НПЗП У ПАЦІЄНТІВ З РЕВМАТОЛОГІЧНОЮ ПАТОЛОГІЄЮ ТА ХРОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ НИРОК: ПРИЗНАЧАТИ ЧИ НЕ ПРИЗНАЧАТИ?\nбіль, диклофенак, нимесулид, НПЗП, ревматологічні захворювання, ХХН\nРезюме. Курація больового синдрому у пацієнтів з ревматологічними захворюваннями та хронічною хворобою нирок (ХХН) ускладнена через застереження щодо застосування у цієї групи хворих нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Метою даної публікації було представити можливі підходи до призначення НПЗП ревматологічним хворим з ХХН та вибору раціонального НПЗП. Методи. Проведено огляд літератури та наведено відомості щодо можливих ризиків застосування різних НПЗП. Результати та обговорення. Розглянуто ризики застосування НПЗП у різних категорій хворих на ХХН, можливі побічні реакції, а також вплив факторів ризику розвитку побічних реакцій з боку нирок при застосуванні НПЗП. Наведені дані щодо ризику розвитку нефротоксичності при застосуванні різних НПЗП, а також рекомендації щодо їх використання у окремих категорій пацієнтів. Увагу привертають диклофенак як представник «традиційних» НПЗП, що має один із найнижчих ризиків розвитку нефротоксичності для цієї групи препаратів, а також німесулід — селективний інгібітор ЦОГ-2, що продемонстрував сприятливий профіль безпеки щодо нирок, потребують подальшого аналізу кетопрофен та окремі коксиби. Висновки. НПЗП можуть застосовуватися у деяких категорій ревматологічних пацієнтів з ХХН з урахуванням індивідуального ризику розвитку нефротоксичності і тривалості прийому, а також під пильним медичним наглядом.\nНестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) широко застосовуються з метою курації хронічного больового синдрому у пацієнтів з ревматологічними захворюваннями. Хронічне запалення, характерне для багатьох із цих патологій, обґрунтовано розглядається медичним співтовариством як фактор ризику розвитку тяжких коморбідних хронічних захворювань . Найчастіше у пацієнтів з ревматологічними захворюваннями спостерігаються такі коморбідні патології, як серцево-судинні захворювання, інтерстиціальні ураження легень, остеопороз, хронічні захворювання нирок, злоякісні новоутворення та ін. [2–5]. Безсумнівний і виправданий інтерес дослідників до коморбідних станів при ревматичних захворюваннях не згасає в останнє десятиліття і зумовлений їхнім впливом на перебіг і прогноз ревматичного захворювання, вибір тактики лікування і якість життя хворих .\nПідвищений ризик розвитку хронічної хвороби нирок (ХХН) у пацієнтів з ревматичними захворюваннями, як припускають, пов’язаний з тривалим системним запаленням. Показано, що у тій чи іншій мірі зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) — основного маркера розвитку ХХН, відмічається майже у 95% пацієнтів ревматологічного профілю . При цьому легке зниження ШКФ спостерігається у більш ніж 50% хворих, а помірне — у 30%, що відповідає ХХН 2–4-ї стадій або ХХН 1–3-ї стадій відповідно. Водночас у пацієнтів зі зниженою ШКФ відмічають підвищений ризик розвитку токсичних ефектів, пов’язаних з прийомом лікарських засобів, що пов’язано з порушеннями метаболізму та виведення діючих речовин, і, відповідно, накопиченням препаратів та їх метаболітів. Упродовж тривалого часу медична спільнота з обережністю застосовувала НПЗП у пацієнтів з ХХН, і цей консенсус продовжує впливати на рутинну практику й до сьогодні [7–9]. В основі консенсусу щодо обмеженого застосування НПЗП при ХХН лежать міркування щодо ролі простагландинів у функціонуванні нирок . У той же час рівень застосування НПЗП у пацієнтів з ХХН є значним [11, 12]. Більше половини пацієнтів із ХХН потребує призначення анальгетиків . При цьому 27,5% пацієнтів з ХХН отримують парацетамол, а 17,2% — інші НПЗП. В іншому метааналізі було показано, що рівень застосування НПЗП у пацієнтів із ХХН варіює в межах 8–21% .\nВраховуючи труднощі з курацією больового синдрому у даній популяції хворих, далі буде наведено огляд досліджень щодо застосування НПЗП у пацієнтів із ХХН, та рекомендації, що передбачають більш індивідуалізований підхід, який приймає до уваги стадію ХХН та наявність інших супутніх захворювань, що впливають на ризик розвитку побічних ефектів при прийомі НПЗП.\nМожливі механізми розвитку нефротоксичності при застосуванні НПЗП\nНПЗП виявляють знеболювальну, протизапальну та жарознижувальну дію за рахунок пригнічення ферментів циклооксигенази (ЦОГ). Ферменти ЦОГ перетворюють арахідонову кислоту, вивільнену з клітинної мембрани, на різні ейкозаноїди, а саме тромбоксани та простагландини (PG). Ці похідні жирних кислот діють локально паракринним та аутокринним чином, насамперед, як модулятори дії системних гормонів .\nДві ізоформи циклооксигенази, ЦОГ-1 і ЦОГ-2, мають різні функції, які, втім, частково перекриваються. ЦОГ-1 експресується конститутивно у багатьох тканинах і підтримує фізіологічні функції, включаючи сприяння перфузії та функції нирок, регуляцію агрегації тромбоцитів та захист слизової оболонки шлунка . Експресія ЦОГ-2 модифікується факторами росту, цитокінами та іншими зовнішніми сигналами і активується у відповідь на запалення . Хоча відмінності в генорегуляції обох ізоформ ЦОГ призводять до більш вираженої конститутивної експресії ЦОГ-1 та індукованої експресії ЦОГ-2 у багатьох тканинах, ЦОГ-2 також конститутивно експресується в нирках [15,17].\nЦОГ-2 значною мірою відповідає за збільшення вироблення простагландину за обставин, що вимагають збільшення ниркового кровотоку, в тому числі у випадках зменшення ефективного циркуляційного об’єму та зниження ШКФ . Експресія ЦОГ-2 активується в нирках тварин у відповідь на зменшення об’єму та наявність циркулюючого ангіотензину‑II, посилюючи синтез простагландинів, що призводить до локальної адаптації [18–21]. Незважаючи на те, що між людьми та тваринами існують відмінності в локалізації ЦОГ-2, стратегічні місця розташування цього ферменту та його регуляція під фізіологічним навантаженням в обох моделях свідчать про те, що ЦОГ-2 відіграє вирішальну роль в адаптаційних механізмах, спрямованих на захист функціональної стабільності нирок . Отже, інгібування НПЗП ЦОГ-2, ймовірно, є основною причиною їх нефротоксичності [15, 22].\nОсновними ейкозаноїдами в нирках є PGI2, PGE2, тромбоксан A2 (TXA2) та PGF2α . Простагландини відіграють значну роль у модуляції ниркового кровотоку та ШКФ. Вазодилатуючі простагландини протидіють судинозвужувальним ефектам для підтримки ниркового кровотоку, ШКФ та перитубулярної капілярної перфузії [23, 24]. Простагландини також впливають на нирковий метаболізм натрію, води та калію [23, 24]. Простагландини пригнічують реабсорбцію натрію та пом’якшують ефекти антидіуретичного гормону, що призводить до натрійурезу та акварезу, тоді як стимуляція простагландинами реніну призводить до синтезу альдостерону та секреції калію [23, 24]. На відміну від багатьох системних гормонів, які діють однонаправлено, простагландини контролюють делікатний баланс, впливаючи як на процеси виведення, так і на процеси утримання натрію, води та калію, а тому їх вплив є складним і локалізованим.\nЗменшення ефективного циркуляційного об’єму внаслідок різних обставин спостерігається під впливом збільшення продукції простагландину, що призводить до збільшення ниркового кровотоку, продукції реніну та затримки натрію та води . Продукція простагландину збільшується при ХХН як механізм поліпшення перфузії нефронів, що залишились функціональними, навіть за відсутності зменшення циркуляційного об’єму . Це важливо для підтримання базових значень ШКФ .\nРизик розвитку нефротоксичності при прийомі НПЗП\nНа даний час у клінічних настановах рекомендують уникати тривалого застосування НПЗП при ХХН із ШКФ > мл/хв/1,73 м2 та повністю відмовитися від їх застосування при ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2 [26–28]. Занепокоєння щодо нефротоксичності НПЗП у пацієнтів із ХХН виникли в епоху комбінованих анальгетиків, у яких НПЗП випускалися разом із фенацетином, парацетамолом або саліциламідом та кофеїном чи кодеїном, і було засноване на застереженнях щодо відсутності ниркового резерву у пацієнтів з ХХН .\nЕпідеміологічні дослідження свідчать про підвищення ризику розвитку нефротоксичності при самостійному застосуванні НПЗП у пацієнтів із ХХН. Однак доступні епідеміологічні дослідження, у ході яких вивчали ризик прогресування ХХН на фоні прийому НПЗП, мають ряд недоліків, що можуть спотворювати результати . Це, вірогідно, і є причиною суттєвих відмінностей у результатах таких досліджень. Результати цих досліджень свідчать про здатність НПЗП викликати розвиток нефротоксичності при ХХН та водночас про наявність сильних модифікаторів цього ефекту, таких як стан здоров’я, тягар хронічних захворювань та застосування інших лікарських засобів (табл. 1), що робить ці висновки дещо суперечливими. У багатьох дослідженнях також відсутня стратифікація пацієнтів за стадією ХХН або взагалі було виключено хворих з ХХН 4–5-ї стадії.\nТаблиця 1. Фактори ризику розвитку нефротоксичності при застосуванні НПЗП\nНесприятлива побічна реакція\nСтійке зменшення ефективного циркуляційного об’єму\nДіарея, блювання, надмірний діурез, недостатній прийом рідини\nЗниження ефективного циркуляційного об’єму\nНефротичний синдром, цироз, ішемічна хвороба серця, гіпоальбумінемія\nЗастосування високої кумулятивної дози НПЗП\nКонкурентні інгібітори кальциневрину та інші вазоконстриктори\nОдночасна терапія інгібіторами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), діуретиками або обома препаратами\nЗастосування ліків, що сприяють гіперкаліємії\nПрийом інгібіторів РААС, триметоприму, гепарину та інших препаратів\nЗастосування радіоконтрасту разом із інгібітором РААС\nНирковий тубулярний ацидоз 4-го типу\nСтійке або тимчасове зменшення ефективного циркуляційного об’єму\nСтани, пов’язані із синдромом неадекватної секреції антидіуретичного гормону\nЗбільшення споживання води/збільшення втрат натрію (наприклад при екстремальних фізичних навантаженнях)\nЗастосування тіазиду у пацієнтів літнього віку\nСупутні захворювання, що спричиняють затримку натрію, включаючи ішемічну хворобу серця, цироз та нефротичний синдром\nЗбільшення вираженості артеріальної гіпертензії\nАртеріальна гіпертензія, включаючи контрольовану форму\nГіпоренінемічні стани, як, наприклад, у літніх людей та при цукровому діабеті\nВисока кумулятивна доза НПЗП\nЗастосування комбінованих анальгетиків (заборонено)\nРизик розвитку деяких із цих станів, спровокованих нефротоксичністю НПЗП, розглянуто нижче.\nГостре ураження нирок (ГУН)\nОсновне занепокоєння, пов’язане із застосуванням НПЗП, викликає розвиток гострого ураження нирок (acute kidney injury — АКІ). Незважаючи на це, ГУН та інші несприятливі наслідки, такі як порушення обміну рідини та електролітів, рідко розвиваються при регулярному застосуванні НПЗП у пацієнтів, у яких відмічають незначну кількість факторів ризику або не відмічають взагалі (див. табл. 1) [31–36]. Коефіцієнти ризику розвитку ГУН для окремих НПЗП для пацієнтів без ХХН знаходяться в межах 1,6–2,2 . Хоча нефротоксичність окремих НПЗП може варіювати в певних межах, метааналіз, що характеризує ризик розвитку ГУН з використанням багатьох популярних препаратів, продемонстрував приблизно однакове підвищення ризику серед усіх НПЗП, хоча найвищий ризик відмічався для рофекоксибу . Важливо, що селективні інгібітори ЦОГ-2 мають співставний ризик виникнення та аналогічний рівень тяжкості побічних ефектів щодо нирок порівняно з неселективними НПЗП [22, 38–41].\nНПЗП-асоційоване ГУН пов’язане переважно з порушенням гемодинаміки, що призводить до зворотної дисфункції нирок або ішемічної травми канальців. Пацієнти з найвищим ризиком розвитку ГУН — це ті, у кого перфузія нирок залежить від простагландин-індукованої вазодилатації, спрямованої на боротьбу з ефектами циркулюючих системних та місцевих судинозвужувальних засобів. У разі станів, за яких спостерігається зменшення ефективного циркуляційного об’єму, ангіотензин II та ендотелін знижують ШКФ та постгломерулярну капілярну перфузію, підвищуючи ризик розвитку ішемічної травми канальців. Незворотне зменшення ефективного циркуляційного об’єму, як це спостерігається при ХХН, нефротичному синдромі та цирозі, підвищує ризик розвитку гемодинамічного ГУН при застосуванні НПЗП [42, 43]. Стани, пов’язані із судинною дисфункцією, такі як похилий вік та артеріальна гіпертензія, асоційовані з підвищеним ризиком розвитку ГУН при прийомі НПЗП, що, ймовірно, є наслідком зменшеного судинного резерву через атеросклероз та звуження ниркової артеріоли, що підвищує значення простагландинів для забезпечення належної перфузії [10, 44–46]. При цьому хоча дослідження й демонструють, що НПЗП підвищують ризик розвитку ГУН у хворих на ХХН, кількісна оцінка цього ризику сильно відрізняється в різних дослідженнях, у яких вивчали популяції з різними базовими характеристиками та схемами застосування НПЗП.\nТак, ретроспективне когортне дослідження, яке включало понад 35 тис. літніх пацієнтів з артеріальною гіпертензією, ХХН та застійною серцевою недостатністю, не показало різниці щодо ризику розвитку ускладнень з боку нирок між тими, хто отримував та не отримував НПЗП за рецептом . Однак у цьому дослідженні пацієнти не були стратифіковані за стадією ХХН. Систематичний метааналіз обсерваційних популяційних досліджень високої якості виявив, що пов’язаний з НПЗП ризик розвитку ГУН у хворих на ХХН був подібним до загальної популяції, однак існувала значна гетерогенність даних, що свідчить про наявність важливих модифікаторів цього ризику . Надаючи достатньо інформації щодо пацієнтів із ХХН середньої тяжкості (3-тя стадія), багато великих досліджень та метааналізів все ж характеризують пацієнтів з ХХН як гомогенну групу хворих із ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2, тому висновки щодо ризику застосування НПЗП на основі цих досліджень не можуть бути застосовані до пацієнтів із ХХН більшої тяжкості (стадії 4–5), які часто або виключені, або недостатньо представлені у вибірці.\nРизик розвитку ГУН, асоційованого з прийомом НПЗП, виявився вищим у літніх пацієнтів із ХХН, хоча у таких хворих без ХХН також відмічають підвищений ризик, як згадувалося раніше. Велике когортне дослідження, в якому брали участь люди похилого віку, не виявило зв’язку між зміною базових показників ШКФ та ризиком розвитку ГУН, асоційованого з прийомом НПЗП, проте спостерігалася тенденція до більшого абсолютного підвищення ризику розвитку ГУН зі зниженням базового рівня ШКФ . Інше дослідження продемонструвало аналогічний ризик розвитку зворотного гемодинамічного ГУН при застосуванні НПЗП пацієнтами похилого віку з ХХН помірного ступеня вираженості та тих, у кого не відмічають ХХН .\nРизик розвитку ГУН при прийомі НПЗП підвищується при застосуванні їх разом з деякими іншими препаратами. Одночасне застосування НПЗП з інгібіторами РААС, діуретиками або обома пов’язане з підвищеним ризиком розвитку ГУН, особливо протягом перших 30 днів комбінованого застосування [45, 48]. Вважається, що ризик розвитку ГУН ще більш виражений у випадку одночасного застосування вказаних двох чи трьох класів препаратів у пацієнтів із 1–3-ю стадіями ХХН, і, ймовірно, підвищений і на пізніх стадіях розвитку захворювання . Простагландини послаблюють вазоконстрикцію артеріол, опосередковану ангіотензином II, а експресія ЦОГ-2 посилюється інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) , що пояснює, чому інгібітори РААС підвищують ризик розвитку ГУН на тлі прийому НПЗП. Інші відомі приклади включають інгібітори кальциневрину, судинозвужувальні ефекти яких підвищують ризик розвитку ішемічної травми в реципієнтів трансплантатів [50, 51].\nНезважаючи на те, що ХХН пізньої стадії, старший вік та специфічна медикаментозна терапія можуть призвести до підвищення ризику розвитку ГУН, пов’язаного з прийомом НПЗП, найбільшою небезпекою для терапії НПЗП слід вважати мультиморбідність хворих на ХХН, а не саму ХХН. Популяція ХХН — це складна група пацієнтів зі значним навантаженням коморбідними захворюваннями, і ці супутні хвороби, їх ускладнення та менеджмент часто є важливими факторами ризику розвитку ГУН.\nРизик прогресування ХХН на фоні прийому НПЗП\nЗанепокоєння щодо прогресування ХХН стало ще одним бар’єром для застосування НПЗП у хворих на ХХН. Втім доступні літературні дані з цього приводу є досить дискутабельними та містять суперечливі висновки. У багатьох ранніх, часто цитованих, дослідженнях було встановлено взаємозв’язок між застосуванням НПЗП (відповідно до повідомлень пацієнтів) та наявністю ХХН [33, 34, 52–54]. Однак ці дослідження викликають питання щодо неупередженості, а також демонструють суперечливі висновки [33, 34, 52–54].\nУ проспективному обсерваційному дослідженні за участю більше 10 тис. пацієнтів віком старше 65 років із ШКФ>60мл/хв/1,73 м2 було показано, що у хворих, які отримували НПЗП, відмічали незначне, але статистично достовірне підвищення ризику пришвидшення прогресування ХХН порівняно з пацієнтами, що не отримували НПЗП . Однак не було зв’язку між застосуванням НПЗП та прогресуванням ХХН із ШКФ <60мл/хв/1,73 м2 . Це та інші подібні дослідження критикували через нездатність дизайну виключати пацієнтів, упереджених щодо застосування НПЗП при ХХН, а також недостатнє представлення пацієнтів з пізніми стадіями ХХН.\nЗ метою зменшити вплив цих факторів у деяких дослідженнях вивчали дію НПЗП на популяцію, яка потребує тривалого застосування таких препаратів. Велике рандомізоване 3-річне дослідження, в якому порівнювали профіль безпеки целекоксибу, напроксену та ібупрофену у понад 24 тис. пацієнтів із артритом та з ХХН на ранній стадії або без ХХН, показало низьку частоту розвитку гострого та тривалого зниження ШКФ при застосуванні всіх 3 препаратів . Це дослідження, однак, має інший недолік — 70% пацієнтів перестали застосовувати препарати під час дослідження. За допомогою контрольованого багатофакторного аналізу результатів ретроспективного когортного дослідження, в якому взяли участь майже 2000 пацієнтів, які застосовували ібупрофен, та 4000 хворих, які отримували парацетамол, вдалося показати, що вік ≥65 років та ішемічна хвороба серця, не пов’язана із ХХН, були факторами ризику погіршення перебігу захворювання нирок при застосуванні ібупрофену . Хоча стадія ХХН не була проаналізована в цьому дослідженні, результати показали, що ібупрофен не викликав прогресування ХХН щонайменше при ХХН помірної тяжкості . Інше проспективне когортне дослідження за участю понад 4000 пацієнтів з ревматоїдним артритом продемонструвало відсутність різниці в швидкості зміни ШКФ між пацієнтами із 1–3-ю стадіями ХХН, що отримували НПЗП, та тими, що ці препарати не приймали, однак у 17 пацієнтів з 4–5-ю стадіями ХХН, які отримували НПЗП, відмічалося значне зниження ШКФ .\nПодібно до інших нефротоксичних проявів, ризик прогресування ХХН є дозозалежним. Метааналіз, покликаний визначити силу асоціації між застосуванням НПЗП та прогресуванням ХХН при помірному та тяжкому перебігу ХХН, показав відсутність зв’язку між використанням НПЗП у звичайній дозі та прогресуванням ХХН (відносний ризик 0,96) . При високих дозах спостерігалося статистично достовірне підвищення ризику прогресування ХХН, але абсолютний ризик був невисоким — відносний ризик 1,26 .\nРетроспективне довготривале когортне дослідження за участю солдатів армії США без наявних захворювань нирок продемонструвало на 20% вищий ризик прогресування ХХН серед пацієнтів, які отримували понад 7 встановлених добових доз (defined daily dose — DDD) за визначенням ВООЗ, щомісяця в порівнянні з тими, хто їх не отримував . Аналогічно, в іншому дослідженні було виявлено зв’язок між розвитком 5-ї стадії ХХН та прийомом НПЗП лише у пацієнтів, що приймали найвищі дози НПЗП .\nПідсумовуючи, варто зазначити, що хоча ризик прогресування ХХН внаслідок застосування НПЗП має значення, він все ж таки є невисоким і пов’язаний з кумулятивною дозою, та є нижчим для пацієнтів із легким та середнім ступенем ХХН.\nРекомендації щодо застосування НПЗП у пацієнтів ревматологічного профілю із ХХН\nНа основі наявних даних щодо нефротоксичності НПЗП у пацієнтів із ХХН лікарями Медичної школи Єльського університету (Yale University School of Medicine) були розроблені рекомендації щодо застосування НПЗП у хворих на ХХН за певних обставин (табл. 2) . При застосуванні НПЗП найважливіше уникати виникнення потенційно небезпечних для життя ускладнень, пов’язаних з НПЗП, таких як розвиток ГУН, гіперкаліємії та гіперволемії у пацієнтів із ХХН. Погіршення контролю артеріального тиску та посилення прогресування ХХН — це інші можливі несприятливі ефекти, які слід враховувати до початку прийому НПЗП.\nТаблиця 2. Рекомендації щодо застосування НПЗП на різних стадіях ХНН\nХНН, стадія 1–2\nХНН, стадія 3\nХНН, стадія 4\nХНН, стадія 5, без трансплантації нирок\nГостре ураження нирок Низький ризик, подібний до такого у загальній популяції Низький ризик, подібний до такого у загальній популяції, дещо підвищений для людей похилого віку Щонайменше помірно підвищений ризик порівняно із загальною популяцією Високий ризик порівняно із загальною популяцією\nРизик, що виникає при одночасному застосуванні інгібіторів РААС та/або діуретиків, вищий, ніж у загальній популяції\nГіперкаліємія Низький ризик, подібний до такого у загальній популяції Низький ризик, подібний до такого у загальній популяції Помірно підвищений ризик порівняно із загальною популяцією Високий ризик порівняно із загальною популяцією\nГіпонатріємія Низький ризик, подібний до такого у загальній популяції. Ризик може підвищуватися за наявності цукрового діабету Низький ризик, подібний до такого у загальній популяції. Ризик може підвищуватися при наявності цукрового діабету Ризик може бути підвищений порівняно із загальною популяцією, але даних бракує Ризик може бути підвищений порівняно із загальною популяцією, але даних бракує\nГіперволемія Ризик подібний до такого у загальній популяції Ризик подібний до такого у загальній популяції Підвищений ризик через ризик затримки Na+ та води та зменшення ШКФ Високий ризик через ризик затримки Na+ і води та зменшення ШКФ\nПогіршення артеріальної гіпертензії Ймовірно, підвищений ризик порівняно із загальною популяцією залежно від рівня гіпоренінемії Дещо підвищений ризик порівняно із загальною популяцією залежно від рівня гіпоренінемії Підвищений ризик у зв’язку з можливістю виникнення гіперволемії та системної вазоконстрикції Високий ризик у зв’язку з можливістю виникнення гіперволемії та системної вазоконстрикції.\nПрогресування ХНН Не спостерігається підвищення ризику при застосуванні НПЗП Не спостерігається підвищення ризику при застосуванні НПЗП Ймовірно, помірно підвищений ризик Помірний чи високий ризик\nНадійність даних Висока/середня Середня Слабка Слабка\nРекомендації Прийнятне короткочасне застосування НПЗП протягом ≤5 днів. Довготривале застосування також прийнятне, але рішення про застосування має прийматися в кожному випадку окремо, а під час прийому слід ретельно моніторувати нефротоксичність та появу факторів ризику її розвитку Можна розглядати короткочасне застосування низьких доз НПЗП у кожному конкретному випадку з ретельним моніторингом. Пацієнтам з гіперкаліємією НПЗП протипоказані НПЗП абсолютно протипоказані, за винятком обставин паліативної допомоги\nДля стабільних хворих із ХХН 1–2-ї стадій без факторів ризику розвитку ускладнень при прийомі НПЗП моніторинг може бути подібним до пацієнтів без захворювання нирок. У пацієнтів із ХХН 3-ї стадії, у яких фактори ризику були мінімізовані, короткочасне застосування НПЗП до 5 днів є прийнятною стратегією боротьби з болем із прийнятно низьким нефротоксичним ризиком. Планові лабораторні дослідження та спостереження протягом 2–3 тиж використання НПЗП є достатніми для моніторингу несприятливих ефектів. Тривале використання НПЗП у цих пацієнтів несе вищий ризик щодо розвитку несприятливих наслідків, однак це стосується більш тривалого періоду впливу, протягом якого можуть з’являтися додаткові фактори ризику розвитку токсичності НПЗП. Отже, тривала терапія є прийнятною для пацієнтів, які інформовані щодо станів підвищеного ризику, які можуть виникнути, при яких слід утриматися від прийому НПЗП, при цьому слід продовжувати ретельне медичне спостереження. Препарати короткої дії мають більше переваг порівняно з лікарськими засобами тривалої дії (табл. 3), поряд із оптимізацією ефективного циркуляційного об’єму та серцевої функції до та під час лікування . Коригування інтервалу дозування НПЗП слід проводити з урахуванням зменшеної елімінації препарату при ХХН . НПЗП, ймовірно, слід уникати людям із простагландин-залежним зниженням ниркового кровотоку, включаючи стани зменшеного ефективного циркуляційного об’єму, цирозу, ішемічної хвороби серця або нефротичного синдрому . Додаткова обережність при застосуванні НПЗП необхідна пацієнтам із ХХН та з порушеннями обміну калію, яким призначають інгібітори РААС, діуретики та інші препарати, що спричиняють розвиток гіперкаліємії, такі як інгібітори мінералокортикоїдів та триметоприм.\nТаблиця 3. Дозування НПЗП у пацієнтів з ХНН\nРекомендації щодо дозування при ХНН**\nХолін Mg++ трисаліцилат 0,25 1,5–3,0 г (bid-tid) Знизити дозу bid\nІндометацин 5–10 75–150 мг (bid-qid) Звичайне дозування qd-bid\nТолметін 1 400–2400 мг (bid-tid) Знизити дозу bid\nДиклофенак 1–2 100–150 мг (bid) Знизити дозу bid\nЕтодолак 6,4 400–1200 мг (bid-qid) Звичайне дозування qd-bid\nКеторолак 5–6 40 мг (qid) Знизити дозу qd-bid\nІбупрофен 1,8–2 800–3200 мг (qid) Звичайне дозування bid\nНапроксен 12–17 450 мг (bid) Знизити дозу qd\nКетопрофен 2–4 225 мг (tid) Знизити дозу qd-bid\nФлурбіпрофен 5–7 200–300 мг (bid-tid) Знизити дозу qd\nПіроксикам 45–50 10–20 мг (qd) Утриматися від застосування\nМефенамінова кислота 2 1000 мг (qid) Знизити дозу bid-tid\nЦелекоксиб 11 100–400 мг (qd-bid) Знизити дозу qd-bid\n*Рекомендації щодо дозування здорових пацієнтів. **ШКФ>30<60 мл/хв, обмежені/відсутні дані для ШКФ <30 мл/хв. Скорочення: qd, один раз на день; bid, два рази на день; tid, тричі на день; qid, чотири рази на день.\nПацієнти із ХХН 4-ї стадії потребують більш збалансованого підходу до терапії НПЗП, оскільки ризик нефротоксичності в цій групі недостатньо вивчений. Багато пацієнтів, що належать до цієї групи, борються із явищами, пов’язаними із ГУН, порушенням електролітного обміну та кислотно-лужного балансу (зокрема гіперкаліємія та метаболічний ацидоз) та гіперволемією, тому індивідуальний підхід до застосування НПЗП у цьому разі є обов’язковим. Застосування НПЗП, ймовірно, посилить усі ці проблеми у багатьох пацієнтів зі ХХН 4-ї стадії, особливо за наявності супутніх захворювань (ішемічна хвороба серця, нефроз, цироз, артеріальна гіпертензія та нирковий тубулярний ацидоз 4-го типу) та прийомі лікарських засобів для їх менеджменту (блокатори РААС, діуретики, антагоністи мінералокортикоїдів). Якщо НПЗП необхідно застосовувати у хворих на ХХН 4-ї стадії, рекомендується призначати низькі дози препаратів з коротким періодом напіввиведення з відповідним інтервалом дозування протягом ≤5 днів та ретельним контролем протягом періоду лікування.\nЗа винятком обставин, за яких надають перевагу паліативній допомозі над продовженням життя, хворі на ХХН 5-ї стадії ніколи не повинні приймати НПЗП, оскільки ризик летальних ниркових ускладнень високий, незважаючи на відсутність даних. Рішення про уникнення НПЗП для лікування болю у пацієнтів із хворобою нирок на стадії діалізу має прийматися індивідуально, базуючись на доступних даних. Аналогічно, рішення про застосування НПЗП у пацієнтів з трансплантованою ниркою має прийматися індивідуально, ґрунтуючись на показниках ШКФ та супутніх факторах ризику розвитку несприятливих наслідків. Оскільки у цих пацієнтів відсутні нормальні ауторегуляторні механізми для захисту від зниження рівня простагландинів і вони часто приймають імуносупресивні засоби, що підсилюють потенційну токсичність, викликану НПЗП, обережне застосування та ретельний моніторинг є обов’язковим.\nВибір НПЗП для терапії больового синдрому у пацієнтів із ХХН\nДиклофенак є золотим стандартом ефективності НПЗП. Висока ефективність даного препарату добре вивчена та доведена в ході багатьох досліджень. Показано, що диклофенак максимально ефективно пригнічує синтез прозапальних PGE2 . Так, згідно з результатами рандомізованого плацебо-контрольованого клінічного дослідження застосування диклофенаку дозволяє знизити рівень PGE2 на 93%, що є значно (майже на 20%) ефективнішим за аналогічні показники як ЦОГ-2-селективних рофекоксибу й мелоксикаму, так і неселективних — ібупрофену і напроксену .\nУ метааналізі було показано, що диклофенак у дозі 150 мг на добу є ефективнішим щодо курації больового синдрому та обмеженості рухів порівняно з ібупрофеном, напроксеном та целекоксибом у високих дозах . В іншому систематичному огляді літератури, який включав дані від майже 150 тис. пацієнтів, було отримано аналогічні дані, зокрема показано, що диклофенак у дозі 150 мг на добу є ефективнішим за целекоксиб у дозі 200 мг на добу, напроксен у дозі 1000 мг на добу та ібупрофен у дозі 2400 мг на добу .\nКрім того, диклофенак є ефективнішим за мелоксикам клінічно. Згідно з результатами дослідження MELISSA, в якому взяли участь понад 9 тис. осіб з остеоартритом, пацієнти, які застосовували мелоксикам, на 38% частіше відмовлялися від лікування через його неефективність (80 з 4635; р <0,01) в порівнянні з когортою, що одержувала диклофенак (48 з 4688) .\nПоряд із цим диклофенак має один з найнижчих ризиків розвитку нефротоксичності у пацієнтів із ХХН серед традиційних НПЗП. Диклофенак при застосуванні коротким курсом з метою зменшення вираженості гострого больового синдрому не спричиняв статистично достовірних змін рівня креатиніну в порівнянні з плацебо . При цьому побічні реакції, пов’язані із застосуванням диклофенаку, були поодинокими (3 на 318 пацієнтів) та легкої або середньої тяжкості, а їх частота була такою ж як у групі плацебо. При цьому відносний ризик ускладнень з боку нирок становив 1,4 для диклофенаку проти 2,08 для кеторолаку.\nДиклофенак, призначений у терапевтичній дозі коротким курсом здоровим добровольцям і пацієнтам хірургічних стаціонарів, не впливав на функцію нирок у порівнянні з неселективними НПЗП [67, 68]. Диклофенак продемонстрував менший відносний ризик розвитку побічних явищ з боку нирок порівняно з ібупрофеном, ацетамінофеном та кеторолаком, поступившись лише напроксену, кетопрофену та целекоксибу. Втім слід відмітити, що целекоксиб має значно вищий порівняно з диклофенаком ризик розвитку побічних ефектів з боку серцево-судинної системи (відносний ризик 2,26 проти 1,55 відповідно), а напроксен — вищий ризик смерті (відносний ризик 3,00 у напроксену проти 2,00 у диклофенаку) (рисунок) . Також слід відмітити, що ризик розвитку ниркової недостатності при застосуванні диклофенаку більш ніж у 2,5 раза нижчий, ніж при застосуванні мелоксикаму . Водночас диклофенак демонструє кращий профіль безпеки щодо розвитку ГУН порівняно з піроксикамом, ібупрофеном, напроксеном та індометацином .\nРисунок. Відносний ризик розвитку побічних реакцій з боку нирок для деяких НПЗП\nАдаптовано за [34, 44, 66, 72].\nОднак при тривалому прийомі (понад 6 міс з перервами) диклофенак може спровокувати зниження кліренсу креатиніну. Це необхідно враховувати при призначенні препарату на тривалий термін пацієнтами з порушенням швидкості клубочкової фільтрації .\nРезультати ретроспективного дослідження застосування НПЗП у майже 1,5 млн пацієнтів показали, що ризик розвитку ГУН є нижчим при застосуванні селективних НПЗП порівняно з неселективними «традиційними» НПЗП . Тому в разі необхідності тривалого застосування НПЗП доцільно звернути увагу на препарати з прийнятним профілем безпеки щодо функції нирок при довготривалому застосуванні, а саме деякі селективні інгібітори ЦОГ-2, такі як німесулід. Так, показано, що при прийомі німесуліду пацієнтами з ревматоїдним артритом упродовж щонайменше 14 днів не було зафіксовано жодних небажаних змін рівнів креатиніну та сечової кислоти або зниження кліренсу креатиніну . В іншому метааналізі, в якому було зібрано дані більш ніж 1 тис. пацієнтів, що брали участь у 16 клінічних дослідженнях, також не було зафіксовано жодних побічних ефектів з боку нирок .\nУ ряді інших досліджень також показано, що для німесуліду характерна низька частота розвитку побічних реакцій з боку нирок, що повністю узгоджується з особливостями фармакокінетики препарату . Важливо, що на швидкість виведення препарату не впливає вік, стать або наявність помірної ниркової недостатності (наприклад у людей літнього віку) [77, 78].\nТаким чином, прийом НПЗП асоційований з можливістю розвитку несприятливих наслідків з боку нирок, і на цей ризик слід зважати при оцінці користі від зменшення виразності больового синдрому. Оцінка ризику при цьому має бути високо індивідуалізованою з урахуванням стадії ХХН, віку, супутніх захворювань та застосування інших ліків. Так само індивідуалізовано слід підходити до вибору конкретного НПЗП, адже для кожного з них є характерним різний профіль безпеки. При цьому доцільно звернути увагу на рівень нефротоксичності того чи іншого НПЗП, а також його інтегрований профіль безпеки, особливо у такої групи пацієнтів високого ризику, як хворі на ревматологічну патологію та ХХН. У цьому контексті увагу привертають диклофенак — серед «традиційних» НПЗП, а також німесулід як представник селективних інгібіторів ЦОГ-2.\n1. Насонов Е.Л., Гордеев А.В., Галушко Е.А. (2015) Ревматические заболевания и мультиморбидность. Терапевт. архив, 87(5): 4–9.\n2. Solomon D.H., Peters M.J.L., Nurmohamed M.T., Dixon W. (2013) Motion for debate: the data support evidence-based management recommendations for cardiovascular diseases in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 65: 1675–1683. doi: 10.1002/art.37975\n3. Marigliano B., Soriano A., Margiotta D. et al. (2013) Lung involvement in connective tissue diseases: A comprehensive review and a focus on rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev., 12(11): 1076–1084.\n4. Anders H.-J., Vielhauer V. (2011) Renal co-morbidity in patients with rheumatic diseases. Arthritis Res Ther., 13: 222–232.\n5. Turesson E.L. (2013) Malignancy as a comorbidity in rheumatic diseases. Rheumatology, 52(1): 5–14.\n6. Зотова Л.А., Булгаков А.А. (2016) Анализ функции почек у пациентов с ревматологическими заболеваниями. Междунар. науч.-исследоват. журн., 8–2 (50): 82–87.\n7. Baker M., Perazella M.A. (2020) NSAIDs in CKD: Are They Safe? American Journal of Kidney Diseases. Available online 30 May 2020 (https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.03.023).\n8. Koncicki H.M., Unruh M., Schell J.O. (2017) Pain Management in CKD: A Guide for Nephrology Providers. Am. J. Kidney Dis., 69: 451–460.\n9. By the 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2019 Updated AGS Beers Criteria® for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults (2019) J. Am. Geriatr. Soc., 67: 674–694.\n10. Nath K.A., Chmielewski D.H., Hostetter T.H. (1987) Regulatory role of prostanoids in glomerular microcirculation of remnant nephrons. Am. J. Physiol., 252: F829–F837.\n11. Hull S., Mathur R., Dreyer G., Yaqoob M.M. (2014) Evaluating ethnic differences in the prescription of NSAIDs for chronic kidney disease: a cross-sectional survey of patients in general practice. Br. J. Gen. Pract., 64: e448–e455.\n12. Patel K., Diamantidis C., Zhan M. et al. (2012) Influence of creatinine versus glomerular filtration rate on non-steroidal anti-inflammatory drug prescriptions in chronic kidney disease. Am. J. Nephrol., 36: 19–26.\n13. Davison S.N., Rathwell S., George C. et al. (2020) Analgesic Use in Patients With Advanced Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Canad. J. Kidney Health Dis., 7: 2054358120910329.\n14. Lefebvre C., Hindié J., Zappitelli M. et al. (2020) Non-steroidal anti-inflammatory drugs in chronic kidney disease: a systematic review of prescription practices and use in primary care. Clin. Kidney J., 13(1): 63–71.\n15. Eras J., Perazella M.A. (2001) NSAIDs and the kidney revisited: are selective cyclooxygenase-2 inhibitors safe? Am. J. Med. Sci., 321: 181–190.\n16. Cooper C., Chapurlat R., Al-Daghri N. et al. (2019) Safety of Oral Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Osteoarthritis: What Does the Literature Say? Drugs Aging., 36: 15–24.\n17. Hao C.M., Kömhoff M., Guan Y. et al. (1999) Selective targeting of cyclooxygenase-2 reveals its role in renal medullary interstitial cell survival. Am. J. Physiol., 277: F352–F359.\n18. Ferreri N.R., Escalante B.A., Zhao Y. (1998) Angiotensin II induces TNF production by the thick ascending limb: functional implications. Am. J. Physiol., 274: F148–F155.\n19. Ferreri N.R., An S.J., McGiff J.C. (1999) Cyclooxygenase-2 expression and function in the medullary thick ascending limb. Am. J. Physiol., 277: F360–F368.\n20. Ohnaka K., Numaguchi K., Yamakawa T., Inagami T. (2000) Induction of cyclooxygenase-2 by angiotensin II in cultured rat vascular smooth muscle cells. Hypertension., 35: 68–75.\n21. Kester M., Coroneos E., Thomas P.J., Dunn M.J. (1994) Endothelin stimulates prostaglandin endoperoxide synthase-2 mRNA expression and protein synthesis through a tyrosine kinasesignaling pathway in rat mesangial cells. J. Biol. Chem., 269: 22574–22580.\n22. Gambaro G., Perazella M.A. (2003) Adverse renal effects of anti-inflammatory agents: evaluation of selective and nonselective cyclooxygenase inhibitors. J. Intern. Med., 253: 643–652.\n23. Clive D.M., Stoff J.S. (1984) Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 310: 563–572.\n24. Smith W.L. (1992) Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action. Am. J. Physiol., 263: F181–F191.\n25. Palmer B.F., Henrich W.L. (1995) Clinical acute renal failure with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Semin. Nephrol., 15: 214–227.\n26. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease (2012) Kidney Int., Suppl. 3: 1–150.\n27. Inker L.A., Astor B.C., Fox C.H. et al. (2014) KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD. Am. J. Kidney Dis., 63: 713–735.\n28. Launay-Vacher V., Karie S., Fau J.-B. et al. (2005) Treatment of pain in patients with renal insufficiency: the World Health Organization three-step ladder adapted. J. Pain., 6: 137–148.\n29. Bennett W.M., DeBroe M.E. (1989) Analgesic nephropathy–a preventable renal disease. N Engl J Med.; 320: 1269–1271.\n30. Sriperumbuduri S., Hiremath S. (2019) The case for cautious consumption: NSAIDs in chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 28: 163–170.\n31. Gertz B.J., Krupa D., Bolognese J.A. et al. (2002) A comparison of adverse renovascular experiences among osteoarthritis patients treated with rofecoxib and comparator non-selective non-steroidal anti-inflammatory agents. Curr. Med. Res. Opin., 18: 82–91.\n32. Patrono C., Dunn M.J. (1987) The clinical significance of inhibition of renal prostaglandin synthesis. Kidney Int., 32: 1–12.\n33. Kurth T., Glynn R.J., Walker A.M. et al. (2003) Analgesic use and change in kidney function in apparently healthy men. Am. J. Kidney Dis., 42: 234– 244.\n34. Curhan G.C., Knight E.L., Rosner B. et al. (2004) Lifetime nonnarcotic analgesic use and decline in renal function in women. Arch. Intern. Med., 164: 1519–1524.\n35. Agodoa L.Y., Francis M.E., Eggers P.W. (2008) Association of analgesic use with prevalence of albuminuria and reduced GFR in US adults. Am. J. Kidney Dis., 51: 573–583.\n36. Perazella M.A., Buller G.K. (1991) Can ibuprofen cause acute renal failure in a normal individual? A case of acute overdose. Am. J. Kidney Dis., 18: 600–602.\n37. Ungprasert P., Cheungpasitporn W., Crowson C.S., Matteson E.L. (2015) Individual non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur. J. Intern. Med., 26: 285–291.\n38. Brewster U.C., Perazella M.A. (2004) Acute tubulointerstitial nephritis associated with celecoxib. Nephrol. Dialys. Transplant., 1017–1018. doi: 10.1093/ndt/gfh033.\n39. Perazella M.A., Tray K. (2001) Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: a pattern of nephrotoxicity similar to traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am. J. Med., 111: 64–67.\n40. Zhang X., Donnan P.T., Bell S., Guthrie B. (2017) Non-steroidal anti-inflammatory drug induced acute kidney injury in the community dwelling general population and people with chronic kidney disease: systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology. doi: 10.1186/s12882-017-0673-8.\n41. Brater D.C. (1999) Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function: focus on cyclooxygenase -2 – selective inhibition. Am. J. Med., 107: 65–70.\n42. Lipman G.S., Shea K., Christensen M. et al. (2017) Ibuprofen versus placebo effect on acute kidney injury in ultramarathons: a randomised controlled trial. Emerg. Med. J., 34: 637–642.\n43. Blackshear J.L., Davidman M., Stillman M.T. (1983) Identification of risk for renal insufficiency from nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch. Intern. Med., 143: 1130–1134.\n44. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. (2000) Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Acute Renal Failure in Elderly Persons. Am. J. Epidemiol., 488–496. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a010234,\n45. Dreischulte T., Morales D.R., Bell S., Guthrie B. (2015) Combined use of nonsteroidal antiinflammatory drugs with diuretics and/or renin–angiotensin system inhibitors in the community increases the risk of acute kidney injury. Kidney Intern., 396–403. doi: 10.1038/ki.2015.101\n46. Nash D.M., Markle-Reid M., Brimble K.S. et al. (2019) Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and risk of acute kidney injury and hyperkalemia in older adults: a population-based study. Nephrol. Dial. Transplant., 34: 1145–1154.\n47. Bouck Z., Mecredy G.C., Ivers N.M. et al. (2018) Frequency and Associations of Prescription Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use Among Patients With a Musculoskeletal Disorder and Hypertension, Heart Failure, or Chronic Kidney Disease. JAMA Intern. Med., 178: 1516–1525.\n48. Lapi F., Azoulay L., Yin H. et al. (2013) Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal antiinflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ, 346: e8525.\n49. Cheng H.F., Wang J.L., Zhang M.Z. et al. (1999) Angiotensin II attenuates renal cortical cyclooxygenase-2 expression. J. Clin. Invest., 103: 953–961.\n50. Chiasson J.M., Fominaya C.E., Gebregziabher M., Taber D.J. (2019) Long-term Assessment of NSAID Prescriptions and Potential Nephrotoxicity Risk in Adult Kidney Transplant Recipients. Transplantation., 103: 2675–2681.\n51. Delzer L.M., Golightly L.K., Kiser T.H. et al. (2018) Calcineurin Inhibitor and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Interaction: Implications of Changes in Renal Function Associated With Concurrent Use. J. Clin. Pharmacol., 1443–1451. doi: 10.1002/jcph.1264\n52. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. (1994) Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin, and nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 331: 1675–1679.\n53. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. (1991) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk for chronic renal disease. Ann. Intern. Med., 115: 165–172.\n54. Rexrode K.M., Buring J.E., Glynn R.J. et al. (2001) Analgesic use and renal function in men. JAMA, 286: 315–321.\n55. Gooch K., Culleton B.F., Manns B.J. et al. (2007) NSAID use and progression of chronic kidney disease. Am. J. Med., 120: 280.e1–7.\n56. Nissen S.E., Yeomans N.D., Solomon D.H. et al. (2016) Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. New Engl. J. Med., 2519–2529.\n57. Murray M.D., Craig Brater D., Tierney W.M. et al. (1990) Ibuprofen-associated Renal Impairment in a Large General Internal Medicine Practice. Am. J. Med. Scienc., 299(4): 222–229. doi: 10.1097/00000441-199004000-00002.\n58. Möller B., Pruijm M., Adler S. et al. (2015) Chronic NSAID use and long-term decline of renal function in a prospective rheumatoid arthritis cohort study. Ann. Rheum. Dis., 74: 718–723.\n59. Nderitu P., Doos L., Jones P.W. et al. (2013) Non-steroidal anti-inflammatory drugs and chronic kidney disease progression: a systematic review. Fam. Pract., 30: 247– 255.\n60. Nelson D.A., Marks E.S., Deuster P.A. et al. (2019) Association of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Prescriptions With Kidney Disease Among Active Young and Middle-aged Adults. JAMA Netw Open., 2: e187896.\n61.Dey I., Lejeune M., Chadee K. (2006) Prostaglandin E2 receptor distribution and function in the gastrointestinal tract. British. J. Pharmacol., 149(6): 611–623.\n62. Hecken A., Schwartz J.I., Depré M. et al. (2000) Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol., 40(10): 1109–1120.\n63. Chou R., McDonagh M.S., Nakamoto E., Griffin J. (2011) Analgesics for osteoarthritis: an update of the 2006 comparative effectiveness review. Rockville: Agency for Healthcare Research and Quality (US).\n64. van Walsem A., Pandhi S., Nixon R.M. et al. (2015) Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis. Arthr. Res. Ther., 17(1): 66.\n65. Hawkey C., Kahan A., Steinbrück K. et al. (1998) Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. British J. Rheumatol., 37(9): 937–945.\n66. Daniels S.E., Gan T.J., Hamilton D.A. et al. (2016) A pooled analysis evaluating renal safety in placebo-and active comparator-controlled phase III trials of multiple-dose injectable HPβCD-diclofenac in subjects with acute postoperative pain. Pain Med., 17(12): 2378–2388.\n67. Dilger K., Herrliinger C., Peters J. et al. (2002) Effects of celecoxib and diclofenac on blood pressure, renal function, and vasoactive prostanoids in young and elderly subjects. J. Clin. Pharmacol, 42: 985–994.\n68. Lee A., Cooper M.G., Craig J.C. et al. (2007) Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function. Cochrane Rev. (Online), 1–41.\n69. Aweid O., Haider Z., Saed A., Kalairajah Y. (2018) Treatment modalities for hip and knee osteoarthritis: A systematic review of safety. J. Orthopaed. Surg., 26(3): 2309499018808669.\n70. Fine M. (2013) Quantifying the impact of NSAID-associated adverse events. Am. J. Manag. Care, 19(14 Suppl.): s267–s272.\n71. Sandler D.P., Smith J.C., Weinberg C.R. et al. (1989) Analgesic use and chronic renal disease. New Engl. J. Med., 320(19): 1238–1243.\n72. Zhang J., Ding E.L., Song Y. (2006) Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events metaanalysis of randomized trials. JAMA, 296: 1619–1632.\n73. Whelton A., Lefkowith J.L., West C.R. et al. (2006) Cardiorenal effects of celecoxib as compared with the nonsteroidal anti-inflammatory drugs diclofenac and ibuprofen. Kidney Int., 70: 1495–1502.\n74. Barskova V.G., Nasonova V.A., Tsapina T.N. et al. (2004) The effectiveness and safety of nimesulide (nimesile) in patients with gouty arthritis. Klinichesk. Med., 82(12): 49–54.\n75. Gupta P., Sachdev H. P. S. (2003). Safety of oral use of nimesulide in children: systematic review of randomized controlled trials. Indian pediatrics, 40(6): 518–533.\n76. Bjarnason I., Bissoli F., Conforti A. et al. (2005) Adverse reactions and their mechanisms from nimesulide. In: Rainsford K.D. (Еd.) Nimesulide. Actions and uses. Birkhäuser, Basel, р. 415.\n77. Bernareggi A. (1998) Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin. Pharmacokinet., 35(4): 247–274.\n78. Bernareggi A., Rainsford K.D. (2005) Pharmacokinetics of nimesulide. In: Rainsford K.D. (ed.). Nimesulide. Actions and uses. Birkhäuser, Basel, 120.\nНПВП у пациентов с ревматологической патологией и хронической болезнью почек: назначать или не назначать?\nРезюме. Купирование болевого синдрома у пациентов с ревматологическими заболеваниями и хронической болезнью почек (ХБП) затруднена из-за предостережений относительно применения у этой группы больных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Целью данной публикации было представить возможные подходы к назначению НПВП ревматологическим больным с ХБП и выбору оптимального НПВП. Методы. Проведен обзор литературы и приведены сведения о возможных рисках применения различных НПВП. Результаты и обсуждение. Рассмотрены риски применения НПВП у различных категорий больных ХБП, возможные побочные реакции, а также влияние факторов риска развития побочных реакций со стороны почек при применении НПВП. Представлены данные относительно риска развития нефротоксичности при применении различных НПВП, а также рекомендации по их использованию у отдельных категорий пациентов. В этом отношении внимание привлекают диклофенак, который как представитель «традиционных» НПВП, имеет один из самых низких рисков развития нефротоксичности для этой группы препаратов, а также нимесулид — селективный ингибитор ЦОГ-2, продемонстрировавший благоприятный профиль безопасности в отношении почек, нуждаются в дальнейшем анализе кетопрофен и отдельные коксибы. Выводы. НПВП могут применяться у некоторых категорий ревматологических пациентов с ХБП с учетом индивидуального риска развития нефротоксичности и длительности приема, а также под пристальным контролем.\nКлючевые слова: НПВП, ХБП, ревматологические заболевания, боль, диклофенак, нимесулид.\nЕФЕКТИВНІСТЬ КАРВЕДИЛОЛУ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ З ГІПЕРУРИКЕМІЄЮ


У Києві батько впустив немовля під час гри | Сьогодні\nПідкинув і не спіймав: в Києві батько впустив однорічного сина з висоти\nДитину терміново госпіталізували з безліччю травм\nУ Києві на вулиці Відпочинку сталася надзвичайна подія.\nЯк повідомляє "Київ Оперативний", о 22:50 надійшов виклик на лінію "103": впав однорічний хлопчик. Приїхавши, лікарі "швидкої" дізналися, що батько підкидав дитину і не спіймав. Хлопчик впав з висоти близько двох метрів.\nДитину терміново госпіталізували із закритою черепно-мозковою травмою, гематомою та забоями верхньої губи і носа.\nНагадаємо, на початку листопада в будинку на вулиці Урлівська, 40, в Дарницькому районі столиці з 16-го поверху обірвався ліфт, в якому перебували 30-річна жінка і 11-річна школярка. На щастя, під час падіння спрацював механізм захисту, і кабіна ліфта зупинилася на рівні шостого поверху.\nРаніше ми писали про те, що в місті Славутич (Київська область) трагічно загинув голова міського суду Славутича Анатолій Орел.\nЯк повідомили нам в поліції Київської області, чоловік впав з висоти. "Подія кваліфікована як нещасний випадок. Чоловік 1958 року народження ремонтував горище і впав з висоти, отримавши тяжкі травми і переломи. Він помер в лікарні", – зазначили в поліції.\nпадіння батько хлопчик уронил


▷ Купити ехолоти й картплоттери з EK.ua - всі ціни інтернет-магазинів України на ехолоти й картплоттери - в Києві, Харкові, Одесі, Дніпропетровську, Львові\nтільки ехолоти й картплоттериу всіх розділах\nтільки ехолоти й картплоттери\nКаталог / Туризм і риболовля / Риболовля / Ехолоти й картплоттери\nціни на 1079 моделей\nCHIRPбездротовий датчикдля зимової риболовлі\nСканування:до 100 м, кут 70 °, променів 3 шт\nІндикація:відстань до риби\nРозмір пристрою:63.5х63.5 мм\nВідгуки 1Відео 5Фото 6Де купити 21\nЦіна від 7 759 до 14 160 грн.\nПорівняти ціни та купити Deeper Smart Sonar CHIRP+\nЕкран:4.3 ", кольоровий, 480x320 пікс\nСканування:до 488 м, променів 2 шт\nІндикація:відстань до риби, щільність дна\nРозмір пристрою:98x174x45 мм\nЦіна від 4 801 до 5 278 грн.\nПорівняти ціни та купити Garmin Striker Plus 4\nСканування:до 80 м, кут 70 °, променів 2 шт\nРозмір пристрою:65х65 мм\nВідгуки 41Відео 4Фото 4Інструкції 1Де купити 14\nЦіна від 5 238 до 6 860 грн.\nПорівняти ціни та купити Deeper Smart Sonar Pro\nHDS Liveбічне скануванняCHIRPDSPпідсвітка клавіш3D-картимілина\nЕкран:7 ", кольоровий, сенсорний, 1024x600 пікс\nСканування:до 1524 м, кут 140 °, променів 6 шт\nІндикація:мілководдя, відстань до риби, щільність дна\nЦіна від 35 000 до 50 904 грн.\nПорівняти ціни та купити Lowrance HDS-7 Live Active Imaging\nВідгуки 8Відео 3Фото 2\nЦіна від 7 831 до 10 611 грн.\nПорівняти ціни та купити Deeper Smart Sonar Pro Plus\nЕкран:4.3 ", кольоровий, 480x272 пікс\nСканування:до 152 м, променів 1 шт\nРозмір пристрою:165.3x96.5x84 мм\nЦіна від 3 789 до 4 350 грн.\nПорівняти ціни та купити Lowrance Hook2 4x Bullet\nбездротовий датчикдля зимової риболовліпідсвітка клавішмілина\nЕкран:2 ", кольоровий, 132x132 пікс\nСканування:до 100 м, кут 90 °, променів 1 шт\nЦіна від 1 813 до 4 166 грн.\nПорівняти ціни та купити Lucky Fishfinder FF718LiC\nЕкран:4 ", кольоровий, 480x272 пікс\nСканування:променів 2 шт\nВідео 5Фото 5Інструкції 1Де купити 6\nЦіна від 6 499 до 10 163 грн.\nПорівняти ціни та купити Garmin Striker Vivid 4cv\nЕкран:9 ", кольоровий, сенсорний, 800x480 пікс\nСканування:до 1524 м, кут 120 °, променів 2 шт\nРозмір пристрою:267x74x160 мм\nЦіна від 30 999 до 36 400 грн.\nПорівняти ціни та купити Lowrance Elite-9 Ti2\nЦіна від 6 499 до 7 076 грн.\nПорівняти ціни та купити Garmin Striker Plus 4cv\nЕкран:7 ", кольоровий, 800x480 пікс\nСканування:до 230 м, променів 2 шт\nРозмір пристрою:235x140x58 мм\nВідео 7Фото 4Інструкції 2Де купити 3\nЦіна від 19 500 до 24 954 грн.\nПорівняти ціни та купити Garmin Striker Plus 7sv\nСканування:до 700 м, променів 2 шт\nВідео 10Фото 2Де купити 4\nЦіна від 11 059 до 25 480 грн.\nПорівняти ціни та купити Garmin Striker 7sv\nHook Revealбічне скануванняCHIRPDSPпідсвітка клавішмілина\nСканування:до 152 м, променів 2 шт\nІндикація:мілководдя, відстань до риби\nРозмір пристрою:240x164x84 мм\nЦіна від 17 901 до 25 391 грн.\nПорівняти ціни та купити Lowrance Hook Reveal 7 TripleShot\nЕкран:9 ", кольоровий, 800x480 пікс\nРозмір пристрою:287x162x111 мм\nЦіна від 22 138 до 31 730 грн.\nПорівняти ціни та купити Lowrance Hook Reveal 9 TripleShot\nбездротовий датчикдля зимової риболовлі\nСканування:до 45 м, кут 85 °, променів 2 шт\nРозмір пристрою:75.8x75.5x57.87 мм\nВідео 9Фото 9Інструкції 1Де купити 6\nЦіна від 5 130 до 7 700 грн.\nПорівняти ціни та купити Garmin Striker Cast GPS\nЕкран:9 ", кольоровий, сенсорний, 1280x720 пікс\nРозмір пристрою:280x167x78 мм\nВідео 3Фото 3Де купити 6\nЦіна від 62 995 до 99 222 грн.\nПорівняти ціни та купити Lowrance HDS-9 Live Active Imaging\nЕкран:5 ", кольоровий, сенсорний, 800x480 пікс\nРозмір пристрою:176x135x114 мм\nВідео 8Фото 3\nІнструкції 3 Прошивки 1Де купити 3\nЦіна від 14 420 до 17 995 грн.\nПорівняти ціни та купити Lowrance Elite-5 Ti\nСканування:до 50 м, кут 40 °, променів 1 шт\nВідео 6Де купити 14\nЦіна від 3 169 до 3 388 грн.\nПорівняти ціни та купити Deeper Start\nHook RevealCHIRPпідсвітка клавішмілина\nЕкран:5 ", кольоровий, 800x480 пікс\nРозмір пристрою:185x109x84 мм\nЦіна від 9 804 грн.\nПорівняти ціни та купити Lowrance Hook Reveal 5 SplitShot\nбічне скануванняCHIRPпідсвітка клавіш\nЦіна від 16 365 до 22 118 грн.\nПорівняти ціни та купити Garmin Striker Vivid 7sv\nдля зимової риболовліпідсвітка клавіш\nЕкран:2 ", монохромний, 128x64 пікс\nСканування:до 100 м, кут 45 °, променів 1 шт\nРозмір пристрою:120x65x30 мм\nЦіна від 1 313 грн.\nПорівняти ціни та купити Lucky Fishfinder FF1108-1\nСканування:до 40 м, кут 90 °, променів 1 шт\nПорівняти ціни та купити Phiradar BT100\nРозмір пристрою:188x116x54 мм\nВідео 8Фото 3Де купити 3\nЦіна від 9 639 до 10 228 грн.\nПорівняти ціни та купити Garmin Striker Plus 5cv\nЦіна від 4 704 до 4 779 грн.\nПорівняти ціни та купити Lowrance Hook2 4x GPS Bullet Plotter CE\nКупити ехолоти й картплоттери\nПоказано 24 з 1079 товарів\nдатчик для зимової риболовлі\nцифрова обробка (DSP)\nвизначення відстані до риби\nіндикація символів у вигляді рибок\nіндикація риби в реальному часі\nшвидке оновлення екрана\nавтозміна масштабу глибини\nдіапазон відображення глибини\nвизначення щільності дна\nпідключення зовнішньої антени GPS\nКаталог ехолотів (картплоттерів) 2021 - новинки, хіти продажів, купити ехолоти й картплоттери.\nЦіни на ехолоти й картплоттери\nНазва ехолота (картплоттера)\nDeeper Smart Sonar CHIRP+ від 7 759 грн.\nGarmin Striker Plus 4 від 4 801 грн.\nDeeper Smart Sonar Pro від 5 238 грн.\nLowrance HDS-7 Live Active Imaging від 35 000 грн.\nDeeper Smart Sonar Pro Plus від 7 831 грн.\nСпеціалізовані навігаційні прилади, застосовувані на водних судах, зазвичай, обєднують в одну категорію, хоча за призначенням вони поділяються на дві основні різновиди — ехолоти і картплотери. У чому ж різниця між ними, і що потрібно знати, щоб успішно вибрати ехолот або картплоттер? Ехолот — це підводний локатор. Його основна, а найчастіше і єдино призначення — дослідження дна і товщі води. І перше, що варто врахувати при виборі — для яких саме досліджень Вам потрібен ехолот? Простіше кажучи: що саме Ви маєте намір розслідувати і шукати?\nТут варто сказати, що сучасні ехолоти здатні обробляти не тільки рельєф дна, визначаючи глибини, але і виявляти підводні предмети — насамперед рибу. Саме за це даний прилад цінується рибалками. Зазвичай риба відображається на екрані у формі умовних дуг, однак для недосвідченого користувача така індикація може викликати труднощі. Тому багато які моделі використовують більш наочний варіант — іконки у формі рибок. При цьому одні пристрої постійно відображають рибу на екрані після виявлення, інші «засвічують» мітки лише до тих пір, поки здобич перебуває під промінням або поблизу (це називається «індикація в реальному часі»). Зустрічається в сучасних ехолотах і визначення щільності дна: ця функція не тільки дасть змогу оцінити особливості водойми, але також може стати в нагоді для пошуку предметів на дні.\nОднією з ключових характеристик будь-якого ехолота є глибина сканування. Однак цим справа не обмежується: багато що залежить також від кута обхвату. Так, широкий промінь добре підходить для пошуку тієї ж риби, а якщо прилад використовується для промірів глибини — кут, навпаки, повинен бути максимально вузьким. Втім, у деяких моделях використовується кілька променів з різною шириною, що забезпечує універсальної (проте і на ціну також впливає). Зазначимо, що ехолоти можуть використовуватися і для підлідної риболовлі: одні моделі комплектуються спеціальними датчиками для ополонок, інші здатні бачити прямо через лід.\nЩо стосується картплотерів, то їх завданням є робота зі спеціалізованими картами. Якщо проводити аналогії, то це — навігатори, доповнені специфічними «водними» функціями. Можливості картплоттера безпосередньо пов'язані насамперед з характеристиками базової карти і можливостями завантаження нових карт. Крім того, зазначимо, що не всі такі прилади мають модуль GPS — деякі розраховані на підключення зовнішньої антени. Обов'язковою рисою картплоттера є досить великий екран, зазвичай, кольоровий (для ехолотів характерні чорно-білі).\nІснує і комбінована різновид приладів — ехолоти-картплотери, які об'єднують обидві спеціалізації. А найбільш прогресивні пристрої (незалежно від типу) можуть оснащуватися інтерфейсами для обміну даними з іншим бортовим обладнанням — наприклад, мережевими портами LAN або спеціалізованими NMEA.\nE-Katalog — каталог описів і цін на побутову і комп'ютерну техніку, електроніку, товари для дому та офісу. Наше завдання — допомогти підібрати і купити ехолоти й картплоттери за найкращою ціною в інтернет-магазинах. В каталозі можна знайти всю необхідну для вибору інформацію — порівняння ехолотів (картплоттерів), підбір моделей за параметрами, детальні описи, пошук товару за назвою, відгуки користувачів, фотогалереї товарів, глосарій термінів, огляди, інструкції, рейтинг товарів, рекомендації експертів, каталог брендів і багато іншого. Передрук будь-яких матеріалів тільки за письмовою згодою редакції.


Про скликання ХХХ сесії районної ради VІ скликання\t| Дергачівська районна рада Харківській області\nПро скликання ХХХ сесії районної ради VІ скликання\nвід 20 лютого 2013 року № 14\nІ. Скликати ХХХ сесію районної ради VІ скликання з 28 лютого 2013 року.\nІІ. Провести пленарне засідання ХХХ сесії районної ради VІ скликання 02 квітня 2013 року о 10.00 годині в залі засідань районної ради (м. Дергачі, пл. Перемоги, 5).\n4. Про ефективність використання державної, комунальної та спільної власності територіальних громад сіл, селищ і міста Дергачівського району.\n5. Про стан зайнятості населення в Дергачівському районі.\n6. Про стан весняно-польових робіт в Дергачівському районі.\n7. Про затвердження технічної документації з нормативної грошової оцінки земельної ділянки, що надається в оренду ТОВ «РІТУАЛ-СЕРВІС» (12,0000га).\n8. Про затвердження технічної документації з нормативної грошової оцінки земельної ділянки, що надається в оренду ТОВ «РІТУАЛ-СЕРВІС» (6,3000га).\nІІІ. Виконавчому апарату районної ради опублікувати розпорядження в районній газеті «Вісті Дергачівщини», на офіційному веб-сайті Дергачівської районної ради і підготувати матеріали, необхідні для проведення ХХХ сесії районної ради VІ скликання та довести до відома депутатів районної ради.\n← Про затвердження порядку денного ХХІХ сесії районної ради VІ скликання\nПро скликання позачергової ХХХІ сесії районної ради VІ скликання →


Работа в ���������� ������, �������������������������� ������������ �������������������������������� ������������, вакансии в Украине 2021\nРабота в кампаниях «», более 14199 свежих вакансий\nResource Manager \n28 ноября 2021 2021-11-28 15:27:23 – Nowadays marketers in mobile gaming need tons of video and graphic content that are fast in production, cost-efficient and performing. AAA-productschr(39) marketing teams are changing their approaches and strategies as well. Now they need lots of cheap ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 18:28:43 – Хочешь стать частью классной команды Tesla weld, реализовать свои идеи в проектах и получить возможность профессионального роста? Тогда нам точно есть что обсудить! Мы ищем SMM-специалиста в Digital Marketing Department Твоими ключевыми задачами будут: ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:27:39 – ЦУМ Київ — перший торговий обchr(39)єкт формату department store в Україні. У 2019 році ЦУМ Київ відсвяткував своє 80-річчя! ЦУМ Київ для тебе — це: унікальний досвід роботи з відомими світовими брендами; навчання у внутрішній школі Fashion Retail School ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:24:06 – Строительный холдинг ЗАРС приглашает к сотрудничеству Инженера технического надзора Строительный холдинг ЗАРС осуществляет полный инвестиционно-строительный цикл собственных проектов от девелопмента и строительства до введения в эксплуатацию и управления ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:22:43 – Business & Finance Consulting, a Swiss consultancy in development finance, is looking for a Recruitment Officer to lead financial recruitment projects on a global level. Details: Location: home-based Input: full-time or part-time (both options are ...\nBusiness & Finance Consulting (BFC) , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Киев hh.ua\nПродавець в магазин "Аврора" (вулиця Сергія Ядова, 24)\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:09:08 – Продавець в новий магазин "Аврора" (вулиця Сергія Ядова, 24) У Всеукраїнській мережі магазинів АВРОРА мультимаркет, яка реалізує товари промислової групи, у зв’язку з динамічним розвитком та розширенням мережі у Вашому місті, відкрита вакансія Продавець ...\nАврора , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Одесса hh.ua\nЗаместитель начальника ПТО (Французський бульвар, 2)\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:24:36 – Строительный холдинг ЗАРС приглашает к сотрудничеству Заместителя начальника ПТО Строительный холдинг ЗАРС осуществляет полный инвестиционно-строительный цикл собственных проектов от девелопмента и строительства до введения в эксплуатацию и управления ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:21:00 – Приглашаем к сотрудничеству Администратора дома в сервисную компанию ZARS management. ZARS management — это дополнительные привилегии для владельцев недвижимости от ЗАРС. В основу философии проекта заложены принципы качества, доверия, эстетики и инноваций ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:24:45 – Строительный холдинг ЗАРС приглашает к сотрудничеству Ведущего юриста Строительный холдинг ЗАРС осуществляет полный инвестиционно-строительный цикл собственных проектов от девелопмента и строительства до введения в эксплуатацию и управления. Для каждого ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:26:35 – Строительный холдинг ЗАРС приглашает к сотрудничеству Проектного менеджера в отдел маркетинга Строительный холдинг ЗАРС осуществляет полный инвестиционно-строительный цикл собственных проектов от девелопмента и строительства до введения в эксплуатацию ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:08:38 – Продавець в новий магазин "Аврора" У Всеукраїнській мережі магазинів АВРОРА мультимаркет, яка реалізує товари промислової групи, у зв’язку з динамічним розвитком та розширенням мережі у Вашому місті, відкрита вакансія Продавець торговельного залу ...\nАврора , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Веселиново hh.ua\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:27:20 – Приглашаем к сотрудничеству Управляющего домом в сервисную компанию ZARS management. ZARS management — это дополнительные привилегии для владельцев недвижимости от ЗАРС. В основу философии проекта заложены принципы качества, доверия, эстетики и инноваций ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:27:27 – Приглашаем к сотрудничеству бухгалтера в сервисную компанию ZARS management. ZARS management — это дополнительные привилегии для владельцев недвижимости от ЗАРС. В основу философии проекта заложены принципы качества, доверия, эстетики и инноваций. Наша ...\nИнженер по внутренним и внешним сетям\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:29:05 – Строительный холдинг ЗАРС приглашает к сотрудничеству Инженера по внутренним и внешним сетям Строительный холдинг ЗАРС осуществляет полный инвестиционно-строительный цикл собственных проектов от девелопмента и строительства до введения в эксплуатацию ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:29:19 – Требуется садовник на полную занятость Основные обязанности: Планировка и художественное оформление газонов, клумб и площадей, подлежащих озеленению; Формирующая стрижка растений и декоративных деревьев; Подготовка посадочного материала; Посадка саженцев, ...\nBackend Developer (Laravel, PHP, Back-end)\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:21:26 – Тебе хотелось бы, чтобы медицина стала лучше, а врачи были настоящими профессионалами своего дела?Если не цепляет, дальше читать не стоит. Мы ищем backend-разработчика, чтобы вместе делать классные проекты с импактом в сфере здравоохранения. Что мы ожидаем ...\nObalor , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Киев hh.ua\nPHP Developer (Junior / Middle)\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:22:21 – Привет. Я интернет-предприниматель, который ищет коллегу для плодотворного сотрудничества в создании крутых веб-проектов. А их есть у меня :) Твой уровень пограничный между Junior / Middle. Ты амбициозный и хочешь расти. Тебе нравится решать сложные задачи, ...\nКуДропс , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Донецк hh.ua\nСтарший контролер-касир відділення банку (Дмитрівка)\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:01:42 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Стоянка hh.ua\nМенеджер по роботі з юридичними особами (вулиця Грушевського, 54)\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:01:44 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Старая Синява hh.ua\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:01:48 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Луганск hh.ua\nЕкономіст I категорії відділу роздрібного бізнесу\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:01:50 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:01:54 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nНаставник / Куратор учеников\n28 ноября 2021 2021-11-28 14:21:54 – Компания Телетел (бренд TakeMycall) открывает новое направление: Образование за границей. Обучение онлайн . В свою команду мы ищем инициативных и трудолюбивых учителей и репетиторов, кто поможет нам развивать проект международного онлайн образования ...\nТелетел , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Киев hh.ua\nПровідний економіст з роздрібного бізнесу (вул. Університетська, буд. 53)\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:01:55 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми – найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Славянск hh.ua\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:00:49 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Середино-Буда hh.ua\nКонтролер-касир сектора перерахунку та зберігання валютних цінностей обласне управління\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:01:59 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Северодонецк hh.ua\nЮрисконсульт сектору стягнення заборгованості відділу реструктуризації заборгованості та стягнення\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:00:50 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:00:55 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nПровідний економіст відділу мікро,-малого та середнього бізнесу\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:01 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та ...\nГоловний економіст відділу електронной комерції та платіжних засобів\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:04 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:05 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nКонтролер-касир у відділення банку\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:10 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:12 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:14 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:21 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Романов hh.ua\nКонтролер-касир (вул. Шахтарська, буд. 51)\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:23 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми – найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Родинское hh.ua\n28 ноября 2021 2021-11-28 20:03:45 – Комплектувальник (вахта з проживанням) Запрошуємо в один із найбільших розподільчих центрів України на вакансію — Комплектувальника. Вашими основними обов’язками буде: Швидке та якісне відбирання товарів продуктів харчування відповідно до замовлення ...\nЛогістика Fozzy Group , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Сумы hh.ua\nЛогістика Fozzy Group , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Винница hh.ua\nЕкономіст з роздрібного бізнесу\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:25 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми – найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:32 – ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Репки hh.ua\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:34 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Рени hh.ua\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:38 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\n28 ноября 2021 2021-11-28 18:06:15 – Давайте знайомитись! Ми успішно розвиваємось з 2002 року. Драйв — наш стиль життя, який народжує натхнення. Ми вдосконалюємось та вдосконалюємо, адже якість середовища навколо залежить від наших змін. Втілення інновацій робить нас лідерами. Ми успішні ...\nКерівник відділення банку (пров. Спасо-Преображенський, буд. 14)\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:00:00 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Ямполь Сумская область hh.ua\nМенеджер по роботі з клієнтами (пров. Спасо-Преображенський, буд. 14)\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:01:17 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nКерівник відділення банку (Помічна)\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:00:57 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми - найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Кировоград hh.ua\nХол-менеджер банку (Шевченка, 2 а)\n28 ноября 2021 2021-11-28 16:02:40 – #ZVISNO_ДОЛУЧАЙСЯ Прагнеш змін? Не довіряєш обіцянкам роботодавців? Хочеш долучитися до команди однодумців? Тоді тобі до нас! Ми – найбільший державний банк, який задає темп розвитку фінансовому сектору України! Наші цінності: людина, прозорість та розвиток ...\nОщадбанк , отзывов пока нет. Добавьте эту компанию и оставьте отзыв первым - Подгайцы hh.ua


Як вибрати надійне агентство з працевлаштування за кордоном? - Yourcountry - Робота за кордоном\nPosted on 08.05.2018 25.02.2019 by Yourcountry\nЯкщо ви вирішили влаштуватися на роботу в Чехії або ж іншій країні, і при цьому хочете зекономити свій час та нерви, вам варто скористатися послугами посередників.\nФірми, що займаються міжнародним працевлаштуванням, візьмуть на себе пошук вакансій та оформленням документів, необхідних для виїзду закордон.\nВам допоможуть розібратися в особливостях ринку праці за кордоном, перекладатимуть документи на іноземну мову, розкажуть про наявність роботи, яка відповідатиме вашій кваліфікації та досвіду. Співпраця з легальними посередниками зазвичай підвищує ваші шанси на отримання візи, пришвидшує процес працевлаштування.\nДля того, щоб отримати якісний сервіс і отримати хорошу роботу, вам потрібно вибрати для співпраці надійну компанію. Є кілька факторів, на які слід звернути увагу при виборі помічника в такій відповідальній справі.\n1.Перший, і найважливіший фактор – легально. Як тільки ви звернулися в компанію, вимагайте у менеджера номер наказу про видачу ліцензії про посередництво у працевлаштуванні за кордоном(саму ліцензію,як таку, уже не видають) . Коли ви отримали номер ліцензії, його слід перевірити на сайті Міністерства соціальної політики України. Саме цей державний орган займається видачею ліцензій і має точну інформацію про дійсні ліцензії.\n2.Важливим показником надійності фірми є і сам офіс – коли ви вибираєте агентство з працевлаштування, при першому ж телефонному дзвінку запитаєте, де знаходиться офіс і як туди під’їхати. Деякі «підпільні» агентства можуть працювати без ліцензії на дому, і знайти їх після оплати може бути нелегко.\nПри можливості – відвідайте офіс.Якщо ж у вас немає як це зробити – попросіть поспілкуватись з Вами по відеозв”язку за допомогою,наприклад, viber.\n3.Документи,що ви підписуєте, теж допоможуть Вам впевнитися у порядності компанії. Особливу увагу слід приділити наступним питанням:\n4.Офіційний рахунок – важливий фактор, що вказує на відкритість.\nТільки ліцензовані посередники можуть приймати оплату таким чином.\n5.Більше знаєш – краще спиш. І це саме такий випадок. Опрацюйте увесь сайт компанії та додаткові інтернет ресурси (facebook,instagram або youtube),подивіться відгуки в пошукових мережах та обов’язково задайте посереднику такі питання:\nЯк буде проводитися оплата вашої праці.можливості авансів?\nЯкі соціальні гарантії ви матимете при офіційному працевлаштуванні за кордон?\nНа сьогоднішній день ринок працевлаштування за кордоном переповнений пропозиціями. Часто непорядні «підприємці» заманюють клієнтів низькою ціною або на подив хорошими умовами роботи, незвично високою зарплатою. Так само вам можуть обіцяти легальну роботу в Чехії за біометричним паспортом.\nЗрозуміло, кожен бажає заощадити. Але пам’ятайте, що будь-який ризик повинен бути виправданий. Тому рекомендуємо вам зробити все для впевненості, що ви не сплачуєте за не існуючу роботу. Витрачайте свої час і гроші з розумом, будьте уважні.\nРизики пов’язані з самостійним пошуком стажування за кордоном\nOne thought on “Як вибрати надійне агентство з працевлаштування за кордоном?”\nНас звати Олена і Віталій. Зараз працюємо в Чехії завдяки фірмі “Your Country”. Щоб ви розуміли: наприклад, сьогодні ми зателефонували, пані Юлія Рой розповіла про вакансію, яка була актуальною, запитала: чи вона нас цікавить ( які документи ми маємо на руках). Адже якщо документів немає – вони допомагають у виготовленні. Так як у нас були документи і нас зацікавила пропозиція, ми зразу погодили з нею: дорогу( як і чим доїхати, навіть пропозиції доїзду), вона скинула контакти координатора в Чехії) Маю чесно сказати, що були сумніви, переживання. Але повірте, що все дарма. Через день ми вже їхали до Чехії. Тільки-но ми приїхали на автовокзал зателефонували, за нами приїхав координатор, привіз до гуртожитку і поселив. Умови дуже добрі(живемо в кімнаті для сімейних пар, є ліжко, шафа, сіл, стільці, холодильник 2 тумбочки). На поверсі душ(гаряча вода постійно), туалети, кухня. Одним словом: все необхідне є. Люди привітні. Перший день дали на відпочинок, наступного дня – медогляд, навчання. А на третій нас поставили в зміну. Працюємо на автозаводі( складаємо крісла до BMW). Я не можу сказати, що легко, але ми знали, куди їдемо. А хочеш заробити, то працюй.\nДуже вдячні пані Юлії( відповідальна, чесна( адже на сьогодні, на превеликий жаль, безліч шахраїв). Тому, якщо плануєте поїздку, ми вам радимо цю компанію.


Инкубатор один-петушки с курочками разные! (фотка) - ДД\nИнкубатор один-петушки с курочками разные!\n© Parus [20.03.2018] | Рейтинг: 43.4/119 | Просмотров: 3858\nМетки: Турчинов Александр Ляшко Олег Королевская Наталия Портнов Андрей Олийнык Владимир Кужель Александра Пашинский Сергей Денисова Людмила\nAlphatiger Rs 20.03.2018 20:16:01\nвін в екстремальній ситуації виявився толковим мужиком.\nParus 20.03.2018 20:41:03\nСудя по тыцьнутым минусам под комментариями, тут пасётся потновусый пыдор айболат и группа тройных кухфаек... Но, кроме беззвучно скулить и тыцять Не згоден, больше йульканутые говноеды ничем своей багиньке помочь не могут.\nAlphatiger Rs 20.03.2018 14:16:01\nІмхо, Турчинов в цій компанії дарма.\nЯ тоже считаю,что ситуацию в 2014 г. в стране удержали не в последнюю очередь и благодаря "кровавому пастору",не смотря на то,что"ні один танк не повинен був вийти с казарм!"\nАле,що було,то було і люди пішли різними стежками в кого на що вистачило розуму,здорового глузду і любові до\nБатьківщини не фальшивої "Батьківщини",а Батьківщини,якою є наша держава Україна!\nРаніше я теж до нього скептично ставився, а він в екстремальній ситуації виявився толковим мужиком.\nОсобливо на фоні всієї цієї пиздоти.\nТузик_Киевлянски 20.03.2018 13:04:42\nМда... По ходу дела, ебанутая Гадя сама не понимает, какую хуйню она несёт\nОб"ект "А"...об"ект "Б"-\nНіхто Надьку не .бе !\nА хто її довго слуха\nВід дурепи в"януть вуха!\nЭнто И что интересно, вот на днях возьмут Гадю за жирную жёппу. Добавят её показания к показаниям Рубана. А там, всякое может случиться... Могут и на Вану выйти И это за год до выборов, на которых Вана должна одержать 100500% "гарантированную победу"\nМда... По ходу дела, ебанутая Гадя сама не понимает, какую хуйню она несёт: Савченко розповіла, що її підбурювали до організації "перевороту".\nИнтересно, как скоро начнут брать за обвислую жёппу Вану?


Видавництво Pearson повідомляє, що різко скорочує видання паперових підручників.\nОдне з найбільших видавництв навчальної літератури в світі переходить до концепції digital first. Проаналізувавши і провівши підрахунки від продажів електронних та паперових підручників, фахівці дійшли висновків, що, оскільки в цілях економії коштів, студенти надають перевагу бувшим у використанні підручникам, то, щоб протистояти такій тенденції Pearson більше не буде оновлювати друковану продукцію, як раніше – кожні три роки. А збільшить випуск цифрової продукції.\nНові видання від Cambridge University Press\nCambridge University Press – видавництво, яке не перестає дивувати, та входить до складу Кембриджського університету в Англії.\nЗа період своєї діяльності, а це 483 роки, видавництво здобуло чималу славу та стало лідером на ринку навчальної літератури.\nЗа останні роки своєї роботи видавництво пропонує нам багато новинок, декілька з яких ми рекомендуємо для Вашої успішної роботи.\nДомашнє читання – варто пам’ятати\nШановні колеги, навчальний процес в повному розпалі! Тому давайте згадаємо про домашнє читання, адже читання іноземної літератури є невід’ємним етапом у вивченні іноземної мови. Пропонуємо до Вашої уваги серію багаторівневих адаптованих книг "Penguin Readers" які включають Audio CD. Адаптована література - це книги відомих письменників з навмисним використанням мови зі спрощеними лексичними і граматичними структурами, що робить її доступною і зрозумілою при читанні для людей з певним рівнем знань англійської мови.\nЗміни електронних адрес\nШановні вчителі та колеги!\nЯкщо у Вас було змінено електронну адресу, або Ви плануєте її змінити - просимо повідомити нас і надіслати нову.\nOptimise - новий екзаменаційний курс англійської мови для підлітків\nГраматичні ігри для дошкільнят та учнів початкової школи\nОсіння акція на New Grammar Time 2016!\nВесняна акція на граматику сезону\nФінальний зимовий розпродаж 2016\nСучасні британські підручники для підготовки до ЗНО з англійської мови 2016\nЩиро вітаємо Вас з новорічними святами та Різдвом Христовим


Компанія Метінвест продовжує поліпшувати робочій побут металургів - ТРК Сигма\n11:16, 29 вересня\nКомпанія Метінвест продовжує поліпшувати робочій побут металургів\nУ будівлі відділу охорони праці металургійного комбінату імені Ілліча Групи Метінвест реконструювали дві зали для проведення вступних інструктажів. Під час ремонту знайшли цікаві речі.\nЦе зала робочих нарад та переговорів, а також спортивних здобутків металургів. Після оновлення тут розташували зразки спецодягу та різні цікавий, розповідає інженерка охорони праці Олена Ксеніта. Додає, приміщенню майже ціле сторіччя, тож під час демонтажу кабінетів не обійшлося без історичних знахідок.\n«Три кинопленки. Больших размеров, металлические. Прочитали, там написано, что это техника безопасности на металлургических предприятиях. Решили обратиться в соц.службу нашу. Они посоветовали музей. И с удовольствием у нас директор нашего музея, приняла их. Приятно, что внесли какую-то лепту», - каже інженерка відділу охорони праці ММКІ Олена Ксеніта.\nРеконструйована зала для вступного інструктажу новачків, практикантів та відвідувачів підприємства. Площа двох кімнат - 166 квадратних метрів.\n«В данном помещении полностью была замены все коммуникации: начиная от электропроводки, заканчивая отопительными приборами и кондиционированием. Полностью заменили напольное покрытие, стеновое покрытие, приобретена современная техника и мебель. В принципе, думаю, всем будет комфортно и приятно здесь находиться», - каже директор з охорони праці, промислової безпеки та екології ММКІ Олег Астаф'єв.\nА ще, відповідно до норм та правил пожежної безпеки в залах, відремонтовано евакуаційні виходи. Також змонтовано обладнання для презентацій, телебачення та озвучування. Придбали й нову електронну мапу України із зазначенням міст присутності Групи Метінвест. Ремонти розпочали з першого квітня, а закінчили - першого вересня.\nІнвестиції в цей проєкт склали 2,5 мільйони гривень.\nВ здании отдела охраны труда металлургического комбината имени Ильича Группы Метинвест реконструировали два зала для проведения вводных инструктажей. Во время ремонта нашли интересные вещи.\nЧитайте також: На комбінате "Азовсталь" завершили капітальний ремонт доменної печі №2\nновини Маріуполя Метинвест Ильича


Офіційний веб-портал Житомирської обласної ради — № 486 Про додаткове надання у користування мисливських угідь Новоград-Волинському міськрайонному товариству мисливців і рибалок „Сокіл”\nГоловна Офіційні документи Нормативні документи Рішення обласної ради № 486 Про додаткове надання у користування мисливських угідь Новоград-Волинському міськрайонному товариству мисливців і рибалок „Сокіл”\nПонеділок, 02 квітня 2012, 15:59\nПро додаткове надання у користування мисливських угідь Новоград-Волинському міськрайонному товариству мисливців і рибалок „Сокіл”\nКеруючись статтями 21, 22 Закону України „Про мисливське господарство та полювання”, розглянувши подання Житомирського обласного управління лісового та мисливського господарства від 22.08.11 № 04-09/1010, висновок державного управління охорони навколишнього природного середовища в Житомирській області від 10.11.11 № 5762/В-7-4-5654, погодження Житомирської обласної державної адміністрації від 17.11.11 № 7683/41/2-110 щодо надання у користування мисливських угідь Новоград-Волинському міськрайонному товариству мисливців і рибалок „Сокіл”, враховуючи рекомендації постійної комісії обласної ради з питань Чорнобильської катастрофи, екології та використання природних ресурсів від 22.03.2012 року, обласна рада\n1. Додатково надати у користування мисливські угіддя площею 695,18 га Новоград-Волинському міськрайонному товариству мисливців і рибалок „Сокіл” на території Киківської сільради Новоград-Волинського району на землях приватної власності до раніше наданих рішенням обласної ради від 08.09.10 № 1203 „Про надання у користування мисливських угідь Новоград-Волинському міськрайонному товариству мисливців і рибалок „Сокіл” мисливських угідь площею 3 386,56 га терміном на 15 років, визначивши загальну площу мисливських угідь 4 081,74 га.\n2. Новоград-Волинському міськрайонному товариству мисливців і рибалок „Сокіл”:


ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ БУДОВИ ЖИВИХ ОРГАНІЗМІВ\nБудова і функції живих організмів\nВ результаті вивчення дайной глави студент повинен:\nособливості та відмінні ознаки живого організму;\nпристрій і функціонування клітини як відкритої системи;\nсучасні уявлення про будову і функціонування живого організму;\nсучасні уявлення про регуляторних системах організму, а також основні принципи їх діяльності;\nвикористовувати отримані знання, що стосуються загального будови організму, для розуміння будови і функціонування окремих його частин (насамперед - НС);\nграмотно орієнтуватися в інформації про будову і функціонування живого організму, компетентно оцінювати її достовірність;\nзнаннями про рівні організації живого;\nзнаннями про будову клітини, тканин, функціональних систем організму людини;\nнавичками роботи з навчальною та науковою літературою з біології, анатомії і фізіології;\nнавичками вирішення проблем, що виникають в ході аналізу діяльності організму людини, в тому числі при розвитку різних відхилень від норми і патологічних процесах.\nБудь-який живий організм складається з біологічних макромолекул, т. Е. Нуклеїнових кислот, білків, полісахаридів і ін. Окремі молекули організовуються в клітини - елементарні одиниці живого. У багатоклітинних організмах групи подібних клітин утворюють тканини, з тканин формуються органи, а з них - системи органів. Останні в своїй сукупності створюють цілісний організм.\nПринципи будови та функціонування на всіх цих рівнях організації (молекулярному, клітинному, тканинному, системному, організмовому) у живих істот різного ступеня складності в чому схожі. У цьому розділі ми розглянемо загальні закономірності пристрою клітин, тканин і систем органів.


Наталія Поклонська Archives - Сторінка 2 з 2 - 7 ДНІВ УКРАЇНА\nКримська прокурорша-няша “засвітила” швейцарським годинником з діамантами (Фото)\nПрокурор Криму Наталія Поклонська на одному із засідань кримського уряду була помічена в годиннику відомої швейцарської марки Ladies Automatic “World Heart Federation” (Світова серцева федерація, очолює боротьбу з поширенням серцево-судинних захворювань). Фото Поклонської з даними […]\nНовини, Україна, Цікаво"7 Днів-Україна", 7 днів, годинник, Крим, Наталія Поклонська, няша, прокурор\n“Няша” – біда вже не наша: “прокурор” Криму сьогодні присягнула служити Росії\nСьогодні в Сімферополі відбулося урочисте прийняття присяги працівниками “прокуратури” Криму і республіканським “прокурором” Наталією Поклонською. Про це “прокуро”р Криму повідомила у соцмережі, передає УНН. Поклонська вголос зачитала присягу Російської Федерації, відповідно до якої співробітники прокуратури […]\nНовини, Політика, Україна"7 Днів-Україна", 7 днів, Крим, Наталія Поклонська, присяга, присяга Росії, прокуратура, прокурор\nЯк прокурор “Няша-Наташа” пригрозила татарам ліквідувати Меджліс (Відео)\nПрокурор Криму Наталія Поклонська сьогодні винесла попередження голові Меджлісу кримських татар, депутату Держради РК Рефату Чубарову “Про недопущення ведення екстремістської діяльності”. Вона зробила це особисто в присутності Чубарова. Для цього Поклонська спеціально приїхала в будівлю […]\nВідео, Новини, Політика, Україна"7 Днів-Україна", 7 днів, ліквідація Меджилісу, Меджиліс, Наталія Поклонська\nНаталія Поклонська вже не в.о. прокурора АР Крим – рішення суду\nСуд скасував рішення про призначення Наталії Поклонської в.о. прокурора АР Крим, інформує Генеральна прокуратура України. Постановою Окружного адміністративного суду м. Києва задоволено позов виконувача обов’язків Генерального прокурора України. Визнано протиправним та скасовано рішення Президії Верховної […]\nНовини, Політика, Україна"7 Днів-Україна", 7 днів, ГПУ, Крим, Наталія Поклонська, Окружний адміністративний суд Києва, прокурор, Суд\nНова 33-річна прокурор-блондинка Криму організовує власні фотосесії на червоному дивані (Фото)\nСамопроголошений голова Ради міністрів Криму Сергій Аксьонов представив нового прокурора АРК. Ним стала 33-річна Наталія Поклонська, повідомляє Сегодня. Представляючи її посадовому складу, Аксьонов зазначив, що Криму сьогодні потрібна «сильна, справедлива прокуратура, яка буде стояти на […]\nНовини, Україна"7 Днів-Україна", 7 днів, Наталія Поклонська, Сергій Аксьонов


Відкрита лекція із дисципліни «Міжнародні інтеграційні процеси» — Університет «КРОК»\nБуло запрошено цікавого спікера – Богдана Папушу, випускника Університету «КРОК», а нині головного спеціаліста Відділу європейської інтеграції та екологічних фондів Департаменту стратегічного планування і міжнародного співробітництва Міністерства захисту оточуючого середовища і природних ресурсів України. Тема лекції: «Угода про асоціацію між Україною і ЄС: що це і як працює».\nТреба зазначити, що лекція видалася надзвичайно актуальною і цікавою з огляду на те, що спікер є безпосереднім учасником робочої групи з виконання вимог асоціації між Україною і ЄС в частині захисту оточуючого середовища. Лекція мала безсумнівний успіх. Пан Богдан відповів на численні запитання, що справило велике і незабутнє враження на студентську аудиторію.\nКафедра МЕВ висловлює щиру вдячність Богданові Папуші, а також Наталії Дмитриєвій за змістовну і насичену лекцію!\nОновлено: П'ятниця, 26 березня 2021 10:27\nДетальніше в цій категорії: « Про майстер-клас «Як отримати роботу мрії»\tТиждень іноземних мов: Шоу талантів Pygmalion »\nВи тут: Вища освіта » Новини та події » Відкрита лекція із дисципліни «Міжнародні інтеграційні процеси»


Municipal Technologies - MagneticOne - розробник інноваційного програмного забезпечення\nКомпанії сектору впроваджують інформаційні технології в життя села, району, ОТГ, міста, країни. Технології, які дозволяють краще управляти містом від мера до керівників департаментів, управлінь, районів, тощо та дозволяють спочатку виміряти (зрозуміти) потім зробити максимально ефективну дію. Основно перевагою є стабільне впровадження та підтримка функціонування якісних систем, не залежно від зміни влади чи інших політичних причин.\nCучасні рішення для підвищення ефективності роботи муніципалітетів шляхом впровадження геоінформаційних технологій\nПідвищення ефективності роботи органів державної влади та місцевого самоврядування, галузевих господарств та звичайних громадян шляхом впровадження сучасних безпілотних літаючих апаратів.\nСистеми управління повітряним простором для дронів


403.35 грн. м2\n512.36 грн. м2 В корзину\n332.84 грн. м2 В корзину\n125.74 грн. бобина В корзину\nВы смотрите: Алюфом R 19мм каучук фольгированный, рулон 10м2 403.35 грн. м2


Накладка на кромку капота Ford Connect (2010-2014) – купити в інтернет магазині ddtuning.com.ua\nНакладка на кромку капота Ford Connect (2010-2014)\nВиберіть матеріал: Хромований пластикПолірована нержавіюча сталь\nХарактеристики Накладка на кромку капота Ford Connect (2010-2014)\nВідгуки Накладка на кромку капота Ford Connect (2010-2014)\nГумові килимки з бортом 2014+ корот. база (Autogumm)\nБокові пороги DOT-Line (2 шт., алюм.)\nНакладки на дзеркала варіант №1 (2 шт, пласт)\nНакладки на задній бампер (нерж.)\nБічні спідниці Sorento-style (під фарбування)\nЗадня дуга AK-design (нерж.)


Блінкен заявив, що США заздалегідь попередили Київ про плани по "Північному потоку-2". Зеленський стверджував зворотнє – новини на УНН | 9 червня 2021, 10:38\n9 червня 2021, 10:38 • Саша Картер • 46440\nКИЇВ. 9 червня. УНН. Вашингтон повідомив Києву про наміри відмовитися від застосування санкцій щодо компанії Nord Stream 2 AG, яка є оператором проекту будівництва трубопроводу “Північний потік-2”. Про це заявив Держсекретар США Ентоні Блінкен, виступаючи на слуханнях в комітеті із закордонних справ Сенату Конгресу США, передає УНН.\nТакож про те, що США не попереджали Київ — повідомляли і в Польщі, яка також не отримала попередження.\nТеги: США, Україна, Північний потік-2