJedną z pierwszych bardziej zaawansowanych prób zastąpienia protaminy było przetestowanie heparynazy I, która jest specyficznym enzymem rozkładającym heparynę na łańcuchy cukrowe, z okresem półtrwania od 5 do 18 minut. Naturalnie syntetyzowana przez bakterie Flavobacterium heparinum heparynaza I katalizuje rozszczepianie wybranych połączeń 1-4 glikozydowych w cząsteczce heparyny, a powstałe fragmenty di-, tetra-, heksa-, i oligosacharydów nie hamują aktywności czynnika IIa, chociaż zachowują 10-20% aktywności hamowania czynnika Xa nierozłożonej heparyny. Podczas testowania wykazano zwiększone ryzyko działań niepożądanych i większe zapotrzebowanie na transfuzje krwi u pacjentów otrzymujących heparynazę I w porównaniu do pacjentów leczonych protaminą. Prawdopodobnie mogło być to związane z niepełnym odwracaniem aktywności czynnika Xa podczas degradacji heparyny. Prawie dwukrotnie więcej pacjentów miało poważne zdarzenia niepożądane po podaniu heparynazy I. Bliższa analiza ciężkich incydentów ujawniała wzór zachorowalności, głównie związanych z krwawieniem (tamponada serca, wysięk osierdziowy, wysięk opłucnowy, krwiak opłucnej). Pacjenci, którym podawano heparynazę I musieli być hospitalizowani jeden dzień dłużej. Stwierdzono, iż heparynaza I ma gorszy profil bezpieczeństwa niż siarczan protaminy, dlatego w 2005 roku wstrzymano nad nią badania .\n3.1.2. Czynnik płytkowy 4 (PF4)\nPF4 jest białkiem wykazującym wysokie powinowactwo do wiązania i neutralizowania heparyny. Syntetyzowany jest przez megakariocyty i przechowywany w ziarnistościach alfa płytek krwi. Ludzki PF4 zbudowany jest z 70 aminokwasów o masie cząsteczkowej 7800 Da. Rekombinowany PF4 (rPF4) otrzymano z bakterii Escherichia coli metodami inżynierii genetycznej. Mechanizm neutralizacji heparyny przez PF4 jest bardziej specyficzny niż działanie protaminy. Istnieją dowody na to, że dwa czynniki są konieczne dla wysokiego powinowactwa wiązania heparyny: dwie pary lizyny (Lys 61, Lys 62, Lys 65 i Lys 66) otaczające parę reszt izoleucyny na C-końcu PF4, jak również drugorzędowa struktura cząsteczki zdeterminowana przez dwa mostki S-S (Cys 10-Cys 36 i Cys 12-Cys 52) . W warunkach fizjologicznych, PF4 istnieje jako tetramer skompleksowany z nośnikiem o wysokiej masie cząsteczkowej, który jest także wydzielany przez płytki krwi . Istnieją dowody, iż struktura tetrameryczna PF4 jest warunkiem jego działania neutralizującego heparynę. Stwierdzono, iż PF4 jest skutecznym i bezpieczniejszym od protaminy antidotum heparyny. W przeciwieństwie do protaminy nie powodował zaburzeń hemodynamicznych, hematologicznych, ani nie aktywował układu dopełniacza. Pomimo oczywistych zalet, PF4 wykazuje wiele efektów biologicznych, które budzą niepokój, jak uwalnianie histaminy z ludzkich bazofilów, hamowanie dojrzewania megakariocytów, odwrócenie immunosupresji, czy hamowanie angiogenezy. W niektórych badaniach zaobserwowano, iż PF4 zwiększa ryzyko małopłytkowości związanej z heparyną, więc dalsze prace nad tym związkiem wstrzymano.\nPM102 jest peptydem, który składa się z trzech jednakowych helis aminokwasowych. Dwa segmenty helisy tworzą kanał wiążący heparynę, a trzeci zabezpiecza to połączenie. PM102 szybko (w ciągu 1,0-5,0 minut) i skutecznie odwracał wydłużony czas aPTT po podaniu heparyny. W osoczu uzyskiwał stężenie maksymalne (Cmax) po 1,0-2,6 minut i prawie natychmiast był usuwany z ustroju z czasem półtrwania wynoszącym w przybliżeniu od 4 do 31 minut . Po sukcesie w badaniach na zwierzętach planowano rozpocząć badania I fazy na zdrowych ochotnikach. Niestety związek ten nie posiadał lepszego profilu bezpieczeństwa niż siarczan protaminy i badania nad nim zakończono w 2010 roku.\n3.1.4. Delparantag (PMX-60056)\nDelparantag (dawniej PMX-60056) jest syntetyczną, małocząsteczkową pochodną salicylamidu , stosowaną do odwracania działania powszechnie stosowanych antykoagulantów, zwłaszcza heparyny niefrakcjonowanej i jej pochodnych. Wiąże się z pentasacharydem  oraz zaburza interakcję pomiędzy heparyną i antytrombiną. Delparantag miał za zadanie utrzymywać odpowiednią równowagę między leczeniem przeciwzakrzepowym i antykoagulacyjnym oraz zmniejszać częstość krwawień podczas zabiegów kardiologii interwencyjnej, w których heparyny są stosowane i mogą powodować krwawienia. Po sukcesie w badaniach na zwierzętach został również przetestowany w I fazie badań klinicznych, w której wykazał zdolność do skutecznego cofania działania heparyny niefrakcjonowanej oraz tinzaparyny. W maju 2012 firma Polymedix ogłosiła, że wstrzymała dwa badania kliniczne z udziałem delparantagu: badanie kliniczne fazy 2 na odwrócenie działania przeciwzakrzepowego heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów poddawanych zabiegom angioplastyki naczyń wieńcowych oraz fazę 1B/2 badania klinicznego na odwrócenie działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny u zdrowych ochotników. Mimo, iż delparantag wykazał skuteczność w neutralizacji obu heparyn, dalsze badania nad lekiem wstrzymano ze względu na obniżenie ciśnienia krwi u niektórych pacjentów.\n3.2. Środki w fazie badań przedklinicznych i klinicznych\n3.2.1. Białko wiążące inhibitory czynnika Xa (andexanet alfa, PRT064445)\nJest to modyfikowane, rekombinowane białko, uzyskane z ludzkiego czynnika Xa, o masie cząsteczkowej około 39 kDa (tj. ~ 11 kDa łańcuch lekki i ~ 28 kDa łańcuch ciężki). Nie posiada wiążącej się z błoną domeny kwasu γ-karboksyglutaminowego i nie wykazuje aktywności katalitycznej, ze względu na podstawienie seryny alaniną w pozycji 419 (S419A) w proteazie triady katalitycznej, która jest zwykle złożona z histydyny, kwasu asparaginowego i seryny. Andexanet alfa uzyskany został z linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. W wyniku wyżej wymieniowych modyfikacji andexanet alfa posiada wysokie powinowactwo do bezpośrednich inhibitorów FXa (np. apiksabanu, betrixabanu, rywaroksabanu) . Białko działa jako przynęta dla bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa, wiąże te leki w sposób zależny od dawki i tym samym neutralizuje ich działanie anytkoagulacyjne. Andexanet alfa może wiązać się i modulować aktywność kompleksu powstałego po połączeniu ATIII i pośredniego inhibitora FXa (heparyny drobnocząsteczkowej lub fondaparynuksu).\nW II fazie badań klinicznych po podaniu zdrowym ochotnikom andexanetu alfa zauważono podwyższenie poziomu inhibitora czynnika tkankowego (TFPI) i fibrynogenu, co wskazuje na jego słabe właściwości przeciwzakrzepowe . Warto zauważyć, iż TFPI jest endogennym, odwracalnym inhibitorem FXa . Andexanet alfa był dobrze tolerowany, nie zaobserwowano zaburzeń zakrzepowych, reakcji alergicznych, nie było też przypadków śmiertelnych . Problemem może być jego potencjalna immunogenność, podobnie jak w przypadku wszystkich zmodyfikowanych strukturalnie białek. Trwające badanie kliniczne ANNEXA-4 fazy 3b (NCT02329327) ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania andexanetu u pacjentów, u których wystąpiło poważne, ostre krwawienie związane z podaniem inhibitora FXa. W 2016 roku Bristol-Myers Squibb Company razem z Pfizer Inc. ogłosiły, że zawarły umowę współpracy z Portola Pharmaceuticals Inc. w celu opracowania i komercjalizacji andexanetu alfa w Japonii. Jednocześnie Portola pozostaje wyłącznym dystrybutorem andexanetu alfa na całym świecie z wyłączeniem Japonii. Przewiduje się, że zawarta umowa licencyjna w Japonii przyniesie korzyść firmie Portola w wysokości do 120 milionów USD.\n3.2.2. Perosphere (Aripazine, PER977)\nAripazyna (PER977)  jest małą, syntetyczną, hydrofilną kationową cząsteczką, która wiąże się niekowalencyjnymi wiązaniami wodorowymi na zasadzie interakcji ładunek-ładunek i hamuje działanie heparyn, fondaparynuksu, doustnych bezpośrednich inhibitorów FXa (edoksabanu, rywaroksabanu i apiksabanu) i inhibitorów trombiny (dabigatranu). Badania przedkliniczne in vitro nie wykazały żadnych znaczących interakcji PER977 z innymi czynnikami krzepnięcia lub albuminami, czy interakcji z często stosowanymi lekami anestetycznymi, przeciwpadaczkowymi czy mających zastosowanie w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego. W badaniu na szczurach PER977 zmniejszył krwawienie o 90%, gdy zwierzętom podano 100 razy większą niż terapeutyczną dawkę dabigatranu, rywaroksabanu, apiksabanu i enoksaparyny. Pierwszym ochotnikom leczonym wstępnie edoksabanem podano 300 mg PER977 dożylnie, co znormalizowało ACT, a efekt utrzymywał się przez 24 godziny. Wyniki badań wskazują na słabe działanie prokoagulacyjne PER977.\nW październiku 2014 roku Perosphere Inc. ogłosiła, iż PER977 wszedł do 3 fazy badań klinicznych jako odtrutka edoksabanu (Daiichi Sankyo, Inc.). Natomiast w kwietniu 2015 roku FDA nadała PER977 oznaczenie szybkiej ścieżki, tzw. Fast Track. Opcja ta ułatwia i przyspiesza rozwój leków innowacyjnych, na które jest szczególne zapotrzebowanie. Dzięki temu chorzy szybciej mogą skorzystać z najnowszych osiągnięć naukowych w przypadku chorób, dla których obecnie nie ma skutecznego sposobu leczenia, bądź jest ono niewystarczające. Po nadaniu statusu Fast Track, FDA może pomóc w zaprojektowaniu odpowiednich badań, dostarczyć danych dotyczących bezpieczeństwa, lub danych dawka-efekt. FDA może również oceniać i opiniować poszczególne etapy rozwoju leku, jeszcze przed rejestracją.\n3.2.3. UHRA (Universal Heparin Reversal Agents)\nW University of British Columbia opracowano syntetyczne polimery dendrytyczne, tzw. uniwersalne środki odwracające działanie heparyny (Universal Heparin Reversal Agents, UHRA). UHRA zbudowane są z rozgałęzionego rdzenia poliglicerolowego, połączonego z trójwartościowymi grupami kationowymi wiążącymi heparynę. Gałęzie poliglicerolowe ograniczone łańcuchami glikolu polietylenowego (PEG) tworzą powłokę ochronną. Gęstość powłoki PEG jest zoptymalizowana w celu zwiększenia biokompatybilności ogólnej struktury oraz by zminimalizować niespecyficzne interakcje, przy zachowaniu jej powinowactwa do heparyny. Spośród szesnastu zsyntetyzowanych związków o różnej masie cząsteczkowej, zmiennym stosunku stechiometrycznym grup wiążących heparynę, zawierających od 1 do 33 grup R (każda grupa R obejmuje cztery aminy trzeciorzędowe), jeden tylko - UHRA-7 zarówno w testach in vitro, jak i in vivo spowodował całkowite lub prawie całkowite zobojętnienie heparyny niefrakcjonowanej, dwóch badanych heparyn drobnocząsteczkowych: enoksaparyny i tinzaparyny, oraz fondaparynuksu. Protamina mniej skutecznie odwracała działanie heparyn drobnocząsteczkowych (około 60%), a fondaparynuksu nie neutralizowała zupełnie. UHRA-7 nie zmieniał parametrów układu krzepnięcia, nie spowodował aktywacji dopełniacza czy innych oznak toksyczności podczas 29-dniowego okresu obserwacji. W przypadku myszy, testowana dawka UHRA 50 mg/kg nie wykazała toksyczności, natomiast dawka 20-30 mg/kg protaminy była dawką śmiertelną. W przeciwieństwie do protaminy polimery dendrytyczne nie powodowały hemolizy erytrocytów, nie aktywowały płytek krwi, nie nasilały generacji trombiny w osoczu bogatopłytkowym po podaniu w maksymalnej dawce 200 mg/kg myszom. Badania biodystrybucji wykazały, iż okres półtrwania UHRA wynosi około 40 minut, przy czym związki te nie kumulują się w istotnych narządach (około 8% początkowej dawki w wątrobie i śledzionie, 2% w nerce, sercu i płucach po 48 godzinach). Zaletą jest prosta synteza struktury dendrymeru, którego cząsteczka jest lekiem, a nie tylko nośnikiem substancji leczniczej. Należy teraz udowodnić, że w procesie syntezy otrzymuje się jednorodne produkty o takiej samej aktywności farmakologicznej, braku immunogenności i przetestować polimery podczas wykonywania operacji pomostowania u większych zwierząt, np. świń .\nOsiągnięciem w badaniach nad pentasacharydami o długim okresie półtrwania była synteza idrabiotaparynuksu, który wykazuje silne powinowactwo do antytrombiny. Jest to złożona substancja składająca się z idraparynuksu i biotyny (witaminy H). Połączenie pentasacharydu i biotyny zaowocowało kilkoma istotnymi cechami charakterystycznymi idrabiotaparynuksu: możliwością szybkiej neutralizacji działania przeciwzakrzepowego od 67% do 97%, uzyskiwanej za pomocą awidyny (odpowiednio spreparowanego białka jaja kurzego o małej antygenowości) oraz niewielką akumulacją aktywności przeciwzakrzepowej. Awidyna była dobrze tolerowana i nie zaobserwowano zdarzeń zakrzepowo-zatorowych przez 3 miesiące od podania 100 mg awidyny w 30-minutowej infuzji. Jednak awidyna posiada krótki okres półtrwania w osoczu (2 minuty) w porównaniu do idrabiotaparynuksu (tygodnie). Idrabiotaparynuks ponadto ma bardzo dużą biodostępność po podaniu podskórnym. Szczytowe stężenie osiąga po 2-4 godzinach. Ma bardzo długi okres półtrwania – około 80 godzin, co pozwala na dawkowanie raz w tygodniu. Wydalany jest przez nerki, stąd nie należy go stosować, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/minutę. W przypadku idrabiotaparynuksu następuje spontaniczna debiotynizacja. Powstający w niewielkich ilościach idraparynuks ulega kumulacji .\n3.3. Badania własne autorów\n3.3.1. Kationowo zmodyfikowany dekstran - Dex40-GTMAC3\nDex40-GTMAC3 został zsyntetyzowany przez dodanie do komercyjnie dostępnego dekstranu o masie cząsteczkowej 40 kDa grup kationowych chlorku glicydylotrimetyloamoniowego (GTMAC) w proporcji 0,65 grupy kationowej na 1 grupę cukrową . Dekstran jest rozgałęzionym polisacharydem, składającym się z łańcuchów o różnych długościach, biokompatybilnym, nietoksycznym i tanim. Jest on stosowany w medycynie jako środek zmniejszający lepkość krwi oraz jako ekspander objętości krwi w anemii. W naszych badaniach kationowo modyfikowany dekstran podawany dożylnie sam nie wpływał na krzepnięcie krwi. Podobnie do protaminy, słaby wpływ zmodyfikowanego dekstranu na hamowanie czynnika X przez heparynę sugeruje, że jego aktywność neutralizacyjna może być ograniczona tylko do heparyny niefrakcjonowanej . W porównaniu z innymi badanymi przez nasz zespół polimerami, tylko Dex40-GTMAC3 nie zmienił parametrów hemodynamicznych i hematologicznych po podaniu szczurom szczepu Wistar, natomiast szybko i całkowicie przywracał do wartości kontrolnych wartości czasów krzepnięcia, które zostały wcześniej wydłużone przez heparynę. [8,9]. Ponadto, Dex40-GTMAC3 nie wywołał odpowiedzi immunologicznej u myszy BALB/c, gdy reżim heparynizacji/neutralizacji był powtarzany przez 5 tygodni, co naśladowało kliniczną sytuację pacjentów dializowanych . W ostatnio opublikowanych badaniach toksyczności udowodniliśmy, iż Dex40-GTMAC3 wykazuje korzystniejszy profil bezpieczeństwa niż protamina . Okazało się, że znakowany fluoresceiną Dex40-GTMAC3 jest szybko eliminowany z osocza szczurów z okresem półtrwania około 12 minut. Jeśli brać pod uwagę stosunek masy do powierzchni ciała (37 u ludzi i 6 u szczurów) , jego czas półtrwania może być 6 razy dłuższy u ludzi . Różnice w czasie półtrwania wynikają z zasady, iż dawek stosowanych u zwierząt nie należy ekstrapolować na ludzi przez proste przekształcenia w stosunku do ciężaru ciała. Dla bardziej odpowiedniej konwersji dawek leków z badań na zwierzętach do badań na ludziach, korzysta się z powierzchni ciała, która dobrze koreluje u kilku gatunków ssaków z licznymi parametrami biologicznymi, jak wykorzystanie tlenu, wydatek kaloryczny, podstawowa przemiana materii, objętość krwi krążącej, wiązanie z białkami osocza oraz czynność nerek. Wykorzystanie powierzchni ciała w celu konwersji dawek ze zwierząt na ludzi zalecane jest zwłaszcza dla I i II fazy badań klinicznych .\nModyfikowany dekstran podawany dożylnie ulegał szybkiej dystrybucji do nerek i wątroby. Nie zaobserwowaliśmy trwałych zmian widocznych histopatologicznie oraz podwyższenia osoczowych markerów uszkodzenia najważniejszych narządów wewnętrznych zarówno po godzinie, jak i po 28 dniach od podania związku. Dex40-GTAMC3 nie wpływał na masę ciała, ani nie wywołał zaburzeń behawioralnych w obserwacji całodobowej. Po godzinie od podania widoczne były niewielkie przekrwienia w płucach i lekkie zmiany wodniczkowe w wątrobie, natomiast w nerkach nieznaczną wakuolizację części proksymalnej nefronu. Okazało się, iż zmiany te ustępują w ciągu 28 dni . Zgodnie z literaturą, zmiany wodniczkowe w wątrobie są skutkiem wychwytu frakcji dekstranu o większej masie cząsteczkowej , gdyż zakres mas cząsteczkowych 40 kDa polimeru waha się od 10 do 80 kDa. Prawdopodobnie frakcja o niskim ciężarze cząsteczkowym Dex40-GTMAC3 wydalana jest z moczem, ponieważ wielkość cząsteczki jest znacznie poniżej limitu klirensu nerkowego, natomiast większe frakcje wnikają do hepatocytów na drodze pinocytozy .\nOd lat wiadomo, że zastosowanie protaminy w celu zatrzymania krwawienia wywołanego podaniem heparyny niefrakcjonowanej wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia groźnych dla życia działań niepożądanych i jest wybraniem mniejszego zła. Dodatkowo brak skuteczności protaminy w stosunku do nowszych i bezpieczniejszych pozajelitowych środków przeciwkrzepliwych, takich jak heparyny drobnocząsteczkowe lub fondaparynuks, ogranicza stosowanie tych ostatnich w czasie zabiegów operacyjnych z wykorzystaniem medycznych urządzeń wymagających obniżonej krzepliwości krwi. Mimo długiej historii badań nad nowymi następcami protaminy wciąż nie udało się wprowadzić na rynek w pełni bezpiecznego i skutecznego środka neutralizującego wszystkie dostępne antykoagulanty. Ostatnie lata przyniosły jednak wiele nowych obiecujących wyników badań na zwierzętach, a pierwsze środki weszły w fazę badań klinicznych (Tabela 2).\nW naszej opinii istnieje duża szansa, że w ciągu 2 lat lekarze będą mieli dostępny środek, który w przypadkach, gdy ryzyko podania protaminy będzie duże lub konieczna będzie neutralizacja heparyny drobnocząsteczkowej, zastąpi ją w praktyce klinicznej. Problemem w Polsce może być utrudniona dostępność z powodu wysokiej ceny. Przykładem może być idarucizumab (Praxbind), niedawno zarejestrowany lek neutralizujący działania dabigatranu (Pradaxa), którego cena wynosi 3500 $ dla zalecanej dawki 5 mg (2 fiolki po 2,5 g/50 ml). Zarejestrowanie bezpiecznego następcy protaminy pozwoli na poprawę stanu zdrowia i zmniejszy śmiertelność wielu pacjentów wymagających operacji kardiochirurgicznych lub skomplikowanych zabiegów na naczyniach krwionośnych.\nTabela 2. Środki neutralizujące pozajelitowe antykoagulanty dopuszczone do obrotu bądź będące w fazie badań przedrejestracyjnych.\nwiąże UFH tworząc sól o neutralnym ładunku\n1 mg/100 j.m. UFH\n7.4 min bez/\n4.5 min z UFH\nANDEXANET ALFA, PRT064445,\ndoustne inhibitory FXa, LMWH, fondaparynuks\ndziała jako przynęta do wiązania zarówno doustnych, jak i podawanych w postaci iniekcji inhibitorów FXa\n400 mg IV bolus następujące po wlewie 480 mg/2 godziny\nARIPAZINE, PER977, ciraparantag\ndoustne inhibitory FXa oraz DTI, UFH, LMWH, fondaparynuks\nmała cząsteczka wiążąca doustne i podawane parenteralnie antykoagulanty przez niekowalencyjne wiązania wodorowe i interakcje ładunek-ładunek\n5-300 mg IV\nUFH, LMWH, fondaparynuks\npolimery dendrytyczne z grupami kationowymi wiążące UFH, LMWH i fondaparynuks\nwysokocząsteczkowy dekstran z grupami GTMAC wiążącymi UFH oparty na interakcji ładunków\n7,5 mg/100 j.m. IV\nUFH, heparyna niefrakcjonowana; LMWH, heparyny drobnocząsteczkowe; IV, dożylnie; INR, międzynarodowy współczynnik znormalizowany; DTI, bezpośredni inhibitor trombiny; j.m, jednostka międzynarodowa; UHRA, uniwersalny środek odwracający działanie heparyny; FXa, czynnik Xa.\n„Studiuję, badam, komercjalizuję – program wsparcia doktorantów UMB”. Projekt współfinansowany ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego w ramach Działania 8.2 – Transfer wiedzy, Poddziałania 8.2.1. – Wsparcie dla współpracy sfery nauki i przedsiębiorstw, Priorytet VIII Programu Operacyjnego Kapitał Ludzki.\nczas częściowej tromboplastyny po aktywacji (Activated Partial Thromboplastin Time)\nantytrombina III (Antithrombin III)\nstężenie maksymalne (Maximum Concentration)\neuropejska agencja leków (European Medicines Agency)\nśródbłonkowa syntaza tlenu azotu (endothelium Nitric Oxide Synthase)\nczynnik krzepnięcia V, proakceleryna (Coagulation factor V, proaccelerin)\nczynnik krzepnięcia X, (Coagulation factor X)\namerykańska Agencja do Spraw Żywności i Leków (Food and Drug Administration)\nchlorek glicydylotrimetyloamoniowy (Glycidyltrimethylammonium chloride)\nindukowana syntaza tlenu azotu (inducible Nitric Oxide Synthase)\nmiędzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalised Ratio)\njednostka międzynarodowa (International Unit)\ntlenek azotu (Nitric Oxide)\nglikol polietylenowy (Polyethylene Glycol)\nczynnik płytkowy 4 (Platelet Factor 4)\nokres półtrwania eliminacji (Half Life Time)\nczynnik tkankowy (Tissue Factor)\ninhibitor czynnika tkankowego (Tissue Factor Pathway Inhibitor)\nśrodki uniwersalnie odwracające działanie heparyny (Universal Heparin Reversal Agents)


Hübsch i wszystko jasne | Edith\nMeble skandynawskie cieszą się u nas dużym zainteresowaniem. Sporo osób właśnie na styl skandynawski urządza swoje wnętrza, bo okazuje się, iż to bardzo dobre rozwiązania. Wprawdzie nie jest to zadanie proste, ale przy zachowaniu kilku prostych zasad, jak najbardziej możliwe. Tak więc, jeśli ktoś marzy o jasnych, funkcjonalnie urządzonych i przytulnych wnętrzach to styl skandynawski jest jak najbardziej dla niego i powinien pójść w tym kierunku.\nNic dziwnego, że wiele osób decyduje się na ten właśnie styl i dobrze na tym wychodzi, gdyż wnętrza urządzone w ten sposób okazują się nie tylko ładne, ale przede wszystkim funkcjonalne. Poza tym na naszym rynku mamy i meble skandynawskie, i mnóstwo dodatków koniecznych do stworzenia wnętrza w takim stylu.\nSkoro już został wywołany temat mebli, to trzeba przypomnieć, że Meble skandynawskie to proste sprzęty, najczęściej wykonane z jasnego drewna. Często też pomalowane są na kolor biały bądź szary. Te barwy nie są przypadkowe, bo dają efekt świeżości i jeszcze optycznie powiększają wnętrze.\nSkandynawską, a dokładniej mówiąc, duńska marką, która przyjęła się na naszym rynku jest Hubsch. Perfekcyjne wykonanie, komfort użytkowania, stonowana kolorystyka, wykorzystanie drewna jako podstawowego materiału to nic innego jak tylko Hubsch. Jeśli ktoś poszukuje naprawdę dobrych rozwiązań do swojego domu, może z całą pewnością postawić na markę Hubsch.\nUzupełnieniem każdego wnętrza urządzonego w stylu skandynawskim są odpowiednie dodatki. To oczywiście kolorowe poduszki oraz narzuty i pledy, które muszą znaleźć się na jasnej kanapie w salonie. To także rolety w oknach, ewentualnie zasłony wykonane z lekkich, lnianych materiałów, które nie zatrzymują wpadających do pomieszczenia promieni słonecznych. Obowiązkowe są też drewniane deski na podłodze, które można bielic, albo też pokrywać matowym lakierem lub olejem.\nDo tego minimalistyczna oprawa oświetlenia, czyli metalowe lub szklane lampy. Często też mogą to być papierowe abażury. Całości dopełniają wazony, świeczniki czy obrazy. Czegóż chcieć więcej?\nPoprzedni wpisZamykanie naczynek- skuteczna metoda\nNastępny wpisZastosowanie odzieży medycznej\nPracownia projektowa i zakres jej usług\nedith 5 grudnia, 2018\nKrzesło do ogrodu z drewna i technorattanu\nedith 30 grudnia, 2018


Niezwykłe właściwości aloesu. Czy znasz je wszystkie?\nAloes jest darem natury, niepozorną roślinką, która posiada liczne właściwości lecznicze. Ze względu na wysokie bagactwo składników odżywczych znajduje się na szczycie listy roślin leczniczych, a w ostatnich latach zyskał ogromną popularność. Dziś jest jednym z najsilniejszych naturalnych środków leczniczych. Przekonaj się dlaczego warto mieć go pod ręką i już nigdy więcej nie kupuj drogich produktów.\nAloes można uprawiać jako roślinę domową, ponieważ ma małe wymagania konserwacyjne – wystarczy ciepłe miejsce i okazjonalne podlewanie. Dlatego, jeśli nie masz duszy ogrodnika i zdarza Ci się zapomnieć o roślinkach, to nie ma problemu, gdyż aloes jest odporny na zapominanie.\nZadziwiające właściwości lecznicze aloesu skoncentrowane są w gęstym żelu, który można znaleźć w jego liściach. Ten żel bardzo łatwo się wydobywa – wystarczy przeciąć liść rośliny i go wyjąć. Jeśli nie możesz wyhodować własnej roślinki w domu – możesz kupić żel z aloesu w lokalnej aptece lub w dowolnym sklepie ze zdrową żywnością.\nSok z aloesu można stosować zarówno wewnątrz jak i na zewnątrz organizmu.\nTemat jest bardzo obszerny, a zastosowań całe mnóstwo. Z tego właśnie powodu artykuł podzielony został na dwie części. W tym artykule – części pierwszej, dowiesz się o zewnętrznych zastosowaniach aloesu, natomiast w kolejnym – części drugiej, poznasz korzyści wynikające ze stosowania soku aloesowego wewnątrz organizmu.\n1. Jako naturalny produkt kosmetyczny. Gdy chodzi o ochronę dla suchej skóry, aloes jest najbezpieczniejszym i najskuteczniejszym sposobem. Głęboko nawilża i zmiękcza skórę, a do tego eliminuje zmarszczki i drobne linie. Posiada doskonałe właściwości przeciwutleniające i jest świetny w walce z wolnymi rodnikami, które powodują przedwczesne starzenie. Aloes może być wykorzystywany jako odżywka do włosów – bedą lśniące i odżywione, jak również zapobiegać ich wypadaniu. Pozwala zachować piękny wygląd, odżywić skórę i poprawić regenerację nowej tkanki skórnej – dlatego jest doskonałym składnikiem większości produktów do pielęgnacji skóry. Czy wiesz, że żelem z aloesu można też zastąpić żel do golenia?\n2. Na problemy skórne – Żel z aloesu radzi sobie wieloma problemami skórnymi, m.in. pomaga w walce z trądzikiem. Ponadto bardzo dobrze oczyszcza twarz. Stosowany miejscowo może również zwalczyć opryszczkę, która lubi pojawiać się zwykle w chłodniejszych porach roku i nieoczekiwanie – znacie to?\nZ CZYM JESZCZE RADZI SOBIE ALOES?\n3. Wybiela zęby – Aloes ma doskonałe właściwości antybakteryjne i dlatego jest dobry dla utrzymania prawidłowej higieny jamy ustnej – będziesz miała mocne zęby i dziąsła. Wystarczy umieścić kilka kropel żelu z aloesu na szczoteczce do zębów i delikatnie je szczotkować. Możesz również płukać usta sokiem, przez co skutecznie usuniesz osad na płytce nazębnej. Jest to znacznie lepsze rozwiązanie – w pełni naturalne – w przeciwieństwie do produktów do płukania ust znalezionych na sklepowych półkach, które są naładowane chemią.\n4. Działa dezynfekująco – Doskonale nadaje się do stosowania w przypadku zakażeń (najczęściej wtedy występuje w postaci maści), gdy w ranę wda się infekcja. Przyspiesza gojenie się ran, skutecznie łagodzi oparzenia i oparzenia słoneczne, działa kojąco. Aloes stosowany jest w leczeniu skóry; zapobiega jej swędzeniu i zaczerwienieniu. Wykorzystywany jest w wielu środkach kosmetycznych, jak i pielęgnacyjnych, np. w rajstopach z wyciągiem z aloesu – dla osób, które maja bardzo wrażliwą skórę oraz dla osób cierpiących na reakcje alergiczne.\nJeśli podobał Ci się ten wpis, to będzie mi miło, gdy go udostępnisz.\nA jeśli chcesz dalej zagłębiać wiedzę o aloesie, zajrzyj tutaj.


Teresa Murak - Kolekcja Sztuki PKO Banku Polskiego\nfot. Rafal Guz/Forum\nur. 1949 r., Kiełczewice Zobacz dzieła Artysty →\nUważana za jedną z najważniejszych polskich artystek konceptualnych oraz prekursorkę sztuki ziemi w Polsce. W swoich pracach odnosi się do natury, utożsamiając proces twórczy z fenomenem życia: wegetacją roślin, biologicznymi procesami wzrostu, zakwitania, rozpadu i entropii. Nawiązuje do rytmów i przemian świata przyrody, włączając naturę jako siłę sprawczą powstawania dzieła.\nW latach 70. XX w. studiowała malarstwo u Jana Tarasina w Akademii Sztuk Pięknych w Warszawie. Szybko zajęła się performancem. Wiosną 1972 r. wyhodowała swoje pierwsze dzieło sztuki – „Pierwszy zasiew”. Inspirowała się po¬wstającymi wówczas akcjami i instalacjami artystycznymi.\nMurak tworzy sztukę opartą na współuczestnic¬twie w naturze, posługując się tworzywami, które można określić jako naturalne: rosnącymi roślinami, zaczynem chlebowym, ziemią i ręcznie wykonanym papierem. Szczególne miejsce w jej twórczości zajmuje rzeżucha, zarówno w formie siewek, jak i całych dywanowych upraw. Artystka wykorzystuje także koniczynę, gorczycę, bluszcz, rozmaryn czy rutę. Za patronkę wybrała sobie Demeter. Rytuały płodności, wykorzystywanie przez artystkę jej ciała (płaszcz z rzeżuchy prezentowany w formie „Procesji” w 1974 r.) lub ciał innych kobiet (13 fragmentów zasiewu rzeżuchy rozłożone na kobiecym ciele jako symbole cyklów płodności w pracy „Kalendarz kobiety” z 1976 r.).\nW twórczości artystki pojawiają się także fragmenty codzienności, jak zniszczone ścierki („Ścierki Wizytek” z 1988 r.), czy wymieciony ze starego domu kurz, z któ¬rego powstała rzeźba („Czas kontaktu” z 1985 r.).\nSztuka Murak przepełniona jest mistycyzmem i sacrum pierwotnych rytu¬ałów, które artystka łączy z wiejską obrzędowością katolicką („Dywan Wielkanocny” z 1974 r.).\nArtystka w 2005 r. otrzymała Nagrodę im. Katarzyny Kobro. Została także odznaczona Srebrnym Medalem „Zasłużony Kulturze Gloria Artis” (w 2015 r.).\n1972 – „Pierwszy zasiew”, Dziekanka, Akademia Sztuk Pięknych, Warszawa\n1974 – „Sculpture for Earth” („Rzeźba dla Ziemi”), Ubbeboda, Szwecja\n1974 – „Dywan Wielkanocny”, Kiełczewice\n1974 – „Procesja”, Warszawa\n1974 – „Przyjście zieleni”, Repassage, Warszawa\n1976 – „Zasiew 31″- kalendarz kobiety”, Galeria Labirynt, Lublin\n1981 – „Zasiew 30″, GN, Warszawa\n1986 – „Desire, Action, On a Vigil” („Pragnienie, czynienie, czuwanie”), Moltkerei Werkstatt, Kolonia, Niemcy\n1988 – „Ścierki wizytek”, Galeria Dziekanka, Warszawa\n1989 – „Floor Cloths of the Visitation Nuns” (Ścierki wizytek), Moltkerei Wekstatt, Kolonia, Niemcy\n1990 – „Ścierki wizytek”, Galeria Wschodnia, Łódź\n1992 – „Dla tych, którzy kochają wiatr – Życie według Jana Pawła II”, Galeria Zachęta, Warszawa\n1992 – „Teresa Murak”, Galerie Faust Rosa Turetsky, Genewa, Szwajcaria\n1994 – „Słońce wstaje z Ziemi” (realizacja stała), Centrum Rzeźby Polskiej w Orońsku\n1996 – „Sculpture for the Earth” („Rzeźba dla Ziemi”) (realizacja stała), Hoffmann Collection, Berlin, Niemcy\n1998 – „Miejsce dla Astrei” Centrum Sztuki Współczesnej Zamek Ujazdowski, Warszawa\n2002 – „Teresa Murak” (wystawa stała), Hoffmann Collection, Berlin, Niemcy\n2004/2006 – „Most – Rzeźba spotkań” (nad Al. Solidarności), Warszawa\nPapier z ziarnem\nTeresa Murak, 1997\n24 x 18 cm (arkusz),\n36 x 26 cm (w świetle oprawy)


Przeciwwskazania do wykonania makijażu permanentnego - Microblading\nMakijaż permanentny jest zabiegiem, który znacznie ułatwia życie – pozwala zaoszczędzić czas, który wcześniej traciłyśmy na malowanie ust, brwi lub oczu. Co więcej, jest to po prostu wygodne, gdy wyjeżdżając na urlop, nie musimy brać ze sobą tony kosmetyków, a wizyty na basenie już nie wiążą się z rozmazanym makijażem. Jednak nie wszystkie kobiety mogą poddać się zabiegowi wykonania makijażu permanentnego. Istnieją przeciwwskazania, które z miejsca dyskwalifikują niektóre kandydatki.\nZabieg wiąże się z ingerencją w naskórek i jest przeprowadzany pod znieczuleniem miejscowym. W związku z tym, jednym z podstawowych przeciwwskazań do przeprowadzenia zabiegu jest ciąża. Zarówno znieczulenie, jak i stres związany z zabiegiem mogą mieć negatywny wpływ na płód, dlatego w żadnym salonie kosmetycznym nie wykonamy makijażu permanentnego w czasie ciąży. Przeciwwskazaniem jest również karmienie piersią. Dlaczego? Otóż szalejące w tym czasie hormony mogą sprawić, że makijaż się nie przyjmie, a znieczulenie oraz stres mogą mieć wpływ na laktację. Przy makijażu permanentnym ust należy również przyjmować leki przeciw opryszczce, które nie są wskazane dla kobiet karmiących.\nW wielu ulotkach reklamujących makijaż permanentny można znaleźć informację, iż jest on polecany osobom po przebytych nowotworach, które wskutek choroby straciły brwi lub rzęsy. O ile makijaż wykonywany jest u osób wyleczonych z nowotworu, o tyle nie można przeprowadzać zabiegu u chorych w trakcie chemioterapii. Aby wykonać zabieg, poziom leukocytów powinien wynosić co najmniej 2000-3000/mm3 . Co więcej, aby pigmentacja się przyjęła, należy wzmocnić organizm, dlatego zaleca się, aby zabieg przeprowadzić po konsultacji z lekarzem prowadzącym i po roku od remisji choroby.\nWśród przeciwwskazań znajdują się również:\nkatar (stan zapalny organizmu), opryszczka, infekcja wirusowa lub bakteryjna,\njęczmień oka, choroby siatkówki i rogówki,\nchoroby autoimmunologiczne (m.in. cukrzyca, łuszczyca, epilepsja, reumatoidalne zapalenie stawów),\nprzyjmowanie leków ze sterydami,\nalergie na składniki zawarte w pigmencie lub znieczuleniu,\nkorzystanie z zabiegów medycyny estetycznej.\nLista przeciwwskazań do wykonania makijażu permanentnego jest niestety długa. Należy jednak pamiętać, że nawet jeśli twoja dolegliwość znajduje się wśród przeciwwskazań, zawsze możesz udać się na konsultację z lekarzem prowadzącym, który podejmie decyzję, biorąc pod uwagę indywidualny przypadek pacjenta.


W Polsce przypadki ataków na Kebab Cafe Oct 2020\nW Polsce przypadki ataków na Kebab Cafe\nZe względu na fakt, że w niektórych krajach istnieje konflikt zbrojny, a liczba uchodźców przebywających w krajach europejskich nie tylko nie zmniejszyła się, lecz wzrasta, niektórzy mieszkańcy wyrazili niezadowolenie z dużym napływem migrantów.\nTym bardziej, że przypadki przestępstw związanych z nielegalnym imigrantom jest to, że często nielegalnie opuścić terytorium ich czasowego pobytu. Wszelkie podżeganie do konfliktów na szczeblu krajowym, mogą doprowadzić do nieprzewidywalnych następstw.\nW pierwszym dniu nowego roku w Polsce przypadki ataków na kawiarni „kebab”, należącej do obywateli Indii, Kurdów i innych. Na przykład, pierwsze zdarzenie miało miejsce w Lublinie, gdzie ściany kawiarni zostały wykonane napisy na IG i islamu, w której wyrażone oburzenie.\nDzień później, dokładnie te same cafe chuligani rzucali kamieniami i osoby niezidentyfikowane wczoraj, przewracając kieliszek, wykonane pożar we Wrocławiu w kawiarni Kuki.\nW tej chwili, gdy znęcających nie może posiadać, chociaż policja prowadzą intensywne poszukiwania.\n– pożyczki prywatne Kielce;\n– szybkie pożyczki pozabankowe Szczecin;\n– szybka pożyczka bez bik ranking;\n– pożyczki na dowód długoterminowe;\n– pożyczki na dowód Polkowice;\nOpublikowano 06.01.2017 06.01.2017 Autor adminKategorie Aktualności\nPoprzednie Poprzedni wpis: Właściciele Karta Polaka mogą liczyć na pomoc finansową\nDalej Następny wpis: Opad śniegu spowodował liczby wypadków w Polsce


Trojak dla zdrowia | Niezależny Partner Herbalife | Andrychów\nOdżywianie - Kontrola Wagi\nProdukty › Odżywianie - Kontrola wagi\nKoktajl Odżywczy – Pyszny, zdrowy posiłek, który dostarcza białka wysokiej jakości, pochodzącego z soi i mleka, w doskonałych proporcjach oraz niezbędnych mikroskładników odżywczych z dodatkiem składników roślinnych i ziół.\nMultiwitaminy – Kompleks multiwitaminowy, zawierający ponad 15 witamin i składników mineralnych, pomaga Ci osiągnąć ich zalecane dzienne spożycie.\nGdy jesteś w ciągłym biegu, już nigdy nie będziesz musiał martwić się o brak zdrowego posiłku! Najwygodniejszy zdrowy posiłek Baton Formuła 1 Express, pyszny i odżywczy.\nOdżywka białkowa - to bogate źródło białka sojowego i serwatkowego, które może pomóc ci zachować uczucie sytości na dłużej i budować masę mięśniową w ramach programu fitness.\nKapsułki Cell Activator to źródło najważniejszych witamin z grupy B, które mogą pomóc w przetwarzaniu pokarmów w energię.\nProtein drink mix - idealny sposób na zwiększenie spożycia białka.\nBatony proteinowe - to pyszne i zdrowe przekąski. Każdy, zapakowany oddzielnie, by zachować świeżość, zawiera około 140 kalorii.\nNapój błonnikowy - to pyszny i łatwy sposób na zwiększenie dziennego spożycia błonnika.\nWyborna Zupa Pomidorowa to gorąca, smaczna, odżywcza i łatwa do przyrządzenia zdrowa przekąska. Łączy w sobie najnowsze zdobycze nauki o odżywianiu z prebiotycznym błonnikiem inuliną oraz występującym naturalnie w pomidorach likopenem.\nBrakuje ci energii? Potrzebujesz orzeźwienia? Herbatka Rozpuszczalna zawiera wyciągi z herbaty i naturalną sproszkowaną z herbaty, które mogą pomóc Ci poczuć się bardziej orzeźwionym oraz zwiększyć Twoją koncentrację.\nPrażone orzeszki sojowe! Masz ochotę na zdrową, lekko słoną przekąskę? Czas na chrupanie!\nXtra Cal - to suplement wapnia z dodatkiem witaminy D3 i magnezu, służący zachowaniu mocnych kości i zębów.\nSchizandra Plus zawiera witaminy C i E oraz beta karoten - składniki odżywcze znane ze swojego dobroczynnego działania dla ochrony antyoksydantów i układu odpornościowego\nThermo Complete zawiera kofeinę, aby pomóc Ci poczuć się raźniej i energiczniej.\n© 2017 TROJAK dla zdrowia | Daniel Trojak ID: 3315440176\nRealizacja strony: TROJAK Filip


Sex spotkania holandia - Kanadyjski Portal Randkowy : Fleetgo\nSex spotkania holandia - Kanadyjski Portal Randkowy\nGabinet sex randki kanadyjski portal randkowy slask ginekologiczny przy centrum zdrowia haba-med. They made us sandwiches to take on our very early departurei liked the polite staff at the reception desk and the staff in the rehabilitaion department. T jak turbo , v - bez turbodziuryi czyli wtrysk, c dla nowszej generacjip czyli szukam dziewczyny łódź pompa w cylindrzev - cylindry lub zawory. Nie sadze by chcial osobe sex randki kurs tańca dla singli w krakowie Aileu lekko niepelnosprawna. Temat na forum byl juz poruszany kilkukrotnie! Pasek wyszukiwania miui na dole ekranu z google! Klinika neonia eldorado portal randkowy to profesjonalny gabinet medycyny estetycznej i kosmeto. To musialbyc wypas, u nas w kartuzach na disco nie ma takich wypasow. Nie wiem kto tojartechserwisprzedszkole nr zasady 1 randki 123maxitrade spam upierdliwa osobaautomatyczny wdzwaniaczelklim.\nSuper wejscie ben yeddera, ktory nie tylko zdobyl dwie bramki ale tez byl bliski strzelenia hattricka. Do pana ministra glinskiego, od kultury. Perfect for styling it out on your bike, at the coffee shop, at the beach or even driving with the rag-top down. A kiedy cykl kresowy dieduszka jaki portal randkowy wybrać z armi czerwonej. Zadaje sobie pytanie, skad u naszych rodakow bierze sie nienawisc lub awersja do zydow, nie do konkretnych zydow, lecz do wszystkiego co zydowskie. Biskupa serwis randkowy niemcy dominika 11, 83-130 pelplintel. Insigne - aut dla gospodarzynieudany atak lozano - od bramki zacznie montipolozano faulowany przez foulona przy linii bocznejniecelne podanie insigne do fabiana - koniec ataku partenopeichmario rui faulowany na 18! W 1987 roku przekazana z powrotem grekokatolikom. Jak sie nie znacie , lub len was ogarnal , to trzeba placic , niestety kanadyjski portal randkowy i dodam ze ceny powinne isc w gore i to duzo.\nJa nie jestem absolutnie fanem wskakiwania sobie do lozka na 1 czy 2 randce ale tez nie jestem fanem czekania z tym do kolejnego slubu. Przezyjmy to jeszcze raz ,ach te wspomnienia. Nie bedzie jakis dodatkowych wydatkow, bedziecie musieli zarzadzac tym, co posiadacie, ale gdy zrobicie to w rozsadny dla singli sposob, nic nie wam nie zabraknie. Potomek starej rodziny szlacheckiej. Photo by joanna wishard on gta 4 portal randkowy unsplashphoto by jonny caspari on unsplash. Tego co masz w majtkach, mikroskopijnya zachodni wiatr spienione goni fale. Mi nie wierzysz, ze jest wojna kaczynskiego z polska i polakami, to moze uwierzysz pani profesor szukam dziewczyny 18-20 lat ewie letowskiej. I jak ja zainstalowac na kodi box? Najwieksza randki w ciemno lodz kanadyjski portal randkowy kara dla piszacego jest pomijanie tegoz.\nNa inwestycji w mieszkania i portal randkowy częstochowa apartamenty wakacyjne. A juz jutro inauguracja serie a i bologna darmowe portale randkowe katolickie na dobry poczatek! Ale ja to pewnie kurs ta ca dla singli warszawa pa ac kultury katolik jestem. Pijcie sobie na zdrowie i smacznego. Zamienie mieszkanie randki po 40 kanadyjski portal randkowy kraków na minneapolis na spiwor w miedzyzdrojach. Wszystkiego najlepszego z randki na tinder okazji dnia nauczyciela. Panowie temat dotyczy kredytu a nie domo! No to szybkie randki warszawa ja polece takie wyszukiwarki jak xxxxtube. The house, odmiana singiel the breakfast and the quaint old-fashioned atmosphere.\nHej ja mam 13 lat i tez szukam dziewczyny mam na imie kamil. Nie zostalam skrzywdzona, odkochalam sie i tyle. Serenda drazni smamym wygladema moderator jest asshole. Czasem napisze, ale szkoda mi czasu portale randkowe dla homoseksualistów na szumowine blogowa. Co jeszcze przed maturzystami. What need have i for this -what need have kanadyjski portal randkowy i for that -i am dancing at the feet of my lord -all is bliss -all is bliss. To jest na gpon - jest duzy overbooking i ja nigy nie przekroczylem 7gbit na wielowatkowym pobieraniu z darmowe seks randki sieci akademickiej speedtest! Chyba se ujme portal randkowy dla ukraińców kilka lat z metrykiglownodowodzacy ludzkimi armiami swiata sie kieruja ich wlasnymi wyliczeniami mozliwosci zdobycia jak najwiekszej ilosci medali. Nawet uczepil sie tanaki, przecieram oczy ze zdumienia.\nPowodzenia795894534siemka ja mam 17 lat. Keratin portal randkowy grudziądz therapy, innowacja jean louis davidekspercieksperciekspercifryzura. Bardzo fajny programsuper program randki po 50 tce czekan na cdswietny reportaz ,dawid. Wynik meczu polska u-21 - belgia u-21. Rower krosowy na aluminiowej kanadyjski portal randkowy ramie z portale randkowe szwecja widelcem amortyzowanym na kole 28. Very nice welcoming with a cup of tea. W koncu lipca japonia ani nie myslala o kapitulacji. Watek sie urywa bo ile osob to tyle opinii na to wszystko. Pierwszy odcinek nawet ok, ale drugi i trzeci gorsze!\nIf design spotkania dla singli ursynów award 2020 i red dot award 2020 w kategorii product design! Oferta dotyczy rezerwacji dokonanych po 10 listopada 2020r. Opinie tinder aplikacja społecznościowo-randkowa o firmie marecki wadowice sp. Za chwile twojej szukam kochanka forum prymitywnej radosci placa wszyscy wierni. Polecam noclegi u pani eli w mieszkaniach czysciutko przyjemnie o wszystko mozna poprosic a wlasciciele sa przemili cudowni. Za o2 kanadyjski portal randkowy poczta randki gadulstwo go maly zonek tam zaprowadzil. W moim przypadku winowajca zaburzen miesiaczkowania i bardzo duzych bolesci okazala sie endometrioza, cale szczescie trafilam do dobrego lekarza i zostalam zdiagnozowana! Hotel w dzielnicy nomad, nowy jorkfantastic hotel in the centre of manhattan in proximity dla singli kielce to the main attractions and with several options for transport. Witam poznam dziewczyne szukam kochanka podlaskie kobiete z iwonicza lub okolic z ktora milo spedze czas stan cywilny wiek bez znaczenia jestem milym.\nKameralny obiekt w samym sercu sopotunowoczesny, kameralny obiekt klub dla singli kielce w spokojnej okolicy najbardziej znanego nadmorskiego kurortupolub nasz profil fb i otrzymuj. Cena kompletu jest bardzo atrakcyjna, watpiacym polecam sprawdzic ceny tychze singli 7-calowych na ebayu badz discogs. Bo bezmyslne i pochponie zmienili model ekonomiczny polski. Waflowa 7aklinika chirurgii plastycznej dr szczyt - ul! Gwiazda za to dzielnie radzi bal dla singli wrocław sobie w modelingu. Dopiero 3 lata po portale randkowe katolickie opinie rozwodzie, czyli okolo pol roku temu zorientowalam sie, ze jest psychopata? Zapraszam na naprawy kanadyjski portal randkowy z zakresu mechaniki samochodowej. Dziewczyny potrzebuje waszej pomocy, masters szukam dziewczyny zippy szukam inspiracji na prezent. Dziewczyna w wieku 23 lat spotkania dla samotnych gliwice jezyk niemiecki i angielski komunikatwny.\nCena atrakcyjna - do uzgodnienia. Witam,pilnie szukam szalonej kanadyjski portal randkowy ,lubiacej zabawe dziewczyny w wieku ok 30-37 lat jako partn. Finansowanie inwestycji w teorii portale randkowe staszow i praktycestruktura teorii socjologicznej. Patologia wychowa kolejne pokolenie patologi. A jakie jest wasze zdanie w tym kontrowersyjnym temacie. A tam na jaka litere maja samochody. Sienkiewicza 25 szukam chlopaka wroclaw , 41-200 sosnowiec. Mishell soft - nowa kolekcja notinoti studio - nowe miejsce na mapie warszawyif design award 2020 dla kolekcji loppnoti w najlepszej formie na warsaw home 2019noti na targach warsaw home 2019noti partnerem ix property forum 2019noti partnerem edison festival - taste the music. Natomiast panski heroizm szukam dziewczyny ch opaka d w walce z jadem pozostawie do oceny osob tu piszacych.


Jak pracować z dzieckiem z autyzmem w domu? [PORADNIK DLA RODZICÓW] - Wydawnictwo WiR\nAktualności Nowości Poradnik Porady logopedy\nJak pracować z dzieckiem z autyzmem w domu? [PORADNIK DLA RODZICÓW]\n15 kwietnia 2017 3 kwietnia 2020 admin\nRodzice dzieci z autyzmem poszukują poradni i terapeutów gwarantujących kompleksową i profesjonalną pomoc. Nie jest o nią łatwo. Wiele rodziców przebywa długą i zbędną drogę, tracąc cenny czas w rozwoju dziecka zanim dowie się, że pracować mogą i powinni… właśnie oni, pod kierunkiem terapeuty. Jak zatem zacząć terapię dziecka z autyzmem w domu?\nKluczem dla ułożenia planu terapeutycznego dla dziecka z autyzmem jest nazwa tego zaburzenia – „całościowe zaburzenia rozwoju”. Jeśli całościowe zaburzenia, to terapia nie może dotyczyć jednej wybranej sfery. Jeśli zaburzenia rozwoju, to na pewno nie da się terapii ograniczyć do 1-2 godzin w tygodniu, bo rozwój dziecka odbywa się nieustannie. Dziecko rozwijające się normatywnie kształtuje swoje umiejętności i rozkwita każdego dnia. Wpływ na jego rozwój mają czynniki organiczne i środowiskowe, zaplanowane i te przypadkowe. Dokładnie tak samo jest w przypadku dzieci z zaburzeniami, z tym że naturalny plan rozwoju dziecka jest zakłócony przez różne czynniki, w przypadku autyzmu jeszcze nie w pełni rozpoznane.\nDoświadczenie w pracy z dziećmi z całościowymi zaburzeniami rozwoju i ich rodzinami pokazuje, że na optymalny model terapeutyczny składają się: terapia neurobiologiczna, organizacja środowiska i leczenie biomedyczne (w tym dieta). Skupmy się na dwóch pierwszych czynnikach.\nTerapia neurobiologiczna możliwa jest dzięki zjawisku neuroplastyczności mózgu (zmianie reprezentacji korowych w wyniku doświadczeń). W sytuacji, gdy nie włączają się samodzielnie naturalne mechanizmy rozwojowych aktywności, to rolą terapeutów jest dostarczanie odpowiednich bodźców dziecku w odpowiednim czasie oraz nauka ich odbioru, przetwarzania i przechowywania. Neuroplastyczność mózgu powoduje trwałe zmiany w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym pod wpływem uczenia się. Dlatego tak ważne jest odpowiednio wczesne podjęcie terapii. Chodzi o naukę odpowiednich umiejętności w okresie najbardziej wrażliwym. Późniejsze podjęcie terapii też jest możliwe, ale opierać się będzie już na nieco innych strategiach postępowania i nie będzie przebiegać już tak szybko. Nabycie jednych umiejętności pociąga za sobą rozwój kolejnych etapów poznawczych.* Oznacza to, że przemyślane oddziaływania płynące z zewnątrz (terapia) mogą realnie wpływać na rozwój i funkcjonowanie dziecięcego mózgu.\nJak zacząć wczesną terapię?\nPytanie najczęściej stawiane przez rodziców brzmi – od czego zacząć? Zaczynamy od wyeliminowania szkodliwych czynników środowiskowych zakłócających rozwój – np. nadmiernej stymulacji obrazem cyfrowym (oglądanie telewizji, korzystanie z tabletu czy smartfona). Kolejnym niezbędnym działaniem jest znalezienie terapeuty doświadczonego w pracy z dziećmi z autyzmem i wspólne określenie celów terapii. Wiedząc, co chcemy osiągnąć łatwiej jest dobrać sposoby działania. Terapeuta opracuje poszczególne ćwiczenia (etapy działania) i pokaże, jak wykorzystywać poszczególne pomoce.\nNajczęściej formułowanym przez rodziców celem jest „chcę, żeby moje dziecko mówiło” „żeby mój syn rozumiał nas i mógł się z nami komunikować” – czyli rozwój językowy. Skutecznym sposobem rozwijania języka dzieci z zaburzeniami rozwoju jest wczesna sylabowa nauka czytania prof. Jagody Cieszyńskiej. Dzieci z autyzmem uczą się rozumienia i spontanicznej komunikacji poprzez czytanie.\nMoje sylabki – ćwiczenia do nauki czytania »\nCzytam proste teksty »\nPowtarzanie – rozumienie – nazywanie\nWprowadzanie pierwszych słów dziecka niemówiącego musi odbywać się w sposób zaprogramowany i powinno rozpoczynać się od słów (pól semantycznych) najbliższych dziecku. Powinno odbywać się według schematu POWTARZANIE – ROZUMIENIE – NAZYWANIE. Prezentujemy dziecku przedmiot (obrazek) nazywając go; oczekujemy, że dziecko powtórzy, następnie pytamy, gdzie jest np. miś, oczekując, że dziecko wskaże; kolejny etap to pytanie – co to? Zawsze w przypadku, kiedy dziecko nie wskazuje wspieramy je wskazując jego paluszkiem. To bardzo ważna strategia modelowania zachowania, które chcemy uzyskać i droga do budowania rozumienia przez dziecko.\nMoje Pierwsze Słowa – Zestaw 1 »\nMoje Pierwsze Słowa – Zestaw 2 »\nBezcenną techniką w kształtowaniu rozumienia oraz komunikacji u dziecka jest prowadzenie dzienniczków wydarzeń. Dzienniczek to książka o dziecku i dla dziecka. Dorosły wkleja zdjęcia dziecka w różnych sytuacjach i podpisuje je. Następnie oglądając dzienniczek wraz z dzieckiem rozmawia o tym co wspólnie widzą, zadaje pytania, wspiera udzielanie odpowiedzi. Dzienniczek wydarzeń jest dla dziecka atrakcyjny, gdyż dotyczy niego samego, ważnych dla niego miejsc i sytuacji i zachęca do mówienia. Bo któż nie lubi mówić o sobie, racać do znanych i przyjemnych sytuacji, wreszcie – chwalić się…\nMój pierwszy dzienniczek »\nProgramowanie rozwoju języka musi odbywać się w zbiorze działań wspomagających. Rozumienie i nadawanie języka to funkcja lewej półkuli mózgu, dlatego bardzo ważne w terapii są strategie wspierające jej funkcjonowanie. Doskonałym sposobem wspierania rozwoju mechanizmów lewopółkulowych są ćwiczenia układania szeregów i sekwencji. Zaczynamy od naśladowania przez dziecko układu prezentowanego przez dorosłego, następnymi etapami jest kontynuowanie rozpoczętego szeregu lub sekwencji oraz uzupełnianie, czyli dokładanie brakujących elementów w prezentowanym układzie. Ćwiczenia te mają duży wpływ na rozumienie mowy oraz planowanie wypowiedzi.\nSzeregi i sekwencje »\nStrategią lewopółkulową jest również zdolność dostrzegania relacji między przedmiotami, słowami, znaczeniami czyli zauważanie różnic.\nRozwijać należy wszystkie sfery, ponieważ język dziecka nie kształtuje się w próżni. Bardzo ważnym aspektem są ćwiczenia percepcji wzrokowej, tak aby dziecko uczyło się rozpoznawać elementy rzeczywistości i ich reprezentacje graficzne (zdjęcia, obrazki schematy). To droga do rozwoju symbolizacji, w tym właśnie do mówienia, bo słowa są symbolami, znakami używanymi na określenie realnych rzeczy i stanów (desygnatów).\nAnaliza i synteza wzrokowa »\nŁączenie cech »\nRelacje i myślenie przyczynowo-skutkowe\nRozumienie sytuacji i relacji międzyludzkich, zależności przestrzennych i czasowych musi być wypracowywane każdego dnia poprzez realne uczestniczenie dziecka w sytuacjach społecznych, kształtowanie rozumienia poleceń oraz naśladowanie czynności dorosłych. Tych sprawności nie da się wyćwiczyć w gabinecie terapeutycznym – to zadanie dla rodziców. W sposób świadomy rodzice muszą „wciągać” dziecko do wykonywania wspólnych czynności – od wkładania prania do pralki poprzez wspólne gotowanie i sprzątanie do zabawy tematycznej, czyli zabawy w coś, gdzie rodzić musi przejąć inicjatywę i pokazywać dziecku, jak można bawić się określonymi zabawkami czy przedmiotami. Są to sytuacje bezcenne w terapii dziecka z autyzmem, bo towarzyszy im żywy język: rodzic instruuje, nazywa, opowiada – a kiedy dzieje się to w określonej sytuacji słowa przestają być dźwiękiem, zyskują sens. Działania te mogą i powinny być wspierane określonymi ćwiczeniami wykonywanymi w trakcie terapii.\nRelacje czasowe i przestrzenne »\nMyślenie przyczynowo-skutkowe »\nSpójne podejście terapeutyczne\nDo pojęcia „organizacja środowiska” odnosi się również jednolitość podejścia terapeutycznego w domu, w przedszkolu czy szkole oraz podczas terapii, w których dziecko uczestniczy. Coraz większa liczba placówek wykorzystuje podejście neurobiologiczne proponowane przez Szkołę Krakowską Pani Profesor Jagody Cieszyńskiej, co stwarza rodzicom możliwość weryfikacji własnych poczynań w kontakcie z przeszkolonymi terapeutami.\nWychowując dziecko z autyzmem rodzice nie powinni zapominać, że to przede wszystkim dziecko, ich dziecko – i że, oprócz specjalistycznej terapii potrzebuje także typowego dzieciństwa: zabawy z rodzicami, wyjścia na plac zabaw oraz obowiązków adekwatnych do wieku. W przypadku dzieci z całościowymi zaburzeniami rozwoju to niezbędne składniki terapii! Zapewnienie dziecku kilkunastu godzin terapii indywidualnej w tygodniu, w różnych miejscach i z różnymi terapeutami może odnieść skutek odwrotny i nie tylko zrujnować domowy budżet, ale i utrudnić dziecku wyjście z zaburzenia.\nProponowany schemat postępowania dla rodziców dzieci z autyzmem:\nZnaleźć terapeutę, któremu będą mogli zaufać i który dokona diagnozy funkcjonalnej, czyli oceny poziomu rozwoju dziecka w poszczególnych sferach;\nSformułować cele i ustalić wspólnie z terapeutą cele terapii – z nich w logiczny sposób wynikną drogi działania;\nUzyskać program terapii, rozpisany na poszczególne ćwiczenia, do wykonywania w domu;\nW świadomy sposób „wciągać” dziecko w życie rodzinne i uczyć naśladownictwa i współdziałania;\n*Jagoda Cieszyńska „Wczesna diagnoza i terapia zaburzeń autystycznych. Metoda Krakowska” 2010\n← Sylabowe Plansze Edukacyjne – plansze dydaktyczne dla przedszkolaków i uczniów kl. 1-3\nKonkurs Urodzinowy – wygraj bon o wartości 200 zł, 100 zł lub 50 zł na pomoce Wydawnictwa WiR! →


Żel pod prysznic bez z wanilią 400 ml\nReceptura żelu ma neutralne pH i jest oparta na ekologicznych, bardzo delikatnych składnikach myjących i pielęgnujących. Naturalny, aromatyczny żel pod prysznic uwodzi wyrazistą kwiatową słodyczą bzu i kuszącą deserową nutą wanilii. Bazą żelu są ekologiczne substancje myjące pochodzenia roślinnego, które łagodnie oczyszczają, nie naruszając naturalnej bariery ochronnej skóry. Dzięki neutralnemu pH żel nie wysusza, a nawilżająca gliceryna roślinna i kojącą pro-witamina B5 dodatkowo pielęgnują skórę. Podczas codziennego mycia naturalny hydrolat z bzu i ekstrakt ze strączków wanilii nawilżają, wzmacniają i odmładzają skórę. Bez łagodzi objawy podrażnienia, a wanilia wygładza i wspomaga procesy regeneracji.\nAqua, Lauryl Glucoside, Sodium Cocoamphoacetate, Cocamidopropyl Betaine, Sodium Chloride, Citric Acid, Disodium Cocoyl Glutamate, Sorbitan Sesquicaprylate, Glycerin, Sambucus Nigra Flower Water, Vanilla Planifolia Fruit Extract, Rosa Gallica Flower Extract, Parfum, Argania Spinosa Oil, Sodium Benzoate, Potassium Sorbate, Cinnamyl Alcohol.\nWyrazisty zapach kwiatów bzu z dodatkiem nuty wanilii.


TOSKAŃSKIE ZAPISKI SPEŁNIONYCH MARZEŃ: JAK TO Z PLANAMI BYWA\nJo 28 lipca 2012 22:11\npięknie, piknik nie tak ważne gdzie, ale z kim ;)\ntomek ze szkolajutra.pl 29 lipca 2012 19:19\nja bym jednak obstawał przy wersji nie ważne z kim, ważne gdzie (szczególnie po tych fotkach)\nMonika Zawadzka 28 lipca 2012 22:27\nNo oczywiście,że najważniejsze z kim. A tym razem był również ze mną -choć sama w to nie wierzę, zwłaszcza ,że juz jestem w moim polskim ogrodzie i pisze ten wpis z pod orzecha:)\nGiaccherino urzekło mnie przepięknym podwórkiem zapomnianym przez Boga i ludzi , gdzie w gąszczu hortensji ukrył się zapomniany krzyż- czyjś grób? A wokół niego fioletowe kwiaty wielkości piłki lekarskiej - niezapomniany widok.\nMajana 28 lipca 2012 23:16\nEwa 29 lipca 2012 11:11\nWakacyjnych spotkań czar...\nUściski, buziulce i wiele, wiele niezapomnianych wrażeń...\nBozena Baran 6 sierpnia 2012 09:08\nCzytam zaległe posty i tęsknie za Italią, ale już niedługo tam zawitam, choć jeszcze nie na długo. Twoje wpisy są dla mnie nieocenionym pomostem łączącym mnie z Italią. Dziękuję.Bożena


5 domowych maseczek, które pokochają Twoje włosy – Zdrowenoni\n5 domowych maseczek, które pokochają Twoje włosy\nKobiety używają wiele odżywek, szamponów i masek na włosy by były piękne i zdrowe. Wydajemy mnóstwo pieniędzy by nasze włosy wyglądały świetnie. Chcemy aby włosy były mocno nawilżone, miękkie i błyszczące. Nie musimy jednak wydawać tyle pieniędzy żeby to osiągnąć. Jest o wiele więcej możliwości niż kupowanie gotowych produktów. Możesz przygotować maskę do włosów ze składników, które możesz znaleźć w kuchni bardzo niewielkim kosztem.\nDomowe maski do włosów – dlaczego warto z nich korzystać?\nDomowe maski do włosów są tak fantastycznym pomysłem ponieważ to ty kontrolujesz i decydujesz o ich składzie. Są zdecydowanie tańsze niż produkty gotowe oraz możesz przygotować ich tylko tyle ile potrzebujesz. W zależności od twoich potrzeb maska może mieć inny skład, można je modyfikować pod swoje wymagania. No i co chyba najważniejsze, są w pełni naturalne, bez sztucznych barwników, konserwantów, silikonów i innych sztuczności, których twoje włosy nie potrzebują. Daje to też wiele satysfakcji. Dzięki odpowiednim składnikom, które prawdopodobnie masz w kuchni, możesz wymieszać własną domową, całkowicie naturalną maskę do włosów, i stworzyć własne spa, gdzie można się relaksować i odpoczywać po dniu pełnym ciężkich obowiązków.\nDomowe maseczki do włosów – 5 przepisów:\nMaski do włosów są szybkimi, ale bardzo skutecznymi sposobami, aby zapewnić włosom mnóstwo korzyści zdrowotnych. Pomyśl o maseczkach do włosów o dużej mocy, które zapewniają zmiękczanie i nawilżanie, przyspieszenie wzrostu i nabłyszczaniu włosów. Znamy 5 wspaniałych przepisów na maski do włosów w zależności od twoich potrzeb. Możesz wypróbować jedną, kilka, a najlepiej wszystkie!\nMaseczka z jajka powoduje że twoje włosy będą miękkie, nawilżone i przy regularnym stasowaniu pomaga zwiększyć objętość. Wykonie takiej maski jest bardzo proste. Wystarczy wymieszać 2 albo 3 jajka z kilkoma kroplami soku z cytryny. Mieszaj mieszankę, aż będzie spieniona. Nałóż na włosy, zakryj włosy czepkiem. Pozostaw na około 20 minut. W tym czasie mieszanka z jaj wyschnie i zrobi się lepka w dotyku. Spłucz chłodną wodą. Po masce użyj szamponu jak zwykle. Powtarzaj zabieg na włosy raz lub dwa razy w miesiącu.\nNabłyszczająca maseczka z awokado\nUżyj tych naturalnych składników, aby stworzyć maskę do włosów, która nawilży włosy, doda im połysku i naprawi uszkodzenia. Ale przede wszystkim sprawi że twoje włosy będą pięknie lśniące co sprawia, że wyglądają zdrowo. Składniki to 1/2 awokado i 1/2 bana. Rozgnieć połowę banana i awokado w małej miseczce. Nanieś gotową maskę na całe włosy i trzymaj około 20 min, po czym spłucz i umyj włosy.\nMaska z drożdży przyśpiesza porost włosów, pobudza cebulki i zmniejsza przetłuczenie się skóry głowy. Do przygotowania takiej maski potrzebujemy około ¾ kostki świeżych drożdży oraz żel aloesowy lub miód. Rozdrobnij drożdże, wsyp do naczynia i dodaj żelu aloesowego lub miodu, aby powstała gęsta, zwarta papka. Taką mieszankę nakładaj tylko przy skórze głowy. Najwygodniej robić to pasmami. Taką maskę warto pozostawić na włosach do 30 min, po czym umyć włosy jak zawsze.\nOliwa z oliwek dla przesuszonych włosów\nNaturalne oleje roślinne, takie jak oliwa z oliwek, są najlepsze do nawilżenia skóry głowy i włosów. Oliwa z oliwek przywraca blask włosom dzięki kwasom tłuszczowym i niezbędnym składnikom odżywczym. Aby leczyć włosy oliwą z oliwek, po prostu wmasuj 1-3 łyżki stołowe we włosy. Pozostaw na 30 minut i spłucz ciepłą wodą.\nMaska na włosy z żelatyną\nŻelatyna zastosowana w masce do włosów powoduje że włosy są lśniące i gładkie jak po laminowaniu. Dlatego można maskę z żelatyną nazwać domowym zabiegiem laminowania włosów.\nPrzygotuj saszetkę żelatyny, wodę i odżywkę do włosów. Zagotuj wodę, a następnie przelej do naczynia i wymieszaj z żelatyną w proporcji 1 łyżka żelatyny do 4 łyżek wody. Do takiej mieszanki dodaj odzywkę i wymieszaj. Przygotuj włosy rozczesując je. Nałóż maskę na suche włosy, załóż czepek i ręcznik, trzymamy do godziny. Po czym spłukujemy i myjemy włosy.\nDieta pudełkowa to nic innego jak catering dietetyczny, który cieszy s…\nKuchnia azjatycka, potocznie nazywana „chińszczyzną”, w os…


W dniu 8 czerwca w Oddziale dla dzieci MGBP Iłża przedszkolaki z miejscowego przedszkola uczestniczyły w Ogólnopolskiej akcji "Jak nie czytam, jak czytam". Każde z dzieci miało wybór swojej książeczki...\nW miniony wtorek w iłżeckiej bibliotece, odbyło się przedpremierowe spotkanie DKK dla Dzieci. Wspólnie z dziećmi poznaliśmy lub przypomnieliśmy sobie wiersze Juliana Tuwima, poznaliśmy także ciekawostki z życia pisarza. A wszystko dowiedzieliśmy się z książki „Rany Julek! O tym, jak Julian Tuwim został poetą” Agnieszki Frączek...\nIłżecka biblioteka gościła autora\n"Kaczki - Legendy Iłżeckiej"\nW ramach XVII Ogólnopolskiego Tygodnia Czytania Dzieciom, z czytelnikami Oddziału dla Dzieci 28 maja, spotkał się Wojciech Krupa...\n8 czerwca o godz. 1000 na spotkaniu w iłżeckiej bibliotece - przedszkolaki z Samorządowego Przedszkola w Iłży wezmą udział w III edycji największej akcji czytelniczej w Polsce.\nDołączając do ogólnopolskiej akcji 9 czerwca zapraszamy już po raz IV na IŁŻECKĄ NOC BIBLIOTEK. Przygotowano bogaty program, proponujemy ciekawostki zarówno dla najmłodszych jak i młodzieży oraz dorosłych...\nz panem Wojciechem Krupą\nW dniu 29 maja 2018 r. gościliśmy Pana Wojciecha Krupę bajkopisarza, autora scenariuszy, bajek i wierszy. Atmosfera była bardzo miła i wesoła. Dzieci rozbawione czynnie uczestniczyły w przygotowanych przez autora zabawach słowem i rymem. Wspólnie uzupełniali wiersze brakującymi rymami i odgadywali zagadki...\nTydzień Bibliotek w Bibliotece Filialnej w Jasieńcu Iłżeckim\nW dniu 23.05.2018 r do Biblioteki w Jasieńcu Iłżeckim zawitały dzieci z klasy 0 wraz ze swym opiekunem panią Renatą Szarą. Bibliotekarka zapoznała ich z placówką jej zbiorami oraz sposobami korzystania z niej. Opowiadała dzieciom o działalności placówki, zaś dzieci przedstawiły treść o swoich ulubionych książek...\nPod takim hasłem w iłżeckiej bibliotece odbyło się spotkanie. W programie m. innymi zaprezentowany został film o Karolu Szlachetce bohaterze ziemi iłżeckiej autorstwa uczennicy ze Szkoły Podstawowej w Iłży Kasi Dziura. Film ten został zrealizowany jako praca na Konkurs ogłoszony przez Instytut Pamięci Narodowej...\nOddział dla dzieci Miejsko-Gminnej Biblioteki Publicznej w Iłży\nZaprasza dzieci na spektakl:\n"Tu rządzi kot"\nw wykonaniu teatru "Kurtyna" z Krakowa.\nPrzedstawienie odbędzie się w ramach XVII Ogólnopolskiego Tygodznia Czytania Dzieciom w dniu 7 czerwca (czwartek) 2018 r. o godz. 1100 w czytelni biblioteki.\nI Jagielloński Turniej Szachowy poza nami.\nOrganizatorem konkursu była Miejsko-Gminna Biblioteka Publiczna w Iłży we współpracy z Uczniowskim Klubem Sportowym „Roszada Radom” oraz Akademią Szachową Marka Niedźwieckiego. W konkursie wzięło udział 32 uczestników w różnym wieku, na różnym poziomie z obszaru całej Polski. Wśród uczestników był mistrz międzynarodowy w szachach z Ukrainy Nester Ihor ze Lwowa...\nXVII Ogólnopolski Tydzień "Czytania Dzieciom"\nW ramach XVII Ogólnopolskiego Tygodnia "Czytania Dzieciom"\n2-10 czerwca 2018 roku\nZ czytelnikami oddziału dla dzieci\nMiejsko - Gminnej Biblioteki Publicznej spotka się:\nOddział dla dzieci Miejsko - Gminnej Biblioteki Publicznej w Iłży\nUczestnikiem spotkania może zostac każy młody człowiek, który lubi czytać i rozmawiać o książce, a także dzielić się wrażeniami z przeczytanej lektury.\nOd czerwca spotykać się będziemy w każdy trzeci wtorek miesiąca o godz. 1400 w oddziale dla dzieci MGBP-Iłża\nDKK dla dzieci new\nInformacja o nieczynnej bibliotece 17_05_18\nTydzień Bibliotek w Bibliotece w Seredzicach\nJagielloński Turniej Szachowy\nTeatr „Kurtyna” - „Jestem przyjacielem ludzi”\nZmagania konkursowe w Iłży i o Iłży


Toksyczny związek - 11 powodów dla których lepiej wziąć rozwód\nOto 11 powodów, dla których lepiej wziąć rozwód niż żyć w toksycznej relacji.\n3 grudnia, 2020, 10:15\nPrzykro jest to przyznać, ale czasem rozwód okazuje się być najlepszym wyjściem. Jeśli nie potrafimy żyć z drugą osobą i jesteśmy z nią nieszczęśliwi, lepiej jest, gdy po prostu to zakończymy. Ale często pojawiają się dręczące pytania: jak to zniosą dzieci? czy dam radę sam/sama? Skupiamy się na negatywnych aspektach, a jakie są pozytywy?\nOto ankieta, która została przeprowadzona wśród rozwiedzionych osób. Podali oni 11 powodów, dla których lepiej jest się rozwieść niż żyć w toksycznym, rozpadającym się małżeństwie.\nToksyczny związek = Rozwód?\n1. Małżeństwo powinno zapewnić poczucie bezpieczeństwa, ale dopiero rozwód da ci na to nadzieję\n2. Bycie samotnym rodzicem jest lepsze niż wychowywanie dzieci w złym małżeństwie\n3. Rozwód daje wolność i szansę spotkania odpowiedniego partnera\n4. Możliwość skupienia się na sobie\n5. Rozwód nie jest najgorszą rzeczą, jaka może przytrafić się twoim dzieciom. Gorszą jest paskudna atmosfera, wrogość, agresja i obojętność w rodzinie.\n6. Istnieje duża różnica między byciem samemu a byciem samotnym.\n9. Możesz spożytkować swoją energię na coś innego niż nieudane małżeństwo\n10. Zasługujesz na partnera, który będzie odwzajemniał miłość i wspierał\n11. Tracisz partnera, ale dostajesz szansę na szczęście.\n„Złe małżeństwo zapewnia pozorne bezpieczeństwo, ponieważ wiesz mniej więcej, co cię czeka w przyszłości. Ale rozwód daje nadzieję na szczęście i życie z właściwą osobą.”\n„Rozwód jest bolesny, ale najgorszy jest stan zawieszenia. Gdy się rozwiedziesz, odzyskasz wolność i szansę, by poznać kogoś odpowiedniego!”\n„Po rozwodzie ponownie poznajesz siebie. Jako matka możesz wychowywać dzieci, kierując na nie całą swoją miłość i energię. Znajdziesz prawdziwy spokój, szczęście i radość życia, które zabrało ci złe małżeństwo.”\n„Kiedy moja pierwsza żona i matka moich pięciorga dzieci opuściła nas na zawsze, myślałem, że rozwód jest najgorszą rzeczą, jaka mogła się przydarzyć rodzinie. Ale dziś wiem, że dla dzieci najgorsze jest żyć w atmosferze wrogości i patrzeć na to, że jesteś nieszczęśliwy. Moje życie i życie moich dzieci stało się lepsze i szczęśliwsze po rozwodzie.”\n„Rozwód ujawnił mi całe piękno samotności. Nauczyłem się cieszyć samotnością i jestem wolny od strasznego uczucia osamotnienia, które występuje, kiedy przebywasz z niewłaściwą osobą.”\n,,Uważam, że jedyną rzeczą, która odróżnia „złe małżeństwo” od „dobrego”, jest wspieranie partnera lub notoryczne podcinanie sobie nawzajem skrzydeł. Dlatego nie do rzadkości należą przypadki, w których rozwód jest najlepszym wyborem, pozwalającym obojgu partnerom rozwijać się i osiągać pożądane cele.”\n„Odwaga do odejścia i zrobienia kroku w nieznane jest chyba najważniejszą rzeczą, jaką możesz zrobić dla siebie i swoich bliskich. Rozwód udowodni ci, że masz odwagę i siłę zawalczyć o szczęśliwe życie. I będziesz lepszym rodzicem, jeśli będziesz szczęśliwy.”\n„Jeśli zrobiłeś wszystko, aby uratować małżeństwo, ale nic nie pomogło, znajdź odwagę, aby iść dalej. To przyniesie owoce. Przestaniesz inwestować całą swoją energię w relację, która już się nie odrodzi. Będziesz miał więcej energii dla siebie i swoich dzieci.”\n„Rozwód na dłuższą metę dał mi szczęście. Życie jest zbyt krótkie, by tracić je na niezdrowe relacje.”\nPodziel się tym postem ze znajomymi. Te słowa mogą być komuś bardzo potrzebne…


5,95 (204 ocen\ti\t20 opinii) Zobacz oceny\nKarkam | 2013-02-05\nFritz Schramm, to człowiek, który potrafi zdobyć sympatię każdego mieszkańca niewielkiego miasteczka Osnabruck. Malarz, poeta, myśliciel, przyciąga do siebie zagubione dusze, którym próbuje wskazać odpowiednią drogę. Jest nazywany pieszczotliwie "wujaszkiem", a wszystkich przyjaciół traktuje, jak członków rodziny, organizując spotkania przy słodkich sucharkach i mocnej herbacie. Jest świadkiem uczucia, jakie rodzi się pomiędzy Ernstem i słodką Elizabeth, którzy zostają wystawieni na wielką próbę. Czy czas i odległość zniszczą tą miłość?


201709 - Czas Na Rower\nBmx - historia powstania\nHistoria roweru BMX\nObecnie wyróżnić można co najmniej tuzin rodzajów rowerów, z czego każdy z nich ma swoje specjalne zastosowanie. Jedne rowery dobrze spisują się na szosie, innymi poszalejemy w lesie, jeszcze inne służą do wariackich zjazdów z najwyższych gór. BMX również nie powstał z przypadku, stworzono go do pokonywania zakurzonych, pełnych zakrętów torów oraz do wykonywania karkołomnych ewolucji, czyli tak zwanych "tricków".\nPoczątki roweru BMX\nHistoria roweru BMX zaczyna się w latach 70. w USA, w słonecznej Kalifornii. Bardzo popularne w tamtym czasie były wyścigi motocyklów na specjalnych torach zbudowanych z piasku, gliny i ubitej ziemi. Wyścigi te oglądane były ochoczo przez dzieci i młodzież, które chcąc naśladować swoich idoli odwiedzały tory na swoich rowerach Schwinn Sting-Ray. Rower ten był bardzo podatny na modyfikacje pozwalające na jazdę po torach motocrossowych, stąd jego ogromna popularność w tamtym czasie. W połowie lat 70. XX wieku wyścigi tych rowerów stały się fenomenem, a model marki Schwinn (więcej o marce Schwinn tutaj) ewoluował w to, co dzisiaj uchodzi za typowy rower BMX.\nOd lat 70. fenomen roweru BMX zdążył rozprzestrzenić się na cały świat, udało mu się także zadomowić na stałe w Polsce, będąc częstym widokiem w skateparkach. Do dnia dzisiejszego powstało wiele rodzajów roweru BMX, a każdy z nich wykorzystywany jest w innej dyscyplinie. Najpopularniejsze dyscypliny to street, czyli jazda po mieście, dirt, czyli jazda oraz skoki na specjalnych torach oraz park, czyli wykonywanie ewolucji w tak zwanych skateparkach.\nKupno podstawowego roweru BMX, który nie rozpadnie się po pierwszej przejażdżce to wydatek rzędu tysiąca złotych. Oczywiście im lepszy model, tym cena wyższa i ogranicza nas jedynie budżet.\nBezpieczny kask rowerowy - zasady wyboru\nNajważniejszą zasadą jest to, aby unikać tanich, marketowych kasków wykonanych z materiałów o niskiej jakości. Kaski takie nie zapewniają praktycznie żadnej ochrony, dlatego kupując kask należy wybrać model uznanej firmy. Kask używany do jazdy po mieście to tak zwany "orzeszek", natomiast na wyścigi przeprowadzane na torach zakłada się kask typu full face, czyli kask chroniący nie tylko głowę, ale także twarz oraz oczy.\nWe Wrocławiu można się szybko poruszać po ulicach dzięki specjalnej możliwości zaproponowanej mieszkańcom i turystom. Jest to Wrocławki Rower Miejski, stanowiący w pewnym sensie uzupełnienie komunikacji miejskiej. W tym mieście możliwość wypożyczania rowerów istnieje od 2011 roku i co roku przyciąga większą liczbę chętnych do poruszania się po mieście właśnie takim środkiem transportu.\nRower miejski Wrocław posiada 76 stacji (m.in. między ulicami: Grabiszyńska – Hallera, Grochowa – Jemiołowa, Sienkiewicza – Wyszyńskiego i inne), dzięki czemu można go wypożyczać w zasadzie w każdym miejscu miasta. Ułatwia to poruszanie się, ponieważ od miejsca do miejsca można przejechać właśnie na nim. W tych kilkudziesięciu stacjach znajduje się 760 rowerów.\nWszystkie stacje są bezobsługowe, co oznacza, że można samodzielnie obchodzić się z wypożyczaniem. Aby móc z niego skorzystać, trzeba najpierw się zarejestrować na stronie internetowej, a potem wpłacić opłatę inicjacyjną, wynoszącą zaledwie 10 zł. Tylko dzięki temu będzie można wybrać rower na stacji, ponieważ obowiązuje tam podanie numeru telefonu oraz numeru PIN, jaki otrzymuje się po udanej rejestracji. Dwie godziny jazdy to koszt 4 zł z tym, że każde początkowe 20 min jest w pełni bezpłatne.\nW roku 2017 padł rekord w wypożyczaniu. Rower miejski Wrocław cieszy się takim powodzeniem, że wypożyczono go aż trzy miliony razy! To absolutny rekord, który pozwala sądzić, że taki system komunikacyjny wciąż przyciąga nowych użytkowników zadowolonych z takich propozycji rozwiązań.\nWrocławski Rower Miejski to system, który został wprowadzony przez firmę Nextbike. Zajmuje się ona oferowaniem podobnych samoobsługowych wypożyczalni nie tylko we Polsce, ale i na świecie. Ten we Wrocławiu stanowił trzon rozpoczęcia takiej działalności w całej Polsce. Dzisiaj zachwyca rewelacyjnymi wynikami, ponieważ coraz więcej osób decyduje się na wybór roweru (szczególnie na krótkich trasach), zamiast wybierania jazdy samochodem czy komunikacją miejską. Rośnie jego popularność, więc rośnie i ilość stacji. Z roku na rok powstają nowe, aby pozytywnie odpowiedzieć na potrzeby zainteresowanych osób.


Komisja Turystyki Kolarskiej ZG PTTK » 2015 » Kwiecień\nXXVIII Wiosenny Rajd „Bocianim Szlakiem”\nDodał: Krzysztof Mieczkowski, 22 kwietnia 2015 @ 18:47 · kategoria: komunikaty\nJuż po raz 28 w sobotę 18 kwietnia 2015 r. odbył się Wiosenny Rajd „Bocianim Szlakiem”. Rajd o tyle szczególny, że mieliśmy do czynienia z najazdem „Bociaków” na mecie rajdu. Grono pedagogiczne wraz z Panią Małgorzatą Dudek dyrektor szkoły i dziećmi witały uczestników rajdu uroczymi małymi boćkami wykonanymi z waty kosmetycznej, papieru i patyczka do szaszłyków. Urocze dzieci przebrane za bociany rozdały ponad 400 takich miniaturowych maskotek rajdu. Meta usytuowana była na terenie Szkoły Podstawowej w Daniszynie. Jak to bywa na imprezach organizowanych przez Oddział PTTK w Ostrowie Wielkopolskim większość uczestników to młodzi turyści, którzy przybywają wraz ze swoimi opiekunami z Ostrowa Wielkopolskiego i powiatu ostrowskiego, wędrując pieszo oraz jadąc rowerami. Wędrowanie w tym roku było trochę utrudnione przez silny zimny wiatr, który przeszkadzał w pokonywaniu rajdowych tras. Na szczęście warunki w szkole, a przede wszystkim ciepła i przytulna sala sportowa pozwoliły na przyjęcie wszystkich uczestników w gościnnych murach SP w Daniszynie.\nDo naszego biura zgłosiło się ponad 420 uczestników deklarujących swoją chęć spędzenia z nami soboty na XXVIII Wiosennym Rajdzie „Bocianim Szlakiem”. Razem z uczestnikami, prowadzącymi trasy oraz obsługą SP Daniszyn było nas 430 osób. Na pochwałę zasługują przedszkolaki z Nabyszyc i Wierzbna, które również dzielnie pokonywały rajdowy szlak, a po przyjściu na metę z uśmiechem i rumieńcami na twarzy jadły drożdżówki i rozgrzewały się herbatą.\nOrganizator rajdu – Ostrowski Oddział PTTK, zaproponował młodym turystom różnorodne trasy piesze i rowerowe. Na trasach pieszych wędrowało 270 uczestników, a na rowerach przyjechało 136. Do Daniszyna można było dojść z Odolanowa trasą z poszukiwaniem skarbów, z Przybysławic oraz z Gorzyc Wielkich. Trasy rowerowe wiodły z Ostrowa. Wielu uczestników wybrało trasy dowolne i swoimi ścieżkami docierali do Daniszyna. Podczas wędrówki uczestnicy mogli zdobywać punkty na Odznakę Turystyki Pieszej i Kolarską Odznakę Turystyczną (OTP i KOT). Była także możliwość zdobycia punktów na Ostrowską Odznakę Krajoznawczą „Ostrószko”. Na mecie rajdu na uczestników czekała gorąca herbata, pyszna drożdżówka i niespodzianka – koszyki zdrowych i pysznych jabłek. Wspaniała opieka grona pedagogicznego pozwoliła bardzo miło spędzić tą kwietniową sobotę.\nZapraszamy na rajd „Poznaj Kalisz i okolice”\nDodał: Krzysztof Mieczkowski, 22 kwietnia 2015 @ 17:55 · kategoria: komunikaty\nKlub Turystyki Kolarskiej „Cyklista” w Kaliszu zaprasza na drugą już edycję rajdu „Poznaj Kalisz i okolice”, który w tym roku odbędzie się w dniach od 10 do 12 lipca 2015 r.\nW programie przewidziano m.in. 2 trasy rowerowe, zwiedzanie Kalisza, ognisko „Na Końcu Świata”, konkursy z nagrodami i posiłki regeneracyjne. Wśród świadczeń dla uczestników wymienić zaś można m.in. pamiątkowe medale, materiały krajoznawcze, odciski pieczęci pamiątkowych oraz nagrody dla zwycięzców konkursów.\nDla zainteresowanych osób spoza Kalisza przewidziano możliwość noclegu.\nKomandorem rajdu będzie Bogusław Monczyński.\nLiczba uczestników jest ograniczona do 60 osób. Zgłoszenia będę przyjmowane do 10 czerwca. Wszystkie szczegóły w regulaminie rajdu.\nXXXVII Zlot urodzinowy Klubu M-2\nDodał: Krzysztof Mieczkowski, 22 kwietnia 2015 @ 17:45 · kategoria: komunikaty\n19 kwietnia br. XXXVII zlotem urodzinowym zorganizowanym nad zalewem we Włodowicach Klub Osiedlowy PTTK „M-2” przy Myszkowskiej Spółdzielni Mieszkaniowej w Myszkowie podsumował dotychczasową działalność. W 1511 wycieczkach i wyprawach uczestniczyło łącznie 24 971 turystów, którzy zdobyli 3447 odznak turystycznych i krajoznawczych [z tego 524 KOT]. Myszkowscy rowerzyści przejechali w tym czasie ponad milion osobokilometrów – mówi prezes klubu Marian Kotarski.\nNa zlocie, przy turystycznym ognisku grillowano kiełbaski, rywalizowano w konkursach zręcznościowych, spacerowano. Konkurs jazdy żółwiej na rowerze wygrał Bogusław Iwaniuk z Knurowa, na drugim miejscu uplasował się Paweł Szkop (Myszków), na trzecim – Karol Wojciechowski (Poręba). W skoku z walizką również triumfował B. Iwaniuk, drugie miejsce zajął Bogusław Gojowy (Jastrzębie Zdrój), III – Mateusz Kotarski (Myszków). Oponami najcelniej rzucali myszkowianie: I m. Aleksander Machura, II – Łukasz Kortas, tuż za nimi był B. Iwaniuk. Nagrody dla najlepszych i upominki dla uczestników zlotu ufundował burmistrz Myszkowa Włodzimierz Żak, kwatermistrzowstwo wsparły władze MSM.\nZ przedszkolakiem na rowerze\nDodał: Krzysztof Mieczkowski, 22 kwietnia 2015 @ 17:38 · kategoria: komunikaty\n11 kwietnia odbyła się druga już edycja rajdu „Z przedszkolakiem na rowerze”, organizowanego przez Klub Turystyki Kolarskiej „Cyklista” w Kaliszu i Niepubliczne Przedszkole „Pluszowy Miś”. Rok temu udział w nim wzięło 51 osób. W tym roku uczestników było o połowę więcej – na wspólną sobotnią przejażdżkę z maluchami wybrało się aż 81 osób – z fotelikami, przyczepkami, dodatkowymi parami kółek, a nawet rowerkiem biegowym. Równie szeroki był wachlarz wiekowy uczestników – pomiędzy najmłodszym i najstarszym uczestnikiem było… 80 lat 🙂\nRajd poprowadzili klubowicze „Cyklisty”, którzy oprócz zapewnienia dzieciom bezpieczeństwa podczas jazdy, służyli również pomocą przy powstałych awariach. Komandorem rajdu był Bartosz Spychalski.\nDodał: Krzysztof Mieczkowski, 12 kwietnia 2015 @ 11:51 · kategoria: komunikaty\nAura typowo zimowa, jednak to nie przeszkadza „SOKOŁOM” na realizację kolejnego – bo już X rajdu pamięci Jana Pawła II, który jak co roku ma metę w Stodołach. Wielki Czwartek godz. 19.00, grupa kolarzy spotyka się na cmentarzu w Niedobczycach, by zaświecić znicz na mogile Andrzeja Styrnola pomysłodawcy rajdów pamięci. Po krótkiej modlitwie grupa rusza na rybnicki rynek, gdzie czeka reszta uczestników. Pogoda już się poprawiła, przestało wiać, przestało sypać i nawet się ociepliło. Postanowiliśmy ruszyć w trasę. Każdy z uczestników miał założoną kamizelkę odblaskową i oświetlony rower. Po 40 min. dotarliśmy na metę rajdu. Na miejscu pod pomnikiem Papieża rozpaliliśmy znicze i po modlitwie komandor podziękował uczestnikom za udział w rajdzie w tak ekstremalnych warunkach. Potem grupa udała się do swoich domów.\nKomandor: Andrzej Cichoń\nFoto: Sławomir Gac, Andrzej Cichoń


W Kędzierzynie jest chemia - Siatkówka - rp.pl\nAktualizacja: 10.10.2011, 00:53\nW Kędzierzynie jest chemia\nPrzegrana Skry 0:3 w Bełchatowie dodała pieprzu rozgrywkom\nTo był sensacyjny hit. Trudno inaczej określić mecz mistrza Polski z wicemistrzem, w dodatku, gdy ten drugi wygrywa bez straty seta. Poniżej dalsza część artykułu\nObie drużyny przystąpiły do tej konfrontacji osłabione, ale przebieg spotkania pokazał, że brak Michała Winiarskiego w zespole Skry był bardziej odczuwalny niż nieobecność Jurija Gładyra, środkowego Zaksy. Skra, nie mogąc skorzystać również z kontuzjowanego Michała Bąkiewicza, grała z dwoma ofensywnymi przyjmującymi: Bartoszem Kurkiem i Serbem Konstantinem Cupkoviciem. Trener Jacek Nawrocki przyznał po meczu, że miał obawy, jak będzie wyglądało przyjęcie zagrywki, ale dodał, że nie to zadecydowało o porażce jego drużyny. – Popełniliśmy zbyt wiele błędów na tzw. wysokiej piłce – twierdzi Nawrocki.\nTrener gości Krzysztof Stelmach uważa jednak, że brak solidnych przyjmujących miał duże znaczenie. Jego zawodnicy ryzykowali na zagrywce i to się opłaciło. Najbardziej zacięty był pierwszy set. Skra odrobiła straty, doprowadziła do remisu 23:23, ale decydujące słowo należało do Zaksy. W drugim Skra prowadziła 13:8 i kiedy wydawało się, że wygra tę partię, rywale pokazali klasę. Imponował francuski atakujący Antonin Rouzier i rozgrywający Paweł Zagumny. Widać między nimi chemię, co nie wróży dobrze przeciwnikom.\n• Jastrzębski Węgiel - AZS Politechnika Warszawska 3:1 (24:26, 25:22, 25:23, 32:30) • Indykpol AZS UWM Olsztyn - Tytan AZS Częstochowa 3:0 (25:23, 25:23, 25:13) • PGE Skra Bełchatów - ZAKSA Kędzierzyn-Koźle 0:3 (23:25, 21:25, 19:25) • Fart Kielce - Asseco Resovia 0:3 (22:25, 33:35, 24:26) • Delecta Bydgoszcz - Lotos Trefl Gdańsk 3:0 (25:21, 25:22, 25:23) 1. Resovia 2 6 6-0 2. Delecta 2 6 6-1 3. ZAKSA 2 6 6-1 4. Indykpol 2 3 3-3 5. Jastrzębski 2 3 4-4 6. Skra 2 3 3-4 7. Tytan 2 3 3-4 8. Politechnika 2 0 2-6 9. Fart 2 0 1-6 10. Trefl 2 0 1-6