(S)--(3-ԻԶՈԲՈՒԹԻԼ-4-ԱԼԻԼ-5-ԹԻՕՔՍՈ-1,2,4-ՏՐԻԱԶՈԼ-1-ԻԼ)--ԱԼԱՆԻՆԻ ԲԱՐՁՐԱՐԴՅՈՒՆԱՎԵՏ ԱՍԻՄԵՏՐԻԿ ՍԻՆԹԵԶ Ոչ սպիտակուցային ամինաթթուների ներգրավումը կենսաբանական և բժշկական  հետազոտություններում  բերեց  մի  շարք  ակտիվ  նոր  դեղապրեպարատների,ագրոքիմիկատների և կենսաբանորեն ակտիվ այլ միացությունների ստեղծմանը [1]։
 Այսօր  հայտնի  են  բազմաթիվ  դեղեր՝  հակահիպերտենզիվային,  հակաուռուցքային,հակավիրուսային  և  այլն,  որոնց  դեղաբանորեն  ակտիվ  ագլիկոնը  համարվում  է  ոչսպիտակուցային ամինաթթու կամ նրանից կազմված պեպտիդ [2]։
 Հատկապես  մեծ  է  հետաքրքրությունն  ալիլ  խումբ  պարունակող  միացությունների նկատմամբ։
  Հայտնի է, որ սխտորի մեջ պարունակվում են մի շարք ալիլ տեղակալված  միացություններ  (ալիլմեթանթիոսուլֆինատ,  դիալիլ  դիսուլֆիդ,  դիալիլտրիսուլֆիդ,  ալիլմեթիլ  տրիսուլֆիդ,  S-ալիլ-մերկապտոցիստեին,  S-ալիլ-ցիստեին),որոնցով էլ պայմանավորված են սխտորի կենսաբանական և ֆիզիոլոգիական շատհատկություններ [3]։
 Մյուս կողմից վերջին ժամանակներում մեծ հետաքրքրութուն են ներկայացնումկողմնային ռադիկալում տարբեր հետերոցիկլիկ տեղակալիչներ պարունակող օպտիկապես ակտիվ ոչ սպիտակուցային ամինաթթուները [4]։
 Հետևաբար, կողմնային ռադիկալում ալիլային խմբերով տեղակալված հետերոցիկլիկ օղակներ պարունակող ամինաթթուների ստացումը նոր ուղի կբացի հետաքըրքիր, դեղաբանորեն ակտիվ մոլեկուլների հայտնաբերման համար։
 Նախկինում դեհիդրոալանինի և (S)-2-[N-(N-բենզիլպրոլիլ) ամինո-բենզոֆենոն(BPB)  քիրալային  օժանդակ  ռեագենտի  Շիֆի  հիմքի  հետ  NiII  իոնի  առաջացրածկոմպլեքսի կրկնակի С=С կապին նուկլեոֆիլների (թիոլներ, ամիններ և այլն) միացման  ճանապարհով  մշակվել  են  α-ալանինի  ածանցյալների  ասիմետրիկ  սինթեզմեթոդներ [5-7]։
  Այդ մոտեցումը կիրառվել է նաև կողմնային ռադիկալում 5-թիօքսո1,2,4-տրիազոլային  խմբեր  պարունակող  էնանտիոմերապես  հարստացված  α-ալանինի ստացման համար [8-10]։
 Էնանտիոսելեկտիվության  մեծացման  նպատակով  BPB  քիրալային  օժանդակռեագենտի Շիֆի հիմքի հետ NiII իոնի առաջացրած քիրալային կոմպլեքսները ձևափոխվել  են  N-բենզիլպրոլինային  մնացորդի  արոմատիկ  օղակի  2-րդ  դիրքում  էլեկտրոնակցեպտոր քլոր ատոմի ներմուծմամբ (2-CВРВ)։
  Ձևափոխված ամինաթթվայինկոմպլեքսների կիրառմամբ հաջողվել է իրականացնել տարբեր α- և β- տեղակալված(S)-ամինաթթուների բարձրարդյունավետ ասիմետրիկ սինթեզներ։
 Ներկայացված աշխատանքում սինթեզվել է 5-թիօքսո-1,2,4-տրիազոլտեղակալված  (S)-ալանինի  ածանցյալ,  որը  տրիազոլային  մնացորդի  3-րդ  դիրքում  պարունակում  է  ալիլ  խումբ։
   Որպես  ելային  դեհիդրոամինաթթվային  սինտոններ  օգտագործվել են դեհիդրոալանինի և (S)-2-[N-(N-բենզիլպրոլիլ) ամինո-բենզոֆենոն (BPB)քիրալային օժանդակ ռեագենտի Շիֆի հիմքի հետ NiII իոնի առաջացրած կոմպլեքսը[NiII-(S)-BPB-∆-Ala] և իր մոդիֆիկացված նմանակը [NiII-(S)-2-СBPB-∆-Ala (2)].Դեհիդրոալանինային կոմպլեքսներին (1, 2) հետերոցիկլիկ նուկլեոֆիլի (3) միացումն  իրականացվել  է  ացետոնիտրիլի  միջավայրում,  K2CO3-ի  ներկայությամբ  սենյակային ջերմաստիճանում և անընդհատ խառնման պայմաններում (Սխեմա)։
 Միացման ռեակցիայի ընթացքը հետևվել է ՆՇՔ մեթոդով ըստ ելային դեհիդրոալանինի կոմպլեքսների (1, 2) հետքերի անհետացման և սինթեզված կոմպլեքսների(S, S)- և  (S, R)- դիաստերեոմերների հետքերի առաջացման։
 ՍխեմաՀիմնական  դիաստերեոմերային  կոմպլեքսների  (4,  5)  ամինաթթվային  մնացորդի    α-ածխածնի  բացարձակ  կոնֆիգուրացիան  հաստատվել  է  պոլյարիմետրիկչափումների միջոցով 589 նմ ալիքի երկարության տակ [5]։
  Նախկինում նմանատիպկառուցվածքով կոմպլեքսների օրինակի վրա ցույց է տրվել, որ (S)-բացարձակ կոնֆիգուրացիայով ամինաթթու պարունակող կոմպլեքսների (S,S)-դիաստերեոիզոմերներիօպտիկական պտույտի արժեքները ալիքի նշված մարզում ունեն դրական նշան, իսկ(R)-բացարձակ  կոնֆիգուրացիայով  ամինաթթուների  կոմպլեքսները  [(S,R)-դիաստերեոմերները]՝  բացասական  նշան։
   Դիաստերեոմեր  կոմպլեքսների  օպտիկականպտույտի  դրական  արժեքը  վկայում  է  դրանց  (S,S)  -  բացարձակ  կոնֆիգուրացիայիմասին։
 (S,S)-  և  (S,R)-դիաստերեոմեր  կոմպլեքսների  հարաբերությունը  որոշվել  է  1НՄՄՌ  մեթոդով։
   Դիաստերեոմեր  կոմպլեքսների  հարաբերությունը  և  քիմիական  ելքերը բերված են աղյուսակում։
 յ ն ի ա Ե լ ս ք ե լ պ մ ո կ Կոմպլեքս Ամինաթթու Քիմ. ելքՔիմ ելք յ ի ա ի ց կ ա ե Ռ յ ն ւ ո թ ւ ո ղ ո և տ ե պ ո ր 1 և 2 քիրալային կոմպլեքսներին հետերոցիկլիկ նուկլոֆիլի (3) միացման արդյունքներըCH3CN/K2CO3  միջավայրում,  50о С ջերմաստիճանում*- (S,S)- և (S,R)- դիաստերեոմերների հարաբերությունը  1Н-ՄՄՌ տվյալների հիմանվրա,** - քիմիական ելքը նուկլեոֆիլ միացման փուլում,***-  անջատված  ամինաթթվի  էնանտիոմերային  ավելցուկը  (ее)  ԲԱՀՔ  տվյալներիհիման վրա,****  -  անջատված  ամինաթթվի    քիմիական  ելքը  (հաշվարկված  ըստ  1  և  2  կոմպլեքսների ելային քանակների)։
 Ինչպես հետևում է աղյուսակում բերված տվյալներից, չմոդիֆիկացված կոմպլեքսի (1) համեմատությամբ դեհիդրոալանինի մոդիֆիկացված կոմպլեքսին (2) նուկլեոֆիլի  (3)  ասիմետրիկ  միացման  ռեակցիաներում  նկատվում  է  ինչպես  սինթեզիստերեոսելեկտիվության, այնպես էլ՝ ռեակցիայի տևողության աճ։
 Մոդիֆիկացված կոմպլեքսի (2) դեպքում միացման ռեակցիայի դանդաղեցումըհավանաբար  պայմանավորված է կոմպլեքսի դեհիդրոամինաթթվային մնացորդինծավալուն  տրիազոլային ֆրագմենտի միացման տարածական դժվարություններով։
 Իսկ չմոդիֆիկացված կոմպլեքսից (1) մոդիֆիկացված կոմպլեքսին (2) անցնելիսռեակցիայի ստերեոսելեկտիվության մեծացումը կարելի է բացատրել Cl-տեղակալիչիներմուծման  արդյունքում  կոմպլեքսի  մակրոկառուցվածքում  կատարված  ներմոլեկուլային տարածական փոփոխություններով։
  Ինչպես ցույց է տրվել նախկինում ռենտգենկառուցվածքային  անալիզի  մեթոդով  նմանատիպ  մոդիֆիկացված  ալանինիկոմպլեքսների  օրինակի  վրա,  N-բենզիլպրոլինի  մնացորդի  ֆենիլային  օղակի  2-րդդիրք  ներմուծված  քլոր-տեղակալիչի  ազդեցությամբ  բենզիլային  խմբի  դիրքըփոփոխվում է մետաղի իոնի կոորդինացիոն դաշտում։
  Հավանաբար Cl-տեղակալիչիև մետաղի իոնի միջև գործող ձգողական փոխազդեցության շնորհիվ N-բենզիլայինխումբը  չնչին  տեղաշարժվում  է  դեպի  ամինաթթվային  մնացորդը,  ինչը  կտրուկնեղացնում  է  այն  խոռոչը,  որտեղ  պետք  է  ներդրվի  ծավալուն  հետերոցիկլիկ  նուկլեոֆիլ ագենտը դեհիդրոալանինի մնացորդին միանալու համար։
  Դա կարող է հանգեցնել միացման արգասիք կոմպլեքսների մինորային (S, R)-դիաստերեոիզոմերներիապակայունացման, հետևաբար նաևª հիմնական (S, S)-դիաստերեոիզոմերների սինթեզի ստերեոսելեկտիվության աճի, ինչը և նկատվում է սույն աշխատանքում։
 Նուկլեոֆիլ միացման արդյունք հիմնական (S,S)-բացարձակ կոնֆիգուրացիայով  դիաստերեոմերային  կոմպլեքսների  (4,  5)  կառուցվածքի  հաստատման  և  բացարձակ կոնֆիգուրացիայի բացահայտման համար դիաստերեոմերային կոմպլեքսների  խառնուրդի  փոքր  մասը    քրոմատագրաֆացվել  է  [SiO2,  20х30см,    СНСl3CH3COCH3 (3։
 1)] և նկարագրվել անալիզի սպեկտրալ մեթոդներով։
 Դիաստերեոմերային  կոմպլեքսներից  (4,  5)  նպատակային  ամինաթթուն  անջատվել է ստանդարտ մեթոդով [11]։
  Այսպիսով, սինթեզվել է կողմնային ռադիկալում տեղակալված 5-թիօքսո-1,2,4տրիազոլ պարունակող էնանտիոմերապես մաքուր (ее 98 %) (S)-ալանինի ածանցյալ(6)։
  Իսկ օժանդակ քիրալային ռեագենտները՝ (S)-BPB и  (S)-2-СBPB, ռեգեներացվելեն քանակական քիմիական ելքերով և սկզբնական օպտիկական մաքրության պահպանմամբ, ինչը թույլ է տալիս դրանց բազմակի օգտագործել ամինաթթուների ասիմետրիկ սինթեզներում։
 Փորձնական մաս. 1 և 2 կոմպլեքսները սինթեզվել են համաձայն նախկինումմշակված մեթոդների [5, 10], իսկ 4-ալիլ-3-իզոբութիլ-4,5-դեհիդրո-1H-1,2,4-տրիազոլ5-թիոլ (3) նուկլեոֆիլը սինթեզվել է ԵՊՀ Օրգանական քիմիայի ամբիոնում։
 1H-ՄՄՌ  սպեկտրները  հանվել  են  Merkury-300  Varian  NMR  (300  MHz)  սպեկտրոմետրի վրա (ք. Երևան, Մոլեկուլի կառուցվածքի ուսումնասիրման կենտրոն, ՀՀԳԱԱ)։
   Օպտիկական  պտույտի  արժեքը  չափվել  է  «Perkin  Elmer-341»  սպեկտրոպոլյարիմետրի վրա։
  Հալման ջերմաստիճանները չափվել են «Elektrothermal» ֆիրմայիսարքով։
 NiII-(S)-BPB--"-Ala  PGly  և  NiII-(S)-2-CBPB-"-Ala    կոմպլեքսներին    4-ալիլ-3իզոբութիլ-4,5-դեհիդրո-1H-1,2,4-տրիազոլ-5-թիոլի ասիմետրիկ լ միացումը։
 15  մլ  CH3CN-ում  լուծված  0.01  մոլ  (5.01  գ)  NiII-(S)-BPB-"-Ala  (1)  կամ  NiII-(S)-2CBPB"""Ala (2) (5.44 գ) կոմպլեքսի լուծույթի վրա ավելացվել է 0.02 մոլ K2CO3։
  Ռեակցիոն խառնուրդը 40-450C  ջերմաստիճանի տակ խառնվել է 20-25 րոպե, որից հետոավելացվել է 0.015 մոլ նուկլեոֆիլը (2.96 գ)։
  Ռեակցիաների ընթացքին հետևել ենք ՆՇՔ մեթոդով SiO2-ի թիթեղների վրա`CHCl3/CH3COCH3  (3։
 1)  լուծիչների  համակարգում  մինչև  ելային  կոմպլեքսների  (1,  2)հետքերի անհետացումը և առաջացած միացման արգասիք կոմպլեքսների դիաստերեոմերների միջև հավասարակշռության հաստատումը։
  Այնուհետև ռեակցիոն խառնուրդը ֆիլտրվել է և մնացորդը լվացվել CH3CN-ով։
  Ստացված ֆիլտրատը վակուումգոլորշիացվել է  մինչև  չոր մնացորդի առաջացումը։
 Դիաստերեոմեր  կոմպլեքսները  առանձնացվել  են  սիլիկագելի  վրա  քրոմատոգրաֆացմամբ  կամ  մեթանոլից  նստեցմամբ  և  հետազոտվել  են  ֆիզիկաքիմիականանալիզի ժամանակակից եղանակներով։
 Կոմպլեքս 4։
  Tեռ= 117-1190С. [] 20 D = +1338.230 (C=0.034, MeOH). Գտնվել է, %։
  С62.70; Н 5.60; N 11.71։
  C37H40N6NiO3S։
  Հաշվարկվել է, %։
  С 62.83; Н 5.66; N 11.88։
 iso-C4H9); 1H- ՄՄՌ սպեկտր 2,08 (1H, м,-Ha Pro); 2.20 (1H, м,-Ha Pro); 2,34 (1H, дд,м,H(2,6) Ph); 8.22 (1H, дд, J1=8.7, J2=1.0, H(6) C6H4)։
   13C- Спектры ЯМР (CDCl3) 22.7(C); 175.7 (C); 180.3 (C)։
 Կոմպլեքս  5։
   Tեռ.  =118-1200C։
   Գտնվել  է,  %։
   C  63.56;  H  5.69;  N  11.39։
 C38H42N6NiO3S։
  Հաշվարկվել է, %։
  63.27; H 5.83; N 11.66։
  []D CH3OH)։
  1H- ՄՄՌ սպեկտր ЯМР(DMSO/CCl4 1/3, , м.д.,J/Гц) 0.90 и 0.90 (3H, д, J=6.6,2.2' Ph)։
 Կոմպլեքսների  քայքայումը  և  նպատակային  ամինաթթվի  անջատումը։
 Կոմպլեքսների (4, 5) չոր մնացորդը լուծվելէ 100 մլ CH3OH-ում և խառնման պայմաններում  դանդաղ  ավելացվել  մինչև  500 C  տաքացված  6N  HCl-ի  ջրային  լուծույթին։
 Կոմպլեքսին  բնորոշ  կարմիր  գույնի  անհետացումից  հետո  լուծույթը  ենթարկվել  էվակուում գոլորշիացման։
  Չոր մնացորդին ավելացվել է թորած ջուր և ֆիլտրվել ենելային քիրալային ռեագենտները ((S)-BPB և (S)-2-CBPB)։
  Ստացված ջրային լուծույթիցնպատակային ամինաթթուն անջատվել է՝ այն անցկացնելով H+ ձևի Ky-2x8 կատիոնափոխանակային  խեժով  լցված  աշտարակով՝  որպես  էլյուենտ  օգտագործելով  5%NH4OH լուծույթը։
  Այնուհետև ամոնիակային էլյուատը ենթարկվել է վակուում գոլորշիացման  մինչև  չոր  մնացորդ։
   Նպատակային  օպտիկապես  ակտիվ  ամինաթթունբյուրեղացվել է C2H5OH։
 H2O (1։
 1) համակարգից։
 (S)--(3-իզոբութիլ-4-ալիլ-5-թիօքսո-1,2,4-տրիազոլ-1-իլ)--ալանին(6)։
   Тեռ=246-2480C. Գտնվել է , %։
   C 50.70; H 7.04; N 19.71։
 C12H20 N4O2S։
  Հաշվարկվել է, %։
 C50.83; H 7.16; N 19.84։
  [] 20 D = -8.950 (C=0.335, 6N HCl). 1H- ՄՄՌ սպեկտր (DMSO, ,м.д.,J/Гц)։
   0.95  (6Н,  д,  J  =6.6,  CH3);2.06  (1Н,  м,CH  i-Bu);2.43  (2H,  д,  J=7.1,  CH2  i5.18 (1H, д,д, J1=10.4, J2=1.7, =CH2); 5.81 (1H, дд,т, J1=17.2, J2= 10.4, J3=5.3, =CH)։
 ԳՐԱԿԱՆՈՒԹՅՈՒՆHaroutyunyan  V.  S.,  Avetisyan  A.  A.,  Belokon’  Y.  N.,  Fisher  K.,  Tetrahedron։
 Khrustalev V. N., Tetrahedron։
   Asymmetry, 2006, v. 17, p. 2743.Tetrahedron։
  Asymmetry, 1998, v. 9, p. 4249.Բաղդասարյան Մարգարիտա(S)--(3-ԻԶՈԲՈՒԹԻԼ-4-ԱԼԻԼ-5-ԹԻՕՔՍՈ-1,2,4-ՏՐԻԱԶՈԼ-1-ԻԼ)--ԱԼԱՆԻՆԻ ԲԱՐՁՐԱՐԴՅՈՒՆԱՎԵՏ ԱՍԻՄԵՏՐԻԿ ՍԻՆԹԵԶ Բանալի բառեր՝ ասիմետրիկ սինթեզ, բարձրասելեկտիվ, ոչ սպիտակուցայինամինաթթու, հետերոցիկլիկ տեղակալված։

Մշակվել  է  հետերոցիկլիկ  տեղակալված  ալանինի՝  (S)--(3-իզոբութիլ-4-ալիլ-5թիօքսո-1,2,4-տրիազոլ-1-իլ)--ալանին,  նոր  ածանցյալի  բարձրարդյունավետ  ասիմետրիկ  սինթեզի  մեթոդ  NiII-ի  հետ  դեհիդրոալանինի  և  քիրալային  օժանդակ  ռեագենտների`  (S)-2-N-(N'-2-քլորբենզիլպրոլիլ)  ամինաբենզոֆենոնի  և  (S)-2-N-(N'բենզիլպրոլիլ)  ամինաբենզոֆենոնի,  Շիֆի  հիմքի  առաջացրած  կոմպլեքսների  դեհիդրոալանինի մնացորդի էլեկտրոֆիլ C=C կապին համապատասխան 3,4-տեղակալված  4-ալիլ-3-իզոբութիլ-4,5-դիհիդրո-1H-1,2,4-տրիազոլ-5-թիոլի  ասիմետ-րիկ  միացմամբ։
    Նուկլեոֆիլ  միացման  արգասիք  հանդիսաց  ողդիաստերեոիզոմեր  կոմպլեքսների  խառնուրդի  հետագա  աղաթթվային  քայքայմամբ  և  նպատակային  ամինաթթուների իոնափոխանակային մաքրմամբ անջատվել է բարձր օպտիկական մաքրությամբ (ee > 99 %) օպտիկապես ակտիվ հետերոցիկլիկ տեղակալված  (S)-α-ալանինի ածանցյալ։
