KOMMISSIONENS GENNEMFØRELSESFORORDNING (EU) Nr. 520/2012
af 19. juni 2012
om udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter, jf. Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 og Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur (1), særlig artikel 87a,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (2), særlig artikel 108, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 1235/2010 af 15. december 2010 om ændring, for så vidt angår overvågning af humanmedicinske lægemidler, af forordning (EF) nr. 726/2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærlægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur og forordning (EF) nr. 1394/2007 om lægemidler til avanceret terapi (3) styrker og rationaliserer overvågningen af lægemidler, der er blevet markedsført i Unionen. Lignende bestemmelser blev ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2010/84/EU af 15. december 2010 om ændring, for så vidt angår lægemiddelovervågning, af direktiv 2001/83/EF om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (4) indført i direktiv 2001/83/EF.
(2)
Lægemiddelovervågningsaktiviteter omfatter den fulde livscyklusforvaltning af humanmedicinske lægemidler for så vidt angår sikkerheden.
(3)
Ved forordning (EU) nr. 1235/2010 og direktiv 2010/84/EU blev begrebet master fil for lægemiddelovervågningssystemet indført. For nøje at afspejle det lægemiddelovervågningssystem, som indehaveren af en markedsføringstilladelse anvender, bør master filen for lægemiddelovervågningssystemet indeholde vigtige oplysninger og dokumenter, der omfatter alle forhold i forbindelse med lægemiddelovervågningsaktiviteter, herunder oplysninger om opgaver, der er udliciteret. Den bør bidrage til, at indehaveren af markedsføringstilladelsen kan planlægge og gennemføre auditter på en hensigtsmæssig måde, og til at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, kan kontrollere lægemiddelovervågningsaktiviteterne. Den bør samtidig gøre det muligt for de nationale kompetente myndigheder at kontrollere, at alle aspekter af systemet overholder kravene.
(4)
Oplysningerne i master filen for lægemiddelovervågning bør vedligeholdes, så det fremgår, hvilke ændringer der er foretaget, og sikres, at oplysningerne er til rådighed og let tilgængelige for de nationale kompetente myndigheder med henblik på inspektion.
(5)
Kvalitetsstyringssystemer bør udgøre en integreret del af lægemiddelovervågningssystemet. Minimumskravene til kvalitetsstyringssystemet for udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter bør sikre, at indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og Det Europæiske Lægemiddelagentur (i det følgende benævnt »agenturet«) opretter et passende og effektivt kvalitetsstyringssystem, som sørger for en effektiv overvågning af overholdelsen og en nøjagtig og korrekt dokumentation af alle trufne foranstaltninger. De bør også sikre, at indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet råder over tilstrækkelige kompetente medarbejdere med passende kvalifikationer og uddannelse.
(6)
Anvendelse af et veldefineret kvalitetsstyringssystem bør sikre, at alle lægemiddelovervågningsaktiviteter gennemføres på en sådan måde, at de sandsynligvis fører til de ønskede resultater eller kvalitetsmålsætninger for udførelsen af lægemiddelovervågningsopgaver.
(7)
Som en del af deres kvalitetsstyringssystem bør de nationale kompetente myndigheder og agenturet oprette kontaktpunkter for at fremme interaktionen mellem de nationale kompetente myndigheder, agenturet, Kommissionen, indehaverne af markedsføringstilladelser og personer, der indberetter oplysninger om de risici, der er forbundet med lægemidler, jf. artikel 101, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83/EF.
(8)
Hvis indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet anvender resultatindikatorer til at overvåge, at lægemiddelovervågningsaktiviteterne fungerer godt, bør disse indikatorer dokumenteres.
(9)
Lægemiddelovervågningsaktiviteter er i stigende grad afhængige af periodisk overvågning af store databaser som f.eks. Eudravigilance-databasen. Eudravigilance-databasen forventes at være en væsentlig kilde til informationer om lægemiddelovervågning, men der bør også tages hensyn til informationer om lægemiddelovervågning, der stammer fra andre kilder.
(10)
Indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet bør løbende overvåge dataene i Eudravigilance-databasen for at fastslå, om der foreligger nye risici, eller om risici har ændret sig, og om disse risici har en indvirkning på forholdet mellem fordele og risici ved lægemidlet. De bør i givet fald validere og bekræfte signaler på grundlag af en undersøgelse af individuelle bivirkningsindberetninger, aggregerede data fra aktive overvågningssystemer eller -undersøgelser samt oplysninger fra litteratur eller andre datakilder. Det er derfor nødvendigt at fastlægge fælles krav til signalpåvisning, at tydeliggøre, hvilken rolle indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet hver især har i forbindelse med overvågningen, at præcisere, hvordan signaler i givet fald valideres og bekræftes, og at give en nærmere beskrivelse af processen for signalforvaltning.
(11)
Som hovedregel bør signalpåvisning følge en anerkendt metodologi. Metodologien kan dog variere afhængigt af typen af lægemidler, som denne skal omfatte.
(12)
Anvendelsen af terminologi, format og standarder, der er anerkendt på internationalt niveau, bør fremme interoperabiliteten af de systemer, der anvendes til udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter, og forhindre, at de samme oplysninger indkodes flere gange. Det bør også give mulighed for en nemmere informationsudveksling mellem de regulatoriske myndigheder på internationalt plan.
(13)
For at forenkle indberetningen af formodede bivirkninger bør indehaveren af en markedsføringstilladelse og medlemsstaterne kun indberette disse bivirkninger til Eudravigilance-databasen. Eudravigilance-databasen bør indrettes således, at rapporter om formodede bivirkninger fra indehavere af markedsføringstilladelser straks videresendes til de medlemsstater, på hvis område den formodede bivirkning er indtruffet. Det er derfor nødvendigt at fastlægge et fælles elektronisk format for markedsføringstilladelsesindehavernes og medlemsstaternes overførsel af rapporter om formodede bivirkninger til Eudravigilance-databasen.
(14)
Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger er vigtige redskaber i overvågningen af, hvordan et lægemiddels sikkerhedsprofil udvikler sig efter markedsføringen i Unionen, herunder en integreret (re)vurdering af forholdet mellem risici og fordele. For at gøre det nemmere at behandle og evaluere indberetningerne bør der fastlægges fælles krav til format og indhold.
(15)
Der kræves risikostyringsplaner for alle nye ansøgninger om markedsføringstilladelser. De indeholder en detaljeret beskrivelse af det risikostyringssystem, som indehaveren af markedsføringstilladelsen anvender. For at lette udarbejdelsen af risikostyringsplaner og de kompetente myndigheders evaluering heraf bør der fastlægges fælles krav til format og indhold.
(16)
Hvis de kompetente myndigheder har bekymringer med hensyn til et lægemiddels sikkerhed, bør de kunne pålægge indehaverne af markedsføringstilladelser en forpligtelse til at gennemføre undersøgelser efter tilladelse til markedsføring. Indehaveren af en markedsføringstilladelse bør fremlægge et udkast til en protokol, inden disse undersøgelser gennemføres. Endvidere bør indehaveren af en markedsføringstilladelse på det relevante stadium fremlægge et sammendrag af undersøgelsen og den endelige undersøgelsesrapport. Protokollen, sammendraget og den endelige undersøgelsesrapport bør følge et fælles format for at gøre det nemmere for Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning eller de kompetente myndigheder, hvis det drejer sig om undersøgelser, der kun gennemføres i én medlemsstat, som kræver undersøgelsen gennemført i overensstemmelse med artikel 22a i direktiv 2001/83/EF, at godkende og kontrollere undersøgelserne.
(17)
Anvendelsen af denne forordning bør ikke berøre Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 95/46/EF af 24. oktober 1995 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger (5) og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 45/2001 af 18. december 2000 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger i fællesskabsinstitutionerne og -organerne og om fri udveksling af sådanne oplysninger (6). Den grundlæggende ret til beskyttelse af personoplysninger bør sikres fuldt og effektivt i alle lægemiddelovervågningsaktiviteter. Målsætningen om beskyttelse af folkesundheden tjener væsentlige samfundsinteresser og behandlingen af personoplysninger bør som følge heraf forsvares, såfremt identificerbare personoplysninger kun behandles, når det er nødvendigt, og kun når de involverede parter vurderer denne nødvendighed på hvert trin i lægemiddelovervågningsprocessen. De nationale kompetente myndigheder og indehaverne af markedsføringstilladelser kan gøre brug af pseudonymisering, hvis det er relevant, og erstatte identificerbare personoplysninger med pseudonymer.
(18)
Foranstaltningerne i denne forordning er i overensstemmelse med udtalelse fra Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
KAPITEL I
Master filen for lægemiddelovervågningssystemet
Artikel 1
Strukturen for master filen for lægemiddelovervågningssystemet
1. Oplysningerne i master filen for lægemiddelovervågningssystemet skal være nøjagtige og afspejle det gældende lægemiddelovervågningssystem.
2. Indehaveren af en markedsføringstilladelse kan om nødvendigt anvende særskilte lægemiddelovervågningssystemer for forskellige kategorier af lægemidler. Hvert enkelt system beskrives i en særskilt master fil for lægemiddelovervågningssystemet.
Alle lægemidler, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har opnået en markedsføringstilladelse for i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF eller forordning (EF) nr. 726/2004, er omfattet af en master fil for lægemiddelovervågningssystemet.
Artikel 2
Indholdet i master filen for lægemiddelovervågningssystemet
Master filen for lægemiddelovervågningssystemet indeholder mindst følgende elementer:
1)
Følgende oplysninger om den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning:
a)
en beskrivelse af ansvarsområderne, der viser, at den sagkyndige person har tilstrækkelig myndighed i forhold til lægemiddelovervågningssystemet til at fremme, opretholde og forbedre overholdelsen af krav i forbindelse med lægemiddelovervågningsopgaver og -ansvarsområder
b)
et kortfattet cv for den sagkyndige person, herunder bevis for registrering i Eudravigilance-databasen
c)
den sagkyndige persons kontaktoplysninger
d)
nærmere oplysninger om rutiner i tilfælde af den sagkyndige persons fravær
e)
ansvarsområder for kontaktpersonen for lægemiddelovervågningsspørgsmål, hvis en sådan er udnævnt på nationalt plan i overensstemmelse med artikel 104, stk. 4, i direktiv 2001/83/EF, herunder kontaktoplysninger.
2)
En beskrivelse af markedsføringstilladelsesindehaverens organisationsstruktur, herunder en liste over de(t) sted(er), hvor følgende lægemiddelovervågningsaktiviteter udføres: indsamling af individuelle bivirkningsindberetninger, evaluering, registrering af sager i sikkerhedsdatabasen, udarbejdelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger, signalpåvisning og -analyse, forvaltning af risikostyringsplanen, forvaltning af undersøgelser før og efter tilladelse til markedsføring og forvaltning af sikkerhedsændringer af betingelserne i en markedsføringstilladelse.
3)
En beskrivelse af placeringen og funktionaliteten af samt det operationelle ansvar for edb-systemer og databaser, der bruges til at modtage, samle, registrere og indberette sikkerhedsoplysninger, og en vurdering af deres formålsegnethed.
4)
En beskrivelse af datahåndtering og -registrering og af processen, der anvendes i forbindelse med hver af følgende lægemiddelovervågningsaktiviteter:
a)
den løbende overvågning af forholdet mellem fordele og risici ved lægemidlet/lægemidlerne, resultaterne af denne overvågning og beslutningsprocessen for vedtagelsen af passende foranstaltninger
b)
driften af risikostyringssystemet/systemerne og af overvågningen af resultatet af risikominimeringsforanstaltninger
c)
indsamling, vurdering og indberetning af individuelle bivirkningsindberetninger
d)
udarbejdelse og fremlæggelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsrapporter
e)
procedurer for formidling af bekymringer vedrørende sikkerheden og sikkerhedsændringer af produktresuméet og indlægssedlen til sundhedspersoner og offentligheden.
5)
En beskrivelse af kvalitetsstyringssystemet for udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter, herunder alle følgende elementer:
a)
en beskrivelse af forvaltningen af menneskelige ressourcer, jf. artikel 10, der indeholder følgende elementer: en beskrivelse af organisationsstrukturen for udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter med angivelse af, hvor dokumentation for personalets kvalifikationer opbevares, en kortfattet beskrivelse af uddannelseskonceptet, herunder angivelse af, hvor uddannelsesmapperne opbevares, og retningslinjer for kritiske processer
b)
en beskrivelse af dokumentstyringssystemet, jf. artikel 12, herunder opbevaringsstedet for de dokumenter, der anvendes til lægemiddelovervågningsaktiviteter
c)
en beskrivelse af systemet for overvågning af lægemiddelovervågningssystemets resultater og for overholdelse bestemmelserne i artikel 11.
6)
Hvis det er relevant, en beskrivelse af de aktiviteter og/eller tjenester, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har udliciteret i overensstemmelse med artikel 6, stk. 1.
Artikel 3
Indholdet af bilaget til master filen for lægemiddelovervågningssystemet
Master filen for lægemiddelovervågningssystemet skal være forsynet med et bilag, som indeholder følgende dokumenter:
1)
En liste over de lægemidler, som er omfattet af master filen for lægemiddelovervågningssystemet, herunder lægemidlet navn, det eller de virksomme stoffers internationale fællesnavn (INN) og den eller de medlemsstater, hvor tilladelsen er gyldig.
2)
En skriftlig redegørelse for forholdsregler og procedurer med henblik på opfyldelse af artikel 11, stk. 1.
3)
Den liste over aftaler om udlicitering, der er nævnt i artikel 6, stk. 2.
4)
En liste over de opgaver, som den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, har delegeret.
5)
En liste over alle planlagte og afsluttede auditter.
6)
Hvis det er relevant, en liste over resultatindikatorer, jf. artikel 9.
7)
Hvis det er relevant, en liste over andre master filer for lægemiddelovervågningssystemet, som indehaves af samme markedsføringstilladelsesindehaver.
8)
En logbog, der indeholder de oplysninger, der er nævnt i artikel 5, stk. 4.
Artikel 4
Vedligeholdelse
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen ajourfører master filen for lægemiddelovervågningssystemet og reviderer den om nødvendigt for at tage hensyn til de opnåede erfaringer, de tekniske og videnskabelige fremskridt og ændringerne af direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004.
2. Master filen for lægemiddelovervågningssystemet og bilaget hertil versionskontrolleres, og det angives, hvilken dato den sidst blev ajourført af indehaveren af markedsføringstilladelsen.
3. Alle afvigelser fra procedurerne for lægemiddelovervågning, deres virkning og håndtering dokumenteres i master filen for lægemiddelovervågningssystemet, indtil de er afhjulpet.
4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen underretter straks agenturet om alle ændringer af placeringen af master filen for lægemiddelovervågningssystemet eller ændringer af navn og kontaktoplysninger for den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, jf. dog bestemmelserne i Kommissionens forordning (EF) nr. 1234/2008 af 24. november 2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler (7). Agenturet ajourfører Eudravigilance-databasen, jf. artikel 24, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004, og om nødvendigt den europæiske webportal om lægemidler, jf. artikel 26, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004, i overensstemmelse hermed.
Artikel 5
Formkrav til dokumenterne i master filen for lægemiddelovervågningssystemet
1. Dokumenterne i master filen for lægemiddelovervågningssystemet skal være fuldstændige og læselige. Hvis det er hensigtsmæssigt, kan oplysningerne gives i form af skemaer eller flowdiagrammer. Alle dokumenter indekseres og arkiveres, således at de nemt og fejlfrit kan hentes i hele opbevaringsperioden.
2. Oplysningerne og dokumenterne i master filen for lægemiddelovervågningssystemet kan fremlægges i moduler i overensstemmelse med det system, der er beskrevet i retningslinjerne for god lægemiddelovervågningspraksis.
3. Master filen for lægemiddelovervågningssystemet kan lagres elektronisk, hvis det medie, der anvendes til lagringen, vedbliver med at være læseligt over tid, og en klart opstillet trykt kopi kan stilles til rådighed med henblik på audit og inspektion.
4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen indfører i logbogen, jf. artikel 3, nr. 8), enhver ændring af indholdet i master filen for lægemiddelovervågningssystemet, der er foretaget de sidste fem år, undtagen de oplysninger, der er nævnt i artikel 2, nr. 1), litra b)-e), og i artikel 3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen anfører i logbogen datoen, den ansvarlige for ændringen, og, hvis det er relevant, årsagen til ændringen i logbogen.
Artikel 6
Udlicitering
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen kan udlicitere bestemte aktiviteter, der er omfattet af lægemiddelovervågningssystemet, til tredjeparter. Det fulde ansvar for, at master filen for lægemiddelovervågningssystemet er fuldstændig og korrekt, ligger dog fortsat hos indehaveren af markedsføringstilladelsen.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen udarbejder en liste over de aftaler om udlicitering, der er indgået mellem denne og de tredjeparter, der er omhandlet i stk. 1, med angivelse af det eller de berørte lægemidler og det eller de berørte områder.
Artikel 7
Tilgængelighed af og opbevaringssted for master filen for lægemiddelovervågningssystemet
1. Master filen for lægemiddelovervågningssystemet opbevares på det sted i Unionen, hvor markedsføringstilladelsesindehaverens primære lægemiddelovervågningsaktiviteter udføres, eller på det sted i Unionen, hvor den sagkyndige person, der er ansvarlig for lægemiddelovervågning, opererer.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen sikrer, at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, har permanent adgang til master filen for lægemiddelovervågningen.
3. Master filen for lægemiddelovervågningssystemet skal være permanent og umiddelbar tilgængelig med henblik på inspektion på det sted, hvor den opbevares.
Hvis master filen for lægemiddelovervågningssystemet opbevares elektronisk i overensstemmelse med artikel 5, stk. 3, er det ved anvendelsen af denne artikel tilstrækkeligt, at de data, der lagres i elektronisk form, er direkte tilgængelige på det sted, hvor master filen for lægemiddelovervågningssystemet opbevares.
4. Ved anvendelsen af artikel 23, stk. 4, i direktiv 2001/83/EF kan den nationale kompetente myndighed begrænse sin anmodning til særlige dele eller moduler i master filen for lægemiddelovervågningen, og indehaveren af markedsføringstilladelsen afholder udgifterne i forbindelse med forelæggelsen af en kopi af master filen for lægemiddelovervågningssystemet.
5. Den nationale kompetente myndighed og agenturet kan anmode indehaveren af markedsføringstilladelsen om at forelægge en kopi af logbogen, jf. artikel 3, nr. 8), med regelmæssige mellemrum.
KAPITEL II
Minimumskrav til kvalitetsstyringssystemet for udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter
Afdeling 1
Generelle bestemmelser
Artikel 8
Kvalitetsstyringssystem
1. Indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet opretter og anvender et passende og effektivt kvalitetsstyringssystem for udførelsen af deres lægemiddelovervågningsaktiviteter.
2. Kvalitetsstyringssystemet omfatter organisationsstruktur, ansvar, procedurer, processer og ressourcer, passende ressourceforvaltning, compliance management og dokumentstyring.
3. Kvalitetsstyringssystemet bygger på alle nedennævnte aktiviteter:
a)
Kvalitetsplanlægning: etablering af strukturer og planlægning af integrerede og konsistente processer.
b)
Kvalitetsoverholdelse: udførelse af opgaver og ansvar i overensstemmelse med kvalitetskravene.
c)
Kvalitetskontrol og -sikring: overvågning og evaluering af, hvor effektivt strukturerne og processerne er etableret, og hvor effektivt processerne gennemføres.
d)
Kvalitetsforbedringer: korrigering og forbedring af strukturerne og processerne om nødvendigt.
4. Alle de forhold, krav og bestemmelser, der er vedtaget for kvalitetsstyringssystemet, dokumenteres systematisk og overskueligt i form af en skriftlig redegørelse for forholdsregler og procedurer, såsom kvalitetsplaner, -manualer og -registre.
5. Alle personer, der deltager i procedurerne og processerne i de kvalitetsstyringssystemer, som de nationale kompetente myndigheder og agenturet har indført med henblik på udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter, er ansvarlige for, at disse kvalitetsstyringssystemer fungerer effektivt, og de skal have en systematisk tilgang til kvalitet og til gennemførelse og vedligeholdelse af kvalitetsstyringssystemet.
Artikel 9
Resultatindikatorer
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen, de nationale kompetente myndigheder og agenturet kan anvende resultatindikatorer til løbende at overvåge, at lægemiddelovervågningsaktiviteterne fungerer godt.
2. Agenturet kan offentliggøre en liste over resultatindikatorer på grundlag af en anbefaling fra Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning.
Afdeling 2
Minimumskrav til kvalitetsstyringssystemet for markedsføringstilladelsesindehavernes udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter
Artikel 10
Forvaltning af menneskelige ressourcer
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal til udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter råde over et tilstrækkeligt antal kompetente medarbejdere med passende kvalifikationer og uddannelse.
Med henblik på første afsnit sikrer indehaveren af markedsføringstilladelsen, at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, har tilegnet sig passende teoretisk og praktisk viden til udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteterne. Hvis den sagkyndige person ikke har fuldført den medicinske grunduddannelse i overensstemmelse med artikel 24 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2005/36/EF af 7. september 2005 om anerkendelse af erhvervsmæssige kvalifikationer (8), sikrer indehaveren af markedsføringstilladelsen, at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, bistås af en lægeuddannet person. Denne bistand skal være behørigt dokumenteret.
2. Ansvarsområdet for ledelsen og det ledende personale, herunder den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, skal være fastlagt i jobbeskrivelser. De hierarkiske forhold skal være beskrevet i en organisationsplan. Indehaveren af markedsføringstilladelsen sikrer, at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, har tilstrækkelig myndighed til at øve indflydelse på markedsføringstilladelsesindehaverens kvalitetsstyringssystem og lægemiddelovervågningsaktiviteter.
3. Alt personale, der beskæftiger sig med udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter, skal gennemgå de grundkurser og videreuddannelseskurser, som er relevante for deres funktion og ansvarsområde. Indehaveren af markedsføringstilladelsen opbevarer uddannelsesplaner og -registre til dokumentation, vedligeholdelse og udvikling af personalets kompetencer og stiller materialet til rådighed med henblik på audit eller inspektion.
4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen giver passende instruktioner om de processer, der skal anvendes i hastetilfælde, herunder driftskontinuitet.
Artikel 11
Krav til kvalitetsstyringssystemet
1. Kvalitetsstyringssystemet omfatter procedurer og processer til sikring af:
a)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen løbende overvåger lægemiddelovervågningsdata, undersøger mulighederne for risikominimering og -forebyggelse og træffer passende foranstaltninger
b)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen foretager en videnskabelig evaluering af alle oplysninger om risiciene ved lægemidler, jf. artikel 101, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83/EF
c)
at der indsendes nøjagtige og kontrollerbare data om alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger til Eudravigilance-databasen inden for de frister, der er fastsat i artikel 107, stk. 3, første og andet afsnit, i direktiv 2001/83/EF
d)
kvaliteten, integriteten og fuldstændigheden af de indsendte oplysninger om risiciene ved lægemidler, herunder processer til forhindring af, at samme information indsendes flere gange, og til validering af signaler i overensstemmelse med artikel 21, stk. 2
e)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen kommunikerer effektivt med de nationale kompetente myndigheder og agenturet, herunder om nye eller ændrede risici, master filen for lægemiddelovervågningssystemet, risikostyringssystemer, risikominimeringsforanstaltninger, periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger, korrigerende og forebyggende foranstaltninger og undersøgelser efter tilladelse til markedsføring
f)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen ajourfører produktinformationen i lyset af den videnskabelige viden, herunder vurderinger og anbefalinger offentliggjort på den europæiske webportal om lægemidler, og på grundlag af markedsføringstilladelsesindehaverens løbende overvågning af oplysninger, der offentliggøres på den europæiske webportal om lægemidler
g)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen sørger for passende formidling af relevante sikkerhedsoplysninger til sundhedspersoner og patienter.
2. En indehaver af en markedsføringstilladelse, der har udliciteret nogle af sine lægemiddelovervågningsopgaver, er ansvarlig for at sikre, at der anvendes et effektivt kvalitetsstyringssystem i forbindelse med disse opgaver.
Artikel 12
Dokumentstyring og opbevaring af data
1. Indehaverne af markedsføringstilladelser registrerer alle oplysninger om lægemiddelovervågning og sikrer, at de behandles og lagres på en måde, der muliggør korrekt indberetning, fortolkning og efterprøvning af oplysningerne.
Indehaverne af markedsføringstilladelser indfører et dokumentstyringssystem for alle dokumenter, som anvendes til lægemiddelovervågningsaktiviteter, der sikrer, at disse dokumenter kan hentes, samt at det kan spores, hvilke foranstaltninger der er truffet for at undersøge bekymringer vedrørende sikkerheden, hvilke tidsrammer der er fastsat for disse undersøgelser, og hvilke beslutninger vedrørende bekymringer om sikkerheden der er truffet, herunder datoen for disse beslutninger og beslutningsprocessen.
Indehaverne af markedsføringstilladelser etablerer mekanismer, der muliggør sporing og opfølgning af bivirkningsrapporter.
2. Indehaverne af markedsføringstilladelser sørger for, at de elementer, der er omhandlet i artikel 2, opbevares i mindst fem år efter, at systemet som beskrevet i master filen for lægemiddelovervågningssystemet formelt er bragt til ophør af indehaveren af markedsføringstilladelsen.
Lægemiddelovervågningsdata og -dokumenter vedrørende individuelle godkendte lægemidler opbevares, så længe lægemidlet er godkendt og i mindst 10 år efter, at markedsføringstilladelsen er udløbet. Dokumenterne skal dog opbevares i en længere periode, hvis EU-lovgivningen eller national lovgivning kræver det.
Artikel 13
Audit
1. Der foretages med regelmæssige mellemrum risikobaserede auditter af kvalitetsstyringssystemet for at sikre, at kvalitetsstyringssystemet opfylder de krav, der er fastsat i artikel 8, 10, 11 og 12, og for at fastslå dets effektivitet. Disse auditter gennemføres af personer, der ikke er direkte inddraget i eller ansvarlige for de auditerede forhold eller processer.
2. Der træffes om nødvendigt korrigerende foranstaltninger, herunder en opfølgende audit af konstaterede mangler. Der udarbejdes en rapport om audittens resultater for hver audit og opfølgende audit. Auditrapporterne sendes til de ansvarlige ledere for de auditerede forhold. Datoerne for og resultaterne af auditter og opfølgende auditter dokumenteres i overensstemmelse med artikel 104, stk. 2, andet afsnit, i direktiv 2001/83/EF.
Afdeling 3
Minimumskrav til kvalitetsstyringssystemet for de nationale kompetente myndigheders og agenturets udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter
Artikel 14
Forvaltning af menneskelige ressourcer
1. De nationale kompetente myndigheder og agenturet skal til udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteterne råde over et tilstrækkeligt antal kompetente medarbejdere med passende kvalifikationer og uddannelse.
Organisationsstrukturerne og fordelingen af opgaver og ansvarsområder skal være klare og, i det omfang det er nødvendigt, tilgængelige. Der skal oprettes kontaktpunkter.
2. Alt personale, der beskæftiger sig med udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter, skal gennemgå grundkurser og videreuddannelseskurser. De nationale kompetente myndigheder og agenturet opbevarer uddannelsesplaner og -registre til dokumentation, vedligeholdelse og udvikling af personalets kompetencer og stiller materialet til rådighed for audit.
3. De nationale kompetente myndigheder og agenturet giver deres personale passende instruktioner om de processer, der skal anvendes i hastetilfælde, herunder driftskontinuitet.
Artikel 15
Krav til kvalitetsstyringssystemet
1. De nationale kompetente myndigheder og agenturet fastlægger særlige procedurer og processer for opfyldelse af alle følgende formål:
a)
sikre, at der foretages en evaluering af kvaliteten, herunder fuldstændigheden, af de lægemiddelovervågningsdata, der fremlægges
b)
sikre, at lægemiddelovervågningsdata vurderes og behandles inden for de frister, der er fastsat i direktiv 2001/83/EF og i forordning (EF) nr. 726/2004
c)
garantere uafhængighed ved udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter
d)
sikre effektiv kommunikation mellem de nationale kompetente myndigheder og mellem de nationale kompetente myndigheder og agenturet såvel som med patienter, sundhedspersoner, indehavere af markedsføringstilladelser og offentligheden
e)
sikre, at de nationale kompetente myndigheder og agenturet underretter hinanden og Kommissionen om, at de agter at offentliggøre sikkerhedsmeddelelser vedrørende et lægemiddel, der er godkendt i flere medlemsstater, eller et virksomt stof, der er indeholdt i et sådant lægemiddel, i overensstemmelse med artikel 106a i direktiv 2001/83/EF
f)
gennemførelse af inspektionsbesøg, også før udstedelse af markedsføringstilladelse.
2. Ud over de procedurer, der er nævnt i stk. 1, etablerer de nationale kompetente myndigheder procedurer for indsamling og registrering af alle formodede bivirkninger, som konstateres på deres område.
3. Agenturet etablerer procedurer for overvågning af medicinsk litteratur i overensstemmelse med artikel 27 i forordning (EF) nr. 726/2004.
Artikel 16
Dokumentstyring og opbevaring af data
1. De nationale kompetente myndigheder og agenturet registrerer alle oplysninger om lægemiddelovervågning og sikrer, at de behandles og lagres på en måde, der muliggør korrekt indberetning, fortolkning og efterprøvning af oplysningerne.
De indfører et dokumentstyringssystem for alle dokumenter, der anvendes til lægemiddelovervågningsaktiviteter, som sikrer, at disse dokumenter kan hentes, samt at det kan spores, hvilke foranstaltninger der er truffet for at undersøge bekymringer vedrørende sikkerheden, hvilke tidsrammer der er fastsat for disse undersøgelser, og hvilke beslutninger vedrørende sikkerhedsbekymringer der er truffet, herunder datoen for disse beslutninger og beslutningsprocessen.
2. De nationale kompetente myndigheder og agenturet sørger for, at vigtige dokumenter, som beskriver deres lægemiddelovervågningssystem, opbevares i mindst fem år efter, at systemet er formelt er bragt til ophør.
Lægemiddelovervågningsdata og -dokumenter vedrørende individuelle godkendte lægemidler opbevares, så længe lægemidlet er godkendt og i mindst 10 år efter, at markedsføringstilladelsen er udløbet. Dokumenterne skal dog opbevares i en længere periode, hvis EU-lovgivningen eller national lovgivning kræver det.
Artikel 17
Audit
1. Med regelmæssige mellemrum foretages der i overensstemmelse med en fælles metodologi risikobaserede auditter af kvalitetsstyringssystemet for at sikre, at kvalitetsstyringssystemet opfylder kravene i artikel 8, 14, 15 og 16, og for at sikre dets effektivitet.
2. Der træffes om nødvendigt korrigerende foranstaltninger, herunder en opfølgende audit af mangler. Auditrapporten sendes til de ansvarlige ledere for de auditerede forhold. Datoerne for og resultaterne af auditter og opfølgende auditter dokumenteres.
KAPITEL III
Minimumskrav til overvågning af data i Eudravigilance-databasen
Artikel 18
Generelle krav
1. Agenturet og de nationale kompetente myndigheder samarbejder om overvågningen af de data, der er tilgængelige i Eudravigilance-databasen.
2. Indehaverne af markedsføringstilladelser overvåger de data, der er tilgængelige i Eudravigilance-databasen i det omfang, de har adgang til databasen.
3. Indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet sikrer den løbende overvågning af Eudravigilance-databasen, og at hyppigheden af denne overvågning afpasses efter de identificerede risici, de potentielle risici og behovet for yderligere oplysninger.
4. Hver enkelt medlemsstats kompetente myndighed er ansvarlig for overvågningen af data med oprindelse i den pågældende medlemsstat.
Artikel 19
Identificering af ændrede risici og nye risici
1. Identificering af nye eller ændrede risici baseres på påvisning og analyse af signaler vedrørende et lægemiddel eller et virksomt stof.
Ved anvendelsen af dette kapitel forstås ved »signal« oplysninger fra en eller flere kilder, herunder observationer og forsøg, som tyder på en ny potentielt kausal sammenhæng eller et nyt aspekt af en kendt sammenhæng mellem et indgreb og en hændelse eller en række relaterede hændelser, enten uønskede eller gavnlige, som anses for at være tilstrækkeligt sandsynlige til at begrunde en kontrolforanstaltning.
Med henblik på overvågning af data i Eudravigilance-databasen tages kun signaler i forbindelse med en bivirkning i betragtning.
2. Påvisningen af et signal bygger på en tværfaglig tilgang. Signalpåvisning i Eudravigilance-databasen suppleres om nødvendigt af statistisk analyse. Agenturet kan efter høring af Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning offentliggøre en liste over medicinske hændelser, som skal tages i betragtning ved påvisning af et signal.
Artikel 20
Metode til bestemmelse af et signals beviskraft
1. De nationale kompetente myndigheder, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet fastslår et signals beviskraft ved at anvende en anerkendt metode, der tager hensyn til den kliniske relevans, sammenhængens kvantitative styrke, dataenes konsistens, forholdet mellem eksponering og reaktion, den biologiske sandsynlighed, forsøgsresultater, mulige analogier og dataenes art og kvalitet.
2. Der kan tages hensyn til forskellige typer faktorer ved prioriteringen af signaler, navnlig om sammenhængen er ny eller lægemidlet er nyt, faktorer vedrørende sammenhængens styrke, faktorer vedrørende den pågældende reaktions alvor og faktorer vedrørende dokumentationen af indberetninger til Eudravigilance-databasen.
3. Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning evaluerer regelmæssigt de(n) anvendte metode(r) og offentliggør anbefalinger om nødvendigt.
Artikel 21
Signalforvaltningsproces
1. Signalforvaltningsprocessen omfatter følgende aktiviteter: signalpåvisning, signalvalidering, signalbekræftelse, signalanalyse og -prioritering, signalvurdering og anbefalinger til foranstaltninger.
Ved anvendelsen af denne artikel forstås ved »signalvalidering« processen til vurdering af de data, der understøtter det påviste signal, for at kontrollere, at den tilgængelige dokumentation indeholder tilstrækkelige beviser for en ny potentielt kausal sammenhæng eller et nyt aspekt af en kendt sammenhæng og derfor retfærdiggør en yderligere analyse af signalet.
2. Hvis en indehaver af en markedsføringstilladelse påviser et nyt signal ved overvågningen af Eudravigilance-databasen, validerer denne signalet og underretter straks agenturet og de nationale kompetente myndigheder.
3. Hvis det vurderes, at et valideret signal kræver yderligere analyse, skal det bekræftes hurtigst muligt og senest 30 dage efter dets modtagelse på følgende måde:
a)
Hvis signalet vedrører et lægemiddel, der er godkendt i henhold til direktiv 2001/83/EF, bekræftes det af den kompetente myndighed i en medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres, eller af den kompetente myndighed i enhver ledende medlemsstat eller medledende medlemsstat, som er udpeget i overensstemmelse med artikel 22, stk. 1.
b)
Hvis signalet vedrører et lægemiddel, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, bekræftes det af agenturet i samarbejde med medlemsstaterne.
De nationale kompetente myndigheder og agenturet kan ved analysen af det validerede signal tage hensyn til anden tilgængelig information om lægemidlet.
Hvis signalets validitet ikke bekræftes, skal der rettes særlig opmærksomhed mod ikke-bekræftede signaler vedrørende et lægemiddel, hvis disse signaler efterfølges af nye signaler vedrørende det samme lægemiddel.
4. De nationale kompetente myndigheder og agenturet validerer og bekræfter alle signaler, som de har påvist i forbindelse med deres løbende overvågning af Eudravigilance-databasen, jf. dog stk. 2 og 3.
5. Alle bekræftede signaler indføres i det sporingssystem, som agenturet forvalter, og sendes til Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning med henblik på indledende analyse og prioritering i overensstemmelse med artikel 107h, stk. 2, i direktiv 2001/83/EF og artikel 28a, stk. 2, i forordning (EF) nr. 726/2004.
6. Agenturet underretter straks den eller de berørte indehavere af markedsføringstilladelsen om de konklusioner, som Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning er nået frem til med hensyn til vurderingen af alle bekræftede signaler.
Artikel 22
Arbejdsdeling i forbindelse med signalforvaltning
1. For lægemidler, der er godkendt i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF i mere end en medlemsstat, og for virksomme stoffer, der indgår i flere lægemidler, hvor mindst en markedsføringstilladelse er udstedt i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, kan medlemsstaterne beslutte i koordinationsgruppen, jf. artikel 27 i direktiv 2001/83/EF, at udpege en ledende medlemsstat og eventuelt en medledende medlemsstat. Alle sådanne udpegelser tages op til revision mindst hver fjerde år.
Den ledende medlemsstat overvåger Eudravigilance-databasen og validerer og bekræfter signaler i overensstemmelse med artikel 21, stk. 3 og 4, på vegne af de øvrige medlemsstater. Den medlemsstat, der udpeges som medledende medlemsstat, bistår den ledende medlemsstat med udførelsen af dens opgaver.
2. Ved udpegelsen af en ledende medlemsstat og i givet fald en medledende medlemsstat kan koordinationsgruppen tage hensyn til, om en medlemsstat fungerer som referencemedlemsstat i overensstemmelse med artikel 28, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF eller som rapportør for vurderingen af de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger i overensstemmelse med artikel 107e i samme direktiv.
3. Agenturet offentliggør på den europæiske webportal om lægemidler en liste over de virksomme stoffer, som er omfattet af arbejdsdeling i overensstemmelse med denne artikel, og hvilken ledende medlemsstat og medledende medlemsstat der er udpeget til at overvåge disse stoffer i Eudravigilance-databasen.
4. Alle medlemsstater vedbliver med at være ansvarlige for overvågningen af data i Eudravigilance-databasen i overensstemmelse med artikel 107h, stk. 1, litra c), og artikel 107h, stk. 3, i direktiv 2001/83/EF, jf. dog stk. 1.
5. For lægemidler, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, bistås agenturet ved overvågningen af data i Eudravigilance-databasen af rapportøren, der er udpeget af Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning i overensstemmelse med artikel 62, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004.
Artikel 23
Støtte til signalpåvisning
Agenturet støtter overvågningen af Eudravigilance-databasen ved at give de nationale kompetente myndigheder adgang til følgende oplysninger:
a)
Dataoutput og statistiske rapporter, der gør det muligt at gennemgå alle bivirkninger, der indberettes til Eudravigilance-databasen i forbindelse med et virksomt stof eller et lægemiddel.
b)
Brugertilpassede forespørgsler til støtte for evalueringen af individuelle bivirkningsindberetninger og en række af sager om bivirkningsindberetninger.
c)
Brugertilpasset gruppering og stratificering af data, der gør det muligt at identificere patientgrupper med højere risiko for forekomst af bivirkninger eller med risiko for en alvorligere bivirkning.
d)
Statistiske metoder til signalpåvisning.
Agenturet sikrer også passende støtte til markedsføringstilladelsesindehavernes overvågning af Eudravigilance-databasen.
Artikel 24
Auditspor for signalpåvisning
1. De nationale kompetente myndigheder og agenturet opbevarer et auditspor for deres signalpåvisningsaktiviteter i Eudravigilance-databasen og for de relevante forespørgsler og resultaterne heraf.
2. Auditsporet skal gøre det muligt at spore, hvordan signaler er blevet påvist, og hvordan validerede og bekræftede signaler er blevet vurderet.
KAPITEL IV
Anvendelse af terminologi, formater og standarder
Artikel 25
Anvendelse af internationalt anerkendt terminologi
1. For så vidt angår klassificering, genfinding, præsentation, evaluering og vurdering af forholdet mellem fordele og risici, elektronisk udveksling og formidling af oplysninger om lægemiddelovervågning og lægemidler anvender medlemsstaterne, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet følgende terminologi:
a)
Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) udarbejdet af International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), tværfagligt tema M1.
b)
De lister over standardtermer, som er offentliggjort af Den Europæiske Farmakopékommission.
c)
Terminologien i EN ISO 11615:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret lægemiddelinformation (ISO/FDIS 11615:2012).
d)
Terminologien i EN ISO 11616:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret farmaceutisk produktinformation (ISO/FDIS 11616:2012).
e)
Terminologien i EN ISO 11238:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret information om indholdsstoffer (ISO/FDIS 11238:2012).
f)
Terminologien i EN ISO 11239:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret information om farmaceutiske doseringsformer, præsentationsenheder og administrationsveje (ISO/FDIS 11239:2012).
g)
Terminologien i EN ISO 11240:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af måleenheder (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Medlemsstaterne, de nationale kompetente myndigheder eller indehaverne af markedsføringstilladelser anmoder International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Den Europæiske Farmakopékommission, Den Europæiske Standardiseringsorganisation eller Den Internationale Standardiseringsorganisation om at tilføje en ny term til den terminologi, der er nævnt i stk. 1, hvis det er nødvendigt. I så fald underretter de agenturet herom.
3. Medlemsstaterne, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet overvåger anvendelsen af den terminologi, der er nævnt i stk. 1, enten systematisk eller ved løbende stikprøveevalueringer.
Artikel 26
Anvendelse af internationalt anerkendte formater og standarder
1. For så vidt angår beskrivelse, genfinding, præsentation, evaluering og vurdering af forholdet mellem fordele og risici, elektronisk udveksling og formidling af oplysninger om lægemiddelovervågning og lægemidler anvender de nationale kompetente myndigheder, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet følgende formater og standarder:
a)
Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), som er det af agenturet offentliggjorte format for elektronisk indberetning af oplysninger om alle humanmedicinske lægemidler, der er godkendt i Unionen i overensstemmelse med artikel 57, stk. 2, andet afsnit, i forordning (EF) nr. 726/2004.
b)
ICH E2B(R2) »Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports«.
c)
ICH M2 standard »Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification«.
2. Ved anvendelsen af stk. 1 kan de nationale kompetente myndigheder, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet også anvende følgende formater og standarder:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Sundhedsinformatik - Overvågning af lægemidlers bivirkninger - Individuel bivirkningsrapport - Del 2: Rapporteringskrav til individuel bivirkningsrapport (ICSR) for lægemidler til mennesker (ISO 27953-2:2011).
b)
EN ISO 11615:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret lægemiddelinformation (ISO/FDIS 11615:2012).
c)
EN ISO 11616:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret farmaceutisk information (ISO/FDIS 11616:2012).
d)
EN ISO 11238:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret information om indholdsstoffer (ISO/FDIS 11238:2012).
e)
EN ISO 11239:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret information om farmaceutiske doseringsformer, præsentationsenheder og administrationsveje (ISO/FDIS 11239:2012).
f)
EN ISO 11240:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af måleenheder (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITEL V
Indberetning af formodede bivirkninger
Artikel 27
Individuelle bivirkningsindberetninger
Individuelle bivirkningsindberetninger anvendes til indberetning til Eudravigilance-databasen af formodede bivirkninger ved et lægemiddel, der konstateres hos en enkelt patient på et bestemt tidspunkt.
Artikel 28
Indholdet af den individuelle bivirkningsindberetning
1. Medlemsstaterne og indehaverne af markedsføringstilladelser sikrer, at individuelle bivirkningsindberetninger er så fyldestgørende som muligt, og kommunikerer alle ajourføringer af disse indberetninger til Eudravigilance-databasen på en nøjagtig og kontrollerbar måde.
I tilfælde af hasteindberetninger skal den individuelle bivirkningsindberetning mindst omfatte en identificerbar indberetter, en identificerbar patient, en formodet bivirkning og de(n) berørte lægemiddel/lægemidler.
2. Medlemsstaterne og indehaverne af markedsføringstilladelser registrerer de oplysninger, der er nødvendige for at indhente opfølgende oplysninger om individuelle bivirkningsindberetninger. Opfølgningen af indberetningerne skal være tilstrækkeligt dokumenteret.
3. Når medlemsstaterne og indehaverne af markedsføringstilladelser indberetter formodede bivirkninger, fremlægger de alle tilgængelige oplysninger om hver enkelt sag, herunder følgende:
a)
Administrative oplysninger: indberetningstype, dato og et globalt entydigt sagsidentifikationsnummer samt en entydig afsenderidentifikation og type af afsender; den dato, hvor indberetningen først blev modtaget fra kilden, og datoen for modtagelse af de seneste oplysninger, med angivelse af præcis dato; andre sagsidentifikatorer og deres kilder samt referencer til supplerende tilgængelige dokumenter, som indehaves af afsenderen af den individuelle bivirkningsindberetning, hvis det er relevant.
b)
Litteraturhenvisninger i overensstemmelse med »Vancouver-standarden«, som er udformet af International Committee of Medical Journal Editors (9), for bivirkninger, der rapporteres i international videnskabelig litteratur, herunder et udførligt resumé på engelsk af artiklen.
c)
Undersøgelsestype, undersøgelsesnavn og sponsors undersøgelsesnummer eller undersøgelsens registreringsnummer for rapporter fra undersøgelser, der ikke er omfattet af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug (10).
d)
Oplysninger om de(n) primære kilde(r): oplysninger, der identificerer indberetteren, herunder indberetterens bopælsland og faglige kvalifikationer.
e)
Oplysninger, der identificerer patienten (og forælderen, hvis der er tale om en forælder-barn-indberetning), herunder alder på tidspunktet for den første bivirknings opståen, aldersgruppe, tidspunkt i svangerskabet, hvor bivirkningen/hændelsen blev konstateret hos fosteret, vægt, højde eller køn, sidste menstruationsdato, og/eller hvornår i svangerskabet eksponeringen fandt sted.
f)
Relevant sygehistorie og samtidige sygdomme.
g)
Navnet, som defineret i artikel 1, nr. 20), i direktiv 2001/83/EF, på det eller de lægemidler, der mistænkes for at være relevant(e) for forekomsten af bivirkningen, herunder interagerende lægemidler, eller, hvis navnet er kendt, de(t) virksomme stof(fer) og andre karakteristika, der muliggør en identifikation af lægemidlet/lægemidlerne, herunder navnet på indehaveren af markedsføringstilladelsen, markedsføringstilladelsesnummeret, landet, som har udstedt markedsføringstilladelse, dispenseringsform og administrationsvej(e) (forælder), indikation(er) for anvendelse i forbindelse med sagen, dosis, start- og slutdato for administration, hvilke foranstaltninger der er truffet i forbindelse med lægemidlet/lægemidlerne, virkning af at indstille eller genoptage behandlingen med de mistænkte lægemidler.
h)
For biologisk lægemiddel/biologiske lægemidler: batchnummer/batchnumre.
i)
Samtidigt anvendte lægemidler, der er identificeret i overensstemmelse med litra g), og som ikke mistænkes for at være relevante for forekomsten af bivirkningen, og tidligere behandling med medicin af patienten (og forælderen), hvis det er relevant.
j)
Oplysninger om de(n) formodede bivirkning(er): start- og ophørsdato for de(n) formodede bivirkning(er) eller varighed, alvor, virkning af de(n) formodede bivirkning(er) på tidspunktet for den sidste observation, tidsintervaller mellem administrationen af det mistænkte lægemiddel og bivirkningens start, den oprindelige indberetters egen beskrivelse af bivirkningen/bivirkningerne samt den medlemsstat eller det tredjeland, hvor den formodede bivirkninger forekommer.
k)
Resultater af de prøver og procedurer, der er relevante for undersøgelsen af patienten.
l)
Dødsdato og indberettet dødsårsag, herunder årsager fastslået ved obduktion, hvis patienten er død.
m)
Om muligt en sagsbeskrivelse med alle relevante oplysninger om individuelle sager med undtagelse af ikke-alvorlige bivirkninger.
n)
Begrundelse for at annullere eller ændre en individuel bivirkningsindberetning.
Med henblik på litra b) skal indehaveren af markedsføringstilladelsen, der indsendte den første indberetning, efter anmodning fra agenturet fremlægge en kopi af den relevante artikel, idet der tages hensyn til ophavsretlige begrænsninger, og en oversættelse af hele artiklen til engelsk.
Med henblik på litra h) skal der være en opfølgningsprocedure til indhentning af batchnummeret, hvis dette ikke var angivet i den initiale indberetning.
Med henblik på litra m) skal oplysningerne fremlægges i et logisk tidsforløb, i den af patienten oplevede kronologi, herunder klinisk forløb, terapeutiske foranstaltninger, resultater og indhentede opfølgende oplysninger; relevante resultater af obduktion og post mortem-undersøgelser skal også sammenfattes i sagsbeskrivelsen.
4. Hvis formodede bivirkninger indberettes i form af narrative beskrivelser og tekstbeskrivelser på et andet officielt EU-sprog end engelsk, forelægger indehaveren af markedsføringstilladelsen den oprindelige tekst i sin fulde ordlyd sammen med et resumé heraf på engelsk.
Medlemsstaterne kan indberette sagsbeskrivelser på deres officielle sprog. For så vidt angår disse indberetninger skal der efter anmodning fra agenturet eller andre medlemsstater forelægges oversættelser med henblik på evaluering af potentielle signaler.
Engelsk anvendes til indberetning af formodede bivirkninger, der har oprindelse uden for EU.
Artikel 29
Formatet for elektronisk indberetning af formodede bivirkninger
Medlemsstaterne og indehaverne af markedsføringstilladelser anvender det format, der er fastsat i artikel 26, og den terminologi, der er fastsat i artikel 25, til den elektroniske indberetning af formodede bivirkninger.
KAPITEL VI
Risikostyringsplaner
Artikel 30
Indholdet af risikostyringsplanen
1. Risikostyringsplanen, som er fastlagt af indehaveren af markedsføringstilladelsen, indeholder følgende elementer:
a)
en identificering eller karakterisering af det eller de berørte lægemidlers sikkerhedsprofil
b)
en angivelse af, hvordan det eller de berørte lægemidlers sikkerhedsprofil kan karakteriseres yderligere
c)
en dokumentation af foranstaltningerne til forebyggelse eller minimering af de risici, der er forbundet med lægemidlet, herunder en vurdering af disse indgrebs effektivitet
d)
en dokumentation af de forpligtelser efter tilladelse til markedsføring, der er blevet pålagt som betingelse for markedsføringstilladelsen.
2. Lægemidler, der indeholder det samme virksomme stof og tilhører samme markedsføringstilladelsesindehaver, kan i givet fald være omfattet af samme risikostyringsplan.
3. Hvis der i en risikostyringsplan henvises til undersøgelser efter tilladelse til markedsføring, oplyses det, om disse undersøgelser er indledt, gennemført eller finansieret af indehaveren af markedsføringstilladelsen enten frivilligt eller som følge af forpligtelser pålagt af de nationale kompetente myndigheder, agenturet eller Kommissionen. Alle forpligtelser pålagt efter tilladelse til markedsføring anføres i resuméet af risikostyringsplanen sammen med en tidsramme.
Artikel 31
Resumé af risikostyringsplanen
1. Resuméet af risikostyringsplanen, der gøres offentligt tilgængeligt i overensstemmelse med artikel 106, litra c), i direktiv 2001/83/EF og artikel 26, stk. 1, litra c), i forordning (EF) nr. 726/2004, skal indeholde risikostyringsplanens centrale elementer med et særligt fokus på risikominimeringsaktiviteter og, for så vidt angår det berørte lægemiddels sikkerhedsspecifikation, vigtige oplysninger om potentielle og identificerede risici samt manglende information.
2. Hvis en risikostyringsplan vedrører mere end ét lægemiddel, skal der forelægges et separat resumé af risikostyringsplanen for hvert lægemiddel.
Artikel 32
Ajourføringer af risikostyringsplanen
1. Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen ajourfører en risikostyringsplan, skal denne indsende en ajourført risikostyringsplan til de nationale kompetente myndigheder eller agenturet. Efter aftale med de nationale kompetente myndigheder eller agenturet kan indehaveren af markedsføringstilladelsen nøjes med kun at fremlægge de moduler, der er berørt af ajourføringen. Om nødvendigt fremlægger indehaveren af markedsføringstilladelsen et ajourført sammendrag af risikostyringsplanen for de kompetente myndigheder eller agenturet.
2. Hver fremlæggelse af risikostyringsplanen skal have et versionsnummer og skal dateres.
Artikel 33
Formatet for risikostyringsplanen
Formatet for risikostyringsplanerne er fastsat i bilag I.
KAPITEL VII
Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger
Artikel 34
Indholdet af de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger
1. Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning er baseret på alle tilgængelige data og fokuserer på nye oplysninger, der er fremkommet siden data lock point for den sidste periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning.
2. Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning indeholder et præcist skøn over, hvor stor en population der er eksponeret for lægemidlet, herunder alle oplysninger om salgsmængden og ordinationsmængden. Skønnet over eksponeringen skal ledsages af en kvalitativ og kvantitativ analyse af den faktiske anvendelse, i givet fald med angivelse af, hvordan den faktiske brug adskiller sig fra den påtænkte anvendelse, på grundlag af alle de data, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har adgang til, herunder resultaterne af observationsundersøgelser eller af undersøgelser af lægemiddelbrugen.
3. Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning indeholder resultaterne af vurderinger af risikominimeringsaktiviteternes effektivitet, som er relevante for vurderingen af forholdet mellem fordele og risici.
4. Det er ikke nødvendigt, at indehaverne af markedsføringstilladelser systematisk inkluderer detaljerede fortegnelser over individuelle sager, herunder sagsbeskrivelserne, i den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning. De skal dog fremlægge sagsbeskrivelserne i det relevante risikovurderingsafsnit i den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning, hvis de er væsentlige for den videnskabelige analyse af et signal eller en sikkerhedsbekymring i det relevante risikovurderingsafsnit.
5. På grundlag af evalueringen af de kumulative sikkerhedsdata og analysen af forholdet mellem fordele og risici skal indehaveren af markedsføringstilladelsen i den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning drage konklusioner vedrørende behovet for ændringer og/eller foranstaltninger, herunder konsekvenser for det godkendte produktresumé for det eller de lægemidler, for hvilke(t) den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning fremlægges.
6. Medmindre andet er fastsat i listen over EU-referencedatoer og fremlæggelseshyppighed, jf. artikel 107c i direktiv 2001/83/EF, eller aftalt med de nationale kompetente myndigheder eller agenturet, udarbejdes der en enkelt periodisk, opdateret sikkerhedsindberetning for alle lægemidler, der indeholder det samme virksomme stof, og som har den samme markedsføringstilladelsesindehaver. Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning omfatter alle indikationer, administrationsveje, doseringsformer og doseringsregimer, uanset om de er godkendt under forskellige navne og ved separate procedurer. Hvis det er relevant, forelægges oplysninger vedrørende en særlig indikation, doseringsform, administrationsvej eller doseringsregime i et separat afsnit i den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning, og bekymringer vedrørende sikkerheden behandles i overensstemmelse hermed.
7. Medmindre andet er fastsat i listen over EU-referencedatoer og fremlæggelseshyppighed, jf. artikel 107c i direktiv 2001/83/EF, fremlægger indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvis det stof, som er genstand for den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning, også er godkendt som bestanddel i et fast kombinationspræparat, enten en separat periodisk, opdateret sikkerhedsindberetning for kombinationen af virksomme stoffer, som har den samme markedsføringstilladelsesindehaver, med krydshenvisninger til de(n) periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning(er) vedrørende et enkelt stof, eller data om kombinationen i en af de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger vedrørende et enkelt stof.
Artikel 35
Formatet for de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger
1. Elektroniske periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger fremlægges i det format, der er fastsat i bilag II.
2. Agenturet kan offentliggøre skabeloner for de moduler, der er fastsat i bilag II.
KAPITEL VIII
Sikkerhedsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring
Artikel 36
Anvendelsesområde
1. Dette kapitel finder anvendelse på ikke-interventionssikkerhedsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring, som indledes, gennemføres eller finansieres af indehaveren af en markedsføringstilladelse som følge af forpligtelser, der er pålagt af en national kompetent myndighed, agenturet eller Kommissionen i overensstemmelse med artikel 21a og 22a i direktiv 2001/83/EF og artikel 10 og 10a i forordning (EF) nr. 726/2004.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen fremlægger på engelsk undersøgelsesprotokollen, sammendraget af den endelige undersøgelsesprotokol og den endelige undersøgelsesprotokol, der er fremlagt i overensstemmelse med artikel 107n og 107p i direktiv 2001/83/EF, undtagen hvis undersøgelserne kun gennemføres i én medlemsstat, som kræver undersøgelsen gennemført i overensstemmelse med artikel 22a i direktiv 2001/83/EF. For så vidt angår sidstnævnte undersøgelser skal indehaveren af markedsføringstilladelsen fremlægge en engelsk oversættelse af titlen på og sammendraget af undersøgelsesprotokollen samt en engelsk oversættelse af sammendraget af den endelige undersøgelsesrapport.
3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen sikrer, at alle oplysninger om undersøgelser behandles og opbevares på en måde, der muliggør korrekt indberetning, fortolkning og efterprøvning af oplysningerne, og sikrer, at oplysningerne i undersøgelsespersonernes journaler vedbliver med at være omfattet af tavshedspligten. Indehaveren af markedsføringstilladelsen sikrer, at det analytiske datasæt og de statistiske programmer, der anvendes til generering af de data, der indgår i den endelige undersøgelsesrapport, opbevares i elektronisk format og er tilgængelige med henblik på audit og inspektion.
4. Agenturet kan offentliggøre relevante skabeloner for protokollen, sammendraget og den endelige undersøgelsesrapport.
Artikel 37
Definitioner
Ved anvendelsen af dette kapitel finder følgende definitioner anvendelse:
1)
Ved »dataindsamlingens start« forstås den dato, fra og med hvilken oplysninger om den første undersøgelsesperson første gang registreres i undersøgelsens datasæt, eller i tilfælde af sekundær anvendelse af data, den dato, hvor dataudtrækningen starter.
2)
Ved »dataindsamlingens afslutning« forstås den dato, fra og med hvilken det analytiske datasæt er fuldstændig tilgængeligt.
Artikel 38
Formatet for sikkerhedsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring
Protokoller, sammendrag og endelige undersøgelsesrapporter vedrørende ikke-interventionssikkerhedsundersøgelser fremlægges i det format, der er fastsat i bilag III.
KAPITEL IX
Afsluttende bestemmelser
Artikel 39
Databeskyttelse
Denne forordning berører ikke de nationale kompetente myndigheders og markedsføringstilladelsesindehavernes forpligtelser i forbindelse med behandling af personoplysninger i henhold til direktiv 95/46/EF eller agenturets forpligtelser i forbindelse med behandling af personoplysninger i henhold til forordning (EF) nr. 45/2001.
Artikel 40
Overgangsbestemmelser
1. Den forpligtelse, som indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet har til at anvende den terminologi, der er fastsat i artikel 25, stk. 1, litra c)-g), anvendes fra den 1. juli 2016.
2. Artikel 26, stk. 2, anvendes fra den 1. juli 2016.
3. Den forpligtelse, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har til at opfylde de krav med hensyn til format og indhold, der er fastsat i artikel 29-38, anvendes fra den 10. januar 2013.
Artikel 41
Ikrafttræden og anvendelse
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den anvendes fra den 10. juli 2012.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 19. juni 2012.
32012R0520
L 159/5
SLUŽBENI LIST EUROPSKE UNIJE
PROVEDBENA UREDBA KOMISIJE (EU) br. 520/2012
od 19. lipnja 2012.
o provedbi farmakovigilancijskih aktivnosti predviđenih Uredbom (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća i Direktivom 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća
(Tekst značajan za EGP)
EUROPSKA KOMISIJA,
uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,
uzimajući u obzir Uredbu (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. o utvrđivanju postupaka Zajednice za odobravanje primjene i postupaka nadzora nad primjenom lijekova koji se rabe u humanoj i veterinarskoj medicini, te uspostavi Europske agencije za lijekove (1), a posebno njezin članak 87.a,
uzimajući u obzir Direktivu 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu (2), a posebno njezin članak 108.,
budući da:
(1)
Uredba (EU) br. 1235/2010 Europskog parlamenta i Vijeća od 15. prosinca 2010. o izmjeni, u pogledu farmakovigilancije lijekova za humanu primjenu, Uredbe (EZ) br. 726/2004 o utvrđivanju postupaka Zajednice za odobravanje i nadzor lijekova za humanu i veterinarsku primjenu i o osnivanju Europske agencije za lijekove, i Uredbe (EZ) br. 1394/2007 o lijekovima za naprednu terapiju (3) ojačala je i racionalizirala praćenje sigurnosti lijekova stavljenih u promet u Uniji. Slične odredbe uvedene su Direktivom 2010/84/EU Europskog parlamenta i Vijeća od 15. prosinca 2010. o izmjeni, u pogledu farmakovigilancije, Direktive 2001/83/EZ o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu (4) u Direktivu 2001/83/EZ.
(2)
Farmakovigilancijske aktivnosti obuhvaćaju cjeloživotno upravljanje lijekovima za humanu primjenu s obzirom na sigurnost.
(3)
Uredbom (EU) br. 1235/2010 i Direktivom 2010/84/EU uveden je koncept glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava. S ciljem preciznog održavanja farmakovigilancijskog sustava koji koristi nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet, glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava treba sadržavati ključne informacije i dokumente koji obuhvaćaju sve aspekte farmakovigilancijskih aktivnosti, uključujući informacije o zadaćama dodijeljenim podugovarateljima. Treba doprinijeti odgovarajućem planiranju i revizijama koje provodi nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet te nadzoru nad farmakovigilancijskim aktivnostima koje provodi kvalificirana osoba odgovorna za farmakovigilanciju. Istodobno treba omogućiti državnim nadležnim tijelima provjeru sukladnosti vezano uz sve aspekte sustava.
(4)
Informacije sadržane u glavnoj dokumentaciji farmakovigilancijskog sustava treba održavati kako bi odrazile sve učinjene izmjene i osigurale laku dostupnost i raspoloživost državnim nadležnim tijelima u svrhu inspekcijskih pregleda.
(5)
Sustavi kvalitete trebaju činiti sastavni dio farmakovigilancijskog sustava. Minimalni zahtjevi sustava kvalitete u pogledu provedbe farmakovigilancijskih aktivnosti trebaju osigurati nositeljima odobrenja za stavljanje lijeka u promet, državnim nadležnim tijelima i Europskoj agenciji za lijekove (dalje u tekstu „Agencija”) uspostavu primjerenog i učinkovitog sustava kvalitete, koji pruža učinkovito praćenje sukladnosti te točnu i primjerenu dokumentaciju o svim poduzetim mjerama. Trebaju također osigurati da nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet, državna nadležna tijela i Agencija imaju na raspolaganju dovoljno stručno, primjereno kvalificirano i osposobljeno osoblje.
(6)
Pridržavanje dobro definiranog sustava kvalitete treba osigurati da se sve farmakovigilancijske aktivnosti provode na način tako da se postignu željeni rezultati ili ciljevi kvalitete s ciljem ispunjenja farmakovigilancijskih zadataka.
(7)
Kao dio njihovog sustava kvalitete, državna nadležna tijela i Agencija trebaju uspostaviti kontaktne točke kako bi olakšali interakciju između državnih nadležnih tijela, Agencije, Komisije, nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i osoba koje izvješćuju o informacijama o riziku lijekova, kako je navedeno u drugom podstavku članka 101. stavka 1. Direktive 2001/83/EZ.
(8)
Ako nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet, državna nadležna tijela i Agencija koriste pokazatelje uspješnosti za praćenje dobre provedbe farmakovigilancijskih aktivnosti, ovi se pokazatelji trebaju dokumentirati.
(9)
Farmakovigilancijske aktivnosti sve se više oslanjaju na periodičko praćenje velikih baza podataka, poput Eudravigilance baze podataka. Budući da se očekuje da Eudravigilance baza podataka bude glavni izvor informacija o farmakovigilanciji, treba također voditi računa o informacijama o farmakovigilanciji koje dolaze iz drugih izvora.
(10)
Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet, državna nadležna tijela i Agencija trebaju stalno pratiti podatke u Eudravigilance bazi podataka radi utvrđivanja postojanja novih rizika ili promjene rizika i utjecaja tih rizika na odnos rizika i koristi lijeka. Trebaju potvrditi i odobriti signale, prema potrebi, na temelju ispitivanja sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju, prikupljenih podataka iz aktivnih sustava nadzora ili studija, informacija iz literature ili drugih izvora podataka. Nužno je stoga utvrditi zajedničke zahtjeve za otkrivanje signala, razjasniti odgovarajuće uloge praćenja nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, državnih nadležnih tijela i Agencije, razjasniti načine potvrđivanja i odobravanja signala prema potrebi i utvrđivanja postupka upravljanja signalima.
(11)
Otkrivanje signala u pravilu treba slijediti priznatu metodologiju. Međutim, metodologija se može razlikovati ovisno o vrsti lijeka koji se namjerava obuhvatiti.
(12)
Primjena međunarodno usuglašene terminologije, oblika i normi trebala bi olakšati interoperabilnost sustava koji se koriste prilikom provedbe farmakovigilancijskih aktivnosti čime se izbjegava udvostručavanje aktivnosti kodiranja vezano uz istu informaciju. Također treba omogućiti lakšu razmjenu informacija između regulatornih tijela na međunarodnoj razini.
(13)
S ciljem pojednostavljenja izvješćivanja o sumnjama na nuspojave, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i države članice trebaju prijaviti te nuspojave samo u Eudravigilance bazi podataka. Eudravigilance baza podataka treba biti opremljena tako da odmah proslijedi izvješća o sumnjama na nuspojave zaprimljena od nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet državama članicama na čijem je državnom području nuspojava nastala. Nužno je stoga utvrditi zajednički elektronički oblik putem kojeg nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet i države članice šalju izvješća o sumnjama na nuspojave u Eudravigilance bazu podataka.
(14)
Periodička ažurirana izvješća o neškodljivosti važan su instrument praćenja razvoja sigurnosnog profila lijeka nakon njegovog stavljanja u promet u Uniji, uključujući integriranu (ponovnu) ocjenu odnosa rizika i koristi. S ciljem olakšavanja njihove obrade i ocjenjivanja, treba utvrditi zahtjeve u pogledu zajedničkog oblika i sadržaja.
(15)
Planovi upravljanja rizicima zahtijevaju se za sve nove zahtjeve za izdavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Sadržavaju detaljan opis sustava upravljanja rizicima koji koristi nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet. S ciljem olakšavanja izrade planova upravljanja rizicima i njihove ocjene koju provode nadležna tijela, treba utvrditi zahtjeve u pogledu zajedničkog oblika i sadržaja.
(16)
Ako nadležna tijela dvoje oko sigurnosti lijeka, trebaju moći nametnuti nositeljima odobrenja za stavljanje lijeka u promet obvezu provedbe studija o neškodljivosti nakon izdavanja odobrenja. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet treba dostaviti nacrt protokola prije provedbe tih studija. Nadalje, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet treba dostaviti, u odgovarajućoj fazi, sažetak studije i završno izvješće o studiji. Primjereno je osigurati da protokol, sažetak i završno izvješće o studiji slijede zajednički oblik kako bi Odbor za procjenu rizika farmakovigilancije ili nadležna tijela u slučaju studija koje će se provoditi u samo jednoj državi članici koja studiju zahtijeva u skladu s člankom 22.a Direktive 2001/83/EZ, mogli lakše odobriti i nadzirati te studije.
(17)
Ova se Uredba primjenjuje ne dovodeći u pitanje Direktivu 95/46/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 24. listopada 1995. o zaštiti pojedinaca u vezi s obradom osobnih podataka i o slobodnom kretanju takvih podataka (5) i Uredbu (EZ) br. 45/2001 Europskog parlamenta i Vijeća od 18. prosinca 2000. o zaštiti pojedinaca u vezi s obradom osobnih podataka u ustanovama i tijelima Zajednice i o slobodnom kretanju takvih podataka (6). Temeljno pravo na zaštitu osobnih podataka treba biti u potpunosti i djelotvorno zajamčeno u svim farmakovigilancijskim aktivnostima. Svrha očuvanja javnog zdravlja čini značajno zanimanje javnosti te shodno tome, obrada osobnih podataka treba biti opravdana ako se prepoznatljivi osobni podaci obrađuju samo prema potrebi i samo ako uključene strane procijene takvu nužnost u svakoj fazi farmakovigilancijskog postupka. Državna nadležna tijela i nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet mogu prema potrebi primijeniti pseudonomizaciju, zamjenjujući time prepoznatljive osobne podatke pseudonimima.
(18)
Mjere predviđene ovom Uredbom u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za lijekove za primjenu kod ljudi,
DONIJELA JE OVU UREDBU:
POGLAVLJE I.
Glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava
Članak 1.
Struktura glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava
1. Informacije u glavnoj dokumentaciji farmakovigilancijskog sustava su točne i odražavaju farmakovigilancijski sustav na snazi.
2. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet može, prema potrebi, koristiti zasebne farmakovigilancijske sustave za različite kategorije lijekova. Svaki takav sustav opisuje se u zasebnoj glavnoj dokumentaciji farmakovigilancijskog sustava.
Svi lijekovi za koje je nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet dobio odobrenje za stavljanje lijeka u promet u skladu s Direktivom 2001/83/EZ ili Uredbom (EZ) br. 726/2004 obuhvaćeni su glavnom dokumentacijom farmakovigilancijskog sustava.
Članak 2.
Sadržaj glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava
Glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava sadrži najmanje sve sljedeće elemente:
1.
sljedeće informacije koje se odnose na kvalificiranu osobu odgovornu za farmakovigilanciju:
(a)
opis odgovornosti koji pokazuje da kvalificirana osoba odgovorna za farmakovigilanciju ima dovoljno ovlasti nad farmakovigilancijskim sustavom s ciljem promicanja, održavanja i poboljšanja usklađenosti sa zadacima i odgovornostima u pogledu farmakovigilancije;
(b)
sažetak životopisa kvalificirane osobe odgovorne za farmakovigilanciju, uključujući dokaz o registraciji u Eudravigilance bazu podataka;
(c)
kontakt podatke kvalificirane osobe odgovorne za farmakovigilanciju;
(d)
detalje o rezervnom postupku koji se primjenjuje u slučaju odsutnosti kvalificirane osobe odgovorne za farmakovigilanciju;
(e)
odgovornosti kontakt osobe za pitanja farmakovigilancije kada je takva osoba imenovana na nacionalnoj razini u skladu s člankom 104. stavkom 4. Direktive 2001/83/EZ, uključujući kontakt detalje;
2.
opis organizacijske strukture nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, uključujući popis lokacije(-a) gdje se provode sljedeće farmakovigilancijske aktivnosti: prikupljanje sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju, ocjenjivanje, unos slučaja u bazu sigurnosnih podataka, izrada periodičkih ažuriranih izvješća o neškodljivosti, otkrivanje i analiza signala, upravljanje planom upravljanja rizicima, upravljanje studijom prije i nakon izdavanja odobrenja, te upravljanje promjenama o sigurnosti uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet;
3.
opis lokacije, funkcionalnosti i operativne odgovornosti računalnih sustava i baza podataka za primanje, sakupljanje, bilježenje i izvješćivanje o informacijama o sigurnosti i procjena njihove prikladnosti namjene;
4.
opis postupanja s podacima i njihovo bilježenje i postupka koji se koristi za svaku od sljedećih farmakovigilancijskih aktivnosti:
(a)
kontinuirano praćenje odnosa rizika i koristi lijeka(-ova), rezultat toga praćenja i postupak donošenja odluka radi poduzimanja odgovarajućih mjera;
(b)
rad sustava (jednog ili više njih) upravljanja rizicima i praćenja ishoda mjera za smanjivanje rizika;
(c)
prikupljanje, procjena i izvješćivanje o sigurnosnim izvješćima o pojedinačnom slučaju;
(d)
sastavljanje i podnošenje periodičkih ažuriranih izvješća o neškodljivosti;
(e)
postupci priopćavanja sigurnosnih pitanja i promjene u pogledu sigurnosti sažetka karakteristika proizvoda i uputa o lijeku zdravstvenim stručnjacima i općoj javnosti;
5.
opis sustava kvalitete za provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti, uključujući sve sljedeće elemente:
(a)
opis upravljanja ljudskim resursima iz članka 10. koji sadrži sljedeće elemente: opis organizacijske strukture za provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti upućivanjem na lokaciju evidencije o kvalifikacijama osoblja; sažet opis koncepta izobrazbe, uključujući upućivanje na lokaciju evidencije o izobrazbi; upute o kritičnim postupcima;
(b)
opis sustava upravljanja zapisima iz članka 12., uključujući lokaciju dokumenata koji se koriste za farmakovigilancijske aktivnosti;
(c)
opis sustava praćenja provedbe farmakovigilancijskog sustava i usklađenost s člankom 11.;
6.
prema potrebi, opis aktivnosti i/ili usluga koje je podugovorio nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet u skladu s člankom 6. stavkom 1.
Članak 3.
Sadržaj Priloga glavnoj dokumentaciji farmakovigilancijskog sustava
Glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava sadrži Prilog sa sljedećim dokumentima:
1.
popis lijekova obuhvaćenih glavnom dokumentacijom farmakovigilancijskog sustava, uključujući naziv lijeka, međunarodno nezaštićeno ime (INN) djelatne(-ih) tvari i državu(-e) članicu(-e) gdje je odobrenje važeće;
2.
popis pisanih politika i postupaka u svrhu pridržavanja članka 11. stavka 1.;
3.
popis podugovaratelja iz članka 6. stavka 2.;
4.
popis zadataka koje je dodijelila kvalificirana osoba zadužena za farmakovigilanciju;
5.
popis svih planiranih i dovršenih revizija;
6.
prema potrebi, popis pokazatelja uspješnosti navedenih u članku 9.;
7.
prema potrebi, popis ostale glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava istog nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet;
8.
očevidnik s informacijama iz članka 5. stavka 4.
Članak 4.
Održavanje
1. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet ažurira glavnu dokumentaciju farmakovigilancijskog sustava i revidira je, prema potrebi, kako bi se uzelo u obzir stečeno iskustvo, tehnički i znanstveni napredak te izmjene Direktive 2001/83/EZ i Uredbe (EZ) br. 726/2004.
2. Glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava i njezin Prilog podložni su kontroli verzije uz navođenje datuma zadnjeg ažuriranja koje je proveo nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
3. Sva odstupanja od farmakovigilancijskih postupaka, njihov utjecaj i njihovo upravljanje dokumentiraju se u glavnoj dokumentaciji farmakovigilancijskog sustava do rješenja.
4. Ne dovodeći u pitanje zahtjeve navedene u Uredbi Komisije (EZ) br. 1234/2008 od 24. studenoga 2008. o razmatranju izmjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet lijekova za humanu primjenu i veterinarsko-medicinskih proizvoda (7), nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet odmah obavješćuje Agenciju o svakoj promjeni lokacije glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava ili promjenama u pogledu kontakt detalja i imena kvalificirane osobe odgovorne za farmakovigilanciju. Agencija ažurira Eudravigilance bazu podataka iz članka 24. stavka 1. Uredbe (EZ) br. 726/2004 i sukladno tome, prema potrebi, europske internetske portale o lijekovima iz članka 26. stavka 1. Uredbe (EZ) br. 726/2004.
Članak 5.
Oblik dokumenata sadržanih u glavnoj dokumentaciji farmakovigilancijskog sustava
1. Dokumenti glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava potpuni su i čitljivi. Prema potrebi, mogu se dobiti informacije u obliku grafikona ili dijagrama tijeka. Svi dokumenti su indeksirani i arhivirani kako bi se osiguralo njihovo točno i spremno pretraživanje tijekom razdoblja čuvanja evidencije.
2. Pojedinosti i dokumenti glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava mogu se prezentirati u modulima u skladu sa sustavom detaljno prikazanim u smjernicama o dobrim farmakovigilancijskim praksama.
3. Glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava može se pohraniti u elektroničkom obliku pod uvjetom da medij za pohranjivanje ostane čitljiv tijekom vremena i da se za potrebe revizija i inspekcijskih pregleda može dobiti jasan otisnuti primjerak.
4. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet bilježi u očevidnik iz točke 8. članka 3. svaku izmjenu sadržaja glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava učinjenu unutar posljednjih pet godina, uz izuzetak informacija iz točke 1.(b) do (e) članka 2. i iz članka 3. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet navodi u očevidniku datum, osobu odgovoru za izmjenu i, prema potrebi, razlog izmjene.
Članak 6.
Podugovaranje
1. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet može podugovoriti određene aktivnosti farmakovigilancijskog sustava trećim stranama. Unatoč tome, zadržava punu odgovornost za cjelovitost i točnost glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava.
2. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet sastavlja popis svojih postojećih podugovaratelja između sebe i trećih strana iz stavka 1., navodeći dotični(-e) proizvod(-e) i područje(-a).
Članak 7.
Raspoloživost i lokacija glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava
1. Glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava nalazi se bilo na lokaciji Unije gdje se provode glavne farmakovigilancijske aktivnosti nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili na lokaciji Unije gdje posluje kvalificirana osoba odgovorna za farmakovigilanciju.
2. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet osigurava kvalificiranoj osobi za farmakovigilanciju stalan pristup glavnoj dokumentaciji farmakovigilancijskog sustava.
3. Glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava trajno je i odmah raspoloživa za inspekcijski pregled na lokaciji gdje se čuva.
Ako se glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava čuva u elektroničkom obliku u skladu s člankom 5. stavkom 3., dovoljno je za potrebe ovog članka da su podaci pohranjeni u elektroničkom obliku izravno raspoloživi na lokaciji gdje se čuva glavna dokumentacija farmakovigilancijskog sustava.
4. Za potrebe članka 23. stavka 4. Direktive 2001/83/EZ, državno nadležno tijelo može ograničiti svoj zahtjev na određene dijelove ili module glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava, a nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet snosi troškove dostave primjerka glavne dokumentacije farmakovigilancijskog sustava.
5. Državno nadležno tijelo i Agencija mogu zatražiti od nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet da redovito dostavlja primjerak očevidnika iz točke 8. članka 3.
POGLAVLJE II.
Minimalni zahtjevi sustava kvalitete za provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti
Odjeljak 1.
Opće odredbe
Članak 8.
Sustav kvalitete
1. Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet, nacionalna nadležna tijela i Agencija uspostavljaju i primjenjuju sustav kvalitete koji je primjeren i učinkovit za provedbu njihovih farmakovigilancijskih aktivnosti.
2. Sustav kvalitete obuhvaća organizacijsku strukturu, odgovornosti, procedure, postupke i resurse, primjereno upravljanje resursima, upravljanje sukladnosti i upravljanje evidencijom.
3. Sustav kvalitete temelji se na svim sljedećim aktivnostima:
(a)
planiranje kvalitete: uspostava struktura i planiranje integriranih i dosljednih postupaka;
(b)
pridržavanje kvalitete: provedba zadataka i odgovornosti u skladu sa zahtjevima kvalitete;
(c)
kontrola i osiguranje kvalitete: praćenje i procjena učinkovitosti uspostave struktura i postupaka te učinkovitosti provedbe postupaka;
(d)
poboljšanja kvalitete: ispravak i poboljšanje struktura i postupaka prema potrebi.
4. Svi elementi, zahtjevi i odredbe doneseni radi sustava kvalitete sustavno se i uredno dokumentiraju u obliku pisanih politika i postupaka, poput planova kvalitete, priručnika o kvaliteti i evidencije o kvaliteti.
5. Sve osobe uključene u procedure i postupke sustava kvalitete koje uspostavljaju državna nadležna tijela i Agencija za provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti, odgovorne su za dobro funkcioniranje tih sustava kvalitete i osiguravaju sustavan pristup kvaliteti te provedbi i održavanju sustava kvalitete.
Članak 9.
Pokazatelji uspješnosti
1. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet, nacionalna nadležna tijela i Agencija mogu koristiti pokazatelje uspješnosti radi stalnog praćenja dobre provedbe farmakovigilancijskih aktivnosti.
2. Agencija može objaviti popis pokazatelja uspješnosti na temelju preporuke Odbora za procjenu rizika farmakovigilancije.
Odjeljak 2.
Minimalni zahtjevi za sustave kvalitete za provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet
Članak 10.
Upravljanje ljudskim resursima
1. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet ima na raspolaganju dovoljno stručno osoblje odgovarajućih kvalifikacija i izobrazbe za provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti.
Za potrebe prvog podstavka, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet osigurava da kvalificirana osoba odgovorna za farmakovigilanciju dobije odgovarajuće teoretsko i praktično znanje za provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti. Ako kvalificirana osoba nije završila osnovnu medicinsku izobrazbu u skladu s člankom 24. Direktive 2005/36/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 7. rujna 2005. o priznavanju stručnih kvalifikacija (8), nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet osigurava da kvalificiranoj osobi odgovornoj za farmakovigilanciju pomaže osoba s osnovnim liječničkim obrazovanjem. Ova se pomoć uredno dokumentira.
2. Dužnosti upravljačkog i nadzornog osoblja, uključujući kvalificiranu osobu odgovornu za farmakovigilanciju utvrđuju se u opisima poslova. Njihovi hijerarhijski odnosi određuju se u organizacijskoj shemi. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet osigurava da kvalificirana osoba odgovorna za farmakovigilanciju ima dovoljno ovlasti da utječe na provedbu sustava kvalitete i farmakovigilancijskih aktivnosti nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
3. Svo osoblje uključeno u provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti prolazi početno i stalno osposobljavanje s obzirom na svoju ulogu i odgovornosti. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet izrađuje planove i vodi evidenciju o osposobljavanju radi dokumentiranja, održavanja i razvijanja sposobnosti osoblja te ih stavlja na raspolaganje za potrebe revizije ili inspekcijskog pregleda.
4. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet daje odgovarajuće upute o postupcima koji se koriste u hitnim slučajevima, uključujući trajnost poslovanja.
Članak 11.
Upravljanje sukladnosti
1. Posebne procedure i postupci sustava kvalitete provode se kako bi se osiguralo sljedeće:
(a)
stalno praćenje farmakovigilancijskih podataka, ispitivanje opcija smanjivanja i sprečavanja rizika te poduzimanje odgovarajućih mjera nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet;
(b)
znanstvena ocjena nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet svih informacija o riziku lijekova, kako je navedeno u drugom podstavku članka 101. stavka 1. Direktive 2001/83/EZ;
(c)
dostava točnih i provjerljivih podataka o ozbiljnim i ne-ozbiljnim nuspojavama u Eudravigilance bazu podataka unutar vremenskog roka predviđenog u prvom, odnosno drugom podstavku članka 107. stavka 3. Direktive 2001/83/EZ;
(d)
kvaliteta, integritet i cjelovitost dostavljenih informacija o rizicima lijekova, uključujući postupke s ciljem izbjegavanja dvostrukih podnošenja i potvrđivanja signala u skladu s člankom 21. stavkom 2.;
(e)
učinkovita komunikacija između nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet te nacionalnih nadležnih tijela i Agencije, uključujući komunikaciju o novim rizicima ili promjenama rizika, glavnoj dokumentaciji farmakovigilancijskog sustava, sustavima upravljanja rizicima, mjerama za smanjivanje rizika, periodičkim ažuriranim izvješćima o neškodljivosti, korektivnim i preventivnim radnjama te studijama nakon izdavanja odobrenja;
(f)
ažuriranje informacija o proizvodu koje provodi nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet u svjetlu znanstvenih saznanja, uključujući procjene i preporuke dostupne javnosti putem europskih internetskih portala o lijekovima, te na temelju stalnog praćenja nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet informacija objavljenih na europskim internetskim portalima o lijekovima;
(g)
odgovarajuće priopćavanje nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet bitnih informacija o sigurnosti zdravstvenim stručnjacima i pacijentima.
2. Ako je nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet podugovorio neke od svojih farmakovigilancijskih aktivnosti, zadržava odgovornost osiguravanja primjene učinkovitog sustava kvalitete s obzirom na te zadatke.
Članak 12.
Upravljanje evidencijom i čuvanje podataka
1. Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet vode evidenciju o svim informacijama vezanim uz farmakovigilanciju i osiguravaju da se s njima postupa i da ih se pohranjuje na način koji omogućava točno izvješćivanje, tumačenje i provjeru tih informacija.
Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet primjenjuju sustav upravljanja evidencijom za sve dokumente koji se koriste za farmakovigilancijske aktivnosti čime se osigurava pretraživanje tih dokumenata kao i sljedivost mjera poduzetih radi ispitivanja sigurnosnih pitanja, pravovremenosti tih ispitivanja i odluka o sigurnosnim pitanjima, uključujući njihov datum i postupak donošenja odluka.
Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet uspostavljaju mehanizme koji omogućavaju sljedivost i praćenje izvješća o nuspojavama.
2. Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet osiguravaju da se elementi iz članka 2. čuvaju najmanje pet godina nakon što nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet formalno prekine sustav kako je opisano u glavnoj dokumentaciji farmakovigilancijskog sustava.
Podaci i dokumenti o farmakovigilanciji vezani za pojedinačne odobrene lijekove čuvaju se sve dok je lijek odobren te najmanje 10 godina nakon prestanka odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Međutim dokumenti se čuvaju kroz dulje razdoblje ako tako zahtijeva zakonodavstvo Unije ili nacionalno zakonodavstvo.
Članak 13.
Revizija
1. Revizije na temelju rizika sustava kvalitete redovito se provode kako bi se osiguralo da sustav kvalitete udovoljava zahtjevima sustava kvalitete navedenima u člancima 8., 10., 11. i 12. i kako bi se utvrdila njegova učinkovitost. Ove revizije provode pojedinci koji nisu izravno uključeni u ili odgovorni za pitanja i postupke koji su predmet revizije.
2. Korektivna(-e) radnja(-e), uključujući daljnju reviziju nedostataka, poduzimaju se prema potrebi. Izvješće o rezultatima revizije sastavlja se za svaku reviziju i daljnju reviziju. Revizijsko izvješće dostavlja se upravljačkom tijelu odgovornom za pitanja koja su predmet revizije. Datumi i rezultati revizija i daljnjih revizija dokumentiraju se u skladu s drugim podstavkom članka 104. stavka 2. Direktive 2001/83/EZ.
Odjeljak 3.
Minimalni zahtjevi sustava kvalitete za provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti nacionalnih nadležnih tijela i Agencije
Članak 14.
Upravljanje ljudskim resursima
1. Nacionalna nadležna tijela i Agencija imaju na raspolaganju dovoljno stručno osoblje odgovarajućih kvalifikacija i izobrazbe za provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti.
Organizacijske strukture i podjela zadataka i odgovornosti su jasne i, u mjeri u kojoj je to nužno, dostupne. Uspostavljaju se kontaktne točke.
2. Svo osoblje uključeno u provedbu farmakovigilancijskih aktivnosti prolazi početno i stalno osposobljavanje. Nacionalna nadležna tijela i Agencija izrađuju planove i vode evidenciju o osposobljavanju radi dokumentiranja, održavanja i razvijanja sposobnosti osoblja te ih stavljaju na raspolaganje za potrebe revizije.
3. Nacionalna nadležna tijela i Agencija daju svojem osoblju odgovarajuće upute o postupcima koji se koriste u hitnim slučajevima, uključujući trajnost poslovanja.
Članak 15.
Upravljanje sukladnosti
1. Nacionalna nadležna tijela i Agencija utvrđuju posebne procedure i postupke radi postizanja svih sljedećih ciljeva:
(a)
osiguranje ocjene kvalitete, uključujući cjelovitost, dostavljenih podataka o farmakovigilanciji;
(b)
osiguranje procjene podataka o farmakovigilanciji i njihove obrade unutar vremenskih rokova predviđenih Direktivom 2001/83/EZ i Uredbom (EZ) br. 726/2004;
(c)
osiguranje neovisnosti u provedbi farmakovigilancijskih aktivnosti;
(d)
osiguranje učinkovite komunikacije između nacionanih nadležnih tijela i Agencije, kao i pacijenata, zdravstvenih stručnjaka, nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i opće javnosti;
(e)
jamčenje međusobne obaviještenosti nacionalnih nadležnih tijela i Agencije te njihovo obavješćivanje Komisije o njihovoj namjeri objavljivanja obavijesti u vezi sigurnosti lijeka odobrenog u nekoliko država članica ili djelatne tvari sadržane u takvom lijeku u skladu s člankom 106.a Direktive 2001/83/EZ;
(f)
provedba inspekcijskih pregleda, uključujući inspekcijske preglede prije dobivanja odobrenja.
2. Pored postupaka iz stavka 1., nacionalna nadležna tijela utvrđuju postupke prikupljanja i bilježenja svih sumnji na nuspojave koje nastaju na njihovom državnom području.
3. Agencija utvrđuje postupke za praćenje medicinske literature u skladu s člankom 27. Uredbe (EZ) br. 726/2004.
Članak 16.
Upravljanje evidencijom i čuvanje podataka
1. Nacionalna nadležna tijela i Agencija vode evidenciju o svim informacijama vezanim uz farmakovigilanciju i osiguravaju da se s njima postupa i da ih se pohranjuje na način koji omogućava točno izvješćivanje, tumačenje i provjeru tih informacija.
Primjenjuju sustav upravljanja evidencijom za sve dokumente koji se koriste za farmakovigilancijske aktivnosti čime se osigurava pretraživanje tih dokumenata kao i sljedivost mjera poduzetih radi ispitivanja sigurnosnih pitanja, pravovremenosti tih ispitivanja i odluka o sigurnosnim pitanjima, uključujući njihov datum i postupak donošenja odluka.
2. Nacionalna nadležna tijela i Agencija osiguravaju da se bitni dokumenti s opisom njihovog farmakovigilancijskog sustava čuvaju najmanje pet godina nakon formalnog prekida sustava.
Podaci i dokumenti o farmakovigilanciji vezani uz pojedinačne odobrene lijekove čuvaju se sve dok je lijek odobren te najmanje 10 godina nakon prestanka odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Međutim dokumenti se čuvaju kroz dulje razdoblje ako tako zahtijeva zakonodavstvo Unije ili nacionalno zakonodavstvo.
Članak 17.
Revizija
1. Revizije na temelju rizika sustava kvalitete redovito se provode u skladu sa zajedničkom metodologijom kako bi se osiguralo da sustav kvalitete udovoljava zahtjevima sustava kvalitete navedenima u člancima 8., 14., 15. i 16. i kako bi se osigurala njegova učinkovitost.
2. Korektivna radnja, uključujući naknadnu reviziju nedostataka, poduzima se prema potrebi. Revizijsko izvješće dostavlja se upravljačkom tijelu odgovornom za pitanja koja su predmet revizije. Datumi i rezultati revizija i naknadnih revizija se dokumentiraju.
POGLAVLJE III.
Minimalni zahtjevi za praćenje podataka u Eudravigilance bazi podataka
Članak 18.
Opći zahtjevi
1. Agencija i nacionalna nadležna tijela surađuju na praćenju podataka raspoloživih u Eudravigilance bazi podataka.
2. Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet prate podatke raspoložive u Eudravigilance bazi podataka u mjeri u kojoj imaju pristup toj bazi podataka.
3. Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet, nacionalna nadležna tijela i Agencija osiguravaju stalno praćenje Eudravigilance baze podataka uz učestalost razmjernoj utvrđenom riziku, potencijalnim rizicima i potrebi za dodatnim informacijama.
4. Nadležno tijelo svake države članice odgovorno je za praćenje podataka koji izvorno potječu s državnog područja te države članice.
Članak 19.
Utvrđivanje promjene rizika i novih rizika
1. Utvrđivanje novih rizika ili promjene rizika temelji se na otkrivanju i analizi signala vezanih uz lijek ili djelatnu tvar.
Za potrebe ovog poglavlja, „signal” znači informacija dobivena iz jednog ili više izvora, uključujući zapažanja i pokuse, što upućuje na novi potencijalno uzročni odnos ili novi aspekt poznatog odnosa između intervencije i događaja ili skupine povezanih događaja, bilo štetnih ili korisnih, što se procjenjuje kao dovoljna vjerojatnost za opravdanje provjerljive radnje.
U svrhu praćenja podataka u Eudravigilance bazi podataka, u obzir se uzimaju samo signali koji se odnose na nuspojavu.
2. Otkrivanje signala temelji se na multidisciplinarnom pristupu. Otkrivanje signala u okviru Eudravigilance baze podataka dopunjuje se prema potrebi statističkom analizom. Nakon savjetovanja s Odborom za procjenu rizika farmakovigilancije, Agencija može objaviti popis medicinskih slučajeva o kojima treba voditi računa radi otkrivanja signala.
Članak 20.
Metodologija utvrđivanja dokazne vrijednosti signala
1. Nacionalna nadležna tijela, nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet i Agencija utvrđuju dokaznu vrijednost signala primjenom priznate metodologije uzimajući u obzir kliničku važnost, kvantitativnu snagu odnosa, dosljednost podataka, odnos izloženosti i odgovora, biološku vjerodostojnost, rezultate eksperimentalnog istraživanja, moguće analogije te prirodu i kvalitetu podataka.
2. Različite vrste čimbenika mogu se uzeti u obzir prilikom davanja prednosti signalima, posebno o tome je li odnos ili lijek nov, čimbenici vezani za jačinu odnosa, čimbenici vezani za ozbiljnost uključene nuspojave te čimbenici vezani za dokumentaciju o izvješćima u Eudravigilance bazu podataka.
3. Odbor za procjenu rizika farmakovigilancije redovito preispituje metodologiju(-e) koja(-e) se koristi(-e) i, prema potrebi, objavljuje preporuke.
Članak 21.
Postupak upravljanja signalima
1. Postupak upravljanja signalima obuhvaća sljedeće aktivnosti: otkrivanje signala, potvrđivanje signala, odobrenje signala, analizu signala i davanje prednosti, procjenu signala te preporuku za djelovanje.
Za potrebe ovog članka, „potvrđivanje signala” znači postupak ocjenjivanja podataka uz otkriveni signal kako bi se provjerilo da raspoloživa dokumentacija sadrži dovoljno dokaza koji ukazuju na prisutnost novog potencijalno uzročnog odnosa, ili novog aspekta poznatog odnosa i time opravdava daljnju analizu signala.
2. Ako nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet otkrije novi signal prilikom praćenja Eudravigilance baze podataka, potvrđuje ga i odmah obavješćuje Agenciju i nacionalna nadležna tijela.
3. Ako se smatra da potvrđeni signal zahtijeva daljnju analizu, odobrava se što je prije moguće, a najkasnije 30 dana od njegovog primitka kako slijedi:
(a)
ako se signal odnosi na lijek odobren u skladu s Direktivom 2001/83/EZ, potvrđuje ga nadležno tijelo države članice u kojoj je lijek stavljen u promet ili neka država članica voditeljica ili suvoditeljica imenovana u skladu s člankom 22. stavkom 1.;
(b)
ako se signal odnosi na lijek odobren u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004, potvrđuje ga Agencija u suradnji s državama članicama.
Prilikom analize potvrđenog signala, nacionalna nadležna tijela i Agencija mogu uzeti u obzir druge raspoložive informacije o lijeku.
Ako valjanost signala nije potvrđena, posebna se pažnja pridaje nepotvrđenim signalima koji se odnose na lijek ako nakon tih signala uzastopno uslijede novi signali koji se odnose na isti lijek.
4. Ne dovodeći u pitanje stavke 2. i 3., nacionalna nadležna tijela i Agencija potvrđuju i odobravaju svaki signal koji su otkrili tijekom njihovog stalnog praćenja Eudravigilance baze podataka.
5. Svaki potvrđeni signal unosi se u sustav praćenja kojim upravlja Agencija i prosljeđuje Odboru za procjenu rizika farmakovigilancije radi početne analize i davanja prednosti signalima u skladu s člankom 107.h stavkom 2. Direktive 2001/83/EZ i člankom 28.a stavkom 2. Uredbe (EZ) br. 726/2004.
6. Agencija odmah obavješćuje dotičnog(-e) nositelja(-e) odobrenja za stavljanje lijeka u promet o zaključcima Odbora za procjenu rizika farmakovigilancije o procjeni svakog potvrđenog signala.
Članak 22.
Podjela posla prilikom upravljanja signalima
1. Za lijekove odobrene u skladu s Direktivom 2001/83/EZ u više od jedne države članice i za djelatne tvari sadržane u nekoliko lijekova kada je dodijeljeno barem jednom odobrenje za stavljanje lijeka u promet u skladu s Direktivom 2001/83/EZ, države članice mogu dogovorom u okviru koordinacijske skupine predviđene člankom 27. Direktive 2001/83/EZ imenovati državu članicu voditeljicu i, prema potrebi, suvoditeljicu. Svako takvo imenovanje preispituje se barem svake četiri godine.
Država članica voditeljica prati Eudravigilance bazu podataka i potvrđuje i odobrava signale u skladu s člankom 21. stavcima 3. i 4. u ime drugih država članica. Država članica imenovana kao suvoditeljica pomaže državi članici voditeljici u izvršavanju njezinih zadataka.
2. Prilikom imenovanja države članice voditeljice i prema potrebi suvoditeljice, koordinacijska skupina može voditi računa o tome djeluje li neka država članica kao referentna država članica u skladu s člankom 28. stavkom 1. Direktive 2001/83/EZ ili kao izvjestiteljica za procjenu periodičkih ažuriranih izvješća o neškodljivosti u skladu s člankom 107.e te Direktive.
3. Agencija objavljuje na europskom internetskom portalu o lijekovima popis djelatnih tvari koje podliježu podjeli posla u skladu s ovim člankom te državu članicu voditeljicu i suvoditeljicu imenovane za praćenje tih tvari u Eudravigilance bazi podataka.
4. Ne dovodeći u pitanje stavak 1., sve države članice ostaju odgovorne za praćenje podataka u Eudravigilance bazi podataka u skladu s člankom 107.h stavkom 1. točkom (c) i člankom 107.h stavkom 3. Direktive 2001/83/EZ.
5. Za lijekove odobrene u skladu s Uredbom (EZ) br. 726/2004, Agenciji u praćenju podataka u Eudravigilance bazi podataka pomaže izvjestitelj kojeg imenuje Odbor za procjenu rizika farmakovigilancije u skladu s člankom 62. stavkom 1. Uredbe (EZ) br. 726/2004.
Članak 23.
Potpora otkrivanju signala
Agencija pruža potporu praćenju Eudravigilance baze podataka tako da nacionalnim nadležnim tijelima osigurava pristup sljedećim informacijama:
(a)
izlaznim podacima i statističkim izvješćima omogućavajući preispitivanje svih nuspojava o kojima je izvješće dostavljeno u Eudravigilance bazu podataka u vezi s djelatnom tvari ili lijekom;
(b)
prilagođenim upitima uz ocjenu sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju i serije slučaja;
(c)
prilagođenom grupiranju i stratifikaciji podataka koji omogućuju utvrđivanje skupina pacijenata većeg rizika za pojavu nuspojava ili rizika za ozbiljniju nuspojavu;
(d)
statističkim metodama otkrivanja signala.
Agencija također osigurava odgovarajuću potporu praćenju Eudravigilance baze podataka nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
Članak 24.
Tijek revizije otkrivanja signala
1. Nacionalna nadležna tijela i Agencija vode tijek revizije svojih aktivnosti otkrivanja signala provedenih u Eudravigilance bazi podataka i o odgovarajućim upitima i njihovim rezultatima.
2. Tijek revizije omogućava sljedivost načina otkrivanja signala te načina procjene potvrđenih i odobrenih signala.
POGLAVLJE IV.
Primjena terminologije, oblika i normi
Članak 25.
Primjena međunarodno usuglašene terminologije
1. Za klasifikaciju, pretraživanje, prikaz, ocjenu rizika i koristi i procjenu, elektroničku razmjenu i priopćavanje informacija o farmakovigilanciji i lijekovima, države članice, nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet i Agencija primjenjuju sljedeću terminologiju:
(a)
Medicinski rječnik za regulatorne poslove (MedDRA) koji je izradila Međunarodna konferencija o usklađivanju tehničkih uvjeta za registraciju lijekova za humanu uporabu (ICH), multidisciplinarna tema M1;
(b)
popise standardnih pojmova koje je objavila Komisija za Europsku farmakopeju;
(c)
terminologiju navedenu u normi EN ISO 11615:2012 Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu propisanih informacija o medicinskim proizvodima” (ISO/FDIS 11615:2012);
(d)
terminologiju navedenu u normi EN ISO 11616:2012 Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu propisanih informacija o farmaceutskim proizvodima” (ISO/FDIS 11616:2012);
(e)
terminologiju navedenu u normi EN ISO 11238:2012 Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu propisanih informacija o sastojcima” (ISO/FDIS 11238:2012);
(f)
terminologiju navedenu u normi EN ISO 11239:2012 Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu propisanih informacija o farmaceutskome obliku lijeka, oblicima pakiranja i načinu primjene” (ISO/FDIS 11239:2012);
(g)
terminologiju navedenu u normi EN ISO 11240:2012 Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu mjernih jedinica” (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Države članice, nacionalna nadležna tijela ili nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet traže od Međunarodne konferencije o usklađivanju tehničkih uvjeta za registraciju lijekova za humanu uporabu, Komisije za Europsku farmakopeju, Europskog odbora za normizaciju ili Međunarodne organizacije za normizaciju dodavanje, prema potrebi, novog pojma terminologiji iz stavka 1. U tom slučaju, sukladno tome obavješćuju Agenciju.
3. Države članice, nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet i Agencija prate primjenu terminologije iz stavka 1. sustavno ili redovitom nasumičnom procjenom.
Članak 26.
Primjena međunarodno usuglašenih oblika i normi
1. Za opis, pretraživanje, prikaz, ocjenu rizika i koristi i procjenu, elektroničku razmjenu i priopćavanje informacija o farmakovigilanciji i lijekovima, nacionalna nadležna tijela, nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet i Agencija primjenjuju sljedeće oblike i norme:
(a)
Poruka o proširenom izvješću o lijeku u Eudravigilance (XEVPRM), što je oblik za elektroničku prijavu informacija o svim lijekovima za humanu primjenu odobrenih u Uniji u skladu s drugim podstavkom članka 57. stavka 2. Uredbe (EZ) br. 726/2004, koju objavljuje Agencija;
(b)
ICH E2B(R2) „Održavanje ICH smjernica o upravljanju podacima o kliničkoj neškodljivosti: elementi podataka za slanje sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju”;
(c)
norma ICH M2 „Elektroničko slanje specifikacije poruke o sigurnosnim izvješćima o pojedinačnom slučaju”.
2. Za potrebe stavka 1. nacionalna nadležna tijela, nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet i Agencija mogu također primjenjivati sljedeće oblike i norme:
(a)
EN ISO 27953-2:2011 Medicinska informatika, Sigurnosno izvješće o pojedinačnome slučaju (ICSR-i) u farmakovigilanciji - 2. dio: Zahtjevi za prijavljivanje sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR) pri uporabi humanih lijekova (ISO 27953-2:2011);
(b)
norma EN ISO 11615:2012, Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu propisanih informacija o medicinskim proizvodima” (ISO/FDIS 11615:2012);
(c)
norma EN ISO 11616:2012, Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu propisanih informacija o farmaceutskim proizvodima” (ISO/FDIS 11616:2012);
(d)
norma EN ISO 11238:2012, Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu propisanih informacija o sastojcima” (ISO/FDIS 11238:2012);
(e)
norma EN ISO 11239:2012, Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu propisanih informacija o farmaceutskome obliku lijeka, oblicima pakiranja i načinu primjene” (ISO/FDIS 11239:2012);
(f)
norma EN ISO 11240:2012, Medicinska informatika, Identifikacija medicinskih proizvoda (IDMP), „Elementi i strukture podataka za jedinstvenu identifikaciju i razmjenu mjernih jedinica” (ISO/FDIS 11240:2012).
POGLAVLJE V.
Slanje izvješća o sumnjama na nuspojave
Članak 27.
Sigurnosna izvješća o pojedinačnom slučaju
Sigurnosna izvješća o pojedinačnom slučaju koriste se za izvješćivanje u Eudravigilance bazu podataka o sumnjama na nuspojave lijeka koje se javljaju kod jednog pacijenta u određenom trenutku.
Članak 28.
Sadržaj sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju
1. Države članice i nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet osiguravaju što potpunija sigurnosna izvješća o pojedinačnom slučaju i priopćavaju ažuriranja tih izvješća u Eudravigilance bazu podataka na točan i pouzdan način.
U slučaju žurnog izvješćivanja, sigurnosno izvješće o pojedinačnom slučaju obuhvaća najmanje prijavitelja kojeg je moguće identificirati, pacijenta kojeg je moguće identificirati, sumnju na nuspojavu i dotičan(-ne) lijek(ove).
2. Države članice i nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet bilježe detalje potrebne za dobivanje daljnjih informacija o sigurnosnim izvješćima o pojedinačnom slučaju. Daljnja izvješća primjereno se dokumentiraju.
3. Prilikom izvješćivanja o sumnjama na nuspojave, države članice i nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet daju sve raspoložive informacije o svakom pojedinačnom slučaju, uključujući sljedeće:
(a)
administrativne informacije: vrsta izvješća, datum i globalni jedinstveni identifikacijski broj slučaja kao i jedinstveni identifikator pošiljatelja i vrstu pošiljatelja; datum prvog primitka izvješća iz izvora i datum primitka najnovijih informacija, uz navođenje točnog datuma; ostale identifikatore slučaja i njihove izvore, kao i upućivanja na dodatne dokumente koje posjeduje pošiljatelj sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju, prema potrebi;
(b)
upućivanja na literaturu u skladu s „Vankuverskim stilom” koji je izradio Međunarodni odbor urednika medicinskih časopisa (9) za nuspojave navedene u svjetskoj literaturi, uključujući sveobuhvatan sažetak članka na engleskom;
(c)
vrstu studije, naziv studije i broj sponzorove studije ili registracijski broj studije za izvješća iz studija koje nisu obuhvaćene Direktivom 2001/20/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 4. travnja 2001. o usklađivanju zakona i drugih propisa država članica vezanih uz primjenu dobre kliničke prakse u provođenju kliničkih ispitivanja na lijekovima namijenjenima za primjenu kod ljudi (10);
(d)
informacije o primarnom(-im) izvoru(-ima): informacije o identifikaciji prijavitelja, uključujući državu članicu prebivališta i stručne kvalifikacije;
(e)
informacije o identifikaciji pacijenta (i roditelja u slučaju izvješća roditelj-dijete), uključujući dob u trenutku nastanka prve reakcije, dobnu skupinu, razdoblje gestacije ako je reakcija/događaj uočen kod fetusa, težinu, visinu ili spol, datum zadnje menstruacije i/ili razdoblje gestacije u vrijeme izloženosti;
(f)
relevantnu povijest bolesti i prateća stanja;
(g)
ime, kako je definirano u članku 1. stavku 20. Direktive 2001/83/EZ, lijeka(ova) za koje se sumnja da su povezani s nastankom nuspojave, uključujući interakciju lijekova ili, ako ime nije poznato, djelatnu(-e) tvar(-i) i sve ostale značajke koje omogućavaju identifikaciju lijeka(-ova), uključujući naziv nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, broj odobrenja za stavljanje u promet, zemlju izdavanja odobrenja za stavljanje u promet, farmaceutski oblik i način(e) primjene (putem roditelja), terapijsku(-e) indikaciju(-e) primjene, propisanu dozu, datum početka i datum završetka primjene, radnje poduzete u pogledu lijeka(-ova), učinak prestanka uzimanja i ponovnog nastavka uzimanja sumnjivih lijekova;
(h)
za biološki(-e) lijek(ove), broj(eve) serije;
(i)
popratne lijekove, utvrđene u skladu s točkom (g), za koje se ne sumnja da su povezani s nastankom nuspojave i prijašnje liječenje lijekovima za pacijenta (i za roditelja), prema potrebi;
(j)
informacije o sumnjama na nuspojavu(-e): datum početka i datum završetka sumnje na nuspojavu(-e) ili trajanje, ozbiljnost, ishod sumnje na nuspojavu(-e) u trenutku zadnjeg opažanja, vremenski intervali između primjene sumnjivog lijeka i početka nuspojave, izvorne riječi ili kratke rečenice prijavitelja korištene za opis reakcije(-a) i država članica ili treća zemlja pojave sumnje na nuspojavu;
(k)
rezultate ispitivanja i postupke vezane uz ispitivanje pacijenta;
(l)
datum i prijavljeni uzrok smrti, uključujući uzroke utvrđene obdukcijom, u slučaju smrti pacijenta;
(m)
opisni pregled slučaja, prema potrebi, navodeći sve bitne informacije za pojedinačne slučajeve uz izuzetak nuspojava koje nisu ozbiljne;
(n)
razloge poništavanja ili izmjena sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju.
Za potrebe točke (b), na zahtjev Agencije, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet koji je poslao inicijalno izvješće dostavlja primjerak odgovarajućeg članka vodeći računa o ograničenjima autorskog prava i prijevod na engleski cijelog navedenog članka.
Za potrebe točke (h), provodi se daljnji postupak za dobivanje broja serije ako on nije naveden u inicijalnom izvješću.
Za potrebe točke (m), informacije se navode logičkim vremenskih slijedom, kronologijom pacijentovog iskustva uključujući klinički tijek, terapijske mjere, ishod i daljnje dobivene informacije; u opisnom prikazu također se daje sažetak svih relevantnih nalaza obdukcije ili nakon smrti.
4. Ako se sumnje na nuspojave prijavljuju opisno i tekstualno na službenom jeziku Unije koji nije engleski, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet dostavlja izvorni doslovni tekst i njegov sažetak na engleskom.
Države članice mogu dostaviti opisni pregled slučaja na svojem službenom(-im) jeziku(-cima). Za ta se izvješća osiguravaju prijevodi slučaja na zahtjev Agencije ili drugih država članica radi ocjene potencijalnih signala.
Za izvješćivanje o sumnjama na nuspojave koje izvorno nastaju izvan Unije koristi se engleski.
Članak 29.
Oblik elektroničkog slanja sumnji na nuspojave
Države članice i nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet koriste oblike predviđene člankom 26. i terminologiju predviđenu člankom 25. za elektroničko slanje sumnji na nuspojave.
POGLAVLJE VI.
Planovi upravljanja rizicima
Članak 30.
Sadržaj plana upravljanja rizicima
1. Plan upravljanja rizicima koji uspostavlja nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet sadrži sljedeće elemente:
(a)
identifikaciju ili karakterizaciju sigurnosnog profila dotičnog(-ih) lijeka(-ova);
(b)
naznaku o načinu daljnje karakterizacije sigurnosnog profila dotičnog(-ih) lijeka(-ova);
(c)
dokumentaciju o mjerama sprečavanja ili smanjivanja rizika povezanih s lijekovima, uključujući procjenu učinkovitosti tih intervencija;
(d)
dokumentaciju o obvezama nakon izdavanja odobrenja koje su nametnute kao uvjet dobivanja odobrenja za stavljanje u promet.
2. Lijekovi koji sadrže istu djelatnu tvar i pripadaju istom nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet podložni su, prema potrebi, istom planu upravljanja rizicima.
3. Ako se plan upravljanja rizicima odnosi na studije nakon izdavanja odobrenja, navodi se je li te studije nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet započeo, njima upravlja ili financira dobrovoljno ili sukladno obvezama koje mu nameću nacionalna nadležna tijela, Agencija ili Komisija. Sve obveze nakon izdavanja odobrenja navode se u sažetku plana upravljanja rizicima zajedno s vremenskim okvirom.
Članak 31.
Sažetak plana upravljanja rizicima
1. Sažetak plana upravljanja rizicima javno dostupan u skladu s točkom (c) članka 106. Direktive 2001/83/EZ i člankom 26. stavkom 1. točkom (c) Uredbe (EZ) br. 726/2004 obuhvaća ključne elemente plana upravljanja rizicima s posebnim naglaskom na aktivnosti smanjivanja rizika te, s obzirom na sigurnosnu specifikaciju dotičnog lijeka, važne informacije o potencijalnim i utvrđenim rizicima, kao i informacije koje nedostaju.
2. Ako se plan upravljanja rizicima odnosi na više od jednog lijeka, za svaki se lijek dostavlja zasebni sažetak plana upravljanja rizicima.
Članak 32.
Ažuriranja plana upravljanja rizicima
1. Ako nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet ažurira plan upravljanja rizicima, dostavlja ažurirani plan upravljanja rizicima nacionalnim nadležnim tijelima ili Agenciji prema potrebi. Nakon dogovora s nacionalnim nadležnim tijelima ili Agencijom prema potrebi, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet dostavlja samo ažurirane module. Ako je potrebno, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet dostavlja nadležnim tijelima ili Agenciji ažurirani sažetak plana upravljanja rizicima.
2. Svaki dostavljeni plan upravljanja rizicima ima različiti broj verzije i naveden datum.
Članak 33.
Oblik plana upravljanja rizicima
Oblik plana upravljanja rizicima naveden je u Prilogu I.
POGLAVLJE VII.
Periodička ažurirana izvješća o neškodljivosti
Članak 34.
Sadržaj periodičkih ažuriranih izvješća o neškodljivosti
1. Periodičko ažurirano izvješće o neškodljivosti temelji se na svim raspoloživim podacima s naglaskom na nove informacije koje su se pojavile nakon zaključavanja podataka iz posljednjeg periodičkog ažuriranog izvješća o neškodljivosti.
2. Periodičko ažurirano izvješće o neškodljivosti daje preciznu ocjenu populacije izložene lijeku, uključujući sve podatke o količini prodaje i količini izdanih recepata. Ova ocjena izloženosti popraćena je kvalitativnom i kvantitativnom analizom stvarne primjene, što ukazuje, prema potrebi, na različitost stvarne primjene od indicirane primjene na temelju svih podataka raspoloživih nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet, uključujući rezultate opservacijskih studija ili studija o primjeni lijeka.
3. Periodičko ažurirano izvješće o neškodljivosti sadrži rezultate procjene učinkovitosti aktivnosti smanjivanja rizika s obzirom na ocjenu rizika i koristi.
4. Od nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet ne zahtijeva se da u periodičko ažurirano izvješće o neškodljivosti sustavno uvrštavaju detaljne popise pojedinačnih slučajeva, uključujući opisne preglede slučaja. Međutim, opisni pregledi slučaja navode se u odgovarajućem odjeljku o ocjeni rizika periodičkog ažuriranog izvješća o neškodljivosti ako čine sastavni dio znanstvene analize signala ili sigurnosnih pitanja u odgovarajućem odjeljku o ocjeni rizika.
5. Na temelju ocjene zbirnih podataka o sigurnosti i analize rizika i koristi, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet donosi zaključke u periodičkom ažuriranom izvješću o neškodljivosti o nužnosti promjena i/ili radnji, uključujući posljedice za odobreni sažetak o karakteristikama lijeka za lijek(-ove) za koji(-e) se podnosi periodičko ažurirano izvješće o neškodljivosti.
6. Osim ako je drukčije navedeno na popisu referentnih datuma Unije i učestalosti podnošenja iz članka 107.c Direktive 2001/83/EZ ili dogovoreno s nacionalnim nadležnim tijelima ili Agencijom, prema potrebi, jedno periodičko ažurirano izvješće o neškodljivosti izrađuje se za sve lijekove koji sadrže istu djelatnu tvar i odobrene za jednog nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Periodičko ažurirano izvješće o neškodljivosti obuhvaća sve indikacije, načine primjene, farmaceutske oblike i režime doziranja, bez obzira na to jesu li lijekovi odobreni pod različitim imenima i zasebnim postupcima. Prema potrebi, podaci u vezi s određenom primjenom, farmaceutskim oblikom, načinom primjene ili režimom doziranja prikazuju se u zasebnom odjeljku periodičkog ažuriranog izvješća o neškodljivosti te se shodno tome navode sva sigurnosna pitanja.
7. Osim ako je drukčije navedeno na popisu referentnih datuma Unije i učestalosti podnošenja iz članka 107.c Direktive 2001/83/EZ, ako je tvar koja je predmet periodičkog ažuriranog izvješća o neškodljivosti, također odobrena kao sastavni dio utvrđene kombinacije lijeka, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet podnosi zasebno periodičko ažurirano izvješće o neškodljivosti za kombinaciju djelatnih tvari odobrenih istom nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet, uz unakrsna upućivanja na periodičko(-a) ažurirano(-a) izvješće(-a) o neškodljivosti jedne tvari, ili daje kombinirane podatke u okviru jednog od periodičkih ažuriranih izvješća o neškodljivosti jedne tvari.
Članak 35.
Oblik periodičkih ažuriranih izvješća o neškodljivosti
1. Elektronička periodička ažurirana izvješća o neškodljivosti dostavljaju se u obliku navedenom u Prilogu II.
2. Agencija može objaviti predloške za module navedene u Prilogu II.
POGLAVLJE VIII.
Studije o neškodljivosti nakon izdavanja odobrenja
Članak 36.
Područje primjene
1. Ovo se poglavlje odnosi na neintervencijske studije o sigurnosti nakon izdavanja odobrenja koje je nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet započeo, njima upravlja ili ih financira sukladno obvezama koje mu nameću nacionalna nadležna tijela, Agencija ili Komisija u skladu s člancima 21.a i 22.a Direktive 2001/83/EZ i člancima 10. i 10.a Uredbe (EZ) br. 726/2004.
2. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet dostavlja protokol studije, sažetak završnog izvješća o studiji i završno izvješće o studiji kako je predviđeno u skladu s člancima 107.n i 107.p Direktive 2001/83/EZ na engleskom osim studija koje se provode u samo jednoj državi članici koja zahtijeva studiju u skladu s člankom 22.a Direktive 2001/83/EZ. Za potonje studije nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet dostavlja engleski prijevod naslova i sažetka protokola studije, kao i engleski prijevod sažetka završnog izvješća o studiji.
3. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet osigurava da se sa svim informacijama o studiji postupa i da ih se pohranjuje na način koji omogućava točno izvješćivanje, tumačenje i provjeru tih informacija i osigurava da povjerljivost evidencije o predmetima studije ostane zaštićena. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet osigurava čuvanje skupa podataka i statističkih programa koji se koriste za generiranje podataka uvrštenih u završno izvješće o studiji u elektroničkom obliku i njihovu raspoloživost za reviziju i inspekcijski pregled.
4. Agencija može objaviti odgovarajuće predloške za protokol, sažetak i završno izvješće o studiji.
Članak 37.
Definicije
Za potrebe ovog poglavlja, primjenjuju se sljedeće definicije:
1.
„početak prikupljanja podataka” znači datum prvog bilježenja informacija u skupu podataka studije o prvom predmetu studije ili, u slučaju sekundarne primjene podataka, datum početka izlučivanja podataka;
2.
„završetak prikupljanja podataka” znači datum potpune raspoloživosti analitičkog skupa podataka.
Članak 38.
Oblik studija o neškodljivosti nakon izdavanja odobrenja
Protokoli, sažeci i završna izvješća o studiji za neintervencijske studije o neškodljivosti nakon izdavanja odobrenja dostavljaju se u obliku navedenom u Prilogu III.
POGLAVLJE IX.
Završne odredbe
Članak 39.
Zaštita podataka
Ova se Uredba primjenjuje ne dovodeći u pitanje obveze nacionalnih nadležnih tijela i nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet u vezi s njihovom obradom osobnih podataka na temelju Direktive 95/46/EZ ili obveze Agencije u vezi njezine obrade osobnih podataka na temelju Uredbe (EZ) br. 45/2001.
Članak 40.
Prijelazne odredbe
1. Obveza nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, nacionalnih nadležnih tijela i Agencije o primjeni terminologije predviđene u točkama (c) do (g) članka 25. primjenjuje se od 1. srpnja 2016.
2. Članak 26. stavak 2. primjenjuje se od 1. srpnja 2016.
3. Obveza nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet o pridržavanju oblika i sadržaja kako je predviđeno u člancima 29. do 38. primjenjuje se od 10. siječnja 2013.
Članak 41.
Stupanje na snagu i primjena
Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.
Primjenjuje se od 10. srpnja 2012.
Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.
Sastavljeno u Bruxellesu 19. lipnja 2012.