Soliris (eculizumab) – кратка характеристика на продукта - L04AA25 – RXed.eu | BG\nНачало / S / Soliris\nSoliris (eculizumab) – кратка характеристика на продукта - L04AA25\nНаименование на лекарството Soliris\nATC код L04AA25\nSoliris: кратка характеристика на продукта\nSoliris: условия или ограничения\nSoliris: данни върху опаковката\nSoliris 300 mg концентрат за инфузионен разтвор\nЕкулизумаб e хуманизирано моноклонално IgG2/4к антитяло, получено в NS0 клетъчна линия чрез рекомбинантна ДНК технология.\nЕдин флакон от 30 ml съдържа 300 mg екулизумаб (eculizumab) (10 mg/ml).\nСлед разреждане крайната концентрация на разтвора за вливане е 5 mg/ml.\nПомощни вещества с известно действие: натрий (5 mmol на флакон)\nКонцентрат за инфузионен разтвор Прозрачен, безцветен разтвор с pH 7,0.\nSoliris е показан при възрастни и деца за лечение на:\n-Пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ).\n-Данните за клиничната полза са доказани при пациенти с хемолиза с един или повече клинични симптоми, показателни за висока активност на заболяването, независимо от анамнестичните данни за трансфузии (вж. точка 5.1).\n-Атипичен хемолитичен уремичен синдром (аХУС) (вж. точка 5.1).\nSoliris е показан при възрастни за лечение на:\n-Рефрактерна генерализирана миастения гравис (гМГ) при пациенти, които са положителни за антитела срещу ацетилхолиновите рецептори (AChR) (вж. точка 5.1).\nSoliris трябва да се прилага от медицински специалист и под контрола на лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични, бъбречни или невромускулни нарушения.\nПри пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ):\nСхемата на приложение при ПНХ за възрастни пациенти (≥18 годишна възраст) се състои от 5- седмична начална фаза, последвана от поддържаща фаза:\n●Начална фаза: 600 mg Soliris, приложен чрез 25 – 45-минутна интравенозна инфузия веднъж седмично през първите 4 седмици\n●Поддържаща фаза: 900 mg Soliris, приложен чрез 25 – 45-минутно интравенозна инфузия през петата седмица, последванa от 900 mg Soliris, приложен чрез 25-45- минутна интравенозна инфузия на всеки 14±2 дни (вж. точка 5.1).\nПри атипичен хемолитичен уремичен синдром (аХУС) и рефрактерна генерализирана миастения гравис (гМГ):\nСхемата на приложение при аХУС и рефрактерна гМГ за възрастни пациенти (≥18-годишна възраст) се състои от 4-седмична първоначална фаза, последвана от поддържаща фаза:\n•Начална фаза: 900 mg Soliris, приложен чрез 25-45-минутна интравенозна инфузия всяка седмица през първите 4 седмици\n•Поддържаща фаза: 1200 mg Soliris, приложен чрез 25-45-минутна интравенозна инфузия през петата седмица, последвани от 1200 mg Soliris, приложен чрез 25-45-минутна интравенозна инфузия на всеки 14 ± 2 дни (вж. точка 5.1).\nПедиатрични пациенти с ПНХ и аХУС:\nПедиатрични пациенти с ПНХ и аХУС с телесно тегло ≥ 40 kg се лекуват със съответните препоръки за дозиране за възрастни.\nПри педиатрични пациенти с ПНХ и аХУС с телесно тегло под 40 kg схемата на приложение на Soliris се състои от:\n30 до <40 kg\n600 mg седмично x 2\n900 mg на седмица 3; след това 900 mg на всеки 2\n20 до <30 kg\n600 mg на седмица 3; след това 600 mg на всеки 2\n10 до <20 kg\n600 mg седмично x 1\n300 mg на седмица 2; след това 300 mg на всеки 2\n5 до <10 kg\n300 mg седмично x 1\n300 mg на седмица 2; след това 300 mg на всеки 3\nSoliris не е проучван при пациенти с ПНХ с тегло под 40 kg. Дозировката на Soliris за пациенти с ПНХ с тегло под 40 kg се основава на дозировката, използвана за пациенти с аХУС с тегло под 40 kg.\nSoliris не е проучван при педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ.\nПри възрастни пациенти с аХУС и рефрактерна гМГ и педиатрични пациенти с аХУС допълнително дозиране на Soliris се изисква в случай на съпътстваща ПО/ВП (плазмафереза или плазмообмен или вливане на прясно замразена плазма):\nSoliris с всяка ПО/ВП\n300 mg на всяка\nплазмафереза или на\n60 минути след всяка\n600 mg на всяка\nВливане на прясно\n300 mg на вливане на\n60 минути преди всяко\nНаблюдение на лечението Пациентите с аХУС трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на тромботична\nмикроангиопатия (TMA) (вж. точка 4.4 Лабораторно наблюдение на аХУС).\nПрепоръчва се лечението със Soliris на пациента да продължи до живот, освен ако не е клинично показано прекратяване на Soliris (вж. точка 4.4).\nSoliris може да се прилага при пациенти на възраст 65 и повече години. Няма данни, които да предполагат, че са необходими специални предпазни мерки при лечението на по-възрастни хора, въпреки че опитът с тази група пациенти по отношение на Soliris е все още ограничен.\nБъбречни увреждания Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречни увреждания (вж. точка 5.1).\nБезопасността и ефикасността на Soliris не е проучена при пациенти с чернодробни увреждания.\nДа не се прилага като струйна или болус инжекция. Soliris трябва да се прилага само посредством интравенозна инфузия, както е описано по-долу.\nЗа указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6. Разреденият разтвор на Soliris трябва да се прилага посредством интравенозна инфузия в продължение на 25 – 45 минути при възрастни и 1-4 часа при педиатрични пациенти чрез гравитационно подаване, помпа тип спринцовка или инфузионна помпа. Когато се извършва инфузията, не е необходимо разреденият разтвор на Soliris да се предпазва от светлина.\nСлед инфузията пациентите трябва да се наблюдават в продължение на един час. При възникване на нежелана реакция по време на прилагането на Soliris, инфузията може да се забави или преустанови по преценка на лекаря. При забавена инфузия общото й времетраене не трябва да надвишава два часа при възрастни и юноши (на възраст от 12 до под 18 години) и четири часа при деца на възраст под 12 години.\nРефрактерна гМГ Съгласно наличните данни, клиничният отговор обикновено се постига в рамките на\n12 седмици лечение със Soliris. Трябва да се помисли за спиране на терапията при пациент, при който не се наблюдават признаци на терапевтична полза в рамките на 12 седмици.\nСвръхчувствителност към екулизумаб, миши протеини или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.\nТерапия със Soliris не трябва да се започва при пациенти (вж. точка 4.4):\n−с неизлекувана инфекция от Neisseria meningitidis\n−които не са ваксинирани към момента срещу Neisseria meningitidis, освен ако не получават профилактично лечение с подходящи антибиотици до 2 седмици след ваксинацията.\nНе се очаква Soliris да доведе до развитие на апластична анемия при пациенти с ПНХ.\nПоради механизма на действие, прилагането на Soliris повишава възприемчивостта към менингококови инфекции (Neisseria meningitidis). Може да настъпи менингококово заболяване, дължащо се на всяка една серогрупа. За да се намали рискът от инфекция, всички пациенти трябва да се ваксинират най-малко 2 седмици преди приема на Soliris, освен ако рискът от забавяне на терапията със Soliris не надвишава рисковете от развитие на менингококова инфекция. Пациентите, които започват лечение със Soliris по-рано от 2 седмици след получаване на менингококова ваксина, трябва да получават лечение с подходящи профилактични антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. Ваксините срещу серогрупите A, C, Y, W 135 и В, когато са налични, се препоръчват при превенция на обичайните патогенни менингококови серогрупи. Пациентите трябва да бъдат ваксинирани съгласно националните ваксинационни указания за употреба на ваксините.\nВаксинацията може допълнително да активира комплемента. В резултат на това при пациентите с медиирани от комплемента заболявания, включително ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ, може да се засилят признаците и симптомите на подлежащото заболяване, като например хемолиза (ПНХ), ТМА (аХУС) или обостряне на МГ (рефрактерна гМГ). Затова пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на заболяването след препоръчителната ваксинация.\nВаксинирането може да се окаже недостатъчно за предотвратяването на менингококова инфекция. Трябва да се имат предвид официалните ръководства за подходящо прилагане на антибактериални агенти. При пациенти, лекувани със Soliris, се съобщава за сериозни или фатални менингококови инфекции. Всички пациенти трябва да се наблюдават за ранни признаци на менингококова инфекция, ако има съмнения за такава, веднага да се оценят и ако е необходимо, да се лекуват с подходящи антибиотици. Пациентите трябва да бъдат информирани за тези признаци и симптоми и за действията, които трябва да предприемат, за да потърсят незабавно медицинска помощ. Лекарите трябва да обсъдят ползите и рисковете от терапията със Soliris с пациентите и да им предоставят информационна брошура за пациента и карта за безопасност на пациента (за описанието вж. Листовката).\nДруги системни инфекции\nПоради механизма на действие Soliris трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с активни системни инфекции. Пациентите могат да имат повишена възприемчивост към инфекции, особено с капсулирани бактерии. На пациентите трябва да се предостави информация чрез Листовката за пациента, за да се увеличи познанието им относно потенциалните сериозни инфекции и относно признаците и симптомите им.\nРеакции по време на инфузията\nПриложението на Soliris може да доведе до реакции по време на инфузията или имуногенност, която може да причини алергични реакции или реакции на свръхчувствителност (включително анафилаксия), въпреки че нарушенията на имунната система в рамките на 48 часа след приложението на Soliris не се различават от тези при лечението с плацебо при ПНХ, аХУС, рефрактерна гМГ и други прочувания, проведени със Soliris. При клиничните изпитвания няма пациенти с ПНХ, аХУС или рефрактерна гМГ, проявили реакция по време на инфузията, налагаща спиране на Soliris. Приложението на Soliris трябва да се преустанови при всички пациенти, при които се появяват тежки реакции по време на инфузията и да се приложи подходяща лекарствена терапия.\nВъв всички клинични проучвания при пациенти, лекувани със Soliris, рядко се отчитат реакции с антитела. При плацебо контролирани проучвания при ПНХ се съобщава за слаби отговори с антитела с честота (3,4%), по подобие на плацебото (4,8%).\nПри пациенти с аХУС, лекувани със Soliris, антитела към Soliris се откриват при 3/100 (3%) от електрохемилуминисцентния (ECL) имунотест (bridging format). 1/100 (1%) от пациентите с аХУС имат ниски позитивни стойности за неутрализиращи антитела.\nВ едно плацебо-контролирано проучване при рефрактерна гМГ нито един (0/62) от лекуваните със Soliris пациенти не показва отговор към антилекарствените антитела по време на 26-седмичното активно лечение.\nНе се наблюдава връзка между развитието на антитела и клиничния отговор или нежеланите реакции.\nПреди започването на терапия със Soliris се препоръчва пациентите с ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ да инициират имунизации съгласно действащите в момента указания за имунизации. В допълнение, всички пациенти трябва да се ваксинират срещу менингококови инфекции най-малко две седмици преди да получат Soliris, освен ако рискът от забавяне на терапията със Soliris не надвишава риска от развитие на менингококова инфекция. Пациентите, които започват лечение със Soliris по-малко от 2 седмици след получаване на менингококова ваксина, трябва да бъдат лекувани с подходящи профилактични антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. Ваксините срещу серогрупите A, C, Y, W 135 и В, когато са налични, се препоръчват при превенция на обичайните патогенни менингококови серогрупи (вж. Менингококова инфекция).\nПациентите под 18-годишна възраст трябва да бъдат ваксинирани срещу Haemophilus influenzae и пневмококови инфекции и трябва строго да спазват националните препоръки за ваксинация за всяка възрастова група.\nТерапия с антикоагуланти\nЛечението със Soliris не следва да променя антикоагулантното лечение.\nИмуносупресивни и антихолинестеразни средства Пациентите в клиничните проучвания при рефрактерна гМГ продължават лечението с\nимуносупресивни и антихолинестеразни средства, докато са на лечение със Soliris. Прекратяване на приложението на имуносупресивните и антихолинестеразните средства по време на лечението със Soliris за рефрактерна гМГ не е оценено в плацебо-контролираните проучвания.\nВ откритото разширено изпитване (проучване ECU-MG-302) лекарите имат възможността да коригират дозата на основното имуносупресивно средство. В тези условия се наблюдава понижение на дневната доза на най-малко 1 имуносупресор при 47% от пациентите. Най- честата причина за промяна в имуносупресивната терапия е подобрение на симптомите на МГ, докато се провежда лечение с екулизумаб. В случай че се намали дозата или се спре приложението на имуносупресивно и антихолинестеразно средство, пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци на обостряне на заболяването.\nЛабораторно наблюдение на ПНХ Пациентите с ПНХ трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на интраваскуларна\nхемолиза, включително серумните нива на лактатдехидрогеназата (ЛДХ). Пациентите с ПНХ,\nподложени на терапия със Soliris, трябва да се наблюдават по подобен начин за интраваскуларна хемолиза чрез измерване нивата на ЛДХ, като може да се наложи коригиране на дозата в рамките на препоръчваната схема на приложение 14±2 дни по време на поддържащата фаза (на всеки 12 дни).\nЛабораторно наблюдение на аХУС\nПациентите с аХУС, получаващи терапия със Soliris, трябва да се наблюдават за тромботична микроангиопатия, като се определят броят на тромбоцитите, серумната ЛДХ и серумния креатинин, и може да се наложи корекция на дозата в рамките на препоръчваната схема на приложение от 14±2 дни по време на поддържаща фаза (не по-често от всеки 12 дни).\nПрекратяване на лечението за ПНХ\nАко пациенти с ПНХ прекъсват лечението със Soliris, те трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на сериозна интраваскуларна хемолиза. Сериозната хемолиза се идентифицира чрез серумни ЛДХ нива по-високи от нивата преди лечението, както и с някой от следните показатели: абсолютно намаление на ПНХ размера на клона с повече от 25% (при липса на разреждане поради трансфузия) за една седмица или по-малко; ниво на хемоглобин\n< 5 g/dl или намаление > 4 g/dl за една седмица или по-малко; стенокардия; промяна в менталния статус; 50% увеличение на нивото на серумния креатинин или тромбоза. Всеки пациент, който прекъсва лечение със Soliris, трябва да се наблюдава в продължение на поне 8 седмици за прояви на сериозна хемолиза или други реакции.\nАко настъпи тежка хемолиза след прекъсване на лечението със Soliris, да се обмислят следните процедури/лечения: кръвна трансфузия (еритроцитна маса) или обменна трансфузия, ако ПНХ еритроцитите са > 50% от общия брой червени кръвни клетки (ЧКК), определени чрез поточна цитометрия; антикоагулация; кортикостероиди или повторно прилагане на Soliris. При клиничните изпитвания на ПНХ 16 пациенти са прекъснали лечението със Soliris. Не е наблюдавана сериозна хемолиза.\nПрекратяване на лечението за аХУС При някои пациенти са наблюдавани усложнения на тромботична микроангиопатия (ТМА) още\nот 4 седмици до 127 седмици след прекратяване на лечението със Soliris. Трябва да се обмисли за прекратяване на лечението само ако е оправдано от медицинска гледна точка.\nПри клиничните проучвания на аХУС, 61 пациенти (21 педиатрични пациенти) прекратяват лечението със Soliris с медиана на проследяването 24 седмици. Наблюдавани са 15 тежки усложнения на тромботична микроангиопатия (TMA) при 12 пациенти след прекратяване на лечението, а 2 тежки усложнения на ТМА възникват при други 2 пациенти, получавали схема с намалени дози Soliris извън одобрената дозова схема (вж. точка 4.2). Тежките усложнения на TMA възникват при пациентите независимо дали те са имали идентифицирана генетична мутация, високорисков полиморфизъм или авто-антитяло. При тези пациенти възникват допълнителни сериозни медицински усложнения, включително силно влошаване на функцията на бъбреците, свързана със заболяването хоспитализация и прогресия до терминална бъбречна недостатъчност, налагаща диализа. Въпреки подновяването на Soliris след прекратяването, при един пациент възниква прогресия до терминална бъбречна недостатъчност.\nАко пациентите с аХУС прекратят лечението със Soliris, те трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на тежки усложнения на тромботична микроангиопатия. Наблюдението може да е недостатъчно за прогнозиране или предотвратяване на тежки усложнения на тромботична микроангиопатия при пациенти с аХУС след прекратяване на\nТежките усложнения на тромботична микроангиопатия след прекратяването могат да бъдат идентифицирани посредством (i) които и да е две или поредни измервания на всяко едно от следните: намаление на броя на тромбоцитите с 25% или повече в сравнение или с изходното ниво, или с максималния брой на тромбоцитите по време на лечението със Soliris; увеличение на серумния креатинин от 25% или повече в сравнение с изходното ниво или с надира по време на лечението със Soliris; или, увеличение на серумната ЛДХ от 25% или повече в сравнение с\nизходното ниво или с надира по време на лечението със Soliris; или (ii) всяко едно от следните: промяна в менталния статус или гърчове; стенокардия или диспнея; или тромбоза.\nАко възникнат тежки усложнения на тромботична микроангиопатия след прекратяването на Soliris, помислете за възобновяване на лечението със Soliris, поддържащи грижи с ПО/ВП или подходящи орган-специфични поддържащи мерки, включително бъбречна поддръжка чрез диализа, дихателна поддръжка с механична вентилация или антикоагулация.\nПрекратяване на лечението за рефрактерна гМГ:\nУпотребата на Soliris за лечение на рефрактерна гМГ е проучена само в условията на дългосрочно приложение. Пациентите, които спрат лечението със Soliris, трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на влошаване на заболяването.\nВсички лекари, които възнамеряват да предписват Soliris, трябва да са сигурни, че са запознати с ръководството за предписване за лекари. Лекарите трябва да обсъдят ползите и рисковете от терапията със Soliris с пациентите и да им предоставят информационна брошура за пациента и карта за безопасност на пациента.\nПациентите трябва да бъдат инструктирани, ако получат повишена температура, главоболие с фебрилитет и/или сковаване на врата или чувствителност към светлината, незабавно да потърсят медицинска помощ, тъй като тези признаци може да са показателни за менингококова инфекция.\nТози лекарствен продукт съдържа 5 mmol натрий на 1 флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти, които са на диета с контролиран прием на натрий.\nлечението и до 5 месеца след лечението.\nНяма клинични данни за случай на бременност с експозиция на Soliris.\nНе са провеждани проучвания върху репродукцията при животни с използване на екулизумаб\nИзвестно е, че човешките IgG преминават плацентната бариера при човека и по тази причина екулизумаб може потенциално да предизвика инхибиране на крайния етап на каскадата на комплемента в кръвообращението на фетуса. По тази причина Soliris може да се прилага при бременни жени само при категорична необходимост.\nКърмене Не е известно дали екулизумаб се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарствени продукти\nи имуноглобулини преминават в кърмата и поради възможни сериозни нежелани реакции при кърмачето, кърменето трябва да се прекъсне по време на лечението и до 5 месеца след него.\nФертилитет Не са провеждани конкретни проучвания на фертилитета.\nSoliris не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.\nПоддържащи данни за безопасност са получени от 29 завършени и едно продължаващо клинични проучвания, които включват 1 407 пациенти с експозиция на екулизумаб в популациите на десет заболявания, включително ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ. Най-честата нежелана реакция е главоболие (възниква главно в началната фаза), а сред всички менингококови инфекцииа най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е менингококов сепсис.\nНежеланите лекарствени реакции в табличен вид\nТаблица 1 представя нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани от спонтанното съобщаване и при завършени клинични изпитвания с екулизумаб, включително проучвания при ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ. Нежеланите реакции, съобщени с честота „много чести”\n(≥ 1/10), „чести” (>1/100 до <1/10), „нечести” (≥1/1 000 до <1/100) или редки (≥1/10 000 до\n<1/1000), са изброени съгласно системо-органните класове и предпочитания термин. В рамките на всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции са представени в ред по намаляваща сериозност.\nТаблица 1: Нежелани реакции, съобщени при 1 407 пациенти, включени общо в клиничните изпитвания на екулизумаб, включително при пациенти с ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ, а така също и от постмаркетинговия опит\nСепсис, Септичен шок,\nсе на Aspergillusб,\nПеритонит, Инфекция на\nдолните дихателни пътища,\nГъбична инфекция, Вирусна\nинфекция, Бронхит, Абсцес,\nЦелулит, Грип, Стомашно-\nчревна инфекция, Цистит,\nИнфекция, Синузит, Зъбна\nХипотония, Топли вълни,\nНазална конгестия, Ринорея\nМускулни спазми, Болка в\nкостите, Болка в гърба,\nБолка във врата, Ставен\nСпонтанна ерекция на\nпениса, Нарушения на\nЕдем, Дискомфорт в\nгърдите, Астения, Болка в\nгърдите, Болка на мястото\nПозитивен тест на\n*Вижте подточка Описание на подбрани нежелани реакции\na=Менингококова инфекция включва следната група предпочитани термини: менингококов сепсис, менингококов менингит, инфекция, причинена от Neisseria, б=нежелани реакции, установени от постмаркетингови съобщения.\nОписание на подбрани нежелани реакции При всички клинични проучвания, включително клинични изпитвания при ПНХ и аХУС, най-\nсериозната нежелана реакция е менингококова септицемия (вж. точка 4.4). Не се съобщават менингококови инфекции при завършените клинични проучвания при рефрактерна гМГ.\nАнтитела към Soliris са регистрирани при 2% от пациентите с ПНХ, като се използва теста ELISA, и при 3% от пациентите с аХУС, като се използва ECL имунотест (bridging format). В плацебо-контролираните проучвания при рефрактерна гМГ не се наблюдават антилекарствени антитела. Както при всички протеини, има потенциална възможност за имуногенност.\nВ случаи на пропусната или забавена доза Soliris в клинични изпитвания на ПНХ се съобщава за случаи на хемолиза (вж. също точка 4.4).\nСъобщава се за случаи на усложнения на тромботична микроангиопатия при пропусната или закъсняла доза Soliris в клиничните изпитвания на аХУС (вж. също точка 4.4).\nПедиатрична популация При пациенти деца и юноши с ПНХ (на възраст от 11 години до под 18 години), включени в\nпедиатрично проучване на ПНХ M07-005, профилът на безопасност се оказва подобен на този, наблюдаван при възрастни пациенти с ПНХ. Най-честата нежелана лекарствена реакция, съобщавана при педиатрични пациенти, е главоболие.\nПри пациенти с аХУС профилът на безопасност при юноши (пациенти на възраст от 12 години до под 18 години) е съвместим с наблюдавания при възрастни. При педиатрични пациенти с аХУС (на възраст от 2 месеца до под 18 години), включени в проучванията на аХУС C08-002, C08-003, C09-001r и C10-003, профилът на безопасност се оказва подобен на наблюдавания при възрастни пациенти с аХУС. Профилите на безопасност при различните педиатрични възрастови подгрупи се оказват подобни.\nПопулация в старческа възраст Общо взето не се съобщава за разлики в безопасността между хора в старческа възраст\n(≥ 65 години) и по-млади пациенти с рефрактерна гМГ (< 65 години) (вж. точка 5.1).\nПациенти с други заболявания\nДанни за безопасност от други клинични проучвания\nПодкрепящи данни за безопасност са получени от 13 завършени клинични проучвания, в които са обхванати 856 пациенти с експозиция на екулизумаб в популации с други заболявания, различни от ПНХ, аХУС или рефрактерна гМГ. Един неваксиниран пациент, диагностициран с идиопатична мембранозна гломерулонефропатия, е получил менингококов менингит. Нежеланите реакции, съобщени при пациенти със заболявания, различни от ПНХ, аХУС или рефрактерна гМГ, са подобни на съобщените при пациенти с ПНХ, аХУС или рефрактерна гМГ (вж. Таблица 1 по-горе). От тези клинични проучвания не са установени специфични нежелани реакции.\nФармакотерапевтична група: Селективни имуносупресори, ATC код: L04AA25\nSoliris е рекомбинантно хуманизирано моноклонално IgG2/4k антитяло, което се свързва с човешкия С5 протеин на комплемента и инхибира активирането на крайния етап на каскадата на комплемента. Антитялото на Soliris съдържа човешки константни региони и миши комплементарност-определящи региони, включени в рамката на човешките къси- и дълговерижни вариабилни региони. Soliris се състои от две дълги 448-аминокиселинни вериги и от две къси 214-аминокиселинни вериги и има молекулно тегло приблизително 148 kDa.\nSoliris се произвежда в миша миеломна (NSO клетъчна линия) система за експресия и се пречиства чрез афинитетна и йоннообменна хроматография. Производственият процес на лекарственото вещество включва също и стъпки на специфична вирусна инактивация и отстраняване.\nЕкулизумаб, активното вещество на Soliris, е инхибитор на крайния етап на каскадата на комплемента, който се свързва специфично, с висок афинитет, с комплементния протеин С5, като по този начин инхибира разцепването до С5а и С5b и предотвратява генерирането на крайния комплекс на комплемента С5b-9. Екулизумаб съхранява ранните компоненти на активиране на комплемента, които са необходими за опсонизацията на микроорганизмите и клирънса на имунните комплекси.\nПри пациенти с ПНХ неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента и получената комплемент-медиирана интраваскуларна хемолиза се блокират с лечението със Soliris.\nПри повечето пациенти с ПНХ серумни концентрации на екулизумаб от приблизително\n35 микрограма/ml са достатъчни за пълното инхибиране на медииирана от крайния комплекс на комплемента интраваскуларна хемолиза.\nПри ПНХ дългосрочното прилагане на Soliris води до бързо и устойчиво намаляване на комплемент-медиираната хемолитична активност.\nПри пациенти с аХУС неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента и съответната комплемент-медиирана тромботична микроангиопатия се блокират с лечението със Soliris.\nВсички пациенти, лекувани със Soliris, приложен в съответствие с препоръките, показват бързо и устойчиво понижение на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. При всички пациенти с аХУС серумните концентрации на екулизумаб от приблизително\n50-100 микрограма/ml са достатъчни за практически пълно инхибиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента.\nПри аХУС дългосрочното приложение на Soliris води до бързо и устойчиво намаляване на комплемент-медиираната тромботична микроангиопатия.\nПри пациенти с рефрактерна гМГ неконтролираното активиране на крайния етап на каскадата на комплемента причинява лизис, зависим от атакуващия мембраната комплекс (membrane attack complex – MAC) и C5a-зависимо възпаление в невромускулния синапс (Neuromuscular Junction – NMJ), водещо до нарушение на невромускулната трансмисия. Дългосрочното приложение на Soliris води до незабавно, пълно и продължително инхибиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента.\nБезопасността и ефикасността на Soliris при пациенти с ПНХ с хемолиза са оценени в 26- седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано проучване (С04-001). Пациенти с ПНХ също са лекувани със Soliris в 52-седмично проучване с едно рамо (С04-002) и в дългосрочно разширено проучване (E05-001). Пациентите са ваксинирани с менингококова ваксина преди прилагането на Soliris. Във всички проучвания дозата на екулизумаб е 600 mg на всеки 7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от 900 mg доза 7 ± 2 дни по-късно, а след това – доза от 900 mg на всеки 14 ± 2 дни по време на цялото времетраене на проучването. Soliris е приложен чрез интравенозна инфузия в продължение на 25-45 минути. Започнат е също обсервационен, неинтервенционален регистър при пациенти с ПНХ (M07-001), за да се характеризират естественият ход на ПНХ при нелекувани пациенти и клиничните резултати по време на лечението със Soliris.\nВ C04-001 проучването (TRIUMPH) пациенти с ПНХ с поне 4 инфузии през изминалите 12 месеца, с най-малко 10% ПНХ клетки, потвърдени чрез поточна цитометрия, и брой на тромбоцитите поне 100 000/микролитър са рандомизирани на Soliris (n=43) или с плацебо (n=44). Преди рандомизирането всички пациенти са преминали през начален период на наблюдение, за да се потвърди необходимостта от трансфузия на ЧКК и за определяне на концентрацията на хемоглобин („началната точка”), спрямо която да се определи\nстабилизацията на хемоглобина и резултата от трансфузията за всеки пациент. Началната точка на хемоглобина е по-малка или равна на 9 g/dl при пациенти със симптоми и по-малка или равна на 7 g/dl при пациенти без симптоми. Първичните крайни точки на ефикасност са стабилизацията на хемоглобина (пациенти, които поддържат концентрация на хемоглобина над началната точка на хемоглобин и избягват трансфузия на ЧКК през целия 26-седмичен период) и необходимостта от трансфузия на кръв. Умората и качеството на живот, свързано със здравето, са съответните вторични крайни точки. Проследяването на хемолизата е извършено главно чрез измерване на серумните нива на ЛДХ, а делът на ПНХ ЧКК е проследен чрез поточна цитометрия. Пациентите, които приемат антикоагуланти и системни кортикостероиди на изходно ниво, са продължили с лечението си с тях. Основните изходни характеристики са балансирани (вж. Таблица 2).\nВ неконтролираното С04-002 проучване (SHEPHERD) ПНХ пациентите с поне една трансфузия за периода от предшестващите 24 месеца и най-малко 30 000 тромбоцити/микролитър са получавали Soliris за период от 52 седмици. Съпътстващото лечение включва антитромботични средства при 63% от пациентите и системни кортикостероиди при 40% от пациентите. Изходните характеристики са показани в Таблица 2.\nТаблица 2: Характеристики и демографски данни за пациентите в C04-001 и C04-002\nСредна възраст (SD)\nПол – жени (%)\nАнамнеза за апластична анемия или\nMDS - първичен миелодиспластичен\nстероиди/имуносупресивно лечение (%)\nPRBC през изтеклите 12 месеца\nСредна стойност на Hgb (g/dl) при\nначалната точка (SD)\nНива на ЛДХ преди лечението (медиана,\nСвободен хемоглобин на изходно ниво\nПри TRIUMPH проучването при пациентите, лекувани със Soliris, значително намалява (p<0,001) хемолизата, което води до подобряване на анемията, показано от подобрената стабилизация на хемоглобина и намалената необходимост от ЧКК-трансфузии, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (вж. Таблица 3). Тези резултати са наблюдавани при пациенти от всяко от трите пред-проучвателни ЧКК-трансфузионни нива (4-14 единици; 15-25 единици; >25 единици). След три седмици лечение със Soliris пациентите показват по-малка умора и подобрение в качеството на живот, свързано със здравето. Поради обема и продължителността на проучването, ефектите на Soliris върху случаи на тромбоза не могат да се определят. При SHEPHERD проучването 96 от 97 участващи пациенти са завършили проучването (един пациент е починал поради случай на тромбоза). Намаляване на интраваскуларната хемолиза, измерено чрез серумните ЛДХ нива, е поддържано през периода на лечение и е довело до по- често избягване на трансфузии, намаляване на необходимостта от ЧКК-трансфузия и по-малка умора. Вж. Таблица 3.\nТаблица 3: Резултати за ефикасност от C04-001 и C04-002\nстабилизирани нива на\nхемоглобин в края на\nТрансфузирани PRBC по\nИзбягване на трансфузия по\nвреме на лечението (%)\nНива на ЛДХ в края на\nпроучването (медиана, U/l)\nAUC на ЛДХ в края на\nпроучването (медиана, U/l x\nСвободен хемоглобин в\nкрая на проучването\nFACIT-Умора (размер на\n*Резултатите от проучване С04-002 се отнасят за сравнения за периода преди и след лечението.\nОт 195 пациенти, участвали в С04-001, С04-002 и други начални проучвания, пациентите с ПНХ, лекувани със Soliris, са включени в дългосрочно разширено проучване (Е05-001). При всички пациенти се забелязва устойчиво намаляване на интраваскуларната хемолиза за целия период на експозиция на Soliris от 10 до 54 месеца. Случаите на тромбоза са по-малко при лечение със Soliris, отколкото за същия период от време преди лечението. Това обаче е показано при неконтролирани клинични изпитвания.\nРегистърът за ПНХ (M07-001) е използван за оценка на ефикасността на Soliris при пациенти с ПНХ без анамнеза за трансфузия на ЧКК. Тези пациенти са имали висока активност на заболяването, което се доказва от повишената хемолиза (ЛДХ ≥1,5x ГГН) и наличие на свързани клинични симптоми: умора, хемоглобинурия, коремна болка, задух (диспнея), анемия (хемоглобин <100 g/l), тежка нежелана съдова реакция (включително тромбоза), дисфагия или еректилна дисфункция.\nВ Регистъра за ПНХ е констатирано, че пациентите, лекувани със Soliris, имат понижение на хемолизата и свързаните симптоми. На 6 месеца, пациентите, лекувани със Soliris, без анамнеза за трансфузия на ЧКК, имат значимо (p<0,001) намалени нива на ЛДХ (медиана на ЛДХ\n305 U/l; Таблица 4). Освен това 74% от пациентите без анамнеза за трансфузия и лекувани със Soliris получават клинично значими подобрения на скора по FACIT-Fatigue (т.е. увеличение от 4 или повече пункта) и 84% на скора за умора по EORTC (т.е. понижение от 10 или повече пункта).\nТаблица 4: Резултати за ефикасност (ниво на ЛДХ и FACIT-Fatigue) при пациенти с ПНХ без анамнеза за трансфузия в M07-001\nНиво на ЛДХ на изходно ниво\nНиво на ЛДХ на 6 месеца\nСкор от FACIT-Fatigue на изходно ниво\nСкор от FACIT-Fatigue на последната\nналична оценка (медиана)\nFACIT-Fatigue се измерва по скала от 0-52, като по-високите стойности показват по-слаба умора\nЗа оценка на ефикасността на Soliris при лечението на аХУС са използвани данни от\n100 пациенти в четири проспективни контролирани проучвания, три при възрастни пациенти и юноши (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) едно при педиатрични пациенти и при юноши (C10-003) и 30 пациенти в едно ретроспективно проучване (C09-001r).\nПроучване C08-002A/B е проспективно, контролирано, открито проучване, което набира пациенти в ранна фаза на аХУС с данни за клинични прояви на тромботична ангиопатия с брой на тромбоцитите ≤ 150 x 109/l независимо от ПО/ВП и ЛДХ и серумен креатинин над горните граници на нормата.\nПроучване C08-003A/B е проспективно, контролирано, открито проучване, което набира пациенти с по-дългосрочна аХУС без видими данни за клинични прояви на тромботична ангиопатия, които получават дългосрочно ПО/ВП (≥1 ПО/ВП терапия на всеки две седмици и не повече от 3 линии лечение с ПО/ВП на седмица в продължение на най-малко 8 седмици преди първата доза). Пациентите и в двете проспективни проучвания са лекувани със Soliris в продължение на 26 седмици и повечето пациенти се включват в дългосрочно, открито разширено проучване. Всички пациенти, включени в двете проспективни проучвания, са имали ниво на ADAMTS-13 над 5%.\nПациентите са получили менингококова ваксина преди получаването на Soliris или са получавали лечение с подходящ антибиотик до 2 седмици след ваксинацията. Във всички проучвания дозата Soliris при възрастни пациенти и пациенти юноши с аХУС е 900 mg на всеки\n7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от 1 200 mg 7 ± 2 дни по-късно, след това 1 200 mg на всеки 14 ± 2 дни до края на проучването. Soliris е прилаган като интравенозна инфузия в продължение на 35 минути. Схемата на дозиране при педиатричните пациенти и\nюношите с тегло под 40 kg е определена на базата на фармакокинетична (ФК) симулация, която определя препоръчителната доза и график въз основа на телесното тегло (вж. точка 4.2).\nПървичните крайни цели включват промяната в броя на тромбоцитите от изходното ниво в проучване C08-002A/B и състояние без прояви на тромботична микроангиопатия (ТМА) в проучване C08-003A/B. Допълнителни крайни цели са честота на свързани с TMA интервенции, нормализиране на хематологичните показатели, пълен отговор на ТМА, промени в ЛДХ, бъбречна функция и качество на живот. Състоянието без прояви на ТМА се дефинира като отсъствие в продължение на най-малко 12 седмици на следното: намаление на броя на тромбоцитите от > 25% от изходното ниво, ПО/ВП и нова диализа. TMA интервенциите се дефинират като ПО/ВП или нова диализа. Нормализирането на хематологичните показатели се дефинира като нормализиране на броя на тромбоцитите и нивата на ЛДХ, поддържани при\n≥2 последователни измервания в продължение на ≥4 седмици. Пълният отговор на TMA се дефинира като нормализиране на хематологичните показатели и ≥25% намаление на серумния креатинин поддържан при ≥ 2 последователни измервания в продължение на ≥4 седмици. Характеристиките на изходно ниво са показани в Таблица 5.\nТаблица 5: Демография и характеристики на пациентите в C08-002A/B и C08-003A/B\nВреме от първата диагноза до скрининга\nв месеци, медиана (min, max)\nВреме от текущата клинична проява на\nTMA до скрининга в месеци, медиана\nБрой ПО/ВП процедури за текущата\nклинична проява на TMA, медиана (min,\nБрой ПО/ВП процедури в 7-те дни преди\nпървата доза екулизумаб, медиана (min,\nБрой тромбоцити на изходно ниво\n(× 109/l), средно (SD)\nЛДХ на изходно ниво (U/l), средно (SD)\nПациенти без открита мутация, n (%)\nПациентите в проучване на аХУС C08-002A/B получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След приключване на първоначалния период на лечение от 26 седмици повечето пациенти продължават да получават Soliris, като се включват в разширено проучване. В проучване на аХУС C08-002A/B медианното времетраене на лечението със Soliris е приблизително 100 седмици (диапазон: от 2 до 145 седмици).\nНамаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента и увеличение на броя на тромбоцитите по отношение на изходното ниво се наблюдават след започване на Soliris. При всички пациенти след започването на Soliris се забелязва намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. Таблица 6 обобщава резултатите за ефикасност за проучване на аХУС C08-002A/B. Всички оценки на крайните точки за ефикасност се подобряват или се запазват през 2 години лечение. Пълен отговор на ТМА се запазва от всички респондери. Когато лечението продължава повече от 26 седмици, още двама пациенти постигат и запазват пълен отговор на TMA поради нормализиране на ЛДХ (1 пациент) и намаляване на серумния креатинин (2 пациенти).\nБъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява и се запазва по време на лечението със Soliris. Четирима от петимата пациенти, изискващи диализа в началото на проучването, са в състояние да прекратят диализата, докато трае лечението със Soliris, а един пациент развива потребност от нова диализа. Пациентите съобщават подобрено свързано със здравето качество на живота (КЖ).\nВ проучване на аХУС C08-002A/B отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без открити мутации в гените, кодиращи белтъци - регулаторни фактори на комплемента.\nПациентите в проучване на аХУС C08-003A/B получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След приключване на първоначалния период на лечение от 26-седмици повечето пациенти продължават да получават Soliris, като се включват в разширено проучване. В аХУС проучване C08-003A/B медианата на времетраене на лечението със Soliris е приблизително 114 седмици (диапазон: от 26 до 129 седмици). Таблица 6 обобщава резултатите за ефикасност за аХУС проучване C08-003A/B.\nВ аХУС проучване C08-003A/B отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без открити мутации в гените, кодиращи белтъци – регулаторни фактори на комплемента. Намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента се наблюдава при всички пациенти след започване на Soliris. Всички оценки на крайните точки за ефикасност се подобряват или се запазват през 2 години лечение. Пълен отговор на ТМА се запазва от всички респондери. Когато лечението продължава повече от 26 седмици, още шест пациенти постигат и запазват пълен отговор на TMA поради намаляване на серумния креатинин. Никой пациент не изисква нова диализа със Soliris. Бъбречната функция, измерена с медиана на eGFR, се увеличава по време на лечението със Soliris.\nТаблица 6: Резултати за ефикасност в проспективните проучвания на аХУС C08-002A/B и C08-003A/B\nНормализация на броя на\nВсички пациенти, n (%)\nПациенти с отклонения на\nизходното ниво, n/n (%)\nСъстояние без промени на\nТМА, n (%) (95% ДИ)\nЧестота на интервенциите,\nсвързани с TMA\nЕжедневна честота преди\nекулизумаб, медиана (min,\nЕжедневна честота по време\nна екулизумаб, медиана (min,\nПодобрение на ХБЗ с ≥1 стадий\nn (%) (95% ДИ)\nПромяна на eGFR\nml/min/1,73 m2: медиана\nПодобрение на eGFR\n≥15 ml/min/1,73 m2, n (%) (95%\nПромяна в Hgb > 20 g/l, n (%)\nхематологичните показатели, n\nПълен ТМА отговор, n (%)\n1.При гранична стойност на данните (20 април 2012)\n2Проучване C08-002: 3 пациенти, получават стимулиращи еритропоезата средства, което се прекратява след иницииране на екулизумаб\n3Проучване C08-003: 8 пациенти, получават стимулиращи еритропоезата средства, което се прекратява при 3 от тях по време на терапията с екулизумаб\nПроучването на аХУС C10-004 включва 41 пациенти, които показват признаци на тромботична микроангиопатия (TMA). За да бъдат пациентите подходящи за включване, от тях се изисква да\nимат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ и серумния креатинин над горните граници на нормата, без необходимост от дългосрочна диализа. Медианата на възрастта на пациентите е 35 (диапазон: 18 до 80 години). Всички пациенти, включени в проучването на аХУС C10-004, имат ниво на ADAMTS-13 над 5%. Петдесет и един процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Общо 35 пациенти получават ПО/ВП преди екулизумаб. Таблица 7 обобщава основните клинични и свързани със заболяването характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в аХУС C10-004.\nТаблица 7: Характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в проучването на аХУС C10-004\nПроучване на аХУС C10-004\nВреме от диагностицирането на аХУС до първата доза\nот проучването (месеци), медиана (min, max)\nВреме от текущото клинично проявление на TMA до\nпървата доза от проучването (месеци), медиана (min,\nБрой тромбоцити на изходното ниво (× 109/l), медиана\nЛДХ на изходното ниво (U/l), медиана (min, max)\neGFR на изходното ниво (ml/min/1,73m2), медиана (min,\nПациентите в проучването на аХУС C10-004 получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След завършване на първия 26-седмичен период на лечение повечето пациенти избират да продължат на дългосрочна доза.\nСлед започването на Soliris се наблюдава намаляване на активността на крайния етап на каскадата на комплемента и увеличение на броя на тромбоцитите в сравнение с изходното ниво. Soliris намалява признаците на комплемент-медиираната TMA активност, както се демонстрира от увеличението на средния брой на тромбоцитите от изходното ниво до 26\nседмици. В аХУС C10-004 средният брой (±SD) тромбоцити се увеличава от 119 ± 66 x109/l на изходното ниво до 200 ± 84 x109/l с по една седмица; този ефект се запазва през всичките 26 седмици (среден брой тромбоцити (±SD) на седмица 26: 252 ± 70 x109/l). Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява по време на терапията със Soliris. Двадесет от 24-те пациенти, на които се налага диализа на изходното ниво, са в състояние да преустановят\nдиализата по време на лечението със Soliris. Таблица 8 обобщава резултатите за ефикасност за проучването на аХУС C10-004.\nТаблица 8: Резултати за ефикасност в проспективното проучване на аХУС C10-004\nПроучване на аХУС\nНа 26 седмици\nПромяна в броя тромбоцити до седмица 26 (109/l)\nНормализиране на хематологичните показатели, n (%)\nМедиана на продължителността на нормализирането на\nхематологичните показатели, седмици (диапазон)1\nМедиана на продължителността на пълен ТМА отговор,\nседмици (диапазон) 1\nСъстояние без прояви на ТМА, n (%)\nЧестота на дневните TMA интервенции, медиана\nПри лечение с екулизумаб\n1 Граничната стойност на данните (4 септември 2012 г.) с медиана на продължителността на терапията със Soliris от 50 седмици (диапазон: 13 седмици до 86 седмици)\nДългосрочното лечение със Soliris (медиана 52 седмици, с диапазон от 15 до 126 седмици) се свързва с повишен процент клинично значими подобрения при възрастни пациенти с аХУС. Когато лечението със Soliris продължава повече от 26 седмици, още трима пациенти (общо\n63% от пациентите) постигат пълен отговор на ТМА, а още четирима пациенти (общо 98% от пациентите) постигат нормализиране на хематологичните показатели. При последната оценка 25 от 41 пациенти (61%) постигат подобрение на eGFR от ≥ 15 ml/min/1,73 m2 от\nРефрактерна генерализирана миастения гравис\nДанните от 139 пациенти в две проспективни контролирани проучвания (проучвания C08-001 и ECU-MG-301) и едно открито разширено проучване (проучване ECU-MG-302) са използвани за оценка на ефикасността на Soliris при лечението на пациенти с рефрактерна гМГ.\nПроучване ECU-MG-301 (REGAIN) е 26-седмично, двойносляпо, рандомизирано плацебо- контролирано, многоцентрово проучване фаза 3 на Soliris при пациенти, които не са повлияни от предходни терапии и остават симптоматични. Сто и осемнадесет (118) от всичките\n125 (94%) пациенти завършват 26-седмичния период на лечение и впоследствие 117 (94%) пациенти са включени в проучване ECU-MG-302 – открито, многоцентрово дългосрочно разширено проучване за безопасност и ефикасност, при което всички пациенти получават лечение със Soliris.\nВ проучване ECU-MG-301 пациентите с гМГ с положителен серологичен тест за анти-AChR антитела, клинична класификация по MGFA (Американска фондацията за миастения гравис –\nMyasthenia Gravis Foundation of America) клас II до IV и общ MG-ADL скор ≥6, са рандомизирани или на Soliris (n = 62), или на плацебо (n = 63). Всички включени в изпитването пациенти са с рефрактерна гМГ и отговорят на следните предварително зададени критерии:\n1) Неуспешно лекувани в продължение на най-малко една година с 2 или повече имуносупресивни средства (в комбинация или като монотерапия), т.е. пациентите продължават да имат проблеми с дейностите от ежедневния живот въпреки имуносупресивните средства\n2) Имат поне една неуспешна имуносупресивна терапия и необходимост от дългосрочен плазмен обмен (ПО) или i.v.Ig за контролиране на симптомите, т.е. пациентите се нуждаят от\nредовен ПО или i.v.Ig за контрол на мускулната слабост най-малко на всеки 3 месеца през предходните 12 месеца.\nПациентите получават менингококова ваксинация преди да започнат лечение със Soliris или профилактично лечение с подходящи антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. В проучванията ECU-MG-301 и ECU-MG-302 дозата Soliris при възрастни пациенти с рефрактерна гМГ е 900 mg на всеки 7 ± 2 дни в продължение на 4 седмици, последвана от\n1 200 mg на Седмица 5 ± 2 дни, след това 1 200 mg на всеки 14 ± 2 дни за продължителността на проучването. Soliris се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 35 минути.\nТаблица 9 представя характеристиките на изходно ниво на пациентите с рефрактерна гМГ, включени в проучване ECU-MG-301.\nТаблица 9: Демографски данни и характеристики на пациентите в проучване ECU-MG-301\nВъзраст при диагнозата МГ (години),\nСредна (min, max)\nЖени, n (%)\nПродължителност на МГ (години),\nMG-ADL скор на изходно ниво\nСредна стойност (SD)\nQMG скор на изходно ниво\n≥3 предходни имуносупресивни терапии*\nслед диагнозата, n (%)\nБрой пациенти с предходни обостряния\nБрой пациенти с предходни МГ кризи\nдиагнозата, n (%)\nинтубация след диагнозата\n(MGFA клас V), n (%)\n* Имуносупресорите включват, но без да са\nограничени до: кортикостероиди\n, азатиоприн, микофенолат,\nметотрексат, циклоспорин, такролимус или циклофосфамид.\nПървичната крайна точка на проучване ECU-MG-301 е промяната от изходното ниво в общия скор за Профил на дейностите от ежедневния живот при МГ (MG Activities of Daily Living Profile, MG-ADL – съобщавана от пациентите мярка за резултат, валидирана при гМГ) на Седмица 26. Първичният анализ на MG-ADL е извършен с Worst-Rank ANCOVA със среден ранг 56,6 за Soliris и 68,3 за плацебо на базата на 125 пациенти в проучването (p=0,0698).\nКлючовата вторична крайна точка е промяната от изходното ниво в общия скор за Количествената точкова система при МГ (Quantitative MG Scoring System, QMG – съобщавана\nот лекаря мярка за резултат, валидирана при гМГ) на Седмица 26. Първичният анализ на\nQMG е извършен с Worst-Rank ANCOVA със среден ранг 54,7 за Soliris и 70,7 за плацебо на базата на 125 пациенти в проучването (p=0,0129).\nРезултатите за ефикасност при анализите на предварително зададените многократни измервания на първичната и вторичните крайни точки са дадени в Таблица 10.\nТаблица 10: ECU-MG-301 Промяна в резултатите за ефикасност от изходно ниво до Седмица 26\nКрайни точки за\n(с използване на\nплацебо – средна\nобщия скор от\nразлика на най-\nизходно ниво на\nSEM = Стандартна грешка при средната стойност (Standard Error of the Mean), ДИ = Доверителен интервал, MGC= Миастения гравис, съставна (Myasthenia Gravis Composite), MG-QoL15= Качество на живот при миастения гравис (Myasthenia Gravis Quality of Life) 15\nПри проучване ECU-MG-301 клиничен респондер при общия скор за MG-ADL се дефинира като пациент с подобрение от най-малко 3 пункта. Делът на пациентите с клиничен отговор на Седмица 26 без спасителна терапия е 59,7% при Soliris в сравнение с 39,7% при плацебо\nПри проучване ECU-MG-301 клиничен респондер при общия скор за QMG се дефинира като пациент с подобрение от най-малко 5 пункта. Делът на пациентите с клиничен отговор на Седмица 26 без спасителна терапия е 45,2% при Soliris в сравнение с 19% при плацебо\nТаблица 11 представя преглед на пациентите, съобщаващи клинично влошаване, и пациентите, на които се налага спасителна терапия за периода от 26 седмици.\nТаблица 11: Клинично влошаване и спасителна терапия в ECU-MG-301\nОбщ брой пациенти, съобщаващи клинично\nОбщ брой пациенти, нуждаещи се от спасителна\nОт всичките 125 пациента, включени в ECU-MG-301, впоследствие 117 пациенти са включени в дългосрочно разширено проучване (проучване ECU-MG-302), при което всички получават Soliris. Пациентите, които преди това са лекувани със Soliris в проучване ECU-MG-301, продължават да демонстрират продължителен ефект на Soliris при всички измервания (MG- ADL, QMG, MGC и MG-QoL15) в продължение на допълнителни 52 седмици на лечение със Soliris. Фигура 1 представя промяната от изходното ниво и за MG-ADL (A), и за QMG (B) след 26 седмици лечение при проучване ECU-MG-301 и след 52 седмици лечение при проучване\nФигура 1: Средни промени от изходното ниво при MG-ADL (1A) и QMG (1B) в проучвания\nECU-MG-301 и ECU-MG-302\nДвадесет и двама (22) (17,6%) пациенти в старческа възраст с рефрактерна гМГ (> 65-годишна възраст) са лекувани със Soliris в клиничните изпитвания. Не са констатирани свързани с възрастта съществени различия в безопасността и ефикасността.\nОбщо 7 педиатрични пациенти с ПНХ с медианно тегло 57,2 kg (диапазон от 48,6 до 69,8 kg) и на възраст от 11 до 17 години (медиана на възрастта : 15,6 години) получават Soliris в проучване M07-005.\nЛечението с екулизумаб по предлаганата схема на прилагане при педиатричната популация се свързва с редуциране на интраваскуларната хемолиза, измерена чрез серумните нива на ЛДХ. Това довежда също до значително намаляване или отпадане на кръвните трансфузии и тенденция към цялостно подобрение на общата функция. Ефикасността на лечението с екулизумаб при педиатрични пациенти с ПНХ изглежда съответства на наблюдаваната при възрастни пациенти с ПНХ, включени в основните проучвания на ПНХ (C04-001 и C04-002) (Таблица 3 и 12).\nТаблица 12: Резултати за ефикасност от педиатричното проучване на ПНХ M07-005\nРангов тест на\nПромяна от изходното ниво на 12-та\nседмица на стойността на ЛДХ (U/l)\nAUC на ЛДХ\n(U/l x Ден)\nседмица на свободния хемоглобин в\nПромяна от изходното ниво на\nголемината на клона на Тип III ЧКК\n(Процент на аберантните клетки)\nседмица в PedsQLTM4.0 Generic Core\nседмица в PedsQLTM Multidimensional\nОбщо 15 педиатрични пациенти (на възраст от 2 месеца до 12 години) получават Soliris в аХУС проучване C09-001r. Четиридесет и седем процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Медианното време от диагностициране на аХУС до първата доза Soliris е 14 месеца (диапазон <1, 110 месеца). Медианното време от текущата проява на тромботична микроангиопатия до първата доза Soliris\nе1 месец (диапазон <1 до 16 месеца). Медианата на продължителността на лечението със Soliris\nе16 седмици (диапазон 4 до 70 седмици) за деца < 2 години (n=5) и 31 седмици (диапазон 19 до 63 седмици) за деца от 2 до 12 години (n=10).\nКато цяло резултатите за ефикасност за тези педиатрични пациенти изглеждат съвместими с наблюдаваните при пациентите, включени в основните аХУС проучвания C08-002 и C08-003 (Таблица 6). Нито един педиатричен пациент няма нужда от нова диализа по време на лечението със Soliris.\nТаблица 13: Резултати за ефикасност при педиатрични пациенти, включени в проучване на аХУС C-09-001r\n2 до <12 години\nПациенти с нормализация на броя\nна тромбоцитите, n (%)\nПълен TMA отговор, n (%)\nЧестота на дневните TMA\nинтервенции, медиана (диапазон)\nПациенти с подобрение на eGFR\nПри педиатрични пациенти с по-кратка продължителност на текущата тежка клинична проява на тромботична микроангиопатия (TMA) преди екулизумаб има контрол на TMA и подобрение на бъбречната функция при лечението с екулизумаб (Таблица 13).\nПри педиатрични пациенти с по-дълга продължителност на текущата тежка клинична проява на TMA преди екулизумаб има контрол на TMA при лечението с екулизумаб. Бъбречната функция обаче е непроменена поради предишно необратимо бъбречно увреждане (Таблица 14).\nТаблица 14: Резултати за ефикасност при педиатрични пациенти в проучване C09-001r според продължителността на текущата тежка клинична проява на тромботична микроангиопатия (TMA)\nПродължителност на текущата\nтежка клинична проява на TMA\n< 2 месеца\nНормализиране на броя на тромбоцитите\nСъстояние без прояви на TMA\nПълен TMA отговор\nПодобрение на eGFR подобрение\n≥ 15 ml/min/1,73m2\n*Един пациент получава подобрение на eGFR след бъбречна трансплантация\nОбщо 22 пациенти деца и юноши (на възраст от 5 месеца до 17 години) получават Soliris в проучването на аХУС C10-003.\nПри проучването C10-003 от пациентите, включени в проучването, се изисква да имат брой тромбоцити < долната граница на нормалния диапазон (LLN), данни за хемолиза като повишение на серумната ЛДХ над горните граници на нормата и ниво на серумния креатинин ≥97-ия перцентил за възраст без необходимост от дългосрочна диализа. Медианата на възрастта на пациентите е 6,5 години (диапазон: 5 месеца до 17 години). Пациентите, включени в аХУС C10-003, имат ADAMTS-13 ниво над 5%. Петдесет процента от пациентите имат установена мутация в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитяло. Общо 10 пациенти получават ПО/ВП преди екулизумаб. Таблица 15 обобщава основните клинични и свързани със заболяването характеристики на изходно ниво на пациентите, включени в проучването на аХУС C10-003.\nТаблица 15: Характеристики на изходно ниво на пациентите деца и юноши, включени в проучването на аХУС C10-003\nВреме от диагностицирането на аХУС до\nпървата доза от проучването (месеци),\nмедиана (min, max)\nВреме от текущото клинично проявление на\nTMA до първата доза от проучването\n(месеци), медиана (min, max)\nБрой тромбоцити на изходното ниво (x 109/l),\nЛДХ на изходното ниво (U/l) медиана (min,\neGFR на изходното ниво (ml/min/1.73 m2 ),\nПациентите в аХУС C10-003 получават Soliris в продължение на минимум 26 седмици. След завършване на първия 26-седмичен период на лечение повечето пациенти избират да продължат на дългосрочна доза. След започването на Soliris се наблюдава намаляване на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. Soliris намалява признаците на комплемент-медиираната TMA активност, както се демонстрира от увеличението на средния брой на тромбоцитите от изходното ниво до 26 седмици. Средният (±SD) брой тромбоцити се увеличава от 88 ± 42 x109/l на изходното ниво до 281 ± 123 x109/l с по една седмица; този ефект се запазва през всичките 26 седмици (среден брой тромбоцити (±SD) на седмица 26: 293 ± 106 x109/l). Бъбречната функция, измерена чрез eGFR, се подобрява по време на терапията със Soliris. Девет от 11-те пациенти, на които се налага диализа на изходното ниво, вече нямат нужда от диализа след Ден 15 от проучването на лечение с екулизумаб. Отговорите са подобни при всички възрасти – от 5 месеца до 17 години. В аХУС C10-003 отговорите на Soliris са подобни при пациенти със и без установени мутации в регулаторните фактори на комплемента или авто-антитела към фактор Н.\nТаблица 16 обобщава резултатите за ефикасност за аХУС C10-003.\nТаблица 16: Резултати за ефикасност в проспективното проучване на аХУС C10-003\nПълно нормализиране на хематологичните\nМедиана на продължителността на пълното\nнормализиране на хематологичните показатели,\nМедиана на продължителността на пълния\nТМА отговор, седмици (диапазон)1\nЕжедневна честота на свързани с TMA\nПреди лечението с екулизумаб, медиана\nПри лечението с екулизумаб, медиана\nПодобрение на eGFR ≥15 ml/min/ 1,73•m2, n (%)\nПромяна на eGFR ( ≥15 ml/min/1,73•m2) на 26\nседмица, медиана (диапазон)\nПодобрение на ХБЗ с ≥1 стадий, n (%)\nСъстояние без прояви на ПО/ВП, n (%)\nСъстояние без прилагане на нова диализа, n (%)\n1 Граничната стойност на данните (12 октомври 2012 г.) с медиана на продължителността на терапията със Soliris от 44 седмици (диапазон: 1 доза до 88 седмици).\nДългосрочното лечение със Soliris (медиана 55 седмици, с диапазон от 1 ден до 107 седмици) се свързва с повишен процент клинично значими подобрения при пациенти деца и юноши с аХУС. Когато лечението със Soliris продължава повече от 26 седмици, още един пациент (общо 68% от пациентите) постига пълен отговор на ТМА, а още двама пациенти (общо 91% от пациентите) постигат нормализиране на хематологичните показатели. При последната оценка 19 от 22 пациенти (86%) постигат подобрение на eGFR от ≥ 15 ml/min/1,73 m2 от изходното ниво. Няма пациенти, при които се налага нова диализа със Soliris.\nSoliris не е оценен при педиатрични пациенти с рефрактерна гМГ.\nЕвропейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Soliris в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на рефрактерна гМГ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).\nФармакокинетика и лекарствен метаболизъм\nКлетките на ретикулоендотелната система поглъщат човешките антитела чрез ендоцитоза. Екулизумаб съдържа само естествено съществуващи аминокиселини и не съдържа известни\nактивни метаболити. Човешките антитела се катаболизират предимно от лизозомните ензими до малки пептиди и аминокиселини.\nНе са провеждани специални проучвания за определяне на чернодробните, бъбречните, белодробните или стомашно-чревните пътища за екскреция/елиминиране на Soliris. При правилно функциониращи бъбреци антитела не се екскретират и не се филтрират поради техния размер.\nФармакокинетични параметри При 40 пациенти с ПНХ е използван еднокомпартиментен модел за оценка на\nфармакокинетичните параметри след многократно приложение. Средният клирънс е 0,31±0,12 ml/h/kg, средният обем на разпределение – 110,3±17,9 ml/kg и средният елиминационен полуживот – 11,3±3,4 дни. На базата на тези данни началото на стационарното състояние се прогнозира приблизително на 49 – 56 дни.\nПри пациенти с ПНХ фармакодинамичната активност има директна връзка със серумните концентрации на екулизумаб и поддържането на най-ниските нива над ≥35 микрограма/ml води до практически пълно блокиране на хемолитичната активност при повечето пациенти с ПНХ.\nВтори популационен ФК анализ със стандарт еднокомпартиментен модел е проведен върху ФК данни за многократни дози от 37 пациенти с аХУС, получаващи препоръчаната схема на дозиране на Soliris в проучвания C08-002A/B и C08-003A/B. В този модел клирънсът на Soliris за типичен пациент с аХУС с тегло 70 kg е 0,0139 l/h, а обемът на разпределение е 5,6 l. Елиминационният полуживот е 297 ч (приблизително 12,4 дни).\nВторият популационен ФК модел е приложен към ФК данните за многократни дози на\n22 педиатрични пациенти с аХУС, получаващи препоръчителната дозова схема за Soliris в аХУС C10-003. Клирънсът и обемът на разпределение на Soliris зависят от теглото, което представлява основата за базирана върху теглото дозова схема при педиатричните пациенти (вж. точка 4.2). Стойностите на клирънса на Soliris при педиатричните пациенти с аХУС са 10,4, 5,3, и 2,2 ml/ч при телесно тегло съответно 70, 30 и 10 kg; а съответстващитe стойности на обема на разпределение са съответно 5,23, 2,76 и 1,21 l. Съответстващият елиминационен полуживот остава почти непроменен в диапазона от 349 до 378 ч (приблизително 14,5 до\nКлирънсът и полуживотът на екулизумаб също са преценени по време на интервенциите на плазмообмен. Плазмообменът води до приблизително 50% спад в концентрациите на екулизумаб след 1-часова интервенция и елиминационният полуживот на екулизумаб се намалява на 1,3 часа. Когато Soliris се прилага на пациенти с аХУС, получаващи вливане на плазма или обмен, се препоръчва допълнително дозиране (вж. точка 4.2).\nВсички пациенти с аХУС, лекувани със Soliris, приложен в съответствие с препоръките, показват бързо и устойчиво намаление на активността на крайния етап на каскадата на комплемента. При пациенти с аХУС фармакодинамичната активност корелира пряко със серумните концентрации на екулизумаб и поддържането на равновесни нива от приблизително 50-100 микрограма/ml води до по същество пълен блокаж на активността на крайния етап на каскадата на комплемента при всички пациенти с аХУС.\nФК параметри, наблюдавани при популацията с рефрактерна гМГ, са в съответствие с наблюдаваното при популациите с ПНХ и аХУС.\nФармакодинамичната активност, измерена чрез концентрациите на несвързан C5 <0,5 g/ml, съответства на практически пълно блокиране на активността на крайния етап на каскадата на комплемента при пациенти с ПНХ, аХУС и рефрактерна гМГ.\nПНХ и рефрактерна гМГ\nНе са провеждани специални проучвания за определяне на фармакокинетиката на Soliris при специални популации пациенти с ПНХ или рефрактерна гМГ, определени според пол, раса, възраст (гериатрични) или наличието на бъбречни или чернодробни увреждания.\nФармакокинетиката на екулизумаб е оценена в проучване M07-005, включващо 7 педиатрични пациенти с ПНХ (на възраст от 11 до под 18 години).\nТеглото е значима ковариата, водеща до по-нисък клирънс на екулизумаб 0,0105 l/h при пациенти юноши. Дозирането за педиатрични пациенти <40 kg се базира на педиатрични пациенти с аХУС.\nФармакокинетиката на Soliris е проучвана при пациенти с аХУС с различна бъбречна недостатъчност и възраст. Не се откриват разлики във фармакокинетичните параметри за тези подгрупи пациенти с аХУС.\nСпецифичната активност на екулизумаб към С5 в човешкия серум е оценена в две in vitro проучвания.\nТъканната кръстосана реактивност на екулизумаб е оценена чрез определяне на свързването към набор от 38 човешки тъкани. Експресията на С5 в набора от човешки тъкани, изследвана в настоящото проучване, съответства на публикуваните доклади за експресията на С5, като С5 се открива в гладкия мускул, в набраздения мускул и в бъбречния проксимален тубуларен епител. Не е установена неочаквана тъканна кръстосана реактивност.\nПри 26-седмично проучване за токсичност при мишки със сурогатно антитяло, насочено срещу миши С5, третирането не влияе върху нито един от изследваните параметри за токсичност. Хемолитичната активност в хода на проучването е ефективно блокирана при мъжките и при женските мишки.\nС екулизумаб не са провеждани проучвания върху репродукцията при животни. При проучванията за репродуктивна токсичност при мишки със сурогатно, инхибиращо крайния етап на каскадата на комплемента антитяло не се наблюдават ясни, свързани с третирането реакции или нежелани реакции. Когато при майката настъпва експозиция на антитялото по време на органогенезата, са наблюдавани два случая на ретинална дисплазия и един случай на пъпна херния при 230 малки от майки, изложени на по-високи дози антитела (приблизително 4 пъти повече от максимално препоръчаните при хора дози на Soliris, въз основа на сравнение на телесното тегло); експозицията, обаче, не увеличава случаите на загуба на фетуса или неонатална смърт.\nНе са проведени проучвания при животни за оценка на генотоксичния и канцерогенен потенциал на екулизумаб или въздействието му върху фертилитета.\nНатриев хидрогенфосфат Натриев дихидрогенфосфат\nНатриев хлорид Полисорбат 80 Вода за инжекции\nСлед разреждане лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Химична и физична стабилност обаче е доказана за 24 часа при 2°C – 8оС.\nДа се съхранява в хладилник (2ºС - 8ºС). Да не се замразява.\nФлаконите със Soliris в оригиналната опаковка могат да се извадят от хладилника, където се съхраняват, само веднъж за период от максимум 3 дни. В края на този период продуктът може да бъде поставен отново в хладилника За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.\n30 ml концентрат във флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутил, силиконизиран) и обкатка (алуминий) с отчупващо се капаче (полипропилен).\nРазмер на опаковката от един флакон.\nПреди прилагането разтворът на Soliris трябва да се разгледа внимателно за видими частици и промяна на цвета.\nПриготвянето и разреждането трябва да се извършат в съответствие с правилата на добрата практика, особено по отношение на асептиката.\nИзтеглете цялото количество Soliris от флакона(ите), като използвате стерилна спринцовка.\nПрехвърлете препоръчаната доза в инфузионен сак.\nРазредете Soliris до крайна концентрация от 5 mg/ml чрез добавяне в инфузионния сак като разредител на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, натриев хлорид 4.5 mg/ml (0,45%) инжекционен разтвор или 5% декстроза във вода.\nКрайният обем на 5 mg/ml разреден разтвор е 60 ml за дози от 300 mg, 120 ml за доза 600 mg, 180 ml за доза 900 mg и 240 ml за дози от 1200 mg. Разтворът трябва да е бистър и безцветен.\nРазклатете леко инфузионния сак с разредения разтвор за пълното смесване на лекарствения продукт и разредителя.\nПреди да се приложи, разреденият разтвор трябва да се остави в помещението, за да се затопли до стайна температура.\nИзхвърлете неизползвания лекарствен продукт, останал във флакона, защото продуктът не съдържа консерванти.\nДата на първо разрешаване: 20 юни 2007 г. Дата на последно подновяване: 20 юни 2012 r.


Apple представи новата версия на мобилната платформа iOS, новия macOS Monterey, големи подобрения на FaceTime и други. Това стана по време на годишната конференция WWDC на компанията, която тази година се проведе онлайн. iOS 15 идва с доста новости, като Apple е преработила голяма част от функциите на платформата.\nApple представя редица нови функции, насочени към здравето, като например възможността да споделяте здравни данни със семейството си и с доставчиците на здравни услуги. Приложението Health също получава нови функции и възможности, особено когато работи заедно с Apple Watch. Една от новостите е възможността да се анализират тенденции в здравните показатели на потребителя с течение на времето и да се откриват потенциални проблеми, или да бъде похвален за добри постижения.\nНовият Live Text на Apple ще дигитализира текста във вашите снимки, което може да ви позволи да копирате и поставите текст от снимка например или да се обадите на телефонен номер, който е на снимката. Apple казва, че използва "интелигентност на устройството" за функцията.\nС iPadOS 15 Apple ще ви позволи да добавяте Widgets към началния екран и достъп до библиотеката с приложения, която дебютира миналата година на iPhone с iOS 14. Apple също въвежда подобрения в мултитаскинга - с нови контроли, които улесняват управлението на вашите приложения, и ще можете да създавате приложения със Swift Playgrounds.


Via dell’Abbondanza | Свободна планета\nTag Archives: Via dell’Abbondanza\nПродължаваме с обиколката на Юрий из древния Помпей. Миналия път пристигнахме в градчето, а днес вече навлизаме в Архелогияческия парк, където се съхраняват останките на нещастния град. Приятно четене:\nПомпей, на живо\nГовеждия форум и имението на Юлия Феликс\nПрез 62 г., силно земетресение, като един вид предупреждение за бъдещето, удря околностите на Везувий, нанасяйки тежки щети на сградите в Помпей. 17 години по-късно, когато вулканът изригва и покрива града под слой пепел и пемза, „запечатвайки“ го за бъдните поколения, той все още не е преодолял последиците от труса. През тия 17 години голяма част от сградите са ремонтирани, главно публичните, но много от тях си оставали увредени и видът, в който ги виждаме днес, едва ли може да бъде определен като най-славния им. Въпреки това те са достатъчно запазени под пепелта в продължение на хиляди години, а Помпей е най-съхранения град от римската епоха до наши дни.\nНо да се върнем към обиколката ни. На югоизток от Амфитеатъра се намира\nнаречена така, за да я отличаваме от Малката такава (Самнитска) при Триъгълния Форум. При древните гърци, а по-късно и при римляните палестрата е била нещо като гимназион с двор –място за гимнастически упражнения, тренировки, състезания или просто контакти.\nПостроена е някъде по времето на Август, най-вече за да отговори на нуждите на разрасналия се град, както навярно и заради това, че модата по онова време повелявала, синовете на богатите граждани да упражняват някакви физически упражнения, за сметка на все по-западащата военна подготовка.\nПалестрата прилича на гигантски перистил, ограден обаче с колонади само от трите си страни, а от четвъртата, гледаща към Амфитеатъра, с обикновена стена. В средата на пространството имало басейн, а покрай колоните растели два реда дървета, даващи благодатна сянка в летните жеги. Въобще струва ми се, че по онова време палестрата е била доста приятно местенце. Както впрочем и днес. На снимката, отгоре наднича закачливо Везувий\nЧервените щори покрай колонадите със стъкла пред тях, са сложени заради временната изложба\n“Vanity: Stories of Jewels from the Cyclades to Pompeii“,\nкоято беше открита само дни преди да пристигнем и ще продължи до 05.08.2019 г. Явно така съм се заплеснал по златните накити на възраст хиляди години, че съм забравил да снимам. Затова двете снимки по-долу са взети от тук:\nЗлатни накити от Помпей\nКогато излязохме навън, разбрахме, че дъжделивата прогноза за времето май ще излезе вярна. Тъмните облаци, надвиснали над амфитеатъра се примъкваха постепенно към нас. Ние обаче бяхме подготвени с дъждобрани и никакви природни стихии не можеха да ни накарат да напуснем стария Помпей, дори и потоп.\nНа север-северозапад от Амфитеатъра пък се намира т. нар.\nГовежди форум (Forum Boarium)\nЗа съжаление беше затворен, но аз успях някак да промуша поглед и телефон през оградата, където не видях нищо приличащо на форум, а само едни лозя.\nПо време на първите разкопки в началото на 19 в. археолозите открили много говежди кости и помислили, че са се натъкнали на пазар за добитък и затова го кръстили Говежди форум. По-късно са открити остатъци от лозе, разположени почти из целия парцел и затова в днешни времена са насадени наново растения, които са култивирани с винарски древни техники.\nЛозята в Говеждия форум (Forum Boarium)\nВ последствие на доста места из Разкопките видях подобни лозя, от които се прави прочутото помпейско вино, потвърждаващо славата на древна Кампания, като производител на най-хубавото вино в Древността, че и днес. Най-известно е\nвиното от Вилата на мистериите,\nкоето се прави явно и от лозя растящи не само в тази вила Поне надписът, закачен на вратата на една къща наблизо, твърди така.\nВилата на мистериите\nЛозята във Вилата на мистериите\nПреди да продължа обаче, искам да поясня няколко неща относно районирането на Помпей. С цел по-добра ориентация за посетителите и най-вече за професионалистите,\nархеологическия парк е разделен да 9 района,\nвсеки от тях също разделен на номерирани инсули (от латински insula -остров). Това са каретата оградени отвсякъде с улици, както във всеки съвременен град. От своя страна инсулите са разделени на съставляващите ги постройки и обособени терени, съответно номерирани и те. Например мястото, където ще отидем в следващия абзац е с адрес „II, 4, 3-12“, където „II“ е районът, „4“ е инсулата а останалото терените, които обхваща имотът . Нататък няма да давам адресите на обектите, с цел да не предизвикам досада у читателя, но понякога ще се налага, за да разгранича някои сходни и приличащи си места.\nНа крачка от Говеждия форум се намира\nимението на Юлия Феликс,\nкойто заема цялата най-голяма инсула в града, което го прави и най-големия по площ. Влязохме случайно от южния му вход, за който не знаех, че съществува.\nИмотът на Юлия Феликс\nМястото е разкопано още през средата на 18 век, но след поредица от щети нанесени от неаполитанските крале е погребано отново, за да може през 50-те години на 20 век да бъде разкопано, този път професионално.\nОт имота са застроени едва около една трета, а останалата земя била заета от голяма градина. След земетресението от 62 г. собственичката явно решава да отдава част от къщата си под наем, а баните си превръща в публични. За това говори един надпис, намерен при първите разкопки на лицевата страна на имението. Той бил нещо като обява, написана върху стената откъм улицата. Днес той се съхранява в Националния археологически музей в Неапол на сухо място, за да се запази и за бъдещите поколения.\n„Дават се под наем…“ – Обявата за отдаване под наем на имота\nНадписът в общи линии гласи: „Дават се под наем, в имението на Юлия Феликс, дъщеря на Спурий, елегантни бани за порядъчни хора, магазини с горни стаи и апартаменти. От 13-ти август до 13-ти август на шестата година, в продължение на пет непрекъснати години. Наемът ще изтече в края на петте години.“\nПодобни графити, пръснати из целия Помпей, ни карат да почувстваме някак близки хората живели тук преди две хилядолетия виждайки, че и те са се вълнували от същите неща, от които се вълнуваме и ние днес. Това е светът на онези, които не са влезли в аналите на Историята, но са съществували от плът и кръв, точно толкова, колкото и известните императори, философи, генерали и сенатори на римската държава.\nНо да продължим. Безспорно просторната градина хваща окото, особено нейната централна част където е съществувал нещо като канал, по онова време пълен с течаща вода.\nКаналът в градината\nС изглед към градината е и портикът на запад от нея, покрай който има няколко помещения.\nе най-интересният от тях. Отворен към градината, в прохладните вечери в него навярно са се настанявали стопаните на сградата, за да вечерят. На задната му стена може да се види т.нар.нимфеум – това са ония стъпалца, вградени в стената отзад, по които всъщност се спускала вода. По принцип такова помещение е имало във всяка богата римска къща, особено в провинцията, където наличието на повече пространство развинтвало фантазията на богати собственици и способни архитекти.\nНимфеумът в летния триклиний\nНа север и юг от триклиния се намират стаи, които навярно са служели за спални или сервизни помещения.\nКъщата има още много други помещения, заслужаващи да се видят от които са баните, но за жалост този ден коридорът към тях беше затворен и аз не знам поради каква точно причина. Обикновено подобни прекратявания на достъпа до дадени обекти се извършват от управата на парка, за провеждане на нови археологически разкопки, консервиране и реконструкция на сега съществуващи, или просто за поддръжка. По нататък, за мое съжаление, щяхме да се натъкнем на доста такива места.\nНакрая, от централния вход на къщата, излязохме на\n„Via dell’Abbondanza“ – главната улица на древното градче,\nкоято е главна и днес, предвид броят туристи, които щъкат всекидневно по нея.\nСледващият частен дом на тази улица бе „Венера в мидена черупка“, в който исках задължително да вляза, но за мое съжаление, беше затворен и ние продължихме хладнокръвно нататък.\nХладнокръвието ми обаче се стопи, когато пред дома на Октавий Квартий ни застигна една огромна група от крещящи 10-11 годишни вагабонти, водени от няколко учителки. Отгоре на всичко взе и да прокапва дъжд…\nДруги разкази свързани с Другата Италия или писани от Юрий Александров – на картата:\nДругата Италия и Юрий Александров\nетикети: Forum Boarium, Vanity: Stories of Jewels from the Cyclades to Pompeii, Via dell’Abbondanza, Вилата на мистериите, Говежди форум, Голямата палестра, Другата Италия, имението на Юлия Феликс, Помпей, триклиний, Юрий Александров


ВМРО и Елена Балтажиева в корупционна схема? - Агент БГ\nВарненска стриптизьорка с политически амбиции\nКОЙ СТОИ ЗАД РЯЗАНЕТО НА ГУМИ ВЪВ ВАРНА?\nКмет и общинар спретнаха скандал в ефир\nХАОСЪТ В СОФИЯ: КАК ДАРЕНИЕ ЗА СОФИЙСКИЯ УНИВЕРСИТЕТ ОТВОРИ НЕЗАКОНЕН ВХОД НА ЧАСТЕН ИМОТ\nВМРО и Елена Балтажиева в корупционна схема?\nБившата на Плевнелиев не може се побере в кожата! „Росене, Деси те влачи към дъното!“\nБорисов: В България хората не знаят какво е пандемия\nСъветници от ДПС искат предсрочно прекратяване на правомощията на председателя на ОбС в Тервел\nМарешки: ВОЛЯ-НФСБ претендираме за трета сила\nБорислав Гуцанов: БСП не тича пред никого, не тича и след никого. Партията сама взема своите решения\nДепутат ще води листата на ДПС във Варна\nНинова: Не може да има коалиция с ГЕРБ – това е принципно решение\nГенадий Атанасов политическа проститутка или дребен мошеник?\nБЕЗСЛЕДНО ИЗЧЕЗНАЛИЯ ВАРНЕНЕЦ, НИКОЛАЙ АНДОНОВ – ЧИКИТО СЕ ОКАЗА ПЛАСЬОР НА МИШО АРМЕНЦА И ГЕНАДИЙ АТАНАСОВ\nГЕНАДИЙ АТАНАСОВ: ИЗБИРАТЕЛИТЕ МИ СА КУЧЕТА!!!\nФинансов скандал: Присвоени ли са евросредства от районен кмет в София?\n„НЯМА ТАКАВА ДУПКА“ ВЪВ ВАРНА: ОТ ГЕРБ ПРЕСКАЧАШ В … „ИМА ТАКЪВ НАРОД“\nОКТОПОДА В ДДС ИЗМАМИТЕ (ПОЛИТИКАТА В МАФИЯТА ИЛИ МАФИЯТА В ИЗТОЧВАНЕ НА ДДС)\nКметицата от ВМРО продава ОБЩИНСКИ хотел? ПАРИТЕ ОТИВАТ ЗА ПОДРЯЗВАНЕ НА ХАСТИ\nСподели във FacebookСподели във Twitter\nМожеш ли да си продадеш къщата, за да си изрежеш борчетата в двора?\nЯвно в община Каварна, може!\nОбщина Каварна дава 2,5 милиона лева за рязане на храсти!\nСкандалната кметица на Каварна от ВМРО, Елена Балтаджиева, организатор на корупционна схема, решила да продава общински хотел до морето, а сумата от проданта да инвестира в подрязване на храсти, информира ни вестник Уикенд. След като избирателите на община Каварна се отърваха от старата кметица, Нина Ставрева, която стана клиент на Прокуратурата заради множество схеми и измами, сега на дневен ред са корупционните схеми на новата, гладната Елена Балтаджиева от ВМРО.\n,,От трън, та на глог“\nЕдинствено общинските съветници от ДПС били против схемата. Всички останали в купом са се наредили на хранилката, ни информира наш читате от Каварна. А, иначе ,,Браним България“\nПо какви критерии и цени са изчислени тези 2, 5 милиона лева от служителите на община Каварна, не е ясно, явно им е спуснато отгоре. А, иначе ,,Браним България“\nСпоред експерти еколози, такава сеч на големи дървета, каквито имало там, би променила екосистемата около минаващата река в дерето, защото там имало редки птици и животни. Факт е също, че част от почистващите терени са частни. Как общината ще се оправдае, че харчи пари на данъкоплатеца за почистването на частни имоти?! А, иначе ,,Браним България“\nПонеже, становището на общината е, че пари няма злите езици твърдят, че се подготвя продажбата на 4 етажен хотел, който беше закупен през периода на 2004г., при кметуването на Цонко Цонев. А, иначе ,,Браним България“\nПрипомняме на нашите читатели, че кметицата на Каварна беше избрана от листата на ВМРО под наслов. ,,Браним България“ и ,,Аз съм различна“ – Хубаво ще я опазите, като я опоскате.\nДали част от сумата ще отиде в партийната касичка на ВМРО? Дали фирмата изпълнител няма да е от обръчи от фирми около Каракачанов?\nПрипомняме също, че синът на Балтаджиева участваше в жестоката разправа с кмета на село Белгун. https://narod.bg/2021/04/25/%D1%81%D0%B8%D0%BD%D1%8A%D1%82-%D0%BD%D0%B0-%D0%BA%D0%BC%D0%B5%D1%82%D0%B8%D1%86%D0%B0%D1%82%D0%B0-%D0%BD%D0%B0-%D0%BA%D0%B0%D0%B2%D0%B0%D1%80%D0%BD%D0%B0-%D0%BE%D1%82-%D0%B2%D0%BC%D1%80%D0%BE-%D0%B7/\nДали кметицата ще се уплаши и ще пренареди пъзела, ще видим. А, иначе ,,Браним България“\nНие зорко ще следим всяка нейна стъпка! Службите били сезирани и също контролират случая. А, иначе ,,Браним България“\nизточник: Вестник Уикенд\nДраго Диланов: Генадий Атанасов е тежък наркоман и шмъркач\nБившите пласьори на Генадий Атанасов – Гената, пропяха\nИЗМАМА С ЕВРОФОНДОВЕ ОТ ОБЩИНСКИ КВАРТЕТ?\n3 c 1 c\n1 c -2 c\nТози сайт използва бисквитки. Продължавайки да използвате този уебсайт, Вие давате съгласието си за използването на бисквитки. Посетете нашата Политика за поверителност и бисквитки..


40 арестувани мигранти при бунта в Харманли (Видео) — Breaking.bg\nНачало ВОДЕЩИ НОВИНИ 40 арестувани мигранти при бунта в Харманли (Видео)\nРазмириците уплашиха хората от Харманли, които се изсипаха пред центъра\nПолицията използва водни оръдия, гумени куршуми и сълзотворен газ срещу чужденците\n40 арестувани мигранти и четирима ранени полицаи. Това е равносметката от бунтът в Центъра за настаняване на мигранти в Харманли днес. Той избухна към обяд. В центъра са настанени малко над 3000 души, повечето от Афганистан.\nМигрантите нападнаха охраната на лагера от частна фирма в ранния следобяд, недоволни от забраната за напускане на центъра. Причината е, че от миналата седмица той е под карантина заради заразите плъзнали в лагера.\nМигрантите са започнали да трошат стъкла и оборудване първо в столовата, после и в спалните помещения на центъра. Охраната извика полиция, която обаче бе посрещната от дъжд от камъни и метални тръби. Мигрантите сглобиха барикади от контейнери за боклук, кревати и дюшеци и започнаха да замерят полицейските сили с камъни. Запалиха и огньове от стари гуми.\nВ ранният следобяд пристигнаха части на жандармерията от Бургас и Кърджали, които настъпиха с палки и щитове срещу бунтуващите се чужденци. В крайна сметка обстановката се успокои. Според шефът на Националната полиция Христо Терзийски започна издирване на провокаторите и организаторите на бунта заедно с Окръжна прокуратура-Хасково. В лагера пристигнаха шефът на ОДМВР-Хасково, областният управител на Хасково и шефката на Държавната агенция за бежанците Петя Първанова. Първанова обяви, че в лагера няма зарази и че медиите са виновни за бунта, който са провокирали отвън с репортажите си.\nС настъпването на тъмнината обаче напрeжението отново ескалира като мигрантите опитаха да пробият полицейският кордон, който отговори с гумени куршуми, водни струи и сълзотворен газ. В действие жандармерията пусна и обучени полицейски кучета. Чужденците се оттеглиха в лагера, но започнаха да трошат прозорци и инвентар. Бяха докарани за подкрепление над 700 полицаи. Пристигна и главният секретар на МВР Георги Костов, който ръководи операцията.\n„Има ранени четирима колеги, на единия състоянието е притеснително. Няма пострадали бежанци. Използвали сме силови методи, но в рамките на полицейските ни правомощия. Има арестувани над 40 душиза бунтовете“, заяви Костов.\nРазмириците уплашиха хората от Харманли, които се изсипаха пред центъра, за да протестират.\nОт преслужбата на Министерски съвет съобщиха, че премиерът в оставка Бойко Борисов пътува за Харманли. Тежковъоръжени полицаи обградиха лагера, бяха извикани и екипи на „Спешна помощ“ и пожарната.\nОбстановката до късните часове на 24 ноември остана неспокойна.\nБунт в ДБ срещу върхушката в партията\nАдвокат Росен Димитров: Премиерът нарежда арести ? Къде са правозащитниците ?


Дамски маратонки реплика и оригинални онлайн обяви от област Кюстендил на ТОП цени — Bazar.bg\n37 , 25\n39 , 32\nОбяви за Дамски маратонки от област Кюстендил\nAsics gel gt 2000 6 гр. Бобов дол, Кюстендил вчера 80 лв\nДамски маратонки Puma гр. Кюстендил вчера 55 лв\nmaratonki adidas boost adizerro boston гр. Кюстендил вчера Не е указана\nДамски Маратонки Nike оргинални гр. Кюстендил 20 септември 45 лв\nAsics gel gt 2000 7 гр. Бобов дол, Кюстендил 20 септември 100 лв\nКецове Reebok гр. Кюстендил 19 септември 33 лв\nМаратонки Nike гр. Кюстендил 19 септември 55 лв\nМаратонки Nike гр. Кюстендил 19 септември 45 лв\nадидас Boost - дамски гр. Кюстендил, Запад 19 септември 130 лв\nmaratonki nike гр. Кюстендил 19 септември 50 лв\nОригинални маратонки на найк NIKE нови номер 41 гр. Дупница, Кюстендил 18 септември 100 лв\nAsics gel cumulus 20 гр. Бобов дол, Кюстендил 18 септември 120 лв\nДамски маратонки United Nude гр. Кюстендил 18 септември 66 лв\nДамски обувки Geox гр. Кюстендил 17 септември 60 лв\nДамски Маратонки гр. Кюстендил 17 септември 29 лв\nДамски маратонки нике оргинални гр. Кюстендил 17 септември 45 лв\nМаратонки гр. Кюстендил 17 септември 45 лв\nДамски маратонки Reserved гр. Дупница, Кюстендил 16 септември 39 лв\nНОВИ Маратонки Asics Gel-Venture 5 GS гр. Кюстендил, Герена 16 септември 70 лв\nAsics gel cumulus 19 гр. Бобов дол, Кюстендил 16 септември 100 лв\nДамски Маратонки Nike оригинални гр. Кюстендил 16 септември 45 лв\nМаратонки Skechers гр. Кюстендил, Център 16 септември 45 лв\nДамски Маратонки Nike цвят пудра гр. Кюстендил 14 септември 45 лв\nМаратонки летни гр. Кюстендил 13 септември 30 лв\nNike 36,5 гр. Дупница, Кюстендил 12 септември 60 лв\nБалеринки гр. Кюстендил 10 септември 25 лв\nЧисто НОВИ маратонки гр. Кюстендил 10 септември 27 лв\nСпортни обувки гр. Дупница, Кюстендил 09 септември 60 лв\nМаратонки гр. Кюстендил 05 септември 40 лв\nAsics gel nimbus 20 гр. Бобов дол, Кюстендил 05 септември 140 лв\nБутонки adidas mesi гр. Кюстендил 04 септември 30 лв\nМаратонки с. Драговищица, Кюстендил 04 септември 15 лв\nОригинални маратонки гр. Кюстендил 04 септември 15 лв\nМаратонки гр. Кюстендил 02 септември 10 лв\nадидас дамски маратонки - ликвидационни цени гр. Кюстендил, Запад 01 септември 70 лв\nNike Vapormax гр. Кюстендил 30 август 149 лв\nAsics gel noosa ff гр. Бобов дол, Кюстендил 29 август 100 лв\nНови Nike Аir Jordan гр. Кюстендил 28 август 160 лв\nнови черни маратонки гр. Дупница, Кюстендил 28 август 15 лв\nДамски Маратонки Nike оргинални гр. Кюстендил 28 август 28 лв


Тъмната страна на Зодиака : Общи здравни теми\nот apostoloff » 30 Юни 2016, 06:09\nот Мики Маус » 01 Окт 2019, 12:29\nИма нещо вярно, но не напълно. Аз мързела си го признавам, но когато трябва да се свърши нещо, не клинча.\nот lyuta_chushka95 » 01 Окт 2019, 13:49\nЗа скорпионите съм съгласна. В 90% от случаите е вярно!\nот i.ivanov77 » 02 Окт 2019, 16:21\nЗа стрелците е горе-долу вярно. Само дето не съм хазартен тип, но за останалото мога да се съглася.\nот petyo62 » 03 Окт 2019, 15:49\nАбсолютно нищо вярно за водолея! Възразявам! Нито сме нелоялни, нито сме непостоянни или неемоционални. Със задължения от битов характер никой не иска да се занимава, но аз го правя, когато е необходимо, без да мрънкам.\nот marchinko73 » 04 Окт 2019, 10:45\nТакива сме си лъвовете! Само да уточня, че заеми не вземам. Имам си достатъчно пари!\nот iriny » 07 Окт 2019, 17:07\nПо принцип никой не обича да слуша лоши работи за себе си, но доста неща за моята зодия са верни. Наистина съм перфекционистка и правя доста забележки на другите, чак ставам досадна.\nот Паулу Коелюв » 08 Окт 2019, 09:11\nmarchinko73 написа: Такива сме си лъвовете! Само да уточня, че заеми не вземам. Имам си достатъчно пари!\nТи сега какво? Хвалиш ли се? То това определение: "Те искат луксът от първа класа да ги следва в целия им житейски път." може да се каже за всички зодии.\nот Лош Холестерол 007 » 09 Окт 2019, 15:16\nТакива сме си ние, близнаците! Ама се случва и навреме да пристигна за среща!\nот mimeto96 » 15 Окт 2019, 13:29\nТуй за рибите е наполовина вярно. Естествено че не искам да се вглеждам в грозната страна на човечеството! А пък проблемите като не можеш да ги решиш е по-добре да се избягват.\nТЪМНАТА СТРАНА НА ЛЮБОВТА - ДЖЕСИКА РЪСТЪН - СИЕЛА от 23 юли 2018г. Прочети повече ›\nАргирия – тъмната страна на медицинската употреба на среброто от 26 сеп 2016г. Прочети повече ›\nВ ТЪМНАТА ГОРА - РУТ УЕЪР - ХЕРМЕС от 08 окт 2018г. Прочети повече ›


Мария Сапунджиева - Бургас - Най-добрият град\nHome Tags Posts tagged with "Мария Сапунджиева"\nМария Сапунджиева в „Едно танго с Маркес“ на 13-ти в Бургас\nМария Сапунджиева пристига в Бургас с авторския спектакъл „Едно танго с Маркес“ . Произведението е написано в типичната стилистика на магическия реализъм на Габриел Гарсия Маркес , а действието се развива в навечерието на 25-годишнината на сватбата на героинята.\nТова не е спектакъл просто за равносметката, за възторга и краха, това е спектакъл за силата на човешкото Достойнство.\nПостановката ще се представи на 13-ти януари от 19 ч. в залата на НХК.\nМария Сапунджиева организира „Кастинг за мъже“ в НХК\nМария Сапунджиева ще прави “Кастинг за мъже” в Бургас. Разбира се това е шега. “Кастинг за мъже” е името на постановката, с която известната актриса и нейния също толкова известен колега Герасим Георгиев-Геро ще гостуват на Бургас на 5 май от 19 часа, на сцената на НХК.\nМария Сапунджиева и Герасим Георгиев-Геро ще ви разкажат живота такъв, какъвто мислим, че не е. Седем истории. Седем мъже. Седем първи срещи. Седем смъртни случая. Седем експлозии от смях и абсурд… И една отчаяна жена – Лизелота.\nБилетите за постановката вече се продават на касата на НХК и на тел. 0894/898 098


Месечно след отмяната ОК: какви са - оскъдните, изобилни, изцапани, кафяви, болезнени, къси, когато първият ще започне и дали е възможно забавяне\n1 Как да отмените OK\n2 След колко след анулиране на цикъла\n3 Какво ще дойде месечно\n5 Причините, поради които менструацията не е така\n5.2 Нарушение на цикъла\n5.3 Сексуални инфекции\nВариант 1. Най-оптималното решение е да отмените приема на таблетки по времето, когато трябва да започнете нова опаковка. С други думи, вземете всички 24 или 28, след което, както обикновено, скоро ще се появят различия.В новия цикъл самите яйчници реагират на сигналите на хипофизата и хипоталамуса на мозъка, които чрез FSH и LH стимулират собственото си производство на полови хормони.\nТакова изгаряне може да издържи до 10 – 14 дни, което не би трябвало да доведе до проблеми на жена. Потърсете медицинска помощ само ако е налице много обилно или продължително изхвърляне.\nИдеалният вариант обаче е, когато лекарят, след преглед и оценка на всички рискове, ще препоръча схемата, която е най-оптимална в дадена ситуация. В края на краищата пероралните контрацептиви често се предписват не само с цел предотвратяване на бременност, но и за лечение на различни патологични състояния.Какви са месечните след анулиране ok ще отиде на жена, е трудно да се предскаже, тъй като това са индивидуалните свойства на тялото за възстановяване на функциите си.\nКласически се счита, че след края на употребата на перорални контрацептиви, хормоналния фон се възстановява средно от 2 до 3 месеца, в изключителни случаи – до 4. Трябва да се разбере, че когато приемаме противозачатъчни хапчета, ние доставяме една партида хормони всеки ден. Много бързо се свиква с този процес. В резултат на това собственият цикъл след завършване на приема на лекарството може да не се възстанови толкова бързо, колкото би било желателно. Когато месечното стартира след премахването на приложението, зависи от следните фактори:\nфактор Какво се случва в тялото\nВъзраст на жената Забелязва се, че след 35 години интервалът от време се удължава и доста често достига 4-6 месеца. Това се дължи на известно изчерпване на резервите на организма, както и на съпътстващата патология, която се появява на тази възраст.\nПродължителност на допускането Ако се използват хормонални лекарства в продължение на 2-3 месеца, тялото възприема това като вид тест.В резултат на това, след премахването на ОК, често има нещо като собственото стимулиране на овулацията и няколко яйца се узряват в яйчниците. Тази собственост често се използва от лекарите в случай на неуточнено безплодие или други проблеми с зачеването при двойка. В резултат на това шансовете за бременност след кратък курс на прием драматично се увеличават.\nНеобходимо е също така да се обмисли дали има някакви нередности в менструалния цикъл преди да приемете таблетките. Ако критичните дни никога не са били редовни, само на фона на наркотиците, то и след отмяната им не е необходимо да чакаме идеалното. В този случай, първите месеци след анулирането на ОК могат да дойдат в 30-60 или повече дни.\nВ повечето случаи, първият или два месеца след края на курса на приемане на орални контрацептиви, месечните дози идват с минимални отклонения.Но понякога всички мразени симптоми се връщат веднага.\nНай-често се появяват болезнени периоди след премахването на ОК, ако са били преди употребата на контрацептиви. Поради това е по-добре веднага да купите хапчета, които облекчават това състояние – нестероидни противовъзпалителни, антиспазматични лекарства и т.н.\nКомплексът от възникващи симптоми често се нарича синдром на отнемане (депресия, промени в либидото, менструални нередности и т.н.). Появата му е възможна дори в случай, че преди това такова нещо не е притеснявало жената. При тази ситуация всички симптоми трябва да преминат в рамките на 3 до 6 месеца.\nАко една жена по някаква причина реши да прекъсне приемането без да завърши опаковката, кафявите се появяват най-често след няколко дни след премахването на ОК. В 90% от случаите те са необичайни: неинвестирани, с продължителност до 14 дни, безболезнени и т.н. Не е правилно да го наричаме менструарен, по-подходящ е за завършване на "синдром на отнемане" и за реакцията на тялото към резки промени в нивото на хормоните в кръвта.\nВеднага след прекратяването на употребата на контрацептиви рискът от бременност нараства драстично. Особено ако курсът на приемане на хапчета е бил само няколко месеца. Ето защо, първото нещо, което трябва да се изключи при забавяне е бременността. Можете да направите обикновен тест за урина, но е по-добре да направите кръвен тест за HCG. Последната има надеждност от 100% вече на десетия ден след предполагаемата концепция.\nАко една жена престана да употребява таблетки рязко, без да източи пакет, тогава не може да преброи кратките месеци след отмяната на ОК за менструация. В края на краищата, в повечето случаи те се размазват. След това, при изчисляване на цикъла, се оказва, че неговата продължителност ще бъде около 40 – 50 дни. Правилният ден за появата на кърваво освобождаване след премахването на контрацептивите се счита за първият от новия цикъл.\nПри жените след 35 години, възстановяването на цикъла не се случва толкова бързо, колкото при 25-годишните, например. Особено ако оралните контрацептиви са били приемани повече от 3 – 5 години без прекъсвания.\nИзползването на хормоналния метод за превенция позволява да се избегне само нежелана бременност, но сексуалните инфекции не се предотвратяват по този начин.Дори и малък възпалителен процес може в крайна сметка да доведе до дисфункция на яйчниците, което ще доведе до отказ на цикъл след спиране на приема на таблетки.\nЕфектът на оралните контрацептиви се основава на приема на синтетични полови хормони в организма, което води до инхибиране на собственото им производство на яйчници и други структури. В идеалния случай, ако няма нарушения на цикъла на фона на приемането на таблетките и след отстраняването им. Но възстановяването на функцията на гениталните органи – процесът на индивида, зависи от възрастта на жената и от продължителността на лечението. В случай на неправилно функциониране и подозрителни симптоми, особено ако има продължително прескачане след месец след отстраняването на ОК, трябва да се консултирате с лекар, който може да го тълкува правилно.


Вземете Windows 10 безплатно, само тази седмица | TechNews.bg\nНачало » Консултант » Вземете Windows 10 безплатно, само тази седмица\nавтор: TechNews.bg дата: 26/11/2020 09:34\nЕксклузивни предложения от GoDeal24 за Microsoft софтуер\nПериодът на Black Friday и Cyber Monday в края на ноември е изпълнен с оферти, на които е трудно да устоите. Но GoDeal24 ще успее да ви изненада с най-добрите предложения за годината. Известният онлайн магазин за софтуер и игри стартира кампанията Cyber Week Sale с ексклузивни оферти.\nПобързайте да се възползвайте се от разпродажбата на Black Friday (Черния петък) и Cyber Week (Кибер седмицата), за да се сдобиете с всички продукти, от които се нуждаете, на най-добрите цени на пазара. По-долу ще намерите най-добрите оферти на GoDeal24.\nMicrosoft Office 2019 Professional Plus (+Windows 10 Pro for free) – само за €33,99\nMicrosoft Office 2019 Professional (+Windows 10 Home for free) – само за €34,99\nMicrosoft Office 2019 е пакет, който включва всичкия необходим софтуер за работа от дома. Приложения като Word, Excel, PowerPoint, One Note и Outlook ви дават достъп до неограничени възможности. Само сега, ако купите Microsoft Office 2019 Professional Plus, ще получите безплатно Windows 10 Professional или Windows 10 Home!\nMicrosoft Office 2016 Professional Plus (+Windows 10 Pro for free) – само за €22,99\nMicrosoft Office 2016 Professional (+Windows 10 Home for free) – само €23,99\nАко не искате последната версия на Microsoft Office, можете да купите Microsoft Office 2016. Този пакет включва всички приложения, от които се нуждаете като професионалист или студент. В допълнение към Microsoft Office 2016 Professional Plus ще получите безплатно Windows 10 Professional или Windows 10 Home!\nOffice 365 Pro (+Windows 10 Pro for free) само за €17,99\nOffice 365 Pro (+ Windows 10 Home for free) само за €17,69:\nMicrosoft Office 365 Pro по същество предлага същите възможности като Microsoft Office. Основната разлика е, че той е достъпен под формата на годишен абонамент, докато Microsoft Office се купува еднократно. Но точно сега GoDeals24 предлага Office 365 Pro с Windows 10 Pro или Windows 10 Home безплатно, което е отлична сделка за вашия офис.\nВ допълнение към всички оферти по-горе можете да се възползвате от различни отстъпки за отделни продукти. Ето какви са те:\n• 50% отстъпка за операционни системи Windows: Ако се нуждаете от някоя версия на Windows, можете да я получите сега с 50% отстъпка. Тоест, можете да купите Windows 10 Professional или Home много по-евтино от когато и да било. Освен това можете да се възползвате от пакет за 2 или 5 компютъра. За да получите отстъпка, не пропускайте да въведете промо код BF50.\nWindows 10 Professional за €7,40\nWindows 10 Home за €7,96\nWindows 10 Pro Professional – 2 PCs за €12,12\nWindows 10 Home – 2 PCs за €13,24\nWindows Server 2019 standard за €15,67\nWindows 10 Enterprise 2019 LTSC за €8,91\n• 55% отстъпка за Microsoft софтуер: В онлайн магазина GoDeals24 ще намерите ексклузивни отстъпки за Windows Office – както за Windows, така и за Ще получите този софтуер с 55% отстъпка, като използвате промо код BF55.\nOffice 2019 Home and Business for Mac за €50,25\nOffice 2016 Home and Business for Mac за €42,49\nMicrosoft Project Professional 2019 – 1 PC за €22,55\nMicrosoft Visio Professional 2019 – 1 PC за €19,19\nMicrosoft Office 2019 Home and Student – 1 User за €34,55\nMicrosoft Office 2016 Home and Student – 1 User за €35,99\nНе пропускайте ексклузивните оферти от разпродажбата Cyber Week. Посетете GoDeals24 и открийте необходимия софтуер!\nИмате въпроси? Нуждаете се от помощ?\nМожете да се свържете с GoDeals24 по всяко време преди и след поръчката. Просто изпратете имейл до service@godeal24.com и екипът за поддръжка на клиенти ще се погрижи за вашата заявка възможно най-скоро.