Inicio / Medicamentos / PREZISTA - JANSSEN\nPREZISTA - JANSSEN contiene Darunavir ,\nProspecto PREZISTA - JANSSEN\nCada tableta recubierta contiene 150 mg de darunavir (equivalentes a 162.62 mg de darunavir etanolato). Cada tableta recubierta contiene 400 mg de darunavir (correspondiente a 433,64 mg de etanolato de darunavir). Cada tableta recubierta contiene 600 mg de darunavir (correspondiente a 650,46 mg de etanolato de darunavir). Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas.\nPropiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, código ATC: J05AE010. Mecanismo de acción: Darunavir es un inhibidor de la dimerización y la actividad catalítica de la proteasa del VIH1. Inhibe selectivamente el clivaje de las poliproteínas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, evitando así la formación de partículas víricas infecciosas maduras. Darunavir se fija firmemente a la proteasa del VIH1 con una KD de 4,5 x 10-12 M. Darunavir muestra capacidad de recuperación de los efectos de las mutaciones asociadas a la resistencia a los VIH inhibidores de la proteasa. Darunavir no inhibe ninguna de las 13 proteasas de células humanas testadas. Actividad antiviral in vitro: Darunavir presenta actividad contra cepas de laboratorio y muestras clínicas del VIH1 y contra cepas de laboratorio del VIH2 en líneas de células T gravemente infectadas, células mononucleares de sangre humana periférica y monocitos/macrófagos humanos con un valor medio de la EC50 que oscila entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir muestra actividad antiviral in vitro contra un amplio espectro de aislados primarios del grupo M (A, B, C, D, E, F, G) y del grupo O del VIH-1, con valores de la EC50 de < 0,1 a 4,3 nM. Estos valores de la EC50 están muy por debajo del 50% del rango de concentración de toxicidad celular de 87 mM a > 100 mM. La EC50 de darunavir aumenta como promedio en un factor de 5,4 en presencia de suero humano. Darunavir dio muestras de actividad sinérgica antiviral al ser estudiado en combinación con los inhibidores de la proteasa ritonavir, nelfinavir o amprenavir, y actividad antiviral aditiva al ser estudiado en combinación con los inhibidores de la proteasa indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir o tipranavir, los ITIAN/ITIANt zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, emtricitabina o tenofovir, los ITINAN etravirina, nevirapina, delavirdina o efavirenz y el inhibidor de fusión enfuvirtida. No se detectó antagonismo alguno entre darunavir y cualquiera de estos antirretrovirales. Resistencia in vitro: La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de la cepa de referencia del VIH1 fue bastante prolongada ( > 3 años). Los virus seleccionados fueron incapaces de crecer en presencia de concentraciones de darunavir superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y que presentaron susceptibilidad reducida a darunavir (promedio: de 23 a 50 cambios respecto de la cepa original) sufrieron entre 2 y 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. Actualmente se están llevando a cabo trabajos de investigación para identificar las causas que determinan esa menor susceptibilidad a darunavir en estos virus. La selección in vitro de VIH-1 resistentes a darunavir (rango: de 53 a 641 cambios respecto de la cepa original en los valores EC50 [FC]) procedentes de 9 cepas del VIH-1 que sufrieron múltiples mutaciones asociadas a la resistencia a los IP, dio como resultado la aparición de 22 mutaciones de la proteasa, de las cuales L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V y I84V estaban presentes en más del 50% de las 9 muestras resistentes a darunavir. Fueron necesarias al menos 8 de estas mutaciones en la proteasa del VIH1 seleccionadas in vitro por el darunavir, de las que al menos 2 ya estaban presentes en la proteasa con anterioridad a la selección, para conseguir que el virus se hiciese resistente (cambios respecto a la cepa original [FC] > 10) a darunavir. En 1113 muestras clínicas resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, así como en 886 muestras tomadas al comienzo del estudio, de pacientes incluidos en los ensayos POWER 1 y POWER 2 y en el análisis POWER 3, tan sólo los subgrupos con > 10 mutaciones asociadas a la resistencia a los IP mostraron un promedio de FC para darunavir superior a 10. Resistencia cruzada in vitro: Se ha observado resistencia cruzada entre los VIH inhibidores de la proteasa. Darunavir presenta una susceptibilidad < 10 veces inferior frente al 90% de los 3309 aislados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, demostrando que los virus resistentes a la mayoría de los IP permanecen susceptibles a darunavir. Siete de los 9 virus resistentes a darunavir, seleccionados a partir de los virus resistentes a los IP, tenían datos fenotípicos para tipranavir. Seis de ellos presentaron un FC < 3 en el valor EC50 para tipranavir, lo que indica una escasa resistencia cruzada entre estos 2 inhibidores de la proteasa. La resistencia cruzada entre darunavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos, los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, los inhibidores de entrada o el inhibidor de la integrasa es improbable, ya que estos inhibidores actúan sobre virus diferentes. Experiencia clínica: Descripción de estudios clínicos: La prueba de la eficacia de PREZISTA/rtv 800/100 mg al día se basa en los datos procedentes de los análisis realizados en la semana 192, del estudio clínico de fase III ARTEMIS aleatorizado y controlado, llevado a cabo en pacientes adultos infectados por el VIH1 sin experiencia en tratamiento antirretroviral que compara PREZISTA/rtv 800/100 mg al día con lopinavir/rtv 800/200 mg al día (según un tratamiento de dos veces al día o una vez al día). Ambos grupos usaron un tratamiento de base fijo consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg al día (TDF) y emtricitabina 200 mg al día (FTC). Los pacientes infectados por el VIH-1 que pudieron participar en estos ensayos, tenían > 5000 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma. La aleatorización se estratificó según la carga viral analizada y el recuento de células CD4. La respuesta virológica se definió como una carga viral confirmada de < 50 copias/ml de ARN del VIH-1. Los caracteres demográficos y las características al comienzo del estudio se equipararon entre el grupo de PREZISTA/rtv y el grupo de lopinavir/rtv. Los 343 pacientes tratados con 800/100 mg al día de PREZISTA/rtv tenían una media de edad de 34 años (rango 18-70), el 70% eran varones, el 40% blancos, el 23% negros, el 23% hispanos y 13% asiáticos. La media en el momento inicial de ARN del VIH1 en plasma fue de 4,86 log10 copias/ml y la media en el momento inicial del recuento de células CD4+ fue de 228 x 106 células/l (rango 4-750 x 106 células/l). La siguiente tabla muestra los datos de eficacia obtenidos de los análisis a las 48 semanas y 192 semanas del ensayo ARTEMIS:\nEl análisis de datos en la semana 192 de tratamiento en el estudio clínico ARTEMIS demostró eficacia antirretroviral sostenida y beneficio inmunológico para el brazo de PREZISTA/artv. En el análisis a las 192 semanas, la respuesta virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) fue del 68.8% y del 57.2% para el brazo de PREZISTA/rtv y para el brazo lopinavir/ritonavir, respectivamente. La no inferioridad en la respuesta virológica se demostró (p < 0,001) para ambas poblaciones, población con "intención de tratar" y población "en protocolo". Además se demostró estadísticamente la superioridad del brazo de PREZISTA/rtv sobre el brazo lopinavir/rtv brazo (p = 0.002) para población con "intención de tratar" y para la población "en protocolo". La respuesta virológica ( < 50 copias/ml) en la semana 192 por carga viral inicial y conteo inicial de las células CD4+ se presenta en la siguiente tabla:\nEficacia de PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día en pacientes adultos que recibieron tratamiento: La evidencia de eficacia comparable de PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día y PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes que recibieron tratamiento sin RAMs de darunavir se basa en el análisis de 48 semanas del Ensayo Fase III ODIN. ODIN es un ensayo randomizado y abierto que compara PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día con PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con VIH1 que recibieron tratamiento en los cuales la prueba de resistencia de fenotipo de pre-selección no demostró RAMs de darunavir (es decir, V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral de > 1.000 RNA de VIH-1 copias/ml. Ambos grupos usaron un régimen de base optimizado que consistió en ≥2 NRTIs seleccionados por el investigador. Las características demográficas y de admisión fueron equilibradas en el grupo que recibió PREZISTA/rtv una vez al día y el grupo que recibió PREZISTA/rtv dos veces al día. En total, los 590 pacientes tuvieron una mediana de edad de 40 años (rango 1877), 64% fueron hombres; 36, blancos; 26%, negros; 18%, hispanos y 15%, asiáticos. El RNA de VIH-1 plasmático promedio medio en la admisión fue de 4,16 log10 copias/ml y la mediana del recuento de células CD4+ de la admisión fue de 228 x 106 células/l (rango 24-1306 x 106 células/l). La siguiente tabla muestra los datos de eficacia del análisis de las 48 semanas del ensayo ODIN:\nEn el análisis de las 48 semanas, la respuesta virológica definida como una carga viral de RNA de VIH1 plasmática confirmada < 50 copias/ml, fue de 72,1% para el grupo que recibió PREZISTA/rtv una vez al día y 70,9% para el grupo que recibió PREZISTA/rtv dos veces al día. Las comparaciones estadísticas entre los grupos de tratamiento en la semana 48 confirmaron la no inferioridad de PREZISTA/rtv una vez al día versus PREZISTA/rtv dos veces al día tanto para la población con ITT como para la OP (valor de p < 0,001). Eficacia de PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes con experiencia en tratamiento: La prueba de la eficacia de PREZISTA/rtv 600/100 mg al día se basa en los datos procedentes de los análisis realizados en la semana 96 del ensayo de fase III TITAN en pacientes con experiencia en tratamiento y sin experiencia en lopinavir/rtv y en los análisis de los datos de la semana 96 del ensayo de fase II POWER 1, 2 y 3, en pacientes con alto nivel de resistencia a los IP. TITAN es un ensayo abierto de Fase III ARTEMIS aleatorizado y controlado, que compara PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día con lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces al día en pacientes adultos infectados por el VIH-1 con experiencia en tratamiento antirretroviral y sin experiencia en lopinavir/rtv. Ambos grupos utilizaron un tratamiento de base optimizado (TBO) consistente en al menos 2 antirretrovirales (ITIAN con o sin ITINAN). Los pacientes infectados por el VIH-1 que pudieron participar en estos ensayos, tenían > 1000 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma y estaban siguiendo un tratamiento antirretroviral muy activo (HAART) con duración mínima de 12 semanas. La respuesta virológica se definió como una carga viral confirmada de < 400 copias/ml de ARN del VIH-1. Los análisis incluían 595 pacientes del ensayo TITAN que habían completado 96 semanas de tratamiento o que lo habían interrumpido antes. Los caracteres demográficos y las características al comienzo del estudio se equipararon entre el grupo de PREZISTA/rtv y el grupo de lopinavir/ritonavir. Los 298 pacientes tratados con 600/100 mg dos veces al día de PREZISTA/rtv tenían una media de edad de 40 años (rango 18-68), el 77% eran varones, el 54% blancos, el 18% negros, el 15% hispanos y 9% asiáticos. La media en el momento inicial de ARN del VIH1 en plasma fue de 4,33 log10 copias/ml y la media en el momento inicial del recuento de células CD4+ fue de 235 x 106 células/l (rango 3-831 x 106 células/l). La siguiente tabla muestra los datos de eficacia obtenidos de los análisis a las 48 y 96 semanas del ensayo TITAN:\nEn la semana 48 del análisis, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de sujetos con > 400 copias/ml de ARN del VIH1 en plasma, era de 76,5% y 67,0 para el grupo PREZISTA/rtv y el grupo lopinavir/rtv, respectivamente. Se demostró la no inferioridad en la respuesta virológica (p < 0.001) para población con "intención de tratar" y población "en protocolo", es más, se demostró la superioridad de PREZISTA/rtv sobre lopinavir/rtv (p = 0,008). El 70,8 de los pacientes tratados con PREZISTA/rtv alcanzaron menos de 50 copias/ml de ARN del VIH1 frente a los 60,3% de los pacientes tratados con lopinavir/rtv. El análisis de datos en la semana 96 de tratamiento en el estudio clínico TITAN demostró eficacia antirretroviral sostenida y beneficio inmunológico. En el análisis a las 96 semanas, la respuesta virológica definida como el porcentaje de sujetos con < 400 copias/ml de ARN del VIH1 en plasma, fue del 66.8% y del 58.9% para el brazo de PREZISTA/rtv y para el brazo lopinavir/ritonavir, respectivamente. La no inferioridad en la respuesta virológica se demostró (p < 0,001) para ambas poblaciones, población con "intención de tratar" y población "en protocolo", además se demostró la superioridad del brazo de PREZISTA/rtv sobre el brazo lopinavir/rtv brazo (p = 0.034 para población con "intención de tratar" y p = 0.033 para la población "en protocolo"). El 60.4% de los pacientes tratados con PREZISTA/rtv alcanzaron menos de 50 copias/ml de ARN del VIH1 frente a los 55.2% de los pacientes tratados en el brazo de lopinavir/rtv. POWER 1 y POWER 2 son ensayos aleatorizados y controlados en Fase IIb para pacientes con un gran nivel de resistencia a los IP, que constan de 2 partes: un ensayo inicial, parcialmente ciego, para determinar las dosis y una segunda parte a largo plazo en la que todos los pacientes aleatorizados a PREZISTA/rtv recibieron la dosis recomendada de 600/100 mg dos veces al día. Los pacientes infectados por el VIH-1 que pudieron participar en estos ensayos, tenían > 1000 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma, habían recibido tratamiento anterior con IP, ITINAN e ITIAN, presentaban como mínimo 1 mutación primaria (ej., mayor) para el IP en el momento de la selección y, en el momento de la selección, habían sido sometidos a un régimen estable con IP durante 8 semanas, como mínimo. La aleatorización se estratificó según el número de mutaciones para el IP, la carga viral analizada y el uso de enfuvirtida. Los caracteres demográficos y las características al comienzo del estudio se equipararon entre el grupo de PREZISTA/rtv y el grupo de comparación. En ambos ensayos combinados, los 131 pacientes tratados con 600/100 mg dos veces al día de PREZISTA/rtv tenían una media de edad de 43 años (rango 27-73), el 89% eran varones, el 81% blancos, el 10% negros y el 7% hispanos. La media en el momento inicial de ARN del VIH1 en plasma fue de 4,61 log10 copias/ml y la media en el momento inicial del recuento de células CD4+ fue de 153 x 106 células/l (rango 3-776 x 106 células/l). La media de FC de darunavir fue de 4,3. En el grupo tratado con 600/100 mg dos veces al día de PREZISTA/rtv, los pacientes se vieron expuestos con anterioridad a una media de 4 IP, 5 ITIAN y 1 ITINAN, frente a los 4 IP, 6 ITIAN y 1 ITINAN en el grupo de comparación. El 20% de los pacientes del grupo tratado con PREZISTA/rtv había usado con anterioridad enfuvirtida, frente al 17% en el grupo de comparación. Se evaluó la respuesta virológica, definida como una disminución plasmática de la carga viral de ARN del VIH1 de al menos 1,0 log10 respecto a los valores iniciales, en los pacientes que recibían PREZISTA/rtv más un tratamiento de base optimizado (TBO), frente a un grupo control sometido a un tratamiento con IP seleccionados por el investigador más un TBO. El TBO consistía en un mínimo de 2 ITIAN con o sin enfuvirtida (ENF). Basándose en las pruebas de resistencia y la historia clínica previa, los IP seleccionados en el grupo control incluían: lopinavir/ritonavir en el 36%, (fos) amprenavir en el 34%, saquinavir en el 35% y atazanavir en el 17%. El 23% de los pacientes del grupo control tomaron IP doblemente reforzados. Aproximadamente el 47% de todos los pacientes tomaron enfuvirtida y en el 35% de los casos se trataba de pacientes que no habían tomado nunca ENF. POWER 3: Se obtuvieron datos adicionales de la eficacia de PREZISTA/rtv 600/100 mg administrado dos veces al día, en pacientes con experiencia en tratamiento que participaron en el ensayo no aleatorizado TMC114-C215. En la semana 48, 343 pacientes que habían comenzado el tratamiento con PREZISTA/rtv a la dosis recomendada de 600/100 mg dos veces al día fueron incluidos en el análisis de eficacia de POWER 3. El TBO consistió en un mínimo de dos ITIAN con o sin enfuvirtida. Los criterios de admisión fueron los mismos y las características basales eran equiparables a las de los ensayos POWER 1 y POWER 2. La media de ARN del VIH-1 en plasma al comienzo del estudio fue de 4,58 log10 copias/ml y la media del recuento de células CD4+ fue de 120 x 106 células/l (rango 0-831 x 106 células/l). La media del FC de darunavir fue de 3,2. Los pacientes se sometieron a una exposición previa a una media de 5 IP, 6 ITIAN y 1 ITINAN; el 32% había utilizado previamente enfuvirtida. La siguiente tabla muestra los datos de eficacia obtenidos de los análisis a las 48 semanas, procedentes de la combinación de los ensayos POWER 1 y POWER 2, así como de POWER 3:\nEn el análisis combinado de POWER 1 y POWER 2, la proporción de pacientes del grupo tratado con PREZISTA/rtv (600/100 mg dos veces al día) presentó reducciones superiores en el log10 de la carga viral con respecto a los valores iniciales, en contraposición a las del grupo de comparación. En la semana 48, en el grupo de PREZISTA/rtv un 62% de los pacientes presentaban una reducción de la carga viral de un mínimo de 1,0 log10, en contraposición al 16% del grupo de comparación. La proporción de pacientes con < 50 copias/ml de ARN del VIH1 fue del 45% en el grupo tratado con PREZISTA/rtv, en contraposición al 11% en el grupo de comparación. El análisis de eficacia POWER 3 a las 48 semanas confirmó la reducción de la carga viral y el incremento de células CD4+ observados en los ensayos POWER 1 y POWER 2. De los 334 pacientes incluidos en el análisis a las 48 semanas, el 59% presentó una respuesta virológica definida como un descenso de un mínimo del 1,0 log10 de la carga viral en plasma, frente al momento inicial, y el 46% de los pacientes alcanzaron menos de 50 copias/ml de ARN del VIH-1. Los análisis de datos en las 96 semanas del tratamiento en los ensayos POWER demostraron una eficacia antirretroviral y un beneficio inmunológico sostenido. El tratamiento con PREZISTA/rtv (600/100 mg dos veces al día) hizo que el 56,5% (POWER 1 y 2) y el 52,2% (POWER 3) de los pacientes tuvieran una reducción del log10 en el ARN del VIH-1 respecto del momento inicial. 8,9% (POWER 1 y 2) y 42,1% (POWER 3) de los pacientes alcanzaron un nivel de ARN del VIH1 < 50 copias/ml. A las 96 semanas, 49,6% (POWER 1 y 2) y 50,0% (POWER 3) de los pacientes obtuvieron menos de 400 ARN del VIH-1 copias/ml. La reducción media en el nivel de ARN del VIH-1 en comparación con la situación inicial fue de 1,58 (POWER 1 y 2) y 1,43 (POWER 3) log10 copias/ml. De los 206 pacientes con supresión viral completa ( < 50 copias/ml) en la semana 48, 177 (86% de los pacientes en la semana 48) siguieron respondiendo al tratamiento en la semana 96. Selección in vivo de la resistencia vírica durante el tratamiento con PREZISTA/rtv: En la semana 192 del análisis del ensayo ARTEMIS, el número de fallos virológicos fue menor en el grupo de pacientes con PREZISTA/rtv 800/100 mg al día que en el grupo con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día (16.0% vs. 20.5%, respectivamente). En los fallos virológicos del grupo PREZISTA/rtv, 4 pacientes se identificaron con mutaciones en desarrollo asociadas a la resistencia a los IP. En los fallos virológicos del grupo lopinavir/rtv, se identificó 9 pacientes desarrollando mutaciones asociadas a la resistencia a los IP. Ninguna de las mutacioens desarrolladas en el grupo de PREZISTA/rtv o en el grupo de lopinavir/rtv fue mutación primaria (ej., mayor) asociada a las mutaciones a los IP. En 4 fallas virológicas del grupo PREZISTA/rtv y 7 fallos virológicos del grupo lopinavir/rtv, se identificó un máximo de 2 mutaciones en desarrollo asociadas a la resistencia a los ITIAN. El desarrollo de las reacciones adversas a los ITIAN, 184 (n=49) estaba asociada a una reducción en la susceptibilidad al FTC incluido en el tratamiento de base. En el análisis de 48 semanas del ensayo ODIN, el número de fallas virológicas fue comparable en el grupo que recibió PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día y el grupo que recibió PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día (22,1% vs. 18,2%, respectivamente). En las fallas virológicas en el grupo que recibió PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día, se identificaron 7 sujetos (12%) con desarrollo de RAMs de PI, comparados con 4 sujetos (10%) en el grupo que recibió PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día. Un sujeto en el grupo que recibió PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día desarrolló mutaciones primarias (es decir, importantes) de PI, que incluyeron 3 RAMs de DRV, y produjeron la susceptibilidad a darunavir. Todas las fallas virológicas del grupo que recibió PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día retuvieron la susceptibilidad a darunavir. Cuatro (6,7%) y 3 (7,1%) fallas virológicas desarrollaron 1 o 2 RAMs de NRTI en los grupos que recibieron PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día y PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día, respectivamente. En 3 y 2 de estas fallas virológicas en los grupos que recibieron PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día y PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día, respectivamente, el desarrollo de estos RAMs de NRTI se relacionaron con una disminución de la susceptibilidad a un NRTI incluido en el régimen de tratamiento. En la semana 96 del análisis del ensayo TITAN, el número de fallos virológicos fue menor en el grupo de sujetos con PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día que en el grupo de pacientes con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día 13.8% vs. 25.6%, respectivamente. Los fallos virológicos tratados con PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. desarrollaron principalmente (ej., mayor) mutaciones asociadas a la resistencia a los IP que los tratados con lopinavir/r ritonavir 400/100 mg dos veces al día (7 frente a 25, respectivamente) o mutaciones asociadas a la resistencia a los ITIAN (4 frente a 20 respectivamente) o pérdida de susceptibilidad a los IP (3 frente a 17 respectivamente) o a los ITIAN (4 frente a 20 respectivamente) utilizados en el tratamiento. En un análisis combinado de los ensayos POWER y DUET, las sustituciones de aminoácidos detectadas que se desarrollaron con PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día en un 20% o en más de un 20% de las muestras de los pacientes que experimentaron fallos virológicos por rechazo fueron V32I, I54L y L89V. Las sustituciones de aminoácidos que se desarrollaron entre un 10% y un 20% de las muestras fueron V11I, I13V, L33F, I50V y F53L. Resistencia cruzada in vivo con otros VIH inhibidores de la proteasa: En los fallos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó ninguna resistencia cruzada a otros IP. De los virus aislados de los sujetos que recibieron PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día que sufrieron fallas virológicas en el ensayo ODIN, el 98% permaneció susceptible a darunavir luego del tratamiento. En el mismo grupo de sujetos, 96% a 100% de los que fueron susceptibles en la admisión a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir o tipranavir permanecieron susceptibles a estos inhibidores de proteasa luego del tratamiento. En las fallas virológicas que recibieron PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día, no se observó resistencia cruzada con otros PIs. De los virus aislados de los de pacientes que experimentaron fallo virológico por rechazo PREZISTA/rtv 600/100 mg una vez al día que sufrieron fallas virológicas en el ensayo TITAN, el 8% permaneció susceptible a darunavir luego del tratamiento. En el mismo grupo de sujetos, 96% a 100% de los que fueron susceptibles en el momento inicial desarrollaron una reducción de la susceptibilidad a darunavir durante el tratamiento. En el mismo grupo de sujetos, el 97% al 100% de los virus susceptibles a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir o tipranavir en el momento inicial siguieron siéndolo después del tratamiento PREZISTA/rtv. De los virus aislados de pacientes que experimentaron fallo virológico por rechazo, pertenecientes al grupo de PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día de los ensayos POWER y DUET, el 85% de los que eran susceptibles a darunavir en el momento inicial desarrollaron una reducción de la susceptibilidad a darunavir durante el tratamiento. En el mismo grupo de pacientes, el 71% de los virus susceptibles a tipranavir en el momento inicial siguieron siéndolo tras el tratamiento. En los ensayos POWER, los pacientes con resistencia a tipranavir (FC > 3) en el momento inicial mostraron un cambio medio de la carga viral de -1,38 log10 en la semana 24. La resistencia cruzada con otros IP no pudo estudiarse en los estudios POWER y DUET, puesto que la mayoría de los virus ya eran resistentes a estos IP en el momento inicial. Los pacientes con IP no susceptibles en el momento inicial (excluido tipranavir) presentaron un cambio medio en la carga viral de 1,57 log10 en la semana 24. Genotipo o fenotipo en el momento inicial y respuesta virológica: En un análisis combinado de los grupos de 600/100 mg dos veces al día de los ensayos POWER y DUET, la presencia en el momento inicial de tres o más mutaciones V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V se asoció a un descenso de la respuesta virológica a PREZISTA/rtv. Se encontraron tres o más de estas mutaciones en sólo el 4% de los pacientes con experiencia en tratamiento precoz (TITAN) en el momento inicial.\nEl fenotipo para darunavir en el momento inicial (cambio en la susceptibilidad con respecto al valor de referencia) ha demostrado ser un factor predictivo del resultado virológico. Las tasas de respuesta calculadas según el fenotipo para darunavir en el periodo basal se muestran en la tabla siguiente. Los datos se facilitan para ofrecer a los médicos información sobre la probabilidad de éxito virológico, basada en la susceptibilidad a darunavir previa al tratamiento.\nAl decidir un nuevo régimen para los pacientes en los que el régimen antirretroviral haya fracasado, deberían considerarse con precaución los antecedentes de tratamientos y los resultados de las pruebas de resistencia, cuando los haya. Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de PREZISTA, en administración concomitante con ritonavir, han sido evaluadas en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH1. La exposición a darunavir fue superior en los pacientes infectados por el VIH1 que en los sujetos sanos. La mayor exposición a darunavir en pacientes infectados por el VIH1, en comparación con sujetos sanos, puede explicarse por la existencia de concentraciones más elevadas de la glucoproteína ácida alfa1 (AAG) en los pacientes infectados por el VIH1, que dan lugar a un aumento de la afinidad de darunavir por la AAG en plasma y, por tanto, a mayores concentraciones plasmáticas. Darunavir es metabolizado principalmente por la CYP3A. Ritonavir inhibe la CYP3A, aumentando así considerablemente las concentraciones plasmáticas de darunavir. Absorción: Darunavir fue absorbido rápidamente después de la administración oral. La mayor concentración de darunavir en plasma, en presencia de una baja dosis de ritonavir, se alcanzó por lo general a las 2,5-4,0 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de una única dosis de 600 mg de PREZISTA (solo) fue de aproximadamente el 37% y aumentó hasta cerca del 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto de potenciación farmacocinética global de ritonavir consistió en aumentar unas 14 veces la exposición sistémica de darunavir cuando se administró una única dosis de 600 mg de PREZISTA por vía oral junto con ritonavir a razón de 100 mg, dos veces al día (véanse Advertencias especiales y precauciones de uso). Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de PREZISTA en presencia de bajas dosis de ritonavir es un 30% menor que si se administra durante la ingestión de alimentos. Por ese motivo, los comprimidos de PREZISTA deberían tomarse con ritonavir y con las comidas. El tipo de alimentos ingeridos no afecta a la exposición a darunavir. Distribución: Darunavir está ligado a las proteínas plasmáticas en un 95%, aproximadamente. Darunavir se asocia principalmente a la glucoproteína ácida alfa1 plasmática. Metabolismo: Los experimentos in vitro realizados con microsomas de hígado humano (HLM) demuestran que darunavir sufre primordialmente un metabolismo oxidativo. Darunavir es metabolizado en su mayor parte por el sistema CYP hepático y casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo con darunavir marcado con 14C realizado en voluntarios sanos demostró que la mayor parte de la radioactividad en plasma tras una sola dosis de 400/100 mg de PREZISTA/rtv se debió al fármaco precursor. Se han identificado como mínimo 3 metabolitos oxidativos de darunavir en el ser humano; todos mostraban una actividad como mínimo 10 veces inferior a la actividad de darunavir contra la cepa de referencia del VIH. Eliminación: Tras una dosis de darunavir marcado con 14C/rtv de 400/100 mg, aproximadamente el 79,5% y el 13,9% de la dosis administrada de darunavir marcado con 14C pudo detectarse en heces y orina, respectivamente. El darunavir no modificado representó aproximadamente el 41,2% y el 7,7% de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente. La vida media de la eliminación completa de darunavir fue aproximadamente de 15 horas, cuando se combinó con ritonavir. El aclaramiento intravenoso de darunavir solo (150 mg) y en presencia de bajas dosis de ritonavir fue de 32,8 l/h y 5,9 l/h, respectivamente. Poblaciones especiales: Pediátricos: La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir en 74 pacientes pediátricos, entre 6 años y menores de 18 años, con un peso de al menos 20 kg, mostró que la administración de la dosis basada en el peso resultó de la comparación de la dosificación en pacientes adultos que recibieron 600 mg/100 mg PREZISTA/rtv dos veces al día (ver Dosificación). Los rangos promedio de los valores AUC 12h y C 0h de darunavir en estos pacientes pediátricos fueron de 63,670 (33,527; 115,360) ng.h/ml y 3,888 (1,836; 7,821) ng/ml, respectivamente. Personas de edad avanzada: Los análisis farmacocinéticos de población en pacientes infectados por VIH demostraron que la farmacocinética de PREZISTA no es sustancialmente distinta en el espectro de edades (18 a 75 años) evaluado en pacientes infectados por VIH (véase Advertencias). Sexo: Los análisis farmacocinéticos de población demostraron una exposición ligeramente superior a darunavir en mujeres infectadas por VIH en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente relevante. Insuficiencia renal: Los resultados de un estudio de balance másico con darunavir marcado con 14C/rtv demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis de darunavir administrada se excreta por la orina como fármaco inalterado. Pese a que PREZISTA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal, los análisis farmacocinéticos de población mostraron que la farmacocinética de PREZISTA no se veía significativamente afectada en pacientes infectados por VIH con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-60 ml/min, n=20) (ver Dosificación y Advertencias). Insuficiencia hepática: Darunavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un estudio de dosis múltiples con PREZISTA administrado junto con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que los parámetros farmacocinéticos de darunavir en el estado de equilibrio en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de ChildPugh, n = 8) y moderada (clase B de ChildPugh, n = 8) fueron comparables a los de los sujetos sanos. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver Dosificación y Advertencias).\nPREZISTA, combinado con 100 mg de ritonavir (PREZISTA/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Pacientes pediátricos: PREZISTA, combinado con dosis bajas de ritonavir (PREZISTA/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes pediátricos mayores de 6 años con experiencia en tratamiento antirretroviral.\nPREZISTA debe administrarse siempre con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Por este motivo, debe consultarse la información sobre la prescripción de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA/rtv. Una vez iniciado el tratamiento con PREZISTA, debe advertirse a los pacientes de que no deben alterar la dosis ni interrumpir el tratamiento sin indicación del médico.\nSe recomienda una prueba genotípica para los pacientes que recibieron tratamiento con antirretrovirales. Sin embargo, cuando la prueba genotípica no es factible, se recomienda el régimen de dosificación de PREZISTA/rtv una vez al día en pacientes que no recibieron tratamiento con VIH inhibidores de proteasa y dos veces al día en pacientes que recibieron tratamientos con VIH inhibidores de proteasa. Pacientes pediátricos: Pacientes pediátricos con experiencia en tratamiento antirretroviral (6 a < 18 años de edad) (ver Propiedades farmacodinámicas). La dosis recomendada de PREZISTA/rtv para pacientes pediátricos (6 a < 18 años de edad y con un peso mínimo de 20 kg) está basada en el peso corporal (ver Tabla siguiente) y no debe exceder la dosis recomendada para adultos (600/100 mg dos veces al día). Los comprimidos de PREZISTA deben tomarse dos veces al día con ritonavir y con las comidas. El tipo de alimentos ingeridos no afecta a la exposición a darunavir.\nNiños con experiencia en tratamiento antirretroviral menores de 6 años y pacientes pediátricos sin experiencia en tratamiento antirretroviral: No se ha establecido la eficacia de PREZISTA/rtv en niños con experiencia en tratamiento antirretroviral de 3 a 6 años de edad, y en pacientes pediátricos sin experiencia en tratamiento antirretroviral. PREZISTA/rtv no debe administrarse a niños menores de 3 años de edad (ver Advertencias). Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos relativos al uso de PREZISTA/rtv cuando se coadministra a pacientes con insuficiencia hepática grave; de ahí que no puedan recomendarse pautas posológicas específicas. PREZISTA/rtv debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Advertencias y Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia renal: No se requieren ajustes especiales de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Advertencias y Propiedades farmacocinéticas). Forma de administración: Administración oral.\nHipersensibilidad a darunavir o a cualquiera de los excipientes. Darunavir y ritonavir son inhibidores de la isoforma 3A del citocromo P450 (CYP3A). PREZISTA/rtv no debe administrarse conjuntamente con medicamentos que presenten una alta dependencia de la CYP3A para su aclaramiento, y en los que el incremento de las concentraciones plasmáticas se asocie con sucesos adversos serios o que supongan una amenaza para la vida (índice terapéutico estrecho). Estos medicamentos son principalmente: astemizol, alfuzosin, sildenafil (cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar), terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida y los alcaloides del cornezuelo del centeno (p. ej., ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver Interacciones). Los pacientes que toman PREZISTA® no deben usar productos que contengan rifampicina o hierba de San Juan porque la administración concomitante puede reducir las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto podría derivar en pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia.\nEl perfil de seguridad general de PREZISTA se basa en todos los datos de ensayos clínicos disponibles y los de postcomercialización, y coinciden con los datos que se presentan a continuación. Reacciones adversas a PREZISTA/rtv identificadas en la valoración de seguridad de los ensayos de la fase III en adultos. Reacciones adversas a PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día identificadas en pacientes adultos sin experiencia en tratamiento antirretroviral: La evaluación seguridad se basa sobre todos los datos de tratamiento de más de 192 semanas para PREZISTA/rtv, procedentes de los estudios clínicos de fase III ARTEMIS que comparan PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día en pacientes adultos infectados con VIH-1 sin experiencia en tratamiento antirretroviral. La exposición total en años de los pacientes en el grupo de PREZISTA/rtv y en el grupo de lopinavir/rtv fue 1.072.0 y 1.021.4 respectivamente. La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento con PREZISTA/rtv fueron de carácter leve. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5%) de carácter entre moderado y grave (grado 2-4) fueron diarrea, cefalea y dolor abdominal. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes (≥ 1%) consistieron en anomalias de laboratorio. Todas las demás reacciones adversas de grado 3 o 4 se comunicaron en menos del 1% de los pacientes. El 2.3% de los pacientes en el brazo PREZISTA/rtv interrumpió el tratamiento debido a las reacciones adversas. En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas a PREZISTA/rtv 800/100 mg al día de intensidad al menos moderada (grado 2-4) en pacientes adultos infectados con VIH1 sin experiencia en tratamiento antirretroviral*:\nLas anomalías de laboratorio, de grado 2-4, con consideración de reacción adversa experimentadas por adultos infectados con VIH1 sin experiencia en tratamiento antirretroviral se muestran en la tabla siguiente*:\nReacciones adversas a PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día identificadas en pacientes adultos con experiencia en tratamiento antirretroviral: La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de seguridad procedentes de los estudios clínicos fase III TITAN que comparan PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en pacientes adultos infectados con VIH-1 con experiencia en tratamiento antirretroviral. La exposición total en años de los pacientes en el grupo de PREZISTA/rtv y en el grupo de lopinavir/rtv fue de 462.5 y 436.1 respectivamente. La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento con PREZISTA/rtv fueron de carácter leve. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5%) de carácter entre moderado y grave (grado 2-4) fueron diarrea, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, náuseas, dolor abdominal, vómitos, lipodistrofia, aumento de enzimas hepáticas y erupción cutánea. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes (≥1%) consistieron en lipodistrofia o anormalidades relacionadas con resultados de laboratorio Todas las demás reacciones adversas de grado 3 o 4 se comunicaron en menos del 1% de los pacientes. El 4.7 % de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a las reacciones adversas. En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas a PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día de intensidad al menos moderada (grado 2-4) en pacientes adultos infectados con VIH1 con experiencia en tratamiento antirretroviral, en el ensayo TITAN*:\nEn la tabla siguiente, se muestran las anomalías de laboratorio, de grado 2-4, con consideración de reacción adversa experimentadas por adultos infectados con VIH1 con experiencia en tratamiento antirretroviral, en el ensayo TITAN*:\nReacciones adversas adicionales a PREZISTA/rtv identificadas en pacientes adultos en otros ensayos clínicos.\nDatos posteriores a la comercialización: Reacciones adversas al fármaco identificadas después de su comercialización.\nEfectos del tratamiento antirretroviral combinado: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado a la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH, incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, incremento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo). El tratamiento antirretroviral combinado también se ha asociado con anomalías metabólicas tales como la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia. En pacientes infectados por el VIH y con inmunodeficiencia severa al comenzar el tratamiento antirretroviral combinado, podría producirse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (síndrome de recuperación inmunitaria). Desórdenes auto-inmunes tales como padecimiento de Graves también han sido reportados en el contexto del síndrome de recuperación inmunitaria (ver Advertencias). Se ha informado de aumento de las hemorragias espontáneas en pacientes hemofílicos que reciben IP. Se ha informado un incremento de la creatin-fosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis, con el uso de VIH inhibidores de la proteasa, en particular en combinación con los ITIAN. Poblaciones especiales: Pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o hepatitis C: En los pacientes coinfectados con los virus de la hepatitis B o C que recibían tratamiento con PREZISTA/rtv, la incidencia de reacciones adversas y de anomalías químicas clínicas no fue mayor que en los pacientes sin coinfección que recibían PREZISTA/rtv, a excepción de un aumento de las enzimas hepáticas. La exposición farmacocinética en pacientes coinfectados era comparable a la de los pacientes sin coinfección. Se considera adecuado el control clínico estándar de los pacientes coinfectados con hepatitis.\nEs aconsejable advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura la infección por VIH, y que no se ha demostrado que prevenga la transmisión del virus. Deberán, por ello, seguir tomándose las precauciones pertinentes. PREZISTA/rtv no debera ser usado en niños menores de 3 años de edad en vista de la toxicidad obsevada en ratas jóvenes dosificadas con darunavir (desde 20 mg/kg a 1,000 mg/kg) entre 23 a 26 días de edad. No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA/rtv en los niños, entre 3 y menores de 6 años de edad, con experiencia en tratamiento antirretroviral y pacientes pediátricos no tratados previamente en tratamiento antirretroviral. Ancianos: Puesto que la información disponible sobre el uso de PREZISTA/rtv en pacientes de 65 años o más es limitada, deberán tomarse precauciones durante la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada, en razón de la mayor frecuencia de reducción de la función hepática y de enfermedades concomitantes o de otros tratamientos (ver Propiedades farmacocinéticas). La biodisponibilidad oral absoluta de una única dosis aislada de 600 mg de PREZISTA fue de aproximadamente el 37% y aumentó hasta cerca del 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto de potenciación farmacocinética global de ritonavir consistió en aumentar unas 14 veces la exposición sistémica de darunavir cuando se administró una única dosis de 600 mg de PREZISTA por vía oral junto con ritonavir a razón de 100 mg dos veces al día. De ahí que PREZISTA deba administrarse exclusivamente en combinación con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver Propiedades farmacocinéticas). El incremento de la dosis de ritonavir no afectó de forma significativa a las concentraciones de darunavir, y no es recomendable alterar la dosis de ritonavir. Reacciones cutáneas graves: Durante el programa de desarrollo clínico (N=3063), el 0,4% de los pacientes comunicó reacciones cutáneas graves, que puede estar acompañado de fiebre y/o aumento de las transaminasas. Raramente se ha comunicado síndrome de Stevens-Johnson ( < 0,1%) y, durante la postcomercialización, necrólisis epidérmica tóxica, exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y pustulosis exantemática generalizada aguda han sido reportadas muy raramente ( < 0.01%). Si se desarrollan signos o síntomas de reacciones severas cutáneas, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con PREZISTA. Entre ellos se pueden citar los siguientes: Erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia. Se produjeron erupciones (de todos los grados e independientemente de su causa) en el 10,3% de los pacientes tratados con PREZISTA (ver Reacciones adversas). El exantema fue en su mayoría de leve a moderado; con frecuencia se produjeron en las primeras cuatro semanas de tratamiento y se resolvieron sin necesidad de interrumpir el tratamiento. La tasa de abandonos debidos a exantema en pacientes tratados con PREZISTA/rtv fue del 0,5%. Darunavir contiene sulfonamida. PREZISTA debe usarse con precaución en pacientes con alergia conocida a la sulfonamida. En estudios clínicos con PREZISTA/rtv, la incidencia y la severidad del exantema fueron similares entre los pacientes con historial de alergia a la sulfonamida y los pacientes sin historial de alergia. Pacientes con patologías coexistentes: Insuficiencia hepática: No se dispone de datos relativos al uso de PREZISTA/rtv cuando se coadministra a pacientes con insuficiencia hepática grave; por ello no pueden recomendarse pautas posológicas específicas. PREZISTA/rtv debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave. A partir de datos que demostraban que los parámetros farmacocinéticos de darunavir en el estado de equilibrio, en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, eran comparables a los de los sujetos sanos, puede deducirse que no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver Dosificación y Propiedades farmacocinéticas). Hepatotoxicidad: Se ha comunicado hepatitis inducida por fármacos (hepatitis aguda o hepatitis citolítica) relacionada con PREZISTA/rtv. Durante el programa de desarrollo clínico (N=3063), se comunicó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que recibieron terapia combinada con PREZISTA/rtv. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluidos los que padecen hepatitis B o C crónica activa, tienen un mayor riesgo de sufrir anomalías en la función hepática, incluyendo acontecimientos hepáticos adversos graves. Deben realizarse pruebas de laboratorio antes de iniciar la terapia con PREZISTA/rtv y se debe supervisar a los pacientes durante el tratamiento. Debe considerarse realizar un control más exhaustivo de los valores de AST/ALT en pacientes con hepatitis crónica subyacente o cirrosis, o pacientes que antes del tratamiento muestren un aumento de las transaminasas, especialmente durante los primeros meses del tratamiento con PREZISTA/rtv. Si se detectan evidencias de aparición o empeoramiento de la enfermedad hepática en pacientes tratados con PREZISTA/rtv (incluido el aumento clínicamente significativo de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, dolor en el hígado con la palpación, hepatomegalia) deberá considerarse la interrupción definitiva o transitoria del tratamiento. Insuficiencia renal: Puesto que el aclaramiento renal de darunavir es escaso, no se prevé una disminución del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal. Dado que darunavir y ritonavir se ligan firmemente a las proteínas plasmáticas, no es probable que se vean afectados significativamente por la hemodiálisis o la diálisis peritoneal (ver Dosificación y Propiedades farmacocinéticas). Pacientes hemofílicos: Se ha comunicado el aumento de los procesos hemorrágicos, incluidos hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con IP. Algunos pacientes recibieron factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos estudiados, se continuó el tratamiento con IP o se retomó si había sido temporalmente interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque no se conoce con exactitud el mecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deberán, por tanto, ser conscientes de la posibilidad de un aumento de los episodios hemorrágicos. Hiperglucemia: Se han detectado casos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus preexistente en pacientes sometidos a tratamiento antirretroviral, incluidos los IP. En algunos de estos pacientes, la hiperglucemia fue grave y, en ciertos casos, estuvo también asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban patologías concomitantes, algunas de las cuales requirieron tratamiento con agentes que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. Redistribución de la grasa corporal y alteraciones metabólicas: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado a la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos son, hoy por hoy, desconocidas. Los conocimientos sobre el mecanismo de acción son incompletos. Se ha propuesto la hipótesis de que existe una conexión entre la lipomatosis visceral y los IP, y entre la lipoatrofia y los ITIAN (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos). Se ha asociado un riesgo más alto de lipodistrofia a factores individuales, como edad avanzada de los pacientes, y a factores relacionados con los medicamentos, tales como la mayor duración de los tratamientos antirretrovirales y las alteraciones metabólicas asociadas. El reconocimiento clínico debería incluir la evaluación de signos físicos de redistribución de la grasa corporal. También debería tomarse en consideración la medida en ayunas de los lípidos plasmáticos y glucosa en sangre. Las alteraciones de los lípidos deberán tratarse del modo clínicamente apropiado (ver Reacciones adversas). Síndrome de reactivación inmune: En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de comenzar el tratamiento antirretroviral combinado, puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, dando lugar a una situación clínica grave o a un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses del tratamiento antirretroviral combinado. Son ejemplos claros la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y la neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser examinado y, cuando sea necesario, tratado. Desórdenes autoinmunes tales como padecimiento de Graves también han sido reportados ocurriendo en el ajuste de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo para inicio es más variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver Reacciones adversas).\nInteracciones con medicamentos: Darunavir y ritonavir son inhibidores de la isoenzima CYP3A y CYP2D6 e inhibidores de P-gp. La administración conjunta de PREZISTA y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A y CYP2D6 o transportados por P-gp puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, que a su vez puede incrementar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Darunavir se metaboliza por la acción de la CYP3A. Es de esperar que los medicamentos que inducen la actividad de la CYP3A incrementen el aclaramiento de darunavir, resultando en concentraciones plasmáticas de darunavir más bajas. La administración de darunavir conjuntamente con otros medicamentos que inhiban la actividad de la CYP3A puede reducir el aclaramiento de darunavir, resultando en concentraciones plasmáticas más altas. Interacciones: Cuando darunavir se administra combinado con ritonavir, es inhibidor de CYP3A, CRP2D6 y P-gp. La administración conjunta de PREZISTA/rtv con medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A, CYP2D6 o transportados por P-gp puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, que podrían a su vez incrementar o prolongar su efecto terapéutico, así como las reacciones adversas. Medicamentos antirretrovirales: Inhibidores de transferencia de cadenas de Integrasa. Dolutegravir: PREZISTA/rtv (600/100 mg b.i.d.) no tuvo un efecto clínico relevante en la exposición a dolutegravir. Al usar las comparaciones de estudios cruzados con los datos farmacocinéticos históricos, se observa que dolutegravir no tuvo efecto clínico significativo en la farmacocinética de darunavir. PREZISTA/rtv administrado junto con dolutegravir puede usarse sin ajustar la dosis. Elvitegravir: Cuando PREZISTA/rtv (600/100 mg b.i.d.) se usa combinado con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser de 150 mg una vez al día. No se han establecido la farmacocinética y las recomendaciones posológicas para otras dosis de darunavir o combinado con elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de PREZISTA/rtv en dosis distintas a 600/100 mg b.i.d. y elvitegravir. Raltegravir: Algunos estudios clínicos sugieren que el raltegravir puede causar una modesta disminución en las concentraciones plasmáticas de darunavir. Por ahora el efecto de raltegravir sobre las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA co-administrado con dosis bajas de ritonavir y raltegravir puede ser usado sin ajustes de la dosis. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (ITIAN/ITIANt): Didanosina: PREZISTA/rtv (600/100 mg dos veces al día) no tuvo un efecto significativo sobre la exposición a didanosina. Puede procederse a la administración conjunta de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y didanosina sin necesidad de realizar ajustes de dosis. Se recomienda la administración de didanosina en ayunas. La didanosina debe ser administrada 1 hora antes o 2 horas después de PREZISTA/rtv (que se administra con las comidas). Tenofovir fumarato disoproxilo: Los resultados de un ensayo de interacción con tenofovir (tenofovir disoproxil fumarato, 300 mg una vez al día) demostraron que la exposición sistémica a tenofovir se veía incrementada en un 22% si se administraba junto con PREZISTA/rtv (300/100 mg dos veces al día). No obstante, no se considera que este hallazgo sea clínicamente relevante. No se produjeron cambios en la excreción urinaria de tenofovir o darunavir durante la administración conjunta. Tenofovir no ejerció una influencia significativa en la exposición a darunavir. No se precisan, por tanto, ajustes en las dosis de PREZISTA, ritonavir o tenofovir disoproxil fumarato cuando estos fármacos se administran conjuntamente. Otros ITIAN: Dadas las diferentes vías de eliminación de los demás ITIAN (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina y abacavir), que son de excreción principalmente renal, no se espera que estos fármacos presenten interacciones con PREZISTA/rtv. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN): Delavirdina: La administración concomitante de PREZISTA/rtv y delavirdina puede aumentar las concentraciones de darunavir y delavirdina (inhibición de CYP3A). Todavía no se establecen las dosis adecuadas de PREZISTA/rtv y delavirdina. No se recomienda la combinación de PREZISTA/rtv y delavirdina. Etravirina: En un ensayo de interacción entre PREZISTA/rtv (600/100 mg dos veces al día) y etravirina se produjo una reducción del 37% en la exposición a etravirina en presencia de PREZISTA/rtv; no se produjo ningún cambio en la exposición a darunavir. En consecuencia, PREZISTA/rtv puede coadministrarse con etravirina 200 mg dos veces al día sin necesidad de ajustar la dosis. Efavirenz: Se ha llevado a cabo un ensayo de interacción entre PREZISTA/rtv (300/100 mg dos veces al día) y efavirenz (600 mg una vez al día). En presencia de efavirenz, se observó un descenso del 13% en la exposición a darunavir. La exposición a efavirenz se vio incrementada en un 21% al ser administrado junto con PREZISTA/rtv. Puesto que esta diferencia no se considera relevante desde el punto de vista clínico, puede recurrirse a la combinación de PREZISTA/rtv y efavirenz sin ajustes posológicos. Nevirapina: Los resultados de un ensayo de interacción con PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día) y nevirapina (200 mg dos veces al día) demostraron que la exposición a darunavir no se veía afectada por la administración concomitante de nevirapina. La exposición a nevirapina se incrementó en un 27% (en comparación con controles históricos) al ser administrada junto con PREZISTA/rtv. Puesto que esta diferencia no se considera relevante desde el punto de vista clínico, puede recurrirse a la combinación de PREZISTA/rtv y nevirapina sin ajustes posológicos. VIH Inhibidores de la proteasa (IP): Ritonavir: El efecto de potenciación farmacocinética global de ritonavir consistió en aumentar unas 14 veces la exposición sistémica de darunavir, con la administración oral de una única dosis de 600 mg de PREZISTA junto con ritonavir a razón de 100 mg, dos veces al día. De ahí que PREZISTA sólo deba usarse junto con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético. Lopinavir/ritonavir: Los resultados de los ensayos de interacción con PREZISTA, con o sin ritonavir y lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir dos veces al día con o sin 100 mg de ritonavir dos veces al día y 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día o 533/133,3 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día) demostraron un descenso de la exposición (ABC) a darunavir del 40%. Las dosis apropiadas de la combinación aún no han sido establecidas; por ello, no se recomienda la administración conjunta de lopinavir/ritonavir con PREZISTA/rtv. Saquinavir: En un ensayo de interacción entre PREZISTA (400 mg dos veces al día), saquinavir (1000 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mg dos veces al día), la exposición a darunavir disminuyó en un 26% en presencia de saquinavir/rtv, y la exposición a saquinavir no se vio afectada por la presencia de PREZISTA/rtv. No se recomienda la combinación de saquinavir y PREZISTA, con o sin una dosis reducida de ritonavir. Atazanavir: Un ensayo de interacción entre PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día) y atazanavir (300 mg una vez al día) demostró que la exposición sistémica a darunavir y atazanavir no se vio significativamente afectada al ser administrados conjuntamente. Atazanavir puede administrarse junto con PREZISTA/rtv. Indinavir: En un ensayo de interacción entre PREZISTA/rtv (400/100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día), la exposición a darunavir se vio incrementada en un 24% en presencia de indinavir/rtv; la exposición a indinavir se vio incrementada en un 23% en presencia de PREZISTA/rtv. En combinación con PREZISTA/rtv y en caso de intolerancia, la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día debería ajustarse a 600 mg dos veces al día. Otros VIH inhibidores de la proteasa: No se han estudiado los efectos de la administración conjunta de PREZISTA/rtv e IP distintos de lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir. Por ello, no se recomienda la coadministración. Antagonista del CCR5: Cuando se utiliza en combinación con PREZISTA/rtv, la dosis de maraviroc deberá ser de 150 mg dos veces al día. Una interacción clíncia entre PREZISTA/rtv (600/100 mg dos veces al día) y maraviroc (150 mg dos veces al día) demostró que en presencia de PREZISTA/rtv la exposición de maraviroc se incrementó en un 305%. No hubo efecto aparente de maraviroc sobre la exposición de darunavir/ritonavir. Otros medicamentos: Agentes reductores de ácido: Antiácidos: p. ej., hidróxido de aluminio/magnesio, carbonato de calcio. No se anticipa una interacción entre los antiácidos y PREZISTA/rtv. PREZISTA/rtv y los antiácidos pueden usarse al mismo tiempo sin ajustar la dosis. Antagonistas del receptor H2: p. ej., cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina. La administración concomitante de ranitidina (150 mg b.i.d.) y PREZISTA/rtv (400/100 mg b.i.d.) no afectó la exposición a darunavir. PREZISTA/rtv puede administrarse junto con antagonistas del receptor H2 sin ajustar la dosis. Inhibidores de la bomba de protones: p. ej., esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol. La administración concurrente de omeprazol (20 mg q.d.) y PREZISTA/rtv (400/100 mg b.i.d.) no afectó la exposición a darunavir. PREZISTA/rtv y los inhibidores de la bomba de protones pueden administrarse juntos sin ajustar la dosis. Antagonistas del adrenorreceptor a1: Alfuzosina. La exposición a alfuzosina puede aumentarse cuando se administra junto con PREZISTA/rtv. Está contraindicado el uso concomitante de PREZISTA/rtv con alfuzosina. Antianginoso: Ranolazina. La exposición a ranolazina puede incrementarse (inhibición de CYP3A) cuando se administra junto con PREZISTA/rtv. El uso concomitante de PREZISTA/rtv con ranolazina está contraindicada. Antiarrítmicos: Amiodarona, bepridilo, disopiramida, dronedarona, flecainida, mexiletina, propafnona, lidocaína sistémica, quinidina. La exposición a estos antiarrítmicos puede incrementarse cuando estos medicamentos se administran junto con PREZISTA/rtv. Se recomienda precaución y control terapéutico de los fármacos antiarrítmicos siempre que sea posible. El uso concomitante de PREZISTA/rtv con dronedarona está contraindicado. Digoxina: Un ensayo de interacción con PREZISTA/rtv (600/100 mg dos veces al día) y una dosis única de digoxina (0,4 mg) mostró un incremento en el ABClast de digoxina del 77% (la razón de Promedios de Mínimos Cuadrados (PMC) fue de 1,77, con un IC del 90% de 0,90 a 3,50). Cuando se administra digoxina conjuntamente con PREZISTA/rtv, se recomienda prescribir inicialmente la dosis mínima d\nque contienen Darunavir


Tiempos Oscuros – El Buen Leer\nEtiqueta: Tiempos Oscuros\n11 julio, 2020 4 agosto, 2020 Roberto Sheldon Reseña de libro\nHombres en Tiempo de Oscuridad – Hannah Arendt\nEn esta obra la filósofa Hannah Arendt reune a personajes completamente discimiles como Rosa de Luxemburgo, Karl Jaspers, Isak Dinesen, Hermann Broch, Walter Bejamin y Bertolt Brecht que lo único que tienen en común es haber sido contemporaneos en ese dificil periodo histórico del nazismo. La misma Hannah nos indica del por qué de tal selección “Que aún en los tiempos más oscuros tenemos el derecho a esperar cierta iluminación, y que dicha iluminación puede provenir menos de las teorías y conceptos que de la luz incierta, titilante y a menudo débil que algunos hombres y mujeres reflejarán en sus trabajos y sus vidas bajo casi cualquier circunstancia y la época que els tocó vivir en la tierra: esta condición constituye el fundamento inarticulado contra el que se trazaron estos perfiles“.\nHannah nos demuestra la complejidad de la experiencia de un totalitarismo por lo que no puede ser encasillada en conceptos o definiciones. La destrucción causada por los sistemas totalitarios solo puede ser entendida desde la experiencia de quienes los han padecido.\nEsta obra la leí estando en Venezuela en pleno totalitarismo chavista y las experiencias narradas parecian realmente vívidas. En especial el poema de Brecht citado por Arendt:\nLlegué a las ciudades en épocas de desorden, cuando reinaba el hambre. Entre los hombres llegué en el momento del cataclismo y me rebelé con ellos. Así era la época que me tocó vivir.\nComía entre batallas, dormía entre asesinos, era indiferente en el amor y miraba la naturaleza sin paciencia. Así era la época que me tocó vivir.\nCuando vivía la calle llevaba a la confusión. El discurso me traicionó ante el asesino. Poco podía hacer. Los gobernantes estaban más seguros sin mí, eso creía. Así era la época que me tocó vivir.\n…Tú que emergerás del diluvio donde nos ahogamos recuerda al hablar de nuestras debilidades la época oscura a la cual escapaste.\n…Lamentablemente, nosotros que queríamos preparar el campo para la amabilidad, no podíamos ser amables.\n… Recuérdanos con clemencia.\nEn los tiempos oscuros las luces, como dice Arendt, vienen de la gente común. De las personas que a pesar de todo no se dejan deshumanizar por el sistema. En los Tiempos Oscuros las grandes personalidades no cuentan aunque al principio cueste entenderlo. La mejor forma o la única forma de sobrevivir es manteniendo mejores relaciones con los familiares, vecinos y compañeros.


RESEÑA | KYLAND - Algunos trozos de mi vida ❤\nRESEÑA | KYLAND\nby Marta RL - 11.9.17\nKyland Barrett tambén vive en el pueblo, y siempre ha trabajado sin descanso para no morir de hambre. Se ha centrado en el objetivo de ganar la beca de la mina para salir del lugar en el que tanto dolor ha sufrido desde que era un niño.\nAmbos están decididos a no mantener ninguna relación entre ellos, pero aunque se resisten con todas sus fuerzas, acaban enamorándose. ¿Que ocurrirá ahora? Solo uno puede triunfar. Solo uno podrá marcharse. ¿Qué le pasará al que quede atrás?\n¡Hola! ¡Al fin soy libre! Bueno, durante dos días, después ya empiezo la rutina de nuevo. Y voy a intentar buscar mis ganas antes de empezar que todavía no me ha llegado. Durante esta semana he estado de recuperaciones y aún así he leído dos libros por las noches en mis momentos de descanso y justamente me han encantado. El primero os traigo hoy la reseña, y ya más adelante o traeré el del otro libro. No es la primera vez que leo a Mia Sheridan, leí La promesa de Grayson (que si clicáis encima podéis leer la reseña) pero sin duda de los dos libros que he leído me quedo con este. No os podéis imaginar lo que he disfrutado de esta novela, aunque, si habéis leído algún libro de Mia, si lo sabéis.\nTenleigh y Kyland no viven de la mejor manera posible, ella vive en una caravana con su hermana y su madre, y él en una casa que se cae por momentos. Ambos intentan sobrevivir, tienen pocos recursos y necesitan lo más básico para sobrevivir. Apenas tienen relación entre ellos hasta que coinciden en el camino y ahí comienza la amistad. Los dos compiten para ganar la beca que les ofrece tener una oportunidad para salir de ese pueblo y poder empezar de cero, por lo que no quieren perder eso llegando a más su amistad. Pero al final lo que está ahí, siempre aparece más veces, y sobretodo si es verdadero.\nLa historia es contada desde los dos puntos de vista de los protagonistas, lo cual es un punto muy a favor. Conocer en todo momento el pensamiento del otro, lo que sentía, el por qué actuaba así ha sido genial.\n- Creo que eres increíble - dije -, y también muy valiente.\n- No soy valiente, Tenleigh. Me levanto cada mañana para vivir mi vida a trompicones. ¿Qué más puedo hacer?\nMe quedé callada pensando en sus palabras, meditando que había mil maneras diferentes de que una persona pudiera darse por vencida, y Kyland no había elegido ninguna de ellas. Él no era consciente de lo fuerte y valiente que era.\n¿Sabéis cuando empezáis a leer un libro y nada más empezarlo os llega hasta lo más profundo y no podéis soltarlo? Pues justo eso me pasó con este libro. Fue como una conexión desde el primer momento. Y hacía tiempo que no me pasaba, pues normalmente me gustaban los libros que leía pero no como este. Y ha sido gracias a los personajes, a la pluma de Mia, a la historia, a todo. Ha sido un plus. No puedo transmitir todo lo que me ha gustado. A más de la mitad del libro me quedé angustiada, no podía creer lo que pasaba, y fue algo que no podía creerlo. Pero, todo tenía sentido.\nParece una historia simple, dos chicos que no tienen una vida de lujo y necesitan ganarse la vida para poder seguir adelante y ayudar a los demás, pero que detrás de todo hay un pasado, suceden unas cosas que tienen que decidir que será lo mejor y te dejan con el corazón en un puño. En este libro nos vamos a encontrar con unos personajes que hacen de todo por los que quieren, aunque eso signifique que vayan a sufrir. La conexión que hay entre ambos se nota desde el primer momento. Él suele andar con chicas para pasar el rato pero lo que es tener amigos no tiene, y con ella puede estar tranquilo y olvidar sus problemas en ese tiempo. Ha sido la historia como tan bonita, con sus problemas, sus decisiones, sus deseos, que es que creo que no puedo decir nada malo.\nLa he leído como he dicho en mis momentos de descanso de estudiar y, sino hubiera sido porque estaba estudiando la hubiera devorado más rápido, de hecho se me hizo corta la historia. Cuando la terminé me quedé con muchas más ganas de continuar, de seguir conociendo más a los personajes en profundidad, su evolución, su futuro, todo.\nSi con La promesa de Grayson me había quedado con un sabor raro en la boca de no sabía si me había gustado mucho, o normal, definitivamente con Kyland se ha ganado todo mi corazón, y sus otros dos libros me esperan, sobre todo Archer que he leído mucho que está a la misma altura que éste e incluso más. La pluma de Mia es una adicción total, y recomendable 100%, si no la has leído ya, creo que es un bueno momento para empezar.\nelrincondelunn 11 de septiembre de 2017, 22:16\n¡Hola! Llevo mucho tiempo queriendo probar a esta autora y la verdad es que me has dado muchas ganas con tu reseña :)\nEspero leerlo pronto y que me guste como a ti\nSandry 11 de septiembre de 2017, 22:17\nTodo el mundo esta poniendo este libro por las nubes, voy a tener que leerlo jaja\nLa Atrapasueños 12 de septiembre de 2017, 16:32\n¡Holaa! Tengo un montón pero un montón de ganas de poder leerme este libro, sobre todo, después de que a la gente le esté maravillando tanto *-* Yo leí ya la autora con uno de sus libro y me gustó así que tengo que seguir leyendola porque sé que me va a gustar jejeje\nMiss Bridgerton 12 de septiembre de 2017, 21:12\nMe encanta la pluma de Mia, siempre que la leo quedo encantada y enamorada de las historias que narra y de sus protagonistas. Desde que leí La voz de Archer descubrí una gran novelista y este libro no me ha defraudado, ha sido profundo, lleno de sacrificio con un gran mensaje que escuchar y que nos da una gran lección sobre la vida. Una novela fabulosa que se convierte en una lectura imprescindible.\nMi tarde junto a un libro 12 de septiembre de 2017, 23:48\nHola! Tengo que estrenarme con esta autora porque la verdad es que me llama muchísimo la atención, pero quiero empezar con el primero que se publicó, así que aun tardaré un poquito en ponerme con este, jejeje.\nCristina Velvet 13 de septiembre de 2017, 19:13\nMe alegro de que te haya gustado tanto :) aunque no termina de llamarme...\nMuchas gracias por darnos tu opinión, ¡te sigo!\nMary-chan 16 de septiembre de 2017, 15:57\nSandra M 16 de septiembre de 2017, 23:54\nPues de esta autora he leído a Archer y a Stinger, me falta por conocer a Grayson y a Kyland. A ver si saco un hueco y me los leo, que la verdad es que la autora me gusta cómo escribe y después de haber estado leyendo reseñas en estos días, seguro que lo disfruto :D


Publicado 23/09/2019 16:46:42 +02:00CET\nFútbol.- Hungría, Eslovaquia y Rumanía, castigadas a jugar a puerta cerrada por - Martin Baumann/TASR/dpa\nLa UEFA ha castigado a las selecciones de Hungría, Eslovaquia y Rumanía a jugar sus próximos duelos en casa a puerta cerrada debido al comportamiento de sus respectivos aficionados durante los recientes partidos clasificatorios para la Eurocopa de 2020.\nEn el caso de Hungría, la UEFA le imputa un total de cuatro cargos: lanzamiento de objetos, encendido de bengalas, cánticos racistas en las gradas y comportamiento inadecuado del equipo en el partido contra Eslovaquia. Por ello, se le ha condenado a jugar a puerta cerrada el próximo partido ante Azerbaiyán y a una multa de 67.125 euros.\nEn cuanto a Eslovaquia, la UEFA le ha castigado por los cánticos racistas de sus aficionados. La selección eslovaca tendrá que jugar a puerta cerrada su próximo partido contra Gales y, además, abonar una multa de 20.000 euros.\nPor último, Rumanía acumula cuatro cargos por sus partidos en casa frente a España y Malta: invasión de campo, lanzamiento de objetos, encendido de bengalas y cánticos racistas en las gradas. Por ello, deberá jugar a puerta cerrada contra Noruega y pagar 83.000 euros de sanción a la UEFA.


Llama Giménez Cacho al presidente a abrir su corazón y sus oídos a la marcha - ContraRéplica - Noticias\nNación viernes 24 de enero de 2020 - 15:46\nEl actor mexicano Daniel Giménez Cacho hizo un llamado al presidente Andrés Manuel López Obrador para que “abra su corazón y sus oídos” a la denominada Marcha por la Verdad, Justicia y Paz, que encabeza La familia LeBarón y Javier Sicilia.\n“El llamado que le haría es que abra su corazón y sus oídos a este movimiento y a otras propuestas para reducir la violencia y el crimen en el país, ya que en la marcha van personas que tienen otras propuestas para atacar desde su origen a la criminalidad y sus consecuencias”, declaró Giménez Cacho.\nEn el marco de su participación en la marcha, el actor mostró su rechazo a las declaraciones del mandatario por no querer recibir a los integrantes de la marcha a su llegada a Palacio Nacional este domingo 26 de enero.\nDaniel Giménez consideró que era “incomprensible” la actitud de AMLO, incluso comentó que ve “una especie de desprecio, de arrogancia decir que esto iba a ser un show cuando se está hablando del dolor de las familias”.\nABRA CORAZÓN Y OÍDOS


La caspa\nmedicalmeds.eu La dermatología La caspa\nLa caspa — el síndrome caracterizado por una alta velocidad de la exfoliación escamosa de las partículas de la piel a lo largo de relativamente de mucho tiempo. Más a menudo se encuentra sobre el cuero cabelludo cubierto con el cuero cabelludo abundante.\nLa caspa — la enfermedad condicionada por el desajuste saloobrazovaniya, que se manifiesta por los reforzamientos o la reducción de la fabricación del secreto graso, también el cambio de la composición química de la grasa de la piel.\nLa cantidad y la cualidad de la grasa de la piel dependen del estado general del organismo (especialmente los sistemas endocrinos y nerviosos, la carretera digestiva), el suelo y la edad, las enfermedades acompañantes etc. el Curso de la enfermedad redoblan las infecciones crónicas, las hipovitaminosis (especialmente Y y), el uso de la gran cantidad de la comida dulce y grasa, también la contaminación de la piel. La cantidad más grande de la grasa de la piel se forma y se separa durante la pubertad.\nA la edad senil su cantidad baja considerablemente. El desajuste de la separación del secreto graso surge habitualmente como resultado de la infracción del equilibrio entre los estrógenos (las hormonas femeninas) y los andrógenos (las hormonas de hombre) a un lado último que se observa más a menudo de edad de 14 a 25 años. En el mismo período notamos más de piel grasa de la persona, la espalda y el pecho. A seboree es cambiada la composición del secreto graso en general a expensas del aumento en ello de los ácidos libres grasos.\nDistinguen seboreyu graso (espeso y líquido) y seco. Las manifestaciones de la caspa son más expresadas en las partes de la epidermis, donde las glándulas sebáceas se sitúan en una gran cantidad: la persona, la parte pilosa de la cabeza, el pecho, la espalda. Espeso graso seboreya es caracterizado por la condensación y el descenso de la elasticidad de la piel, la ampliación considerable de las desembocaduras de las glándulas sebáceas. El desagüe de la glándula sebácea se encorcha por el epitelio que arrebata impregnado por la grasa de la piel. Surge así komedon (la anguilla negra) — el tapón córneo. Si este elemento apretar, se separa la masa espesa grasa. A la forma espesa seborei los cabellos rudo, duro.\nA líquido graso seboree la piel brilla, recuerda la corteza de naranja (los tiempos son extendidos, están abiertos), de las glándulas sebáceas se separa de más la grasa de la piel. Los cabellos sobre la cabeza se ven así, como si son untados con el aceite, son encolados en el mechón. Son abundantemente sembrados de las escamas bastante ajustadamente que están amarillentas. Como resultado del cambio de la composición química el secreto graso pierde las propiedades inherentes que esterilizan, a ello, que conduce al surgimiento gnoynichkov sobre el cuero cabelludo.\nA seco seboree de (la caspa) salootdelenie es bajado, las escamas casi cubren enteramente el cuero cabelludo y los cabellos. El desarrollo de este proceso vinculan a la activación del hongo — Pityrosporum Ovale, él — Malassezia Furfur. Mientras la inmunidad bueno, el hongo se porte tranquilamente. Pero sólo tiene que aumentarse a los cargamentos mentales y físicos, violar el régimen dietético, como el hongo se activa. Se acelera considerablemente el crecimiento epidermalnyh de las jaulas. Todo el ciclo de la exfoliación natural de la piel en vez del mes ocupa no más semana, y la jaula misma al fin de esta semana no consigue pasar la deshidratación completa.\nEn resultado recibimos la masa de las escamas, que cantidad supera mucho la norma, por qué se hace visible a simple vista. Si, además de esto, tenemos todavía el picor y la irritación del cuero cabelludo, los focos separados de la rubefacción, es palpable todos los síntomas seboreynogo de la dermatitis. Las escamas se separan fácilmente, ensucian los cabellos, caen a la ropa (caspa). Los cabellos habitualmente seco, delgado, frágil, con los fines partidos.\nAl tratamiento de la caspa es necesario primero aclarar y liquidar las causas de la enfermedad. Más vale consultar con el médico-trihologom para la aclaración del grado del peso y la selección de los preparados para el tratamiento de su caso. Puesto que a seboree hay una infracción de la actividad de la glándula sebácea, que se encuentra en las capas inferiores del epidermis, el tratamiento debe ser dirigido a la reducción saloobrazovaniya, es decir ser "vnutrikozhnym". El champú es necesario para lavar el secreto graso de la superficie del cuero cabelludo, por eso en el complejo con él es necesario aplicar seboreguliruyuschie las máscaras o las lociones, que son sostenidas sobre la cabeza de 20-30 minutos. En su composición deben entrar los componentes siguientes medicinales: Antimicrobiano (pirokton olamin, tsinkopiritionatom), antimicético (klimbazol, ketokonazol), que exfolian (el ácido salicílico), keratoliticheskie (la desaparición de los copos / de la capa superior del epidermis) (el azufre), citostático (el descenso de la velocidad de la reproducción de las jaulas) (el bisulfuro del selenio), los extractos de las hierbas para el levantamiento de la irritación.\nEs deseable la presencia de 2-3 componentes de la lista. Debe equilibrar: limitar régimen el consumo del postre, graso. La comida debe ser rica en tejido celular, las vitaminas, kislomolochnymi por los productos.\nLa caspa puede surgir a consecuencia de la infracción crónica del cambio de las sustancias que llama el trabajo incorrecto de las glándulas sebáceas (seboreya) o la derrota infecciosa el hongo, y más a menudo esto y otro al mismo tiempo. El factor importante es la disposición hereditaria (el rasgo de la estructura de la piel y su secreción).\nEl tratamiento de la Caspa:\nPor los métodos generales de la terapia es la normalización del cambio, el uso maloschelochnyh de los productos de lavar, en caso necesario — los champúes medicinales con las uniones halkogenidov, los champúes con piritionatom del zinc, el alquitrán, azolami (ketokonazol, bifonazol) y etc.\nLa partida. La prevención de la caspa tiene que usar los medios de la higiene, tales como el champú o el jabón. El champú puede ser seco y líquido. Los dermatólogos aconsejan lavar la cabeza el mínimo de 1 vez en 5 días. Sin embargo, en caso de que los cabellos se hacen rápidamente grasos, debe usar los champúes para la partida diaria. Ellos que respetan más, que los champúes regulares. Su ventaja en lo que lavan solamente la cantidad necesaria de la grasa del cuero cabelludo, sin dáñarla y permitiendo usar tales medios bastante a menudo.\nLas medicinas, los preparados, la pastilla para el tratamiento de la Caspa:


Trierer Hof - Buscador de hoteles Coblenza, Alemania\nHoteles baratos > Hoteles por país > Hoteles en Alemania > Hoteles en Coblenza > Trierer Hof\nTrierer HofClemensstrasse 1, Coblenza, Alemania Mostrar mapa\nTrierer Hof, 3 estrellas. Encuentra fotos, opiniones, información, instalaciones y compara precios de hoteles en Coblenza, Alemania.\nUbicado en la región vinícola de Mosel, este hotel es la base ideal para aquellos que quieren conocer las reconocidas bodegas de la zona. Además, este elegante establecimiento le sitúa cerca de todo lo que Coblenza tiene que ofrecer.El hotel pone a su disposición elegantes habitaciones que incluyen canales por cable/satélite, ducha y calefacción. En las habitaciones puede disfrutar de servicios e instalaciones como un teléfono y una radio.A diario los huéspedes pueden disfrutar del completo desayuno que se sirve en el hotel, antes de salir a visitar todo lo que la zona tiene por ofrecer.Esta propiedad dispone de la ubicación ideal para hacer turismo por Coblenza, con lugares de interés como el Castillo Antiguo de Coblenza y Electoral Palace, ubicados a un paseo de diez minutos. El hotel se encuentra a veinte minutos caminando de Koblenz-Ehrenbreitstein Railway Station.\nLos usuarios que vieron "Trierer Hof" también consultaron estos 3 estrellas Coblenza hoteles:\nValoración global: 7.88/10Limpieza: 8.62/10Servicio: 8.86/10Instalaciones: 7.9/10Ubicación: 8.24/10Comidas: 8.06/10Habitaciones: 7.23/10Basado en 242 opiniones\nHoteles más cercanosAltstadt Hotel Koblenz


Capturan a presunto involucrado en homicidio de menor en La Chorrera [Video] | Critica\nCapturan a presunto involucrado en homicidio de menor en La Chorrera [Video]\nLa aprehensión se efectuó luego del allanamiento a una residencia en la barriada San Nicolás del corregimiento de Playa Leona.\nPor: Redacción Crítica - Viernes 31 de julio de 2020 08:00 AM\nUnidades de la Dirección de Investigación Judicial (DIJ) en coordinación con el Ministerio Público, a través de una diligencia de allanamiento, capturaron la mañana de este viernes , a un hombre quien presuntamente está vinculado en el homicidio en perjuicio del menor Hernán Darinel Ábrego, registrado en La Chorrera.\nEl hecho al que se vincula este sujeto, de 19 años, se registró el pasado 8 de febrero , cuando el adolescente fue hallado muerto en una quebrada de la comunidad de Villa del Carmen. Las investigaciones de este caso, llevaron a los funcionarios del Ministerio Público y a los investigadores de la DIJ a la identificación del supuesto homicida. Hernán Darinel Ábrego murió a consecuencia de asfixia mecánica y heridas con arma blanca en la espalda.\nLa aprehensión se efectuó luego del allanamiento a una residencia en la barriada San Nicolás del corregimiento de Playa Leona, con el apoyo de unidades policiales de la zona, haciendo efectiva la orden de aprehensión y conducción a la Fiscalía de Homicidios donde es requerida esta persona.


Las bendiciones del coco - TipsFemeninos.com\nEl Heraldo / Manuel Sandoval lleva 42 años vendiendo agua de coco cerca de la iglesia San Nicolás de Barranquilla. Con el dinero obtenido con la venta de este líquido tropical del Caribe construyó su propia casa y sacó adelante a sus seis hijos. Incluso, uno de ellos siguió los pasos de su padre y también decidió dedicarse a esa venta.\nManuel y su hijo no son los únicos que han visto en el agua de coco una gran oportunidad de negocio, debido a la alta rentabilidad que ofrece el producto. Además de su bajo costo, las personas que lo consumen reconocen que esta bebida natural, a parte de refrescar e hidratar, especialmente en esta temporada de calor, posee importantes propiedades y tiene múltiples beneficios para la salud. Incluso, algunas empresas ya la comercializan envasada.\nDiferentes mitos sobre sus virtudes rodean el agua de coco. Algunos, como Jorge Montes, quien vende este producto en el Paseo Bolívar desde hace 15 años, asegura que este líquido ayuda a subir las plaquetas y que sirve para los huesos. Otros, como Patricia Contreras, fiel consumidora del producto, afirma que es “muy bueno para los riñones porque los limpia”.\nPara aclarar dudas sobre los verdaderos beneficios que ofrece esta agua natural, EL HERALDO consultó a expertos en nutrición y salud.\nLa nutricionista Ana María Sirtori cuenta que uno de los mayores beneficios del agua de coco es que es alto en potasio, un macromineral que el cuerpo necesita para funcionar normalmente. Entre esas funciones están: ayudar a los nervios y músculos a comunicarse, permitir que los nutrientes en las células fluyan y ayudar a expulsar los desechos de las células.\n“Es uno de los iones más importantes del líquido intracelular que nos ayuda al equilibrio y la homeostasis -autorregulación- del organismo”, dice Sirtori.\nAsí mismo, el nutricionista Elkin Varela afirma que los altos niveles de potasio en el agua de coco ayudan a prevenir ataques cardíacos y la presión arterial.\nVarela agrega que el agua de coco debido a su contenido de electrolitos, es decir, minerales como el magnesio, fósforo y sodio, contribuye a reponer los que se pierden cuando se realiza actividad física. “Es magnífico que puedas reemplazar el agua normal por agua de coco para después de hacer ejercicio”, dice Sirtori.\nAdemás, contiene fibra, un nutriente necesario para la limpieza del sistema digestivo. La que posee este líquido, también ayuda a mantener los niveles de glucosa -azúcar- a un nivel indicado, lo cual hace que las personas tengan menos antojos a lo largo del día.\nVarela cuenta que el agua de coco además de ser “deliciosa”, pura y limpia se caracteriza por presentar un bajo aporte calórico y graso.\nEn cuanto al mito de que este líquido sube las plaquetas, Sirtori explica que en la evidencia científica no se ha encontrado nada que lo confirme. “No tiene nada que ver. Eso lo regula otra función del organismo”, asegura.\nA pesar de los grandes beneficios del agua de coco, hay algunas contraindicaciones o aspectos a tener en cuenta antes de consumir este producto. La nutricionista explica que el potasio tiene que ser medido para las personas que presentan insuficiencia renal crónica, las que son cardiópatas y las que tengan hepatopatía.\n“Tenemos que ver cómo vamos a regular este macromineral, porque aunque es excelente para el organismo, cuando hay ciertas patologías se debe saber cuál es el diagnóstico específico, para poder hacer la recomendación”, dice Sirtori.\nComo el agua natural de esta fruta tropical, la pulpa del coco también tiene sus propiedades y virtudes. Según la nutricionista Ana María Sirtori, la pulpa del coco es rica en minerales como magnesio, calcio y fósforo. “El fruto seco es rico en triglicéridos de cadena media. Es una grasa benéfica que suministra grasa inmediata al organismo”, explica.\nPor este motivo, las personas que compran el agua de coco en el centro o mercado, que son los lugares donde más se vende el producto natural en el mismo coco, después de ingerir el líquido, en su mayoría, después consumen la pulpa.\nEn el caso de José Luis Noguera, quien lleva 17 años viviendo del coco, no vende solo el agua de coco, sino que prepara una malteada que él mismo creó. “Un día quise experimentar. Licúe el coco con su misma agua y lo hice rendir con hielo. Empecé a dar las degustaciones y a la gente le empezó a gustar”, cuenta.\nProducto envasado. Los múltiples beneficios del agua de coco y su alto consumo han logrado que muchos empresarios del mundo hayan puesto sus ojos en este producto caribeño y lo hayan seleccionado para comercializarlo en envase. Incluso, una barranquillera tiene su propia agua de coco envasada.\nYamile Manzur, fundadora de SabeAmor, empresa que promueve alimentación orgánica a partir de productos naturales, comercializa Recárgate, una bebida creada a base de agua de coco y semillas de chía. “Esta bebida aporta muchos beneficios para la salud, entre ellos, como su nombre lo indica, ayuda a recargar el cuerpo gracias a los beneficios que contiene el agua de coco por sus múltiples vitaminas y minerales”, asegura Manzur.\nLa empresaria cuenta que la mayor clientela de esta bebida son personas que se ejercitan, ya que “ayuda a que el cuerpo se recupere después del entrenamiento, hidratándolo a profundidad”. Además, agrega que las semillas de chía son fuentes de proteína y ayudan a eliminar residuos del intestino.\nEl agua de coco envasada ha sido criticada por muchos, entre ellos los nutricionistas. Pues estos afirman que las virtudes del líquido se adquieren cuando el agua es completamente natural y no cuando ha pasado por un proceso donde se le agregan conservantes y azúcares.\nLa nutricionista Ana María Sirtori afirma que el agua de coco envasada contiene mucha glucosa. “Si vemos la tabla nutricional de esas aguas de coco, notamos que le adicionan demasiada azúcar. Entonces deja de ser una bebida natural baja en calorías para convertirse en una azucarada”, afirma.\nSirtori sostiene que esto va en contra de una de las cosas por las que se está luchando en el país y en el mundo, la obesidad. “En una bebida de estas nos estamos tomando desde 15 gramos, hasta 45”, dice.\nSirtori afirma que al tomar el agua de coco natural se asegura la completa adquisición de sus beneficios y la higiene del producto. “Esas aguas de coco de las esquinas, donde abren el coco en frente de ti, esas son las 100% saludables. Hay que aprovechar que es una fruta tropical que podemos conseguir a la mano y que le va a servir a nuestro organismo”, afirma la nutricionista.\nArtículo AnteriorEl problema de las falsas dietas milagrosas\nArtículo siguienteLas bondades de comer huevo\nAlberto Ignacio Ardila Olivares Venezuela Saud//\nPrince Julio César casadito en Miami apple quick charge//