KOMMISSIONENS DELEGEREDE FORORDNING (EU) Nr. 1252/2014
af 28. maj 2014
om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF for så vidt angår principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (1), særlig artikel 47, stk. 3, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Alle virksomme stoffer, der fremstilles i Unionen, herunder virksomme stoffer, som er bestemt til eksport, bør fremstilles i overensstemmelse med de principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer, som for øjeblikket er fastlagt i de tekniske retningslinjer for fremstilling af virksomme stoffer, som Kommissionen har offentliggjort. Det er nødvendigt at fastlægge principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer i en juridisk bindende retsakt.
(2)
For at fremme brugen af harmoniserede standarder på globalt plan bør der fastlægges principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer i overensstemmelse med de retningslinjer for virksomme stoffer, der er fastsat af den internationale konference om harmonisering af krav til registrering af lægemidler (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).
(3)
Der bør fastsættes principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis i forbindelse med alle spørgsmål, aktiviteter og processer, som er væsentlige for fastlæggelse af kvaliteten af virksomme stoffer, f.eks. kvalitetsstyring, personale, lokaler og udstyr, dokumentation, materialestyring, produktion, kvalitetskontrol under produktionsprocessen, emballage, etikettering, laboratoriekontrol, returneringer, klager og tilbagekaldelser, aktiviteter udlagt i kontrakt og omemballering. For at sikre, at disse principper og retningslinjer overholdes, bør det kræves, at fremstillere af virksomme stoffer etablerer og implementerer et effektivt kvalitetsstyringssystem for disse stoffer.
(4)
Personale, der arbejder under uhygiejniske forhold, er iført uhensigtsmæssig beklædning eller udfører potentielt kontaminerende aktiviteter i fremstillingsområdet, kan udgøre en risiko for det virksomme stofs kvalitet. Dette bør undgås ved hjælp af hygiejne- og sundhedsrutiner, som er passende i forhold til de fremstillingsprocesser, som udføres. Disse rutiner bør indgå i det kvalitetsstyringssystem, som er etableret af fremstilleren af det virksomme stof.
(5)
For at sikre, at det virksomme stof er af tilfredsstillende kvalitet, er det nødvendigt at minimere potentiel kontaminering og krydskontaminering ved at indføre krav om anvendelse af anlæg, produktionsprocesser og beholdere, der er udformet til dette formål, såvel som krav om passende kontamineringskontrol.
(6)
Det er især vigtigt at undgå krydskontaminering i forbindelse med fremstilling af virksomme stoffer, der er sundhedsfarlige for mennesker. Kontaminering af andre produkter med stærkt sensibiliserende virksomme stoffer kan udgøre en alvorlig trussel mod folkesundheden, eftersom eksponering for disse stoffer meget ofte fører til udvikling af overfølsomhed og allergiske reaktioner. Derfor bør fremstillingen af disse virksomme stoffer kun kunne finde sted i separate produktionsområder. Brugen af separate produktionsområder kan også være nødvendig i forbindelse med fremstillingen af virksomme stoffer, der kan være sundhedsfarlige for mennesker, på grund af deres styrke eller deres infektionsfremkaldende eller giftige egenskaber. Fremstilleren bør for så vidt angår disse stoffer foretage en vurdering af risiciene for menneskers sundhed og af behovet for separate produktionsområder.
(7)
For at gøre det lettere at spore, identificere og løse mulige kvalitetsproblemer samt kontrollere overholdelsen af god fremstillingspraksis bør fremstilleren føre detaljerede skriftlige fortegnelser over alle de processer, som vedkommende udfører, og som vedrører fremstillingen af virksomme stoffer, herunder afvigelser fra disse processer.
(8)
For at sikre, at lægemidler har passende standarder for kvalitet, sikkerhed og virkning, og for at beskytte folkesundheden bør fremstillere af et virksomt stof straks meddele fremstillere af lægemidler, der anvender det pågældende virksomme stof, om alle ændringer, der kan påvirke det virksomme stofs kvalitet.
(9)
Det er nødvendigt at have hensigtsmæssige procedurer til registrering og undersøgelse af kvalitetsrelaterede klager og til gennemførelse af tilbagekaldelser af lægemidler for hurtigt at kunne løse kvalitetsproblemer og fjerne virksomme stoffer fra markedet, som ikke opfylder kvalitetsstandarderne eller udgør en alvorlig trussel mod folkesundheden.
(10)
Når fremstilleren af et virksomt stof overdrager en del af fremstillingen til en anden part, er det vigtigt, at den anden parts ansvar med hensyn til overholdelse af god fremstillingspraksis og kvalitetsforanstaltninger præciseres skriftligt.
(11)
Anvendelse af god fremstillingspraksis i forbindelse med omemballering og ometikettering er nødvendig for at undgå, at virksomme stoffer mærkes forkert eller kontamineres under processen -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
Artikel 1
Anvendelsesområde
I denne forordning fastlægges principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler, herunder virksomme stoffer bestemt til eksport.
Artikel 2
Definitioner
I denne forordning forstås ved:
1) »fremstilling«: enhver hel eller delvis materialemodtagelse, produktion, emballering, omemballering, etikettering, ometikettering, kvalitetskontrol eller frigivelse af virksomme stoffer og kontrol i forbindelse hermed
2) »udgangsmateriale for et virksomt stof«: ethvert stof, på basis af hvilket et virksomt stof fremstilles eller udvindes
3) »mellemprodukt til et virksomt stof«: et stof, som er fremkommet under produktionen af et virksomt stof, og som er bestemt til yderligere forarbejdning
4) »råvare«: ethvert stof, enhver reagens eller ethvert opløsningsmiddel, der påtænkes anvendt i produktionen af et virksomt stof, og som det virksomme stof ikke er direkte fremstillet eller udvundet af.
Artikel 3
Kvalitetsstyring
1. Fremstillere af virksomme stoffer (»fremstilleren«) etablerer, dokumenterer og implementerer et effektivt system til styring af kvaliteten af disse stoffer under de fremstillingsprocesser, som de udfører (»fremstillingsprocessen«). Ledelsen og det personale, der arbejder med fremstillingen, skal deltage aktivt i systemet.
Systemet skal sikre, at de virksomme stoffer opfylder de specifikationer for kvalitet og renhed, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
Systemet skal omfatte styring af kvalitetsrisici.
2. Fremstilleren udpeger en kvalitetsenhed, som er uafhængig af produktionsenheden, og som er ansvarlig for kvalitetssikring og kvalitetskontrol.
3. Fremstilleren gennemfører regelmæssigt interne audit og følger op på resultaterne.
Artikel 4
Personale
1. Fremstilleren sikrer, at der findes et tilstrækkeligt antal medarbejdere, som gennem uddannelse eller erfaring har opnået de kvalifikationer, der er nødvendige for at gennemføre og føre tilsyn med fremstillingen af virksomme stoffer.
2. Personalet skal iagttage god hygiejne i fremstillingsområdet. Medarbejdere må ikke få adgang til fremstillingsområdet, hvis de
a)
lider af en smitsom sygdom eller har åbne sår eller andre dermatologiske lidelser på den eksponerede kropsoverflade, der kan indvirke negativt på det virksomme stofs kvalitet og renhed
b)
er iført beklædning, som er synligt snavset, eller som ikke beskytter det virksomme stof mod potentiel kontaminering fra medarbejderne eller ikke beskytter medarbejderne mod eksponering for virksomme stoffer, der er potentielt sundhedsfarlige
c)
på det tidspunkt, de træder ind i fremstillingsområdet, udfører aktiviteter, der kan kontaminere eller på anden måde udgøre en risiko for det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 5
Bygninger og anlæg
1. Bygninger og anlæg, der anvendes ved fremstillingen af virksomme stoffer, placeres, udformes og konstrueres på en sådan måde, at de er velegnede til deres formål og lette at rengøre og vedligeholde under hensyntagen til den type fremstilling eller det trin i fremstillingen, som bygningerne og anlæggene anvendes til.
Anlæg og materiale- og personalestrømmen gennem dem udformes således, at det sikres, at forskellige stoffer og materialer holdes adskilt og ikke kontaminerer hinanden.
2. Bygninger vedligeholdes, repareres og renholdes på passende vis.
3. Stærkt sensibiliserende virksomme stoffer skal produceres i separate produktionsområder.
Ved udførelsen af produktionsprocesser vurderer fremstilleren også behovet for separate produktionsområder til andre virksomme stoffer, der kan være sundhedsfarlige for mennesker på grund af deres styrke eller deres infektionsfremkaldende eller giftige egenskaber. I forbindelse med vurderingen evalueres disse virksomme stoffers risiko for menneskers sundhed, idet der tages hensyn til det virksomme stofs styrke, toksicitet, infektivitet og de risikominimeringsprocedurer, der er indført. Vurderingen dokumenteres skriftligt.
Hvis vurderingen viser, at der er en risiko for menneskers sundhed, skal det virksomme stof produceres i separate produktionsområder.
Artikel 6
Udstyr
1. Udstyr, der anvendes ved fremstillingen af virksomme stoffer, skal udformes, dimensioneres og placeres på en måde, der passer til dets påtænkte anvendelse, rengøring, vedligeholdelse og om nødvendigt hygiejnisering.
Udstyr skal konstrueres og anvendes således, at overflader, der kommer i kontakt med råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof, mellemprodukter til et virksomt stof eller virksomme stoffer ikke ændrer kvaliteten af råvarerne, udgangsmaterialerne for et virksomt stof, mellemprodukterne til et virksomt stof eller de virksomme stoffer i en sådan grad, at de ikke længere opfylder de specifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
2. Fremstilleren fastlægger skriftlige procedurer for rengøring af udstyr og den efterfølgende kontrol af dets egnethed til anvendelse i fremstillingsprocessen.
3. Det udstyr til kontrol, vejning, måling, overvågning og test, som er afgørende for sikring af det virksomme stofs kvalitet, skal kalibreres i overensstemmelse med skriftlige procedurer og en fastlagt tidsplan.
Artikel 7
Dokumentation og fortegnelser
1. Fremstilleren etablerer og opretholder et dokumentationssystem og skriftlige procedurer, som omfatter fremstillingsprocessen.
Alle dokumenter i forbindelse med fremstillingsprocessen udarbejdes, revideres, godkendes og distribueres i overensstemmelse med skriftlige procedurer.
Fremstilleren skal føre fortegnelser over mindst følgende elementer i forbindelse med fremstillingsprocessen:
1)
rengøring og anvendelse af udstyret
2)
oprindelse af råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
3)
kontrol i forbindelse med råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
4)
anvendelse af råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
5)
etikettering af de virksomme stoffer og af emballeringsmaterialerne
6)
overordnet vejledning for produktionen
7)
batchproduktion og -kontrol
8)
laboratoriekontrol.
Udstedelse, revision, erstatning og tilbagekaldelse af dokumenter vedrørende fremstillingsprocessen kontrolleres, og der føres fortegnelser over revision, erstatning og tilbagekaldelse.
2. Alle kvalitetsrelaterede aktiviteter, der gennemføres under fremstillingsprocessen, skal registreres på det tidspunkt, de udføres. Enhver afvigelse fra de i stk. 1 omhandlede skriftlige procedurer skal dokumenteres og forklares. Afvigelser, der påvirker det virksomme stofs kvalitet, eller som forhindrer, at det virksomme stof opfylder de i artikel 12, stk. 1, omhandlede specifikationer, skal undersøges, og undersøgelsen og dens konklusioner skal dokumenteres.
3. Efter gennemførelsen af produktions- og kontrolaktiviteter skal fremstilleren opbevare alle produktions- og kontrolfortegnelser i mindst et år efter batchens udløbsdato. For et virksomt stof med datoer for fornyet test skal fremstilleren opbevare fortegnelserne, i mindst tre år efter at den fuldstændige batch er blevet markedsført.
Artikel 8
Materialestyring
1. Fremstilleren skal have skriftlige procedurer, der sikrer kvaliteten af det indgående materiale, og som omfatter følgende:
1)
modtagelse
2)
identifikation
3)
karantæne
4)
opbevaring
5)
håndtering
6)
prøveudtagning
7)
afprøvning
8)
godkendelse
9)
afvisning.
2. Fremstilleren skal have et system til evaluering af leverandører af kritiske materialer.
Artikel 9
Produktionskontrol og proceskontrol
1. Produktionsaktiviteter skal underkastes kontrol for at overvåge og tilpasse produktionsprocessen eller verificere, at det virksomme stof er i overensstemmelse med specifikationerne for kvalitet og renhed i henhold til artikel 12, stk. 1. Produktionsaktiviteter, som er afgørende for sikringen af, at det virksomme stof opfylder de i artikel 12, stk. 1, omhandlede kvalitetsspecifikationer, gennemføres under visuel overvågning af sagkyndigt personale eller underkastes en tilsvarende kontrol.
2. Vejning og måling af råvarer og udgangsmaterialer for et virksomt stof skal være præcis og udføres på en måde, som ikke påvirker deres anvendelsesegnethed.
3. Produktionsaktiviteter, herunder enhver aktivitet efter rensning af mellemprodukter til et virksomt stof eller af det virksomme stof, skal udføres på en måde, som forhindrer råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof eller mellemprodukter til et virksomt stof og virksomme stoffer i at blive kontamineret med andre materialer.
Artikel 10
Emballering og etikettering
1. Beholdere skal i tilstrækkelig grad beskytte mod forringelse eller kontaminering af det virksomme stof fra det øjeblik, det virksomme stof emballeres, til det anvendes i fremstillingen af lægemidler.
2. Opbevaring, påtryk og anvendelse af etiketter på virksomme stoffers emballage skal kontrolleres. Etiketter skal indeholde de oplysninger, der er nødvendige for at sikre det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 11
Markedsføring
Et virksomt stof må ikke markedsføres, før kvalitetsenheden har frigivet det til salg.
Artikel 12
Laboratoriekontrol
1. Fremstilleren fastsætter specifikationer for kvaliteten og renheden af det virksomme stof, der fremstilles, og for de råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof, der anvendes i processen.
2. Der gennemføres laboratorietest for at verificere overensstemmelsen med de i stk. 1 nævnte specifikationer.
Fremstilleren udsteder analysecertifikater for hver batch af virksomme stoffer på anmodning af:
a)
en medlemsstats kompetente myndigheder
b)
fremstillere af virksomme stoffer, der direkte eller indirekte får leveret det virksomme stof med henblik på yderligere forarbejdning, emballering, omemballering, etikettering eller ometikettering af det virksomme stof
c)
distributører og formidlere af virksomme stoffer
d)
fremstillere af lægemidler, der direkte eller indirekte får leveret det virksomme stof.
3. Fremstilleren overvåger ved hjælp af stabilitetsundersøgelser det virksomme stofs stabilitet. Udløbsdatoen eller datoen for fornyet test af virksomme stoffer fastsættes på grundlag af en evaluering af dataene fra stabilitetsundersøgelserne. Passende identificerede prøver af det virksomme stof opbevares i overensstemmelse med en prøveudtagningsplan, der er fastlagt på grundlag af det virksomme stofs holdbarhed.
Artikel 13
Validering
Fremstilleren etablerer og gennemfører en valideringspolitik for de processer og procedurer, som er afgørende for sikring af, at de virksomme stoffer opfylder de specifikationer for kvalitet og renhed, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
Artikel 14
Kontrol af ændringer
1. Inden fremstilleren indfører ændringer i fremstillingsprocessen, som kan påvirke produktionen af og kontrollen med det virksomme stof, skal vedkommende evaluere disse ændringers potentielle indvirkning på det virksomme stofs kvalitet.
2. Der må ikke gennemføres ændringer i fremstillingsprocessen, som indvirker negativt på det virksomme stofs kvalitet.
3. Fremstilleren af et virksomt stof underretter straks fremstillerne af lægemidler, som vedkommende leverer det virksomme stof til, om alle ændringer i fremstillingsprocessen, som kan påvirke det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 15
Afvisning og returneringer
1. Batcher af virksomme stoffer og mellemprodukter til et virksomt stof, som ikke er i overensstemmelse med de specifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1, skal afvises, mærkes som afviste og holdes i karantæne.
2. Fremstillere, som oparbejder eller omarbejder afviste batcher af et virksomt stof, som ikke er i overensstemmelse med specifikationerne, eller som genindvinder råvarer og opløsningsmidler med henblik på genanvendelse i fremstillingsprocessen, skal følge de procedurer, der er fastlagt i overensstemmelse med artikel 7, stk. 1, og gennemføre passende kontrol for at sikre, at:
a)
det oparbejdede eller omarbejdede virksomme stof opfylder de kvalitetsspecifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1
b)
de genindvundne råvarer og opløsningsmidler er egnede til den påtænkte anvendelse i fremstillingsprocessen
3. Returnerede virksomme stoffer skal identificeres som sådanne og holdes i karantæne.
Artikel 16
Klager og tilbagekaldelser
1. Fremstilleren registrerer og undersøger alle kvalitetsrelaterede klager.
2. Fremstilleren etablerer procedurer for tilbagekaldelse af virksomme stoffer fra markedet.
3. Hvis det tilbagetrukne virksomme stof udgør en alvorlig risiko for folkesundheden, underretter fremstilleren straks de kompetente myndigheder.
Artikel 17
Kontraktfremstilling
1. En fremstillingsaktivitet eller en aktivitet i tilknytning hertil, som udføres på vegne af fremstilleren af det virksomme stof af en anden part (»kontraktfremstilleren«), skal være omfattet af en skriftlig kontrakt.
Kontraktfremstillerens ansvar med hensyn til god fremstillingspraksis skal klart fremgå af kontrakten.
2. Fremstilleren af det virksomme stof kontrollerer, om de aktiviteter, som en kontraktfremstiller udfører, er i overensstemmelse med god fremstillingspraksis.
3. En fremstillingsaktivitet eller en aktivitet i tilknytning hertil, som er overdraget til en kontraktfremstiller, må ikke gives i underentreprise til en tredjepart uden skriftligt samtykke fra fremstilleren af det virksomme stof.
Artikel 18
Omemballering
Hvis en fremstiller omemballerer det virksomme stof i en beholder, som adskiller sig fra den oprindelige beholder med hensyn til volumen, det materiale, som den er fremstillet af, eller lystæthed, skal vedkommende gennemføre stabilitetsundersøgelser af det virksomme stof og angive en udløbsdato eller en dato for fornyet test af stoffet på basis af disse undersøgelser.
Artikel 19
Ikrafttrædelse
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den anvendes fra den 25. maj 2015.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 28. maj 2014.
DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) br. 1252/2014
оd 28. svibnja 2014.
o dopuni Direktive 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća u pogledu načela i smjernica dobre proizvođačke prakse za djelatne tvari za lijekove za humanu primjenu
(Tekst značajan za EGP)
EUROPSKA KOMISIJA,
uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,
uzimajući u obzir Direktivu 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu (1), a posebno njezin članak 47. treći stavak,
budući da:
(1)
Sve djelatne tvari proizvedene u Uniji, uključujući djelatne tvari namijenjene izvozu, treba proizvoditi u skladu s načelima i smjernicama dobre proizvođačke prakse za djelatne tvari koje su trenutačno utvrđene tehničkim smjernicama o proizvodnji djelatnih tvari koje objavljuje Komisija. Potrebno je utvrditi načela i smjernice dobre proizvođačke prakse za djelatne tvari u zakonski obvezujućem aktu.
(2)
U svrhu promicanja primjene usklađenih standarda na globalnoj razini, načela i smjernice dobre proizvođačke prakse za djelatne tvari treba uskladiti sa smjernicama za djelatne tvari koje utvrđuje Međunarodna konferencija o usklađivanju tehničkih uvjeta za registraciju lijekova za humanu primjenu.
(3)
Načela i smjernice dobre proizvođačke prakse trebali bi biti utvrđeni u vezi sa svim pitanjima, postupcima i procesima koji su ključni za utvrđivanje kvalitete djelatnih tvari, kao što je upravljanje kvalitetom, osoblje, prostorije i oprema, dokumentacija, upravljanje materijalima, proizvodnja, ispitivanja kvalitete tijekom proizvodnje, pakiranje, označivanje, laboratorijske kontrole, povrati, tužbe i povlačenja, ugovaranja i prepakiranja. Kako bi se osiguralo poštivanje tih načela i smjernica, od proizvođača djelatnih tvari treba zahtijevati da uspostave i provedu učinkovit sustav za upravljanje kvalitetom tih tvari.
(4)
Osoblje u nesanitetskim uvjetima koje nosi neprikladnu odjeću ili obavlja moguće kontaminirajuće aktivnosti u proizvodnom području može ugroziti kvalitetu djelatne tvari. To je potrebno spriječiti uspostavom sanitetskih i zdravstvenih navika koje su primjerene obavljenim proizvodnim aktivnostima. Te prakse moraju biti obuhvaćene sustavom za upravljanje kvalitete koji utvrđuje proizvođač djelatne tvari.
(5)
U svrhu osiguranja odgovarajuće kvalitete djelatne tvari, potrebno je smanjiti moguću kontaminaciju i križnu kontaminaciju zahtijevanjem uporabe objekata, proizvodnih procesa i spremnika koji su za to namijenjeni te primjerenih kontrola kontaminacije.
(6)
Od posebne je važnosti spriječiti križnu kontaminaciju pri proizvodnji djelatnih tvari štetnih za ljudsko zdravlje. Kontaminacija ostalih proizvoda s visokosenzibilizirajućim djelatnim tvarima mogla bi biti ozbiljna prijetnja javnom zdravlju jer izlaganje tim tvarima vrlo često dovodi do pojave hipersenzitivnih i alergijskih reakcija. Stoga proizvodnju tih djelatnih tvari treba dopustiti samo u zasebnim proizvodnim područjima. Uporaba zasebnih proizvodnih područja mogla bi biti potrebna i u proizvodnji djelatnih tvari potencijalno štetnih za ljudsko zdravlje zbog njihove snage ili infektivne ili toksične prirode. Za te je tvari potrebno da proizvođač procijeni postoji li rizik za ljudsko zdravlje i jesu li potrebna zasebna proizvodna područja.
(7)
Radi lakšeg praćenja, otkrivanja i rješavanja mogućih problema s kvalitetom te radi provjere usklađenosti s dobrom proizvođačkom praksom, potrebno je da proizvođač vodi detaljnu pismenu evidenciju svih procesa koje obavlja a koji se odnose na proizvodnju djelatnih tvari, uključujući odstupanja od tih procesa.
(8)
Kako bi se osigurali primjereni standardi kvalitete, sigurnosti i učinkovitosti lijekova te zaštitilo javno zdravlje, potrebno je da proizvođači djelatne tvari proizvođačima lijekova koji upotrebljavaju djelatnu tvar bez odgađanja jave sve promjene koje mogu utjecati na kvalitetu djelatne tvari.
(9)
Potrebno je uvesti primjerene postupke za bilježenje i istraživanje pritužbi u vezi s kvalitetom i obavljati povlačenja proizvoda radi brzog rješavanja problema s kvalitetom i s tržišta ukloniti djelatne tvari koje nisu u skladu sa standardima kvalitete ili su ozbiljna prijetnja javnom zdravlju.
(10)
Kada proizvođač djelatne tvari povjeri dio proizvodnje drugoj osobi, važno je u pismenom obliku objasniti odgovornosti te druge osobe u pogledu usklađenosti s dobrim proizvođačkim praksama i mjerama kvalitete.
(11)
Primjena dobrih proizvođačkih praksi na proces prepakiranja i ponovnog označivanja potrebna je kako bi se izbjeglo krivo označivanja djelatnih tvari ili njihova kontaminacija u tom procesu,
DONIJELA JE OVU UREDBU:
Članak 1.
Područje primjene
Ovom se Uredbom utvrđuju načela i smjernice dobre proizvođačke prakse za djelatne tvari za lijekove za humanu primjenu, uključujući djelatne tvari namijenjene izvozu.
Članak 2.
Definicije
Za potrebe ove Uredbe primjenjuju se sljedeće definicije:
1.
„proizvodnja” znači cjelokupan ili djelomičan postupak zaprimanja materijala, proizvodnje, pakiranja, prepakiranja, označivanja, ponovnog označivanja, kontrole kvalitete ili stavljanja u promet djelatnih tvari i povezane kontrole;
2.
„polazni materijal djelatne tvari” znači svaka tvar od koje se djelatna tvar proizvodi ili izuzima;
3.
„međuproizvod djelatne tvari” znači tvar koja se dobiva tijekom proizvodnje neke djelatne tvari i koja je namijenjena za daljnju preradu;
4.
„sirovina” znači svaka tvar, reagens ili otapalo namijenjeni za uporabu u proizvodnji djelatne tvari i od koje se djelatna tvar izravno ne proizvodi ili izuzima.
Članak 3.
Upravljanje kvalitetom
1. Proizvođači djelatnih tvari („proizvođač”) uspostavljaju, dokumentiraju i provode učinkovit sustav za upravljanje kvalitetom tih tvari tijekom proizvodnih postupaka koje obavljaju („proizvodni postupak”). Sustav omogućuje aktivno sudjelovanje rukovodećeg i proizvodnog osoblja.
Sustavom se osigurava usklađenost djelatnih tvari sa specifikacijama za njihovu kvalitetu i čistoću utvrđenima u skladu s člankom 12. stavkom 1.
Sustav uključuje kvalitetno upravljanje rizikom.
2. Proizvođač imenuje jedinicu za kvalitetu u čijoj je nadležnosti osiguranje kvalitete i kontrola kvalitete, a koja je neovisna o proizvodnoj jedinici.
3. Proizvođač provodi redovne unutarnje revizije i kontrole nalaza.
Članak 4.
Osoblje
1. Proizvođač osigurava dovoljan broj zaposlenika s potrebnom stručnom spremom stečenom obrazovanjem, osposobljavanjem ili iskustvom za obavljanje i nadzor proizvodnje djelatnih tvari.
2. Osoblje primjenjuje dobre sanitetske i higijenske mjere u proizvodnom području. Osoblje ne smije pristupiti proizvodnom području ako:
(a)
boluje od zarazne bolesti ili ima otvorene ozljede ili druga dermatološka stanja na izloženoj površini tijela koja bi mogla negativno utjecati na kvalitetu i čistoću djelatne tvari;
(b)
nosi odjeću koja je vidljivo nečista ili ne štiti djelatnu tvar od moguće kontaminacije koja dolazi od osoblja ili ne štiti osoblje od izlaganja djelatnim tvarima koje mogu biti štetne za ljudsko zdravlje;
(c)
u trenutku ulaska u proizvodno područje, obavljaju aktivnosti kojima bi se mogla kontaminirati ili drukčije ugroziti kvaliteta djelatne tvari.
Članak 5.
Zgrade i objekti
1. Zgrade i objekti koji se upotrebljavaju u proizvodnji djelatnih tvari smješteni su, projektirani i građeni tako da odgovaraju namijenjenim postupcima i omogućuju lakše čišćenje i održavanje u pogledu vrste i faze proizvodnje za koje se zgrade i objekti upotrebljavaju.
Objekti i protok materijala i osoblja kroz objekte projektiraju se na način kojim se osigurava da se različite tvari i materijali čuvaju odvojeno i ne kontaminiraju jedni druge.
2. Zgrade se propisno održavaju i popravljaju te se održavaju u čistom stanju.
3. Visokosenzibilizirajuće djelatne tvari proizvode se u zasebnim proizvodnim područjima.
Pri obavljanju proizvodnih postupaka, proizvođač procjenjuje potrebu za zasebnim proizvodnim područjima za ostale djelatne tvari potencijalno štetne za zdravlje ljudi zbog njihove snage ili zbog njihove infektivne ili toksične prirode. Procjenom se ocjenjuje smatraju li se te djelatne tvari rizikom za zdravlje ljudi uzimajući u obzir snagu, toksičnost, infektivnost djelatne tvari i uspostavljene postupke za smanjenje rizika. Procjena se dokumentira u pismenom obliku.
Kada procjena pokaže da postoji rizik od štete za ljudsko zdravlje, djelatna tvar mora se proizvoditi u zasebnim proizvodnim područjima.
Članak 6.
Oprema
1. Oprema upotrijebljena u proizvodnji djelatnih tvari primjereno se planira, razmjerava i smješta za njezinu namjenu, čišćenje, održavanje i, prema potrebi, sanitaciju.
Oprema se sastavlja i njome se rukuje tako da površine koje dolaze u dodir sa sirovinama, polaznim materijalima djelatne tvari, međuproizvodima djelatne tvari ili djelatnim tvarima ne mijenjaju kvalitetu sirovina, polaznih materijala djelatne tvari, međuproizvoda djelatne tvari ili djelatnih tvari do mjere do koje oni više nisu u skladu sa specifikacijama utvrđenima u skladu s člankom 12. stavkom 1.
2. Proizvođač utvrđuje pismene postupke za čišćenje opreme i naknadnu provjeru odgovara li ona primjeni u proizvodnom procesu.
3. Oprema za kontrolu, vaganje, mjerenje, nadzor i ispitivanje koja je ključna za osiguranje kvalitete djelatne tvari prilagođuje se u skladu s pismenim postupcima i utvrđenim rasporedom.
Članak 7.
Dokumentacija i evidencija
1. Proizvođač uspostavlja i vodi sustav dokumentacije i pismene postupke kojima je obuhvaćen proizvodni proces.
Svi dokumenti povezani s proizvodnim procesom pripremaju se, pregledavaju, odobravaju i distribuiraju u skladu s pismenim postupcima.
Proizvođač vodi evidenciju o najmanje sljedećim elementima povezanima s proizvodnim procesom:
1.
čišćenje i uporaba opreme;
2.
podrijetlo sirovina, polaznih materijala djelatne tvari i međuproizvoda djelatne tvari;
3.
kontrole u pogledu sirovina, polaznih materijala djelatne tvari i međuproizvoda djelatne tvari;
4.
uporaba sirovina, polaznih materijala djelatne tvari i međuproizvoda djelatne tvari;
5.
označivanje djelatnih tvari i materijala za pakiranje;
6.
glavne proizvodne upute;
7.
proizvodnja i kontrola serija;
8.
laboratorijske kontrole.
Izdavanje, revidiranje, zamjena i povlačenje dokumenata u vezi s proizvodnim procesom kontrolira se, a zapisi o njihovom revidiranju, zamjeni i povlačenju čuvaju se.
2. Sve aktivnosti povezane s kvalitetom izvršene tijekom proizvodnog procesa bilježe se u vrijeme kada se obavljaju. Dokumentira i objašnjava se svako odstupanje od pismenih postupaka iz članka 7. stavka 1. Odstupanja koja utječu na kvalitetu djelatne tvari ili sprečavaju njezinu usklađenost sa specifikacijama iz članka 12. stavka 1. istražuju se, a istraga i njezini zaključci dokumentiraju se.
3. Nakon provedbe postupaka proizvodnje i kontrole, proizvođač čuva svu evidenciju o proizvodnji i kontroli najmanje godinu dana nakon datuma isteka serije. Za djelatnu tvar s datumima ponovnog ispitivanja, proizvođač čuva evidenciju najmanje tri godine nakon što je potpuna serija stavljena na tržište.
Članak 8.
Upravljanje materijalom
1. Proizvođač ima uspostavljene pismene postupke za osiguranje kvalitete ulaznog materijala koji obuhvaćaju sljedeće elemente:
1.
primanje;
2.
identifikaciju;
3.
karantenu;
4.
skladištenje;
5.
rukovanje;
6.
uzimanje uzorka;
7.
ispitivanje;
8.
odobravanje;
9.
odbacivanje.
2. Proizvođač ima uspostavljen sustav za ocjenjivanje dobavljača ključnih materijala.
Članak 9.
Proizvodnja i kontrola tijekom proizvodnje
1. Proizvodni postupci podliježu kontrolama radi nadzora i prilagodbe proizvodnog procesa ili provjere usklađenosti djelatne tvari sa specifikacijama kvalitete i čistoće iz članka 12. stavka 1. Proizvodni postupci koji su ključni za osiguranje usklađenosti djelatne tvari sa specifikacijama kvalitete iz članka 12. stavka 1. izvršavaju se pod vizualnim nadzorom stručnog osoblja ili podliježu jednakovrijednoj kontroli.
2. Vaganje i mjerenje sirovina i polaznih materijala djelatne tvari precizno je i provodi se na način koji ne utječe na njihovu prikladnost za uporabu.
3. Proizvodni postupci, uključujući svaki postupak nakon pročišćavanja međuproizvoda djelatne tvari ili djelatne tvari, provode se na način kojim se sprečava kontaminacija sirovina, polaznih materijala djelatne tvari, međuproizvoda djelatne tvari i djelatnih tvari drugim materijalima.
Članak 10.
Pakiranje i označivanje
1. Spremnici pružaju odgovarajuću zaštitu od propadanja ili kontaminacije djelatne tvari od trenutka kada je djelatna tvar pakirana do trenutka njezine primjene u proizvodnji lijekova.
2. Kontrolira se skladištenje, tiskanje i uporaba oznaka na pakiranju djelatne tvari. Oznake sadržavaju informacije potrebne za osiguranje kvalitete djelatne tvari.
Članak 11.
Stavljanje na tržište
Djelatna tvar stavlja se na tržište tek nakon što je jedinica za kvalitetu pusti u prodaju.
Članak 12.
Laboratorijske kontrole
1. Proizvođač utvrđuje specifikacije za kvalitetu i čistoću djelatnih tvari koje proizvodi i za sirovine, polazne materijale djelatne tvari i međuproizvode djelatne tvari upotrijebljene u tom procesu.
2. Provode se laboratorijska ispitivanja radi provjere usklađenosti sa specifikacijama iz stavka 1.
Proizvođač izdaje potvrde o analizi za svaku seriju djelatne tvari na zahtjev:
(a)
nadležnih tijela države članice;
(b)
proizvođača djelatnih tvari koji se izravno ili neizravno opskrbljuju djelatnom tvari u svrhu daljnje prerade, pakiranja, prepakiranja, označivanja ili ponovnog označivanja djelatne tvari;
(c)
distributera i posrednika djelatnih tvari;
(d)
proizvođača lijekova koji se izravno ili neizravno opskrbljuju djelatnom tvari.
3. Proizvođač nadzire stabilnost djelatne tvari s pomoću studija o stabilnosti. Datumi za istek ili ponovno ispitivanje djelatnih tvari utvrđuju se na temelju ocjene podataka dobivenih iz studija o stabilnosti. Primjereno utvrđeni uzorci djelatne tvari čuvaju se u skladu s planom odabira uzorka utvrđenim na temelju vijeka trajanja djelatne tvari.
Članak 13.
Utvrđivanje valjanosti
Proizvođač uspostavlja i provodi politiku utvrđivanja valjanosti za one procese i postupke koji su ključni za osiguravanje usklađenosti djelatne tvari sa specifikacijama kvalitete i čistoće utvrđenima u skladu s člankom 12. stavkom 1.
Članak 14.
Kontrola promjene
1. Prije provedbe određenih promjena proizvodnog procesa koje bi mogle utjecati na proizvodnju i kontrolu djelatne tvari proizvođač ocjenjuje mogući utjecaj tih promjena.
2. Promjene proizvodnog procesa koje negativno utječu na kvalitetu djelatne tvari ne provode se.
3. Proizvođač djelatne tvari bez odgađanja obavješćuje proizvođače lijekova koje opskrbljuje djelatnom tvari o svim promjenama proizvodnog procesa koje mogu utjecati na kvalitetu djelatne tvari.
Članak 15.
Odbacivanje i povrati
1. Serije djelatnih tvari i međuproizvoda djelatne tvari koje nisu u skladu sa specifikacijama utvrđenim u skladu s člankom 12. stavkom 1. odbacuju se, označuju kao takve i stavljaju u karantenu.
2. Proizvođač koji ponovno prerađuje ili ponovno obrađuje odbačene serije djelatne tvari koje nisu u skladu sa specifikacijama ili ponovno uzima sirovine i otapala za ponovnu uporabu u proizvodnom procesu, slijedi postupke utvrđene u skladu s člankom 7. stavkom 1. i obavlja primjerene kontrole kako bi osigurao:
(a)
usklađenost ponovno prerađene ili ponovno obrađene djelatne tvari sa specifikacijama kvalitete utvrđenima u skladu s člankom 12. stavkom 1.;
(b)
da ponovno preuzete sirovine i otapala odgovaraju svojoj namjeni u proizvodnom procesu.
3. Vraćene djelatne tvari određuju se kao takve i stavljaju u karantenu.
Članak 16.
Pritužbe i povlačenja
1. Proizvođač bilježi i istražuje sve pritužbe povezane s kvalitetom.
2. Proizvođač utvrđuje postupke za povlačenje djelatnih tvari s tržišta.
3. U slučaju povučene djelatne tvari koja je ozbiljna prijetnja za javno zdravlje, proizvođač obavješćuje nadležna tijela bez odgađanja.
Članak 17.
Ugovorna proizvodnja
1. Proizvodni postupak ili s njim povezani postupak koji će u ime proizvođača djelatne tvari izvršiti druga stranka („ugovorni proizvođač”) podliježe pismenom ugovoru.
U ugovoru se jasno određuju odgovornosti ugovornog proizvođača u vezi s dobrom proizvođačkom praksom.
2. Proizvođač djelatne tvari kontrolira da postupci koje izvršava ugovorni proizvođač poštuju dobru proizvođačku praksu.
3. Proizvodni postupak ili s njim povezani postupak koji je povjeren ugovornom proizvođaču ne smije se podugovarati trećoj osobi bez pismenog odobrenja proizvođača djelatne tvari.
Članak 18.
Prepakiranje
Kada proizvođač djelatnu tvar prepakira u spremnik koji se razlikuje od izvornog spremnika u odnosu na obujam ili materijal od kojeg je izrađen ili propusnost svjetlosti, proizvođač provodi studije o stabilnosti za tu djelatnu tvar i određuje datum isteka ili ponovnog ispitivanja na temelju tih studija.
Članak 19.
Stupanje na snagu
Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.
Primjenjuje se od 25. svibnja 2015.
Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.
Sastavljeno u Bruxellesu 28. svibnja 2014.