EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS FORORDNING (EU) Nr. 536/2014
af 16. april 2014
om kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/20/EF
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde, særlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c),
under henvisning til forslag fra Europa-Kommissionen,
efter fremsendelse af udkast til lovgivningsmæssig retsakt til de nationale parlamenter,
under henvisning til udtalelse fra Det Europæiske Økonomiske og Sociale Udvalg (1),
efter høring af Regionsudvalget,
efter den almindelige lovgivningsprocedure (2), og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
I et klinisk forsøg bør forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende beskyttes, og de genererede data bør være pålidelige og robuste. Forsøgspersonernes interesser bør altid prioriteres højere end alle andre interesser.
(2)
For at give mulighed for uafhængig kontrol med, om disse principper overholdes, bør et klinisk forsøg være betinget af en forhåndsgodkendelse.
(3)
Den nuværende definition af et klinisk forsøg, som findes i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 (3), bør præciseres. Med henblik herpå bør begrebet klinisk forsøg defineres mere præcist ved at indføre det bredere begreb »klinisk undersøgelse«, som det kliniske forsøg er en kategori af. Denne kategori bør fastlægges på grundlag af specifikke kriterier. Denne fremgangsmåde tager behørigt hensyn til internationale retningslinjer og er i overensstemmelse med EU-lovgivningen om lægemidler, som bygger på opdelingen mellem »klinisk forsøg« og »ikke-interventionsundersøgelse«.
(4)
Direktiv 2001/20/EF har til formål at forenkle og harmonisere de administrative bestemmelser vedrørende kliniske forsøg i Unionen. Erfaringen viser dog, at en harmoniseret tilgang til regulering af kliniske forsøg kun er blevet delvist gennemført. Dette gør det særligt vanskeligt at gennemføre et givent klinisk forsøg i flere medlemsstater. Den videnskabelige udvikling viser imidlertid, at fremtidige kliniske forsøg i højere grad vil være målrettet særlige patientpopulationer, såsom undergrupper, der identificeres gennem genominformation. For at kunne medtage et tilstrækkeligt antal patienter i sådanne kliniske forsøg kan det være nødvendigt at inddrage mange eller alle medlemsstater. De nye procedurer for godkendelse af kliniske forsøg bør tilskynde til, at så mange medlemsstater som muligt inddrages. For at forenkle procedurerne for indgivelse af et ansøgningsdossier vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg bør de mange fremlæggelser af stort set identiske oplysninger undgås og erstattes af indgivelse af ét ansøgningsdossier til alle de berørte medlemsstater via en fælles portal for indgivelse af ansøgninger. Eftersom kliniske forsøg udført i en enkelt medlemsstat også er vigtige for den europæiske kliniske forskning, bør ansøgningsdossieret for sådanne kliniske forsøg også indgives via EU-portalen.
(5)
For så vidt angår direktiv 2001/20/EF, indikerer erfaringerne ligeledes, at det vil være til fordel for sponsorer og investigatorer, at forslaget får form af en forordning, f.eks. i forbindelse med kliniske forsøg, der gennemføres i mere end én medlemsstat, idet de direkte vil kunne stole på dets bestemmelser, men også i forbindelse med sikkerhedsindberetningen og mærkningen af forsøgslægemidler. Forskelle imellem de forskellige medlemsstaters tilgange vil dermed blive holdt på et minimum.
(6)
De berørte medlemsstater bør samarbejde ved vurderingen af en anmodning om godkendelse af et klinisk forsøg. Dette samarbejde bør ikke omfatte aspekter af egentlig national karakter, såsom informeret samtykke.
(7)
For at undgå administrative forsinkelser i forbindelse med påbegyndelse af et klinisk forsøg bør den procedure, der skal anvendes, være fleksibel og effektiv, uden at patientsikkerheden eller folkesundheden kompromitteres.
(8)
Fristerne for vurdering af et ansøgningsdossier for kliniske forsøg skal være tilstrækkelige til, at man kan vurdere dokumentationen, samtidig med at det sikres, at der er hurtig adgang til nye, innovative behandlinger, og at EU forbliver et attraktivt sted for gennemførelse af kliniske forsøg. På denne baggrund indførte direktiv 2001/20/EF begrebet stiltiende godkendelse. Dette begreb bør opretholdes for at sikre, at tidsfristerne overholdes. I tilfælde af en krise på folkesundhedsområdet bør medlemsstaterne have mulighed for hurtigt at vurdere og godkende en ansøgning om et klinisk forsøg. Der bør derfor ikke fastsættes nogen minimumsfrister for godkendelse.
(9)
Kliniske forsøg i forbindelse med udvikling af lægemidler til sjældne sygdomme som defineret i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 141/2000 (4) samt lægemidler rettet mod forsøgspersoner, der er ramt af alvorlige, invaliderende og ofte livstruende sygdomme, som højst rammer én person ud af 50 000 i Unionen (ultra-sjældne sygdomme), bør fremmes.
(10)
Medlemsstaterne bør effektivt vurdere alle ansøgninger om kliniske forsøg inden for de anførte frister. En hurtig, men dog dybdegående, vurdering er særlig vigtig for kliniske forsøg vedrørende sygdomme, som er alvorligt invaliderende og/eller er livstruende, og for hvilke behandlingsmuligheder og ekspertise er begrænsede eller ikke-eksisterende, som det er tilfældet med sjældne og ultra-sjældne sygdomme.
(11)
Risikoen for forsøgspersoners sikkerhed i et klinisk forsøg stammer hovedsagelig fra to kilder: forsøgslægemidlet og interventionen. Mange kliniske forsøg indebærer imidlertid kun en minimal risiko for forsøgspersoners sikkerhed i forhold til normal klinisk praksis. Dette er især tilfældet, når forsøgslægemidlet er omfattet af en markedsføringstilladelse, dvs. at kvalitet, sikkerhed og effekt allerede er blevet vurderet under proceduren for markedsføringstilladelse, eller, hvis lægemidlet ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene for markedsføringstilladelsen, at denne anvendelse er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for lægemidlets sikkerhed og effekt, og hvor interventionen kun medfører en meget begrænset ekstra risiko i forhold til normal klinisk praksis. Disse »kliniske lav-interventionsforsøg« har ofte afgørende betydning for vurderingen af standardbehandlinger og -diagnoser og optimerer dermed anvendelsen af lægemidler og bidrager således til et højt folkesundhedsniveau. Disse kliniske forsøg bør være underlagt mindre strenge regler, hvad angår monitorering, krav om indholdet af masterfilen og sporbarheden af forsøgslægemidler. For at sikre forsøgspersoners sikkerhed bør de imidlertid være underlagt den samme ansøgningsprocedure som andre kliniske forsøg. Den offentliggjorte videnskabelige evidens til understøttelse af sikkerheden ved og effekten af et forsøgslægemiddel, der ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, kunne omfatte data af høj kvalitet, der er offentliggjort i artikler i videnskabelige tidsskrifter, samt nationale, regionale eller institutionelle behandlingsprotokoller, rapporter om medicinsk teknologivurdering eller anden passende evidens.
(12)
Rådet under Organisationen for Økonomisk Samarbejde og Udviklings (OECD) »Recommendation on the Governance of Clinical Trials« af 10. december 2012 indførte forskellige risikokategorier i forbindelse med kliniske forsøg. Disse risikokategorier er kompatible med kategorierne af kliniske forsøg fastsat i denne forordning, idet OECD's kategorier A og B(1) svarer til definitionen af et lav-interventionsforsøg i henhold til denne forordning, og OECD's kategorier B(2) og C svarer til definitionen af et klinisk forsøg i henhold til denne forordning.
(13)
Vurderingen af ansøgningen om et klinisk forsøg bør navnlig tage hensyn til den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden (»relevans«) og risikoen og ulemperne for forsøgspersonen. Med hensyn til relevansen bør forskellige aspekter tages i betragtning, herunder om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de kontrolmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere lægemidler og godkende markedsføringen heraf, samt om surrogatendepunkterne, når disse anvendes, er begrundede.
(14)
Medmindre andet begrundes i forsøgsprotokollen, bør de forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, være repræsentative for de befolkningsgrupper, f.eks. køn og aldersgrupper, der sandsynligvis vil anvende det lægemiddel, som testes i det kliniske forsøg.
(15)
Med henblik på at forbedre de tilgængelige behandlinger for sårbare grupper, såsom skrøbelige eller ældre personer, personer, der lider af flere kroniske lidelser, og personer, der er ramt af psykiske lidelser, bør lægemidler, der sandsynligvis har væsentlig klinisk værdi, undersøges fuldt ud og på passende måde for deres effekt i disse specifikke grupper, herunder med hensyn til krav, der er relateret til deres specifikke karakteristika, og beskyttelsen af sundhed og velbefindende for forsøgspersoner, der hører til disse grupper.
(16)
Godkendelsesproceduren bør give mulighed for at forlænge fristerne for vurderingen for at give sponsoren mulighed for at tage stilling til de spørgsmål eller bemærkninger, der fremsættes i forbindelse med vurderingen af ansøgningsdossieret. Det bør endvidere sikres, at der inden for forlængelsesperioden altid er tilstrækkelig tid til at vurdere de forelagte supplerende oplysninger.
(17)
En godkendelse til at udføre et klinisk forsøg bør vedrøre alle aspekter i forbindelse med beskyttelse af forsøgspersoner og datas pålidelighed og robusthed. Godkendelsen bør derfor være indeholdt i én enkelt administrativ afgørelse, der træffes af den berørte medlemsstat.
(18)
Det bør overlades til de berørte medlemsstater at afgøre, hvilket eller hvilke relevante organer der skal inddrages i vurderingen af ansøgningen om at udføre et klinisk forsøg, og at organisere inddragelsen af etiske komitéer inden for de frister for godkendelsen af det kliniske forsøg som fastsat i denne forordning. Disse afgørelser afhænger af den interne organisation i hver medlemsstat. Medlemsstaterne bør ved udvælgelsen af det eller de relevante organer sørge for inddragelse af lægmænd, navnlig patienter eller patientorganisationer. De bør også sikre, at den nødvendige ekspertise er til rådighed. I overensstemmelse med internationale retningslinjer bør vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der tilsammen har de nødvendige kvalifikationer og den nødvendige erfaring. De personer, som vurderer ansøgningen, bør være uafhængige af sponsoren, stedet for det kliniske forsøg og de involverede investigatorer, og de bør ikke være under anden utilbørlig påvirkning.
(19)
Vurderingen af ansøgninger om godkendelse af kliniske forsøg bør foretages på grundlag af passende ekspertise. Der bør overvejes særlig ekspertise ved vurderingen af kliniske forsøg, der involverer forsøgspersoner i akutte situationer, mindreårige, forsøgspersoner uden handleevne, gravide og ammende kvinder samt, hvor det er relevant, andre identificerede specifikke befolkningsgrupper, såsom ældre eller personer, der lider af sjældne og ultra-sjældne sygdomme.
(20)
I praksis har sponsorer ikke altid alle de oplysninger, der er nødvendige for indgivelse af en fuldstændig ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg i alle de medlemsstater, hvor et klinisk forsøg i sidste ende vil blive gennemført. Det bør være muligt for sponsorer at indgive en ansøgning udelukkende på grundlag af de dokumenter, der i fællesskab er vurderet af de medlemsstater, hvor det kliniske forsøg vil kunne gennemføres.
(21)
Sponsor bør kunne trække ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg tilbage. For at sikre, at vurderingsproceduren fungerer pålideligt, bør en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg dog kun kunne trækkes tilbage for hele det kliniske forsøg. Det bør være muligt for sponsor at indgive en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg, efter at en ansøgning er blevet trukket tilbage.
(22)
Med henblik på at nå rekrutteringsmålene eller af andre grunde kan sponsorer i praksis have interesse i at udvide det kliniske forsøg til yderligere en medlemsstat efter den første godkendelse af det kliniske forsøg. Der bør indføres en godkendelsesmekanisme, som giver mulighed for en sådan udvidelse, samtidig med at man undgår en fornyet vurdering af ansøgningen i alle de berørte medlemsstater, som var involveret i den første godkendelse af det kliniske forsøg.
(23)
Kliniske forsøg er normalt genstand for mange ændringer, efter at de er blevet godkendt. Disse ændringer kan vedrøre udførelsen, designet, metodologien, forsøgslægemidlet eller hjælpelægemidlet eller investigatoren eller det kliniske forsøgssted. Hvis disse ændringer har væsentlig indflydelse på forsøgspersoners sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden og robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg, bør de underkastes en godkendelsesprocedure svarende til den oprindelige godkendelsesprocedure.
(24)
Indholdet af ansøgningsdossieret vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg bør harmoniseres for at sikre, at alle medlemsstater har de samme oplysninger til rådighed, og for at forenkle ansøgningsproceduren for kliniske forsøg.
(25)
For at øge gennemsigtigheden på området for kliniske forsøg bør data fra kliniske forsøg kun forelægges til støtte for en ansøgning om et klinisk forsøg, hvis dette kliniske forsøg er blevet registreret i en offentligt tilgængelig og gebyrfri database, som er et primær- eller partnerregister i, eller som leverer data til, Verdenssundhedsorganisationens »international clinical trials registry platform« (WHO ICTRP). Dataleverandører til WHO ICTRP opretter og forvalter sager om kliniske forsøg på en måde, som stemmer overens med WHO's registerkrav. Der bør fastsættes særlige bestemmelser for data fra kliniske forsøg, der er påbegyndt før anvendelsesdatoen for denne forordning.
(26)
Det bør overlades til medlemsstaterne at fastsætte sprogkravene til ansøgningsdossieret. For at sikre, at vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg fungerer tilfredsstillende, bør medlemsstaterne overveje at acceptere et sprog, som er almindeligt forståeligt på det medicinske område, som sprog for den dokumentation, der ikke er rettet mod forsøgspersonen.
(27)
Den menneskelige værdighed og retten til respekt for menneskets integritet er anerkendt i Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder (»chartret«). Ifølge chartret skal det især respekteres, at interventioner i forbindelse med biologi og lægevidenskab ikke må gennemføres uden frit og informeret samtykke fra den berørte person. Direktiv 2001/20/EF indeholder et omfattende regelsæt for beskyttelse af forsøgspersoner. Disse regler bør opretholdes. Reglerne vedrørende udpegning af retligt udpegede repræsentanter for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige er forskellige i medlemsstaterne. Det bør derfor overlades til medlemsstaterne at udpege en retligt udpeget repræsentant for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige. Forsøgspersoner uden handleevne, mindreårige samt gravide kvinder og ammende kvinder kræver særlige beskyttelsesforanstaltninger.
(28)
En behørigt kvalificeret læge eller, hvor det er relevant, en behørigt kvalificeret tandlæge bør have ansvaret for al lægefaglig behandling, der ydes til forsøgspersonen, herunder den lægefaglige behandling, der ydes af andet sundhedspersonale.
(29)
Det er hensigtsmæssigt, at universiteter og andre forskningsinstitutioner under visse omstændigheder, som er i overensstemmelse med gældende ret om databeskyttelse, har mulighed for at indhente data fra kliniske forsøg med henblik på anvendelse i fremtidig videnskabelig forskning, f.eks. til lægevidenskabelige, naturvidenskabelige eller samfundsvidenskabelige forskningsformål. For at man kan indhente data til sådanne formål, er det nødvendigt, at forsøgspersonen giver sit samtykke til, at hans eller hendes data anvendes uden for protokollen for det kliniske forsøg, samt at vedkommende har ret til at trække sit samtykke tilbage når som helst. Det er ligeledes nødvendigt, at forskningsprojekter, der er baseret på sådanne data, gøres til genstand for vurderinger, som er passende for forskning i data fra mennesker, f.eks. om etiske aspekter, inden de gennemføres.
(30)
I overensstemmelse med internationale retningslinjer bør en forsøgspersons informerede samtykke være skriftligt. Såfremt forsøgspersonen er ude af stand til at skrive, kan det registreres ved hjælp af passende alternative midler, f.eks. via lyd- eller videooptagere. Forud for opnåelsen af informeret samtykke bør den potentielle forsøgsperson modtage oplysninger under et forudgående interview på et sprog, som er let forståeligt af ham eller hende. Forsøgspersonen bør have lejlighed til at stille spørgsmål på et hvilket som helst tidspunkt. Forsøgspersonen bør have en passende frist til at overveje sin beslutning. I betragtning af, at det i visse medlemsstater kun er en læge, der i henhold til national ret er kvalificeret til at gennemføre et interview med en potentiel forsøgsperson, mens dette i andre medlemsstater gennemføres af andre fagpersoner, er det passende at fastsætte, at det forudgående interview med en potentiel forsøgsperson bør gennemføres af et medlem af forsøgsholdet, som er kvalificeret til denne opgave i henhold til nationale ret i den medlemsstat, hvor rekrutteringen foregår.
(31)
Investigator bør for at attestere, at det informerede samtykke er givet frivilligt, tage højde for alle relevante omstændigheder, der kan påvirke en potentiel forsøgspersons beslutning om at deltage i et klinisk forsøg, navnlig om den potentielle forsøgsperson tilhører en økonomisk eller socialt dårligt stillet gruppe eller befinder sig i et institutionelt eller hierarkisk afhængighedsforhold, der på uhensigtsmæssig vis kunne påvirke hans eller hendes beslutning om at deltage.
(32)
Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at en mindreårig, som er i stand til at danne sig en mening og vurdere de oplysninger, vedkommende får, oven i det informerede samtykke, der gives af den retligt udpegede repræsentant, også selv bør indvillige i at deltage i et klinisk forsøg.
(33)
Det er hensigtsmæssigt at tillade, at informeret samtykke kan indhentes ved en forenklet metode for visse kliniske forsøg, hvor forsøgets metodologi kræver, at grupper af forsøgspersoner, snarere end enkeltforsøgspersoner, er udpeget til at modtage forskellige forsøgslægemidler. I sådanne kliniske forsøg anvendes forsøgslægemidlerne i overensstemmelse med markedsføringstilladelserne, og den enkelte forsøgsperson modtager en standardbehandling, uanset om den pågældende accepterer eller afslår at deltage i det kliniske forsøg, eller trækker sig ud af det, således at den eneste konsekvens af ikke-deltagelse er, at data vedrørende forsøgspersonen ikke anvendes i det kliniske forsøg. Sådanne kliniske forsøg, der har til formål at sammenligne etablerede behandlinger, bør altid udføres i en enkelt medlemsstat.
(34)
Der bør fastsættes særlige bestemmelser til beskyttelse af gravide eller ammende kvinder, der deltager i kliniske forsøg, og navnlig når det kliniske forsøg ikke har potentiale til at frembringe resultater, som er til direkte gavn for kvinden eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen.
(35)
Personer, der gennemfører tvungen militærtjeneste, frihedsberøvede personer, personer, der som følge af domstolsafgørelser ikke må deltage i kliniske forsøg, samt personer, der som følge af deres alder, handicap eller helbredstilstand er afhængige af pleje og derfor bor på plejeinstitutioner, dvs. beboelse, hvor der ydes uafbrudt hjælp til personer, som har behov for denne hjælp, befinder sig i et underordnet forhold eller et reelt afhængighedsforhold og kan derfor have behov for særlige beskyttelsesforanstaltninger. Medlemsstaterne bør have lov til at bibeholde sådanne ekstra foranstaltninger.
(36)
Ved denne forordning bør der fastsættes klare bestemmelser om informeret samtykke i akutte situationer. Det drejer sig f.eks. om situationer, hvor en patient rammes af en pludselig livstruende sygdom som følge af multiple traumer, slagtilfælde eller hjerteanfald, som kræver øjeblik medicinsk intervention. I disse tilfælde kan det være relevant at foretage en intervention inden for et igangværende klinisk forsøg, som allerede er godkendt. I visse akutte situationer er det dog ikke muligt at opnå informeret samtykke forud for interventionen. Denne forordning bør derfor fastsætte klare bestemmelser, hvorefter disse patienter kan deltage i det kliniske forsøg under meget strenge betingelser. Endvidere bør det pågældende kliniske forsøg direkte vedrøre den sygdomstilstand, på grund af hvilken det ikke er muligt inden for det terapeutiske vindue forinden at indhente informeret samtykke fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant. Tidligere fremførte indvendinger fra patientens side bør respekteres, og der bør hurtigst muligt indhentes informeret samtykke fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant.
(37)
For at patienter kan vurdere mulighederne for at deltage i et klinisk forsøg og for at give den berørte medlemsstat mulighed for effektivt at føre tilsyn med et klinisk forsøg bør der gives meddelelse om påbegyndelsen af det kliniske forsøg, afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner til det kliniske forsøg og afslutningen af det kliniske forsøg. I overensstemmelse med internationale standarder bør resultaterne af kliniske forsøg indberettes senest et år efter afslutningen af det kliniske forsøg.
(38)
Datoen for den første rekruttering af en potentiel forsøgsperson er den dato, på hvilken den første handling i den rekrutteringsstrategi, der er beskrevet i forsøgsprotokollen, blev foretaget, f.eks. datoen for en kontakt med en potentiel forsøgsperson eller datoen for offentliggørelse af en annonce for et bestemt klinisk forsøg.
(39)
Sponsor bør indsende en sammenfatning af resultaterne fra det kliniske forsøg med et resumé, der er forståeligt for en lægmand, og eventuelt den kliniske studierapport, inden for de fastsatte frister. Hvis det af videnskabelige grunde ikke er muligt at indsende sammenfatningen af resultaterne inden for de fastsatte frister, f.eks. hvis det kliniske forsøg stadig er i gang i tredjelande, og data fra den del af forsøget ikke er tilgængelige, hvilket gør, at en statistisk analyse ikke er relevant, bør sponsor begrunde dette i forsøgsprotokollen og præcisere, hvornår resultaterne bliver indsendt.
(40)
For at sponsor kan vurdere alle potentielt relevante sikkerhedsoplysninger, bør investigator normalt indberette alle alvorlige hændelser til sponsor.
(41)
Sponsor bør vurdere de oplysninger, som modtages fra investigator, og indberette alle sikkerhedsoplysninger om alvorlige hændelser, som er formodede alvorlige uventede bivirkninger, til Det Europæiske Lægemiddelagentur (»agenturet«).
(42)
Agenturet bør videresende disse oplysninger til medlemsstaterne, således at de kan vurdere dem.
(43)
Medlemmerne af den internationale konference om harmonisering af krav til registrering af lægemidler (ICH) er nået til enighed om et sæt detaljerede retningslinjer for god klinisk praksis, som nu er en internationalt anerkendt standard for design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg, og som er i overensstemmelse med principper, som har deres oprindelse i World Medical Associations Helsinki-erklæring. I forbindelse med design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg kan der opstå usikkerhed om, hvad der er en passende kvalitetsstandard. I sådanne tilfælde bør ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis tages i betragtning på passende vis i forbindelse med anvendelsen af reglerne i denne forordning, forudsat at der ikke er anden specifik vejledning udstedt af Kommissionen, og at disse retningslinjer er forenelige med denne forordning.
(44)
Gennemførelsen af et klinisk forsøg bør på passende vis monitoreres af sponsor for at sikre, at resultaterne er pålidelige og robuste. Monitorering kan også bidrage til forsøgspersoners sikkerhed, idet der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika og respekt for forsøgspersoners grundlæggende rettigheder. Ved fastlæggelse af, hvor omfattende monitoreringen skal være, bør der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika.
(45)
De personer, der er involveret i gennemførelsen af et klinisk forsøg, navnlig investigatorer og andre sundhedspersoner, bør være tilstrækkeligt kvalificerede til at udføre deres opgaver, og de faciliteter, hvor et klinisk forsøg gennemføres, bør være egnede til det pågældende kliniske forsøg.
(46)
For at sikre forsøgspersoners sikkerhed samt pålideligheden og robustheden af data fra kliniske forsøg er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at der bør være ordninger for sporbarhed, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af forsøgslægemidler, afhængigt af arten af det kliniske forsøg. Af samme årsag bør der også være sådanne ordninger for ikke-godkendte hjælpelægemidler.
(47)
Under et klinisk forsøg kan en sponsor få kendskab til alvorlige overtrædelser af bestemmelserne om gennemførelse af det kliniske forsøg. Dette bør indberettes til de berørte medlemsstater, således at disse om nødvendigt kan træffe foranstaltninger.
(48)
Ud over indberetningen af formodede alvorlige uventede bivirkninger kan der være andre hændelser, der er relevante for forholdet mellem fordele og risici, og som bør indberettes rettidigt til de berørte medlemsstater. Det er vigtigt for sikkerheden for forsøgspersoner, at alle uventede hændelser - udover alvorlige hændelser og bivirkninger - som i væsentlig grad vil kunne påvirke forholdet mellem risici og fordele ved lægemidlet, eller som ville medføre ændringer i lægemidlets anvendelse eller den overordnede udførelse af et klinisk forsøg, indberettes til de berørte medlemsstater. Eksempler på sådanne uventede hændelser kan være en øget forekomst af forventede alvorlige bivirkninger, som kan være klinisk vigtig, en betydelig risiko for patientpopulationen, som f.eks. hvis et lægemiddel ikke har effekt, eller et væsentligt sikkerhedsfund identificeret i et netop færdiggjort dyreforsøg (såsom carcinogenicitet).
(49)
Hvor uventede hændelser kræver en hurtig ændring af et klinisk forsøg, bør det være muligt for sponsor og investigator at træffe hastende sikkerhedsforanstaltninger uden at afvente forhåndsgodkendelse. Hvis disse foranstaltninger er en midlertidig standsning af det kliniske forsøg, bør sponsor ansøge om en væsentlig ændring, inden det kliniske forsøg genoptages.
(50)
For at sikre, at et klinisk forsøg gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen, og for at investigatorerne kan være informeret om de forsøgslægemidler, de administrerer, bør sponsor fremlægge en investigatorbrochure for investigatorerne.
(51)
De oplysninger, der genereres i forbindelse med et klinisk forsøg, bør registreres, behandles og opbevares på passende vis for at sikre forsøgspersonernes rettigheder og sikkerhed, robustheden og pålideligheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, nøjagtig rapportering og fortolkning, sponsors effektive monitorering og medlemsstaternes effektive inspektion.
(52)
For at kunne påvise overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med denne forordning bør sponsor og investigator føre en masterfil for det kliniske forsøg, der indeholder relevante dokumenter, som gør det muligt at føre et effektivt tilsyn (sponsors monitorering og medlemsstaternes inspektion). Masterfilen for det kliniske forsøg bør arkiveres behørigt for at muliggøre tilsyn, efter at det kliniske forsøg er afsluttet.
(53)
Når der er problemer med hensyn til tilgængeligheden af godkendte hjælpelægemidler, kan der i begrundede tilfælde benyttes ikke-godkendte hjælpelægemidler i et klinisk forsøg. Prisen på de godkendte hjælpelægemidler bør ikke anses for at have indflydelse på tilgængeligheden af sådanne lægemidler.
(54)
Lægemidler bestemt til forsknings- eller udviklingsforsøg falder uden for anvendelsesområdet for Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF (5). Sådanne lægemidler omfatter lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg. De bør omfattes af specifikke bestemmelser under hensyntagen til deres særlige kendetegn. Ved fastsættelsen af disse bestemmelser bør der sondres mellem forsøgslægemidler (det afprøvede lægemiddel og dets referencelægemidler, herunder placebo) og hjælpelægemidler (lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, men ikke som forsøgslægemidler), f.eks. lægemidler, der anvendes til baggrundsbehandling, stoffer til provokationstests, erstatningsmedicin eller til at vurdere endepunkter i et klinisk forsøg. Hjælpelægemidler bør ikke omfatte ledsagende medicinering, dvs. medicinering uden relation til det kliniske forsøg og uden relevans for det kliniske forsøgs design.
(55)
For at sikre forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen, bør der fastsættes bestemmelser om fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler. Således som det allerede er tilfældet i direktiv 2001/20/EF, bør disse bestemmelser afspejle de gældende bestemmelser om god fremstillingspraksis for lægemidler, som er omfattet af direktiv 2001/83/EF. I visse særlige tilfælde bør det være muligt at fravige disse bestemmelser for at lette gennemførelsen af et klinisk forsøg. Derfor bør de gældende bestemmelser åbne mulighed for en vis fleksibilitet, forudsat at forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, ikke bringes i fare.
(56)
Kravet om besiddelse af en tilladelse til fremstilling eller import af forsøgslægemidler bør ikke gælde for præparering af radioaktive forsøgslægemidler ved hjælp af radionukleid-generatorer, radionukleid-kits, eller radionukleid-præcursorer i overensstemmelse med fabrikantens instruktioner til anvendelse på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i den samme medlemsstat.
(57)
Forsøgslægemidler og hjælpelægemidler bør mærkes på passende vis for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af disse lægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen. Reglerne om mærkning bør tilpasses risiciene for forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i kliniske forsøg. Hvis forsøgslægemidlet eller hjælpelægemidlet allerede er blevet markedsført som et godkendt lægemiddel i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 (6), bør der som hovedregel ikke kræves yderligere mærkning for kliniske forsøg, der ikke indebærer blinding af etiketten. Der findes desuden særlige lægemidler, f.eks. radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler, hvor de generelle regler om mærkning er uhensigtsmæssige i betragtning af de meget kontrollerede betingelser for anvendelsen af radioaktive lægemidler i kliniske forsøg.
(58)
For at sikre klart definerede ansvarsområder blev begrebet »sponsor« for et klinisk forsøg, i overensstemmelse med internationale retningslinjer, indført ved direktiv 2001/20/EF. Dette begreb bør fastholdes.
(59)
I praksis kan der forekomme løse uformelle netværk af forskere og forskningsinstitutioner, der i fællesskab udfører kliniske forsøg. Disse netværk bør kunne være medsponsorer for et klinisk forsøg. For ikke at svække ansvarsbegrebet i forbindelse med et klinisk forsøg bør alle sponsorer i et klinisk forsøg med flere sponsorer være underlagt de forpligtelser, der gælder for en sponsor i henhold til denne forordning. Medsponsorer bør dog ved kontraktlig aftale kunne opdele sponsors ansvar.
(60)
For at sikre, at medlemsstaterne kan træffe håndhævelsesforanstaltninger, og at der i passende tilfælde kan indledes retssager, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at sponsorer, der ikke er hjemmehørende i Unionen, bør være repræsenteret af en retlig repræsentant i Unionen. Det er dog i betragtning af medlemsstaternes forskellige tilgange til civilretligt og strafferetligt ansvar hensigtsmæssigt at overlade det til den enkelte berørte medlemsstat, for så vidt angår dens område at vælge, hvorvidt den vil stille krav om en sådan retlig repræsentant, forudsat at der som minimum er en kontaktperson, der er hjemmehørende i Unionen.
(61)
Påføres en forsøgsperson under gennemførelsen af et klinisk forsøg skader, og investigator eller sponsor således pådrager sig et civil- eller strafferetligt ansvar, bør erstatningsbetingelserne i sådanne tilfælde, herunder spørgsmål om årsagssammenhæng og omfanget af skadeserstatningen og sanktionerne, fortsat være reguleret af national ret.
(62)
I kliniske forsøg bør det sikres, at skadeserstatning, som der med held er gjort krav på i henhold til gældende lovgivning, udbetales. Derfor bør medlemsstaterne sikre, at der findes skadeserstatningsordninger for de skader, en forsøgsperson måtte pådrage sig, som er hensigtsmæssige i forhold til risikoens art og omfang.
(63)
Den berørte medlemsstat bør have beføjelse til at tilbagekalde et klinisk forsøgs godkendelse, suspendere et klinisk forsøg eller kræve, at sponsor ændrer det.
(64)
For at sikre overholdelsen af denne forordning bør medlemsstaterne kunne foretage inspektioner, og de bør have tilstrækkelig inspektionskapacitet.
(65)
Kommissionen bør kunne kontrollere, om medlemsstaterne på korrekt vis overvåger, at denne forordning overholdes. Desuden bør Kommissionen kunne kontrollere, om tredjelandes reguleringsordninger sikrer overholdelse af de specifikke bestemmelser i denne forordning og i direktiv 2001/83/EF vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres i tredjelande.
(66)
For at strømline og lette informationsstrømmen mellem sponsorer og medlemsstater såvel som mellem medlemsstaterne indbyrdes bør agenturet i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen oprette og vedligeholde en EU-database, som der er adgang til via en EU-portal.
(67)
For at sikre en tilstrækkelig grad af gennemsigtighed i de kliniske forsøg bør databasen indeholde alle relevante oplysninger vedrørende de kliniske forsøg, der er indsendt via EU-portalen. EU-databasen bør være offentligt tilgængelig, og dataene bør opstilles i et format, der er nemt at søge i, således at indbyrdes forbundne data og dokumenter er knyttet sammen af EU-forsøgsnummeret og hyperlinks, som f.eks. knytter resuméet, lægmandens resumé, forsøgsprotokollen og den kliniske studierapport vedrørende ét klinisk forsøg sammen og linker til data fra andre kliniske forsøg, som har anvendt samme forsøgslægemiddel. Alle kliniske forsøg bør registreres i EU-databasen, før de indledes. Start- og slutdatoen for rekruttering af forsøgspersoner bør normalt også offentliggøres i EU-databasen. Der bør ikke registreres personoplysninger om forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, i EU-databasen. Oplysningerne i EU-databasen bør være offentligt tilgængelige, medmindre særlige forhold kræver, at en given oplysning ikke offentliggøres for at beskytte den enkeltes ret til privatlivets fred og retten til beskyttelse af personoplysninger, der anerkendes i chartrets artikel 7 og 8. Offentligt tilgængelige oplysninger i EU-databasen bør bidrage til at beskytte folkesundheden og fremme den europæiske medicinalforsknings innovationskapacitet, idet sponsorernes legitime økonomiske interesser anerkendes.
(68)
Med henblik på denne forordning bør de data, der indgår i kliniske studierapporter, i almindelighed ikke betragtes som kommercielt fortrolige, når der er udstedt en markedsføringstilladelse, når proceduren for udstedelse af markedsføringstilladelsen er afsluttet, eller når en ansøgning om markedsføringstilladelse er trukket tilbage. Derudover bør hovedtrækkene ved et klinisk forsøg, konklusionen på del I i vurderingsrapporten vedrørende godkendelsen af et klinisk forsøg, afgørelsen vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg, væsentlige ændringer af et klinisk forsøg og resultaterne af det kliniske forsøg, herunder årsagerne til midlertidig standsning og afslutning i utide, i almindelighed ikke betragtes som fortrolige.
(69)
I en medlemsstat kan der være flere organer involveret i godkendelsen af kliniske forsøg. For at muliggøre et effektivt samarbejde mellem medlemsstaterne, bør hver medlemsstat udpege et kontaktpunkt.
(70)
Den godkendelsesprocedure, der er fastsat i denne forordning, kontrolleres i vid udstrækning af medlemsstaterne. Alligevel bør Kommissionen og agenturet i overensstemmelse med denne forordning støtte denne procedure, således at den fungerer tilfredsstillende.
(71)
For at medlemsstaterne kan udføre de aktiviteter, der er fastsat i denne forordning, bør de kunne opkræve gebyrer. Medlemsstaterne må imidlertid ikke kræve, at der betales gebyr flere gange til forskellige organer, der i en given medlemsstat er involveret i vurderingen af en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg.
(72)
For at sikre ensartede betingelser for gennemførelsen af denne forordning bør Kommissionen tillægges gennemførelsesbeføjelser for så vidt angår fastsættelse og ændring af regler om samarbejde mellem medlemsstaterne ved vurderingen af oplysningerne fra sponsoren af Eudravigilance-databasen og specifikation af de nærmere bestemmelser om inspektionsprocedurer. Disse beføjelser bør udøves i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 182/2011 (7).
(73)
For at supplere eller ændre visse ikke-væsentlige bestemmelser i denne forordning bør beføjelsen til at vedtage retsakter delegeres til Kommissionen i overensstemmelse med artikel 290 i traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde (TEUF), for så vidt angår: ændring af bilag I, II, IV og V i denne forordning for at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage højde for international reguleringsmæssig udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, vedrørende kliniske forsøg; ændring af bilag III for at forbedre oplysningerne om sikkerheden af lægemidler, at tilpasse tekniske krav til den tekniske udvikling eller at tage højde for international reguleringsmæssig udvikling vedrørende sikkerhedskrav for kliniske forsøg, der godkendes af enheder, som Unionen eller medlemsstaterne deltager i; specifikation af principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis samt nærmere bestemmelser for tilsyn med henblik på at sikre forsøgslægemidlers kvalitet; ændring af bilag IV for at sikre forsøgslægemidlers kvalitet; ændring af bilag IV for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, eller for at tage højde for den tekniske udvikling. Det er navnlig vigtigt, at Kommissionen gennemfører relevante høringer under sit forberedende arbejde, herunder på ekspertniveau. Kommissionen bør i forbindelse med forberedelsen og udarbejdelsen af delegerede retsakter sørge for samtidig, rettidig og hensigtsmæssig fremsendelse af de relevante dokumenter til Europa-Parlamentet og Rådet.
(74)
Direktiv 2001/83/EF fastsætter, at anvendelsen af national lovgivning, der forbyder eller begrænser salg, levering eller anvendelse af lægemidler som abortfremkaldende midler, ikke berøres af nævnte direktiv. Direktiv 2001/83/EF fastsætter, at national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler, i princippet ikke bliver berørt af hverken nævnte direktiv eller af nogen af de forordninger, der er henvist til heri. Tilsvarende bør denne forordning ikke berøre national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler, eller salg, levering eller anvendelse af lægemidler, der anvendes som abortfremkaldende midler. Endvidere bør denne forordning ikke berøre national lovgivning, som forbyder eller begrænser salg, levering eller anvendelse af lægemidler, der indeholder narkotiske stoffer som defineret i de gældende relevante internationale konventioner, som f.eks. FN's enkeltkonvention angående narkotiske stoffer af 1961. Medlemsstaterne bør meddele disse nationale bestemmelser til Kommissionen.
(75)
Direktiv 2001/20/EF fastsætter, at der ikke må foretages forsøg med genterapi, der medfører ændringer i forsøgspersonens kønscellers genetiske identitet. Det er hensigtsmæssigt at fastholde denne bestemmelse.
(76)
Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 95/46/EF (8) finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som foretages i medlemsstaterne inden for rammerne af denne forordning under tilsyn af medlemsstaternes kompetente myndigheder, særlig de uafhængige offentlige myndigheder, som medlemsstaterne udpeger, og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 45/2001 (9) finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som Kommissionen og agenturet foretager inden for rammerne af denne forordning, under tilsyn af Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse. Disse instrumenter styrker retten til beskyttelse af personoplysninger, der indbefatter retten til adgang, berigtigelse og tilbagetrækning, og præciserer de situationer, hvor der kan indføres en begrænsning af disse rettigheder. Med henblik på at respektere disse rettigheder og samtidig bevare robustheden og pålideligheden af data fra kliniske forsøg, der anvendes til videnskabelige formål, og sikkerheden for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at tilbagetrækningen af et informeret samtykke - med forbehold af direktiv 95/46/EF - ikke bør berøre resultatet af aktiviteter, der allerede er gennemført, såsom lagring og anvendelse af data, der er indhentet på grundlag af det informerede samtykke, før det blev trukket tilbage.
(77)
Forsøgspersoner bør ikke betale for forsøgslægemidler, hjælpelægemidler, medicinsk udstyr, som er nødvendigt for anvendelsen heraf, og procedurer, som er specifikt påkrævet i forsøgsprotokollen, medmindre lovgivningen i den berørte medlemsstat foreskriver noget andet.
(78)
Godkendelsesproceduren, der er fastsat i denne forordning, bør finde anvendelse så hurtigt som muligt, for at sponsorer kan udnytte fordelene ved en strømlinet godkendelsesprocedure. I betragtning af betydningen af de omfattende IT-funktionaliteter, der er nødvendige for godkendelsesproceduren, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at nærværende forordning først bør finde anvendelse, når det er verificeret, at EU-portalen og EU-databaserne er fuldt funktionsdygtige.
(79)
Direktiv 2001/20/EF bør ophæves for at sikre, at der kun gælder et enkelt sæt regler for gennemførelse af kliniske forsøg i EU. For at lette overgangen til de bestemmelser, der er fastsat i denne forordning, bør sponsorer i en overgangsperiode kunne påbegynde og gennemføre et klinisk forsøg i overensstemmelse med direktiv 2001/20/EF.
(80)
Denne forordning er i overensstemmelse med de større internationale vejledninger om kliniske forsøg såsom 2008-versionen af World Medical Associations Helsinki-erklæring og god klinisk praksis med rod i Helsinki-erklæringen.
(81)
For så vidt angår direktiv 2001/20/EF viser erfaringen også, at en stor andel af de kliniske forsøg forestås af ikke-kommercielle sponsorer. Ikke-kommercielle sponsorer er ofte afhængige af finansiering, der helt eller delvist kommer fra offentlige midler eller velgørende organisationer. For at maksimere sådanne ikke-kommercielle sponsorers værdifulde bidrag og yderligere stimulere deres forskning, men uden at kompromittere kliniske forsøgs kvalitet, bør medlemsstaterne træffe foranstaltninger med henblik på at tilskynde kliniske forsøg, der forestås af disse sponsorer.
(82)
Denne forordning har et dobbelt retsgrundlag, nemlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF. Målet er at skabe et indre marked for kliniske forsøg og humanmedicinske lægemidler med udgangspunkt i et højt niveau for beskyttelse af sundheden. Denne forordning fastsætter samtidig høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler for at imødegå fælles sikkerhedsudfordringer for så vidt angår disse produkter. Disse to mål forfølges samtidigt. Begge mål er uadskilleligt forbundne, og det ene er ikke sekundært i forhold til det andet. For så vidt angår artikel 114 i TEUF harmoniserer denne forordning bestemmelserne om gennemførelse af kliniske forsøg i Unionen og sikrer dermed et velfungerende indre marked med henblik på gennemførelse af et klinisk forsøg i flere medlemsstater, anerkendelse i hele Unionen af data, som er genereret i et klinisk forsøg og forelagt i forbindelse med ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg eller om markedsføringstilladelse for et lægemiddel, og den frie bevægelighed for lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg. For så vidt angår artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF fastsætter denne forordning høje standarder for lægemidlers kvalitet og sikkerhed ved at sikre, at data genereret i kliniske forsøg er pålidelige og robuste, og dermed sikres det, at behandlinger og lægemidler, som er tiltænkt at give en forbedret patientbehandling, bygger på pålidelige og robuste data. Denne forordning fastsætter endvidere høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, og sikrer således sikkerheden for de forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg.
(83)
Denne forordning respekterer de grundlæggende rettigheder og overholder de principper, som bl.a. anerkendes i chartret, navnlig den menneskelige værdighed, menneskets integritet, barnets rettigheder, respekt for privatliv og familieliv og beskyttelse af personoplysninger og frihed for kunst og videnskab. Denne forordning bør anvendes af medlemsstaterne i overensstemmelse med disse rettigheder og principper.
(84)
Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse har afgivet udtalelse (10) i henhold til artikel 28, stk. 2, i forordning (EF) nr. 45/2001.
(85)
Målet for denne forordning, nemlig at sikre, at data fra kliniske forsøg er pålidelige og robuste overalt i Unionen, samtidig med at respekt for forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende sikres, kan ikke i tilstrækkelig grad opfyldes af medlemsstaterne, men kan på grund af dens omfang, bedre nås på EU-plan; Unionen kan derfor vedtage foranstaltninger i overensstemmelse med nærhedsprincippet, jf. artikel 5 i traktaten om Den Europæiske Union. I overensstemmelse med proportionalitetsprincippet, jf. nævnte artikel, går denne forordning ikke videre, end hvad der er nødvendigt for at nå dette mål -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
KAPITEL I
ALMINDELIGE BESTEMMELSER
Artikel 1
Anvendelsesområde
Denne forordning finder anvendelse på alle kliniske forsøg, der gennemføres i Unionen.
Den finder ikke anvendelse på ikke-interventionsundersøgelser.
Artikel 2
Definitioner
1. Med henblik på forordning finder definitionerne af »lægemiddel«, »radioaktivt lægemiddel«, »bivirkning«, »alvorlig bivirkning«, »indre emballage« og »ydre emballage« i henholdsvis artikel 1, nr. 2), 6), 11), 12), 23) og 24), i direktiv 2001/83/EF anvendelse.
2. I denne forordning forstås endvidere ved:
1) »Klinisk undersøgelse«: enhver undersøgelse vedrørende mennesker, der har til formål:
a)
at afdække eller efterprøve de kliniske, farmakologiske eller andre farmakodynamiske effekter af et eller flere lægemidler
b)
at identificere bivirkninger ved et eller flere lægemidler, eller
c)
at undersøge absorptionen, distributionen, metabolismen og udskillelsen af et eller flere lægemidler
med henblik på at vurdere sikkerheden og/eller effekten af disse lægemidler.
2) »Klinisk forsøg«: en klinisk undersøgelse, som opfylder en af følgende betingelser:
a)
forsøgspersonens udpegelse til en bestemt terapeutisk strategi afgøres på forhånd og følger ikke normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
beslutningen om at ordinere forsøgslægemidlet træffes sammen med beslutningen om at inddrage forsøgspersonen i den kliniske undersøgelse, eller
c)
der anvendes diagnose- eller kontrolprocedurer ud over normal klinisk praksis over for forsøgspersonerne.
3) »Klinisk lav-interventionsforsøg«: et klinisk forsøg, som opfylder alle nedenstående betingelser:
a)
forsøgslægemidlerne, bortset fra placebo, er godkendt
b)
ifølge protokollen for det kliniske forsøg
i)
anvendes forsøgslægemidlerne i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, eller
ii)
anvendelsen af forsøgslægemidler er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for sikkerheden og effekten af disse forsøgslægemidler i en af de berørte medlemsstater
c)
de ekstra diagnose- eller kontrolprocedurer udgør kun en minimal ekstra risiko eller byrde for forsøgspersonernes sikkerhed sammenlignet med normal klinisk praksis i en berørt medlemsstat.
4) »Ikke-interventionsundersøgelse«: en klinisk undersøgelse, der ikke er et klinisk forsøg.
5) »Forsøgslægemiddel«: et lægemiddel, der afprøves eller anvendes som referencelægemiddel, herunder som placebo, i et klinisk forsøg.
6) »Normal klinisk praksis«: den behandling, der typisk følges for at behandle, forebygge eller diagnosticere en sygdom eller en lidelse.
7) »Forsøgslægemiddel til avanceret terapi«: et forsøgslægemiddel, der er et lægemiddel til avanceret terapi som defineret i artikel 2, stk. 1, litra a), i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 (11).
8) »Hjælpelægemiddel«: et lægemiddel, der anvendes til brug for et klinisk forsøg som beskrevet i forsøgsprotokollen, men ikke som et forsøgslægemiddel.
9) »Godkendt forsøgslægemiddel«: et lægemiddel, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller, i en af de berørte medlemsstater i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et forsøgslægemiddel.
10) »Godkendt hjælpelægemiddel«: et lægemiddel, som er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller i en af de berørte medlemsstater i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et hjælpelægemiddel.
11) »Etisk komité«: et uafhængigt organ, som er nedsat i en medlemsstat i overensstemmelse med denne medlemsstats lovgivning og bemyndiget til at afgive udtalelser med henblik på denne forordning under hensyntagen til lægmænds, navnlig patienters eller patientorganisationers, synspunkter.
12) »Berørt medlemsstat«: den medlemsstat, hvor en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring er indgivet i henhold til henholdsvis kapitel II eller III i denne forordning.
13) »Væsentlig ændring«: enhver ændring af et aspekt af det kliniske forsøg, der foretages efter meddelelsen af en afgørelse som omhandlet i artikel 8, 14, 19, 20 eller 23, og som kan få en væsentlig indvirkning på forsøgspersonens sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden eller robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg.
14) »Sponsor«: en person, et firma, en institution eller en organisation, der påtager sig ansvaret for igangsætning, ledelsen og for organisering af finansieringen af det kliniske forsøg.
15) »Investigator«: en person, der er ansvarlig for gennemførelsen af et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted.
16) »Hovedinvestigator«: en investigator, som er den ansvarlige leder af et team af investigatorer, der gennemfører et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted.
17) »Forsøgsperson«: en person, der deltager i et klinisk forsøg, enten som modtager af et forsøgslægemiddel, eller som deltager i en kontrolgruppe.
18) »Mindreårig«: en forsøgsperson, der i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat er under den alder, som kræves for at have retlig kompetence til at give informeret samtykke.
19) »Forsøgsperson uden handleevne«: en forsøgsperson, som af andre grunde end alderen, hvorefter man er myndig til at give et informeret samtykke, er ude af stand til at give informeret samtykke efter lovgivningen i den pågældende medlemsstat.
20) »Retligt udpeget repræsentant«: en fysisk eller juridisk person, myndighed eller organ, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, er bemyndiget til at give informeret samtykke på vegne af en forsøgsperson, som er uden handleevne eller mindreårig.
21) »Informeret samtykke«: en forsøgspersons utvungne og frivillige tilkendegivelse af sin vilje til at deltage i et bestemt klinisk forsøg efter at være blevet informeret om alle de aspekter af det kliniske forsøg, som er relevante for forsøgspersonens beslutning om at deltage, eller når det drejer sig om mindreårige og forsøgspersoner, som er uden handleevne, tilladelse eller samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant til at inddrage dem i det kliniske forsøg.
22) »Forsøgsprotokol«: et dokument, som beskriver målsætninger, design, metodologi, statistiske overvejelser og tilrettelæggelse i forbindelse med et klinisk forsøg. Begrebet protokol indbefatter efterfølgende versioner af protokollen og ændringer af protokollen.
23) »Investigatorbrochure«: en samling af kliniske og ikke-kliniske data om forsøgslægemidlet eller forsøgslægemidlerne, som er relevante for undersøgelsen af dette lægemiddels eller disse lægemidlers effekt på mennesker.
24) »Fremstilling«: fuldstændig og delvis fremstilling samt de forskellige processer i forbindelse med opdeling, indpakning og mærkning (herunder blinding).
25) »Påbegyndelse af et klinisk forsøg«: det første tiltag til rekruttering af en potentiel forsøgsperson til et bestemt klinisk forsøg, medmindre andet er defineret i forsøgsprotokollen.
26) »Afslutning af et klinisk forsøg«: det sidste besøg af den sidste forsøgsperson, eller på et senere tidspunkt, som er fastsat i forsøgsprotokollen.
27) »Tidlig afbrydelse af et klinisk forsøg«: afslutning af et klinisk forsøg i utide, uanset af hvilken grund, før betingelserne i forsøgsprotokollen er opfyldt.
28) »Midlertidig standsning af et klinisk forsøg«: sponsors afbrydelse, uden at det er fastlagt i forsøgsprotokollen, af gennemførelsen af et klinisk forsøg i den hensigt at genoptage forsøget.
29) »Suspension af et klinisk forsøg«: en medlemsstats afbrydelse af gennemførelsen af et klinisk forsøg.
30) »God klinisk praksis«: en detaljeret etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for design, gennemførelse, udførelse, monitorering, audit, registrering, analyse og anmeldelse af kliniske forsøg, der sikrer, at forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velbefindende beskyttes, og at data, der genereres i det kliniske forsøg, er pålidelige og robuste.
31) »Inspektion«: den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfører en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre ressourcer, som den kompetente myndighed anser for at have relation til det kliniske forsøg, og som kan være lokaliseret på stedet for det kliniske forsøg, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorganisationen eller på andre steder, som den kompetente myndighed finder det relevant at inspicere.
32) »Hændelse«: enhver uønsket medicinsk hændelse hos en forsøgsperson, som behandles med et lægemiddel, uden at der nødvendigvis er sammenhæng mellem denne behandling og den uønskede hændelse.
33) »Alvorlig hændelse«: enhver uønsket medicinsk hændelse, som uanset dosis medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed, fører til medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller resulterer i dødsfald.
34) »Alvorlig uventet bivirkning«: en alvorlig bivirkning, hvis art, alvor eller resultat ikke stemmer overens med referencesikkerhedsoplysningerne.
35) »Klinisk studierapport«: en rapport om det kliniske forsøg opstillet i et format, der er nemt at søge i, udarbejdet i overensstemmelse med bilag I, del I, modul 5 i direktiv 2001/83/EF og vedlagt en ansøgning om markedsføringstilladelse.
3. Med henblik på denne forordning betragtes en forsøgsperson, som falder ind under definitionen af både »mindreårig« og »forsøgsperson uden handleevne«, som en forsøgsperson uden handleevne.
Artikel 3
Generelt princip
Et klinisk forsøg må kun gennemføres:
a)
hvis forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende beskyttes og har forrang over alle andre interesser, og
b)
det er designet med henblik på at generere pålidelige og robuste data.
KAPITEL II
GODKENDELSESPROCEDURE FOR ET KLINISK FORSØG
Artikel 4
Forhåndsgodkendelse
Et klinisk forsøg skal underkastes en videnskabelig og etisk vurdering og godkendes i overensstemmelse med denne forordning.
Den etiske vurdering foretages af en etisk komité i overensstemmelse med lovgivningen i den berørte medlemsstat. Den etiske komités vurdering kan omfatte aspekter omhandlet i del I i vurderingsrapporten vedrørende godkendelsen af et klinisk forsøg, jf. artikel 6, og i del II af denne vurderingsrapport, jf. artikel 7, som det passer sig for den berørte medlemsstat.
Medlemsstaten sikrer, at fristerne og procedurerne for den etiske komités vurdering er forenelige med de frister og procedurer, der er fastsat i denne forordning for vurdering af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg.
Artikel 5
Indgivelse af en ansøgning
1. For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den berørte medlemsstat via den i artikel 80 omhandlede portal (»EU- portalen«).
Sponsor foreslår en af de berørte medlemsstater som rapporterende medlemsstat.
Er en anden berørt medlemsstat end den foreslåede rapporterende medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller ønsker den foreslåede rapporterende medlemsstat ikke at være rapporterende medlemsstat, skal dette meddeles via EU-portalen til alle berørte medlemsstater senest tre dage efter, at ansøgningsdossieret er indgivet.
Er kun én berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller involverer det kliniske forsøg kun én medlemsstat, er denne medlemsstat den rapporterende medlemsstat.
Er ingen berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller er mere end én berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, udvælges den rapporterende medlemsstat ved aftale mellem de berørte medlemsstater under hensyntagen til anbefalingerne i artikel 85, stk. 2, litra c).
Er der ingen aftale mellem de berørte medlemsstater, er den foreslåede rapporterende medlemsstat den rapporterende medlemsstat.
Den rapporterende medlemsstat meddeler sponsor og de øvrige berørte medlemsstater, at den er rapporterende medlemsstat, via EU-portalen senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret.
2. Sponsor skal, når der ansøges om et klinisk lav-interventionsforsøg, hvor forsøgslægemidlet ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, men hvor anvendelsen af forsøgslægemidlet er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for sikkerhed og effekt af forsøgslægemidlet, foreslå en af de berørte medlemsstater, i hvilken anvendelsen er evidensbaseret, som rapporterende medlemsstat.
3. Senest ti dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret validerer den rapporterende medlemsstat ansøgningen under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, og underretter via EU-portalen sponsor:
a)
om det kliniske forsøg, der er ansøgt om, er omfattet af denne forordning
b)
om ansøgningsdossieret er fuldstændigt i overensstemmelse med bilag I.
Berørte medlemsstater kan meddele den rapporterende medlemsstat eventuelle overvejelser, som er relevante for valideringen af ansøgningen, senest syv dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret.
4. Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i stk. 3, første afsnit, anses det kliniske forsøg, der er ansøgt om, for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
5. Finder den rapporterende medlemsstat under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændig, eller at det kliniske forsøg, der er ansøgt om, ikke falder ind under denne forordnings anvendelsesområde, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret via EU-portalen.
Den rapporterende medlemsstat underretter sponsor senest fem dage efter modtagelsen af de fremsatte bemærkninger eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier om hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 3, første afsnit, litra a) og b).
Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i andet afsnit, anses det kliniske forsøg for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
6. Ved anvendelsen af dette kapitel er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 3 eller 5. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 3 og 5.
Artikel 6
Vurderingsrapport - aspekter omfattet af del I
1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen med hensyn til følgende aspekter:
a)
hvorvidt det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, såfremt dette hævdes af sponsor
b)
overensstemmelse med kapitel V med hensyn til følgende:
i)
den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden under hensyntagen til følgende:
-
forsøgslægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne
-
det kliniske forsøgs relevans, herunder om grupperne af forsøgspersoner, der deltager i det kliniske forsøg, er repræsentative for den befolkningsgruppe, der skal behandles, eller hvis ikke, den forklaring og den begrundelse, der er givet i overensstemmelse med denne forordnings bilag I, punkt 17, litra y); den aktuelle videnskabelige viden; om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de kontrolmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere og godkende markedsføringen af lægemidler, samt, hvor det er relevant, en udtalelse udarbejdet af Det Pædiatriske Udvalg om en pædiatrisk godkendelsesplan i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 (12)
-
pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, under hensyntagen til statistiske metoder, det kliniske forsøges design og metodologi (herunder stikprøvestørrelse og randomisering, komparator og endepunkter).
ii)
risici og ulemper for forsøgspersonen under hensyntagen til følgende:
-
forsøgslægemidlernes og hjælpelægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne og hjælpelægemidlerne
-
karakteristika ved interventionen sammenlignet med normal klinisk praksis
-
sikkerhedsforanstaltningerne, herunder bestemmelser om risikominimeringsforanstaltninger, monitorering, sikkerhedsindberetning og sikkerhedsplanen
-
den risiko, som sygdomstilstanden, mod hvilken forsøgslægemidlet afprøves, medfører for forsøgspersonens sundhed
c)
overholdelse af kravene vedrørende fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler, jf. kapitel IX
d)
overholdelse af mærkningskravene, jf. kapitel X
e)
investigatorbrochurens fuldstændighed og hensigtsmæssighed.
2. Den rapporterende medlemsstat udarbejder en vurderingsrapport. Vurderingen af de aspekter, der er nævnt i stk. 1, udgør del I af vurderingsrapporten.
3. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I af vurderingsrapporten:
a)
gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning
b)
gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen, eller
c)
gennemførelsen af det kliniske forsøg kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning.
4. Den rapporterende medlemsstat forelægger via EU-portalen den endelige del I af vurderingsrapporten, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater senest 45 dage efter valideringsdatoen.
5. Vurderingsprocessen for kliniske forsøg, som involverer mere end én medlemsstat, skal omfatte tre faser:
a)
en indledende vurderingsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest 26 dage efter valideringsdatoen
b)
en koordineret revisionsfase gennemført senest 12 dage efter den indledende vurderingsfases afslutning under inddragelse af alle berørte medlemsstater
c)
en konsolideringsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest syv dage efter den koordinerede revisionsfases afslutning.
Den rapporterende medlemsstat udarbejder under den indledende vurderingsfase et udkast til del I af vurderingsrapporten og rundsender det til alle øvrige berørte medlemsstater.
Under den koordinerede revisionsfase vurderer alle berørte medlemsstater i fællesskab ansøgningen på grundlag af udkastet til del I af vurderingsrapporten og deler alle overvejelser, der er relevante for ansøgningen.
Under konsolideringsfasen tager den rapporterende medlemsstat i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapportens del I behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet. Den rapporterende medlemsstat forelægger den endelige del I af vurderingsrapporten for sponsor og alle øvrige berørte medlemsstater inden for den frist, der er nævnt i stk. 4.
6. Ved anvendelsen af dette kapitel er den dato, på hvilken den endelige del I af vurderingsrapporten forelægges af den rapporterende medlemsstat for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater, rapporteringsdatoen.
7. Den rapporterende medlemsstat kan ligeledes forlænge den i stk. 4 nævnte frist med yderligere 50 dage for så vidt angår kliniske forsøg, der involverer et lægemiddel til avanceret terapi eller lægemidler, som defineret i nr. 1 i bilaget til forordning (EF) nr. 726/2004, med henblik på at konsultere eksperter. I sådanne tilfælde finder fristerne i denne artikels stk. 5 og 6 tilsvarende anvendelse.
8. Mellem valideringsdatoen og rapporteringsdatoen kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 5.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor, jf. tredje og fjerde afsnit, kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 4 omhandlede frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der anmodes om, inden for den frist den rapporterende medlemsstat har fastsat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger reviderer de berørte medlemsstater og den rapporterende medlemsstat i fællesskab eventuelle supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler eventuelle overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter afslutningen af den koordinerede revision. Den rapporterende medlemsstat tager i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapportens del I behørigt hensyn til de berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 7
Vurderingsrapport - aspekter omfattet af del II
1. Hver berørt medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, ansøgningen med hensyn til følgende aspekter:
a)
opfyldelse af kravene til informeret samtykke, jf. kapitel V
b)
reglerne for udbetaling af honorar eller kompensation til forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V og investigatorer
c)
reglerne for rekruttering af forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V
d)
overensstemmelse med direktiv 95/46/EF
e)
overensstemmelse med artikel 49
f)
overensstemmelse med artikel 50
g)
overensstemmelse med artikel 76
h)
overensstemmelse med de gældende regler for indsamling, opbevaring og fremtidig anvendelse af biologiske prøver fra forsøgspersonen.
Vurderingen af de i første afsnit omhandlede aspekter udgør del II af vurderingsrapporten.
2. Hver berørt medlemsstat færdiggør sin vurdering senest 45 dage efter valideringsdatoen og forelægger via EU-portalen sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder konklusionen.
Enhver berørt medlemsstat kan af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende de aspekter, der er nævnt i stk. 1, men kun inden for den i første afsnit nævnte frist.
3. Med henblik på indhentning og revision af de supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 2, andet afsnit, fra sponsor i overensstemmelse med andet og tredje afsnit, kan den berørte medlemsstat forlænge den i stk. 2, første afsnit, nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 8
Afgørelse om det kliniske forsøg
1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen eller efter den sidste dag i den i artikel 7 nævnte vurdering, afhængigt af hvilket tidspunkt der er senest.
En godkendelse af et klinisk forsøg på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller kan accepteres på særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersonens sikkerhed og dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremlagt i henhold til artikel 8, stk. 5 eller 6.
Erklærer en berørt medlemsstat sig uenig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
3. Kan det kliniske forsøg for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, accepteres, eller kan det accepteres på særlige betingelser, skal den berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten.
4. En berørt medlemsstat afviser at godkende et klinisk forsøg, hvis den ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af nogen af de i stk. 2, andet afsnit, anførte grunde, eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at aspekterne omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele den pågældende medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
5. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at det kliniske forsøg ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være alle berørte medlemsstaters konklusion.
6. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de relevante frister nævnt i stk. 1, anses konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg.
7. De berørte medlemsstater må ikke anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, efter rapporteringsdatoen.
8. Ved anvendelse af dette kapitel er meddelelsesdatoen den dato, hvor den i stk. 1 omhandlede afgørelse meddeles sponsor. Hvis der ikke er givet meddelelse til sponsor i overensstemmelse med stk. 1, anses meddelelsesdatoen for at være den sidste dag i den frist, der er fastsat i stk. 1.
9. Er der senest to år efter meddelelsesdatoen for godkendelsen ikke blevet inkluderet en forsøgsperson i det kliniske forsøg i en berørt medlemsstat, bortfalder godkendelsen i denne berørte medlemsstat, medmindre en forlængelse på sponsors anmodning er blevet godkendt efter den i kapitel III fastlagte procedure.
Artikel 9
Personer, der vurderer ansøgningen
1. Medlemsstaterne sikrer, at de personer, der validerer og vurderer ansøgningen, ikke har interessekonflikter, at de er uafhængige af sponsor, stedet for det kliniske forsøg, de involverede investigatorer og af de personer, som finansierer det kliniske forsøg, samt at de ikke er under anden utilbørlig påvirkning.
Med henblik på at sikre uafhængighed og gennemsigtighed sikrer medlemsstaterne, at personer, der antager og vurderer ansøgningen for så vidt angår de aspekter, der er omhandlet i del I og II af vurderingsrapporten, ikke har nogen finansielle eller personlige interesser, som kan påvirke deres upartiskhed. Disse personer afgiver hvert år en erklæring om deres økonomiske interesser.
2. Medlemsstaterne sikrer, at vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der tilsammen har den nødvendige erfaring og de nødvendige kvalifikationer.
3. Mindst én lægmand skal deltage i vurderingen.
Artikel 10
Særlige overvejelser i forbindelse med sårbare befolkningsgrupper
1. Er forsøgspersonerne mindreårige, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på pædiatrisk ekspertise eller på indhentning af rådgivning om kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende pædiatri.
2. Er forsøgspersonerne forsøgspersoner uden handleevne, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på ekspertise i den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe eller på indhentning af rådgivning i kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe.
3. Er forsøgspersonerne gravide eller ammende, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på ekspertise inden for de pågældende tilstande og den befolkningsgruppe, som den pågældende forsøgsperson repræsenterer.
4. Kræver et klinisk forsøg ifølge forsøgsprotokollen deltagelse af specifikke grupper eller undergrupper af forsøgspersoner, skal der, hvor det er relevant, ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af dette kliniske forsøg lægges særlig vægt på ekspertise i den befolkningsgruppe, som de pågældende forsøgspersoner repræsenterer.
5. I alle ansøgninger om godkendelse af et klinisk forsøg, jf. artikel 35, skal der tages særligt hensyn til omstændighederne ved gennemførelsen af det kliniske forsøg.
Artikel 11
Indgivelse og vurdering af ansøgninger, der kun vedrører aspekter omfattet af del I eller del II af vurderingsrapporten
Sponsor kan anmode om, at ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg, vurderingen heraf og konklusionen herpå kun skal vedrøre de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten.
Efter meddelelsen af konklusionen om de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan sponsor inden for to år ansøge om en godkendelse, der kun vedrører aspekter omfattet af del II af vurderingsrapporten. Sponsor skal i den pågældende ansøgning erklære ikke at have kendskab til nye væsentlige videnskabelige oplysninger, som ændrer gyldigheden af de i ansøgningen anførte oplysninger om de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten. I så fald vurderes ansøgningen i overensstemmelse med artikel 7, og den berørte medlemsstat meddeler sin afgørelse med hensyn til det kliniske forsøg i overensstemmelse med artikel 8. I de medlemsstater, hvor sponsor ikke inden for to år ansøger om en godkendelse, der kun vedrører de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, anses ansøgningen for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, for at være bortfaldet.
Artikel 12
Tilbagetrækning
Sponsor kan trække ansøgningen tilbage på et hvilket som helst tidspunkt indtil rapporteringsdatoen. I så fald trækkes ansøgningen tilbage i alle berørte medlemsstater. Årsagerne til tilbagetrækningen af ansøgningen skal meddeles via EU-portalen.
Artikel 13
Genindgivelse
Dette kapitel berører ikke sponsors mulighed for, efter at have fået afslag på en godkendelse eller efter at have trukket en ansøgning tilbage, at indgive en ansøgning om godkendelse til en påtænkt berørt medlemsstat. Denne ansøgning anses for at være en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg.
Artikel 14
Efterfølgende udvidelse med en berørt medlemsstat
1. Ønsker sponsor at udvide et godkendt klinisk forsøg til en anden medlemsstat (»yderligere berørt medlemsstat«), indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Ansøgningsdossieret kan kun indgives efter datoen for meddelelse af afgørelsen om den oprindelige godkendelse.
2. Den rapporterende medlemsstat for det ansøgningsdossier, der er omhandlet i stk. 1, er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure.
3. Den yderligere berørte medlemsstat meddeler via EU-portalen senest 52 dage efter indgivelse af det ansøgningsdossier, der er omhandlet i stk. 1, sponsor ved hjælp af en enkelt afgørelse, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
En godkendelse af et klinisk forsøg på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
4. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den yderligere berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en yderligere berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning, jf. artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til stk. 5 eller 6.
Erklærer en yderligere berørt medlemsstat sig uenig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
5. Mellem datoen for indgivelse af det i stk. 1 nævnte ansøgningsdossier og fem dage inden udløbet af den frist, der er nævnt i stk. 3, kan den yderligere berørte medlemsstat via EU-portalen meddele den rapporterende medlemsstat og de øvrige berørte medlemsstater de overvejelser, der er relevante for ansøgningen.
6. Mellem datoen for indgivelse af det i stk. 1 nævnte ansøgningsdossier, og udløbet af den frist, der er nævnt i stk. 3, kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 5.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit, kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 3 nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger reviderer den yderligere berørte medlemsstat sammen med alle øvrige berørte medlemsstater de supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler alle de overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter afslutningen af den koordinerede revision. Den rapporterende medlemsstat tager behørigt hensyn til de berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den yderligere berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
7. Den yderligere berørte medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten inden for den i stk. 3 nævnte frist og via EU-portalen forelægge sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder dens konklusioner. Inden for denne frist kan den af begrundede årsager anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende aspekter omfattet af del II af vurderingsrapporten, for så vidt angår dens område.
8. Med henblik på indhentning og revision af supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 7 fra sponsor i overensstemmelse med andet og tredje afsnit kan den yderligere berørte medlemsstat forlænge den i stk. 7 nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist der er fastsat af den yderligere medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den yderligere medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den yderligere berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
9. Såfremt det kliniske forsøg for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, skal den yderligere berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten.
10. Den yderligere berørte medlemsstat afviser at godkende et klinisk forsøg, hvis den af de i denne artikel, stk. 4, andet afsnit, anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den yderligere berørte medlemsstat, gælder for hele den yderligere medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
11. Har den yderligere berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for den frist, der er nævnt i stk. 3, eller i tilfælde af, at denne frist er blevet forlænget i overensstemmelse med stk. 6 eller 8, hvis den yderligere berørte medlemsstat ikke har meddelt sponsoren sin afgørelse inden for den forlængede frist, anses konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten for at være denne yderligere berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg.
12. En sponsor må ikke indgive et ansøgningsdossier i henhold til denne artikel, hvis en procedure som fastsat i kapitel III vedrørende det kliniske forsøg endnu ikke er afsluttet.
KAPITEL III
GODKENDELSESPROCEDURE FOR EN VÆSENTLIG ÆNDRING AF ET KLINISK FORSØG
Artikel 15
Generelle principper
En væsentlig ændring, herunder tilføjelse af et klinisk forsøgssted eller udskiftning af en hovedinvestigator på det kliniske forsøgssted, må kun gennemføres, hvis den er godkendt efter den procedure, der er fastsat i dette kapitel.
Artikel 16
Indgivelse af ansøgning
For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til de berørte medlemsstater gennem EU-portalen.
Artikel 17
Validering af en ansøgning om godkendelse af en væsentlig ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten
1. Den rapporterende medlemsstat for godkendelsen af en væsentlig ændring er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure.
Berørte medlemsstater kan meddele den rapporterende medlemsstat de overvejelser, som er relevante for valideringen af ansøgningen om en væsentlig ændring, senest fem dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret.
2. Senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret validerer den rapporterende medlemsstat ansøgningen under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, og underretter sponsor via EU-portalen, om:
a)
den væsentlige ændring vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, og
b)
ansøgningsdossieret i overensstemmelse med bilag II er fuldstændigt.
3. Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i stk. 2, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
4. Finder den rapporterende medlemsstat under hensyntagen til overvejelserne fra de øvrige berørte medlemsstater, at ansøgningen ikke vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, eller at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændigt, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret via EU-portalen.
Den rapporterende medlemsstat underretter senest fem dage efter modtagelse af bemærkningerne eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier sponsor om, hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 2, litra a) og b).
Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i andet afsnit, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
5. Med henblik på artikel 18, 19 og 22 er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 2 eller 4. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 2 og 4.
Artikel 18
Vurdering af en væsentlig ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten
1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen for så vidt angår et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, herunder om det kliniske forsøg fortsat vil være et klinisk lav-interventionsforsøg efter den væsentlige ændring, og udarbejder en vurderingsrapport.
2. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I i vurderingsrapporten:
a)
den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning
b)
den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen, eller
c)
den væsentlige ændring kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning.
3. Den rapporterende medlemsstat forelægger via EU-portalen den endelige vurderingsrapport, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater senest 38 dage efter valideringsdatoen.
Ved anvendelsen af denne artikel samt artikel 19 og 23 er rapporteringsdatoen den dato, hvor den endelige vurderingsrapport forelægges for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater.
4. Processen for vurdering af væsentlige ændringer i forbindelse med kliniske forsøg, som involverer mere end én medlemsstat, skal omfatte tre faser:
a)
en indledende vurderingsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest 19 dage efter valideringsdatoen
b)
en koordineret revisionsfase gennemført senest 12 dage efter den indledende vurderingsfases afslutning under inddragelse af alle berørte medlemsstater, og
c)
en konsolideringsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest syv dage efter den koordinerede revisionsfases afslutning.
Den rapporterende medlemsstat udarbejder under den indledende vurderingsfase et udkast til en vurderingsrapport og rundsender dette udkast til alle berørte medlemsstater.
Under den koordinerede revisionsfase vurderer alle berørte medlemsstater i fællesskab ansøgningen på grundlag af udkastet til vurderingsrapporten og deler alle overvejelser, der er relevante for ansøgningen.
Under konsolideringsfasen tager den rapporterende medlemsstat i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapporten behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes sådanne overvejelser er blevet behandlet. Den rapporterende medlemsstat forelægger sponsor og alle øvrige medlemsstater den endelige vurderingsrapport senest på rapporteringsdatoen.
5. Den rapporterende medlemsstat kan ligeledes forlænge den i stk. 3 nævnte frist med yderligere 50 dage for så vidt angår kliniske forsøg, der involverer et forsøgslægemiddel til avanceret terapi eller et lægemiddel som omhandlet i nr. 1 i bilaget til forordning (EF) nr. 726/2004, med henblik på at konsultere eksperter. I sådanne tilfælde finder fristerne i denne artikels stk. 4 og 6 tilsvarende anvendelse.
6. Mellem valideringsdatoen og rapporteringsdatoen kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 4.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 3, første afsnit, nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelse af anmodningen.
Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger gennemgår de berørte medlemsstater i fællesskab de supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler alle overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter den koordinerede revision er tilendebragt. Den rapporterende medlemsstat tager i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapporten behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer hvorledes, sådanne overvejelser er blevet behandlet.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 19
Afgørelse om den væsentlige ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten
1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen.
En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion, at den væsentlige ændring kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til artikel 18, stk. 4 eller 6.
Er den berørte medlemsstat ikke enig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
En berørt medlemsstat afviser at godkende en væsentlig ændring, hvis den af de i andet afsnit anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i overensstemmelse med lovgivningen i denne berørte medlemsstat, er gældende for hele denne medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
3. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, at den væsentlige ændring ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være alle berørte medlemsstaters konklusion.
4. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for den i stk. 1 nævnte frist, anses konklusionen i vurderingsrapporten for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af den væsentlige ændring.
Artikel 20
Validering, vurdering og afgørelse vedrørende en væsentlig ændring af et aspekt, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten
1. Senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret underretter den berørte medlemsstat sponsor via EU-portalen om:
a)
hvorvidt den væsentlige ændring vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, og
b)
hvorvidt ansøgningen i overensstemmelse med bilag II er fuldstændig.
2. Har den berørte medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den i stk. 1 nævnte frist, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
3. Finder den berørte medlemsstat, at den væsentlige ændring ikke vedrører et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, eller at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændigt, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret.
Den rapporterende medlemsstat underretter sponsor senest fem dage efter modtagelse af bemærkningerne eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier om hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 1, litra a) og b).
Har den berørte medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den i andet afsnit nævnte frist, anses den væsentlige ændring for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.
4. Ved anvendelsen af denne artikel er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 1 eller 3. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 1 og 3.
5. Den berørte medlemsstat vurderer ansøgningen og forelægger via EU-portalen sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder dens konklusioner, og afgørelsen om hvorvidt den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest 38 dage efter valideringsdatoen.
En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
6. I løbet af den frist, der er nævnt i stk. 5, andet afsnit, kan den berørte medlemsstat af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende den væsentlige ændring for så vidt angår dens område.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor kan den berørte medlemsstat forlænge den frist, der er nævnt i stk. 5, andet afsnit, med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelse af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i nævnte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
7. En berørt medlemsstat afviser at godkende en væsentlig ændring, hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele den pågældende medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
8. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de frister, der er fastsat i stk. 5 og 6, anses den væsentlige ændring for at være godkendt i den berørte medlemsstat.
Artikel 21
Væsentlig ændring af aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten
1. Vedrører en væsentlig ændring aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten, valideres ansøgningen om godkendelse af denne væsentlige ændring i overensstemmelse med artikel 17.
2. De aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, vurderes i overensstemmelse med artikel 18, og de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten vurderes i overensstemmelse med artikel 22.
Artikel 22
Vurdering af en væsentlig ændring af aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten - vurdering af de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten
1. Hver berørt medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, de aspekter af den væsentlige ændring, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten og forelægger via EU-portalen sponsor rapporten, herunder dens konklusioner, senest 38 dage efter valideringsdatoen.
2. I løbet af den i stk. 1 nævnte frist kan den berørte medlemsstat af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende den væsentlige ændring for så vidt angår dens område.
3. Med henblik på indhentning og revision af de supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 2 fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit kan den berørte medlemsstat forlænge den i stk. 1 nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger.
Forelægger sponsor ikke de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 23
Afgørelse om den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten
1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen eller den sidste dag i den i artikel 22 nævnte vurderingsperiode, afhængigt af hvilket tidspunkt der er senest.
En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion, at den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til artikel 18, stk. 4 eller 6.
Er den berørte medlemsstat ikke er enig i konklusionen vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
3. Kan den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, accepteres eller accepteres under overholdelse af særlige betingelser, skal den berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten.
4. En berørt medlemsstat afviser at godkende et en væsentlig ændring, hvis den af de i denne artikel, stk. 2, andet afsnit, anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusion vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, som er omfattet af del I af vurderingsrapporten eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten, ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele denne medlemsstat. Denne berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
5. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, at den væsentlige ændring ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
6. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de i stk. 1 nævnte frister, anses konklusionen vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af den væsentlige ændring.
Artikel 24
Personer, der vurderer ansøgningen om en væsentlig ændring
Artikel 9 finder anvendelse på vurderinger i henhold til dette kapitel.
KAPITEL IV
ANSØGNINGSDOSSIER
Artikel 25
Data forelagt i ansøgningsdossieret
1. Ansøgningsdossieret vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg skal indeholde den påkrævede dokumentation og de oplysninger, der er nødvendige for validering og vurdering, jf. kapitel II, og som vedrører:
a)
det kliniske forsøgs gennemførelse, herunder den videnskabelige kontekst og de trufne foranstaltninger
b)
sponsoren, investigatorer, potentielle forsøgspersoner, forsøgspersoner og steder for kliniske forsøg
c)
forsøgslægemidler og om nødvendigt hjælpelægemidler, navnlig deres egenskaber, mærkning og fremstilling samt kontrollen hermed
d)
foranstaltninger til beskyttelse af forsøgspersoner
e)
begrundelse for, hvorfor det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, i tilfælde hvor dette påstås af sponsor.
Listen over den krævede dokumentation og oplysninger er anført i bilag I.
2. Ansøgningsdossieret om godkendelse af en væsentlig ændring skal indeholde følgende påkrævede dokumentation og følgende oplysninger, der er nødvendige for validering og vurdering, jf. kapitel III:
a)
en reference til det kliniske forsøg eller de kliniske forsøg, som ændres væsentligt, med angivelse af EU-forsøgsnummeret, som omhandlet i artikel 81, stk. 1, tredje afsnit, (»EU-forsøgsnummeret«)
b)
en klar beskrivelse af den væsentlige ændring, navnlig arten og årsagerne til den væsentlige ændring
c)
en præsentation af data og supplerende oplysninger til støtte for den væsentlige ændring, om nødvendigt
d)
en klar beskrivelse af konsekvenserne af den væsentlige ændring for så vidt angår forsøgspersoners rettigheder og sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg.
Listen over krævet dokumentation og oplysninger er anført i bilag II.
3. Ikke-kliniske oplysninger, der forelægges i et ansøgningsdossier, skal være baseret på data, der stammer fra undersøgelser, som er i overensstemmelse med EU-rettens principper for god laboratoriepraksis, og som gælder på tidspunktet for gennemførelsen af de pågældende undersøgelser.
4. Henvises der i ansøgningsdossieret til data genereret i et klinisk forsøg, skal det pågældende kliniske forsøg være gennemført i overensstemmelse med denne forordning eller, hvis det er gennemført før den i artikel 99, stk. 2, nævnte dato, i overensstemmelse med direktiv 2001/20/EF.
5. Er det i stk. 4 omhandlede kliniske forsøg blevet gennemført uden for Unionen, skal det være gennemført i overensstemmelse med principper svarende til dem, der er fastsat i denne forordning, med hensyn til forsøgspersoners rettigheder og sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg.
6. Data fra et klinisk forsøg påbegyndt på eller efter den i artikel 99, stk. 2, nævnte dato, skal kun forelægges i et ansøgningsdossier, hvis det pågældende kliniske forsøg, er blevet registreret før dets påbegyndelse er registreret i et offentligt register, som er et primærregister eller partnerregister i, eller som leverer data til, WHO ICTRP.
Data fra et klinisk forsøg påbegyndt før den i artikel 99, stk. 2, nævnte dato skal kun forelægges i et ansøgningsdossier, hvis det pågældende kliniske forsøg er registreret i et offentligt register, som er anerkendt som primærregister eller partnerregister i, eller som leverer data til, WHO ICTRP, eller, hvis resultaterne fra det pågældende kliniske forsøg er offentliggjort i et uafhængigt, peerevalueret videnskabeligt tidsskrift.
7. Data, der forelægges i et ansøgningsdossier, og som ikke opfylder kravene i stk. 3-6, tages ikke i betragtning ved vurderingen af et ansøgningsdossier om godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring.
Artikel 26
Sprogkrav
Den berørte medlemsstat fastsætter, hvilket sprog der anvendes i ansøgningsdossieret eller i dele heraf.
Ved anvendelsen af første afsnit tager medlemsstaterne stilling til, om det kan accepteres, at den dokumentation, der ikke er rettet mod forsøgspersonen, affattes på et sprog, som er almindeligt forståeligt på det medicinske område.
Artikel 27
Opdatering ved hjælp af delegerede retsakter
Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 85 for så vidt angår ændring af bilag I og II med det formål at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage hensyn til den internationale reguleringsmæssige udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, på området for kliniske forsøg.
KAPITEL V
BESKYTTELSE AF FORSØGSPERSONER OG INFORMERET SAMTYKKE
Artikel 28
Generelle bestemmelser
1. Et klinisk forsøg må kun gennemføres, hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:
a)
de forventede fordele for forsøgspersonerne eller for folkesundheden kan berettige de forudseelige risici og ulemper, og overholdelse af denne betingelse overvåges konstant
b)
forsøgspersonerne eller, hvis en forsøgsperson ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant er blevet informeret i overensstemmelse med artikel 29, stk. 2-6
c)
forsøgspersonerne eller, hvis en forsøgsperson ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant har givet informeret samtykke i overensstemmelse med artikel 29, stk. 1, 7 og 8
d)
forsøgspersonernes ret til fysisk og mental integritet samt retten til privatlivets fred respekteres, og oplysninger vedrørende dem beskyttes efter bestemmelserne i direktiv 95/46/EF
e)
det kliniske forsøg er udformet således, at det involverer færrest mulige smerter og gener, mindst mulig frygt og færrest mulige andre forudseelige risici for forsøgspersonerne, og såvel risikogrænsen som belastningsgraden skal fastsættes specifikt i forsøgsprotokollen og til stadighed kontrolleres
f)
ansvaret for den medicinske behandling, der gives til forsøgspersonerne, påhviler en behørigt kvalificeret læge eller, hvor det er relevant, en behørigt kvalificeret tandlæge
g)
forsøgspersonen eller, hvis denne ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant har modtaget kontaktoplysninger for en enhed, hvor der kan indhentes yderligere information, såfremt dette er nødvendigt
h)
der er ikke udøvet nogen utilbørlig påvirkning på forsøgspersoner, herunder af økonomisk art, for så vidt angår deltagelse i det kliniske forsøg.
2. Med forbehold af direktiv 95/46/EF kan sponsor på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant giver sit informerede samtykke til at deltage i det kliniske forsøg, anmode forsøgspersonen eller, hvis forsøgsperson ikke er i stand til at give informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant, om at give sit samtykke til, at dennes data uden for rammerne af protokollen for det kliniske forsøg må anvendes til udelukkende videnskabelige formål. Forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant kan når som helst trække dette samtykke tilbage.
Den videnskabelige forskning, som gør brug af dataene uden for rammerne af protokollen for det kliniske forsøg, skal gennemføres i overensstemmelse med gældende ret om databeskyttelse.
3. Forsøgspersonen eller, hvis denne ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant, kan når som helst, uden at det er til skade for vedkommende og uden at skulle afgive en begrundelse herfor, udgå af det kliniske forsøg ved at trække sit informerede samtykke tilbage. Tilbagetrækningen af det informerede samtykke berører hverken de aktiviteter, der allerede er gennemført, eller anvendelsen af de data, som er indhentet på grundlag af det informerede samtykke, før det blev trukket tilbage, jf. dog direktiv 95/46/EF.
Artikel 29
Informeret samtykke
1. Informeret samtykke skal være skriftligt, dateret og underskrevet af den person, der gennemfører det i stk. 2, litra c), omhandlede interview, og af forsøgspersonen eller, hvis forsøgspersonen ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant efter at være blevet behørigt informeret i overensstemmelse med stk. 2. Hvis forsøgspersonen ikke er stand til at skrive, kan samtykke afgives og registreres ved hjælp af passende alternative midler i nærværelse af mindst ét upartisk vidne. I sådanne tilfælde underskriver og daterer vidnet det dokument, ved hvilket der er givet informeret samtykke. Forsøgspersonen eller, hvis forsøgspersonen ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant får udleveret en kopi af det dokument (eller den optagelse), ved hvilket der er givet informeret samtykke. Det informerede samtykke skal være dokumenteret. Forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant skal have en passende frist til at overveje sin beslutning om at deltage i det kliniske forsøg.
2. Information, som udleveres til forsøgspersonen eller, hvis forsøgspersonen ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant med henblik på at opnå informeret samtykke, skal:
a)
gøre det muligt for forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede juridiske repræsentant at forstå:
i)
det kliniske forsøgs art, mål, fordele, rækkevidde, risici og ulemper
ii)
forsøgspersonens rettigheder og garantier for så vidt angår dennes beskyttelse, navnlig retten til at nægte at deltage i det kliniske forsøg samt retten til når som helst at udgå af det kliniske forsøg, uden at det er til skade for vedkommende og uden at skulle give en begrundelse herfor
iii)
betingelserne for, hvorledes det kliniske forsøg skal gennemføres, herunder den forventede varighed af forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg, og
iv)
mulige behandlingsalternativer, herunder opfølgningsforanstaltninger, såfremt forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg er indstillet
b)
være fyldestgørende, koncis, klar, relevant og forståelig for en lægmand
c)
gives under et forudgående interview med et medlem af forsøgsholdet, der er behørigt kvalificeret i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat
d)
indeholde information om den gældende skadeserstatningsordning, jf. artikel 76, stk. 1, og
e)
indeholde EU-forsøgsnummeret og information om tilgængeligheden af resultaterne af det kliniske forsøg i overensstemmelse med stk. 6.
3. Den i stk. 2 omhandlede information skal udarbejdes skriftligt og være tilgængelige for forsøgspersonen eller, hvis denne ikke kan give informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant.
4. Under det i stk. 2, litra c), nævnte interview rettes der særlig opmærksomhed mod informationsbehovet hos særlige patientgrupper og de enkelte forsøgspersoner samt mod de metoder, der anvendes til at give informationen.
5. Under det i stk. 2, litra c), nævnte interview kontrolleres det, at forsøgspersonen har forstået oplysningerne.
6. Forsøgspersonen skal informeres om, at resuméet af resultaterne af det kliniske forsøg og et resumé, som er forståeligt for en lægmand, gøres tilgængelige i den i artikel 81 nævnte EU-database (»EU-databasen«) i overensstemmelse med artikel 37, stk. 4, uanset udfaldet af det kliniske forsøg og så vidt muligt, så snart resuméerne bliver tilgængelige.
7. Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at der på formularen til informeret samtykke kan stilles krav om underskrift af både forsøgspersonen uden handleevne og af dennes retligt udpegede repræsentant.
8. Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at en mindreårig, som er i stand til at danne sig en mening og vurdere de oplysninger, vedkommende får, selv skal indvillige i at deltage i et klinisk forsøg oven i det informerede samtykke, der gives af den retligt udpegede repræsentant.
Artikel 30
Informeret samtykke i forbindelse klyngeforsøg
1. Når et klinisk forsøg udelukkende skal udføres i én medlemsstat, kan den pågældende medlemsstat, jf. dog artikel 35, og uanset artikel 28, stk. 1, litra b), c) og g), artikel 29, stk. 1, artikel 29, stk. 2, litra c), stk. 3, 4 og 5, artikel 31, stk. 1, litra a), b) og c), og artikel 32, stk. 1, litra a), b) og c), give investigator lov til at indhente informeret samtykke ved den forenklede metode, der er fastsat i nærværende artikels stk. 2, såfremt alle betingelserne i nærværende artikels stk. 3 er opfyldt.
2. I forbindelse med kliniske forsøg, som opfylder betingelserne i stk. 3, anses det informerede samtykke for at være indhentet, hvis:
a)
den information, der kræves i henhold til artikel 29, stk. 2, litra a), b), d) og e), er givet i overensstemmelse med det, der er fastsat i forsøgsprotokollen, inden forsøgspersonen inkluderes i det kliniske forsøg, og denne information navnlig tydeliggør, at forsøgspersonen til enhver tid kan nægte at deltage i eller vælge at udgå af det kliniske forsøg, uden at det er til skade for vedkommende, og
b)
den potentielle forsøgsperson ikke efter at være blevet informeret gør indsigelse mod at deltage i det kliniske forsøg.
3. Der kan indhentes informeret samtykke ved den forenklede metode, der er fastsat i stk. 2, hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:
a)
den forenklede metode til indhentning af informeret samtykke er ikke i strid med den nationale lovgivning i den berørte medlemsstat
b)
det kliniske forsøgs metodologi kræver, at der er udpeget grupper af forsøgspersoner, snarere end enkelte forsøgspersoner, til at modtage forskellige forsøgslægemidler i et klinisk forsøg
c)
det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, og forsøgslægemidlerne anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen
d)
det omfatter ingen interventioner ud over standardbehandlingen af de berørte forsøgspersoner
e)
det begrundes i forsøgsprotokollen, hvorfor der indhentes informeret samtykke ved den forenklede metode, og der redegøres for omfanget af den information, som forsøgspersonerne har modtaget, såvel som for den metode, hvorved denne information er givet.
4. Investigator dokumenterer alle afvisninger og udtrædelser og sikrer, at der ikke indhentes data til det kliniske forsøg fra personer, der nægter at deltage i eller er udgået af det kliniske forsøg.
Artikel 31
Kliniske forsøg på forsøgspersoner uden handleevne
1. For så vidt angår forsøgspersoner uden handleevne, der ikke har givet eller ikke har nægtet at give et informeret samtykke, inden de blev ude af stand til at give samtykke, må det kliniske forsøg kun gennemføres, hvis følgende betingelser, ud over betingelserne i artikel 28, alle er opfyldt:
a)
der er indhentet et informeret samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant
b)
forsøgspersoner uden handleevne har modtaget den i artikel 29, stk. 2, omhandlede information på en måde, som er afpasset efter deres evne til at forstå den
c)
investigatoren respekterer et udtrykkeligt ønske fra en forsøgsperson, der er i stand til at danne sig en mening og til at vurdere den i artikel 29, stk. 2, omhandlede information, om ikke at deltage i eller om når som helst at udgå af det kliniske forsøg
d)
der gives ingen tilskyndelse eller økonomisk begunstigelse til forsøgspersonerne eller deres retligt udpegede repræsentanter, bortset fra en kompensation for udgifter og tab af indkomst, der er direkte forbundet med deltagelsen i det kliniske forsøg
e)
det kliniske forsøg er afgørende i forbindelse med forsøgspersoner uden handleevne, og data af sammenlignelig validitet kan ikke indhentes ved kliniske forsøg på personer, der er i stand til at give et informeret samtykke, eller ved andre forskningsmetoder
f)
det kliniske forsøg direkte vedrører en sygdomstilstand, som forsøgspersonen befinder sig i
g)
der er videnskabeligt belæg for at antage, at deltagelse i det kliniske forsøg vil give:
i)
en direkte fordel for forsøgspersonen uden handleevne, der opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det, eller
ii)
visse fordele for den population, der repræsenteres af de berørte forsøgspersoner uden handleevne, når det kliniske forsøg direkte vedrører den livstruende eller invaliderende sygdomstilstand, som forsøgspersonen befinder sig i, og et sådant forsøg kun medfører en minimal risiko og en minimal byrde for den berørte forsøgsperson uden handleevne sammenlignet med standardbehandlingen af den tilstand, som forsøgspersonen uden handleevne befinder sig i.
2. Stk. 1, litra g), nr. ii) berører ikke strengere nationale bestemmelser, som forbyder gennemførelsen af disse kliniske forsøg på forsøgspersoner uden handleevne, når der ikke er videnskabeligt belæg for at antage, at deltagelse i det kliniske forsøg vil give forsøgspersonen en direkte fordel, som opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det.
3. Forsøgspersonen skal så vidt muligt deltage i proceduren for informeret samtykke.
Artikel 32
Kliniske forsøg på mindreårige
1. Et klinisk forsøg på mindreårige må kun gennemføres, hvis følgende betingelser, ud over betingelserne i artikel 28, alle er opfyldt:
a)
der er indhentet et informeret samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant
b)
de mindreårige har fra investigator eller medlemmer af forsøgsholdet, der er uddannet i eller har erfaring med at arbejde med børn, modtaget den information, der er omhandlet i artikel 29, stk. 2, på en måde, som er tilpasset deres alder og mentale modenhed
c)
investigator respekterer et udtrykkeligt ønske fra en mindreårig, der er i stand til at danne sig en mening og til at vurdere den i artikel 29, stk. 2, omhandlede information, om ikke at deltage i eller om når som helst at udgå af det kliniske forsøg
d)
der gives ingen tilskyndelse eller økonomisk begunstigelse til forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede juridiske repræsentant, bortset fra en kompensation for udgifter og tab af indkomst, der er direkte forbundet med deltagelsen i det kliniske forsøg
e)
det kliniske forsøg har til formål at undersøge behandlinger af en sygdomstilstand, som kun forekommer hos mindreårige, eller det kliniske forsøg er afgørende i forbindelse med mindreårige for at efterprøve data indhentet ved kliniske forsøg på personer, der er i stand til at give informeret samtykke, eller ved andre forskningsmetoder
f)
det kliniske forsøg skal enten direkte vedrøre en sygdomstilstand, som den pågældende mindreårige befinder sig i, eller være af en sådan art, at det kun kan udføres på mindreårige
g)
der er videnskabeligt belæg for at antage, at deltagelse i det kliniske forsøg vil give:
i)
en direkte fordel for den berørte mindreårige, som opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det, eller
ii)
visse fordele for den population, der repræsenteres af den berørte mindreårige og det kliniske forsøg kun vil medføre minimal risiko og minimale byrder for den berørte mindreårige sammenlignet med standardbehandlingen af den tilstand, som den mindreårige befinder sig i.
2. Den mindreårige deltager i proceduren for informeret samtykke på en måde, der er tilpasset vedkommendes alder og mentale modenhed.
3. Bliver den mindreårige i løbet af det kliniske forsøg retlig kompetent til at give informeret samtykke i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, skal dennes udtrykkelige informerede samtykke indhentes, før denne forsøgsperson kan fortsætte sin deltagelse i det kliniske forsøg.
Artikel 33
Kliniske forsøg på gravide kvinder eller ammende kvinder
Et klinisk forsøg på gravide og ammende kvinder må kun gennemføres, hvis følgende betingelser, ud over betingelserne i artikel 28, alle er opfyldt:
a)
det kliniske forsøg har potentiale til at give den berørte gravide eller ammende kvinde eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen en direkte fordel, som opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det, eller
b)
det kliniske forsøg må, såfremt det ikke har nogen direkte fordele for den berørte gravide eller ammende kvinde eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen, kun gennemføres hvis:
i)
et klinisk forsøg med sammenlignelig effektivitet ikke kan udføres på kvinder, der ikke er gravide eller ammende
ii)
det kliniske forsøg bidrager til at opnå resultater, der kan være til fordel for gravide eller ammende kvinder eller andre kvinder i forbindelse med reproduktion eller andre embryoer, fostre eller børn, og
iii)
det kliniske forsøg medfører en minimal risiko og en minimal byrde for den berørte gravide eller ammende kvinde eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen
c)
ved forskning, der gennemføres på ammende kvinder, udvises der særlig omhu for at undgå enhver negativ indvirkning på barnets sundhed, og
d)
der gives ingen tilskyndelse eller økonomisk begunstigelse til forsøgspersonen, bortset fra en kompensation for udgifter og tab af indkomst, der er direkte forbundet med deltagelsen i det kliniske forsøg.
Artikel 34
Supplerende nationale foranstaltninger
Medlemsstaterne kan opretholde supplerende foranstaltninger vedrørende personer, der gennemfører tvungen militærtjeneste, frihedsberøvede personer, personer, der som følge af retsafgørelser ikke kan deltage i kliniske forsøg, eller personer, der bor på plejeinstitutioner.
Artikel 35
Kliniske forsøg i akutte situationer
1. Uanset artikel 28, stk. 1, litra b), og c), artikel 31, stk. 1, litra a) og b), og artikel 32, stk. 1, litra a) og b), kan der indhentes informeret samtykke til at deltage i et klinisk forsøg og information om det kliniske forsøg kan gives, efter at beslutningen om at inkludere forsøgspersonen i det kliniske forsøg træffes, forudsat at denne beslutning træffes på tidspunktet for den første intervention på en forsøgsperson i overensstemmelse med protokollen for det kliniske forsøg, forudsat at alle de følgende betingelser er opfyldt:
a)
på grund af situationens hastende karakter som følge af en pludselig livstruende eller anden pludselig alvorlig sygdomstilstand kan forsøgspersonen ikke forinden give informeret samtykke eller modtage forudgående information om det kliniske forsøg
b)
der er videnskabeligt belæg for at antage, at forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg har potentiale til at give forsøgspersonen en direkte klinisk relevant fordel, som kan føre til en målbar sundhedsmæssig bedring, der kan lette forsøgspersonens lidelser og/eller forbedre dennes sundhed eller føre til en diagnosticering af forsøgspersonens lidelse
c)
det er ikke muligt inden for det terapeutiske vindue at give al forudgående information til og indhente forudgående informeret samtykke fra dennes retligt udpeget repræsentant
d)
investigator attesterer, at vedkommende ikke er bekendt med, at forsøgspersonen tidligere har fremført indvendinger mod at deltage i det kliniske forsøg
e)
det kliniske forsøg vedrører direkte forsøgspersonens sygdomstilstand, som gør det umuligt inden for det terapeutiske vindue at indhente forudgående informeret samtykke fra forsøgspersonen eller fra dennes retligt udpeget repræsentant og give forudgående information, og det kliniske forsøg er af en sådan art, at det udelukkende må udføres i akutte situationer
f)
det kliniske forsøg medfører en minimal risiko og en minimal byrde for forsøgspersonen i forhold til standardbehandlingen af forsøgspersonens tilstand.
2. Efter en intervention i henhold til stk. 1 skal der i overensstemmelse med artikel 29 indhentes informeret samtykke, for at forsøgspersonen fortsat kan deltage i det kliniske forsøg, og informationen om det kliniske forsøg gives i overensstemmelse med følgende bestemmelser:
a)
for så vidt angår forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige, skal investigator uden unødig forsinkelse indhente det informerede samtykke fra deres retligt udpegede repræsentanter, og den i artikel 29, stk. 2, nævnte information, skal hurtigst muligt gives til forsøgspersonen og til dennes retligt udpegede repræsentant
b)
for så vidt angår andre forsøgspersoner skal det informerede samtykke indhentes uden unødig forsinkelse fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant, alt efter hvad der er hurtigst, og den i artikel 29, stk. 2, nævnte information skal så hurtigt som muligt gives til forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant, alt efter hvad der er hurtigst.
Er der indhentet informeret samtykke fra den retligt udpegede repræsentant, skal der med henblik på litra b) indhentes informeret samtykke fra forsøgspersonen til fortsat at deltage i det kliniske forsøg, så snart vedkommende er i stand til at give informeret samtykke.
3. Når forsøgspersonen eller eventuelt dennes retligt udpegede repræsentant ikke giver samtykke, informeres de om, at de kan modsætte sig, at de data, der er indhentet ved det kliniske forsøg, anvendes.
KAPITEL VI
PÅBEGYNDELSE, AFSLUTNING, MIDLERTIDIG STANDSNING OG AFBRYDELSE AF ET KLINISK FORSØG
Artikel 36
Meddelelse om påbegyndelse af et klinisk forsøg og om afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner
1. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om påbegyndelsen af et klinisk forsøg i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter påbegyndelsen af det kliniske forsøg i den pågældende medlemsstat.
2. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om det første besøg af den første forsøgsperson i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter det første besøg af den første forsøgsperson i den pågældende medlemsstat.
3. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner til et klinisk forsøg i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner. Hvis der på ny foretages rekruttering, finder stk. 1 anvendelse.
Artikel 37
Afslutning af et klinisk forsøg, midlertidig standsning og afbrydelse af et klinisk forsøg samt indsendelse af resultaterne
1. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af et klinisk forsøg i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af det kliniske forsøg i den pågældende medlemsstat.
2. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af et klinisk forsøg i alle de berørte medlemsstater via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af det kliniske forsøg i den sidste berørte medlemsstat.
3. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af et klinisk forsøg i alle de berørte medlemsstater og i alle tredjelande, hvor det kliniske forsøg er blevet gennemført, via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af det kliniske forsøg i den sidste af de berørte medlemsstater og tredjelande, hvor det kliniske forsøg er blevet gennemført.
4. Uanset resultatet af et klinisk forsøg indsender sponsor senest et år efter det kliniske forsøgs afslutning i alle de berørte medlemsstater et resumé af det kliniske forsøgs resultater til EU-databasen. Indholdet af resuméet er fastsat i bilag IV.
Det ledsages af et resumé, som er skrevet i et sprog, der er forståeligt for lægmænd. Indholdet af resuméet er fastsat i bilag V.
Hvis det af videnskabelige grunde, der er beskrevet i forsøgsprotokollen, imidlertid ikke er muligt at indsende et resumé af resultaterne inden for et år, indsendes resuméet af resultaterne, så snart det foreligger. I så fald specificeres det i forsøgsprotokollen, hvornår resultaterne vil blive indsendt, sammen med en begrundelse.
Ud over resuméet af resultaterne skal ansøgeren af markedsføringstilladelsen, hvis det kliniske forsøg var beregnet til at blive brugt til at opnå markedsføringstilladelse for forsøgslægemidlet, indsende den kliniske studierapport til EU-databasen senest 30 dage efter den dag, hvor der er udstedt en markedsføringstilladelse, at proceduren for udstedelse af markedsføringstilladelsen er afsluttet, eller at ansøgeren af markedsføringstilladelsen har trukket ansøgningen tilbage.
I de tilfælde hvor sponsor beslutter at dele rådata på frivillig basis, skal Kommissionen udarbejde retningslinjer for format og deling af disse data.
5. Sponsor underretter via EU-portalen hver berørt medlemsstat om en midlertidig standsning af et klinisk forsøg i alle de berørte medlemsstater af årsager, der ikke påvirker forholdet mellem fordele og risici.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter den midlertidige standsning af det kliniske forsøg i alle de berørte medlemsstater og redegør for årsagerne til den pågældende foranstaltning.
6. Såfremt et klinisk forsøg, der midlertidigt er blevet standset som omhandlet i stk. 5, genoptages, underretter sponsor hver berørt medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter genoptagelsen af det midlertidigt standsede kliniske forsøg i alle de berørte medlemsstater.
7. Genoptages et midlertidigt standset klinisk forsøg ikke inden for to år, anses denne periodes udløbsdato, eller datoen for sponsors beslutning om ikke at genoptage det kliniske forsøg, alt efter hvilken dato der kommer først, for at være datoen for det kliniske forsøgs afslutning. I tilfælde af en afbrydelse af det kliniske forsøg anses datoen for afbrydelsen som datoen for det kliniske forsøgs afslutning.
I tilfælde af afbrydelse af det kliniske forsøg af årsager, der ikke påvirker forholdet mellem fordele og risici, underretter sponsor hver berørt medlemsstat via EU portalen om årsagerne til den pågældende foranstaltning og, hvis det er relevant, om opfølgningsforanstaltninger for forsøgspersonerne.
8. Fastsættes der i protokollen for det kliniske forsøg en dato for en mellemliggende dataanalyse før det kliniske forsøgs afslutning, og de respektive resultater af det kliniske forsøg foreligger, indsendes et resumé af disse resultater til EU-databasen senest et år efter datoen for den mellemliggende dataanalyse, jf. dog stk. 4.
Artikel 38
Sponsors midlertidige standsning eller afbrydelse af det kliniske forsøg af hensyn til forsøgspersonernes sikkerhed
1. Ved anvendelsen af denne forordning underrettes de berørte medlemsstater via EU-portalen om en midlertidig standsning eller en afbrydelse af det kliniske forsøg på grund af en ændring af forholdet mellem fordele og risici.
Denne underretning foretages uden unødig forsinkelse, dog senest 15 dage efter datoen for den midlertidige standsning eller afbrydelsen. Den redegør for årsagerne til den pågældende foranstaltning og specificerer opfølgningsforanstaltningerne.
2. Genoptagelsen af det kliniske forsøg efter en midlertidig standsning som omhandlet i stk. 1, anses for at være en væsentlig ændring, der er omfattet af godkendelsesproceduren i kapitel III.
Artikel 39
Ajourføring af indholdet i resuméet af resultaterne og resuméet for lægmænd
Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 med henblik på ændring af bilag IV og V med henblik på at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage hensyn til den internationale reguleringsmæssige udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, på området for kliniske forsøg.
KAPITEL VII
SIKKERHEDSINDBERETNING I FORBINDELSE MED ET KLINISK FORSØG
Artikel 40
Elektronisk database til sikkerhedsindberetning
1. Det Europæiske Lægemiddelagentur, som er oprettet ved forordning (EF) nr. 726/2004 (»agenturet«), opretter og driver en elektronisk database for den indberetning, der er omhandlet i artikel 42 og 43. Denne database skal være et modul i den database, der er omhandlet i artikel 24 i forordning (EF) nr. 726/2004 (»Eudravigilance-databasen«).
2. Agenturet udvikler i samarbejde med medlemsstaterne et struktureret webbaseret standardskema, som sponsorerne skal anvende til indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til den i stk. 1 nævnte database.
Artikel 41
Investigators indberetning af hændelser og alvorlige hændelser til sponsor
1. Investigator registrerer og dokumenterer hændelser eller unormale analyseresultater, der i forsøgsprotokollen er identificeret som værende kritiske for sikkerhedsevalueringen, og indberetter dem til sponsor i henhold til indberetningsreglerne og inden for de frister, der er anført i forsøgsprotokollen.
2. Investigator registrerer og dokumenterer alle hændelser, medmindre andet fremgår af forsøgsprotokollen. Investigatoren indberetter alle alvorlige hændelser i forbindelse med de forsøgspersoner, som vedkommende behandler i et klinisk forsøg, til sponsor, medmindre andet fremgår af forsøgsprotokollen.
Investigator indberetter alvorlige hændelser til sponsor uden unødig forsinkelse, dog senest 24 timer efter at have fået kendskab til hændelserne, medmindre protokollen for visse alvorlige hændelser fastsætter, at der ikke kræves omgående indberetning. Hvis det er relevant, sender investigator en opfølgningsrapport til sponsor for at gøre det muligt for denne at vurdere om den alvorlige hændelse har betydning for forholdet mellem risici og fordele ved det kliniske forsøg.
3. Sponsor opbevarer detaljerede optegnelser over alle hændelser, som indberettes af investigator.
4. Får investigator kendskab til en alvorlig hændelse med en formodet årsagssammenhæng med forsøgslægemidlet, som indtræffer efter det kliniske forsøgs afslutning hos en forsøgsperson, der behandles af ham eller hende, skal investigator straks indberette den alvorlige hændelse til sponsor.
Artikel 42
Sponsors indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til agenturet
1. Sponsoren for et klinisk forsøg, der udføres i mindst én medlemsstat, foretager straks en elektronisk indberetning til den database, der er nævnt i artikel 40, stk. 1, af alle relevante oplysninger om følgende formodede alvorlige uventede bivirkninger:
a)
alle formodede alvorlige uventede bivirkninger af forsøgslægemidler, der indtræffer under det kliniske forsøg, uanset om den formodede alvorlige uventede bivirkning er indtruffet på et sted for et klinisk forsøg i Unionen eller i et tredjeland
b)
alle formodede alvorlige uventede bivirkninger i forbindelse med det samme virksomme stof, uanset lægemiddelform og styrke eller den undersøgte indikation, i forsøgslægemidler, der anvendes i det kliniske forsøg, som opstår i et klinisk forsøg, der udelukkende gennemføres i et tredjeland, hvis det kliniske forsøg sponsoreres:
i)
af denne sponsor, eller
ii)
af en anden sponsor, der enten tilhører samme moderselskab som sponsoren af det kliniske forsøg, eller som i fællesskab med sponsoren af det kliniske forsøg udvikler lægemidler på grundlag af en formel aftale. Med henblik herpå betragtes tilvejebringelse af forsøgslægemidlet eller videregivelse af oplysninger til en mulig fremtidig markedsføringstilladelsesindehaver om sikkerhedsforhold ikke som fælles udvikling, og
c)
alle formodede alvorlige uventede bivirkninger af forsøgslægemidler, der optræder hos en af forsøgspersonerne i det kliniske forsøg, som identificeres af sponsor eller kommer til dennes kendskab efter afslutningen af det kliniske forsøg.
2. Fristen for sponsors indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til agenturet skal tage hensyn til bivirkningens alvor, og skal være som følger:
a)
i tilfælde af dødelige eller livstruende formodede alvorlige uventede bivirkninger, hurtigst muligt og under alle omstændigheder senest syv dage efter at sponsor har fået kendskab til bivirkningen
b)
i tilfælde af formodede alvorlige uventede bivirkninger, der ikke er dødelige eller livstruende, senest 15 dage, efter at sponsor har fået kendskab til bivirkningen
c)
i tilfælde af en formodet alvorlig uventet bivirkning, der oprindeligt blev anset for ikke at være dødelig eller livstruende, men som viser sig at være dødelig eller livstruende, uden unødigt ophold og under alle omstændigheder senest syv dage efter at sponsor har fået kendskab til bivirkningen.
Er det nødvendigt for at sikre rettidig indberetning, kan sponsor i overensstemmelse med afsnit 2.4 i bilag III forelægge en første ufuldstændig indberetning fulgt op af en fuldstændig indberetning.
3. Har en sponsor, på grund af manglende ressourcer, ikke mulighed for at fortage indberetning til databasen omhandlet i artikel 40, stk. 1, og har sponsoren den berørte medlemsstats accept heraf, kan vedkommende foretage en indberetning til den medlemsstat, hvor den formodede alvorlige uventede bivirkning indtraf. Denne medlemsstat indberetter den formodede alvorlige uventede bivirkning i overensstemmelse med nærværende artikels stk. 1.
Artikel 43
Sponsors årlige rapport til agenturet
1. For så vidt angår andre forsøgslægemidler end placebo indsender sponsor hvert år via databasen, der er omhandlet i artikel 40, stk. 1, en rapport om sikkerheden af hvert forsøgslægemiddel, der anvendes i et klinisk forsøg, som vedkommende er sponsor for, til agenturet.
2. Involverer et klinisk forsøg brugen af mere end ét forsøgslægemiddel, kan sponsor, hvis der er fastsat bestemmelse herom i forsøgsprotokollen, indsende én enkelt sikkerhedsrapport for alle de forsøgslægemidler, der anvendes i dette kliniske forsøg.
3. Den i stk. 1 omhandlede årlige rapport indeholder udelukkende aggregerede og anonymiserede data.
4. Den forpligtelse, der er nævnt i stk. 1, starter med den første godkendelse af et klinisk forsøg i henhold til denne forordning. Den udløber med udgangen af det sidste kliniske forsøg, som sponsor gennemfører med forsøgslægemidlet.
Artikel 44
Medlemsstaternes vurdering
1. Agenturet fremsender elektronisk de oplysninger, der er indberettet i overensstemmelse med artikel 42 og 43, til de berørte medlemsstater.
2. Medlemsstaterne samarbejder ved vurderingen af de oplysninger, der er indberettet i overensstemmelse med artikel 42 og 43. Kommissionen kan ved hjælp af gennemførelsesretsakter opstille eller ændre reglerne for dette samarbejde. Disse gennemførelsesretsakter vedtages efter undersøgelsesproceduren i artikel 88, stk. 2.
3. Den ansvarlige etiske komité skal inddrages i vurderingen af de oplysninger, der er omhandlet i stk. 1 og 2, såfremt dette er fastsat i lovgivningen i den berørte medlemsstat.
Artikel 45
Tekniske aspekter
De tekniske aspekter i forbindelse med indberetning i overensstemmelse med artikel 41-44 findes i bilag III. Hvor det er nødvendigt for at øge niveauet af beskyttelse for forsøgspersoner, tillægges Kommissionen beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 for at ændre bilag III med følgende formål:
a)
at forbedre oplysningerne om lægemidlers sikkerhed
b)
at tilpasse tekniske krav til den tekniske udvikling
c)
at tage højde for den internationale reguleringsmæssige udvikling på området for beskyttelseskrav i forbindelse med kliniske forsøg, der er godkendt af organer, som Unionen eller medlemsstaterne deltager i.
Artikel 46
Indberetning med hensyn til hjælpelægemidler
For hjælpelægemidler foretages sikkerhedsindberetningen i overensstemmelse med afsnit IX, kapitel 3, i direktiv 2001/83/EF.
KAPITEL VIII
GENNEMFØRELSE AF KLINISKE FORSØG, SPONSORS TILSYN, UDDANNELSE OG ERFARING, HJÆLPELÆGEMIDLER
Artikel 47
Overensstemmelse med forsøgsprotokollen og god klinisk praksis
Sponsoren for et klinisk forsøg og investigator sikrer, at det kliniske forsøg gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med principperne for god klinisk praksis.
Uden at det berører nogen anden bestemmelse i EU-retten eller Kommissionens retningslinjer, tager sponsor og investigator ved udarbejdelsen af forsøgsprotokollen og ved anvendelse af denne forordning og forsøgsprotokollen desuden passende hensyn til kvalitetsstandarderne og ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis.
Kommissionen gør de detaljerede ICH-retningslinjer for god klinisk praksis, der er omhandlet i stk. 2, offentligt tilgængelige.
Artikel 48
Monitorering
Med henblik på at kontrollere, at forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velbefindende beskyttes, at de indberettede data er pålidelige og robuste, samt at gennemførelsen af det kliniske forsøg er i overensstemmelse med denne forordnings krav, monitorerer sponsor på passende vis gennemførelsen af et klinisk forsøg. Omfanget og arten af monitoreringen fastlægges af sponsor på grundlag af en vurdering, der tager højde for alle det kliniske forsøgs karakteristika, herunder følgende:
a)
om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg
b)
det kliniske forsøgs mål og metodologi, og
c)
graden af interventionens afvigelse fra normal klinisk praksis.
Artikel 49
Egnetheden af de personer, der er involveret i gennemførelsen af det kliniske forsøg
Investigator skal være en læge som defineret i national ret eller en person, der udøver et erhverv, som i den berørte medlemsstat kvalificerer en til at være investigator, fordi det opfylder kravene til nødvendig videnskabelig viden og erfaring i patientpleje.
Andre personer, der er involveret i gennemførelse af et klinisk forsøg, skal være tilstrækkeligt kvalificerede med hensyn til uddannelse og erfaring til at varetage deres opgaver.
Artikel 50
Egnethed af stederne for kliniske forsøg
De faciliteter, hvor det kliniske forsøg gennemføres, skal være egnede til gennemførelse af det kliniske forsøg i overensstemmelse med denne forordnings krav.
Artikel 51
Sporing, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af forsøgslægemidler
1. Forsøgslægemidler skal kunne spores. De skal opbevares, tilbagesendes og/eller destrueres, alt efter hvad der er hensigtsmæssigt og proportionalt for at sikre forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg, idet der navnlig tages hensyn til, om forsøgslægemidlet er et godkendt forsøgslægemiddel, og om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg.
Første afsnit finder også anvendelse på ikke-godkendte hjælpelægemidler.
2. Relevante oplysninger om sporbarhed, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af lægemidler som omhandlet i stk. 1 anføres i ansøgningsdossieret.
Artikel 52
Indberetning af alvorlige overtrædelser
1. Sponsor skal underrette de berørte medlemsstater om en alvorlig overtrædelse af denne forordning eller af den udgave af forsøgsprotokollen, der var gældende på tidspunktet for overtrædelsen, via EU-portalen uden unødig forsinkelse, dog senest syv dage efter at være blevet bekendt med overtrædelsen.
2. I denne artikel forstås ved »en alvorlig overtrædelse« en overtrædelse, der i betydelig grad kan påvirke en forsøgspersons sikkerhed og rettigheder eller pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg.
Artikel 53
Andre indberetningsforpligtelser af relevans for forsøgspersoners sikkerhed
1. Sponsor underretter via EU-portalen de berørte medlemsstater om alle uventede hændelser, der påvirker forholdet mellem fordele og risici ved det kliniske forsøg, men som ikke er formodede alvorlige uventede bivirkninger som omhandlet i artikel 42. Denne underretning skal foretages uden unødig forsinkelse, dog senest 15 dage, efter at sponsor er blevet bekendt med hændelsen.
2. Sponsor forelægger via EU-portalen alle inspektionsrapporter fra tredjelandes myndigheder vedrørende det kliniske forsøg for de berørte medlemsstater. Når en berørt medlemsstat anmoder derom, skal sponsor forelægge en oversættelse af rapporten eller resuméet deraf på et af Unionens officielle sprog, som angivet i anmodningen.
Artikel 54
Nødsikkerhedsforanstaltninger
1. Vil en uventet hændelse i alvorlig grad kunne påvirke forholdet mellem risici og fordele, træffer sponsor og investigator de nødvendige nødsikkerhedsforanstaltninger for at beskytte forsøgspersonerne.
2. Sponsor underretter straks via EU-portalen de berørte medlemsstater om hændelsen og de trufne foranstaltninger.
Denne underretning skal foretages uden unødig forsinkelse, dog senest syv dage, efter at foranstaltningerne er blevet truffet.
3. Denne artikel berører ikke kapitel III og VII.
Artikel 55
Investigatorbrochure
1. Sponsor giver investigator investigatorbrochuren.
2. Investigatorbrochuren opdateres, når der foreligger nye, relevante sikkerhedsoplysninger, og skal gennemgås af sponsor mindst en gang om året.
Artikel 56
Registrering, behandling, håndtering og opbevaring af oplysninger
1. Alle oplysninger om det kliniske forsøg registreres, behandles, håndteres og opbevares af sponsor eller investigator alt efter omstændighederne på en måde, der muliggør korrekt indberetning, fortolkning og efterprøvning, samtidig med at fortroligheden af optegnelser og forsøgspersonernes personoplysninger beskyttes i overensstemmelse med gældende ret om beskyttelse af personoplysninger.
2. Der iværksættes de fornødne tekniske og organisatoriske foranstaltninger til at beskytte de informationer og personoplysninger, der behandles, mod ikke-autoriseret eller ulovlig adgang, udbredelse, formidling, ændring eller tilintetgørelse eller mod hændeligt tab, navnlig når behandlingen indebærer overførsel via et netværk.
Artikel 57
Masterfil for det kliniske forsøg
Sponsor og investigator fører en masterfil for det kliniske forsøg. Masterfilen for det kliniske forsøg skal til enhver tid indeholde de vigtigste dokumenter vedrørende det kliniske forsøg, som gør det muligt at kontrollere gennemførelsen af et klinisk forsøg og kvaliteten af de genererede data under hensyntagen til alle det kliniske forsøgs karakteristika, herunder navnlig om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg. Den skal være umiddelbart og direkte tilgængelig på medlemsstaternes anmodning.
Den masterfil for det kliniske forsøg, som føres af investigator, og den, som føres af sponsor, kan have forskelligt indhold, hvis investigators og sponsors forskellige ansvarsområder berettiger det.
Artikel 58
Arkivering af masterfilen for det kliniske forsøg
Medmindre anden EU-lovgivning kræver arkivering i en længere periode, opbevarer sponsor og investigator indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg i mindst 25 år efter det kliniske forsøgs afslutning. Forsøgspersonernes journaler opbevares dog i overensstemmelse med national ret.
Indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg arkiveres på en sådan måde, at det kan stilles til rådighed og er tilgængeligt for de kompetente myndigheder, så snart der anmodes herom.
Enhver overdragelse af ejendomsretten til indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg skal dokumenteres. Den nye ejer påtager sig det ansvar, der er fastsat i denne artikel.
Sponsor udpeger personer inden for sin organisation, som skal være ansvarlige for arkiverne. Kun disse personer skal have adgang til arkiverne.
De medier, der anvendes til at arkivere indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg, skal give sikkerhed for, at dette indhold forbliver fuldstændigt og læseligt i hele den periode, der er nævnt i stk. 1.
Enhver ændring i indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg skal kunne spores.
Artikel 59
Hjælpelægemidler
1. Kun godkendte hjælpelægemidler må anvendes i et klinisk forsøg.
2. Stk. 1 finder ikke anvendelse, hvis der ikke findes et godkendt hjælpelægemiddel, eller hvis sponsor ikke med rimelighed kan forventes at anvende et godkendt hjælpelægemiddel. En begrundelse herfor medtages i forsøgsprotokollen.
3. Medlemsstaterne sikrer, at ikke-godkendte hjælpelægemidler kan indføres på deres områder med henblik på anvendelse i et klinisk forsøg i overensstemmelse med stk. 2.
KAPITEL IX
FREMSTILLING OG IMPORT AF FORSØGSLÆGEMIDLER OG HJÆLPELÆGEMIDLER
Artikel 60
Anvendelsesområdet for dette kapitel
Dette kapitel anvendelse på fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler.
Artikel 61
Tilladelse til fremstilling og import
1. Fremstilling og import af forsøgslægemidler i Unionen må kun finde sted, hvis der foreligger en tilladelse.
2. For at opnå den i stk. 1 omhandlede tilladelse skal ansøgeren opfylde følgende krav:
a)
med henblik på fremstilling eller import råde over passende og tilstrækkelige lokaler, teknisk udstyr og kontrolfaciliteter, som overholder kravene i denne forordning
b)
til stadighed råde over mindst én sagkyndig person, der opfylder kravene til kvalifikationer i artikel 49, stk. 2 og 3, i direktiv 2001/83/EF (»sagkyndig person«).
3. Ansøgeren angiver i anmodningen om tilladelse de typer og lægemiddelformer af forsøgslægemidler, som skal fremstilles eller importeres, fremstillings- eller importaktiviteterne, fremstillingsprocessen, hvis det er relevant, det sted, hvor forsøgslægemidlerne skal fremstilles, eller det sted i Unionen, hvortil de skal importeres, og detaljerede oplysninger om den sagkyndige person.
4. Artikel 42-45 og artikel 46, litra e), i direktiv 2001/83/EF finder tilsvarende anvendelse på den i stk. 1 omhandlede tilladelse.
5. Stk. 1 finder ikke anvendelse på følgende processer:
a)
ommærkning eller ompakning, for så vidt disse processer udføres på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, af farmaceuter eller af andre personer, der i henhold til den berørte medlemsstats lovgivning har tilladelse til at udføre de omtalte processer, og for så vidt forsøgslægemidlerne udelukkende er beregnet til brug på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i samme medlemsstat
b)
præparering af radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler, for så vidt denne proces udføres på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, af farmaceuter eller af andre personer, der i henhold til den berørte medlemsstats lovgivning har tilladelse til at udføre den omtalte proces, og for så vidt forsøgslægemidlerne udelukkende er beregnet til brug på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i samme medlemsstat
c)
tilberedning af lægemidler, jf. artikel 3, nr. 1) og 2), i direktiv 2001/83/EF, til anvendelse som forsøgslægemidler, for så vidt denne proces udføres på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der i henhold til den berørte medlemsstats lovgivning har tilladelse til at udføre de omtalte processer, og for så vidt forsøgslægemidlerne udelukkende er beregnet til brug på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i samme medlemsstat.
6. Medlemsstaterne lader de processer, der er anført i stk. 5, omfatte af passende og rimelige krav for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg. De sikrer, at processerne regelmæssigt inspiceres.
Artikel 62
Den sagkyndige persons ansvarsområder
1. Den sagkyndige person sikrer, at hvert batch af forsøgslægemidler, der er fremstillet i eller importeres til Unionen, opfylder de krav, der er fastsat i artikel 63, og attesterer, at disse krav er opfyldt.
2. Det certifikat, der er omhandlet i stk. 1, stilles til rådighed af sponsor på anmodning af den berørte medlemsstat.
Artikel 63
Fremstilling og import
1. Forsøgslægemidler fremstilles ved anvendelse af fremstillingspraksis, som sikrer kvaliteten af sådanne lægemidler, for at beskytte forsøgspersonens sikkerhed og pålideligheden og robustheden af kliniske data genereret i kliniske forsøg (i det følgende benævnt »god fremstillingspraksis«). Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 for at specificere principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis og de nærmere bestemmelser om inspektion med henblik på at sikre forsøgslægemidlers kvalitet under hensyntagen til forsøgspersonernes sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, den tekniske udvikling og den internationale reguleringsmæssige udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i.
Kommissionen vedtager og offentliggør desuden detaljerede retningslinjer i overensstemmelse med disse principper for god fremstillingspraksis og reviderer dem om nødvendigt for at tage hensyn til de tekniske og videnskabelige fremskridt.
2. Stk. 1 finder ikke anvendelse på processer, der er omhandlet i artikel 61, stk. 5.
3. Forsøgslægemidler, som importeres til Unionen, fremstilles ved anvendelse af kvalitetsstandarder, der mindst svarer til dem, der er fastsat i henhold til stk. 1.
4. Medlemsstaterne sikrer ved hjælp af inspektioner, at kravene i denne artikel opfyldes.
Artikel 64
Ændring af godkendte forsøgslægemidler
Artikel 61, 62 og 63 finder anvendelse på godkendte forsøgslægemidler kun for så vidt angår ændringer af sådanne lægemidler, der ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse.
Artikel 65
Fremstilling af hjælpelægemidler
Er hjælpelægemidlet ikke godkendt, eller hvis et godkendt hjælpelægemiddelændres, og denne ændring ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse, skal det fremstilles i overensstemmelse med god fremstillingspraksis, jf. artikel 63, stk. 1, eller mindst efter en tilsvarende standard for at sikre passende kvalitet.
KAPITEL X
MÆRKNING
Artikel 66
Ikke-godkendte forsøgslægemidler og ikke-godkendte hjælpelægemidler
1. Den ydre emballage og den indre emballage af ikke-godkendte forsøgslægemidler og ikke-godkendte hjælpelægemidler skal være forsynet med følgende oplysninger:
a)
oplysninger til identifikation af kontaktpersoner eller personer, der er involveret i det kliniske forsøg
b)
oplysninger til identifikation af det kliniske forsøg
c)
oplysninger til identifikation af lægemidlet
d)
oplysninger om brugen af lægemidler.
2. De oplysninger, der skal være anført på den ydre emballage og den indre emballage, skal sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg, samtidig med at der tages hensyn til det kliniske forsøgs design, om lægemidlerne er forsøgslægemidler eller hjælpelægemidler, og om disse lægemidler har særlige egenskaber.
De oplysninger, der skal være anført på den ydre emballage og den indre emballage, skal være let læselige.
En liste over de oplysninger, der skal være anført på den ydre emballage og den indre emballage, er anført i bilag VI.
Artikel 67
Godkendte forsøgslægemidler og godkendte hjælpelægemidler
1. Godkendte forsøgslægemidler og godkendte hjælpelægemidler skal mærkes:
a)
i overensstemmelse med artikel 66, stk. 1, eller
b)
i overensstemmelse med afsnit V i direktiv 2001/83/EF.
2. Uanset stk. 1, litra b), gælder, at hvis de i forsøgsprotokollen nævnte specifikke omstændigheder ved et klinisk forsøg kræver det af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed eller pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg, skal den ydre emballage og den indre emballage af godkendte forsøgslægemidler være forsynet med yderligere oplysninger til identifikation af det kliniske forsøg og kontaktpersonen. En liste over disse yderligere oplysninger, der skal anføres på den ydre emballage og den indre emballage, er anført i bilag VI, afsnit C.
Artikel 68
Radioaktive lægemidler, der anvendes som forsøgslægemidler eller hjælpelægemidler til en medicinsk diagnose
Artikel 66 og 67 finder ikke anvendelse på radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler eller som diagnostiske hjælpelægemidler.
De lægemidler, der er omhandlet i stk. 1, mærkes på passende vis for at sikre forsøgspersonens sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg.
Artikel 69
Sprog
Den berørte medlemsstat fastsætter, hvilket sprog oplysningerne på etiketten skal affattes på. Lægemidlet kan mærkes på flere sprog.
Artikel 70
Delegeret retsakt
Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 for så vidt angår ændring af bilag VI med henblik på at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i et klinisk forsøg eller for at tage hensyn til den tekniske udvikling.
KAPITEL XI
SPONSOR OG INVESTIGATOR
Artikel 71
Sponsor
Et klinisk forsøg kan have en eller flere sponsorer.
En sponsor kan i en skriftlig kontrakt uddelegere en eller alle sine opgaver til en enkeltperson, en virksomhed, en institution eller en organisation. En sådan uddelegering berører ikke sponsors ansvar, navnlig vedrørende forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg.
Investigator og sponsor kan være en og samme person.
Artikel 72
Medsponsorering
1. Med forbehold af artikel 74 har alle sponsorer i et klinisk forsøg med mere end én sponsor det ansvar, som påhviler en sponsor i henhold til denne forordning, medmindre sponsorerne beslutter noget andet i en skriftlig kontrakt om deres respektive ansvar. Er det i kontrakten ikke oplyst, hvilken sponsor der har et givet ansvar, påhviler ansvaret alle sponsorer.
2. Uanset stk. 1 har sponsorerne i fællesskab ansvar for at udpege:
a)
en sponsor med ansvar for overholdelse af sponsors forpligtelser i de godkendelsesprocedurer, der er fastsat i kapitel II og III
b)
en sponsor med ansvar for at være kontaktpunkt for modtagelse af alle spørgsmål vedrørende det kliniske forsøg fra forsøgspersoner, investigatorer eller berørte medlemsstater og svare på dem
c)
en sponsor med ansvar for gennemførelse af de foranstaltninger, der træffes i overensstemmelse med artikel 77.
Artikel 73
Hovedinvestigator
En hovedinvestigator sikrer, at et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted opfylder kravene i denne forordning.
Hovedinvestigatoren uddelegerer opgaver blandt medlemmerne af teamet af investigatorer på en sådan måde, at forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i et klinisk forsøg ikke bringes i fare.
Artikel 74
Sponsors retlige repræsentant i Unionen
1. Er sponsor af et klinisk forsøg ikke etableret i Unionen, sikrer sponsor, at der er udpeget en fysisk eller juridisk person i Unionen som dennes retlige repræsentant. Den retlige repræsentant er ansvarlig for at sikre, at sponsors forpligtelser i henhold til denne forordning opfyldes, og er adressat for al kommunikation med sponsor i henhold til denne forordning. Al kommunikation med denne retlige repræsentant anses for at være kommunikation med sponsor.
2. Medlemsstaterne kan vælge ikke at anvende stk. 1 hvad angår kliniske forsøg, der udelukkende skal gennemføres på deres område eller på deres område og et tredjelands område, forudsat at de sikrer, at sponsor udpeger mindst en kontaktperson på deres område for det pågældende kliniske forsøg, som skal være adressat for al kommunikation med sponsor i henhold til denne forordning.
3. Hvad angår kliniske forsøg, der skal gennemføres i mere end en medlemsstat, kan alle de pågældende medlemsstater vælge ikke at anvende stk. 1, forudsat at de sikrer, at sponsor udpeger mindst en kontaktperson i Unionen for det pågældende kliniske forsøg, som skal være adressat for al kommunikation med sponsor i henhold til denne forordning.
Artikel 75
Ansvar
Dette kapitel berører ikke det civil- og strafferetlige ansvar, der påhviler sponsor, investigator eller personer, til hvem sponsor har uddelegeret opgaver.
KAPITEL XII
SKADESERSTATNING
Artikel 76
Skadeserstatning
1. Medlemsstaterne sikrer, at der findes erstatningsordninger for skader påført en forsøgsperson ved deltagelse i et klinisk forsøg, der gennemføres på deres område, i form af forsikring, en garanti eller en tilsvarende ordning, der med hensyn til sit formål kan sidestilles hermed, og som er passende i forhold til risikoens art og omfang.
2. Sponsor og investigator anvender den i stk. 1 nævnte ordning i den form, der er hensigtsmæssig for den berørte medlemsstat, hvor det kliniske forsøg gennemføres.
3. Medlemsstaterne kræver ikke, at sponsorer af kliniske lav-interventionsforsøg ligeledes anvender den i stk. 1 nævnte ordning, hvis eventuelle skader, der kan påføres en forsøgsperson ved anvendelse af forsøgslægemidlet i overensstemmelse med forsøgsprotokollen for det pågældende kliniske forsøg, på denne medlemsstats område er dækket af den gældende erstatningsordning, der allerede er i kraft.
KAPITEL XIII
MEDLEMSSTATERNES TILSYN, EU-INSPEKTIONER OG -KONTROL
Artikel 77
Korrigerende foranstaltninger, der træffes af medlemsstaterne
1. Har en berørt medlemsstat berettigede grunde til at mene, at kravene i denne forordning ikke længere er opfyldt, kan den træffe følgende foranstaltninger på sit område:
a)
tilbagekalde godkendelsen af et klinisk forsøg
b)
suspendere et klinisk forsøg
c)
kræve, at sponsor ændrer et hvilket som helst aspekt af det kliniske forsøg.
2. Inden den berørte medlemsstat træffer en af de i stk. 1 nævnte foranstaltninger, anmoder den sponsor og/eller investigator om en udtalelse, bortset fra tilfælde, hvor det er påkrævet, at der træffes øjeblikkelige foranstaltninger. Denne udtalelse skal afgives inden for syv dage.
3. Den berørte medlemsstat underretter alle berørte medlemsstater via EU-portalen umiddelbart efter at have truffet en i stk. 1 omhandlet foranstaltning.
4. Hver berørt medlemsstat kan høre de øvrige berørte medlemsstater, inden den træffer en af de i stk. 1 omhandlede foranstaltninger.
Artikel 78
Medlemsstaternes inspektioner
1. Medlemsstaterne udpeger inspektører, der skal udføre inspektioner med henblik på at føre tilsyn med, at denne forordning overholdes. De sikrer, at disse inspektører har de nødvendige kvalifikationer og den nødvendige uddannelse.
2. Inspektionerne gennemføres under ansvar af den medlemsstat, hvor inspektionen finder sted.
3. Agter en berørt medlemsstat at foretage en inspektion på sit område eller i et tredjeland med hensyn til et eller flere kliniske forsøg, som gennemføres i mere end én medlemsstat, underretter den de øvrige berørte medlemsstater, Kommissionen og agenturet herom via EU-portalen og meddeler dem sine resultater efter inspektionen.
4. Ikke-kommercielle sponsorer kan fritages for eventuelle inspektionsgebyrer.
5. For at anvende de disponible ressourcer effektivt og undgå gentagelser koordinerer agenturet samarbejdet om inspektioner mellem de berørte medlemsstater om inspektioner, som foretages i medlemsstater og i tredjelande, og om inspektioner, der foretages i forbindelse med en ansøgning om markedsføringstilladelse i henhold til forordning (EF) nr. 726/2004.
6. Efter en inspektion udarbejder den medlemsstat, under hvis ansvar inspektionen er blevet gennemført, en inspektionsrapport. Den pågældende medlemsstat stiller inspektionsrapporten til rådighed for den inspicerede enhed og sponsor for det relevante kliniske forsøg og indsender inspektionsrapporten via EU-portalen.
7. Kommissionen fastlægger ved hjælp af gennemførelsesretsakter de nærmere bestemmelser om inspektionsprocedurerne, herunder kravene til inspektørernes kvalifikationer og uddannelse. Disse gennemførelsesretsakter vedtages efter undersøgelsesproceduren i artikel 88, stk. 2.
Artikel 79
EU-kontrol
1. Kommissionen kan foretage kontrol for at verificere
a)
om medlemsstaterne fører korrekt tilsyn med, at denne forordning overholdes
b)
om de reguleringsmæssige bestemmelser vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres uden for Unionen, sikrer, at nr. 8) i »Indledning og generelle principper« i bilag I til direktiv 2001/83/EF overholdes
c)
om de reguleringsmæssige bestemmelser vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres uden for Unionen sikrer, at artikel 25, stk. 5, i denne forordning overholdes.
2. Den i stk. 1, litra a), nævnte EU-kontrol tilrettelægges i samarbejde med de berørte medlemsstater.
Kommissionen udarbejder i samarbejde med medlemsstaterne et program for den i stk. 1, litra b) og c) omhandlede EU-kontrol.
For hver EU-kontrol, Kommissionen har foretaget, udarbejder den en rapport om resultaterne. Om nødvendigt skal disse rapporter indeholde henstillinger. Kommissionen indsender disse rapporter via EU-portalen.
KAPITEL XIV
IT-INFRASTRUKTUR
Artikel 80
EU-portal
I samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen opretter og vedligeholder agenturet en portal på EU-plan som central portal for indsendelse af data og oplysninger vedrørende kliniske forsøg i henhold til denne forordning. EU-portalen skal være teknisk avanceret og brugervenlig, så unødigt arbejde undgås.
Data og oplysninger, der indsendes via EU-portalen, lagres i EU-databasen.
Artikel 81
EU-database
1. I samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen opretter og vedligeholder agenturet en EU-database på EU-plan. Agenturet betragtes som værende registeransvarlig for EU-databasen og har ansvaret for at undgå unødvendig dublering mellem EU-databasen og EudraCT- og Eudravigilance-databaserne.
EU-databasen indeholder de data og oplysninger, der er forelagt i overensstemmelse med denne forordning.
I EU-databasen skal hvert klinisk forsøg identificeres ved hjælp af et unikt EU-forsøgsnummer. Sponsor skal henvise til dette EU-forsøgsnummer i senere forelæggelser, som vedrører eller henviser til dette kliniske forsøg.
2. EU-databasen oprettes for at gøre det muligt for de berørte medlemsstaters kompetente myndigheder at samarbejde i det omfang, det er nødvendigt for anvendelsen af denne forordning, og at søge efter specifikke kliniske forsøg. Den letter kommunikationen mellem sponsorer og berørte medlemsstater og gør det endvidere muligt for sponsorer at henvise til tidligere indgivelser af et ansøgningsdossier vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring. Den skal også give EU-borgerne mulighed for at få adgang til kliniske oplysninger om lægemidler. Med henblik herpå skal alle data i EU-databasen opbevares i et format, der er let at søge i, alle indbyrdes forbundne data skal grupperes ved hjælp af EU-forsøgsnummeret, og der skal etableres hyperlinks for at sammenknytte indbyrdes forbundne data og dokumenter lagret i EU-databasen og andre databaser, der forvaltes af agenturet.
3. EU-databasen støtter registreringen og indgivelsen til det lægemiddelkatalog, der er indeholdt i Eudravigilance-databasen, af alle de data om lægemidler uden markedsføringstilladelse i Unionen og stoffer, der ikke er godkendt som en del af et lægemiddel i Unionen, der er nødvendige for at vedligeholde kataloget. I dette øjemed og også med henblik på at gøre det muligt for sponsor at krydshenvise til tidligere ansøgninger udstedes der et EU-lægemiddelnummer for hvert lægemiddel uden markedsføringstilladelse, og der udstedes en EU-kode for virksomme stoffer for hvert nyt virksomt stof, der ikke tidligere er godkendt som del af et lægemiddel i Unionen. Dette skal ske forud for eller under ansøgningen om godkendelse af det første kliniske forsøg med det pågældende produkt eller det pågældende virksomme stof, der indgives i henhold til denne forordning. Disse numre nævnes i alle senere ansøgninger om kliniske forsøg og om væsentlige ændringer hertil.
De data, der er indgivet i overensstemmelse med første afsnit, om lægemidlerne og stofferne skal overholde EU-standarder og internationale standarder for identifikation af lægemidler og virksomme stoffer. Når et forsøgslægemiddel, der allerede har en markedsføringstilladelse i Unionen, og/eller et virksomt stof, som er en del af et lægemiddel med markedsføringstilladelse i Unionen, skal anvendes i et klinisk forsøg, henvises der til det pågældende produktnummer og det pågældende nummer for det virksomme stof i ansøgningen om dette kliniske forsøg.
4. EU-databasen er offentligt tilgængelig, medmindre alle eller dele af de data og oplysninger, der er indeholdt deri, skal behandles fortroligt af følgende årsager:
a)
beskyttelse af personoplysninger i henhold til forordning (EF) nr. 45/2001
b)
beskyttelse af kommercielt fortrolige oplysninger, især ved at der tages hensyn til status for markedsføringstilladelsen for lægemidlet, medmindre væsentlige samfundsinteresser taler for at give adgang til dem
c)
beskyttelse af fortrolig kommunikation mellem medlemsstaterne om udarbejdelsen af vurderingsrapporten
d)
sikring af effektivt tilsyn med gennemførelsen af et klinisk forsøg fra medlemsstaternes side.
5. Medmindre væsentlige samfundsinteresser taler for at give adgang til dataene, er data indeholdt i ansøgningsdossieret ikke offentligt tilgængelige, før afgørelsen om det kliniske forsøg er truffet, jf. dog stk. 4.
6. EU-databasen må kun indeholde personoplysninger i det omfang, dette er nødvendigt med henblik på stk. 2.
7. Ingen personoplysninger vedrørende forsøgspersoner må være offentligt tilgængelige.
8. EU-databasens brugergrænseflade skal være tilgængelig på alle officielle EU-sprog.
9. Sponsor skal i EU-databasen løbende opdatere oplysninger om ændringer af kliniske forsøg, som ikke er væsentlige ændringer, men som er relevante for den berørte medlemsstats tilsyn med det kliniske forsøg.
10. Agenturet, Kommissionen og medlemsstaterne sikrer, at den registrerede på effektiv vis kan udøve deres ret til indsigt i, berigtigelse af og indsigelse mod deres personoplysninger i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 45/2001 og national databeskyttelseslovgivning til gennemførelse af direktiv 95/46/EF. De sikrer, at registrerede på effektiv vis kan udøve deres ret til at få adgang til deres oplysninger, og retten til at få ukorrekte eller ufuldstændige oplysninger berigtiget eller slettet. Inden for deres respektive ansvarsområder sikrer agenturet, Kommissionen og medlemsstaterne, at ukorrekte og ulovligt behandlede oplysninger slettes i overensstemmelse med gældende ret. Berigtigelser og sletninger foretages så hurtigt som muligt og senest 60 dage efter, at en registreret har anmodet herom.
Artikel 82
EU-portalens og EU-databasens funktionsdygtighed
1. Agenturet udarbejder i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen funktionsspecifikationerne for EU-portalen og EU-databasen samt tidsplanen for deres gennemførelse.
2. På grundlag af en uafhængig revisionsrapport underretter agenturets bestyrelse Kommissionen, når den har verificeret, at EU-portalen og EU-databasen har opnået fuld funktionsdygtighed, og systemerne opfylder de funktionsspecifikationer, der er udarbejdet i henhold til stk. 1.
3. Når Kommissionen har sikret sig, at de i stk. 2 nævnte betingelser er opfyldt, offentliggør den en meddelelse herom i Den Europæiske Unions Tidende.
KAPITEL XV
SAMARBEJDE MELLEM MEDLEMSSTATERNE
Artikel 83
Nationale kontaktpunkter
1. Hver medlemsstat udpeger et national kontaktpunkt med henblik på at lette anvendelsen af de procedurer, der er fastsat i kapitel II og III.
2. Hver medlemsstat oplyser Kommissionen om det i stk. 1 omhandlede kontaktpunkt. Kommissionen offentliggør en liste over de nationale kontaktpunkter.
Artikel 84
Støtte fra agenturet og Kommissionen
Agenturet støtter medlemsstaternes samarbejde inden for rammerne af de godkendelsesprocedurer, der er fastsat i kapitel II og III i denne forordning, ved at opretholde og ajourføre EU-portalen og EU-databasen, i overensstemmelse med de erfaringer, som er erhvervet i forbindelse med gennemførelsen af denne forordning.
Kommissionen støtter det samarbejde mellem medlemsstaterne, der er omhandlet i artikel 44, stk. 2.
Artikel 85
Koordinerende og rådgivende gruppe for kliniske forsøg
1. Der nedsættes hermed en koordinerende og rådgivende gruppe for kliniske forsøg (Clinical Trials Coordination and Advisory Group - »CTAG«), der består af de nationale kontaktpunkter, der er nævnt i artikel 83.
2. CTAG's opgaver er følgende:
a)
at støtte udvekslingen af oplysninger mellem medlemsstaterne og Kommissionen om de erfaringer, der gøres med gennemførelsen af denne forordning
b)
at bistå Kommissionen med at yde den i artikel 84, stk. 2, omhandlede støtte
c)
at udarbejde henstillinger om kriterier vedrørende udvælgelsen af en rapporterende medlemsstat.
3. En repræsentant for Kommissionen varetager CTAG's formandskab.
4. CTAG holder møder med regelmæssige mellemrum samt efter behov på anmodning af Kommissionen eller en medlemsstat. Ethvert punkt på dagsordenen for mødet opføres på anmodning af Kommissionen eller en medlemsstat.
5. Sekretariatsarbejdet varetages af Kommissionen.
6. CTAG fastsætter selv sin forretningsorden. Forretningsordenen offentliggøres.
KAPITEL XVI
GEBYRER
Artikel 86
Generelt princip
Denne forordning berører ikke medlemsstaternes mulighed for at opkræve et gebyr for de aktiviteter, der er beskrevet i denne forordning, på den betingelse at gebyret fastsættes på en gennemsigtig måde og på grundlag af princippet om omkostningsdækning. Medlemsstaterne kan indføre reducerede gebyrer for ikke-kommercielle kliniske forsøg.
Artikel 87
Et gebyr pr. aktivitet pr. medlemsstat
En medlemsstat må ikke kræve, at der for en vurdering som omhandlet i kapitel II og III betales gebyr flere gange til forskellige organer, der er involveret i denne vurdering.
KAPITEL XVII
GENNEMFØRELSESRETSAKTER OG DELEGEREDE RETSAKTER
Artikel 88
Udvalgsprocedure
1. Kommissionen bistås af Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler, der er nedsat ved direktiv 2001/83/EF. Dette udvalg er et udvalg som omhandlet i forordning (EU) nr. 182/2011.
2. Når der henvises til dette stykke, anvendes artikel 5 i forordning (EU) nr. 182/2011.
Afgiver udvalget ikke nogen udtalelse, vedtager Kommissionen ikke udkastet til gennemførelsesretsakt, og artikel 5, stk. 4, tredje afsnit, i forordning (EU) nr. 182/2011 finder anvendelse.
Artikel 89
Udøvelse af de delegerede beføjelser
1. Beføjelsen til at vedtage delegerede retsakter tillægges Kommissionen på de i denne artikel fastlagte betingelser.
2. Beføjelsen til at vedtage delegerede retsakter, jf. artikel 27, 39 og 45, artikel 63, stk. 1, og artikel 70 tillægges Kommissionen for en periode på fem år fra den dato, der er nævnt i artikel 99, stk. 2. Kommissionen udarbejder en rapport vedrørende delegationen af beføjelser senest seks måneder inden udløbet af femårsperioden. Delegationen af beføjelser forlænges stiltiende for perioder af samme varighed, medmindre Europa-Parlamentet eller Rådet modsætter sig en sådan forlængelse senest tre måneder inden udløbet af hver periode.
3. Den i artikel 27, 39 og 45, artikel 63, stk. 1, og artikel 70 omhandlede delegation af beføjelser kan til enhver tid tilbagekaldes af Europa-Parlamentet eller Rådet. En afgørelse om tilbagekaldelse bringer delegationen af de beføjelser, der er angivet i den pågældende afgørelse, til ophør. Den får virkning dagen efter offentliggørelsen af afgørelsen i Den Europæiske Unions Tidende eller på et senere tidspunkt, der angives i afgørelsen. Den berører ikke gyldigheden af delegerede retsakter, der allerede er i kraft.
4. Så snart Kommissionen vedtager en delegeret retsakt, giver den samtidigt Europa-Parlamentet og Rådet meddelelse herom.
5. En delegeret retsakt vedtaget i henhold til artikel 27, 39 og 45, artikel 63, stk. 1, og artikel 70 træder kun i kraft, hvis hverken Europa-Parlamentet eller Rådet har gjort indsigelse inden for en frist på to måneder fra meddelelsen af den pågældende retsakt til Europa-Parlamentet og Rådet, eller hvis Europa-Parlamentet og Rådet inden udløbet af denne frist begge har informeret Kommissionen om, at de ikke agter at gøre indsigelse. Fristen forlænges med to måneder på Europa-Parlamentets eller Rådets initiativ.
KAPITEL XVIII
DIVERSE BESTEMMELSER
Artikel 90
Specifikke krav til særlige grupper af lægemidler
Denne forordning berører ikke anvendelsen af national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af en særlig type humane eller animalske celler eller salg, udlevering eller brug af lægemidler, der indeholder, består af eller er fremstillet af sådanne celler, eller lægemidler, der anvendes som abortfremkaldende midler, eller lægemidler, der indeholder narkotiske stoffer som defineret i de gældende relevante internationale konventioner, som f.eks. FN's enkeltkonvention af 1961 angående narkotiske midler. Medlemsstaterne underretter Kommissionen om den relevante nationale lovgivning.
Der må ikke foretages kliniske forsøg med genterapi, der medfører ændringer i forsøgspersonens kønscellers genetiske identitet.
Artikel 91
Sammenhæng med anden EU-lovgivning
Denne forordning berører ikke anvendelsen af Rådets direktiv 97/43/Euratom (13), Rådets direktiv 96/29/Euratom (14), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/18/EF (15), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/23/EF (16), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2002/98/EF (17), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2010/53/EU (18) og Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2009/41/EF (19).
Artikel 92
Gratis forsøgslægemidler, andre produkter og procedurer til forsøgspersoner
Uden at det berører medlemsstaternes kompetence inden for udformningen af deres sundhedspolitik samt for organisation og levering af sundhedstjenesteydelser og medicinsk behandling, afholdes omkostningerne i forbindelse med forsøgslægemidler, hjælpelægemidler, medicinsk udstyr, som er nødvendigt for anvendelsen heraf, og procedurer, som er specifikt påkrævet i forsøgsprotokollen, ikke af forsøgspersonen, medmindre national lovgivning i den berørte medlemsstat foreskriver noget andet.
Artikel 93
Databeskyttelse
1. Medlemsstaterne anvender direktiv 95/46/EF på behandlingen af personoplysninger i medlemsstaterne i henhold til denne forordning.
2. Forordning (EF) nr. 45/2001 finder anvendelse på Kommissionens og agenturets behandling af personoplysninger i henhold til denne forordning.
Artikel 94
Sanktioner
1. Medlemsstaterne fastsætter bestemmelser om sanktioner for overtrædelse af denne forordning og træffer alle nødvendige foranstaltninger til at sikre, at de gennemføres. Sanktionerne skal være effektive, stå i rimeligt forhold til overtrædelsen og have afskrækkende virkning.
2. De i stk. 1 omhandlede bestemmelser skal bl.a. rette sig mod:
a)
manglende overholdelse af bestemmelserne i denne forordning om indgivelse af oplysninger, der skal gøres offentligt tilgængelige, til EU-databasen
b)
manglende overholdelse af bestemmelserne i denne forordning om forsøgspersoners sikkerhed.
Artikel 95
Civil- og strafferetligt ansvar
Denne forordning berører ikke nationale bestemmelser og EU-bestemmelser om en sponsors eller en investigators civil- og strafferetlige ansvar.
KAPITEL XIX
AFSLUTTENDE BESTEMMELSER
Artikel 96
Ophævelse
1. Direktiv 2001/20/EF ophæves fra den i artikel 99, stk. 2, fastsatte dato.
2. Henvisninger til direktiv 2001/20/EF gælder som henvisninger til nærværende forordning og læses efter sammenligningstabellen i bilag VII.
Artikel 97
Revision
Fem år efter den i artikel 99, stk. 2, omhandlede dato og hvert femte år derefter forelægger Kommissionen Europa-Parlamentet og Rådet en rapport om anvendelsen af denne forordning. Rapporten skal indeholde en vurdering af virkningerne af forordningen på de videnskabelige og teknologiske fremskridt, fyldestgørende oplysninger om de forskellige typer af kliniske forsøg, som er godkendt i henhold til denne forordning, og de foranstaltninger, der skal vedtages for at opretholde den europæiske kliniske forsknings konkurrencedygtighed. Kommissionen forelægger, hvis det er hensigtsmæssigt, et lovgivningsforslag baseret på rapporten med henblik på at ajourføre bestemmelserne i denne forordning.
Artikel 98
Overgangsbestemmelse
1. Uanset denne forordnings artikel 96, stk. 1, gælder, at hvis ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg er indgivet inden den dato, der er omhandlet i denne forordnings artikel 96, stk. 2, i henhold til direktiv 2001/20/EF, skal dette kliniske forsøg fortsat være omfattet af nævnte direktiv indtil tre år efter denne dato.
2. Uanset denne forordnings artikel 96, stk. 1, gælder, at hvis ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg er indgivet mellem seks måneder efter datoen for offentliggørelsen af den i denne forordnings artikel 82, stk. 3, omhandlede meddelelse og 18 måneder efter datoen for offentliggørelsen af meddelelsen, eller hvis offentliggørelsen af meddelelsen sker tidligere end den 28. november 2015, ansøgningen om godkendelse er indgivet mellem den 28. maj 2016 og den 28. maj 2017, kan det kliniske forsøg påbegyndes i overensstemmelse med artikel 6, 7 og 9 i direktiv 2001/20/EF. Det kliniske forsøg skal fortsat være omfattet af nævnte direktiv indtil 42 måneder efter offentliggørelsen af den i denne forordnings artikel 82, stk. 3, omhandlede meddelelse eller hvis denne offentliggørelse sker tidligere end den 28. november 2015, indtil den 28. maj 2019.
Artikel 99
Ikrafttræden
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den finder anvendelse fra seks måneder efter offentliggørelsen af den i artikel 82, stk. 3, omhandlede meddelelse, dog under ingen omstændigheder tidligere end den 28. maj 2016.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Strasbourg, den 16. april 2014.
UREDBA (EU) br. 536/2014 EUROPSKOG PARLAMENTA I VIJEĆA
od 16. travnja 2014.
o kliničkim ispitivanjima lijekova za primjenu kod ljudi te o stavljanju izvan snage Direktive 2001/20/EZ
(Tekst značajan za EGP)
EUROPSKI PARLAMENT I VIJEĆE EUROPSKE UNIJE,
uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije, a posebno njegov članak 114. i članak 168. stavak 4. točku (c),
uzimajući u obzir prijedlog Europske komisije,
nakon prosljeđivanja nacrta zakonodavnog akta nacionalnim parlamentima,
uzimajući u obzir mišljenje Europskog gospodarskog i socijalnog odbora (1),
nakon savjetovanja s Odborom regija,
u skladu s redovnim zakonodavnim postupkom (2),
budući da:
(1)
Tijekom provođenja kliničkog ispitivanja trebaju se zaštititi prava, zdravlje, dostojanstvo i dobrobit ispitanika, a dobiveni podaci trebaju biti pouzdani i konzistentni. Interesi ispitanika uvijek trebaju imati prednost pred svim drugim interesima.
(2)
Kako bi se osigurala nezavisna kontrola pridržavanja tih načela, za kliničko ispitivanje potrebno je prethodno odobrenje.
(3)
Postojeća definicija kliničkog ispitivanja sadržana u Direktivi 2001/20/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (3) treba se pojasniti. U tu svrhu koncept kliničkog ispitivanja treba se preciznije definirati uvođenjem šireg koncepta „kliničke studije”, pri čemu je kliničko ispitivanje jedna od njezinih kategorija. Ta se kategorija treba definirati na temelju određenih kriterija. Ovaj pristup uzima u obzir međunarodne smjernice i u skladu je s pravom Unije o lijekovima, koje se temelji na razlikovanju „kliničkog ispitivanja” i „neintervencijske studije”.
(4)
Cilj je Direktive 2001/20/EZ pojednostavljenje i usklađivanje administrativnih odredaba o kliničkim ispitivanjima u Uniji. Međutim, iskustvo pokazuje da je usklađeni pristup uređivanju kliničkih ispitivanja samo djelomično postignut. Zbog toga je posebno teško izvesti dotično kliničko ispitivanje u nekoliko država članica. Na temelju razvoja znanosti moguće je, međutim, zaključiti da će buduća klinička ispitivanja biti usmjerena na populaciju pacijenata koja je specifičnija, kao što su podskupine određene s pomoću genomskih informacija. Kako bi se uključio dovoljan broj pacijenata za takva klinička ispitivanja, trebalo bi uključiti mnoge, ili sve, države članice. Novi postupci za odobravanje kliničkih ispitivanja trebali bi stimulirati uključivanje najvećeg mogućeg broja država članica. Stoga, kako bi se pojednostavnili postupci za podnošenje dokumentacije u vezi sa zahtjevom za odobrenje kliničkog ispitivanja treba izbjeći mnogostruko podnošenje uglavnom identičnih informacija i zamijeniti ga podnošenjem jednog dosjea s dokumentacijom u vezi sa zahtjevom svim dotičnim državama članica kojih se to tiče preko jedinstvenog portala. S obzirom na to da su klinička ispitivanja provedena u pojedinoj državi članici jednako važna za europska klinička istraživanja, dokumentacija u vezi sa zahtjevom za takva klinička ispitivanja također bi trebala biti podnesena preko tog jedinstvenog portala.
(5)
Što se tiče Direktive 2001/20/EZ, iskustvo također ukazuje na to da bi pravni oblik Uredbe predstavljao prednost naručiteljima ispitivanja i ispitivačima, na primjer u kontekstu kliničkih ispitivanja koja se odvijaju u više od jedne države članice, s obzirom na to da će se moći oslanjati izravno na njezine odredbe, ali i u kontekstu izvješćivanja o sigurnosti i označavanja ispitivanih lijekova. Stoga će razlike u pristupu među različitim državama članicama biti svedene na minimum.
(6)
Dotične države članice trebaju surađivati u ocjenjivanju zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja. Ta suradnja ne treba uključivati aspekte intrinzično nacionalne prirode, kao što je informirani pristanak.
(7)
Kako bi se izbjegla administrativna kašnjenja na početku kliničkog ispitivanja, postupak koji se koristi treba biti fleksibilan i učinkovit, bez ugrožavanja sigurnosti pacijenta ili javnog zdravlja.
(8)
Rokovi za ocjenjivanje dokumentacije u vezi sa zahtjevom za odobravanje kliničkih ispitivanja trebaju biti dostatni kako bi se ocijenila dokumentacija te, u isto vrijeme, trebaju osigurati brz pristup novim, inovativnim postupcima liječenja i osigurati da Unija ostane atraktivno mjesto za provođenje kliničkih ispitivanja. U kontekstu toga Direktivom 2001/20/EZ uveo se koncept prešutnog odobrenja. Taj se koncept treba očuvati kako bi se osiguralo pridržavanje rokova. U slučaju javne zdravstvene krize države članice trebaju imati mogućnost brzo ocijeniti i odobriti kliničko ispitivanje. Stoga ne treba odrediti minimalne rokove za odobrenje.
(9)
Trebalo bi se poticati klinička ispitivanja za razvoj lijekova za rijetke bolesti kako je određeno Uredbom (EZ) br. 141/2000 Europskog parlamenta i Vijeća (4) i lijekova namijenjenih ispitanicima koji pate od ozbiljne i iscrpljujuće bolesti te često opasne po život koja pogađa najviše jednu osobu na 50 000 u Uniji (izrazito rijetke bolesti).
(10)
Države članice trebaju učinkovito i u zadanom roku ocijeniti sve zahtjeve za klinička ispitivanja. Brza i detaljna ocjena od posebne je važnosti za klinička ispitivanja koja se odnose na medicinska stanja koja su izrazito iscrpljujuća i/ili opasna po život i za koja su terapijske mogućnosti ograničene ili nepostojeće, kao u slučaju rijetkih i izrazito rijetkih bolesti.
(11)
Rizik za sigurnost ispitanika u kliničkom ispitivanju uglavnom proizlazi iz dvaju izvora: ispitivanog lijeka i intervencije. Međutim, mnoga klinička ispitivanja predstavljaju samo minimalni dodatni rizik za sigurnost ispitanika u usporedbi s uobičajenom kliničkom praksom. To pogotovo vrijedi za ispitivani lijek koji ima odobrenje za stavljanje u promet, odnosno kvaliteta, sigurnost i učinkovitost već su ocijenjene prilikom postupka odobravanja za stavljanje u promet, ili, ako se taj ispitivani lijek ne koristi u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet, ta se upotreba temelji na dokazima i podupiru je objavljeni znanstveni dokazi o sigurnosti i učinkovitosti tog lijeka, i intervencija predstavlja samo minimalni dodatni rizik za sigurnost ispitanika u usporedbi s uobičajenom kliničkom praksom. Ta „klinička ispitivanja niskog rizika” često su presudna za ocjenjivanje uobičajenog liječenja i dijagnoza, čime se optimizira upotreba lijekova i time pridonosi visokoj razini javnog zdravlja. Ta bi klinička ispitivanja trebala podlijegati manje strogim pravilima u pogledu praćenja, zahtjeva za sadržaj glavne datoteke i sljedivosti ispitivanih lijekova. Kako bi se osigurala sigurnost ispitanika, za njih bi trebao vrijediti isti postupak prijave kao i za svako drugo kliničko ispitivanje. Objavljeni znanstveni dokazi kojima se podupire sigurnost i učinkovitost ispitivanih lijekova koji se ne koriste u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet mogli bi obuhvaćati visokokvalitetne podatke objavljene u znanstvenim časopisima, kao i nacionalne, regionalne ili institucionalne protokole liječenja, izvješća o ocjeni zdravstvenih tehnologija ili druge prikladne dokaze.
(12)
Preporukama o provođenju kliničkih ispitivanja Vijeća Organizacije za gospodarsku suradnju i razvoj (OECD) od 10. prosinca 2012. uvedene su različite kategorije rizika za klinička ispitivanja. One su u skladu s kategorijama kliničkih ispitivanja definiranih u ovoj Uredbi s obzirom na to da kategorije A i B(1) koje je OECD odredio odgovaraju definiciji kliničkog ispitivanja niskog rizika kako je određeno u ovoj Uredbi, a njegove kategorije B(2) i C odgovaraju definiciji kliničkog ispitivanja kako je utvrđeno ovom Uredbom.
(13)
Ocjena zahtjeva za kliničko ispitivanje treba se posebno odnositi na predviđenu terapeutsku korist i korist za javno zdravlje („relevantnost”) te na rizike i smetnje za ispitanika. U vezi s relevantnošću u obzir se trebaju uzeti razni aspekti, uključujući to jesu li regulatorna tijela zadužena za ocjenu i odobrenje lijekova te za njihovo stavljanje u promet kliničko ispitivanje preporučila ili su ga nametnula te jesu li zamjenske krajnje točke opravdane kad ih se koristi.
(14)
Osim ako u planu kliničkog ispitivanja nije drukčije opravdano, ispitanici koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju trebali bi predstavljati populacijske skupine, na primjer, dobne i spolne skupine, za koje postoji vjerojatnost da će koristiti lijek koji se ispituje u kliničkom ispitivanju.
(15)
Kako bi se poboljšali postupci liječenja koji su dostupni osjetljivim skupinama kao što su neotporni ili stariji ljudi, ljudi koji imaju višestruke kronične bolesti te ljudi s poremećajima mentalnog zdravlja, treba u potpunosti i na odgovarajući način proučiti kakve učinke imaju lijekovi koji bi mogli biti od značajne kliničke vrijednosti u tim specifičnim skupinama, također što se tiče zahtjeva koji se odnose na njihove specifične značajke i zaštitu zdravlja i dobrobiti subjekata koji pripadaju tim skupinama.
(16)
Postupak odobravanja treba osigurati mogućnost produljenja rokova za ocjenjivanje kako bi se naručitelju ispitivanja omogućilo da riješi pitanja ili komentare koji su se pojavili tijekom ocjenjivanja dokumentacije u vezi sa zahtjevom. Štoviše, trebalo bi osigurati da u produljenom roku uvijek ima dovoljno vremena za ocjenjivanje dodatnih predanih informacija.
(17)
Odobrenje za provođenje kliničkog ispitivanja treba se odnositi na sve aspekte zaštite ispitanika te pouzdanosti i konzistentnosti podataka. To bi odobrenje stoga trebalo biti sadržano u pojedinačnoj administrativnoj odluci dotične države članice.
(18)
Treba prepustiti dotičnoj državi članici da odredi odgovarajuće tijelo ili tijela koji će sudjelovati u ocjeni zahtjeva za provođenje kliničkog ispitivanja te da organizira sudjelovanje etičkih odbora u okviru roka za odobrenje tog kliničkog ispitivanja navedenog u ovoj Uredbi. Takve su odluke pitanje interne organizacije za svaku državu članicu. Prilikom određivanja odgovarajućeg tijela ili odgovarajućih tijela, države članice trebaju osigurati sudjelovanje laika, a posebice pacijenata ili organizacija pacijenata. Također trebaju osigurati dostupnost potrebnih stručnjaka. U skladu s međunarodnim smjernicama, ocjenu zajedno treba donijeti prihvatljiv broj osoba koje zajedno imaju potrebne kvalifikacije i iskustvo. Osobe koje ocjenjuju zahtjev trebaju biti neovisne o naručitelju ispitivanja, ispitivačkom mjestu te ispitivačima koji u ispitivanju sudjeluju, te ne smiju biti ni pod kakvim drugim protuzakonitim utjecajem.
(19)
Ocjena zahtjeva za odobrenje kliničkih ispitivanja trebala bi se provoditi na temelju odgovarajuće stručnosti. Prilikom ocjenjivanja kliničkih ispitivanja koja uključuju ispitanike u izvanrednim situacijama, maloljetnike, onesposobljene ispitanike, trudnice i dojilje te, ako je primjereno, druge utvrđene specifične populacijske skupine, kao što su starije osobe ili osobe koje boluju od rijetkih i izrazito rijetkih bolesti, potrebno je uključiti stručnjake koji imaju potrebna specifična znanja.
(20)
U praksi, naručitelji ispitivanja nemaju uvijek sve informacije potrebne za podnošenje potpune prijave za odobrenje kliničkog ispitivanja u svim državama članicama u kojima će se kliničko ispitivanje na kraju provoditi. Naručiteljima ispitivanja treba omogućiti da podnesu zahtjev samo na temelju dokumenata koje su zajednički ocijenile one države članice u kojima bi se kliničko ispitivanje moglo provoditi.
(21)
Naručitelju ispitivanja treba biti dopušteno povlačenje zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja. Međutim, kako bi se osigurala pouzdanost postupka ocjenjivanja, zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja trebao bi se moći povući samo za cjelokupno kliničko ispitivanje. Naručitelju ispitivanja treba omogućiti da podnese novi zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja nakon povlačenja zahtjeva.
(22)
U praksi, kako bi se dosegnuli ciljevi za pronalaženje ispitanika ili iz drugih razloga, naručiteljima ispitivanja može biti u interesu proširiti kliničko ispitivanje na dodatne države članice nakon prvotnog odobrenja kliničkog ispitivanja. Kako bi se omogućilo takvo proširenje, treba se osigurati mehanizam za odobravanje, pri čemu dotične države članice koje su sudjelovale u prvotnom odobravanju kliničkog ispitivanja ne bi trebale ponovno ocjenjivati zahtjev.
(23)
Klinička ispitivanja nakon odobrenja obično podliježu brojnim promjenama. Te se promjene mogu odnositi na provođenje, plan, metodologiju, ispitivani lijek ili lijek usporedbe ili na ispitivača ili mjesto kliničkog ispitivanja u pitanju. Ako te promjene imaju znatan utjecaj na sigurnost ili prava ispitanika ili na pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem, one trebaju biti podložne postupku odobravanja koji je sličan prvotnom postupku odobravanja.
(24)
Sadržaj dokumentacije u vezi sa zahtjevom za odobrenje kliničkog ispitivanja treba se uskladiti kako bi se osiguralo da su svim državama članicama dostupne iste informacije te kako bi se pojednostavio postupak za podnošenje zahtjeva za klinička ispitivanja.
(25)
Kako bi se povećala transparentnost u području kliničkog ispitivanja, podaci u vezi s kliničkim ispitivanjem trebali bi biti podneseni samo kao potpora zahtjevu za kliničko ispitivanje, ako je to kliničko ispitivanje zabilježeno u bazi podataka koja je javna i besplatna, koja je primarni ili partnerski registar, ili pružatelj podataka, sustava međunarodnog registra kliničkih ispitivanja Svjetske zdravstvene organizacije (WHO ICTRP). Pružatelji podataka WHO ICTRP-u uspostavljaju i vode evidenciju kliničkih ispitivanja na način koji je usklađen s kriterijima evidencije WHO-a. Posebna odredba trebala bi se odnositi na podatke iz kliničkih ispitivanja započetih prije datuma primjene ove Uredbe.
(26)
Određivanje jezičnih uvjeta za dokumentaciju u vezi sa zahtjevom treba prepustiti državama članicama. Kako bi se osiguralo neometano ocjenjivanje zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja, države članice trebaju razmisliti o prihvaćanju jezika koji je općenito razumljiv u području medicine kao jezika za dokumentaciju koja nije namijenjena ispitaniku.
(27)
U Povelji Europske unije o temeljnim pravima („Povelja”) priznati su ljudsko dostojanstvo i pravo na cjelovitost osobe. Poveljom se posebno određuje da se nijedna intervencija na području biologije i medicine ne smiju obavljati bez dobrovoljnog informiranog pristanka dotične osobe. Direktiva 2001/20/EZ sadrži opsežan niz pravila za zaštitu ispitanika. Ta se pravila trebaju poštovati. Pravila o određivanju zakonito imenovanih zastupnika onesposobljenih osoba i maloljetnika razlikuju se u državama članicama. Stoga treba prepustiti državama članicama da odrede zakonito imenovane zastupnike onesposobljenih osoba i maloljetnika. Onesposobljene osobe, maloljetnici, trudnice i dojilje zahtijevaju posebne zaštitne mjere.
(28)
Doktor medicine s odgovarajućom kvalifikacijom ili, ako je potrebno, kvalificirani doktor dentalne medicine trebao bi biti odgovoran za svu zdravstvenu skrb pruženu ispitaniku, uključujući zdravstvenu skrb koju pruža drugo zdravstveno osoblje.
(29)
Primjereno je da sveučilišta i druge znanstvenoistraživačke institucije, u određenim okolnostima, koje su u skladu s mjerodavnim zakonima o zaštiti podataka, mogu prikupljati podatke iz kliničkih ispitivanja koji će se koristiti u budućim znanstvenim istraživanjima, na primjer u svrhu istraživanja u medicinskim, prirodoslovnim i društvenim znanostima. Da bi se prikupili podaci u te svrhe, nužno je da ispitanik pristane da se njegovi podaci koriste izvan plana kliničkog ispitivanja te da ima pravo povući pristanak u svakom trenutku. Također je nužno omogućiti da istraživački projekti koji se temelje na takvim podacima budu podvrgnuti pregledima koji su prikladni za istraživanje podataka dobivenih na ljudima, na primjer o etičkim aspektima prije provođenja ispitivanja.
(30)
U skladu s međunarodnim smjernicama ispitanik informirani pristanak treba dati u pisanom obliku. Ako ispitanik ne zna pisati, može ga se snimiti drugim odgovarajućim sredstvima, na primjer, preko audio ili videosnimača. Prije dobivanja informiranog pristanka, potencijalni ispitanik trebao bi dobiti informacije u prethodnom razgovoru na jeziku koji mu je lako razumljiv. Ispitanik treba u svakom trenutku imati mogućnost postavljanja pitanja. Ispitanik treba imati na raspolaganju odgovarajuće vrijeme da razmisli o svojoj odluci. S obzirom na to da je u određenim državama članicama prema nacionalnom pravu jedina osoba ovlaštena za obavljanje razgovora s potencijalnim ispitanikom doktor medicine, dok u drugim državama članicama to čine drugi stručnjaci, primjereno je omogućiti da prethodni razgovor s potencijalnim ispitanikom obavi član ispitivačkog tima koji je prema nacionalnom pravu države članice u kojoj se pronalaženje ispitanika odvija ovlašten za tu zadaću.
(31)
Kako bi se uvjerio da je informirani pristanak dan slobodno, ispitivač bi trebao uzeti u obzir sve relevantne okolnosti koje bi mogle utjecati na odluku potencijalnog ispitanika da sudjeluje u kliničkom ispitivanju, posebno pripada li potencijalni ispitanik ekonomski ili socijalno ugroženim skupinama ili je institucionalno ili hijerarhijski ovisan, što bi moglo na neodgovarajući način utjecati na njegovu odluku o sudjelovanju.
(32)
Ovom Uredbom ne bi se smjelo dovesti u pitanje nacionalno pravo kojim se, uz informirani pristanak koji je dao zakonito imenovani zastupnik, zahtijeva i da bi se maloljetnik koji je sposoban stvoriti mišljenje i procijeniti informaciju koja mu je dana također trebao složiti se sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju.
(33)
Primjereno je omogućiti da se informirani pristanak za određena klinička ispitivanja u kojima se metodologijom ispitivanja zahtijeva da se skupinama ispitanika, a ne ispitanicima pojedinačno, dodjeljuju različiti ispitivani lijekovi, dobije na pojednostavljen način. U tim se kliničkim ispitivanjima ispitivani lijekovi koriste u skladu s odobrenjima za stavljanje u promet, a pojedinačni ispitanici dobivaju standardni tretman neovisno o tome prihvaćaju li ili odbijaju sudjelovati u kliničkom ispitivanju, i jesu li se povukli iz njega, tako da je jedina posljedica nesudjelovanja ta da se podaci s njima u vezi ne koriste za kliničko ispitivanje. Takva klinička ispitivanja, koja služe za usporedbu utvrđenih liječenja, trebala bi se uvijek provoditi u određenoj državi članici.
(34)
Posebne odredbe trebale bi se utvrditi za zaštitu trudnica i dojilja koje sudjeluju u kliničkim ispitivanjima, a posebno kada kliničko ispitivanje nema potencijal za izazivanje rezultata koji bi bili od izravne koristi za ispitanice, njihov zametak, plod ili dijete nakon rođenja.
(35)
Osobe koje služe obvezni vojni rok, osobe lišene slobode, osobe koje zbog sudske odluke ne mogu sudjelovati u kliničkim ispitivanjima i osobe koje su zbog svoje dobi, invaliditeta ili zdravstvenog stanja ovisne o njezi te su zbog toga smještene u ustanove za zdravstvenu njegu, odnosno usluga neprekidne pomoći osobama kojima je takva pomoć potrebna, nalaze se u situaciji podređenosti ili potvrđene ovisnosti te stoga mogu zahtijevati određene zaštitne mjere. Državama članicama trebalo bi omogućiti da zadrže takve dodatne mjere.
(36)
Ovom se Uredbom trebaju odrediti jasna pravila o informiranom pristanku u hitnim situacijama. Te se situacije odnose na slučajeve kad pacijent, na primjer, dobije iznenadnu bolest koja je opasna po život i koja je posljedica višestrukih ozljeda, moždanih udara ili infarkta te mu je potrebna hitna medicinska intervencija. U takvim je slučajevima možda primjerena intervencija u okviru pokrenutog kliničkog ispitivanja, koje je već odobreno. Međutim, u određenim izvanrednim situacijama nije moguće prije intervencije pravodobno dobiti informirani pristanak. Ovom se Uredbom stoga trebaju odrediti jasna pravila prema kojima se takvi pacijenti mogu uključiti u kliničko ispitivanje pod izuzetno strogim uvjetima. Osim toga, dotično kliničko ispitivanje treba biti izravno povezano sa zdravstvenim stanjem zbog kojega nije moguće u okviru terapijskog prozora dobiti prethodni informirani pristanak od ispitanika ili od njegova zakonito imenovanog zastupnika. Trebalo bi poštovati svako prethodno pacijentovo izraženo protivljenje, te informirani pristanak treba što prije tražiti od ispitanika ili od njegova ili njezina zakonito imenovanog zastupnika.
(37)
Kako bi se pacijentima omogućila procjena mogućnosti sudjelovanja u kliničkom ispitivanju te kako bi se osigurao djelotvorni nadzor dotične države članice nad kliničkim ispitivanjem, treba se objaviti početak kliničkog ispitivanja, završetak uključivanja ispitanika u kliničko ispitivanje te završetak kliničkog ispitivanja. U skladu s međunarodnim standardima, o rezultatima kliničkog ispitivanja treba se izvijestiti u roku od jedne godine od završetka kliničkog ispitivanja.
(38)
Datum prvog dokumenta u vezi s pronalaženjem potencijalnih ispitanika jest datum kada je prvi postupak, sukladno planu ispitivanja i načinu pronalaženja ispitanika obavljen, na primjer, datum kontakta s potencijalnim ispitanikom ili datum objave oglasa za određeno kliničko ispitivanje.
(39)
Naručitelj ispitivanja trebao bi podnijeti sažetak rezultata kliničkog ispitivanja zajedno sa sažetkom koji je razumljiv laiku te izvješće o kliničkom ispitivanju, ako je potrebno, u određenom roku. Kad nije moguće podnijeti sažetak rezultata u određenom roku iz znanstvenih razloga, na primjer, ako kliničko ispitivanje i dalje traje u trećim zemljama, a podaci iz tog dijela ispitivanja nisu dostupni što statističku analizu čini irelevantnom, naručitelj ispitivanja trebao bi to opravdati u planu kliničkog ispitivanja te odrediti kad će rezultati biti predani.
(40)
Kako bi naručitelj ispitivanja mogao ocijeniti sve potencijalno relevantne informacije o sigurnosti, ispitivač ga, u pravilu, treba izvijestiti o svim ozbiljnim štetnim događajima.
(41)
Naručitelj ispitivanja treba ocijeniti informacije koje dobije od ispitivača te treba izvijestiti Europsku agenciju za lijekove („Agencija”) o sigurnosnim informacijama o ozbiljnim štetnim događajima koji su sumnjive neočekivane ozbiljne nuspojave.
(42)
Agencija treba te informacije proslijediti državama članicama kako bi ih ocijenile.
(43)
Članovi Međunarodne konferencije o usklađivanju tehničkih zahtjeva za prijavu lijekova za primjenu kod ljudi (ICH) dogovorili su detaljan skup smjernica za dobru kliničku praksu koji je sada međunarodno priznati standard za planiranje i provedbu kliničkih ispitivanja te vođenje evidencije i izvješćivanje o njima, u skladu s načelima koja potječu iz Deklaracije iz Helsinkija Svjetske medicinske udruge. Prilikom planiranja i provedbe kliničkih ispitivanja te vođenja evidencije i izvješćivanja o njima mogu se pojaviti opsežna pitanja u vezi s odgovarajućim standardom kvalitete. U tom slučaju, ako nema drugih konkretnih smjernica Komisije i ako su te smjernice sukladne ovoj Uredbi, smjernice ICH-a za dobru kliničku praksu trebalo bi primjereno uzeti u obzir za primjenu pravila utvrđenih u ovoj Uredbi.
(44)
Naručitelj ispitivanja treba na odgovarajući način nadzirati provedbu kliničkog ispitivanja kako bi se osigurala pouzdanost i konzistentnost rezultata. Nadzor također može doprinijeti sigurnosti ispitanika, uzimajući u obzir karakteristike kliničkog ispitivanja i poštovanje temeljnih prava ispitanika. Prilikom određivanja opsega nadzora u obzir treba uzeti karakteristike kliničkog ispitivanja.
(45)
Osobe koje sudjeluju u provedbi kliničkog ispitivanja, posebno ispitivači i drugi zdravstveni stručnjaci, trebaju biti dovoljno kvalificirani za obavljanje svojih zadataka, a prostori u kojima se klinička ispitivanja provode moraju biti primjereni tom kliničkom ispitivanju.
(46)
Kako bi se jamčila sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka iz kliničkih ispitivanja, primjereno je omogućiti mehanizme za sljedivost, pohranjivanje, vraćanje i uništenje ispitivanih lijekova, ovisno o vrsti kliničkog ispitivanja. Iz istih razloga trebaju postojati takvi mehanizmi za neodobrene dodatne lijekove.
(47)
Tijekom kliničkog ispitivanja naručitelj ispitivanja može primijetiti ozbiljna kršenja pravila za provedbu tog kliničkog ispitivanja. O tome treba izvijestiti dotične države članice kako bi po potrebi poduzele radnje.
(48)
Osim izvješćivanja o sumnjivim neočekivanim ozbiljnim nuspojavama, dotične države članice treba pravodobno izvijestiti o drugim događajima koji su važni u pogledu odnosa između koristi i rizika. Važno je da se zbog sigurnosti ispitanika, pored ozbiljnih štetnih događaja i nuspojava, o svim drugim neočekivanim događajima koji bi znatno mogli utjecati na ocjenjivanje koristi i rizika lijeka ili koji bi mogli izazvati promjene u propisivanju lijeka ili općenito provođenju kliničkog ispitivanja obavijeste dotične države članice. Primjeri takvih neočekivanih događaja obuhvaćaju povećanje stope pojave ozbiljnih štetnih nuspojava koje bi mogle biti klinički važne, znatnu opasnost za populaciju pacijenata, poput nedostatka učinkovitosti lijekova ili veliko otkriće povezano sa sigurnošću iz nedavno završene studije na životinjama (kao što je kancerogenost).
(49)
Ako neočekivani događaji zahtijevaju hitnu promjenu kliničkog ispitivanja, naručitelju ispitivanja i ispitivaču treba biti omogućeno poduzimanje hitnih sigurnosnih mjera bez prethodnog odobrenja. Ako takve mjere predstavljaju privremenu obustavu kliničkog ispitivanja, naručitelj ispitivanja treba podnijeti zahtjev za znatnu izmjenu prije ponovnog pokretanja kliničkog ispitivanja.
(50)
Kako bi se osigurala sukladnost provedbe kliničkog ispitivanja s njegovim planom te kako bi ispitivači bili obaviješteni o ispitivanim lijekovima koje daju ispitanicima, naručitelj ispitivanja treba ispitivače opskrbiti uputama za ispitivače.
(51)
Informacije prikupljene kliničkim ispitivanjem treba na odgovarajući način zabilježiti, s njima na odgovarajući način postupati i na odgovarajući ih način pohranjivati u svrhu osiguravanja prava i sigurnosti ispitanika, konzistentnosti i pouzdanosti podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem, preciznog izvješćivanja i tumačenja, djelotvornog nadzora koji provodi naručitelj ispitivanja te djelotvorne inspekcije koju provode države članice.
(52)
Kako bi se mogla dokazati usklađenost s planom kliničkog ispitivanja i ovom Uredbom, naručitelj ispitivanja i ispitivač trebaju voditi glavnu datoteku kliničkog ispitivanja, koja sadrži relevantnu dokumentaciju za djelotvorni nadzor (praćenje naručitelja ispitivanja te inspekcija država članica). Glavna datoteka kliničkog ispitivanja treba se pohraniti na odgovarajući način kako bi se omogućio nadzor nakon završetka kliničkog ispitivanja.
(53)
Ako postoje problemi u pogledu dostupnosti odobrenih dodatnih lijekova, neodobreni dodatni lijekovi mogu se koristiti u kliničkom ispitivanju u opravdanim slučajevima. Cijena odobrenog dodatnog lijeka ne bi trebala utjecati na dostupnost takvih lijekova.
(54)
Lijekovi namijenjeni ispitivanjima povezanima s istraživanjem i razvojem nisu obuhvaćeni Direktivom 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (5). Takvi lijekovi obuhvaćaju lijekove koji se upotrebljavaju u okviru kliničkog ispitivanja. Njih trebaju obuhvatiti konkretna pravila kojima se uzimaju u obzir njihove osobitosti. Prilikom utvrđivanja tih pravila treba razlikovati ispitivane lijekove (testirani proizvod i njegovi referentni proizvodi, uključujući placebo) i dodatne lijekove (lijekovi koji se koriste u okviru kliničkog ispitivanja, ali ne kao ispitivani lijekovi), kao što su lijekovi koji se koriste za osnovno liječenje, sredstva za test provokacije, lijekovi s brzim djelovanjem ili lijekovi koji se upotrebljavaju za ocjenjivanje krajnjih pokazatelja u kliničkom ispitivanju. Dodatni lijekovi ne trebaju obuhvaćati istodobnu primjenu drugih lijekova, odnosno lijekove koji nisu povezani s kliničkim ispitivanjem i koji nisu važni za njegovo planiranje.
(55)
Kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem te kako bi se omogućila distribucija ispitivanih i dodatnih lijekova ispitivačkim mjestima u cijeloj Uniji, trebaju se odrediti pravila za proizvodnju i uvoz ispitivanih i dodatnih lijekova. Kao što je to već slučaj s Direktivom 2001/20/EZ, ta pravila trebaju odražavati postojeća pravila dobre proizvođačke prakse za proizvode obuhvaćene Direktivom 2001/83/EZ. Kako bi se olakšala provedba kliničkog ispitivanja, u određenim slučajevima treba se omogućiti odstupanje od tih pravila. Stoga, primjenjiva pravila trebaju omogućiti određeni stupanj fleksibilnosti, sve dok se ne ugrožavaju sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.
(56)
Zahtjev za obustavu odobrenja za proizvodnju ili uvoz ispitivanih lijekova ne bi se trebao odnositi na pripremu ispitivanih radiofarmaceutika iz generatora radionuklida, setova ili prekursora radionuklida u skladu s uputama proizvođača za upotrebu u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koji sudjeluju u istim kliničkim ispitivanjima u istoj državi članici.
(57)
Ispitivani i dodatni lijekovi trebaju biti označeni na odgovarajući način kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem te kako bi se omogućila distribucija tih lijekova ispitivačkim mjestima u cijeloj Uniji. Pravila za označivanje trebaju biti prilagođena rizicima za sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjima. Ako je ispitivani ili dodatni lijek već stavljen u promet kao odobreni lijek u skladu s Direktivom 2001/83/EZ i Uredbom (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća (6), za klinička ispitivanja koja ne uključuju maskiranje oznake u pravilu nije potrebno dodatno označivanje. Štoviše, postoje određeni proizvodi, kao što su radiofarmaceutici koji se upotrebljavaju kao dijagnostički ispitivani lijekovi, za koje opća pravila za označivanje nisu prikladna s obzirom na vrlo kontrolirano okruženje upotrebe radiofarmaceutika u kliničkim ispitivanjima.
(58)
Kako bi se osigurale jasne odgovornosti, u skladu s međunarodnim smjernicama, Direktivom 2001/20/EZ uveo se koncept „naručitelja” kliničkog ispitivanja. Tog se koncepta treba pridržavati.
(59)
U praksi mogu postojati nepostojane, neformalne mreže istraživača ili istraživačkih ustanova koje zajedno provode kliničko ispitivanje. Tim se mrežama treba omogućiti da budu sunaručiteljice kliničkog ispitivanja. Kako se ne bi oslabio koncept odgovornosti u kliničkom ispitivanju, ako kliničko ispitivanje ima više naručitelja, svi bi trebali biti podložni obvezama naručitelja ispitivanja u skladu s ovom Uredbom. Međutim, sunaručiteljima ispitivanja treba se omogućiti da ugovornim sporazumom podijele odgovornosti naručitelja ispitivanja.
(60)
Kako bi se osigurala mogućnost država članica da provedu mjere te pokretanje sudskih postupaka u odgovarajućim slučajevima, primjereno je omogućiti da naručitelje ispitivanja bez nastana u Uniji zastupa pravni zastupnik u Uniji. Međutim, s obzirom na različite pristupe država članica u pogledu građanske i kaznene odgovornosti, primjereno je prepustiti svakoj državi članici, u odnosu na svoje državno područje, izbor u vezi s tim treba li zahtijevati takvog pravnog zastupnika, uz uvjet da barem jedna osoba za kontakt ima poslovni nastan u Uniji.
(61)
Ako tijekom kliničkog ispitivanja šteta nanesena ispitaniku dovede do građanskopravne ili kaznenopravne odgovornosti ispitivača ili naručitelja ispitivanja, uvjeti za odgovornost u takvim slučajevima, uključujući pitanja uzročnosti te razine štete i sankcija, i dalje se trebaju uređivati nacionalnim pravom.
(62)
U kliničkim ispitivanjima treba se osigurati naknada štete koja je dokazana u skladu s mjerodavnim zakonima. Stoga države članice trebaju osigurati da su uspostavljeni sustavi za naknadu štete koju je pretrpio ispitanik te da odgovaraju vrsti i opsegu rizika.
(63)
Dotičnoj državi članici treba dati ovlast da povuče odobrenje za kliničko ispitivanje, suspendira kliničko ispitivanje ili traži od naručitelja da izmijeni kliničko ispitivanje.
(64)
Kako bi osigurale usklađenost s ovom Uredbom, države članice trebaju moći provoditi inspekcije i trebaju imati odgovarajuće kapacitete za inspekciju.
(65)
Komisija treba moći kontrolirati nadziru li države članice usklađenost s ovom Uredbom na ispravan način. Štoviše, Komisija treba moći kontrolirati osiguravaju li regulatorni sustavi trećih zemalja usklađenost s konkretnim odredbama ove Uredbe i Direktive 2001/83/EZ koje se odnose na klinička ispitivanja provedena u trećim zemljama.
(66)
Radi pojednostavljenja i lakšeg protoka informacija između naručitelja ispitivanja i država članica, kao i između država članica, Agencija treba, u suradnji s državama članicama i Komisijom, uspostaviti i održavati bazu podataka EU-a, dostupnu putem portala EU-a.
(67)
Kako bi se osigurala dovoljna razina transparentnosti kliničkih ispitivanja, baza podataka EU-a treba sadržavati sve relevantne informacije u vezi s kliničkim ispitivanjem koje je podneseno putem portala EU-a. Baza podataka EU-a treba biti javno dostupna, a podaci trebaju biti predstavljeni u lako pretraživom obliku s podacima i dokumentima povezanim preko broja ispitivanja EU-a i s poveznicama, na primjer povezivanjem sažetka, sažetka za laike, plana ispitivanja i izvješća o kliničkom ispitivanju jednog kliničkog ispitivanja, kao i povezivanjem na podatke iz drugih kliničkih ispitivanja u kojima se koristio isti ispitivani lijek. Sva klinička ispitivanja trebaju se prije početka zabilježiti u bazi podataka EU-a. U pravilu, u bazi podataka EU-a također treba zabilježiti datume početka i kraja uključivanja ispitanika. U bazi podataka EU-a ne smiju se zabilježiti nikakvi osobni podaci ispitanika koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju. Informacije iz baze podataka EU-a trebaju biti javne, osim ako ne postoje određeni razlozi za neobjavljivanje nekih informacija kako bi se zaštitilo pravo pojedinca na privatni život i pravo na zaštitu osobnih podataka, koji su utvrđeni člancima 7. i 8. Povelje. Javno dostupne informacije koje se nalaze u bazi podataka EU-a trebaju doprinijeti zaštiti javnog zdravlja i poticanju inovacijskog kapaciteta europskog medicinskog istraživanja istodobno prepoznajući legitimne ekonomske interese naručitelja ispitivanja.
(68)
Za potrebe ove Uredbe, podatke uključene u iz izvješća o kliničkim ispitivanjima u načelu ne bi trebalo smatrati poslovno povjerljivima nakon što se dobije odobrenje za stavljanje u promet, nakon što je dovršen postupak donošenja odluke o zahtjevu za odobrenje za stavljanje u promet ili nakon što je zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet povučen. Osim toga, glavne značajke kliničkog ispitivanja, zaključak o dijelu I. izvješća o ocjenjivanju za odobrenje kliničkog ispitivanja i odluka o odobrenju kliničkog ispitivanja, znatna izmjena kliničkog ispitivanja te rezultati kliničkog ispitivanja koji obuhvaćaju razloge privremene obustave i prijevremenog završetka, općenito, ne bi se trebali smatrati povjerljivima.
(69)
Unutar pojedine države članice nekoliko tijela može sudjelovati u odobravanju kliničkih ispitivanja. Kako bi se osigurala djelotvorna i učinkovita suradnja između država članica, svaka država članica treba odrediti jednu kontaktnu točku.
(70)
Postupak odobravanja uspostavljen u ovoj Uredbi u velikoj mjeri kontroliraju države članice. Međutim, Komisija i Agencija trebaju podržavati dobro funkcioniranje tog postupka u skladu s ovom Uredbom.
(71)
Za provedbu aktivnosti iz ove Uredbe, državama članicama treba dopustiti naplatu naknade. Međutim, države članice ne bi smjele zahtijevati višestruka plaćanja različitim tijelima uključenim u ocjenjivanje, koja u dotičnoj državi članici ocjenjuju zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja.
(72)
Radi osiguranja jedinstvenih uvjeta za provedbu ove Uredbe, provedbene ovlasti trebalo bi dodijeliti Komisiji u vezi s uspostavom i izmjenom pravila o suradnji između država članica prilikom ocjene informacija pruženih od strane naručitelja istraživanja u bazi podataka Eudravigilance i određivanja detaljnih aranžmana za postupke inspekcije. Navedene ovlasti trebalo bi izvršavati u skladu s Uredbom (EU) br. 182/2011 Europskog parlamenta i Vijeća (7).
(73)
S ciljem nadopune ili izmjene određenih elemenata ove Uredbe koji nisu ključni, ovlast za donošenje akata u skladu s člankom 290. Ugovora o funkcioniranju Europske unije (UFEU) trebalo bi delegirati Komisiji u vezi s: izmjenama priloga I., II., IV. i V. ovoj Uredbi kako bi ih prilagodila tehničkom napretku ili kako bi uzela u obzir međunarodne regulatorne razvoje u koje su uključene Unija ili države članice, u području kliničkih ispitivanja; izmjenama Priloga III. radi poboljšanja informacija o sigurnosti lijekova, prilagođavanja tehničkim zahtjevima tehničkom napretku ili uzimanja u obzir međunarodnih regulatornih razvoja na području sigurnosnih zahtjeva u kliničkim ispitivanjima koje podupiru tijela u kojima sudjeluju Unija ili države članice; određivanja načela i smjernica dobre proizvođačke prakse i detaljnih aranžmana za inspekcije radi osiguravanja kvalitete ispitivanih lijekova; izmjenama Priloga VI. kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem ili uzeo u obzir tehnički napredak. Posebno je važno da Komisija tijekom svog pripremnog rada provede odgovarajuća savjetovanja, uključujući i ona na stručnoj razini. Prilikom pripreme i sastavljanja delegiranih akata Komisija bi trebala osigurati da se relevantni dokumenti istodobno, pravovremeno i na primjeren način dostave Europskom parlamentu i Vijeću.
(74)
Člankom 4. stavkom 4. Direktive 2001/83/EZ osigurava se da ova Direktiva ne utječe na primjenu nacionalnog zakonodavstva kojim se zabranjuje ili ograničava prodaja, opskrba ili upotreba lijekova koji izazivaju abortus. Člankom 4. stavkom 5. Direktive 2001/83/EZ osigurava se da ni ta Direktiva ni bilo koja uredba na koju se u njoj upućuje u načelu ne utječu na nacionalno zakonodavstvo kojim se brani ili ograničava upotreba svake specifične vrste ljudskih ili životinjskih stanica. Isto tako, ova Uredba ne bi trebala utjecati na nacionalno zakonodavstvo kojim se brani ili ograničava upotreba svake specifične vrste ljudskih ili životinjskih stanica, ili prodaja, opskrba ili upotreba lijekova koji izazivaju abortus, kao i lijekova koji sadrže opojne tvari u smislu relevantnih međunarodnih konvencija na snazi, poput Jedinstvene konvencije Ujedinjenih naroda o opojnim drogama iz 1961. Kao što je to slučaj s Direktivom 2001/83/EZ, države članice trebaju obavijestiti Komisiju o tim nacionalnim odredbama.
(75)
Člankom 9. stavkom 6. Direktive 2001/20/EZ osigurava se da se ne smiju provoditi genske terapije koje rezultiraju promjenama genoma reproduktivnih stanica ispitanika. Takve je odredbe primjereno zadržati.
(76)
Direktiva 95/46/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (8) primjenjuje se na obradu osobnih podataka provedenu u državama članicama pod nadzorom nadležnih tijela država članica u okviru ove Uredbe, posebno nezavisnih javnih tijela koja imenuju države članice i Uredbe (EZ) br. 45/2001 Europskog parlamenta i Vijeća (9), koja se primjenjuje na obradu osobnih podataka koju provode Komisija i Agencija u okviru ove Uredbe pod nadzorom Europskog nadzornika za zaštitu podataka. Ti instrumenti jačaju prava na zaštitu osobnih podataka te obuhvaćaju pravo na pristup, ispravak i povlačenje, kao i određivanje situacija kada se može nametnuti ograničenje na ta prava. S ciljem poštovanja prava na zaštitu osobnih podataka, istodobno štiteći konzistentnost i pouzdanost podataka iz kliničkih ispitivanja koji se koriste u znanstvene svrhe te sigurnost ispitanika koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima, primjereno je osigurati da povlačenje informiranog pristanka, ne dovodeći u pitanje Direktivu 95/46/EZ, ne utječe na rezultate aktivnosti koje se provode, poput pohrane i upotrebe podataka dobivenih na temelju informiranog pristanka prije povlačenja.
(77)
Ispitanici ne smiju plaćati ispitivane lijekove, dodatne lijekove, medicinske proizvode koji se koriste za njihovo propisivanje i postupke koji se posebno traže u planu kliničkog ispitivanja, osim ako pravom dotične države članice nije predviđeno drukčije.
(78)
Postupak odobravanja uspostavljen u ovoj Uredbi treba se primijeniti što prije kako bi naručitelji ispitivanja mogli iskoristiti prednosti pojednostavljenog postupka odobravanja. Međutim, s obzirom na važnost opsežnih funkcionalnosti informacijske tehnologije koje su potrebne za postupak odobravanja, primjereno je osigurati da ova Uredba postane mjerodavna onda kada se utvrdi da su portal EU-a i baza podataka EU-a u potpunosti funkcionalni.
(79)
Direktiva 2001/20/EZ treba se staviti izvan snage kako bi se osiguralo da se na provedbu kliničkih ispitivanja u Uniji primjenjuje samo jedan skup pravila. Kako bi se olakšao prijelaz na pravila utvrđena u ovoj Uredbi, tijekom prijelaznog razdoblja naručiteljima ispitivanja treba biti dopušteno da započnu i provedu kliničko ispitivanje u skladu s Direktivom 2001/20/EZ.
(80)
Ova je Uredba u skladu s glavnim međunarodnim dokumentima sa smjernicama za klinička ispitivanja, kao što su inačica Deklaracije iz Helsinkija Svjetske liječničke udruge iz 2008. te dobra klinička praksa, koja potječe iz Deklaracije iz Helsinkija.
(81)
Što se tiče Direktive 2001/20/EZ, iskustvo također pokazuje da veliki dio kliničkih ispitivanja provode nekomercijalni naručitelji. Nekomercijalni naručitelji često se oslanjaju na financiranje koje dolazi djelomično ili u potpunosti iz javnih fondova ili dobrotvornih udruga. Kako bi se maksimiziralo vrijedan doprinos takvih nekomercijalnih naručitelja i poticalo njihovo daljnje istraživanje, a da se ne ugrozi kvaliteta kliničkih ispitivanja, države članice trebaju donijeti mjere za poticanje kliničkih ispitivanja koja provode nekomercijalni naručitelji.
(82)
Ova Uredba temelji se na dvostrukoj pravnoj osnovi članka 114. i članka 168. stavka 4. točke (c) UFEU-a. Cilj joj je ostvarenje unutarnjeg tržišta u vezi s kliničkim ispitivanjima i lijekovima za primjenu kod ljudi, a temelji se na visokoj razini zaštite zdravlja. Istodobno, ovom se Uredbom određuju visoki standardi kvalitete i sigurnosti lijekova kako bi se ispunili uobičajeni sigurnosni zahtjevi u vezi s tim proizvodima. Oba se cilja postižu istodobno. Oba su cilja neodvojivo povezana i ni jedan nije drugome podređen. U pogledu članka 114. UFEU-a, ovom Uredbom usklađuju se pravila za provedbu kliničkih ispitivanja u Uniji te se na taj način osigurava funkcioniranje unutarnjeg tržišta s obzirom na provođenje kliničkog ispitivanja u nekoliko država članica, prihvatljivost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem i podnesenih u zahtjevu za odobrenje drugog kliničkog ispitivanja ili za stavljanje lijeka u promet u cijeloj Uniji te slobodno kretanje lijekova koji se upotrebljavaju u okviru kliničkog ispitivanja. U pogledu članka 168. stavka 4. točke (c) UFEU-a, ovom Uredbom postavljaju se visoki standardi kvalitete i sigurnosti za lijekove tako što se osigurava da su podaci dobiveni kliničkim ispitivanjima pouzdani i konzistentni. Na taj se način osigurava da su načini liječenja i lijekovi koji bi trebali značiti napredak u odnosu na postojeće, temelje na pouzdanim i konzistentnim podacima. Štoviše, ovom se Uredbom određuju visoki standardi kvalitete i sigurnosti lijekova koji se upotrebljavaju u okviru kliničkog ispitivanja te se na taj način osigurava sigurnost ispitanika u kliničkom ispitivanju.
(83)
Ovom Uredbom poštuju se temeljna prava i uzimaju u obzir načela koja su posebno priznata Poveljom, posebno ljudsko dostojanstvo, integritet osobe, prava djeteta, poštovanje privatnog i obiteljskog života, zaštita osobnih podataka te umjetnička i znanstvena sloboda. Ova Uredba trebala bi se primjenjivati u državama članicama u skladu s tim pravima i načelima.
(84)
Europski nadzornik za zaštitu podataka dao je mišljenje (10) u skladu s člankom 28. stavkom 2. Uredbe (EZ) br. 45/2001.
(85)
S obzirom na to da ciljeve ove Uredbe, posebice osiguravanje u cijeloj Uniji pouzdanosti i konzistentnosti podataka iz kliničkog ispitivanja i istodobno osiguravanje poštovanja prava, sigurnosti, dostojanstva i dobrobiti ispitanika, ne mogu dostatno ostvariti države članice, nego se zbog njihova opsega oni na bolji način mogu ostvariti na razini Unije, Unija može donijeti mjere u skladu s načelom supsidijarnosti utvrđenim člankom 5. Ugovora o Europskoj uniji. U skladu s načelom proporcionalnosti utvrđenim u tom članku, ova Uredba ne prelazi ono što je potrebno za ostvarivanje tih ciljeva,
DONIJELI SU OVU UREDBU:
Poglavlje I.
Opće odredbe
Članak 1.
Područje primjene
Ova se Uredba primjenjuje na sva klinička ispitivanja koja se provode u Uniji.
Ona se ne primjenjuje na neintervencijske studije.
Članak 2.
Definicije
1. Za potrebe ove Uredbe primjenjuju se definicije termina „lijek”, „radiofarmaceutik”, „nuspojava”, „ozbiljna nuspojava”, „unutarnje pakiranje” i „vanjsko pakiranje” utvrđene u članku 1. točkama 2., 6., 11., 12., 23. i 24. Direktive 2001/83/EZ.
2. Za potrebe ove Uredbe primjenjuju se i sljedeće definicije:
1.
„klinička studija” znači svako istraživanje u vezi s ljudima namijenjeno:
(a)
otkrivanju ili potvrđivanju kliničkih, farmakoloških ili drugih farmakodinamičkih učinaka jednog ili više lijekova;
(b)
utvrđivanju bilo kakvih nuspojava na jedan ili više lijekova; ili
(c)
proučavanju apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja jednog lijeka ili više njih;
s ciljem utvrđivanja sigurnosti i učinkovitosti tih lijekova;
2.
„kliničko ispitivanje” znači klinička studija koja ispunjava bilo koji od sljedećih uvjeta:
(a)
o raspoređivanju ispitanika u određeni terapijski protokol odlučuje se unaprijed i nije obuhvaćeno uobičajenom kliničkom praksom dotične države članice;
(b)
odluka o propisivanju ispitivanih lijekova donosi se zajedno s odlukom o uključivanju ispitanika u kliničku studiju; ili
(c)
dijagnostički postupci ili postupci praćenja uz uobičajenu kliničku praksu primjenjuju se na ispitanike;
3.
„kliničko ispitivanje niskog rizika” znači kliničko ispitivanje koje ispunjava sve sljedeće uvjete:
(a)
ispitivani lijekovi, isključujući placeba, odobreni su;
(b)
prema planu kliničkog ispitivanja,
i.
ispitivani lijekovi koriste se u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet; ili
ii.
upotreba ispitivanih lijekova temelji se na dokazima i podupiru je objavljeni znanstveni dokazi o sigurnosti i djelotvornosti tih ispitivanih lijekova u svakoj državi članici; i
(c)
dodatni dijagnostički postupci ili postupci praćenja predstavljaju samo minimalni dodatni rizik ili teret za sigurnost ispitanika u usporedbi s uobičajenom kliničkom praksom u svim dotičnim državama članicama;
4.
„neintervencijska studija” znači klinička studija koja nije kliničko ispitivanje;
5.
„ispitivani lijek” znači lijek koji se u kliničkom ispitivanju ispituje ili upotrebljava kao referenca, uključujući i kao placebo;
6.
„uobičajena klinička praksa” znači način liječenja koji se obično slijedi prilikom liječenja, prevencije ili dijagnoze bolesti ili poremećaja;
7.
„ispitivani lijek za naprednu terapiju” znači ispitivani lijek koji je lijek za naprednu terapiju kao što je određeno u članku 2. stavku 1. točki (a) Uredbe (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća (11);
8.
„dodatni lijek” znači lijek koji se koristi za potrebe kliničkog ispitivanja kako je opisano u planu kliničkog ispitivanja, ali ne kao ispitivani lijek;
9.
„odobreni ispitivani lijek” znači lijek koji je odobren u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća ili u skladu s Direktivom 2001/83/EZ u bilo kojoj dotičnoj državi članici, bez obzira na promjene u označavanju lijeka, koji se upotrebljava kao ispitivani lijek;
10.
„odobreni dodatni lijek” znači lijek koji je odobren u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004 ili u skladu s Direktivom 2001/83/EZ u bilo kojoj dotičnoj državi članici, bez obzira na promjene u označavanju lijeka, koji se upotrebljava kao dodatni lijek;
11.
„etički odbor” znači neovisno tijelo uspostavljeno u državi članici u skladu s pravom te države članice te je ovlašteno davati mišljenja za potrebe ove Uredbe, uzimajući u obzir stajališta laika, posebno pacijenata ili udruga pacijenata;
12.
„dotična država članica” znači država članica u kojoj je zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja ili znatne promjene podnesen u skladu s poglavljima II. odnosno III. ove Uredbe;
13.
„znatna promjena” znači svaka promjena u vezi s bilo kojim aspektom kliničkog ispitivanja do koje dođe nakon obavješćivanja o odluci iz članaka 8., 14., 19., 20. ili 23. koja bi vjerojatno mogla imati znatni učinak na sigurnost ili prava ispitanika ili na pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem;
14.
„naručitelj ispitivanja” znači pojedinac, društvo, ustanova ili organizacija koja je odgovorna za pokretanje, vođenje i financiranje kliničkog ispitivanja;
15.
„ispitivač” znači pojedinac koji je odgovoran za provođenje kliničkog ispitivanja na ispitivačkom mjestu;
16.
„glavni ispitivač” znači ispitivač odgovoran za vođenje tima ispitivača koji provodi kliničko ispitivanje na jednom ispitivačkom mjestu;
17.
„ispitanik” znači pojedinac koji sudjeluje u kliničkom ispitivanju, bilo da prima ispitivani lijek ili kao član kontrolne skupine;
18.
„maloljetnik” znači ispitanik koji je u skladu sa zakonima dotične države članice mlađi od dobi potrebne za pravnu sposobnost za davanje informiranog pristanka;
19.
„onesposobljeni ispitanik” znači ispitanik koji je, iz drugih razloga, a ne dobi potrebne za pravnu sposobnost za davanje informiranog pristanka, nesposoban dati informirani pristanak u skladu sa zakonima dotične države članice;
20.
„zakonito imenovani zastupnik” znači fizička ili pravna osoba, tijelo vlasti ili tijelo koje u skladu s nacionalnim zakonom dotične države članice ima ovlast dati informirani pristanak uime ispitanika koji je onesposobljen ispitanik ili maloljetnik;
21.
„informirani pristanak” znači postupak kojim ispitanik slobodno i dobrovoljno izražava svoju spremnost da sudjeluje u određenom kliničkom ispitivanju nakon što je propisno obaviješten o svim aspektima kliničkog ispitivanja koji su važni za njegovu odluku o sudjelovanju ili, u slučaju maloljetnika i onesposobljenih ispitanika, odobrenje ili suglasnost zakonito imenovanog zastupnika da ih se uključi u kliničko ispitivanje;
22.
„plan kliničkog ispitivanja” znači dokument u kojem su opisani ciljevi, plan, metodologija, statistička razmatranja i organizacija kliničkog ispitivanja. Terminom „plan kliničkog ispitivanja” obuhvaćene su naknadne verzije plana i izmjene plana kliničkog ispitivanja.
23.
„upute za ispitivača” znači zbirka kliničkih i nekliničkih podataka o ispitivanom lijeku ili proizvodu koji su relevantni za istraživanje lijeka ili lijekova na ljudima;
24.
„proizvodnja” znači cjelokupna i djelomična proizvodnja, kao i razni postupci raspodjele, pakiranja i označavanja (uključujući maskiranje);
25.
„početak kliničkog ispitivanja” znači prvi čin pronalaženja potencijalnog ispitanika za određeno kliničko ispitivanje, osim ako planom kliničkog ispitivanja nije određeno drugačije;
26.
„završetak kliničkog ispitivanja” znači zadnji posjet zadnjeg ispitanika, ili u kasnijem trenutku kako je određeno planom kliničkog ispitivanja;
27.
„prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja” znači prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja uzrokovan bilo čime prije nego što se ispune uvjeti utvrđeni u planu kliničkog ispitivanja;
28.
„privremena obustava kliničkog ispitivanja” znači nepredviđeni prekid u provođenju kliničkog ispitivanja koji izvršava naručitelj ispitivanja s namjerom njegova ponovnog pokretanja;
29.
„suspenzija kliničkog ispitivanja” znači prekid provođenja kliničkog ispitivanja koji izvršava država članica;
30.
„dobra klinička praksa” znači skup detaljnih etičkih i znanstvenih zahtjeva za kvalitetu koji se slijede pri planiranju, provođenju, izvođenju, praćenju, reviziji, bilježenju, analiziranju i izvješćivanju o kliničkim ispitivanjima te izvješćivanje o njima kako bi se osigurala zaštita prava, sigurnosti i dobrobiti ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem;
31.
„inspekcija” znači provođenje službene revizije dokumenata, prostora, evidencije, mehanizama za osiguranje kvalitete i svih ostalih resursa za koje nadležno tijelo smatra da su povezani s kliničkim ispitivanjem i koji se mogu nalaziti na ispitivačkom mjestu, u prostorima naručitelja kliničkog ispitivanja i/ili ugovorne istraživačke organizacije ili u drugim ustanovama gdje nadležno tijelo smatra da se treba provesti inspekcija, a koju izvršava nadležno tijelo;
32.
„štetni događaj” znači svaka nepoželjna medicinska pojava kod ispitanika kojem je dan lijek, a koja nije nužno u uzročnoj vezi s ovim liječenjem;
33.
„ozbiljni štetni događaj” znači svaka nepoželjna medicinska pojava koja pri bilo kojoj dozi dovodi do potrebe za bolničkim liječenjem ili produljenjem postojećeg bolničkog liječenja, uzrokuje trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost, prirođenu anomaliju ili manu od rođenja, opasna je po život ili izaziva smrt;
34.
„neočekivana ozbiljna nuspojava” znači ozbiljna nuspojava čija priroda, ozbiljnost ili ishod nije u skladu s referentnim sigurnosnim informacijama;
35.
„izvješće o kliničkom ispitivanju” znači izvješće o kliničkom ispitivanju u obliku koji omogućava jednostavno pretraživanje i koje je sastavljeno u skladu s Prilogom I. dijelom I. Modula 5. Direktive 2001/83/EZ i koje je podneseno zajedno sa zahtjevom za odobrenje za stavljanje u promet.
3. Ispitanik koji je obuhvaćen definicijama „maloljetnik” i „onesposobljeni ispitanik” za potrebe ove Uredbe smatra se onesposobljenim ispitanikom.
Članak 3.
Opće načelo
Kliničko ispitivanje može se provesti samo ako:
(a)
prava, sigurnost, dostojanstvo i dobrobit ispitanika zaštićeni su te imaju prevagu nad svim drugim interesima; i
(b)
i osmišljeno je da stvara pouzdane i konzistentne podatke.
Poglavlje II.
Postupak odobravanja kliničkog ispitivanja
Članak 4.
Prethodno odobravanje
Kliničko ispitivanje podliježe znanstvenoj i etičkoj reviziji i odobrava se u skladu s ovom Uredbom.
Etičku reviziju obavlja etički odbor u skladu s pravom države članice u kojoj je uspostavljen. Revizija etičkog odbora može obuhvaćati aspekte navedene u dijelu I. izvješća o ocjeni za odobravanje kliničkog ispitivanja iz članka 6. i u dijelu II. izvješća o ocjeni iz članka 7. kako je prikladno za svaku dotičnu državu članicu.
Države članice osiguravaju da su rokovi i postupci za reviziju etičkog odbora usklađeni s rokovima i postupcima utvrđenim ovom Uredbom za ocjenu zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja.
Članak 5.
Podnošenje zahtjeva
1. Za dobivanje odobrenja naručitelj ispitivanja podnosi dokumentaciju u vezi sa zahtjevom dotičnoj ciljnoj državi članici preko portala iz članka 80. („portal EU-a”).
Naručitelj ispitivanja predlaže jednu od dotičnih država članica za državu članicu izvjestiteljicu.
Ako dotična država članica osim one koja je predložena kao država izvjestiteljica želi biti država članica izvjestiteljica ili ako predložena država članica izvjestiteljica ne želi to biti, o tome se obavješćuje sve dotične države članice putem portala EU-a najkasnije tri dana nakon podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.
Ako samo jedna država članica želi biti država članica izvjestiteljica ili ako kliničko ispitivanje uključuje samo jednu državu članicu, ta je država država članica izvjestiteljica.
Ako nema dotične države članice koja želi biti država članica izvjestiteljica ili ako postoji više njih koje to žele biti, država članica izvjestiteljica bira se dogovorom među dotičnim državama članicama uzimajući u obzir preporuke iz članka 85. stavka 2. točke (c).
Ako nema dogovora među dotičnim državama članicama, predložena država članica izvjestiteljica bit će država članica izvjestiteljica.
Država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja i dotične države članice o tome da je ona država članica izvjestiteljica, putem portala EU-a, u roku od šest dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.
2. Kada je podnesena dokumentacija u vezi sa zahtjevom za kliničko ispitivanje s malom intervencijom u kojem ispitivani lijek nije korišten u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet, međutim upotreba tog lijeka temelji se na dokazu i poduprta je objavljenim znanstvenim dokazima o sigurnosti i djelotvornosti tog lijeka, naručitelj ispitivanja kao državu članicu izvjestiteljicu predlaže jednu od dotičnih država članica u kojima se upotreba temelji na dokazima.
3. U roku od deset dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica potvrđuje zahtjev uzimajući u obzir razmatranja dotičnih država članica i obavješćuje naručitelja ispitivanja, putem portala EU-a, o sljedećem:
(a)
je li kliničko ispitivanje za koje je predan zahtjev obuhvaćeno područjem primjene ove Uredbe;
(b)
je li dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna u skladu s Prilogom I.
Dotične države članice mogu poslati državi članici izvjestiteljici sva razmatranja relevantna za potvrđivanje zahtjeva u roku od sedam dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.
4. Ako država članica izvjestiteljica ne obavijesti naručitelja u roku iz prvog podstavka stavka 3., smatra se da kliničko ispitivanje za koje je podnesen zahtjev spada u područje primjene ove Uredbe i dokumentacija u vezi sa zahtjevom se smatra potpunom.
5. Ako država članica izvjestiteljica, uzimajući u obzir razmatranja dotičnih država članica, smatra da dokumentacija u vezi sa zahtjevom nije potpuna ili da kliničko ispitivanje za koje je predan zahtjev ne spada u područje primjene ove Uredbe, ona o tome obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a te naručitelju ispitivanja daje rok od najviše deset dana da podnese primjedbe na zahtjev ili popuni dokumentaciju u vezi sa zahtjevom putem portala EU-a.
U roku od pet dana od primitka primjedbi ili upotpunjene dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja o tome poštuje li zahtjev uvjete navedene u stavku 3. prvom podstavku točkama (a) i (b).
Ako država članica izvjestiteljica ne obavijesti naručitelja ispitivanja u roku iz drugog podstavka, smatra se da kliničko ispitivanje za koje je podnesen zahtjev spada u područje primjene ove Uredbe i da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.
Ako naručitelj ispitivanja nije dao primjedbe niti upotpunio dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u roku iz prvog podstavka, smatra se da je zahtjev prestao važiti u svim dotičnim državama članicama.
6. U svrhu ovog poglavlja datum na koji naručitelj ispitivanja dobiva obavijest u skladu sa stavkom 3. ili 5. smatra se datumom potvrđivanja podnošenja zahtjeva. Ako naručitelj ispitivanja ne dobije nikakvu obavijest, datumom potvrđivanja smatra se posljednji dan rokova iz stavaka 3. odnosno 5.
Članak 6.
Izvješće o ocjeni - aspekti obuhvaćeni dijelom I.
1. Država članica izvjestiteljica ocjenjuje zahtjev u pogledu sljedećih aspekata:
(a)
je li kliničko ispitivanje kliničko ispitivanje s malom intervencijom, ako tako tvrdi naručitelj ispitivanja;
(b)
usklađenost s poglavljem V. s obzirom na sljedeće:
i.
očekivanu terapeutsku korist i korist za javno zdravlje, uzimajući u obzir sve navedeno:
-
karakteristike ispitivanih lijekova i znanje o njima,
-
važnost kliničkog ispitivanja, uključujući predstavljaju li skupine ispitanika koje sudjeluju u kliničkom ispitivanju populaciju koja se treba liječiti, ili ako nije tako, objašnjenje i obrazloženje dano u skladu sa stavkom 17. točkom (y) Priloga I. ovoj Uredbi; trenutačno stanje znanstvenih spoznaja; jesu li kliničko ispitivanje preporučila ili nametnula regulatorna tijela zadužena za ocjenu i odobrenje za stavljanje lijekova u promet; te, prema potrebi, svako mišljenje Pedijatrijskog odbora o planu pedijatrijskog istraživanja u skladu s Uredbom (EZ) br. 1901/2006 Europskog parlamenta i Vijeća (12),
-
pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem, uzimajući u obzir statističke pristupe, plan kliničkog ispitivanja i metodologiju, uključujući veličinu uzorka i postupak slučajnog odabira, lijek usporedbe i krajnje pokazatelje;
ii.
rizike i smetnje za ispitanika uzimajući u obzir sve navedeno:
-
karakteristike ispitivanih lijekova i dodatnih lijekova te znanje o njima,
-
karakteristike intervencije u usporedbi s uobičajenom kliničkom praksom,
-
sigurnosne mjere, uključujući odredbe za mjere za minimizaciju rizika, praćenje, izvješćivanje o sigurnosti, i sigurnosni plan,
-
rizik za zdravlje ispitanika koji je posljedica zdravstvenog stanja za koje se ispitivani lijek testira;
(c)
usklađenost sa zahtjevima koji se odnose na proizvodnju i uvoz ispitivanih lijekova i dodatnih lijekova utvrđenima u poglavlju IX.;
(d)
usklađenost sa zahtjevima za označivanje utvrđenima u poglavlju X.;
(e)
potpunost i primjerenost uputa za ispitivača.
2. Država članica izvjestiteljica sastavlja izvješće o ocjeni. Ocjena aspekata iz stavka 1. sastavni je dio dijela I. izvješća o ocjeni.
3. Izvješće o ocjeni sadrži jedan od sljedećih zaključaka u vezi s aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni:
(a)
provedba kliničkog ispitivanja prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi;
(b)
provedba kliničkog ispitivanja prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi, no podliježe usklađenosti s određenim uvjetima koji se posebno navode u tom zaključku; ili
(c)
provedba kliničkog ispitivanja nije prihvatljiva s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi.
4. Država članica izvjestiteljica podnosi, putem portala EU-a, konačni dio I. izvješća o ocjeni preko portala EU-a, zajedno sa zaključcima, naručitelju ispitivanja i ostalim dotičnim državama članicama u roku od 45 dana od datuma potvrđivanja.
5. Za klinička ispitivanja koja uključuju više od jedne države članice postupak ocjene obuhvaća tri faze:
(a)
početnu fazu ocjene koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od 26 dana od datuma potvrđivanja;
(b)
fazu koordinirane revizije koja se obavlja u roku od 12 dana od završetka početne faze ocjene koja uključuje sve dotične države članice;
(c)
fazu konsolidacije koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od sedam dana od završetka faze koordinirane revizije.
Tijekom početne faze ocjene država članica izvjestiteljica izrađuje nacrt dijela I. izvješća o ocjeni i dostavlja ga svim drugim dotičnim državama članicama.
Tijekom faze koordinirane revizije sve dotične države članice zajednički revidiraju zahtjev na temelju nacrta dijela I. izvješća o ocjeni te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev.
Tijekom faze konsolidacije, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica pri finalizaciji dijela I. izvješća o ocjeni te bilježi kako su se riješila sva ta razmatranja. Država članica izvjestiteljica podnosi konačni dio I. izvješća o ocjeni naručitelju ispitivanja i svim drugim državama članicama u pitanju u roku navedenom u stavku 4.
6. U svrhu ovog poglavlja, datum podnošenja konačnog dijela I. izvješća o ocjeni od strane države članice naručitelju ispitivanja i ostalim dotičnim državama članicama jest datum izvještavanja.
7. Država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 4. za dodatnih 50 dana za klinička ispitivanja koja uključuju lijekove za naprednu terapiju ili ispitivani lijek ili lijekove kao što je određeno točkom 1. Priloga Uredbi (EZ) br. 726/2004, za potrebe savjetovanja sa stručnjacima. U tom slučaju, rokovi iz stavaka 5. i 8. ovog članka primjenjuju se mutatis mutandis.
8. U razdoblju od datuma potvrđivanja i datuma izvješćivanja, samo država članica izvjestiteljica može zatražiti dodatne informacije od naručitelja ispitivanja, uzimajući u obzir razmatranja iz stavka 5.
U svrhu dobivanja i pregledavanja tih dodatnih informacija od naručitelja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 4. za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija, dotične države članice zajednički pregledavaju dodatne informacije koje je dostavio naručitelj ispitivanja zajedno s originalnim zahtjevom te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev. Koordinirane revizije obavljaju se u roku od najviše 12 dana od primanja dodatnih informacija, a dodatna konsolidacija vrši se sedam dana nakon završetka koordinirane revizije. Pri finalizaciji dijela I. izvješća o ocjeni, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja dotičnih država članica te bilježi kako su se riješila sva takva razmatranja.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev u svim državama članicama prestao važiti.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se preko portala EU-a.
Članak 7.
Izvješće o ocjeni - aspekti obuhvaćeni dijelom II.
1. Svaka dotična država članica za vlastito državno područje ocjenjuje zahtjev u skladu sa sljedećim aspektima:
(a)
sukladnosti sa zahtjevima za informirani pristanak iz poglavlja V.;
(b)
sukladnosti mehanizama za nagrađivanje ili naknađivanje ispitanika sa zahtjevima iz poglavlja V. te ispitivača;
(c)
sukladnosti mehanizama za pronalaženje ispitanika sa zahtjevima iz poglavlja V.;
(d)
sukladnosti s Direktivom 95/46/EZ;
(e)
sukladnosti s člankom 49.;
(f)
sukladnosti s člankom 50.;
(g)
sukladnosti s člankom 76.;
(h)
sukladnosti s primjenjivim pravilima za prikupljanje, pohranu i buduću upotrebe bioloških uzoraka ispitanika.
Ocjena aspekata iz prvog podstavka sastavni je dio dijela II. izvješća o ocjeni.
2. Svaka dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od 45 dana od datuma potvrđivanja te podnosi, putem portala EU-a, dio II. izvješća o ocjeni, zajedno sa zaključcima, naručitelju ispitivanja.
Svaka dotična država članica iz opravdanih razloga može zatražiti od naručitelja ispitivanja dodatne informacije u vezi s aspektima iz stavka 1. samo u razdoblju navedenom u prvom podstavku.
3. U svrhu dobivanja i pregledavanja dodatnih informacija iz drugog podstavka stavka 2. od naručitelja ispitivanja u skladu s drugim i trećim podstavkom, dotična država članica može produžiti rok iz prvog podstavka stavka 2. za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.
Ako naručitelj ispitivanja ne da dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica u skladu s drugim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se preko portala EU-a.
Članak 8.
Odluka o kliničkom ispitivanju
1. Svaka dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a o tome je li kliničko ispitivanje odobreno, je li odobreno pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno.
Obavještavanje se vrši jednom odlukom u roku od pet dana od datuma izvještavanja ili od posljednjeg dana ocjene iz članka 7., ovisno o tome koji je datum kasniji.
Odobrenje kliničkog ispitivanja podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
2. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice u vezi s dijelom I. izvješća o ocjeni da je provođenje kliničkog ispitivanja prihvatljivo ili je prihvatljivo podložno usklađenosti s određenim uvjetima, taj zaključak smatra se zaključkom dotične države članice.
Neovisno o prvom podstavku, dotična država članica može ne prihvatiti zaključke države izvjestiteljice u pogledu dijela I. ocjene o izvješću samo na temelju sljedećih osnova:
(a)
kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u državi članici;
(b)
kršenja njezinog nacionalnog prava iz članka 90.;
(c)
razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenim u skladu sa stavkom 5. ili 8. članka 6.
Ako se dotična država članica ne slaže sa zaključcima na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve dotične države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.
3. Ako je kliničko ispitivanje u pogledu aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni prihvatljivo ili prihvatljivo podložno usklađenosti s određenim uvjetima, dotična država članica unosi u svoju odluku zaključak u vezi s dijelom II. izvješća o ocjeni.
4. Dotična država članica odbija odobriti kliničko ispitivanje ako se ne slaže sa zaključcima države izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni države članice na nekom od temelja iz drugog podstavka stavka 2., ili ako drži, iz valjano utemeljenih razloga, da aspekti navedeni u dijelu II. izvješća o ocjeni nisu ispoštovani, ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom dotične države članice vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta država članica omogućava žalbeni postupak u vezi takvog odbijanja.
5. Ako je zaključak države izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni da kliničko ispitivanje nije prihvatljivo, taj se zaključak smatra zaključkom svih dotičnih država članica.
6. Ako dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci unutar relevantnih rokova iz stavka 1., zaključak o dijelu I. izvješća o ocjeni smatra se odlukom dotične države članice o zahtjevu za odobrenje kliničkog ispitivanja.
7. Dotične države članice ne traže dodatne informacije u vezi s aspektima iz dijela I. izvješća o ocjeni od naručitelja ispitivanja nakon datuma izvještavanja.
8. U svrhu ovog poglavlja datum obavješćivanja je datum obavješćivanja naručitelja ispitivanja o odluci iz stavka 1. Ako naručitelj ispitivanja nije bio obaviješten u skladu sa stavkom 1., datumom obavješćivanja smatra se posljednji dan roka navedenog u stavku 1.
9. Ako nijedan ispitanik nije uključen u kliničko ispitivanje u dotičnoj državi članici tijekom dvije godine od datuma odobrenja, odobrenje prestaje važiti u toj dotičnoj državi članici, osim ako nije odobreno produženje na zahtjev naručitelja ispitivanja nakon postupka određenog u Poglavlju III.
Članak 9.
Osobe koje ocjenjuju zahtjev
1. Države članice osiguravaju da osobe koje potvrđuju i ocjenjuju zahtjev nisu u sukobu interesa, da su neovisne od naručitelja ispitivanja, mjesta kliničkog ispitivanja, ispitivača koji u ispitivanju sudjeluju i osoba koje financiraju kliničko ispitivanje, te da nisu ni pod kakvim drugim nedopuštenim utjecajem.
Kako bi se jamčili neovisnost i transparentnost, države članice osiguravaju da osobe koje prihvaćaju i ocjenjuju zahtjev u vezi s aspektima iz dijelova I. i II. izvješća o ocjeni nemaju financijskih ili osobnih interesa koji bi mogli utjecati na njihovu nepristranost. Te osobe moraju napraviti godišnju izjavu o svojim financijskim interesima.
2. Države članice osiguravaju da ocjenu zajedno donosi prihvatljiv broj osoba koje zajedno imaju potrebne kvalifikacije i iskustvo.
3. Barem jedan laik sudjeluje u ocjeni.
Članak 10.
Posebna razmatranja u vezi s osjetljivim populacijskim skupinama
1. Ako su ispitanici maloljetnici, pri ocjenjivanju zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja posebno se uzima u obzir stručno pedijatrijsko mišljenje ili se savjetuje o kliničkim, etičkim i psihosocijalnim problemima na području pedijatrije.
2. Ako su ispitanici onesposobljeni ispitanici, pri ocjenjivanju zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja posebno se uzima u obzir stručno znanje o određenoj bolesti i dotičnoj populaciji pacijenata ili se savjetuje o kliničkim, etičkim i psihosocijalnim pitanjima na području određene bolesti i dotične populacije pacijenata.
3. Ako su ispitanici trudnice ili dojilje, posebno se treba razmotriti ocjena zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja na temelju stručnog znanja o relevantnom stanju i populaciji koju predstavlja dotični ispitanik.
4. Ako je prema planu kliničkog ispitivanja, po potrebi, omogućeno sudjelovanje određenih skupina ili podskupina ispitanika u kliničkom ispitivanju, posebno se razmatra ocjena zahtjeva za odobrenje tog kliničkog ispitivanja na temelju stručnog znanja o populaciji koju dotični ispitanici predstavljaju.
5. U svakom zahtjevu za odobrenje kliničkog ispitivanja iz članka 35. posebno se u obzir uzimaju okolnosti provedbe kliničkog ispitivanja.
Članak 11.
Podnošenje i ocjenjivanje zahtjeva ograničenih na aspekte obuhvaćene dijelom I. ili dijelom II. izvješća o ocjeni
Ako naručitelj ispitivanja to zatraži, zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja, njegovo ocjenjivanje i zaključak ograničavaju se na aspekte obuhvaćene dijelom I. izvješća o ocjeni.
Nakon obavješćivanja o zaključku o aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni, naručitelj ispitivanja može u roku od dvije godine podnijeti zahtjev za odobrenje koji je ograničen na aspekte obuhvaćene dijelom II. izvješća o ocjeni. U tom zahtjevu naručitelj ispitivanja izjavljuje da nije svjestan postojanja novih bitnih znanstvenih informacija koje bi promijenile valjanost bilo kojeg elementa podnesenog u zahtjevu vezanog za aspekte obuhvaćene dijelom I. izvješća o ocjeni. U tom se slučaju zahtjev ocjenjuje u skladu s člankom 7., a dotična država članica obavješćuje o svojoj odluci o kliničkom ispitivanju u skladu s člankom 8. U onim državama članicama u kojima naručitelj kliničkog ispitivanja ne podnese zahtjev za odobrenje ograničen na aspekte obuhvaćene dijelom II. izvješća o ocjeni u roku od dvije godine, zahtjev se smatra ništavnim.
Članak 12.
Povlačenje
Naručitelj ispitivanja može povući zahtjev bilo kada do datuma izvješćivanja. U tom slučaju zahtjev se može povući samo u odnosu na sve dotične države članice. O razlozima povlačenja izvješćuje se putem portala EU-a.
Članak 13.
Ponovno podnošenje
Ovim poglavljem ne dovodi se u pitanje mogućnost da naručitelj ispitivanja, nakon što ne dobije odobrenje ili nakon što povuče zahtjev, ponovno podnese zahtjev za odobrenje bilo kojoj dotičnoj ciljnoj državi članici. Taj se zahtjev smatra novim zahtjevom za odobrenje drugog kliničkog ispitivanja.
Članak 14.
Naknadno dodavanje dotične države članice
1. Ako naručitelj ispitivanja želi proširiti odobreno kliničko ispitivanje na drugu državu članicu („dodatna dotična država članica”), naručitelj ispitivanja podnosi dokumentaciju u vezi sa zahtjevom toj državi članici putem portala EU-a.
Dokumentacija u vezi sa zahtjevom može se podnijeti samo nakon datuma obavješćivanja o prvotnoj odluci o odobrenju.
2. Država članica izvjestiteljica za dokumentaciju u vezi sa zahtjevom iz stavka 1. jest država članica izvjestiteljica za prvotni postupak odobravanja.
3. Dodatna dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a u roku od 52 dana od datuma podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom navedenim u stavku 1., jednom odlukom o tome je li kliničko ispitivanje odobreno, je li odobreno pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno u roku od.
Odobrenje kliničkog ispitivanja podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
4. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice u vezi s dijelom I. izvješća o ocjeni da je provedba kliničkog ispitivanja prihvatljiva ili prihvatljiva podložno usklađenosti s određenim uvjetima, taj zaključak smatra se zaključkom dodatne dotične države članice.
Neovisno o prvom podstavku, dodatna dotična država članica može se ne složiti sa zaključkom države članice izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni samo na temelju sljedećih osnova:
(a)
kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u dotičnoj državi članici;
(b)
kršenja svog nacionalnog prava iz članka 90.;
(c)
razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenih u skladu sa stavkom 5. ili 6.
Ako se dodatna dotična država članica ne slaže sa zaključcima na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.
5. Između datuma podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom iz stavka 1. i pet dana prije isteka roka iz stavka 3. dodatna dotična država članica može poslati državi članici izvjestiteljici i drugim dotičnim državama članicama razmatranja u vezi sa zahtjevom putem portala EU-a.
6. Između datuma podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom iz stavka 1. i isteka roka iz stavka 3., samo država članica izvjestiteljica može zatražiti dodatne informacije od naručitelja ispitivanja u vezi s aspektima iz dijela I. izvješća o ocjeni, uzimajući u obzir razmatranja iz stavka 5.
U svrhu dobivanja i pregledavanja tih dodatnih informacija od naručitelja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz prvog podstavka stavka 3. za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija, dodatna dotična država članica zajedno sa svim dotičnim državama članicama zajednički pregledava dodatne informacije koje je dostavio naručitelj ispitivanja zajedno s originalnim zahtjevom te razmjenjuje razmatranja relevantna za zahtjev. Koordinirane revizije obavljaju se u roku od najviše 12 dana od primanja dodatnih informacija, a dodatna konsolidacija vrši se tijekom najviše sedam dana nakon završetka koordinirane revizije. Država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja dotičnih država članica te bilježi kako su se sva takva razmatranja riješila.
Ako naručitelj ispitivanja ne da dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj dodatnoj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.
7. Dodatna dotična država članica u roku iz stavka 3. ocjenjuje za svoje državno područje, aspekte iz dijela II. izvješća o ocjeni i podnosi, putem portala EU-a, dio II. izvješća o ocjeni, uključujući svoje zaključke, naručitelju ispitivanja. U tom roku ona, iz opravdanih razloga, može od naručitelja ispitivanja zatražiti, za svoje državno područje, dodatne informacije u vezi s aspektima iz dijela II. izvješća o ocjeni.
8. U svrhu dobivanja i pregledavanja dodatnih informacija iz stavka 7. od naručitelja ispitivanja u skladu s drugim i trećim podstavkom, dodatna dotična država članica može produžiti rok iz stavka 7. za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dodatna dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila dodatna dotična država članica u skladu s drugim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.
9. Ako je provođenje kliničkog ispitivanja u pogledu aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni prihvatljivo ili prihvatljivo podložno usklađenosti s određenim uvjetima, dodatna dotična država članica unosi u svoju odluku zaključak u vezi s dijelom II. izvješća o ocjeni.
10. Dodatna dotična država članica odbija odobriti kliničko ispitivanje ako se ne slaže sa zaključkom države članice izvjestiteljice u vezi s dijelom I. izvješća o ocjeni na nekom od temelja iz drugog podstavka stavka 4., ili ako drži, iz valjano utemeljenih razloga, da aspekti iz dijela II. izvješća o ocjeni nisu ispoštovani ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom dodatne dotične države članice vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta dodatna dotična država članica omogućava žalbeni postupak za takvo odbijanje.
11. Ako dodatna dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci u roku iz stavka 3., ili u slučaju da je taj rok bio produljen u skladu s stavkom 6. ili 8. ako ta dodatna dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci u produljenom roku, zaključak o dijelu I. izvješća o ocjeni smatra se odlukom te dodatne dotične države članice o zahtjevu za odobrenje kliničkog ispitivanja.
12. Naručitelj ispitivanja ne podnosi dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u skladu s ovim člankom ako postupak određen u poglavlju III. nije dovršen u vezi s tim kliničkim ispitivanjem.
Poglavlje III.
Postupak odobravanja značajne izmjene kliničkog ispitivanja
Članak 15.
Opća načela
Značajna izmjena, uključujući dodavanje mjesta ispitivanja ili promjenu glavnog istraživača na mjestu ispitivanja, može se provesti samo ako je odobrena u skladu s postupkom iz ovog poglavlja.
Članak 16.
Podnošenje zahtjeva
Za dobivanje odobrenja naručitelj ispitivanja podnosi dokumentaciju u vezi sa zahtjevom dotičnoj državi članici putem portala EU-a.
Članak 17.
Potvrđivanje zahtjeva za odobrenje značajne izmjene aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni
1. Država članica izvjestiteljica za odobrenje značajne izmjene jest država članica izvjestiteljica za prvotni postupak odobravanja.
Dotične države članice mogu poslati državi članici izvjestiteljici sva razmatranja relevantna za potvrđivanje zahtjeva za odobrenje značajne izmjene u roku od pet dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom.
2. U roku od šest dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica potvrđuje zahtjev uzimajući u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica i obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a je li:
(a)
odnosi se značajna izmjena na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni;
(b)
zahtjev potpun u skladu s Prilogom II.
3. Ako dotična država članica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz stavka 2., smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.
4. Ako država članica izvjestiteljica, uzimajući u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica, smatra da se zahtjev ne odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni ili da dokumentacija u vezi sa zahtjevom nije potpuna, ona o tome obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a te naručitelju ispitivanja daje rok od najviše deset dana da podnese primjedbe na zahtjev ili upotpuni dokumentaciju u vezi sa zahtjevom putem portala EU-a.
U roku od pet dana od primitka primjedbi ili upotpunjene dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja o tome poštuje li zahtjev uvjete navedene u stavku 2. točkama (a) i (b).
Ako država članica izvjestiteljica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz drugog podstavka 2., smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom I. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.
Ako naručitelj ispitivanja nije dao primjedbe niti upotpunio dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u roku iz prvog podstavka, smatra se da je zahtjev prestao važiti u svim dotičnim državama članicama.
5. U svrhu članaka 18., 19. i 22. datum na koji naručitelj ispitivanja dobiva obavijest u skladu sa stavkom 2. smatra se datumom potvrđivanja podnošenja zahtjeva. Ako naručitelj ispitivanja ne dobije nikakvu obavijest, datumom potvrđivanja smatra se posljednji dan rokova iz stavaka 2. odnosno 4.
Članak 18.
Ocjenjivanje značajne izmjene aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni
1. Država članica izvjestiteljica ocjenjuje zahtjev u pogledu aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni, uključujući to hoće li kliničko ispitivanje ostati kliničko ispitivanje niskog rizika nakon njegove značajne izmjene te sastavlja izvješće o ocjeni.
2. Izvješće o ocjeni sadrži jedan od sljedećih zaključaka u vezi s aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni:
(a)
značajna izmjena prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi;
(b)
značajna izmjena prihvatljiva je s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi, no podliježe usklađenosti s određenim uvjetima koji se posebno navode u tom zaključku; ili
(c)
značajna izmjena nije prihvatljiva s obzirom na zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi.
3. Država članica izvjestiteljica podnosi, putem portala EU-a, konačno izvješće o ocjeni, zajedno sa zaključcima, naručitelju ispitivanja i ostalim dotičnim državama članicama u roku od 38 dana od datuma potvrđivanja.
U svrhu ovog članka i članaka 19. i 23. datum izvještavanja jest datum podnošenja konačnog izvješća o ocjeni naručitelju ispitivanja i ostalim dotičnim državama članicama.
4. Za klinička ispitivanja koja uključuju više od jedne države članice postupak ocjene značajne izmjene obuhvaća tri faze:
(a)
početnu fazu ocjene koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od 19 dana od datuma potvrđivanja;
(b)
fazu koordinirane revizije koja se obavlja u roku od 12 dana nakon završetka početne faze ocjene koja uključuje sve dotične države članice; i
(c)
fazu konsolidacije koju obavlja država članica izvjestiteljica u roku od sedam dana od završetka faze koordinirane revizije.
Tijekom početne faze ocjene, država članica izvjestiteljica izrađuje nacrt izvješća o ocjeni i dostavlja ga svim dotičnim državama članicama.
Tijekom faze koordinirane revizije, sve dotične države članice zajednički revidiraju zahtjev na temelju nacrta izvješća o ocjeni te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev.
Tijekom faze konsolidacije, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja drugih dotičnih država članica pri finalizaciji izvješća o ocjeni te bilježi kako su se riješila sva takva razmatranja. Država članica izvjestiteljica podnosi konačno izvješće o ocjeni naručitelju ispitivanja i svim drugim dotičnim državama članicama do datum izvješćivanja.
5. Država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 3. za dodatnih 50 dana za klinička ispitivanja koja uključuju ispitivane lijekove za naprednu terapiju ili lijekove kao što je određeno točkom 1. Priloga Uredbi (EZ) br. 726/2004, za potrebe savjetovanja sa stručnjacima. U tom slučaju, rokovi iz stavaka 4. i 6. ovog članka primjenjuju se mutatis mutandis.
6. U razdoblju od datuma potvrđivanja i datuma izvještavanja, samo država članica izvjestiteljica može zatražiti dodatne informacije od naručitelja ispitivanja, uzimajući u obzir razmatranja iz stavka 4.
U svrhu dobivanja i revidiranja tih dodatnih informacija od naručitelja ispitivanja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, država članica izvjestiteljica može produžiti rok iz stavka 3. prvog podstavka za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija, dotične države članice zajednički pregledavaju dodatne informacije koje je dostavio naručitelj ispitivanja zajedno s originalnim zahtjevom te razmjenjuju razmatranja relevantna za zahtjev. Koordinirane revizije obavljaju se u roku od najviše 12 dana od primanja dodatnih informacija, a dodatna konsolidacija vrši se tijekom najviše sedam dana od završetka koordinirane revizije. Pri finalizaciji izvješća o ocjeni, država članica izvjestiteljica na odgovarajući način uzima u obzir razmatranja dotičnih država članica te bilježi kako su se riješila sva takva razmatranja.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila država članica izvjestiteljica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev u svim državama članicama prestao važiti.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se preko portala EU-a.
Članak 19.
Odluka o značajnoj izmjeni aspekta obuhvaćenog dijelom I. izvješća o ocjeni
1. Svaka dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a o tome je li značajna izmjena odobrena, je li odobrena pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno.
Obavješćivanje se vrši jednom odlukom u roku od pet dana od datuma izvješćivanja.
Odobrenje značajne izmjene podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
2. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice da je značajna izmjena prihvatljiva ili prihvatljiva podložno usklađenosti s određenim uvjetima, taj zaključak smatra se zaključkom dotične države članice.
Neovisno o prvom podstavku, dotična država članica ne mora se složiti s tim zaključkom države članice izvjestiteljice samo na temelju sljedećeg:
(a)
kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u dotičnoj državi članici;
(b)
kršenja svog nacionalnog prava iz članka 90.;
(c)
razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenim u skladu sa stavkom 4. ili 6. članka 18.
Ako se dotična država članica ne slaže sa zaključcima na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.
Dotična država članica odbija odobriti značajnu izmjenu, ako se ne slaže sa zaključcima države izvjestiteljice u pogledu dijela I. izvješća o ocjeni države članice na nekom od temelja iz drugog podstavka ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje, u skladu s pravom te dotične države članice, vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta država članica omogućava žalbeni postupak za takvo odbijanje. ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom dotične države članice gdje je uspostavljen vrijedi za tu cijelu državu članicu.
3. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice, u pogledu značajne izmjene aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni, dade značajna izmjena nije prihvatljiva, taj se zaključak smatra zaključkom svih dotičnih država članica.
4. Ako dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci u roku iz stavka 1., zaključak izvješća o ocjeni smatra se odlukom dotične države članice o zahtjevu za odobrenje znatne promjene.
Članak 20.
Potvrđivanje, ocjenjivanje i odluka u vezi sa značajnom izmjenom aspekta obuhvaćenog dijelom II. izvješća o ocjeni
1. U roku od šest dana od podnošenja dokumentacije u vezi sa zahtjevom dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a o sljedećem:
(a)
odnosi li se značajna izmjena na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni; i
(b)
je li dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna u skladu s Prilogom II.
2. Ako dotična država članica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz stavka 1., smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.
3. Ako dotična država članica smatra da se značajna izmjena ne odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni ili da dokumentacija u vezi sa zahtjevom nije potpuna, ona o tome obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a te naručitelju ispitivanja daje rok od najviše deset dana da podnese primjedbe na zahtjev ili upotpuni dokumentaciju u vezi sa zahtjevom putem portala EU-a.
U roku od pet dana od primitka primjedbi ili upotpunjene dokumentacije u vezi sa zahtjevom država članica izvjestiteljica obavješćuje naručitelja ispitivanja o tome poštuje li zahtjev uvjete navedene u stavku 1. točkama (a) i (b).
Ako dotična država članica o navedenom nije obavijestila naručitelja ispitivanja u roku iz drugog podstavka, smatra se da se značajna izmjena za koju je podnesen zahtjev odnosi na aspekt obuhvaćen dijelom II. izvješća o ocjeni te da je dokumentacija u vezi sa zahtjevom potpuna.
Ako naručitelj ispitivanja nije dao primjedbe niti upotpunio dokumentaciju u vezi sa zahtjevom u roku iz prvog podstavka, smatra se da je zahtjev prestao važiti u dotičnoj državi članici.
4. U svrhu ovog članka datum na koji naručitelj ispitivanja dobiva obavijest u skladu sa stavkom 1. ili 3. smatra se datumom potvrđivanja podnošenja zahtjeva. Ako naručitelj ispitivanja ne dobije nikakvu obavijest, datumom potvrđivanja smatra se posljednji dan rokova iz stavaka 1. odnosno 3.
5. Dotična država članica ocjenjuje zahtjev i podnosi naručitelju ispitivanja, putem portala EU-a, dijelom II. izvješća o ocjeni, uključujući svoje zaključke, te odluku o tome je li značajna izmjena odobrena, je li odobrena pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno.
Obavještavanje se obavlja jednom odlukom u roku od 38 dana od datuma potvrđivanja.
Odobrenje značajne izmjene podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
6. U roku iz drugog podstavka stavka 5. dotična država članica iz opravdanih razloga može od naručitelja ispitivanja zatražiti, za svoje državno područje, dodatne informacije u vezi sa značajnom izmjenom.
U svrhu dobivanja i pregledavanja tih dodatnih informacija od naručitelja, dotična država članica može produžiti rok iz drugog podstavka stavka 5. za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica u skladu s trećim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u toj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.
7. Dotična država članica odbija odobriti znatnu izmjenu ako smatra, da iz valjano utemeljenih razloga, aspekti koji se odnose na dio II. izvješća o ocjeni nisu ispunjeni ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom te dotične države članice vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta država članica omogućava žalbeni postupak za takvo odbijanje.
8. Ako dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci unutar rokova utvrđenih u stavcima 5. i 6., smatra se da je značajna izmjena odobrena u toj državi članici.
Članak 21.
Značajna izmjena aspekata obuhvaćenih dijelom I. i II. izvješća o ocjeni
1. Ako se značajna izmjena odnosi na aspekte obuhvaćene dijelom I. i II. izvješća o ocjeni, zahtjev za odobrenje te značajne izmjene potvrđuje se u skladu s člankom 17.
2. Aspekti obuhvaćeni dijelom I. izvješća o ocjeni ocjenjuju se u skladu s člankom 18., a aspekti obuhvaćeni dijelom II. izvješća o ocjeni ocjenjuju se u skladu s člankom 22.
Članak 22.
Ocjenjivanje značajne izmjene aspekata obuhvaćenih dijelom I. i II. izvješća o ocjeni - ocjenjivanje aspekata obuhvaćenih dijelom II. izvješća o ocjeni
1. Svaka dotična država članica u roku od 38 dana od datuma potvrđivanja ocjenjuje, za svoje državno područje, aspekte značajnih izmjena koje su obuhvaćene dijelom II. izvješća o ocjeni i podnosi to izvješće naručitelju ispitivanja putem portala EU-a, uključujući svoje zaključke.
2. U roku iz stavka 1. dotična država članica iz opravdanih razloga može od naručitelja ispitivanja zatražiti, za svoje državno područje, dodatne informacije u vezi s tom značajnom izmjenom.
3. U svrhu dobivanja i revizije dodatnih informacija iz stavka 2. od naručitelja ispitivanja u skladu s trećim i četvrtim podstavkom, dotična država članica može produžiti rok iz stavka 1. za najviše 31 dan.
Naručitelj ispitivanja podnosi tražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica koji ne prelazi 12 dana od primitka zahtjeva.
Nakon primitka dodatnih informacija dotična država članica dovršava svoju ocjenu u roku od najviše 19 dana.
Ako naručitelj ispitivanja ne pruži zatražene dodatne informacije u roku koji je odredila dotična država članica u skladu s drugim podstavkom, smatra se da je zahtjev prestao važiti u toj državi članici.
Zahtjev za dodatne informacije i same dodatne informacije podnose se putem portala EU-a.
Članak 23.
Odluka o značajnoj izmjeni aspekata obuhvaćenih dijelom I. i II. izvješća o ocjeni
1. Svaka dotična država članica obavješćuje naručitelja ispitivanja putem portala EU-a o tome je li znatna promjena odobrena, je li odobrena pod određenim uvjetima i je li odobrenje odbijeno.
Obavješćivanje se vrši jednom odlukom u roku od pet dana od datuma izvješćivanja ili od posljednjeg dana roka za ocjenu iz članka 22., ovisno o tome koji je datum kasniji.
Odobrenje značajne izmjene podložno uvjetima ograničeno je na uvjete koji po svojoj prirodi ne mogu biti ispunjeni u trenutku tog odobrenja.
2. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice da je značajna izmjena aspekata obuhvaćena dijelom I. izvješća o ocjeni prihvatljiva ili prihvatljiva podložno usklađenosti s određenim uvjetima, taj zaključak smatra se zaključkom dotične države članice.
Neovisno o prvom podstavku, dotična država članica ne mora se složiti sa zaključkom države članice izvjestiteljice samo na temelju sljedećeg:
(a)
kada smatra da bi sudjelovanje u kliničkom ispitivanju dovelo do lošijeg liječenja ispitanika nego u uobičajenoj kliničkoj praksi u toj državi članici;
(b)
kršenja svog nacionalnog prava iz članka 90.;
(c)
razmatranja o sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka podnesenih u skladu sa stavkom 4. ili 6. članka 18.
Ako se dotična država članica ne slaže sa zaključcima o znatnoj izmjeni aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni na temelju drugog podstavka, o tome putem portala EU-a obavješćuje Komisiju, sve države članice i naručitelja ispitivanja te prilaže detaljno obrazloženje.
3. Ako je značajna izmjena u vezi s aspektima obuhvaćenima dijelom I. izvješća o ocjeni prihvatljiva ili prihvatljiva podložno usklađenosti s određenim uvjetima, dotična država članica unosi u svoju odluku zaključak u vezi sa značajnom izmjenom aspekata obuhvaćenih dijelom II. izvješća o ocjeni.
4. Dotična država članica odbija odobriti značajnu izmjenu ako se ne slaže sa zaključkom države članice izvjestiteljice u vezi sa znatnim izmjenama aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni na nekom od temelja iz drugog podstavka stavka 2., ili ako drži, iz valjano utemeljenih razloga, da aspekti obuhvaćeni dijelom II. izvješća o ocjeni nisu ispunjeni ili ako je etički odbor izdao negativno mišljenje koje u skladu s pravom države članice vrijedi za tu cijelu državu članicu. Ta država članica omogućava žalbeni postupak za takvo odbijanje.
5. Ako je zaključak države članice izvjestiteljice u pogledu značajne izmjene aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni da značajna izmjena nije prihvatljiva, taj se zaključak smatra zaključkom dotične države članice.
6. Ako dotična država članica nije obavijestila naručitelja ispitivanja o svojoj odluci unutar rokova iz stavka 1., zaključak o znatnoj promjeni aspekata obuhvaćenih dijelom I. izvješća o ocjeni smatra se odlukom dotične države članice o zahtjevu za odobrenje značajne izmjene.
Članak 24.
Osobe koje ocjenjuju zahtjev za značajnu izmjenu
Članak 9. primjenjuje se na ocjenjivanje provedeno u skladu s ovim poglavljem.
Poglavlje IV.
Dokumentacija u vezi sa zahtjevom
Članak 25.
Podaci predani u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom
1. Dokumentacija u vezi sa zahtjevom za odobrenje kliničkog ispitivanja sadrži svu potrebnu dokumentaciju i informacije potrebne za potvrđivanje i ocjenjivanje iz poglavlja II. i u vezi s:
(a)
provođenjem kliničkog ispitivanja, uključujući znanstveni kontekst i poduzete mjere;
(b)
naručiteljem ispitivanja, ispitivačima, potencijalnim ispitanicima, ispitanicima i mjestima kliničkih ispitivanja;
(c)
ispitivanim lijekovima i, prema potrebi, dodatnim lijekovima, posebno njihovim svojstvima, označavanju, proizvodnji i kontroli;
(d)
mjerama za zaštitu ispitanika;
(e)
opravdanjem je li kliničko ispitivanje kliničko ispitivanje niskog rizika, u slučajevima ako tako tvrdi naručitelj ispitivanja.
Popis tražene dokumentacije i informacija određen je u Prilogu I.
2. Dokumentacija u vezi sa zahtjevom za odobrenje znatne promjene sadrži svu potrebnu dokumentaciju i informacije potrebne za potvrđivanje i ocjenjivanje iz poglavlja III.:
(a)
referenca na kliničko ispitivanje ili klinička ispitivanja koja su znatno promijenjena uz upotrebu broja ispitivanja EU-a navedenog u članku 81. stavku 1. trećem podstavku („broj ispitivanja EU-a”);
(b)
jasan opis znatne promjene, posebno prirode i razloga znatne promjene;
(c)
prikaz podataka i dodatnih informacija s ciljem potpore znatne promjene, prema potrebi;
(d)
jasan opis posljedica značajne izmjene u pogledu prava i sigurnosti ispitanika te pouzdanosti i konzistentnosti podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.
Popis tražene dokumentacije i informacija određen je u Prilogu II.
3. Neklinički podaci podneseni u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom temelje se na podacima dobivenim iz studija koje su u skladu s pravom Unije o načelima dobre laboratorijske prakse, koja se primjenjuje u vrijeme izvođenja tih studija.
4. Ako se u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom spominju podaci dobiveni kliničkim ispitivanjem, to se kliničko ispitivanje provelo u skladu s ovom Uredbom ili ako je provedeno prije datuma navedenog u drugom stavku članka 99., u skladu s Direktivom 2001/20/EZ.
5. Ako je kliničko ispitivanje iz stavka 4. provedeno izvan Unije, ono se provodi u skladu s načelima jednakim onima u ovoj Uredbi u pogledu prava i sigurnosti ispitanika te pouzdanosti i konzistentnosti podataka dobivenih u kliničkom ispitivanju.
6. Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je započelo od datuma iz drugog stavka članka 99. podnose se samo u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom, ako je to kliničko ispitivanje registrirano prije njegovog početka u javnom registru koji je primarni ili partnerski registar WHO ICTRP-a, ili pružatelj podataka WHO ICTRP-u.
Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je započelo od datuma iz drugog podstavka članka 99. podnose se samo u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom, ako je to kliničko ispitivanje registrirano prije njegovog početka u javnom registru koji je primarni ili partnerski registar WHO ICTRP-a ili pružatelj podataka WHO ICTRP-u ili su rezultati tog kliničkog ispitivanja objavljeni u neovisnoj recenziranoj znanstvenoj publikaciji.
7. Podaci predani u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom koji nisu u skladu sa stavcima od 3. do 6. ne razmatraju se prilikom ocjenjivanja zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja ili značajne izmjene.
Članak 26.
Jezični uvjeti
Jezik dokumentacije u vezi sa zahtjevom ili njezinih dijelova određuje dotična država članica.
Prilikom primjene prvog stavka države članice razmišljaju o prihvaćanju jezika koji je općenito razumljiv u području medicine za dokumentaciju koja se ne odnosi na ispitanika.
Članak 27.
Ažuriranje delegiranim aktima
Komisija je ovlaštena donositi delegirane akte u skladu s člankom 85. u vezi s izmjenama priloga I. i II., kako bi ih prilagodila tehničkom napretku ili kako bi uzela u obzir međunarodne regulatorne razvoje u koje su uključene Unija ili države članice, u području kliničkih ispitivanja.
Poglavlje V.
Zaštita ispitanika i informirani pristanak
Članak 28.
Opća pravila
1. Kliničko ispitivanje može se provoditi samo ako su ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
(a)
očekivana korist za ispitanike ili javnozdravstvena korist opravdavaju predvidljive rizike i smetnje, uz stalno praćenje ispunjavanja tog uvjeta;
(b)
ispitanici ili njihovi zakonito imenovani zastupnici, u slučajevima kada ispitanici nisu bili u mogućnosti dati informirani pristanak, informirani su u skladu s člankom 29. stavcima od 2. do 6.;
(c)
ispitanici ili njihovi zakonito imenovani zastupnici, u slučajevima kada ispitanici nisu bili u mogućnosti dati informirani pristanak, dali su informirani pristanak u skladu s člankom 29. stavcima 1., 7. i 8.;
(d)
prava ispitanika na fizički i mentalni integritet, privatnost i zaštitu podataka koji se odnose na njih u skladu s Direktivom 95/46/EZ zaštićena su;
(e)
kliničko ispitivanje osmišljeno je tako da bude što manje boli, neugode, straha ili drugog predvidljivog rizika za ispitanika, a prag rizika i stupanj boli posebno su određeni i stalno se promatraju;
(f)
zdravstvena skrb koja se pruža ispitanicima odgovornost je odgovarajuće kvalificiranog liječnika ili, prema potrebi, kvalificiranog doktora e medicine;
(g)
ispitanik ili, kada ispitanik nije bio u mogućnosti dati informirani pristanak, njegov zakonito imenovani zastupnik, dobio je kontaktne podatke tijela u kojem se u slučaju potrebe mogu dobiti dodatne informacije;
(h)
na ispitanike koji sudjeluju u kliničkom ispitivanju nije izvršen nikakav nedopušten utjecaj, uključujući onaj financijske prirode.
2. Ne dovodeći u pitanje Direktivu 95/46/EZ, naručitelj ispitivanja može tražiti od ispitanika ili, kada ispitanik nije u mogućnosti dati informirani pristanak, njegova zakonito imenovanog zastupnika, u trenutku kad mu ispitanik ili njegov zakonito imenovani zastupnik daju informirani pristanak za sudjelovanje u kliničkom ispitivanju da pristane na to da se njegovi podaci koriste izvan plana kliničkog ispitivanja isključivo u znanstvene svrhe. Taj pristanak ispitanik ili njegov zakonito imenovani zastupnik mogu povući u svakom trenutku.
Znanstveno istraživanje u kojem se koriste podaci izvan plana kliničkog ispitivanja provodi se u skladu s mjerodavnim pravom o zaštiti podataka.
3. Svaki se ispitanik ili, kada ispitanik nije u mogućnosti dati informirani pristanak, njegov zakonito imenovani zastupnik, bez prouzročene štete i bez obrazloženja može povući iz kliničkog ispitivanja u svakom trenutku opozivanjem svog prethodnog pristanka. Ne dovodeći u pitanje Direktivu 95/46/EZ, povlačenje informiranog pristanka ne utječe na aktivnosti koje se već provode i na korištenje podataka dobivenih na temelju informiranog pristanka prije njegova povlačenja.
Članak 29.
Informirani pristanak
1. Osoba koja obavlja razgovor naveden u stavku 2. točki (c) i ispitanik ili, ako ispitanik nije u mogućnosti dati informirani pristanak, njegov zakonito imenovani zastupnik daju pisani, datirani i potpisani informirani pristanak nakon što su pravovremeno informirani u skladu sa stavkom 2. Ako ispitanik ne zna pisati, pristanak se može dati i snimiti drugim odgovarajućim sredstvima u prisutnosti barem jednog nepristranog svjedoka. U tom slučaju svjedok potpisuje i datira informirani pristanak. Ispitaniku ili, kada ispitanik nije u mogućnosti dati informirani pristanak, njegovu zakonito imenovanom zastupniku daje se primjerak dokumenta (ili snimke) kojim je informirani pristanak dan. Informirani pristanak se dokumentira. Odgovarajuća količina vremena daje se ispitaniku ili njegovu zakonito imenovanom zastupniku kako bi odlučio hoće li sudjelovati u kliničkom ispitivanju.
2. Podaci dani ispitaniku ili, ako ispitanik nije u mogućnosti dati informirani pristanak, njegovom zakonito imenovanom zastupniku u svrhu dobivanja njegovog informiranog pristanka:
(a)
omogućuju ispitaniku ili njegovom zakonito imenovanom zastupniku da razumiju:
i.
vrstu, ciljeve, korist, posljedice, rizike i smetnje kliničkog ispitivanja;
ii.
prava ispitanika i garancije u pogledu njegove zaštite, posebno njegovo pravo na odbijanje sudjelovanja i pravo na povlačenje iz kliničkog ispitivanja u svakom trenutku bez prouzročene štete i davanja obrazloženja;
iii.
uvjete po kojima se kliničko ispitivanje treba provoditi; uključujući očekivano trajanje sudjelovanja ispitanika u kliničkom ispitivanju; i
iv.
moguće alternative liječenju, uključujući mjere praćenja ako ispitanik prestane sudjelovati u kliničkom ispitivanju;
(b)
sveobuhvatni su, koncizni, jasni, bitni i razumljivi laiku;
(c)
osiguravaju se u prethodnom razgovoru s članom istraživačkog tima koji je odgovarajuće kvalificiran prema nacionalnom pravu dotične države članice;
(d)
obuhvaćaju informacije o mjerodavnom sustavu naknade štete navedenom u članku 76. stavku 1.; i
(e)
uključuju broj ispitivanja EU-a i informacije o dostupnosti rezultata kliničkog ispitivanja u skladu sa stavkom 6.
3. Informacije iz stavka 2. pripremaju se u pisanom obliku i dostupne su ispitaniku ili, kada ispitanik nije u mogućnosti dati informirani pristanak, njegovom zakonito imenovanom zastupniku.
4. Tijekom razgovora navedenog u stavku 2. točki (c) posebna se pozornost daje potrebi za informiranjem posebnih populacija pacijenata i pojedinačnih ispitanika, kao i metodama koje se koriste za davanje informacija.
5. U razgovoru navedenom u stavku 2. točki (c) provjerava se da je ispitanik razumio informacije.
6. Ispitanika se obavještava o sažetku rezultata kliničkog ispitivanja, a sažetak koji je razumljiv laiku bit će dostupan u bazi podataka EU-a, navedenoj u članku 81. („baza podataka EU-a”), u skladu s člankom 37. stavkom 4., neovisno o ishodu kliničkog ispitivanja i, u mjeri u kojoj je to moguće, kada sažeci postanu dostupni.
7. Ovom Uredbom ne dovodi se u pitanje nacionalno pravo kojim se zahtijeva potpis onesposobljene osobe i potpis njezina zakonito imenovanog zastupnika na obrascu informiranog pristanka.
8. Ovom Uredbom ne dovodi se u pitanje nacionalno pravo kojim se zahtijeva da se, uz informirani pristanak koji je dao zakonito imenovani zastupnik, maloljetnik koji je sposoban stvoriti mišljenje i procijeniti informacije koje su mu dane, također složi sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju.
Članak 30.
Informirani pristanak u skupnim ispitivanjima
1. Ako se kliničko ispitivanje provodi isključivo u jednoj državi članici, ta država članica može, ne dovodeći u pitanje članak 35., i odstupajući od članka 28. stavka 1. točaka (b), (c) i (g), članka29. stavka 1., članka 29. stavka 2. točke (c), članka 29. stavaka 3. 4. i 5., članka 31. stavka 1. točaka (a), (b) i (c), i članka 32. stavka 1. točaka (a), (b) i (c), omogućiti ispitivačima dobivanje informiranog pristanka na pojednostavljen način utvrđen u stavku 2. ovog članka, uz uvjet da su ispunjeni svi uvjeti navedeni u stavku 3. ovog članka.
2. Za klinička ispitivanja koja ispunjavaju zahtjeve iz stavka 3. smatra se da je informirani pristanak dobiven ako:
(a)
informacije koje se zahtijevaju u skladu s člankom 29. stavkom 2. točkama (a), (b), (d) i (e) daju se, u skladu s onime što je utvrđeno u planu kliničkog ispitivanja, prije uključivanja ispitanika u kliničko ispitivanje, a tim se informacijama posebno razjašnjava da ispitanik može odbiti sudjelovati u kliničkom ispitivanju ili se može povući u svakom trenutku iz kliničkog ispitivanja bez prouzročene štete; i
(b)
nakon što je informiran, potencijalni ispitanik ne protivi se sudjelovanju u kliničkom ispitivanju.
3. Informirani pristanak može se dobiti na pojednostavljen način utvrđen u stavku 2. ako su ispunjeni sljedeći uvjeti:
(a)
pojednostavljen način dobivanja informiranog pristanka ne proturječi nacionalnom pravu dotične države članice;
(b)
metodologijom kliničkog ispitivanja zahtijeva se da se skupinama ispitanika, a ne ispitanicima pojedinačno, dodjeljuju različiti ispitivani lijekovi tijekom kliničkog ispitivanja;
(c)
kliničko ispitivanje je kliničko ispitivanje niskog rizika, a ispitivani lijekovi koriste se u skladu s uvjetima odobrenja za stavljanje u promet;
(d)
nema drugih intervencija osim standardnog liječenja dotičnog ispitanika;
(e)
u planu kliničkog ispitivanja opravdavaju se razlozi za dobivanje informiranog pristanka na pojednostavljen način i opisuje opseg informacija koje su dane ispitanicima, kao i načini davanja informacija.
4. Ispitivač dokumentira sva odbijanja i povlačenja i osigurava da se za klinička ispitivanja ne prikupljaju podaci od ispitanika koji su odbili sudjelovati ili su se povukli iz kliničkog ispitivanja.
Članak 31.
Klinička ispitivanja na onesposobljenim ispitanicima
1. U slučaju onesposobljenih ispitanika koji nisu dali informirani pristanak, ili ga nisu odbili dati, prije početka svoje nesposobnosti, kliničko ispitivanje može se provoditi samo ako su, uz uvjete utvrđene u članku 28., ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
(a)
dobiven je informirani pristanak njihovih zakonito imenovanih zastupnika;
(b)
onesposobljeni ispitanici dobili su informacije iz članka 29. stavka 2. na način koji je prikladan imajući u vidu njihovu sposobnost razumijevanja tih informacija;
(c)
ispitivač poštuje izričitu želju onesposobljenog ispitanika koji je sposoban stvoriti mišljenje i procijeniti informaciju iz članka 29. stavka 2. kako bi odbio sudjelovati u kliničkom ispitivanju ili kako bi se u svakom trenutku povukao iz njega;
(d)
ispitanicima ili njihovim zakonito imenovanim zastupnicima ne daju se nikakvi financijski poticaji, osim naknade za troškove i gubitak zarade koji je izravno povezan sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju;
(e)
kliničko ispitivanje nužno je u odnosu na onesposobljene osobe, a podaci usporedive valjanosti ne mogu se dobiti u kliničkim ispitivanjima na osobama koje su u stanju dati informirani pristanak ili drugim metodama istraživanja;
(f)
kliničko ispitivanje izravno se odnosi na medicinsko stanje od kojeg ispitanik pati;
(g)
znanstveno je utemeljeno očekivati da će sudjelovanje u kliničkom ispitivanju donijeti:
i.
izravnu korist onesposobljenim ispitanicima koja premašuje rizike i uključena opterećenja; ili
ii.
određenu korist populaciji koju predstavlja onesposobljeni ispitanik kada se kliničko ispitivanje izravno odnosi na vitalno ugrožavajuće ili iscrpljujuće medicinsko stanje od kojeg ispitanik pati, a takvo će ispitivanje predstavljati minimalne rizike i izazvat će minimalno opterećenje za dotičnog onesposobljenog ispitanika u usporedbi sa standardnim liječenjem stanja onesposobljenog ispitanika.
2. Stavkom 1. točkom (g) podtočkom ii. ne dovode se u pitanje stroža nacionalna pravila kojima se zabranjuje provođenje takvih kliničkih ispitivanja na onesposobljenim ispitanicima, ako nije znanstveno utemeljeno očekivati da će sudjelovanje u kliničkom ispitivanju donijeti izravnu korist ispitaniku te premašiti rizike i uključena opterećenja.
3. Ispitanik sudjeluje u postupku davanja informiranog pristanka koliko je to moguće.
Članak 32.
Klinička ispitivanja na maloljetnicima
1. Kliničko ispitivanje na maloljetnicima može se provoditi samo ako su, osim uvjeta navedenih u članku 28., ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
(a)
dobiven je informirani pristanak njihovih zakonito imenovanih zastupnika;
(b)
maloljetnici su dobili informacije iz članka 29. stavka 2. na način prilagođen njihovoj dobi i mentalnoj zrelosti i od ispitivača ili članova ispitivačkog tima koji su osposobljeni za rad s djecom ili imaju iskustva u tome;
(c)
ispitivač poštuje izričitu želju maloljetnika koji je sposoban stvoriti mišljenje i procijeniti informaciju iz članka 29. stavka 2. kako bi odbio sudjelovati u kliničkom ispitivanju ili kako bi se u svakom trenutku povukao iz njega;
(d)
ispitaniku ili njegovom zakonito imenovanom zastupniku ne daju se nikakvi financijski poticaji osim naknade za troškove i gubitak zarade koji je izravno povezan sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju;
(e)
namjera kliničkog ispitivanja jest ispitati liječenja za medicinsko stanje koje se pojavljuje samo kod maloljetnika ili je kliničko ispitivanje nužno u odnosu na maloljetnike kako bi se potvrdili podaci dobiveni u kliničkim ispitivanjima na osobama koje su stanju dati informirani pristanak ili drugim metodama istraživanja;
(f)
kliničko ispitivanje izravno je povezano s medicinskim stanjem od kojeg dotični maloljetnik pati ili je takve prirode da se može provesti samo na maloljetnicima;
(g)
znanstveno je utemeljeno očekivati da će sudjelovanje u kliničkom ispitivanju donijeti:
i.
izravnu korist maloljetniku i premašiti rizike i uključena opterećenja; ili
ii.
će imati samo određenu korist za populaciju koju predstavlja dotični maloljetnik te će takvo kliničko ispitivanje izazvati samo minimalne rizike i minimalno opterećenje za dotičnog maloljetnika u usporedbi sa standardnim liječenjem stanja maloljetnika.
2. Maloljetnik sudjeluje u postupku davanja informiranog pristanka na način prilagođen njegovoj dobi i mentalnoj zrelosti.
3. Ako tijekom kliničkog ispitivanja maloljetnik dosegne dob pravne sposobnosti za davanje informiranog pristanka kako je određeno u pravu dotične države članice, njegov izričit informirani pristanak pribavlja se prije nego što taj ispitanik može nastaviti sudjelovati u kliničkom ispitivanju.
Članak 33.
Klinička ispitivanja na trudnicama ili dojiljama
Kliničko ispitivanje na trudnicama ili dojiljama može se provoditi samo ako su, osim uvjeta navedenih u članku 28., ispunjeni sljedeći uvjeti:
(a)
kliničko ispitivanje ima potencijala izazvati izravnu korist za trudnice ili dojilje ili njihov zametak, plod ili dijete nakon rođenja te premašuje rizike i uključena opterećenja; ili
(b)
ako takvo kliničko ispitivanje nema izravne koristi za dotične trudnice ili dojilje, njihov zametak, plod ili dijete nakon rođenja, može se provesti samo ako:
i.
kliničko ispitivanje usporedive učinkovitosti ne može se provoditi na ženama koje nisu trudne ili koje ne doje;
ii.
kliničko ispitivanje doprinosi postizanju rezultata koji će donijeti korist trudnicama ili dojiljama ili drugim ženama u pogledu reprodukcije ili drugim zamecima, plodovima ili djeci; i
iii.
kliničko istraživanje predstavlja minimalni rizik ili opterećenje za trudnicu ili dojilju i njezin zametak, plod ili dijete nakon rođenja;
(c)
kada se istraživanje provodi na ženama koje doje, posebna se briga vodi da se izbjegne svaki negativni utjecaj na zdravlje djeteta; i
(d)
ispitaniku se ne daju nikakvi financijski poticaji osim naknade za troškove i gubitak zarade koji je izravno povezan sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju.
Članak 34.
Dodatne nacionalne mjere
Države članice mogu zadržati dodatne mjere u pogledu osoba koje služe obvezni vojni rok, osoba lišenih slobode, osoba koje zbog sudske odluke ne mogu sudjelovati u kliničkim ispitivanjima ili osoba koje su smještene u ustanove za zdravstvenu njegu.
Članak 35.
Klinička ispitivanja u hitnim situacijama
1. Odstupajući od točaka (b) i (c) članka 28. stavka 1., točaka (a) i (b) članka 31. stavka 1. i točaka (a) i (b) članka 32. stavka 1., informirani pristanak za sudjelovanje u kliničkom ispitivanju može se dobiti i mogu se dati informacije o kliničkom ispitivanju, nakon odluke da se ispitanik uključi u kliničko ispitivanje uz uvjet da je ta odluka donesena u trenutku prve intervencije na ispitaniku, u skladu s planom tog kliničkog ispitivanja i da su ispunjeni svi sljedeći uvjeti:
(a)
zbog hitnosti situacije izazvane iznenadnim po život opasnim ili drugim iznenadnim ozbiljnim medicinskim stanjem, ispitanik nije u mogućnosti dati prethodni informirani pristanak i dobiti prethodne informacije o kliničkom ispitivanju;
(b)
znanstveno je utemeljeno očekivati da će sudjelovanje ispitanika u kliničkom ispitivanju imati potencijala za izazivanje izravne klinički relevantne koristi za ispitanika što će rezultirati mjerljivim zdravstvenim poboljšanjem i ublažiti patnju i/ili poboljšati zdravlje ispitanika ili dijagnozu njihova stanja;
(c)
nije moguće u okviru terapijskog prozora opskrbiti svim informacijama i dobiti prethodni informirani pristanak od njegova zakonito imenovanog zastupnika;
(d)
ispitivač potvrđuje da nije svjestan nikakvih prigovora u vezi sa sudjelovanjem u kliničkom ispitivanju koje je prethodno izrazio ispitanik;
(e)
kliničko ispitivanje izravno se odnosi na medicinsko stanje ispitanika zbog čega u okviru terapijskog prozora nije moguće dobiti prethodni informirani pristanak od ispitanika ili njegova zakonito imenovanog zastupnika te opskrbiti dodatnim informacijama i kliničko ispitivanje takve je vrste da se može provoditi samo u hitnim situacijama;
(f)
kliničko ispitivanje predstavlja minimalni rizik ili minimalno opterećenje za ispitanika u usporedbi sa standardnim liječenjem stanja ispitanika.
2. Nakon intervencije u skladu sa stavkom 1., informirani pristanak u skladu s člankom 29. traži se za nastavak sudjelovanja ispitanika u kliničkom ispitivanju, a informacije o kliničkom ispitivanju daju se u skladu sa sljedećim zahtjevima:
(a)
u pogledu onesposobljenih ispitanika i maloljetnika, ispitivač traži informirani pristanak od njihovih zakonito imenovanih zastupnika bez nepotrebne odgode, a informacije iz članka 29. stavka 2. daju se čim prije ispitaniku i njegovu zakonito imenovanom zastupniku;
(b)
u pogledu drugih ispitanika, ispitivač traži informirani pristanak od ispitanika ili njegova zakonito imenovanog zastupnika bez nepotrebne odgode, ovisno o tome što je ranije, a informacije iz članka 29. stavka 2. daju se čim prije ispitaniku ili njegovu zakonito imenovanom zastupniku, ovisno o tome što je ranije.
U svrhu točke (b), kada je informirani pristanak dobiven od zakonito imenovanog zastupnika, informirani pristanak za nastavak sudjelovanja u kliničkom ispitivanju dobiva se od ispitanika čim je on u mogućnosti dati informirani pristanak.
3. Ako ispitanik ili prema potrebi njegov zakonito imenovani zastupnik ne da pristanak, informira ga se o pravu da se usprotivi upotrebi podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.
Poglavlje VI.
Početak, završetak, privremena obustava i prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja
Članak 36.
Obavještavanje o početku kliničkog ispitivanja i završetku pronalaženja ispitanika
1. Naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu o početku kliničkog ispitivanja u pogledu te države članice preko portala EU-a.
Obavijest pristiže u roku od 15 dana od početka kliničkog ispitivanja u pogledu te države članice.
2. Naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu o prvom posjetu prvog ispitanika u pogledu te države članice preko portala EU-a.
Obavijest pristiže u roku od 15 dana od početka prvog posjeta prvog ispitanika u pogledu te države članice.
3. Naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu o završetku uključivanja ispitanika u kliničko ispitivanje u toj državi članici preko portala EU-a.
Obavijest pristiže u roku od 15 dana od završetka pronalaženja ispitanika. U slučaju ponovnog započinjanja pronalaženja ispitanika primjenjuje se stavak 1.
Članak 37.
Završetak kliničkog ispitivanja, privremena obustava i prijevremeni završetak kliničkog ispitivanja te predočavanje rezultata
1. Naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu o završetku kliničkog ispitivanja u pogledu te države članice preko portala EU-a.
Obavijest se obavlja u roku od 15 dana od završetka kliničkog ispitivanja u pogledu te države članice.
2. Naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu o završetku kliničkog ispitivanja u svim dotičnim državama članicama preko portala EU-a.
Obavijest se obavlja u roku od 15 dana od završetka kliničkog ispitivanja u posljednjoj dotičnoj državi članici.
3. Naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu o završetku kliničkog ispitivanja u svim dotičnim državama članicama i svim dotičnim trećim zemljama u kojim se provodilo kliničko ispitivanje, preko portala EU-a.
Obavješćivanje se obavlja u roku od 15 dana od završetka kliničkog ispitivanja u posljednjoj dotičnoj državi članici i trećim zemljama u pitanju u kojima se provodilo kliničko ispitivanje.
4. Neovisno o ishodu kliničkog ispitivanja, u roku od jedne godine od završetka kliničkog ispitivanja u svim dotičnim državama članicama, naručitelj ispitivanja predaje bazi podataka EU-a sažetak rezultata kliničkog ispitivanja. Sadržaj tog sažetka određen je u Prilogu IV.
Priložen mu je sažetak napisan tako da je razumljiv laiku. Sadržaj tog sažetka određen je u Prilogu V.
Međutim, kada iz opravdanih znanstvenih razloga navedenih u planu kliničkog ispitivanja, nije moguće predati sažetak rezultata u roku od jedne godine, sažetak rezultata predaje se čim je dostupan. U tom slučaju, u planu kliničkog ispitivanja posebno se navodi kada će rezultati biti podneseni, zajedno s opravdanjem.
Osim sažetka rezultata, kada se kliničko ispitivanje namjeravalo koristiti za dobivanje odobrenja za stavljanje ispitivanog lijeka u promet, podnositelj zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet predaje bazi podataka EU-a izvješće o kliničkom istraživanju u roku od 30 dana nakon dana izdavanja odobrenja za stavljanje u promet, završen postupak za davanje odobrenja za stavljanje u promet, ili nakon što je podnositelj zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet odlučio povući zahtjev.
Za slučajeve kada naručitelj ispitivanja odluči dobrovoljno podijeliti neobrađene podatke, Komisija izrađuje smjernice za formatiranje i dijeljenje tih podataka.
5. Naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu o privremenoj obustavi kliničkog ispitivanja u svim dotičnim državama članicama zbog razloga koji ne utječu na ravnotežu između koristi i rizika, preko portala EU-a.
Ta obavijest obavlja se u roku od 15 dana od privremene obustave kliničkog ispitivanja u svim dotičnim državama članicama i obuhvaća razloge takvim mjerama.
6. Kada se ponovno pokrene privremeno obustavljeno kliničko ispitivanje iz stavka 5., naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu preko portala EU-a.
Ta se obavijest obavlja u roku od 15 dana od ponovnog pokretanja privremeno obustavljenog kliničkog ispitivanja u svim dotičnim državama članicama.
7. Ako se privremeno obustavljeno kliničko ispitivanje ne pokrene ponovo u roku od dvije godine, datum kada to razdoblje prestaje vrijediti ili datum odluke naručitelja ispitivanja o nepokretanju ponovnog kliničkog ispitivanja, ovisno o tome što je ranije, smatra se datumom završetka kliničkog ispitivanja. U slučaju prijevremenog završetka kliničkog ispitivanja, datum prijevremenog završetka smatra se datumom završetka kliničkog ispitivanja.
U slučaju prijevremenog završetka kliničkog ispitivanja zbog razloga koji ne utječu na ravnotežu između koristi i rizika, naručitelj ispitivanja obavješćuje svaku dotičnu državu članicu preko portala EU-a o razlozima takvim mjerama i, prema potrebi, mjerama praćenja ispitanika.
8. Ne dovodeći u pitanje stavak 4., ako se planom kliničkog ispitivanja omogućuje datum privremene analize podataka prije završetka kliničkog ispitivanja, a rezultati su kliničkog ispitivanja dostupni, sažetak tih rezultata predaje se bazi podataka EU-a u roku od jedne godine od datuma privremene analize podataka.
Članak 38.
Privremena obustava ili prijevremeni završetak koji izvršava naručitelj ispitivanja radi zaštite ispitanika
1. Za potrebe ove Uredbe dotična država članica obavješćuje se o privremenoj obustavi ili prijevremenom završetku kliničkog ispitivanja zbog promjene odnosa između koristi i rizika preko portala EU-a.
Obavijest se dostavlja bez nepotrebne odgode najkasnije 15 dana od datuma privremene obustave ili prijevremenog završetka. Uključuje razloge za takve mjere i navodi daljnje korake.
2. Ponovno pokretanje kliničkog ispitivanja nakon takve privremene obustave iz stavka 1. smatra se znatnom promjenom podložnom postupku odobrenja utvrđenom u poglavlju III.
Članak 39.
Ažuriranje sadržaja sažetka rezultata i sažetka za laike
Komisija je ovlaštena donositi delegirane akte u skladu s člankom 89. kako bi izmijenila Prilog IV. i Prilog V. kako bi ih prilagodila tehničkom napretku ili kako bi uzela u obzir međunarodne regulatorne razvoje, u koje su uključene Unija ili države članice, na području kliničkih ispitivanja.
Poglavlje VII.
Izvješćivanje o sigurnosti u okviru kliničkog ispitivanja
Članak 40.
Elektronička baza podataka za izvješćivanje o sigurnosti
1. Europska agencija za lijekove osnovana Uredbom (EZ) br. 726/2004 („Agencija”) uspostavlja i održava elektroničku bazu podataka za izvještavanje iz članaka 42. i 43. Ta je baza podataka modul baze podatka iz članka 24. Uredbe (EZ) br. 726/2004 („Eudravigilance baza podataka”).
2. Agencija u suradnji s državama članicama razvija standardni internetski strukturirani obrazac putem kojeg naručitelji ispitivanja prijavljuju u bazu podataka navedenu u stavku 1. sumnju na ozbiljne nuspojave.
Članak 41.
Izvješćivanje naručitelja ispitivanja od strane ispitivača o štetnim događajima i ozbiljnim štetnim događajima
1. Ispitivač bilježi i evidentira štetne događaje ili laboratorijske nepravilnosti koje su u planu kliničkog ispitivanja navedene kao ključne za ocjenjivanje sigurnosti i o njima izvješćuje naručitelja ispitivanja u skladu sa zahtjevima za izvještavanje i u rokovima određenima planom kliničkog ispitivanja.
2. Ispitivač bilježi i evidentira sve štetne događaje osim ako je drukčije predviđeno planom kliničkog ispitivanja. Ispitivač izvješćuje naručitelja istraživanja o svim ozbiljnim štetnim događajima koji se ispitaniku koje je ispitivač liječio dogode tijekom kliničkog ispitivanja, osim ako je drukčije predviđeno planom kliničkog ispitivanja.
Ispitivač bez nepotrebnog odlaganja i u roku od 24 sata od saznavanja izvješćuje naručitelja ispitivanja o ozbiljnim štetnim događajima, osim ako, za određene štetne događaje, planom kliničkog ispitivanja nije utvrđeno da hitno izvještavanje nije potrebno. Ako je potrebno, ispitivač naručitelju šalje izvješće praćenja kako bi se naručitelju ispitivanja omogućilo da utvrdi utječe li ozbiljni štetni događaj na odnos koristi i rizika kliničkog ispitivanja.
3. Naručitelj ispitivanja vodi detaljnu evidenciju o svim štetnim događajima o kojima ga je ispitivač izvijestio.
4. Ako ispitivač uvidi ozbiljne štetne događaje koji mogu biti uzročno povezani s lijekom koji se koristi u kliničkom ispitivanju, a pojave se nakon završetka kliničkog ispitivanja kod ispitanika koje je ispitivač liječio, ispitivač bez nepotrebnog odlaganja izvješćuje naručitelja ispitivanja o ozbiljnom štetnom događaju.
Članak 42.
Izvješćivanje Agencije od strane naručitelja ispitivanja o sumnji na neočekivane ozbiljne nuspojave
1. Naručitelj kliničkog ispitivanja koje se provodi u barem jednoj državi članici prijavljuje elektroničkim putem i bez odgode u bazu podataka iz članka 40. stavka 1. sve relevantne informacije o sumnji na sljedeće neočekivane ozbiljne nuspojave:
(a)
sve sumnje na neočekivane ozbiljne nuspojave na ispitivane lijekove koje se dogode tijekom tog kliničkog ispitivanja, neovisno o tome je li se sumnja na neočekivane ozbiljne nuspojave pojavila na mjestu kliničkog ispitivanja u Uniji ili u trećoj zemlji;
(b)
sve sumnje na neočekivane ozbiljne nuspojave koje su povezane s istom aktivnom tvari, bez obzira na farmaceutski oblik i jačinu ili indikaciju koja se istražuje, u ispitivanom lijeku i koje se pojave u kliničkom ispitivanju koje se provodi isključivo u trećoj zemlji, ako je to kliničko ispitivanje naručio:
i.
taj naručitelj; ili
ii.
različit naručitelj koji je dio istog matičnog društva kao naručitelj kliničkog ispitivanja, ili koji s naručiteljem kliničkog ispitivanja zajednički razvija lijek na temelju službenog sporazuma. Za te potrebe, pribavljanje ispitivanog lijeka ili informacija o sigurnosnim pitanjima budućem potencijalnom nositelju odobrenja za stavljanje u promet ne smatraju se zajedničkim razvojem; i
(c)
sve sumnje na neočekivane ozbiljne nuspojave ispitivanog lijeka, koje se pojavljuju kod bilo kojeg od ispitanika u kliničkom ispitivanju, koje se utvrde ili koje naručitelj uvidi na kraju kliničkog ispitivanja.
2. Rok za izvješće Agencije od strane naručitelja o sumnjama na neočekivane ozbiljne nuspojave uzima u obzir ozbiljnost nuspojave te iznosi:
(a)
u slučaju smrtonosnih ili po život opasnih sumnji na neočekivane ozbiljne nuspojave, što je prije moguće, a u svakom slučaju u roku od sedam dana nakon što naručitelj sazna za nuspojavu;
(b)
u slučaju nesmrtonosnih nuspojava ili sumnji na ozbiljne nuspojave koje nisu opasne po život, u roku od 15 dana nakon što naručitelj sazna za nuspojavu;
(c)
u slučaju sumnji na neočekivane ozbiljne nuspojave koje su isprva smatrane nesmrtonosnim i neopasnim po život, a za koje se ispostavi da su smrtonosne ili opasne po život, što je prije moguće, a u svakom slučaju u roku od sedam dana nakon što naručitelj sazna da je nuspojava smrtonosna ili opasna po život.
Ako je potrebno osigurati pravovremeno izvješćivanje, naručitelj ispitivanja može predati početno nepotpuno izvješće nakon kojeg će uslijediti potpuno izvješće, u skladu s odjeljkom 2.4. Priloga III.
3. Ako naručitelj ispitivanja zbog manjka resursa nije u mogućnosti predati izvješće za bazu podataka iz članka 40. stavka 1. te ima pristanak dotične države članice, o sumnji na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu može izvijestiti državu članicu u kojoj se ona pojavila. Ta država članica izvješćuje o sumnji na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu u skladu sa stavkom 1. ovog članka.
Članak 43.
Godišnje izvješćivanje Agencije od strane naručitelja ispitivanja
1. U pogledu ispitivanih lijekova osim placeba, naručitelj ispitivanja podnosi godišnje izvješće Agenciji putem baze podataka iz članka 40. stavka 1. o sigurnosti svakog ispitivanog lijeka koji se koristi u kliničkom ispitivanju kojemu je on naručitelj.
2. U slučaju kliničkog ispitivanja koje uključuje korištenje više od jednog ispitivanog lijeka, naručitelj ispitivanja može, ako je to predviđeno planom kliničkog ispitivanja, podnijeti jedno izvješće o sigurnosti o svim ispitivanim lijekovima koji se koriste u tom kliničkom ispitivanju.
3. Godišnje izvješće iz stavka 1. sadrži samo ukupne i anonimne podatke.
4. Obveza iz stavka 1. započinje s prvim odobrenjem kliničkog ispitivanja u skladu s ovom Uredbom. Završava sa završetkom zadnjeg kliničkog ispitivanja koje naručitelj ispitivanja provodi s ispitivanim lijekom.
Članak 44.
Ocjenjivanje koje provode države članice
1. Agencija elektronički prosljeđuje dotičnim državama članicama informacije o kojima se izvješćuje u skladu s člancima 42. i 43.
2. Države članice surađuju u ocjeni informacija o kojima se izvješćuje u skladu s člancima 42. i 43. Komisija može, provedbenim aktima, utvrditi ili izmijeniti pravila o takvoj suradnji. Ti se provedbeni akti donose u skladu s postupkom ispitivanja iz članka 88. stavka 2.
3. Nadležni etički odbor uključen je u ocjenu informacija iz stavaka 1. i 2. ako je to predviđeno pravom dotične države članice.
Članak 45.
Tehnički aspekti
Tehnički aspekti izvješćivanja o sigurnosti u skladu s člancima 41. do 44. sadržani su u Prilogu III. Ako je to potrebno kako bi se povećala razina zaštite ispitanika, Komisija je ovlaštena donositi delegirane akte u skladu s člankom 89. kako bi izmijenila Prilog III. za sljedeće svrhe:
(a)
poboljšavanje informacija o sigurnosti lijekova;
(b)
prilagođavanje tehničkih zahtjeva tehničkom napretku;
(c)
uzimanje u obzir međunarodnih regulatornih razvoja u području sigurnosnih zahtjeva u kliničkim ispitivanjima koje podupiru tijela u kojima sudjeluju Unija ili države članice.
Članak 46.
Izvješćivanje u pogledu dodatnih lijekova
Izvješćivanje o sigurnosti u pogledu dodatnih lijekova odvija se u skladu s poglavljem 3. glave IX. Direktive 2001/83/EZ.
Poglavlje VIII.
Provođenje kliničkog ispitivanja, nadzor naručitelja ispitivanja, obuka i iskustvo, dodatni lijekovi
Članak 47.
Usklađenost s planom kliničkog ispitivanja i dobrom kliničkom praksom
Naručitelj kliničkog ispitivanja i ispitivač osiguravaju da se kliničko ispitivanje provodi u skladu s planom kliničkog ispitivanja i načelima dobre kliničke prakse.
Ne dovodeći u pitanje nijednu drugu odredbu prava Unije ili smjernice Komisije, naručitelj ispitivanja i ispitivač prilikom sastavljanja plana kliničkog ispitivanja te primjenjivanja ove Uredbe i plana kliničkog ispitivanja u obzir prikladno uzimaju i standarde za kvalitetu i ICH-ove smjernice za dobru kliničku praksu.
Komisija drži detaljne ICH-ove smjernice za dobru kliničku praksu iz drugog stavka dostupnima javnosti.
Članak 48.
Praćenje
Kako bi se utvrdilo da se štite prava, sigurnost i dobrobit ispitanika, da su dostavljeni podaci pouzdani i konzistentni te da je provođenje kliničkog ispitivanja u skladu sa zahtjevima ove Uredbe, naručitelj ispitivanja prati provođenje kliničkog ispitivanja na odgovarajući način. Naručitelj ispitivanja određuje stupanj i prirodu praćenja na temelju ocjene koja u obzir uzima sve značajke kliničkog ispitivanja, uključujući sljedeće značajke:
(a)
je li kliničko ispitivanje kliničko ispitivanje niskog rizika;
(b)
cilj i metodologiju kliničkog ispitivanja; i
(c)
stupanj odstupanja intervencije od uobičajene kliničke prakse.
Članak 49.
Primjerenost osoba koje sudjeluju u provedbi kliničkog ispitivanja
Ispitivač je doktor medicine kako je to definirano u nacionalnom zakonodavstvu ili osoba za čiju se struku u dotičnoj državi članici smatra da obuhvaća potrebno poznavanje znanosti i iskustvo u njezi pacijenata te je time kvalificirana za ispitivača.
Drugi pojedinci koji su uključeni u provođenje kliničkog ispitivanja odgovarajuće su kvalificirani obrazovanjem, obukom i iskustvom za obavljanje svojih zadataka.
Članak 50.
Primjerenost mjesta kliničkih ispitivanja
Prostori u kojima se kliničko ispitivanje treba provoditi primjereni su izvođenju kliničkog ispitivanja u skladu sa zahtjevima ove Uredbe.
Članak 51.
Sljedivost, pohranjivanje, vraćanje i uništavanje ispitivanih lijekova
1. Ispitivani su lijekovi sljedivi. Pohranjuju se, vraćaju i/ili uništavaju prema potrebi te razmjerno kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih u kliničkom ispitivanju, posebno uzimajući u obzir je li ispitivani lijek odobren ispitivani lijek i je li riječ o kliničkom ispitivanju niskog rizika.
Prvi podstavak primjenjuje se i na neodobrene dodatne lijekove.
2. Relevantne informacije o sljedivosti, pohrani, vraćanju i uništavanju lijekova iz stavka 1. sadržane su u dokumentaciji u vezi sa zahtjevom.
Članak 52.
Izvješćivanje o ozbiljnim kršenjima
1. Naručitelj ispitivanja obavješćuje dotičnu državu članicu o ozbiljnom kršenju ove Uredbe ili inačice plana kliničkog ispitivanja koji se primjenjuje u trenutku kršenja putem portala EU-a bez nepotrebne odgode i najkasnije sedam dana nakon spoznaje o kršenju.
2. Za potrebe ovog članka, „ozbiljno kršenje” podrazumijeva kršenje koje može utjecati u znatnoj mjeri na sigurnost i prava ispitanika ili na pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.
Članak 53.
Ostale obveze izvješćivanja koje su relevantne za sigurnost ispitanika
1. Naručitelj ispitivanja obavješćuje dotičnu državu članicu putem portala EU-a o svim neočekivanim događajima koji utječu na ravnotežu između koristi i rizika kliničkog ispitivanja, ali koji nisu sumnja na neočekivane ozbiljne nuspojave iz članka 42. Obavijest se dostavlja bez nepotrebne odgode najkasnije 15 dana od datuma kad je naručitelj saznao za događaj.
2. Naručitelj ispitivanja putem portala EU-a podnosi dotičnim državama članicama sva izvješća o inspekciji tijela trećih zemalja koja se odnose na kliničko ispitivanje. Ako to države članice zatraže, naručitelj podnosi prijevod izvješća ili njegova sažetka na službenom jeziku Unije naznačenom u zahtjevu.
Članak 54.
Hitne sigurnosne mjere
1. Ako za neočekivani događaj postoji vjerojatnost da će ozbiljno utjecati na odnos koristi i rizika, naručitelj ispitivanja i ispitivač poduzimaju odgovarajuće hitne sigurnosne mjere kako bi zaštitili ispitanike.
2. Naručitelj ispitivanja obavješćuje dotične države članice o događaju i poduzetim mjerama putem portala EU-a.
Obavijest se dostavlja bez nepotrebne odgode najkasnije sedam dana od datuma poduzimanja mjera.
3. Ovaj članak ne dovodi u pitanje poglavlja III. i VII.
Članak 55.
Upute za ispitivača
1. Naručitelj ispitivanja daje ispitivaču upute za ispitivača.
2. Upute za ispitivača ažuriraju se kada nove i relevantne informacije o sigurnosti postanu dostupne te ga naručitelj revidira barem jednom godišnje.
Članak 56.
Bilježenje i obrada informacija, rukovanje njima te njihova pohrana
1. Sve informacije u vezi s kliničkim ispitivanjem naručitelj ili ispitivač prema potrebi bilježe, obrađuju, razrađuju i pohranjuju na način koji omogućuje precizno izvještavanje, tumačenje i provjeru te istodobno osigurava zaštitu povjerljivosti evidencije i osobnih podataka ispitanika u skladu s primjenjivim pravom o zaštiti osobnih podataka.
2. Kako bi se obrađene informacije i osobne podatke zaštitilo od neovlaštenog ili nezakonitog pristupa, otkrivanja, širenja, izmjena, uništenja ili nenamjernog gubitka, posebno ako obrada uključuje prijenos putem mreže, provode se odgovarajuće tehničke i organizacijske mjere.
Članak 57.
Glavna datoteka kliničkog ispitivanja
Naručitelj ispitivanja i ispitivač vode glavnu datoteku kliničkog ispitivanja. Glavna datoteka kliničkog ispitivanja u svakom trenutku sadržava bitne dokumente koji se odnose na to kliničko ispitivanje koji omogućuju provjeru provođenja kliničkog ispitivanja i kvalitetu prikupljenih podataka, uzimajući u obzir sve značajke kliničkog ispitivanja, uključujući i je li u pitanju kliničko ispitivanje niskog rizika. Državama članicama ona mora biti lako i izravno dostupna na zahtjev.
Sadržaj glavne datoteke kliničkog ispitivanja koju vodi ispitivač i one koju vodi naručitelj ispitivanja može se razlikovati ako to opravdava različita priroda odgovornosti ispitivača i naručitelja ispitivanja.
Članak 58.
Arhiviranje glavne datoteke kliničkog ispitivanja
Osim ako se drugim pravom Unije ne zahtijeva arhiviranje na duže razdoblje, naručitelj ispitivanja i ispitivač pohranjuju sadržaj glavne datoteke kliničkog ispitivanja barem 25 godina nakon završetka kliničkog ispitivanja. Međutim, medicinska se dokumentacija ispitanika pohranjuje u skladu s nacionalnim pravom.
Sadržaj glavne datoteke kliničkog ispitivanja pohranjuje se tako da je na zahtjev nadležnih tijela lako i izravno dostupan.
Svaki se prijenos vlasništva sadržaja glavne datoteke kliničkog ispitivanja dokumentira. Novi vlasnik preuzima odgovornosti utvrđene u ovom članku.
Naručitelj ispitivanja imenuje pojedince u svojoj organizaciji koji su odgovorni za arhive. Pristup arhivima ograničen je na te pojedince.
Mediji na kojima se pohranjuje sadržaj glavne datoteke kliničkog ispitivanja osiguravaju cjelovitost i čitljivost sadržaja tijekom cijelog razdoblja iz prvog stavka.
Svaka je izmjena sadržaja glavne datoteke kliničkog ispitivanja sljediva.
Članak 59.
Dodatni lijekovi
1. U kliničkom ispitivanju smiju se upotrebljavati samo odobreni dodatni lijekovi.
2. Stavak 1. ne primjenjuje se ako u Uniji nije dostupan ni jedan odobreni dodatni lijek ili ako od naručitelja ispitivanja nije razumno očekivati da upotrebljava odobreni dodatni lijek. Opravdanje za to navodi se u planu kliničkog ispitivanja.
3. Države članice osiguravaju da neodobreni dodatni lijekovi mogu biti uneseni na njihovo državno područje za potrebe njihovog korištenja u kliničkim ispitivanjima u skladu sa stavkom 2.
Poglavlje IX.
Proizvodnja i uvoz ispitivanih lijekova i dodatnih lijekova
Članak 60.
Područje primjene ovog poglavlja
Ovo se poglavlje primjenjuje na proizvodnju i uvoz ispitivanih lijekova i dodatnih lijekova.
Članak 61.
Odobrenje proizvodnje i uvoza
1. Proizvodnja i uvoz ispitivanih lijekova u Uniji podliježu posjedovanju odobrenja.
2. Kako bi dobio odobrenje iz stavka 1., podnositelj ispunjava sljedeće zahtjeve:
(a)
za proizvodnju ili uvoz ima na raspolaganju odgovarajući prostor, tehničku opremu i prostor za provjeru kakvoće u skladu sa zahtjevima utvrđenima u ovoj Uredbi;
(b)
trajno i neprekidno ima na raspolaganju usluge najmanje jedne kvalificirane osobe koja ispunjava uvjete kvalifikacije utvrđene u članku 49. stavcima 2. i 3. Direktive 2001/83/EZ („kvalificirana osoba”).
3. Podnositelj u zahtjevu za odobrenje navodi vrste i farmaceutske oblike proizvedenog ili uvezenog ispitivanog lijeka, radnje proizvodnje ili uvoza, proizvodni postupak ako je relevantan, mjesto gdje će se ispitivani proizvodi proizvoditi ili mjesto u Uniji u koje će se uvoziti te detaljne informacije u vezi s kvalificiranom osobom.
4. Članci od članka 42. do članka 45. i članka 46. točke (e) Direktive 2001/83/EZ primjenjuju se mutatis mutandis na odobrenje iz stavka 1.
5. Stavak 1. ne primjenjuje se ni na jedan od sljedećih postupaka:
(a)
ponovno označivanje ili ponovno pakiranje, ako te postupke u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama obavljaju ljekarnici ili druge osobe koje je za to ovlastila dotična država članica i ako se ispitivani lijekovi namjeravaju koristiti isključivo u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koji sudjeluju u istom kliničkom ispitivanju unutar iste države članice;
(b)
pripremu radiofarmaceutika koji se upotrebljavaju kao dijagnostički ispitivani lijekovi, ako taj postupak u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama obavljaju ljekarnici ili druge osobe koje je za to ovlastila dotična država članica i ako se ispitivani lijekovi namjeravaju koristiti isključivo u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koji sudjeluju u istom kliničkom ispitivanju unutar iste države članice;
(c)
pripremu lijekova iz članka 3. točaka 1. i 2. Direktive 2001/83/EZ koji se upotrebljavaju kao ispitivani lijekovi, ako se taj postupak provodi u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koje je ovlastila dotična država članica za provođenje takvih postupaka i ako se ispitivani lijekovi namjeravaju koristiti isključivo u bolnicama, zdravstvenim centrima ili klinikama koji sudjeluju u istom kliničkom ispitivanju unutar iste države članice.
6. Kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem, države članice postupke utvrđene u stavku 5. čine podložnima odgovarajućim i razmjernim zahtjevima. Postupci se podvrgavaju redovitim inspekcijama.
Članak 62.
Odgovornosti kvalificirane osobe
1. Kvalificirana osoba osigurava usklađenost svake serije ispitivanih lijekova koji su proizvedeni u Uniji ili uvezeni u nju sa zahtjevima utvrđenima u članku 63. i izdaje potvrdu o ispunjenju tih zahtjeva.
2. Naručitelj ispitivanja stavlja na raspolaganje potvrdu iz stavka 1. na zahtjev dotične države članice.
Članak 63.
Proizvodnja i uvoz
1. Ispitivani lijekovi proizvode se primjenom proizvođačke prakse koja osigurava kvalitetu takvih lijekova kako bi se zaštitila sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost kliničkih podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem („dobra proizvođačka praksa”). Komisija je ovlaštena donositi delegirane akte u skladu s člankom 89. kako bi odredila načela i smjernice dobre proizvođačke prakse i detaljne aranžmane za inspekcije radi osiguravanja kvalitete ispitivanih lijekova, uzimajući u obzir sigurnost ispitanika ili pouzdanost i konzistentnost podataka, tehnički napredak i globalne regulatorne razvoje u koje su Unija ili države članice uključene.
Osim toga, Komisija također donosi i objavljuje detaljne smjernice u skladu s navedenim načelima dobre proizvođačke prakse i revidira ih kada je to potrebno kako bi se u obzir uzeo tehnički i znanstveni napredak.
2. Stavak 1. ne primjenjuje se na postupke iz članka 61. stavka 5.
3. Ispitivani lijekovi uvezeni u Uniju proizvode se primjenom standarda za kvalitetu koji su barem istovjetni onima koji su utvrđeni na temelju stavka 1.
4. Države članice osiguravaju sukladnost sa zahtjevima ovog članka putem inspekcija.
Članak 64.
Promjena odobrenih ispitivanih lijekova
Članci 61., 62. i 63. primjenjuju se na odobrene ispitivane lijekove samo u pogledu svake promjene takvih lijekova koja nije obuhvaćena odobrenjem za stavljanje u promet.
Članak 65.
Proizvodnja dodatnih lijekova
Ako dodatni lijek nije odobren ili ako je odobreni dodatni lijek promijenjen, no takva promjena nije obuhvaćena odobrenjem za stavljanje u promet, on se proizvodi sukladno dobroj proizvođačkoj praksi iz članka 63. stavka 1. ili barem istovjetnom standardu kako bi se osigurala odgovarajuća kvaliteta.
Poglavlje X.
Označavanje
Članak 66.
Neodobreni ispitivani i neodobreni dodatni lijekovi
1. Na vanjskom i unutarnjem pakiranju neodobrenih ispitivanih lijekova i neodobrenih dodatnih lijekova navode se sljedeće informacije:
(a)
informacije kojima se identificiraju osobe za kontakt ili osobe koje sudjeluju u kliničkom ispitivanju;
(b)
informacije kojima se identificira kliničko ispitivanje;
(c)
informacije kojima se identificira lijek;
(d)
informacije u vezi s upotrebom lijeka.
2. Informacije koje se trebaju navesti na vanjskom i unutarnjem pakiranju osiguravaju sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem, uzimajući u obzir plan kliničkog ispitivanja, jesu li proizvodi ispitivani ili dodatni lijekovi te imaju li ti proizvodi posebne karakteristike.
Informacije koje se trebaju navesti na vanjskom i unutarnjem pakiranju trebaju biti jasno čitljive.
Popis informacija koje se trebaju navesti na vanjskom i unutarnjem pakiranju utvrđen je u Prilogu VI.
Članak 67.
Odobreni ispitivani i odobreni dodatni lijekovi
1. Odobreni ispitivani lijekovi i odobreni dodatni lijekovi označavaju se:
(a)
u skladu s člankom 66. stavkom 1.; ili
(b)
u skladu s glavom V. Direktive 2001/83/EZ.
2. Neovisno o stavku 1. točki (b), ako posebne okolnosti kliničkog ispitivanja predviđene planom kliničkog ispitivanja tako zahtijevaju kako bi se osigurala sigurnost ispitanika ili pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem, na vanjskom i unutarnjem pakiranju odobrenih ispitivanih proizvoda navode se dodatne pojedinosti u vezi s identifikacijom kliničkog ispitivanja i osobe za kontakt. Popis tih dodatnih pojedinosti koje se navode na vanjskom i unutarnjem pakiranju utvrđen je u odjeljku C Priloga VI.
Članak 68.
Radiofarmaceutici koji se upotrebljavaju kao ispitivani lijekovi ili dodatni lijekovi za medicinsku dijagnozu
Članci 66. i 67. ne primjenjuju se na radiofarmaceutike koji se upotrebljavaju kao dijagnostički ispitivani lijekovi ili dijagnostički dodatni lijekovi.
Proizvodi iz prvog stavka označavaju se na odgovarajući način kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.
Članak 69.
Jezik
Jezik na kojemu su informacije na oznaci određuje dotična država članica. Lijek se može označiti na nekoliko jezika.
Članak 70.
Delegirani akt
Komisija je ovlaštena donositi delegirane akte u skladu s člankom 89. u vezi s izmjenama Priloga VI. kako bi se osigurala sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem ili uzeo u obzir tehnički napredak.
Poglavlje XI.
Naručitelj ispitivanja i ispitivač
Članak 71.
Naručitelj ispitivanja
Kliničko ispitivanje može imati jednog ili više naručitelja.
Svaki naručitelj ispitivanja može putem pisanog ugovora delegirati bilo koju zadaću ili sve svoje zadaće pojedincu, društvu, ustanovi ili organizaciji. Takvo delegiranje ne dovodi u pitanje odgovornost naručitelja ispitivanja, posebno u pogledu sigurnosti ispitanika i pouzdanosti te konzistentnosti podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem.
Ispitivač i naručitelj ispitivanja mogu biti ista osoba.
Članak 72.
Više naručitelja ispitivanja
1. Ne dovodeći u pitanje članak 74., ako kliničko ispitivanje ima više od jednog naručitelja, svi naručitelji ispitivanja imaju odgovornosti naručitelja ispitivanja određene ovom Uredbom, osim ako naručitelji ispitivanja ne odluče drukčije pisanim ugovorom kojim se određuju odgovornosti svakoga od njih. Ako u ugovoru nije navedeno kojem se naručitelju ispitivanja dodjeljuje određena odgovornost, tu odgovornost imaju svi naručitelji ispitivanja.
2. Odstupajući od stavka 1. naručitelji ispitivanja su zajednički odgovorni za određivanje:
(a)
naručitelja ispitivanja odgovornog za usklađenost s obvezama naručitelja ispitivanja u postupcima odobravanja utvrđenima u poglavljima II. i III.;
(b)
naručitelja ispitivanja odgovornog da bude kontaktna točka zaprimanja svih pitanja ispitanika, ispitivača ili svake dotične države članice u vezi s kliničkim ispitivanjem i pružanje odgovora na njih;
(c)
naručitelja ispitivanja odgovornog za provođenje mjera poduzetih u skladu s člankom 77.
Članak 73.
Glavni ispitivač
Glavni ispitivač osigurava sukladnost kliničkog ispitivanja na mjestu kliničkog ispitivanja sa zahtjevima ove Uredbe.
Glavni ispitivač dodjeljuje zadaće članovima skupine ispitivača na način koji ne ugrožava sigurnost ispitanika te pouzdanost i konzistentnost podataka dobivenih kliničkim ispitivanjem na mjestu kliničkog ispitivanja.
Članak 74.
Zakonito imenovani zastupnik naručitelja ispitivanja u Uniji
1. Ako naručitelj kliničkog ispitivanja nema poslovni nastan u Uniji, navedeni naručitelj ispitivanja osigurava da fizička ili pravna osoba za kontakt ima nastan u Uniji kao njegov zakonito imenovani zastupnik. Takav zakonito imenovani zastupnik odgovoran je za osiguravanje usklađenosti s obvezama naručitelja ispitivanja sukladno ovoj Uredbi i njemu se obraća za svu komunikaciju s naručiteljem ispitivanja predviđenu u ovoj Uredbi. Sva komunikacija s navedenim zakonito imenovanim zastupnikom smatra se komunikacijom s naručiteljem ispitivanja.
2. Države članice mogu odlučiti ne primijeniti stavak 1. u vezi s kliničkim ispitivanjima koja se provode isključivo na njihovom državnom području ili na njihovom državnom području i državnom području treće zemlje, pod uvjetom da osiguraju da naručitelj predvidi barem osobu za kontakt na njihovom državnom području u vezi s tim kliničkim ispitivanjem koja je nadležna za svu komunikaciju s naručiteljem predviđenu ovom Uredbom.
3. S obzirom na klinička ispitivanja koja se provode u više od jedne države članice, sve navedene države članice mogu odlučiti ne primijeniti stavak 1. pod uvjetom da osiguraju da naručitelj predvidi barem jednu osobu za kontakt u Uniji u vezi s tim kliničkim ispitivanjem koja je nadležna za svu komunikaciju s naručiteljem predviđenu ovom Uredbom.
Članak 75.
Odgovornost
Ovo poglavlje nema utjecaja na građanskopravnu i kaznenopravnu odgovornost naručitelja ispitivanja, ispitivača ili osoba kojima je naručitelj ispitivanja delegirao određene zadatke.
Poglavlje XII.
Naknada štete
Članak 76.
Naknada štete
1. Države članice osiguravaju da su sustavi za naknadu bilo kakvog oblika štete koju je pretrpio ispitanik, a koja proizlazi iz sudjelovanja u kliničkom ispitivanju koje je provedeno na njihovom državnom području, uspostavljeni u obliku osiguranja, jamstva ili sličnog mehanizma koji je istovjetan s obzirom na svoju svrhu te koji je primjeren prirodi i opsegu rizika.
2. Naručitelj i ispitivač koriste sustav iz stavka 1. u obliku prikladnom za državu članicu u kojoj se kliničko ispitivanje provodi.
3. Države članice ne zahtijevaju od naručitelja nikakvu dodatnu upotrebu sustava iz stavka 1. za klinička ispitivanja niskog rizika ako je bilo kakva moguća štetu koju bi ispitanik mogao pretrpjeti, a koja je posljedica upotrebe ispitivanog lijeka u skladu s planom upravo tog kliničkog ispitivanja, pokrivena na državnom području te države članice važećim sustavom za naknadu štete koji je već na snazi.
POGLAVLJE XIII.
NADZOR DRžAVA ČLANICA, INSPEKCIJE I KONTROLE UNIJE
Članak 77.
Korektivne mjere koje poduzimaju države članice
1. Ako dotična država članica na temelju opravdanih razloga smatra da zahtjevi utvrđeni u ovoj Uredbi više nisu ispunjeni, ona može poduzeti sljedeće mjere na svom državnom području:
(a)
povući odobrenje kliničkog ispitivanja;
(b)
suspendirati kliničko ispitivanje;
(c)
zahtijevati od naručitelja da promijeni bilo koji aspekt kliničkog ispitivanja.
2. Prije nego što dotična država članica poduzme bilo koju od mjera iz stavka 1., osim ako je potrebno odmah djelovati, ona traži mišljenje naručitelja i/ili ispitivača. To mišljenje dostavlja se u roku od sedam dana.
3. Dotična država članica odmah nakon poduzimanja mjere iz stavka 1. obavješćuje sve dotične države članice putem portala EU-a.
4. Svaka dotična država članica može se savjetovati s drugim dotičnim državama članicama prije poduzimanja bilo koje od mjera iz stavka 1.
Članak 78.
Inspekcije države članice
1. Države članice imenuju inspektore za provođenje inspekcija kako bi nadzirali usklađenost s ovom Uredbom. One osiguravaju da su ti inspektori odgovarajuće kvalificirani i osposobljeni.
2. Inspekcije se provode pod odgovornošću države članice u kojoj se inspekcija obavlja.
3. Ako dotična država članica namjerava provesti inspekciju na svom državnom području ili državnom području treće zemlje u pogledu jednog ili nekoliko kliničkih ispitivanja koja se provode u više dotičnih država članica, o tome putem portala EU-a obavješćuje ostale dotične države članice, Komisiju i Agenciju te ih nakon inspekcije izvješćuje o svojim zaključcima.
4. Naknade za inspekcije, ako postoje, mogu se ukinuti za nekomercijalne naručitelje ispitivanja.
5. Kako bi učinkovito iskoristila dostupne resurse i kako bi izbjegla udvostručivanje, Agencija koordinira suradnju između dotičnih država članica u inspekcijama koje se provode u državama članicama, trećim zemljama i inspekcijama koje se provode u okviru zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004.
6. Nakon inspekcije država članica pod čijom se odgovornošću provela inspekcija izrađuje izvješće o inspekciji. Ta država članica stavlja na raspolaganje izvješće o inspekciji tijelu nad kojim je inspekcija provedena i naručitelju ispitivanja relevantnog kliničkog istraživanja te putem portala EU-a podnosi izvješće o inspekciji.
7. Komisija provedbenim aktima određuje detaljne aranžmane postupaka inspekcije, uključujući zahtjeve u vezi s kvalifikacijom i osposobljavanjem inspektora. Ti provedbeni akti donose se u skladu s postupkom ispitivanja iz članka 88. stavka 2.
Članak 79.
Kontrole Unije
1. Komisija može provoditi kontrole kako bi utvrdila:
(a)
nadziru li države članice usklađenost s ovom Uredbom na ispravan način;
(b)
osigurava li regulatorni sustav koji je primjenjiv na klinička ispitivanja provedena izvan Unije poštovanje točke 8. Uvoda i općih načela iz Priloga I. Direktive 2001/83/EZ;
(c)
osigurava li regulatorni sustav koji je primjenjiv na klinička ispitivanja provedena izvan Unije poštovanje članka 25. stavka 5. ove Uredbe.
2. Kontrole Unije iz stavka 1. točke (a) organiziraju se u suradnji s dotičnim državama članicama.
Komisija priprema u suradnji s državama članicama program kontrola Unije iz stavka 1. točki (b) i (c).
Komisija izvještava o rezultatima svake provedene kontrole Unije. Ta izvješća prema potrebi sadržavaju i preporuke. Komisija ta izvješća predaje putem portala EU-a.
POGLAVLJE XIV.
INFRASTRUKTURA U PODRUČJU INFORMACIJSKE TEHNOLOGIJE
Članak 80.
Portal EU-a
Agencija za lijekove, u suradnji s državama članicama i Komisijom, uspostavlja i održava portal na razini Unije kao jedinstveno mjesto za dostavu podataka i informacija koji se odnose na klinička ispitivanja u skladu s ovom Uredbom. Portal EU-a je tehnički napredan i pristupačan korisniku kako bi se izbjegao nepotreban posao.
Podaci i informacije koji se predaju preko portala EU-a pohranjuju se u bazi podataka EU-a.
Članak 81.
Baza podataka EU-a
1. Agencija u suradnji s državama članicama i Komisijom uspostavlja i održava bazu podataka EU-a na razini Unije. Agencija se smatra kontrolorom baze podataka EU-a te je odgovorna za izbjegavanje nepotrebnog dupliciranja između te baze podataka EU-a i baza podataka EudraCT i Eudravigilance.
Baza podataka EU-a sadrži podatke i informacije podnesene u skladu s ovom Uredbom.
U ovoj se bazi podataka EU-a svako kliničko ispitivanje zavodi pod jedinstvenim brojem ispitivanja EU-a. Naručitelj ispitivanja poziva se na navedeni broj ispitivanja EU-a u svim daljnjim podnošenjima koja su povezana s tim kliničkim ispitivanjem ili se na njega pozivaju.
2. Baza podataka EU-a uspostavlja se kako bi omogućila suradnju između nadležnih tijela dotičnih država članica do mjere koja je potrebna za primjenu ove Uredbe i za traženje posebnih kliničkih ispitivanja. Također olakšava komunikaciju naručitelja i dotičnih država članica te omogućuje naručiteljima ispitivanja da se pozivaju na prethodno podnošenje zahtjeva za odobrenje kliničkog ispitivanja ili znatne promjene. Usto omogućuje građanima pristup kliničkim informacijama o lijekovima. U tu svrhu, svi podaci koji se čuvaju u bazi podataka EU-a su u lako pretraživom obliku, svi vezani podaci okupljeni su pomoću broja ispitivanja EU-a te su predviđene hiperveze koje povezuju vezane podatke i dokumente iz baze podataka EU-a i drugih baza podataka kojim upravlja Agencija.
3. Baza podataka EU-a podržava bilježenje i unošenje svih podataka o lijekovima bez odobrenja za stavljanje u promet u Uniji i tvari koje nisu odobrene kao dio lijeka u Uniji, koje su potrebne za održavanje tog rječnika. U tu svrhu i s ciljem omogućavanja da se naručitelj pozove na prethodne zahtjeve, broj lijeka EU-a izdaje se za svaki lijek bez odobrenja za stavljanje u promet, a za svaku novu djelatnu tvar koja nije prethodno odobrena kao dio lijeka u Uniji izdaje se kôd aktivne tvari EU-a. To se čini prije ili tijekom podnošenja zahtjeva za odobrenje prvih kliničkih ispitivanja s tim proizvodom ili aktivnom tvari podnesenim u skladu s ovom Uredbom. Te se brojeve navodi u svim daljnjim zahtjevima za klinička ispitivanja i za znatne izmjene.
Podaci podneseni u skladu s prvim podstavkom, kojima se opisuju lijekovi i tvari usklađeni su s normama Unije i međunarodnim normama za identifikaciju lijekova i aktivnih tvari. Ako se ispitivani lijek koji već ima odobrenje za stavljanje na tržište u Uniji i/ili aktivna tvar koja je dio lijeka s odobrenjem za stavljanje na tržište u Uniji koriste u kliničkom ispitivanju, navedeni brojevi lijeka i aktivne tvari navode se u zahtjevu za to kliničko ispitivanje.
4. Baza podataka EU-a javno je dostupna osim ako je povjerljivost, za sve podatke i informacije koje sadrži ili dio njih, opravdana na temelju sljedećeg:
(a)
zaštite osobnih podataka u skladu s Uredbom (EZ) br. 45/2001;
(b)
zaštite poslovno povjerljivih informacija, posebno uzimanjem u obzir statusa odobrenja za stavljanje lijekova u promet osim ako postoji opravdani javni interes za objavu;
(c)
zaštite povjerljive komunikacije između država članica u vezi s pripremom izvješća o ocjeni;
(d)
osiguravanja djelotvornog nadzora provedbe kliničkog ispitivanja država članica.
5. Ne dovodeći u pitanje stavak 4., osim ako postoji opravdani javni interes za objavljivanje, podaci iz dokumentacije u vezi sa zahtjevom nisu javno dostupni prije donošenja odluke o kliničkim ispitivanjima.
6. Baza podataka EU-a sadrži osobne podatke samo u onoj mjeri u kojoj je to nužno u svrhu stavka 2.
7. Nikakvi osobni podaci ispitanika nisu javno dostupni.
8. Korisničko sučelje baze podataka EU-a dostupno je na svim službenim jezicima Unije.
9. Naručitelj ispitivanja neprestano u bazi podataka EU-a ažurira informacije o svim promjenama kliničkih ispitivanja koje nisu znatne promjene, ali su relevantne za nadzor kliničkog ispitivanja dotičnih država članica.
10. Agencija, Komisija i države članice osiguravaju da ispitanici čiji se podaci obrađuju mogu djelotvorno ostvarivati svoja prava na informiranje, pristup, ispravak i protivljenje u skladu s Uredbom (EZ) br. 45/2001 odnosno nacionalnim zakonima u području zaštite podataka kojima se provodi Direktiva 95/46/EZ. Oni osiguravaju da ispitanik čiji se podaci obrađuju može djelotvorno ostvarivati pravo na pristup podacima koji se odnose na njega i pravo na ispravak ili brisanje netočnih i nepotpunih podataka. U okviru svojih odgovornosti Komisija, Agencija i države članice osiguravaju brisanje netočnih i nezakonito obrađenih podataka u skladu s mjerodavnim pravom. Ispravke i brisanja vrše se što prije, a najkasnije 60 dana nakon što je ispitanik uputio zahtjev.
Članak 82.
Funkcionalnost portala EU-a i baze podataka EU-a
1. Agencija, u suradnji s državama članicama i Komisijom sastavlja funkcionalne specifikacije za portal EU-a i bazu podataka EU-a, zajedno s vremenskim okvirom za njihovu provedbu.
2. Upravni odbor Agencije na temelju neovisnog revizijskog izvješća obavješćuje Komisiju o tome kada je utvrdio da su portal EU-a i baza podataka EU-a potpuno funkcionalni i sustavi ispunjavaju funkcionalne specifikacije sastavljene u skladu sa stavkom 1.
3. Komisija objavljuje obavijest u Službenom listu Europske unije kada bude smatrala da su uvjeti iz stavka 2. ispunjeni.
POGLAVLJE XV.
SURADNJA MEĐU DRžAVAMA ČLANICAMA
Članak 83.
Nacionalne kontaktne točke
1. Svaka država članica određuje jednu nacionalnu kontaktnu točku kako bi se olakšalo funkcioniranje postupaka utvrđenih u poglavljima II. i III.
2. Svaka država članica obavješćuje Komisiju o kontaktnoj točki navedenoj u stavku 1. Komisija objavljuje popis nacionalnih kontaktnih točaka.
Članak 84.
Potpora Agencije i Komisije
Agencija pruža potporu funkcioniranju suradnje država članica u okviru postupaka odobravanja iz poglavlja II. i III. ove Uredbe i funkcioniranju suradnje određene u članku 40. stavku 2. održavanjem i ažuriranjem portala EU-a i baze podataka EU-a u skladu sa iskustvom stečenim tijekom provedbe ove Uredbe.
Komisija pruža potporu funkcioniranju suradnje država članica iz članka 44. stavka 2.
Članak 85.
Skupina za koordinaciju kliničkih ispitivanja i savjetovanje
1. Ovime se osniva Skupina za koordinaciju kliničkih ispitivanja i savjetovanje (SKKIS), koja se sastoji od nacionalnih kontaktnih točaka iz članka 83.
2. Skupina za koordinaciju kliničkih ispitivanja i savjetovanje ima sljedeće zadatke:
(a)
pružati potporu razmjeni informacija između država članica i Komisije o stečenom iskustvu u provedbi ove Uredbe;
(b)
pomagati Komisiji u pružanju potpore iz drugog stavka članka 84.;
(c)
pripremati preporuke za uvjete u pogledu odabira države članice za podnošenje izvješća.
3. Skupinom za koordinaciju kliničkih ispitivanja i savjetovanje predsjeda predstavnik Komisije.
4. Skupina za koordinaciju kliničkih ispitivanja i savjetovanje sastaje se u redovitim vremenskim razmacima i na zahtjev Komisije ili države članice kad god je to potrebno. Svaka točka dnevnog reda sjednice stavlja se na zahtjev Komisije ili države članice.
5. Tajništvo osigurava Komisija.
6. SKKIS sastavlja svoj poslovnik. Poslovnik je dostupan javnosti.
POGLAVLJE XVI.
NAKNADE
Članak 86.
Opće načelo
Ova Uredba ne dovodi u pitanje mogućnost država članica da naplate naknadu za aktivnosti utvrđene u ovoj Uredbi, pod uvjetom da je visina naknade određena transparentno i na temelju načela naknade troškova. Države članice mogu utvrditi smanjene naknade za nekomercijalna klinička ispitivanja.
Članak 87.
Jedno plaćanje po aktivnosti po državi članici
Za procjenu iz poglavlja II. i III. država članica ne zahtijeva višestruka plaćanja različitim tijelima uključenima u tu procjenu.
POGLAVLJE XVII.
PROVEDBENI AKTI I DELEGIRANI AKTI
Članak 88.
Postupak odbora
1. Komisiji pomaže Stalni odbor za lijekove za primjenu kod ljudi osnovan Direktivom 2001/83/EZ. Navedeni odbor jest odbor u smislu Uredbe (EU) br. 182/2011.
2. Kod upućivanja na ovaj stavak, primjenjuje se članak 5. Uredbe (EU) br. 182/2011.
Ako odbor ne ponudi svoje mišljenje, Komisija ne donosi nacrt provedbenoga akta te se primjenjuje treći podstavak članka 5. stavka 4. Uredbe (EU) br. 182/2011.
Članak 89.
Izvršavanje ovlasti delegiranja
1. Ovlast usvajanja delegiranih akata dodijeljena Komisiji podliježe uvjetima utvrđenima ovim člankom.
2. Ovlast za donošenje delegiranih akata iz članaka 27., 39., 45., 63. stavka 1., i 70. dodjeljuje se Komisiji na razdoblje od pet godina počevši od datuma navedenog u drugom stavku članka 99. Komisija izrađuje izvješće o delegiranju ovlasti najkasnije šest mjeseci prije završetka petogodišnjeg razdoblja. Delegiranje ovlasti prešutno se produljuje za razdoblja jednakog trajanja osim ako ga Europski parlament ili Vijeće ne usprotive takvom produljenju ne kasnije od tri mjeseca prije kraja svakog razdoblja.
3. Europski parlament ili Vijeće mogu u svakom trenutku opozvati delegiranje ovlasti iz članaka 27., 39., 45., 63. stavka 1. i 70. Odlukom o opozivu povlači se delegiranje ovlasti koje je u njoj navedeno. Opoziv proizvodi učinke dan nakon objave spomenute odluke u Službenom listu Europske unije ili na kasniji dan naveden u spomenutoj odluci. On ne utječe na valjanost delegiranih akata koji su već na snazi.
4. Čim donese delegirani akt, Komisija ga istodobno priopćuje Europskom parlamentu i Vijeću.
5. Delegirani akt donesen u skladu s člancima 27., 39., 45., 63. stavkom 1. i 70. stupa na snagu samo ako Europski parlament ili Vijeće u roku od dva mjeseca od priopćenja tog akta Europskom parlamentu i Vijeću na njega ne ulože nikakav prigovor ili ako su prije isteka tog roka i Europski parlament i Vijeće obavijestili Komisiju da neće uložiti prigovore. Taj se rok produljuje za dva mjeseca na inicijativu Europskog parlamenta ili Vijeća.
POGLAVLJE XVIII.
OSTALE ODREDBE
Članak 90.
Posebni zahtjevi za posebne skupine lijekova
Ovom se Uredbom ne utječe na primjenu nacionalnog prava kojim se brani ili ograničava upotreba svake specifične vrste ljudskih ili životinjskih stanica ili prodaja, opskrba i upotreba lijekova koji sadrže te stanice ili se sastoje ili dobivaju od njih, ili lijekova koji se koriste kao sredstva za prekidanje trudnoće, ili lijekova koji sadrže narkotike u smislu relevantnih međunarodnih konvencija na snazi, kao što je Jedinstvena konvencija Ujedinjenih naroda o opojnim drogama iz 1961. Države članice obavješćuju Komisiju o predmetnom nacionalnom.
Ne smiju se provoditi klinička ispitivanja genske terapije koja mogu uzrokovati izmjene genoma u reproduktivnim stanicama ispitanika.
Članak 91.
Odnos prema drugom zakonodavstvu Unije
Ovom se Uredbom ne dovodi u pitanje Direktiva Vijeća 97/43/Euratom (13), Direktiva Vijeća 96/29/Euratom (14), Direktiva 2001/18/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (15), Direktiva 2004/23/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (16), Direktiva 2002/98/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (17), Direktiva 2010/53/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (18) te Direktiva 2009/41/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (19).
Članak 92.
Ispitivani lijekovi, drugi proizvodi i postupci, koji se ispitaniku ne naplaćuju
Ne dovodeći u pitanje nadležnost država članica za definiranje zdravstvene politike te organizaciju i pružanje zdravstvenih usluga i medicinske skrbi, troškove ispitivanih lijekova, dodatnih lijekova, medicinskih proizvoda korištenih za njihovu primjenu i postupaka koji se posebno zahtijevaju planom ispitivanja ne snosi ispitanik, osim ako pravom dotične države članice nije drukčije predviđeno.
Članak 93.
Zaštita podataka
1. Države članice primjenjuju Direktivu 95/46/EZ na obradu osobnih podataka provedenu u državama članicama sukladno ovoj Uredbi.
2. Uredba (EZ) br. 45/2001 primjenjuje se na obradu osobnih podataka koju provode Komisija i Agencija za lijekove u skladu s ovom Uredbom.
Članak 94.
Sankcije
1. Države članice propisuju sankcije za kršenje odredbi ove Uredbe i poduzimaju mjere potrebne za osiguranje njihove provedbe. Predviđene sankcije moraju biti učinkovite, proporcionalne i odvraćajuće.
2. Pravila iz stavka 1. obuhvaćaju, među ostalim, sljedeće:
(a)
nepoštovanje odredbi utvrđenih u ovoj Uredbi u vezi s podnošenjem podataka koji će se staviti na raspolaganje javnosti putem baze podataka EU-a;
(b)
nepoštovanje odredbi utvrđenih u ovoj Uredbi u pogledu sigurnosti ispitanika.
Članak 95.
Građanskopravna i kaznenopravna odgovornost
Ovom se Uredbom ne dovode u pitanje nacionalni propisi i pravo Unije o građanskopravnoj i kaznenopravnoj odgovornosti naručitelja ispitivanja ili ispitivača.
POGLAVLJE XIX.
ZAVRŠNE ODREDBE
Članak 96.
Stavljanje izvan snage
1. Direktiva 2001/20/EZ stavlja se izvan snage od datuma iz drugog stavka članka 99.
2. Upućivanja na Direktivu 2001/20/EZ smatraju se upućivanjima na ovu Uredbu i tumače se u skladu s korelacijskom tablicom utvrđenom u Prilogu VII.
Članak 97.
Preispitivanje
Pet godina nakon datuma iz drugog stavka članka 99. i svakih sljedećih pet godina, Komisija podnosi izvješće Europskom parlamentu i Vijeću, o primjeni ove Uredbe. To izvješće sadrži procjenu utjecaja koji je Uredba imala na znanstveni i tehnološki napredak, sveobuhvatne informacije o različitim vrstama kliničkih ispitivanja koja su odobrena u skladu s ovom Uredbom te mjere koje su potrebne da bi se zadržala konkurentnost europskog kliničkog istraživanja. Komisija, ako je potrebno, predstavlja zakonodavni prijedlog koji se temelji na tom izvješću kako bi ažurirala odredbe utvrđene u ovoj Uredbi.
Članak 98.
Prijelazna odredba
1. Odstupajući od članka 96. stavka 1. ove Uredbe, ako je zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja podnesen prije datuma navedenog u članku 99. stavku 2. ove Uredbe u skladu s Direktivom 2001/20/EZ, to se kliničko ispitivanje nastavlja uređivati tom Direktivom do tri godine nakon objave ove Uredbe.
2. Odstupajući od članka 96. stavka 1. ove Uredbe, ako je zahtjev za odobrenje kliničkog ispitivanja podnesen između šest mjeseci nakon objave obavijesti navedene u članku 82. stavku 3. ove Uredbe, i 18 mjeseci nakon datuma objave te obavijesti, ili ako se ta obavijest objavi ranije od 28. studenoga 2015., kad je zahtjev podnesen između 28. svibnja 2016. i 28. svibnja 2017. to se kliničko ispitivanje može započeti u skladu s člancima 6., 7. i 9. Direktive 2001/20/EZ. To se kliničko ispitivanje nastavlja uređivati tom Direktivom do 42 mjeseca nakon datuma objave obavijesti navedene u članku 82. stavku 3. ove Uredbe, ili ako se objavi ranije od 28. studenoga 2015. do 28. svibnja 2019.
Članak 99.
Stupanje na snagu
Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.
Primjenjuje se šest mjeseci nakon objave obavijesti navedene u članku 82. stavku 3., ali u svakom slučaju ne ranije od 28. svibnja 2016.
Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.
Sastavljeno u Strasbourgu 16. travnja 2014.