KOMMISSIONENS DELEGEREDE FORORDNING (EU) Nr. 357/2014
af 3. februar 2014
om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 for så vidt angår situationer, hvor virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring kan være påkrævet
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (1), særlig artikel 22b,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur (2), særlig artikel 10b, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Afgørelser om godkendelse af lægemidler bør baseres på objektive kvalitets-, sikkerheds- og virkningskriterier for at sikre, at kun lægemidler af høj kvalitet markedsføres og gives til patienter. Derfor skal nye lægemidler underkastes omfattende undersøgelser, herunder kliniske virkningsundersøgelser, før de godkendes.
(2)
I henhold til artikel 21a, litra f), i direktiv 2001/83/EF og artikel 9, stk. 4, litra cc), i forordning (EF) nr. 726/2004 kan det i specifikke situationer være nødvendigt at supplere de data, der var tilgængelige på tidspunktet for godkendelse, med yderligere informationer om et lægemiddels virkning, for at tage højde for bekymring, som ikke kunne afhjælpes forud for udstedelse af markedsføringstilladelsen. I henhold til artikel 22a, stk. 1, litra b), i direktiv 2001/83/EF og artikel 10a, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 726/2004 kan informationer efter tilladelse til markedsføring endvidere kræve væsentlige ændringer af tidligere virkningsundersøgelser og nødvendiggøre yderligere konfirmatoriske data om virkning, mens markedsføringstilladelsen bevares. I begge situationer kan de nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur og Kommissionen (»de kompetente myndigheder«) pålægge indehaveren af en markedsføringstilladelse at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring.
(3)
Forpligtelsen til at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring bør afhjælpe visse velbegrundede videnskabelige bekymringer, som kan få direkte betydning for bevarelse af markedsføringstilladelsen. Den bør ikke anvendes som begrundelse for forhastet udstedelse af en markedsføringstilladelse. I henhold til artikel 22a, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF og artikel 10a, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004 skal forpligtelsen til at gennemføre en sådan undersøgelse begrundes sag for sag under hensyntagen til et lægemiddels egenskaber og de tilgængelige data. Undersøgelsen bør give de kompetente myndigheder og indehaveren af en markedsføringstilladelse de informationer, som er nødvendige enten for at supplere den oprindelige dokumentation eller for at kontrollere, om markedsføringstilladelsen bør bevares som udstedt, ændres, suspenderes eller tilbagekaldes på grundlag af nye data, som fremkommer ved undersøgelsen.
(4)
Ved artikel 22b i direktiv 2001/83/EF og artikel 10b i forordning (EF) nr. 726/2004 tillægges Kommissionen beføjelse til at fastlægge de situationer, hvor virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring kan være påkrævet. Af hensyn til gennemsigtigheden og retssikkerheden og i lyset af udviklingen i den videnskabelige viden bør der opstilles en liste over specifikke situationer og de omstændigheder, der kan tages i betragtning.
(5)
På forskellige behandlingsområder er surrogateffektmål, f.eks. biomarkører eller indskrumpning af tumorer i onkologi, i forbindelse med eksplorative eller konfirmatoriske kliniske undersøgelser blevet anvendt som et redskab til at definere lægemidlers virkning. For at underbygge den vurdering, der er baseret på disse surrogateffektmål, kan det i fasen efter tilladelse til markedsføring være relevant at generere yderligere data om virkning for at kontrollere interventionens virkning på kliniske resultater eller sygdomsforløb. Det kan også være nødvendigt at kontrollere, om de samlede overlevelsesdata i fasen efter tilladelse til markedsføring ikke harmonerer med eller bekræfter surrogateffektmålets resultat.
(6)
Nogle lægemidler anvendes eventuelt regelmæssigt i kombination med andre lægemidler. Selv om ansøgere om markedsføringstilladelser forventes at tage højde for virkningerne af sådanne kombinationer i kliniske undersøgelser, er det ofte hverken påkrævet eller hensigtsmæssigt at gennemføre en udtømmende undersøgelse af alle mulige kombinationer, som er omfattet af markedsføringstilladelsen generelt, før tilladelse til markedsføring. Den videnskabelige vurdering kan i stedet til dels baseres på ekstrapolering af eksisterende data. I nogle tilfælde kan det være relevant at indhente yderligere klinisk dokumentation efter tilladelse til markedsføring om visse specifikke kombinationer, hvis sådanne undersøgelser kan afklare en usikkerhed, som der ikke allerede er taget højde for. Det gælder navnlig, hvis sådanne kombinationer anvendes eller forventes anvendt i den daglige medicinske praksis.
(7)
Det kan i forbindelse med de centrale kliniske undersøgelser, som gennemføres forud for udstedelse af markedsføringstilladelse, være vanskeligt at samle solide repræsentanter for alle de forskellige delpopulationer, som lægemidlet gives til. Det udelukker ikke nødvendigvis et samlet positivt forhold mellem fordele og risici på tidspunktet for tilladelsen. For visse specifikke delpopulationer, i forbindelse med hvilke der er givet udtryk for usikkerhed med hensyn til fordele, kan det dog blive nødvendigt med yderligere underbygning af dokumentationen for virkning med særligt målrettede kliniske undersøgelser i fasen efter tilladelse til markedsføring.
(8)
Under normale omstændigheder er der ikke som led i overvågningen efter tilladelse til markedsføring et ufravigeligt krav om langsigtet opfølgning af lægemidlers virkning, selv ikke for lægemidler godkendt til kroniske sygdomme. I mange tilfælde forsvinder virkningerne af et lægemiddel med tiden, og en ny definition af terapien er påkrævet. Det ændrer dog ikke nødvendigvis forholdet mellem lægemidlets fordele og risici og vurderingen af den fordelagtige virkning indtil det givne tidspunkt. Under særlige omstændigheder bør undersøgelser efter tilladelse til markedsføring, hvis en eventuel mangel på virkning på lang sigt kan give anledning til bekymring om opretholdelse af et positivt forhold mellem interventionens fordele og risici, være påkrævet. Det kunne være tilfældet i forbindelse med innovative terapier, hvor interventioner forventes at ændre sygdomsforløbet.
(9)
Under særlige omstændigheder kan der, hvis det er klart dokumenteret, at de fordele ved et lægemiddel, som er påvist ved randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser, påvirkes væsentligt af de reelle brugsvilkår, eller hvis den specifikke videnskabelige bekymring bedst kan undersøges ved at få adgang til data indsamlet i den daglige medicinske praksis, anmodes om undersøgelser af den daglige medicinske praksis. Endvidere er det ikke altid muligt at gennemføre undersøgelser af vacciners beskyttelsesvirkning. Alternativt kan skøn af effektiviteten fra prospektive undersøgelser gennemført under vaccinationskampagner efter tilladelse til markedsføring anvendes til at indhente yderligere viden om vaccinens evne til at give beskyttelse på kort eller lang sigt.
(10)
Der kan under et godkendt lægemiddels livscyklus opstå en væsentlig ændring i tilgangsnormen i forbindelse med diagnosticering, behandling eller forebyggelse af en sygdom, hvilket gør det nødvendigt at genåbne drøftelser om det fastsatte forhold mellem lægemidlets fordele og risici. EU-Domstolen har truffet afgørelse om, at ændret enstemmighed i medicinske kredse om hensigtsmæssige kriterier for vurdering af et lægemiddels terapeutiske virkning kan udgøre konkrete, objektive faktorer, der kan danne grundlag for en konklusion om en negativ vurdering af forholdet mellem fordele og risici i forbindelse med det pågældende lægemiddel (3). Det kan derfor være nødvendigt at forelægge ny dokumentation om lægemidlets virkning for at opretholde en positiv vurdering af forholdet mellem fordele og risici. Det kan på samme måde overvejes at gennemføre yderligere undersøgelser, hvis en bedre forståelse af sygdommen eller af et lægemiddels farmakologi har sat spørgsmål ved de kriterier, der blev lagt til grund for fastsættelsen af lægemidlets virkning på det tidspunkt, hvor markedsføringstilladelsen blev udstedt.
(11)
For at tilvejebringe meningsfyldte data er det nødvendigt at sikre, at virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring er udformet således, at de kan besvare det videnskabelige spørgsmål, de er beregnet til at tackle.
(12)
Kompetente myndigheder kan stille krav om at sikre eller bekræfte et humanmedicinsk lægemiddels virkning i forbindelse med en betinget markedsføringstilladelse og/eller en markedsføringstilladelse, som er udstedt under særlige omstændigheder, eller som følge af en indbringelsesprocedeure indledt i henhold til artikel 31 og artikel 107i i direktiv 2001/83/EF eller artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004. Endvidere skal indehavere af en markedsføringstilladelse for et lægemiddel til avanceret terapi eller et lægemiddel til pædiatrisk brug muligvis overholde visse foranstaltninger for at sikre opfølgning af lægemidlets virkning. Derfor er det nødvendigt at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring. Behovet for en sådan undersøgelse bør vurderes i forbindelse med de pågældende procedurer og uafhængigt af de specifikke situationer og omstændigheder, der er nærmere beskrevet i denne forordning -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
Artikel 1
1. De nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur eller Kommissionen kan kræve, at indehaveren af en markedsføringstilladelse gennemfører en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring, jf. artikel 21a, litra f), artikel 22a, stk. 1, litra b), i direktiv 2001/83/EF og artikel 9, stk. 4, litra cc), og artikel 10a, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 726/2004
a)
hvis der er bekymring om visse aspekter af lægemidlets virkning, og denne kun kan afhjælpes, efter at lægemidlet er markedsført
b)
hvis forståelsen af sygdommen, den kliniske metodologi eller lægemidlets reelle brugsvilkår viser, at tidligere virkningsvurderinger eventuelt skal ændres væsentligt.
2. De nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur eller Kommissionen anvender kun stk. 1, hvis en eller flere af følgende situationer opstår:
a)
en første virkningsundersøgelse baseret på surrogateffektmål kræver kontrol af interventionens virkning på kliniske resultater eller sygdomsforløb eller bekræftelse af tidligere forudsætninger om virkning
b)
i forbindelse med lægemidler, som anvendes i kombination med andre lægemidler, behov for yderligere data om virkning for at afklare uvished, som der ikke blev taget højde for, da lægemidlet blev godkendt
c)
uvished vedrørende et lægemiddels virkning i visse subpopulationer, som ikke kunne afhjælpes forud for markedsføringstilladelsen, og som kræver yderligere klinisk dokumentation
d)
eventuel mangel på virkning på lang sigt, som giver anledning til bekymring om opretholdelse af et positivt forhold mellem lægemidlets fordele og risici
e)
fordele ved et lægemiddel påvist ved kliniske undersøgelser påvirkes væsentligt af lægemidlets reelle brugsvilkår, eller, i forbindelse med vacciner, undersøgelser af beskyttelsesvirkningen har ikke været mulige
f)
en ændring i forståelsen af tilgangsnormen i forbindelse med en sygdom eller et lægemiddels farmakologi, som kræver yderligere dokumentation for virkningen
g)
nye konkrete og objektive videnskabelige faktorer, som kan føre til den konklusion, at tidligere virkningsvurderinger eventuelt skal ændres væsentligt.
3. De situationer, der er omhandlet i stk. 1 og 2, berører ikke den forpligtelse, der pålægges indehaveren af en markedsføringstilladelse til at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring i følgende situationer:
a)
en betinget markedsføringstilladelse udstedt i henhold til artikel 14, stk. 7, i forordning (EF) nr. 726/2004
b)
en markedsføringstilladelse udstedt under særlige omstændigheder og på visse betingelser i henhold til artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004 eller artikel 22 i direktiv 2001/83/EF
c)
en markedsføringstilladelse udstedt for et lægemiddel til avanceret terapi i henhold til artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 (4)
d)
pædiatrisk brug af et lægemiddel i henhold til artikel 34, stk. 2, i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 (5)
e)
en indbringelsesprocedeure indledt i henhold til artikel 31 eller artikel 107i i direktiv 2001/83/EF eller artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004.
Artikel 2
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 3 februar 2014.
DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) br. 357/2014
оd 3. veljače 2014.
o dopuni Direktive 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća i Uredbe (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća u pogledu slučajeva kad bi se studije o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja mogle zahtijevati
(Tekst značajan za EGP)
EUROPSKA KOMISIJA,
uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,
uzimajući u obzir Direktivu 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu (1), a posebno njezin članak 22.b,
uzimajući u obzir Uredbu (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. o utvrđivanju postupaka Zajednice pri odobravanju primjene i postupaka nadzora nad primjenom lijekova koji se rabe u humanoj i veterinarskoj medicini te uspostavi Europske agencije za lijekove (2), a posebno njezin članak 10.b,
budući da:
(1)
Odluke o stavljanju medicinskih proizvoda u promet trebalo bi donositi na temelju objektivnih mjerila kakvoće, sigurnosti i učinkovitosti dotičnog medicinskog proizvoda kako bi se osiguralo da se samo visokokvalitetni medicinski proizvodi stavljaju u promet i daju pacijentima. Stoga prije odobrenja novi medicinski proizvodi moraju biti podvrgnuti opsežnim studijama, uključujući klinička ispitivanja o učinkovitosti.
(2)
U skladu s člankom 21.a točkom (f) Direktive 2001/83/EZ i člankom 9. stavkom 4. točkom (cc) Uredbe (EZ) br. 726/2004 u određenim slučajevima može biti nužno da se podaci dostupni u vrijeme odobrenja za stavljanje u promet dopune dodatnim informacijama o učinkovitosti medicinskog proizvoda kako bi se riješile dvojbe koje su postojale prije izdavanja odobrenja za stavljanje u promet. Štoviše, u skladu s člankom 22.a stavkom 1. točkom (b) Direktive 2001/83/EZ i člankom 10.a stavkom 1. točkom (b) Uredbe (EZ) br. 726/2004 zbog informacija dobivenih nakon izdavanja odobrenja može se zahtijevati znatna revizija prethodnih ocjena učinkovitosti i dodatni potvrdni podaci o učinkovitosti, dok se odobrenje za stavljanje u promet za to vrijeme zadržava. U oba slučaja nadležna nacionalna tijela, Europska agencija za lijekove i Komisija (dalje u tekstu „nadležna tijela”) mogu obvezati nositelja odobrenja za stavljanje u promet da provede studiju o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja.
(3)
Obvezom da se provede studija o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja trebale bi se riješiti određene opravdane znanstvene dvojbe koje bi mogle izravno utjecati na zadržavanje odobrenja za stavljanje u promet. Ova obveza ne smije se koristiti kao opravdanje za preuranjeno izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. U skladu s člankom 22.a stavkom 1. Direktive 2001/83/EZ i člankom 10.a stavkom 1. Uredbe (EZ) br. 726/2004 obveza da se provede takva studija trebala bi biti opravdana za svaki slučaj posebno, uzimajući u obzir svojstva medicinskog proizvoda i postojeće podatke. Studija bi trebala nadležnim tijelima i nositelju odobrenja za stavljanje u promet dati nužne informacije kako bi se ili dopunili prvobitni dokazi ili provjerilo treba li se odobrenje za stavljanje u promet izdati, izmijeniti, obustaviti ili opozvati na osnovi novih podataka koji proizlaze iz studije.
(4)
Člankom 22.b Direktive 2001/83/EZ i člankom 10.b Uredbe (EZ) br. 726/2004 ovlašćuje se Komisija da odredi slučajeve kad bi se studije o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja mogle zahtijevati. U interesu transparentnosti i pravne sigurnosti te u svjetlu razvoja znanstvenih spoznaja primjereno je da se sastavi popis određenih slučajeva i okolnosti koje se mogu uzeti u obzir.
(5)
U različitim terapeutskim područjima koristi se zamjenskim markerima poput biomarkera i smanjenja tumora u onkologiji kao alatima za utvrđivanje učinkovitosti medicinskih proizvoda u istraživačkim i potvrdnim kliničkim studijama. Kako bi se potkrijepila ocjena temeljena na tim markerima, dobivanje daljnjih podataka o učinkovitosti u fazi nakon izdavanja odobrenja može biti mjerodavno da se provjeri utjecaj intervencije na klinički rezultat ili razvoj bolesti. Također može biti potrebno provjeriti slažu li se cjelokupni podaci o preživljavanju u fazi nakon izdavanja odobrenja s rezultatom zamjenskog markera ili ne.
(6)
Neki se medicinski proizvodi redovito mogu koristiti u kombinaciji s drugim medicinskim proizvodima. Premda se od podnositelja zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet očekuje da u kliničkim studijama uzme u obzir učinke takvih kombinacija, često se ili ne zahtijeva ili je neprimjereno iscrpno proučavanje svih mogućih kombinacija obuhvaćenih odobrenjem za stavljanje u promet, općenito prije izdavanja odobrenja. Umjesto toga, znanstvena ocjena djelomično se može temeljiti na ekstrapolaciji postojećih podataka. U određenim slučajevima dobivanje daljnjih kliničkih dokaza nakon izdavanja odobrenja može biti mjerodavno za posebne kombinacije ako bi se takvim studijama mogle pojasniti nejasnoće koje još nisu bile razmatrane. To se osobito odnosi na kombinacije koje se primjenjuju ili se očekuje da će se primjenjivati u svakodnevnoj medicinskoj praksi.
(7)
U glavnim kliničkim studijama provedenima prije izdavanja odobrenja za stavljanje u promet zna biti teško pouzdano prikazati sve različite podskupine stanovništva kojima se medicinski proizvod daje. To nužno ne isključuje cjelokupan omjer koristi i rizika u vrijeme odobrenja za stavljanje u promet. Međutim, u nekim određenim podskupinama stanovništva kod kojih su se pokazale nejasnoće u odnosu na koristi mogu biti potrebni daljnji dokazi o učinkovitosti dobiveni u posebno usmjerenim kliničkim studijama u fazi nakon izdavanja odobrenja.
(8)
U normalnim uvjetima dugoročno praćenje učinkovitosti medicinskih proizvoda kao dio nadzora nakon izdavanja odobrenja nije obvezno, čak ni za medicinske proizvode odobrene za kronične bolesti. U mnogim slučajevima učinci medicinskih proizvoda slabe s vremenom, što zahtijeva redefiniranje terapije. Međutim, to nužno ne ugrožava omjer koristi i rizika medicinskog proizvoda i ocjenu dotadašnjeg povoljnog učinka. U iznimnim slučajevima, studije nakon izdavanja odobrenja trebale bi se zahtijevati kad se mogućim nedostatkom dugoročne učinkovitosti može dovesti u pitanje održavanje pozitivnog omjera koristi i rizika intervencije. To može biti slučaj s inovativnim terapijama tijekom kojih bi intervencije trebale izmijeniti tijek bolesti.
(9)
U iznimnim slučajevima, studije u svakodnevnoj praksi mogu se zahtijevati kad postoji jasan dokaz da su koristi medicinskog proizvoda koje su se pokazale u kontroliranim nasumičnim kliničkim ispitivanjima pod znatnim utjecajem stvarnih uvjeta uporabe ili kad se predmet od posebnog znanstvenog interesa može nabolje proučiti uz pristup podacima prikupljenim u svakodnevnoj medicinskoj praksi. Nadalje, zaštitne studije o učinkovitosti cjepiva nisu uvijek izvedive. Umjesto toga, ocjene učinkovitosti iz budućih studija provedenih tijekom kampanja cijepljenja nakon izdavanja odobrenja mogu se koristiti za dobivanje dodatnog znanja o tome može li cjepivo pružiti zaštitu na kraći ili duži rok.
(10)
Tijekom životnog ciklusa odobrenog medicinskog proizvoda može doći do znatne promjene u standardnom načinu dijagnoze, liječenja ili sprečavanja bolesti, što vodi do potrebe da se ponovno otvore rasprave o utvrđenom omjeru koristi i rizika medicinskog proizvoda. Europski sud odlučio je da izmijenjeni konsenzus unutar zdravstvene zajednice koji se odnosi na primjerene kriterije ocjene terapeutske učinkovitosti medicinskog proizvoda može predstavljati konkretne i objektivne čimbenike kao osnovu za donošenje negativne ocjene omjera koristi i rizika tog proizvoda (3). Stoga može biti nužno pružiti nove dokaze o učinkovitosti medicinskog proizvoda da bi se zadržala pozitivna ocjena omjera koristi i rizika. Isto tako, ako bolje razumijevanje bolesti ili farmakologije medicinskog proizvoda dovede u pitanje kriterije korištene za utvrđivanje učinkovitosti medicinskog proizvoda u vrijeme izdavanja odobrenja za stavljanje u promet, može se razmotriti potreba za dodatnim studijama.
(11)
Kako bi se dobili smisleni podaci, nužno je osigurati da je nacrt studije o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja primjeren za davanje odgovora na znanstvena pitanja koja se razmatraju.
(12)
Nadležna tijela mogu nametnuti obveze kako bi se osigurala ili potvrdila učinkovitost medicinskog proizvoda za humanu primjenu u kontekstu uvjetnog odobrenja za stavljanje u promet i/ili odobrenja za stavljanje u promet izdanog u iznimnim okolnostima, ili kao rezultat postupka upućivanja pokrenutog u skladu s člancima 31. i 107.i Direktive 2001/83/EZ ili člankom 20. Uredbe (EZ) br. 726/2004. Osim toga, nositelji odobrenja za stavljanje u promet medicinskog proizvoda za naprednu terapiju ili medicinskog proizvoda za pedijatrijsku primjenu mogli bi morati poštovati određene mjere kako bi osigurali praćenje učinkovitosti. Kao posljedica toga, nužno je provesti studiju o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja. Potrebu izvođenja takve studije treba se razmatrati u kontekstu tih postupaka i neovisno o posebnim slučajevima i okolnostima iz ove Uredbe,
DONIJELA JE OVU UREDBU:
Članak 1.
1. Nadležna nacionalna tijela, Europska agencija za lijekove i Komisija mogu zahtijevati da nositelj odobrenja za stavljanje u promet provede studiju o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja u skladu s člankom 21.a točkom (f) i člankom 22.a stavkom 1. točkom (b) Direktive 2001/83/EZ i člankom 9. stavkom 4. točkom (cc) i člankom 10.a stavkom 1. točkom (b) Uredbe (EZ) br. 726/2004:
(a)
kad su utvrđene dvojbe o nekim aspektima učinkovitosti medicinskog proizvoda i može ih se riješiti samo nakon što je medicinski proizvod stavljen u promet;
(b)
kad razumijevanje bolesti, klinička metodologija i primjena medicinskog proizvoda u stvarnim uvjetima pokažu da bi mogla biti potrebna znatna revizija prethodne ocjene učinkovitosti.
2. Nadležna nacionalna tijela, Europska agencija za lijekove i Komisija primjenjuju stavak 1. samo u jednom od sljedećih slučajeva ili više njih:
(a)
u prvobitnoj se ocjeni učinkovitosti temeljenoj na zamjenskim markerima treba provjeriti utjecaj intervencije na klinički rezultat ili razvoj bolesti ili potvrditi prethodne pretpostavke o učinkovitosti;
(b)
u slučaju medicinskih proizvoda koji se koriste u kombinaciji s drugim medicinskim proizvodima potrebni su daljnji podaci o učinkovitosti kako bi se pojasnile nejasnoće koje nisu bile razmatrane u vrijeme odobrenja;
(c)
nejasnoće koje se odnose na učinkovitost medicinskog proizvoda u određenim podskupinama stanovništva koje nisu mogle biti riješene prije odobrenja za stavljanje u promet i zbog kojih su potrebni daljnji klinički dokazi;
(d)
mogući nedostatak dugoročne učinkovitosti kojim se dovodi u pitanje održavanje pozitivnog omjera koristi i rizika medicinskog proizvoda;
(e)
koristi medicinskog proizvoda koje su se pokazale u kliničkim ispitivanjima pod znatnim su utjecajem stvarnih uvjeta uporabe ili kad u slučaju cjepiva zaštitne studije o učinkovitosti nisu bile izvedive;
(f)
promjena u standardnom načinu razumijevanja bolesti ili farmakologije medicinskog proizvoda zbog koje su potrebni dodatni dokazi o učinkovitosti proizvoda;
(g)
novi konkretni i objektivni znanstveni čimbenici mogu biti osnova za zaključak da je potrebna znatna revizija prethodnih ocjena učinkovitosti.
3. Slučajevi utvrđeni stavcima 1. i 2. ne dovode u pitanje nametanje obveze nositelju odobrenja za stavljanje u promet da provede studiju o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja u kontekstu bilo kojeg sljedećeg slučaja:
(a)
uvjetno odobrenje za stavljanje u promet izdano u skladu s člankom 14. točkom (7) Uredbe (EZ) br. 726/2004;
(b)
odobrenje za stavljanje u promet u iznimnim okolnostima i u skladu s određenim uvjetima iz članka 14. stavka 8. Uredbe (EZ) br. 726/2004 ili članka 22. Direktive 2001/83/EZ;
(c)
odobrenje za stavljanje u promet medicinskog proizvoda za naprednu terapiju u skladu s člankom 14. Uredbe (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća (4);
(d)
medicinski proizvod za pedijatrijsku upotrebu u skladu s člankom 34. stavkom 2. Uredbe (EZ) br. 1901/2006 Europskog parlamenta i Vijeća (5);
(e)
postupak upućivanja pokrenut u skladu s člancima 31. ili 107.i Direktive 2001/83/EZ ili člankom 20. Uredbe (EZ) br. 726/2004.
Članak 2.
Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.
Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.
Sastavljeno u Bruxellesu 3. veljače 2014.