Վերջին տասնամյակների ընթացքում ֆիզիոլոգիապես ակտիվ քիրալ միացությունների նպատակային սինթեզը կարևոր դեր է խաղացել կենսատեխնոլոգիայի և կենսաօրգանական քիմիայի բնագավառներում:   Նման միացությունները ներառում են ոչ սպիտակուցային α-ամինաթթուներ, որոնք լայնորեն օգտագործվում են բժշկության, բժշկության, մանրէաբանության և այլ գիտությունների մեջ: Հայտնի է, որ ոչ սպիտակուցային ամինաթթուների ներմուծումը թմրանյութերի պեպտիդային շղթայում `դրանց սպիտակուցային անալոգերի փոխարեն, հանգեցնում է դեղորայքի էֆեկտների երկարացմանը, որի պատճառով դրանք ներառվում են ժամանակակից հակաուռուցքային, ցավազրկող և այլ դեղամիջոցների կազմում: Միայն օպտիկականորեն մաքուր ոչ սպիտակուցային ամինաթթուները հարմար են օգտագործման համար գրեթե բոլոր ոլորտներում:  Ուստի հրատապ խնդիր է արդյունավետ տարբեր մեթոդների `տարբեր հետերոցիկլիկ արմատականների, այդ թվում` կողային արմատականների, տարբեր հետերոցիկլիկների `էնանտոմերիկորեն հարստացված ալանինի, ցիստեինի և ամինաթթվի անալոգների ասիմետրիկ սինթեզի արդյունավետ մեթոդների մշակում:  Ամենահեռանկարայինը բիոմիմետիկ ասիմետրիկ սինթեզն է, որը բնության մեջ կենսակալիտիկ պրոցեսների կրկնօրինակումն է ՝ բիոկատալիզատորների պարզ մոդելների օգտագործմամբ [2]: Տեխնոլոգիական տեսանկյունից սովորաբար մատչելի են ասիմետրիկ սինթեզի կենսաչափական մեթոդներ, որոնք ապահովում են մինչև 90% ստերեոընտրունակություն, ինչը թույլ է տալիս օպտիկականորեն մաքուր ամինաթթու ստանալ մեկ վերաբյուրեղացումով: Գրականության վերլուծությունը ցույց է տալիս, որ β- փոխարինված օպտիկական ակտիվ (S) -α- ամինաթթուների բիո-ասիմետրիկ սինթեզի լավագույն մոդելային համակարգը NiII իոնով հարթ քառակուսի կոմպլեքսներն են (NiII- (S) -BPB-∆-Ala և NiII- (S) -2-CBPB-∆-Ala) բաղկացած է քիրալային ռեակտիվներից, որոնք հիմնված են dehydroalanine- ի վրա Cիկլային ամինաթթու պրոլինի վրա (S) -2 [N- (N'-benzylprolyl) amino] benzophenone ((S) -BPB) և (S) - [N- (N'-2-քլորո-բենզիլպրոլիլ) ամինո] բենզոֆենոնից ((S) -2-CBPB) Շիֆի հիմքերից (Նկար 1) [3-6]: Գծապատկեր 1. Շիֆի բազայի բարդույթները, որոնք ձեւավորվել են Դիհիդրոալանինի դ (S) -BPB կամ (S) -2-CBPB կիրալ օժանդակ ռեակտիվների Շիֆի բազայի կողմից NiII իոնով: [4, 5]: Ըստ շուկայավարման տվյալների, ավելի շատ հետաքրքրություն են ներկայացնում բժշկության և դեղագործության ոլորտում, հատկապես պեպտիդային հակաբիոտիկները, որոնք կազմում են հակաուռուցքային դեղեր, որոնք պարունակում են β- դիրքում գտնվող ոչ սպիտակուցային α-heterocyclic փոխարինող: Հաշվի առնելով վերոգրյալը, աշխատանքի նպատակն է օգտագործել 6-մերկապտո-3,3-դիմեթիլ-8- (պիպերիդին-1-իլ) 3,4-դիհիդրո-1 Հ-պիրանո [3,4-գ] պիրիդին օգտագործելով NiII իոնային բարդույթներ: 5-կարբոնիտրիլի զուգակցման ասիմետրիկ ռեակցիայի ուսումնասիրություն, որը կհանգեցնի համապատասխան հետերոցիկլիկ β- փոխարինված (S) -α ամինաթթվի ստերեոսլեկտիվ սինթեզի: Աշխատանքի ընթացքում օգտագործվել են ամինաթթուներ. 3,3-դիմեթիլ-8- (պիպերիդին-1-իլ) -3,4-դիհիդրո 1 Հ-պիրանո [3,4-գ] պիրիդին-5-կարբոնիտրիլ, սինթեզված օրգանական, դեղագործական, ՀՀ ԳԱԱ լաբորատորիայի վարիչ Քիմիայի գիտատեխնիկական կենտրոն, պրոֆեսոր Ա. Նորավյանի ղեկավարած խմբում Niym- (S) -BPB- և- Ala-NiII- (S) -2CBPB-∆ Ala համալիրները սինթեզվել են «Ասիմետրիկ սինթեզ» լաբորատորիայում ԵՊՀ դեղագործական քիմիայի ամբիոնը նախկինում մշակված մեթոդներով [1, 3]: 1H-MMR սպեկտրներն արդյունահանվել են «Varian Mercury-300VX» (300 ՄՀց) սպեկտրոմետրով (ՀՀ ԳԱԱ Երեւանի մոլեկուլային կառուցվածքի հետազոտման կենտրոն): Տարրական վերլուծությունը կատարվել է CHNS-O տարրական անալիզատոր «EuroEA3000» սարքի միջոցով (Երևան, ՀՀ ԳԱԱ «Հայբիոտեխնոլոգիա»): Բարձր կատարողական հեղուկ քրոմատագրությունը (HPLC, HPLC) կատարվել է «Waters Alliance 2695 HPLC System» սարքի միջոցով (Երեւան, ՀՀ ԳԱԱ «Հայբիոտեխնոլոգիա» ԳԱԱ): Օպտիկական ռոտացիայի արժեքը չափվել է ԵՊՀ դեղագործական քիմիայի ամբիոնում «Schmidt + Haesnsch Polartronic H532» սպեկտրոպոլիմետրով: Հալման կետը չափվել է ԵՊՀ դեղագործական քիմիայի ամբիոնում `« Հալման կետ Stuart SMP30 »սարքով: (2) C = C 6-մերկապտո-3,3-դիմեթիլ-8- (պիպերիդին-1-իլ) -3,4-դիհիդրո 1 Հ-պիրանո [3,4-գ] պիրիդին-5-կարբոնիտրիլների կոմպլեքսների կրկնակի կապ: (3) ասիմետրիկ զուգավորում. (1) և NiII- (S) -2-CBPB-∆-Ala5 գ (0.0098 մոլ) NiII- (S) -BPB--Ala (1) կամ 0.0092 մոլ NiII- (S - 2-CBPB--Ala (2) համալիրը լուծարվեց 50 մլ CH3CN- ում, խառնուրդը խառնուրդի պայմաններում ավելացվեց 4,06 գ (0,0294 մոլ) կամ 3,81 գ (0,0276 մոլ) K2CO3 և 5,95 գ: (5x0.0196 մոլ) կամ 5.58 գ գ (0,0184 մոլ) նուկլեոֆիլ ՝ 6-մերկապտո-3,3-դիմեթիլ-8- (պիպերիդին-1-իլ) -3,4-դիհիդրո 1 Հ-պիրանո [3,4-գ] պիրիդին-5-կարբոնիտրիլ (3) (սխեմա): Մենք արձագանքն իրականացրել ենք նախ սենյակային ջերմաստիճանում, ապա մինչև 500C ջերմաստիճանում 1,5 ժամ NiII- (S) -BPB-laAla- ի և 2,5 ժամ NiII- (S) -2-CBPB- ի դեպքում --Ալա:   Արձագանքին հետևեց NSHK մեթոդը SiO2 թիթեղների վրա CH3COOC2H5 / CHCl3 (3/1) լուծիչների համակարգում `dehydroallanin համալիրի հետքերի անհետացումից (արդյունքում ստացվող դիաստերոմերային բարդույթների հավասարում): ելք NiII- (S) -BPB-∆-Ala (1) բարդ ելքային միջուկային (3) ելք NiII- (S) -2CBPB-∆-Ala (2) բարդ Նկար 2. SiO2 ափսեի վրա բարդույթների NSH վերլուծություն. էթիլացետատ / քլորոֆորմ (3/1) լուծիչների համակարգում 1. արտադրանք NiII- (S) -BPB-∆-Ala (1) համալիր, 2. NiII- (S) -BPB-∆-Ala (1) համալիր + նմուշ ռեակցիայի խառնուրդ (ռեակցիայի մեկնարկից 30 րոպե անց), 3. ռեակցիայի խառնուրդի նմուշ (ռեակցիայի մեկնարկից 30 րոպե անց), 4. ելք NiII- (S) -2-CBPB-∆-Ala (2) բարդ , 5. NiII- (S) -2-CBPB-∆-Ala (2) բարդ + ռեակցիայի խառնուրդի նմուշ (ռեակցիայի մեկնարկից 30 րոպե անց), 6. ռեակցիայի խառնուրդի նմուշ (գործարկման մեկնարկից 30 րոպե անց ռեակցիա): Սխեման 1. (R) -S- [3,3-դիմեթիլ-5-ցիանո-8- (պիպերիդին-1-իլ) -3,4-դիհիդրո 1H-պիրանո [3,4-c] պիրիդին-6-իլ ] Stիստեինի հետ ռեակցիան (6) հանգեցնում է (S, R) - և (S, S) դիաստերեոմերների խառնուրդի (S, R) դիաստերեոմերների մեծ ավելցուկով:  Դիաստերեոմերների միջեւ ջերմոդինամիկական-կինետիկ հավասարակշռությունը հաստատելուց հետո ռեակցիայի խառնուրդները զտվեցին ՝ պոտաշայից ազատվելու համար, իսկ մնացորդը լվացվեց CHCl3- ով: Արդյունքում ստացված ֆիլտրերը ենթարկվել են վակուումային գոլորշիացման ՝ նախքան հորձանուտի ձևավորումը:   Արդյունքում ստացված հիմնական դիաստերեոմերային կոմպլեքսները (S, R), ինչպես նաև ոչ հիմնական (S, S) դիաստերեոմերային համալիրները դիաստերեոմերների խառնուրդից առանձնացվեցին ափսե-քրոմատագրությամբ (SiO2, հեղուկ ՝ CH3COOC2H5 / CH2, CH3 / CH2 / CHCl) ուսումնասիրվել է ֆիզիկաքիմիական վերլուծության մեթոդներով: NiII- (S) -BPB- (R) -S- [3,3-դիմեթիլ-5-ցիանո-8- (պիպերիդին-1-իլ) -3,4-դիհիդրո 1H-պիրանո [3,4-c] պիրիդին -6-իլ] ցիստեին ((S, R) -4) բարդ: քիմիական արտադրանք ՝ 65%, հալման ջերմաստիճան ՝ T հալում = 250-251 ° C   Գտնվել է տարրական վերլուծություն (%) ՝ C 64.89, H 5.65, N 10.41:   C44H46N6NiO4S- ի համար հաշվարկված (Mr = 813,63): C 64,95, H 5,70, N 10,33:   Հատուկ օպտիկական ռոտացիա. [] + 1136,6 ° (c = 0,05; CHCl3):   1H-MMR սպեկտր (CDCl3, δ, ppm, J / Hz): 1,33 (3H, s, CH3), Ar); 8.30 (1H, dd, 8.6, 1.2, H-6 C6H4): NiII- (S) -2-CBPB- (R) -S- [3,3-դիմեթիլ-5-ցիանո-8- (պիպերիդին-1-իլ) -3,4 դիհիդրո-1 Հ-պիրանո [3,4- գ [պիրիդին-6-իլ] ցիստեին ((S, R) -5) բարդույթ: քիմիական արտադրանք ՝ 71%, հալման ջերմաստիճան ՝ T հալվածք = 154 ° C   Գտնվել է տարրական վերլուծություն (%) ՝ C 62.26, H 5.29, N 9.97:   Հաշվարկված C44H45ClN6NiO4S- ի համար (Mr = 848.08): C 62.31, H 5.35, N 9.91:   Հատուկ օպտիկական ռոտացիա. [] + 3166,67 ° (c = 0,05; CHCl3):  1H-MMR սպեկտր (CDCl3, δ, ppm, J / Hz): 1,33 (3H, s, CH3), Ar): NiII- (S) -BPB- (S) -S- [3,3-դիմեթիլ-5-ցիանո-8- (պիպերիդին-1-իլ) -3,4-դիհիդրոխլորիդ [] 1H-Pirano [3,4-c] պիրիդին-6-իլ] ցիստեին ((S, S) -4) բարդ: տեսակարար կշիռը = -744,19 ° (c = 0,043; CHCl3):  1H-MMR սպեկտր (CDCl3, δ, ppm, J / Hz). Սպեկտրի բոլոր պրոտոնային ազդանշանները և ազդանշանային ինտեգրալները նույնն են, ինչ (S, R) -4 դիաստերեոմերային համալիրը, որն իր հերթին (S, S ) -4 դիաստերեոմերային համալիր `կառուցվածքի իսկության մասին: Սինթեզված խոշոր դիաստերեոմերային համալիրների ամինաթթվի բեկորի բացարձակ կազմաձեւը որոշվել է օպտիկական ռոտացիայի արժեքի 589 նմ արժեքով:  Նախկինում ցույց է տրվել, որ բարդ օպտիկական ռոտացիան (օպտիկական ցրման կորեր (S) -BPB և (S) -2-CBPB վիրուսային ռեագենտներ) ցույց են տալիս, որ բացարձակ կազմաձև L պարունակող ամինաթթու պարունակող բարդը դրական է, և հարաբերական դ Amino թթու պարունակող բարդ - բացասական:  Սինթեզված փոքր Rf- ի արժեքով հիմնական (S, R) -4 (կամ L, L-4) և (S, R) -5 (կամ L, L-5) դիաստերեոմերային կոմպլեքսները ցույց են տվել հատուկ օպտիկական ռոտացիան, որը ցույց է տալիս դրանց (S, R) բացարձակ (կամ L, L-) կազմաձևի մասին: Rf (S, S) -4 (կամ L, D-4) դիաստերեոմերային համալիրի անջատված ոչ հիմնական, մեծ արժեքում գրանցվել է հատուկ օպտիկական ռոտացիայի բացասական արժեք, որը ցույց է տալիս դրա (S, S) - բացարձակ ( կամ L, D-) կոնֆիգուրացիա: Դիաստերեոմերային բարդույթների հարաբերակցությունը որոշվել է Chiral HPLC վերլուծության միջոցով, տվյալները ներկայացված են աղյուսակում: Աղյուսակ 1. CH3CN / K2CO3 միջավայրում գտնվող Nucleophil 3-ի Dehydroalanine համալիրների (1, 2) ասիմետրիկ կապերը, T = 50-55 0C ցողունային համալիր ՝ հիմնական հիմնական բարդ ռեակցիաներով (ժամեր) Քիմիական նյութեր B Աղյուսակում նշված տվյալների համաձայն, ասիմետրիկ է Նուկլեոֆիլի զուգակցման ռեակցիան ավելի դանդաղ է ընթանում dehydroallanin- ի փոփոխված կոմպլեքսի դեպքում (2), բայց ավելի բարձր ստերեոսելեկտիվությամբ և ավելի մեծ քիմիական արտադրանքով, քան չփոփոխված համալիրի դեպքում (1): (S, S) -4 և (S, R) -5 և (S, R) -4 ք Սինթեզված (S, S) -5 դիաստերեոմերային համալիրների տարրալուծում եր (R) -S- [3,3-դիմեթիլ -5 -cyano -8- (պիպերիդին-1-իլ) 3,4-դիհիդրո-1 Հ-պիրանո [3,4-գ] պիրիդին-6-իլ] ցիստեինի ամինաթթվի տարանջատում: Թիրախային ամինաթթվի տարանջատումն իրականացվել է նախկինում մշակված ստանդարտ մեթոդով [4]:   Argasic (S, R) -4 և (S, S) -4 (կամ (S, R) -5 և (S, S) -5) դիաստերեոմերային կոմպլեքսների խառնուրդը լուծարվել է 50 մլ CH3OH- ում:  Heերմացեք և 5 ° C 50 50 մլ 6N ջրային հիդրոքլորային թթվի լուծույթով (սխեմա): Համալիրի բնորոշ կարմիր գույնի անհետացումից հետո, որը վկայում է քայքայման մասին, լուծույթը գոլորշիացել է վակուումում:   Չոր մնացորդին ավելացվել է 100 մլ ջուր `մեկնարկային քիրալային ռեակտիվը զտելու համար` (S) -BPBxHCl (կամ (S) -2-CBPBxHCl):   Chրի ֆիլտրը լրացուցիչ արդյունահանվեց քլորոֆորմով (3 x 30 մլ) `քիրալային ռեակտիվի հետքերը ամբողջությամբ հեռացնելու համար:   Targetրային միջավայրում նկատվել է թիրախային ամինաթթվի (6) սպիտակ բյուրեղների առաջացում, որոնք բաժանվել են ֆիլտրմամբ:   Թիրախային օպտիկական ակտիվ ամինաթթուն (6) բյուրեղացվել է 96% C2H5OH- ից: Ստացվել է քիմիապես ք օպտիկապես մաքուր հետերոցիկլիկ β- փոխարինված α ամինաթթու. (R) -S- [3,3-դիմեթիլ-5-ցիանո-8- (պիպերիդին-1-իլ) -3,4-դիհիդրո-1 Հ- պիրանո [3,4-գ] պիրիդին-6-իլ] ցիստեին ամինաթթու (6) ՝ 71.3% քիմիական եկամտաբերությամբ (2.73 գ) և ee ՝ 96.48% էնանտոմերային մաքրությամբ: Սինթեզված ամինաթթվի էնանտիոմերային մաքրությունը որոշվել է քիրալային անալիզով (HPLC), իսկ դրա կառուցվածքն ու բացարձակ կազմաձևը պարզվել են ֆիզիկաքիմիական վերլուծության միջոցով: Պետք է նշել, որ սինթեզված հետերոցիկլիկ β փոխարինումը ոչ սպիտակուցային α ամինաթթու (R) -S- [3,3-դիմեթիլ-5-ցիանո-8- (պիպերիդին-1-իլ) -3,4-դիհիդրո-1 Հ -փիրանո [3, 4-գ] պիրիդին-6-իլ] ցիստեին ամինաթթուն (6), որը գրականության մեջ չի նկարագրվում որպես հայտնի միացություն, նախ սինթեզվել է: (R) -S- [3,3-դիմեթիլ-5-ցիանո-8-մորֆոլին-3,4-դիհիդրո-1 Հ-պիրանո [3,4-գ] պիրիդին-6-իլ] ցիստեինի սպեկտրալ վերլուծությունը ( 6) ամինաթթուների տվյալներ. Քիմիական արտադրանք ՝ 71.3%, հալման կետ ՝ T հալվածք = 169 0C:  Գտնվել է տարրական վերլուծություն (%) ՝ C 58.44, H 6.71, N 14.35:   Հաշվարկված C19H26N4O3S- ի համար (Mr = 390.5): C 58.46, H 6.67, N 14.36:   Հատուկ օպտիկական ռոտացիա ՝ [] = +17,3 0 (c = 1; 6N HCl):   1H-MMR սպեկտր (DMSO / CCl4 1/3 + TFA, ∆, ppm, J / Hz): 1.27 (վ, 4.1), 4.12 (դդ, 1 Հ, NH2CH, 8.4, 4.1), 4.42 (դ, 1 Հ, OCH2 , 15.6), 4.44 (դ, 1 Հ, OCH2, 15.6): Գրականություն 1. Սաղյան Ա., Գեոլչանյան Ա., Բելոկոն Յու., ՀՀ արտոնագիր, ջրահիդրոալանինի և (S) -2-N- (N'- բենզիլպրոլիլ) ամինաբենզոֆենոնի Շիֆի բազային իոնի Ni (II) կիրալային համալիրի ստացման եղանակ № 1257 A2, 2003 թ. թթուներ, Tetrahedron.  Ասիմետրիա, 2004, հատոր 15, էջ 705-711: գլիցին և ալանին β- ամինաթթուների արդյունավետ ասիմետրիկ սինթեզի համար, Tetrahedron: Գայանե Վարդանյան (R) -S - [3,3-ԴԻՄԵԹԻԼ-5-ԿԻԱՆՈ-8- (ՊԻՊԵՐԻԴԻՆ-1-ԻԼ) -3,4-ԴԻՀԻԴՐՈ-1 Հ-ՊԻՐԱՆՈ [3,4-գ] ՊԻՐԻԴԻՆ-6-ԻԼ ] YԻՍՏԵԻՆ Ամինաթթվի ասիմետրիկ սինթեզ Հիմնաբառեր. Ոչ-սպիտակուցային α-ամինաթթու, ասիմետրիկ սինթեզ, ցիստեինի ածանցյալ, NiII իոնային բարդույթ, քիրալ օժանդակ ռեագենտ: ։

Հետազոտվել  են  դեհիդրոալանինի  և  (S)­BPB  և  (S)­2-CBPB  քիրալային  ռեագենտների  Շիֆի  հիմքերի  հետ  NiII  իոնի  առաջացրած  հարթ  քառակուսային  կոմպլեքսների  C=C  կապին  3,4-դիհիդրո-6-մերկապտո-3,3-դիմեթիլ-8-(պիպերիդին-1-իլ)-1H-պիրանո[3,4-c]պիրիդին-5-կարբոնիտրիլ նուկլեոֆիլի ասիմետրիկ միացման ռեակցիաները։
    Ցույց  է  տրվել,  որ  նուկլեոֆիլ  միացման  ռեակցիան  ընթանում  է  քանակական  քիմիական  ելքով  (68  %)  ու  բարձր  ստերեոսելեկտիվությամբ  (de  87,26  %)  N-բենզիլպրոլինի  մնացորդի  20Dֆենիլային  օղակի  2-րդ  դիրքում  Cl  տեղակալիչ  պարունակող  մոդիֆիկացված  (S)-2-CBPB  քիրալային օժանդակ ռեագենտի կոմպլեքսի կիրառման դեպքում։
   Մշակվել  է  գրականության  մեջ  չնկարագրված  նոր  հետերոցիկլիկ  β-տեղակալված  ոչ  սպիտակուցային  α­ամինաթթվի`  (R)-S-[3,3-դիմեթիլ-5-ցիանո-8-(պիպերիդին-1-իլ)-3,4-դիհիդրո1H-պիրանո[3,4-c]պիրիդին-6-իլ]ցիստեինի  ասիմետրիկ  սինթեզի  էֆեկտիվ  մեթոդ,  որն  ապահովում  է  նպատակային  ամինաթթվի  71,3  %  քիմիական  ելք  և  բարձր  էնանտիոմարային  մաքրություն (ee 96,48 %)։
