PROVÁDĚCÍ NAŘÍZENÍ KOMISE (EU) č. 520/2012
ze dne 19. června 2012
o výkonu farmakovigilančních činností podle nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 a směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (1), a zejména na článek 87a uvedeného nařízení,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (2), a zejména na článek 108 uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 1235/2010 ze dne 15. prosince 2010, kterým se mění, pokud jde o farmakovigilanci humánních léčivých přípravků, nařízení (ES) č. 726/2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky, a nařízení (ES) č. 1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii (3), posílilo a racionalizovalo sledování bezpečnosti léčivých přípravků, které byly uvedeny na trh v Unii. Do směrnice 2001/83/ES byla podobná ustanovení zavedena směrnicí Evropského parlamentu a Rady 2010/84/EU ze dne 15. prosince 2010, kterou se mění směrnice 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o farmakovigilanci (4).
(2)
Farmakovigilanční činnosti zahrnují správu humánních léčivých přípravků ve vztahu k bezpečnosti po dobu jejich celého životního cyklu.
(3)
Nařízení (EU) č. 1235/2010 a směrnice 2010/84/EU zavedly pojem základní dokument farmakovigilančního systému. Aby základní dokument farmakovigilančního systému přesně zohledňoval farmakovigilanční systém, který držitel rozhodnutí o registraci využívá, měl by obsahovat zásadní informace a dokumenty týkající se všech aspektů farmakovigilančních činností, včetně informací o úkolech, které byly zadány třetím stranám. Měl by držiteli rozhodnutí o registraci pomoci s plánováním a prováděním auditů a kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci s dohledem nad farmakovigilančními činnostmi. Zároveň by jeho vypracování mělo příslušným vnitrostátním orgánům umožnit ověřit shodu u všech aspektů systému.
(4)
Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému by měly být uchovávány tak, aby zohledňovaly veškeré provedené změny, a příslušným vnitrostátním orgánům by měla být zajištěna jeho snadná přístupnost a dostupnost účely inspekce.
(5)
Systémy kvality by měly tvořit nedílnou součást farmakovigilančního systému. Minimální požadavky na systém kvality týkající se výkonu farmakovigilančních činností by měly zajistit, že držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a Evropská agentura pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) zřídí odpovídající a účinný systém kvality, který zajistí účinné sledování shody a přesné a řádné zdokumentování všech přijatých opatření. Rovněž by měly zajistit, aby držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura měli k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
(6)
Dodržováním přesně definovaného systému kvality by se mělo zajistit, že budou všechny farmakovigilanční činnosti vedeny tak, aby s velkou pravděpodobností poskytovaly požadované výsledky nebo cíle kvality pro plnění úkolů v oblasti farmakovigilance.
(7)
V rámci systému kvality by příslušné vnitrostátní orgány a agentura měly zřídit kontaktní místa, která by usnadňovala komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou, Komisí, držiteli rozhodnutí o registraci a osobami, které podávají hlášení týkající se informací o rizicích léčivých přípravků uvedených v čl. 101 odst. 1 druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES.
(8)
Pokud držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura při sledování výkonu farmakovigilančních činností používají ukazatele výkonnosti, měly by být tyto ukazatele zdokumentovány.
(9)
Základem farmakovigilančních činnosti je ve zvyšující se míře pravidelné sledování rozsáhlých databází, jako je databáze Eudravigilance. Ačkoli má být databáze Eudravigilance hlavním zdrojem farmakovigilančních informací, měly by rovněž být zohledněny farmakovigilanční informace pocházející z jiných zdrojů.
(10)
Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátních orgány a agentura by měli údaje v databázi Eudravigilance průběžně sledovat, aby zjistili, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve a zda mají tato rizika vliv na poměr rizika a prospěšnosti léčivého přípravku. Na základě posouzení hlášení individuálních bezpečnostních případů, agregovaných údajů z aktivních systémů dohledu nebo studií, informací z literatury nebo jiných zdrojů údajů by měli signály validovat nebo případně potvrdit. Proto je nezbytné stanovit společné požadavky pro získávání signálů, objasnit jednotlivé úlohy držitelů rozhodnutí o registraci, příslušných vnitrostátních orgánů a agentury při jejich sledování, upřesnit, jak jsou signály validovány a potvrzovány, a stanovit proces správy signálů.
(11)
Obecně platí, že při získávání signálů by se měla sledovat uznávaná metodika. Tato metodika se však může lišit v závislosti na typu léčivého přípravku, pro který je určena.
(12)
Používáním mezinárodně dohodnuté terminologie, formátu a norem by se měla usnadnit interoperabilita systémů používaných při výkonu farmakovigilančních činností a zabránit tomu, aby se stejné informace kódovaly dvojím způsobem. Rovněž by její používání mělo ulehčit výměnu informací mezi regulačními orgány na mezinárodní úrovni.
(13)
Aby hlášení podezření na nežádoucí účinky bylo jednodušší, měl by držitel rozhodnutí o registraci a členské státy tyto účinky hlásit pouze do databáze Eudravigilance. Databáze Eudravigilance by měla být vybavena tak, aby hlášení podezření na nežádoucí účinky, která obdržela od držitelů rozhodnutí o registraci, v okamžiku obdržení předala příslušnému orgánu členského státu, v němž se nežádoucí účinek vyskytl. Je proto nezbytné stanovit společný elektronický formát, prostřednictvím kterého by držitelé rozhodnutí o registraci a členské státy zasílali údaje o podezření na nežádoucí účinky do databáze Eudravigilance.
(14)
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti jsou důležitým nástrojem pro sledování vývoje bezpečnostního profilu léčivého přípravku po jeho uvedení na trh Unie, jakož i pro integrované (pře)hodnocení poměru jeho rizika a prospěšnosti. V zájmu jejich snazšího zpracování a hodnocení by měly být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(15)
Plány řízení rizik jsou požadovány u všech nových žádostí o registraci. Obsahují podrobný popis systému řízení rizik, který držitel rozhodnutí o registraci využívá. Aby se jejich příprava a jejich hodnocení ze strany příslušných orgánů usnadnily, měly by být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(16)
Pokud mají příslušné orgány obavy ohledně bezpečnosti léčivého přípravku, měly by mít možnost uložit držitelům rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studie bezpečnosti. Držitel rozhodnutí o registraci by měl před provedením uvedených studií přeložit návrh protokolu. Kromě toho by držitel rozhodnutí o registraci měl v odpovídající fázi poskytnout souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii. Rovněž je třeba stanovit, že protokoly, souhrny a zprávy o závěrečné studii by měly dodržovat společný formát, který by usnadnil schvalování těchto studií a dohled nad nimi ze strany Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik nebo příslušných orgánů v případě studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, který studii v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES požaduje.
(17)
Tímto nařízením by neměla být dotčena směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES ze dne 24. října 1995 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů (5), ani nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 ze dne 18. prosince 2000 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů orgány a institucemi Společenství a o volném pohybu těchto údajů (6). Základní právo na ochranu osobních údajů by mělo být plně a účinně zaručeno u všech farmakovigilančních činností. Účel ochrany veřejného zdraví představuje významný obecný zájem, a proto může být zpracovávání osobních údajů opodstatněné, jsou-li identifikovatelné osobní údaje zpracovávány pouze v nezbytně nutných případech a pouze tehdy, pokud zúčastněné strany tuto nutnost posuzují v každé jednotlivé fázi farmakovigilančního procesu. V případě potřeby mohou příslušné vnitrostátní orgány a držitelé rozhodnutí o registraci identifikovatelné osobní údaje nahradit pseudonymy.
(18)
Opatření stanovená tímto nařízením jsou v souladu se stanoviskem Stálého výboru pro humánní léčivé přípravky,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
KAPITOLA I
Základní dokument farmakovigilančního systému
Článek 1
Struktura základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být přesné a zohledňovat zavedený farmakovigilanční systém.
2. V případě potřeby může držitel rozhodnutí o registraci pro různé kategorie léčivých přípravků použít různé farmakovigilanční systémy. Každý takový systém musí být popsán v samostatném základním dokumentu farmakovigilančního systému.
V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být obsaženy všechny léčivé přípravky, pro které držitel rozhodnutí o registraci získal registraci v souladu se směrnicí 2001/83/ES nebo v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Obsah základního dokumentu farmakovigilančního systému
Základní dokument farmakovigilančního systému musí obsahovat přinejmenším všechny tyto údaje:
1)
následující informace o kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci:
a)
popis povinností, jež prokazují, že kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci má v rámci systému farmakovigilance dostatečnou pravomoc tento systém podporovat, spravovat a zlepšovat jeho shodu s úkoly a odpovědnostmi v oblasti farmakovigilance;
b)
stručný životopis kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci s uvedením osvědčení o registraci dané osoby v databázi Eudravigilance;
c)
kontaktní údaje kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
d)
podrobně popsaná opatření, jež se uplatní v případě absence kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
e)
povinnosti kontaktní osoby pro otázky farmakovigilance, pokud byla uvedená osoba v souladu s čl. 104 odst. 4 směrnice 2001/83/ES na úrovni členského státu jmenována, včetně kontaktních údajů;
2)
popis organizační struktury držitele rozhodnutí o registraci, včetně seznamu míst, kde jsou vykonávány tyto farmakovigilanční činnosti: sběr hlášení individuálních bezpečnostních případů, jejich hodnocení a zadávání hlášení do bezpečnostní databáze, příprava pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, získávání a analýza signálů, správa plánu řízení rizik, správa předregistračních a poregistračních studií a řízení změn registrací s ohledem na bezpečnost;
3)
popis umístění, funkcí a povinností v souvislosti s provozem počítačových systémů a databází využívaných k získávání, sběru, zaznamenávání a hlášení informací týkajících se bezpečnosti a posuzování jejich způsobilosti pro daný účel;
4)
popis zpracování údajů a jejich zaznamenávání a procesů používaných při každé z těchto farmakovigilančních činností:
a)
průběžné sledování poměru rizika a prospěšnosti léčivého přípravku nebo přípravků, výsledek tohoto sledování a postup, kterým se rozhoduje o přijetí vhodných opatření;
b)
provoz systému (systémů) řízení rizik a sledování výsledků opatření pro minimalizaci rizik;
c)
sběr, posuzování a zasílání hlášení individuálních bezpečnostních případů;
d)
vypracovávání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti a jejich zasílání;
e)
postupy pro sdělování bezpečnostních pochybností a změn souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace zdravotnickým pracovníkům a široké veřejnosti;
5)
popis systému kvality při výkonu farmakovigilančních činností s uvedením všech těchto prvků:
a)
popis řízení lidských zdrojů uvedený v článku 10 a obsahující tyto prvky: popis organizační struktury pro výkon farmakovigilančních činností a umístění informací o kvalifikaci zaměstnanců; souhrnný popis, jak je koncipována odborná příprava a kde je umístěna dokumentace o odborné přípravě; pokyny týkajících se kritických procesů;
b)
popis systému správy záznamů stanoveného v článku 12, včetně umístění dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech;
c)
popis systému pro dohled nad fungováním farmakovigilančního systému a pro sledování shody v souladu s článkem 11;
6)
případně popis činností a/nebo služeb, které držitel rozhodnutí o registraci v souladu s čl. 6 odst. 1 zadal třetím stranám.
Článek 3
Obsah přílohy k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému
Příloha k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému obsahuje tyto dokumenty:
1)
seznam léčivých přípravků, kterých se základní dokument farmakovigilančního systému týká, s uvedením názvu léčivého přípravku, mezinárodního nechráněného názvu (INN) účinné látky (účinných látek) a členského státu (členských států), kde registrace platí;
2)
seznam zásad a postupů pro účely zajištění souladu s čl. 11 odst. 1 v písemné podobě;
3)
seznam smluv podle čl. 6 odst. 2;
4)
seznam úkolů, které kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci zadala třetím stranám;
5)
seznam všech plánovaných a uskutečněných auditů;
6)
případně seznam ukazatelů výkonnosti podle článku 9;
7)
případně seznam dalších základních dokumentů farmakovigilančního systému téhož držitele rozhodnutí o registraci;
8)
deník obsahující informace uvedené v čl. 5 odst. 4.
Článek 4
Aktualizace
1. Držitel rozhodnutí o registraci udržuje základní dokument farmakovigilančního systému aktuální a v případě potřeby jej upravuje tak, aby zohledňoval získané zkušenosti, technický a vědecký pokrok a změny směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Základní dokument farmakovigilančního systému i jeho příloha musí umožňovat kontrolu návaznosti jednotlivých verzí a musí v nich být uvedeno, kdy držitel rozhodnutí o registraci dokument naposledy aktualizoval.
3. V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být uvedeny veškeré odchylky od farmakovigilančních postupů, jejich dopad a jejich řízení, a to až do okamžiku, než jsou vyřešeny.
4. Aniž jsou dotčeny požadavky stanovené v nařízení Komise (ES) č. 1234/2008 ze dne 24. listopadu 2008 o posuzování změn registrací humánních a veterinárních léčivých přípravků (7), držitel rozhodnutí o registraci neprodleně uvědomí agenturu o každé změně v umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému nebo o změnách týkajících se kontaktních údajů a jména kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci. Agentura údaje opraví v databázi Eudravigilance podle v čl. 24 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004, a pokud je to nezbytné, na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky podle čl. 26 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 5
Forma dokumentů, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být úplný a čitelný. V případě potřeby mohou být informace poskytnuty formou grafů nebo vývojových diagramů. Všechny dokumenty musí být zaregistrovány a archivovány tak, aby je bylo možné přesně a snadno vyhledat po celou dobu, kdy jsou uchovávány.
2. Jednotlivé údaje a dokumenty, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému, lze předkládat v modulech v souladu se systémem, který je podrobně popsán v pokynech ke správné farmakovigilanční praxi.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému může být uložen v elektronické podobě za předpokladu, že média používaná k zálohování informací zůstávají i v průběhu času čitelná a může-li být pro účely auditů a inspekcí snadno poskytnuta jejich tištěná kopie.
4. Držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává v deníku podle čl. 3 bodu 8 veškeré změny obsahu základního dokumentu farmakovigilančního systému provedené v posledních pěti letech s výjimkou informací uvedených v čl. 2 bodu 1 písm. b) až e) a článku 3. V deníku držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává datum, osobu odpovědnou za změnu a případně důvod změny.
Článek 6
Zadávání třetím stranám
1. Držitel rozhodnutí o registraci může provádění určitých činností farmakovigilančního systému zadat třetím stranám. Nadále však nese plnou odpovědnost za úplnost a přesnost základního dokumentu farmakovigilančního systému.
2. Držitel rozhodnutí o registraci vypracuje seznam smluv, které podle odstavce 1 uzavřel s třetími stranami, s upřesněním dotčeného přípravku nebo přípravků a území.
Článek 7
Dostupnost a umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být uchováván buď v místě v Unii, kde jsou prováděny hlavní farmakovigilanční činnosti držitele rozhodnutí o registraci, nebo v místě v Unii, kde působí kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci.
2. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla k farmakovigilančnímu systému trvale přístup.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být pro účely inspekce kdykoli a neprodleně k dispozici na místě, kde je uchováván.
Je-li základní dokument farmakovigilančního systému v souladu s čl. 5 odst. 3 uchováván v elektronické podobě, je pro účely tohoto článku dostačující, aby byla data uložená v této podobě dostupná přímo v místě, kde je základní dokument farmakovigilančního systému uchováván.
4. Příslušný vnitrostátní orgán může pro účely uplatnění čl. 23 odst. 4 směrnice 2001/83/ES omezit svůj požadavek na určité části nebo moduly základního dokumentu farmakovigilančního systému, přičemž náklady spojené s předložením kopie základního dokumentu farmakovigilančního dokumentu hradí držitel rozhodnutí o registraci.
5. Příslušný vnitrostátní orgán a agentura mohou požadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci deník uvedený v čl. 3 bodu 8 předkládal v pravidelných intervalech.
KAPITOLA II
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností
Oddíl 1
Obecná ustanovení
Článek 8
Systém kvality
1. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura vytvoří odpovídající a účinný systém kvality pro výkon farmakovigilančních činností a tento systém používají.
2. Systém kvality se týká organizační struktury, odpovědností, postupů, procesů a zdrojů, odpovídajícího řízení zdrojů a shody a správy záznamů.
3. Základem systému kvality jsou všechny tyto činnosti:
a)
plánování kvality: vytváření struktur a plánování integrovaných a logicky souvisejících postupů;
b)
dodržování kvality: plnění úkolů a povinností v souladu s požadavky kladenými na kvalitu;
c)
kontrola a zabezpečování kvality: sledování a hodnocení, jak účinně jsou struktury a procesy vytvořeny a jak účinně jsou procesy uplatňovány;
d)
zlepšování kvality: případné opravování a zlepšování struktur a procesů.
4. Všechny prvky, požadavky a předpisy přijaté v souvislosti se systémem kvality musí být systematicky a uspořádaně dokumentovány ve formě písemných koncepcí a postupů, např. plánů kvality, příruček o kvalitě a záznamů o kvalitě.
5. Všechny osoby zapojené do postupů a procesů systémů kvality, které vytvořily příslušné vnitrostátní orgány a agentura při výkonu farmakovigilančních činností, odpovídají za řádné fungování těchto systémů kvality a musí dohlížet, aby byla systematicky zajištěna kvalita, uplatňování a údržba systému kvality.
Článek 9
Ukazatele výkonnosti
1. Držitel rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura mohou při průběžném sledování výkonu farmakovigilančních činností používat ukazatele výkonnosti.
2. Agentura může zveřejnit seznam ukazatelů výkonnosti na základě doporučení Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik.
Oddíl 2
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany držitelů rozhodnutí o registraci
Článek 10
Řízení lidských zdrojů
1. Držitel rozhodnutí o registraci má při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Pro účely prvního pododstavce držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci získala odpovídající teoretické a praktické znalosti pro výkon farmakovigilančních činností. Nedokončila-li kvalifikovaná osoba základní lékařskou odbornou přípravy v souladu s článkem 24 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2005/36/ES ze dne 7. září 2005 o uznávání odborných kvalifikací (8), držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci pomáhala osoba se zdravotnickým vzděláním. Tato pomoc musí být řádně zdokumentována.
2. Povinnosti řídících nebo kontrolních zaměstnanců, včetně kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci, musí být definovány v popisech práce. Jejich hierarchické vztahy jsou definovány v organizační struktuře. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla dostatečnou pravomoc řídit výkon systému kvality a farmakovigilančních činností držitele rozhodnutí o registraci.
3. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu, která souvisí s jejich funkcí a povinnostmi. Držitel rozhodnutí o registraci uchovává plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu nebo inspekce.
4. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 11
Řízení shody
1. Je třeba stanovit zvláštní postupy a procesy systému kvality, jejichž cílem je zajistit:
a)
průběžné sledování farmakovigilančních údajů, zkoumání možností pro minimalizaci rizik a prevenci a aby držitel rozhodnutí o registraci přijal vhodná opatření;
b)
vědecké vyhodnocení všech informací o rizicích léčivých přípravků, jak je uvedeno v čl. 101 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, ze strany držitele rozhodnutí o registraci;
c)
zasílání přesných a ověřitelných údajů o závažných a nezávažných nežádoucích účincích do databáze Eudravigilance ve lhůtách stanovených v čl. 107 odst. 3 prvním a druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES;
d)
kvalitu, integritu a úplnost předložených informací o rizicích léčivých přípravků, včetně procesů, které zabrání tomu, aby informace byly zasílány dvakrát, a validovat signály v souladu s čl. 21 odst. 2;
e)
aby držitel rozhodnutí o registraci účinně komunikoval s příslušnými vnitrostátními orgány a agenturou, např. ohledně nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik, základního dokumentu farmakovigilančního systému, systémů řízení rizik, opatření pro minimalizaci rizik, pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, nápravných a preventivních opatřeních a poregistračních studií;
f)
aby držitel rozhodnutí o registraci na základě průběžného sledování informací zveřejňovaných na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky aktualizoval informace o přípravku s ohledem na vědecké poznatky, jakož i s ohledem na hodnocení a doporučení zveřejněná na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky;
g)
aby držitel rozhodnutí o registraci poskytl zdravotnickému personálu a pacientům odpovídajícím způsobem příslušné informace týkající se bezpečnosti.
2. Pokud držitel rozhodnutí o registraci některé úkoly v oblasti farmakovigilance zadal třetím stranám, nese v souvislosti s těmito úkoly nadále plnou odpovědnost za zajištění účinného systému kvality.
Článek 12
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Držitelé rozhodnutí o registraci zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou držitelé rozhodnutí o registraci systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
Držitelé rozhodnutí o registraci zavedou mechanismy umožňující sledovat historii hlášení podezření na nežádoucí účinky a přijatých opatření.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly údaje uvedené v článku 2 uchovány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém, který je popsán v základním dokumentu farmakovigilančního systému, držitelem rozhodnutí o registraci formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 13
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky na systém kvality stanovenými v článcích 8, 10, 11 a 12 a aby bylo možné určit jeho efektivitu. Uvedené audity provádějí jednotlivci, kteří se nijak nepodílejí na záležitostech a procesech, jež jsou předmětem auditu, ani za ně nenesou odpovědnost.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. O výsledcích každého jednotlivého auditu a následného auditu se vypracuje zpráva. Tato zpráva se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány v souladu s čl. 104 odst. 2 druhým pododstavcem směrnice 2001/83/ES.
Oddíl 3
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany příslušných vnitrostátních orgánů a agentury
Článek 14
Řízení lidských zdrojů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura mají při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Jejich organizační struktura a rozdělení úkolů a povinností musí být jasné a v nezbytném rozsahu přístupné. Musí být zřízena kontaktní místa.
2. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura uchovávají plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu.
3. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura poskytnou svým zaměstnancům příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 15
Řízení shody
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura stanoví zvláštní postupy a procesy, jejichž cílem je dosáhnout všech těchto cílů:
a)
zajistit hodnocení kvality předložených farmakovigilančních údajů a jejich úplnosti;
b)
zajistit posuzování a zpracování farmakovigilančních údajů ve lhůtách stanovených ve směrnici 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004;
c)
zajistit nezávislost výkonu farmakovigilančních činností;
d)
zajistit účinnou komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány a mezi příslušnými orgány a agenturou, jakož i s pacienty, zdravotnickými pracovníky, držiteli rozhodnutí o registraci a veřejností;
e)
zajistit, aby se agentura a Komise vzájemně informovaly o zamýšleném oznámení týkajícím se bezpečnosti léčivého přípravku registrovaného v několika členských státech nebo účinné látky obsažené v daném léčivém přípravku v souladu s článkem 106a směrnice 2001/83/ES;
f)
provádět inspekce a předregistrační inspekce.
2. Kromě postupů uvedených v odstavci 1 stanoví příslušné vnitrostátní orgány postupy pro sběr a záznam všech podezření na nežádoucí účinky, která se objeví na jejich území.
3. Agentura stanoví postupy pro sledování lékařské literatury v souladu s článkem 27 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 16
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
2. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby základní dokumenty popisující jejich farmakovigilanční systém zůstaly uchovávány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 17
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech v souladu se společnou metodikou, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky stanovenými v článcích 8, 14, 15 a 16 a jeho efektivita.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. Zpráva o auditu se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány.
KAPITOLA III
Minimální požadavky týkající se sledování údajů v databázi Eudravigilance
Článek 18
Obecné požadavky
1. Agentura a příslušné vnitrostátní orgány spolupracují při sledování údajů v databázi Eudravigilance.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci sledují údaje, ke kterým mají v databázi Eudravigilance přístup.
3. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby byla databáze Eudravigilance průběžně sledována s četností přiměřenou zjištěnému riziku, potenciálnímu riziku a potřebě dalších informací.
4. Příslušný orgán každého členského státu je odpovědný za sledování údajů pocházejících z území daného členského státu.
Článek 19
Zjišťování nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik
1. Při zjišťování, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve se vychází ze získaných a analyzovaných signálů týkajících se léčivého přípravku nebo účinné látky.
Pro účely této kapitoly se signálem rozumějí informace pocházejících z jednoho nebo více zdrojů, včetně pozorování a pokusů, které poukazují na nově zjištěnou žádoucí nebo nežádoucí potenciálně kauzální souvislost nebo nový aspekt dříve zjištěné souvislosti mezi zásahem a příhodou nebo souborem souvisejících příhod, které jsou považovány za dostatečně pravděpodobné, aby byly důvodem pro ověření.
Pro účely sledování údajů v databázi Eudravigilance jsou zohledňovány pouze signály týkající se nežádoucích účinků.
2. Získávání signálů je založeno na multidisciplinárním přístupu. Získávání signálů v rámci databáze Eudravigilance případně doplňují statistické analýzy. Po konzultaci s Farmakovigilančním výborem pro posuzování rizik může agentura zveřejnit seznam zdravotních příhod, které mají být při získávání signálů zohledněny.
Článek 20
Metodika určování důkazní hodnoty signálu
1. Příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura určí důkazní hodnotu signálu za použití uznávané metodiky s přihlédnutím ke klinické závažnosti, kvantitativní síle souvislosti, konzistenci údajů, vztahu mezi expozicí a odezvou, biologické věrohodnosti, experimentálním zjištěním, možným analogiím a povaze a kvalitě údajů.
2. Při stanovování priorit signálů mohou být vzaty v úvahu různé faktory, zejména zda se jedná o novou souvislost nebo o nový léčivý přípravek, faktory týkající se síly souvislosti, závažnosti zjištěné reakce a faktory souvisejícími s dokumenty zasílanými do databáze Eudravigilance.
3. Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik používanou metodiku nebo metodiky pravidelně přezkoumává a v případě potřeby vydává doporučení.
Článek 21
Proces správy signálů
1. Proces správy signálů zahrnuje tyto činnosti: získání signálu, jeho validaci, potvrzení, analýzu a stanovení priorit, posouzení a doporučení příslušných opatření.
Pro účely tohoto článku se validací signálu rozumí proces hodnocení údajů, o něž se získaný signál opírá, s cílem ověřit, zda dostupná dokumentace obsahuje důkazy, které dostatečně prokazují existenci nové kauzální souvislosti nebo nového aspektu dříve zjištěné souvislosti, a které tudíž odůvodňují další analýzu signálu.
2. Získá-li držitel rozhodnutí o registraci při sledování databáze Eudravigilance nový signál, validuje jej a neprodleně o něm informuje agenturu a příslušné vnitrostátní orgány.
3. Pokud se má za to, že validovaný signál vyžaduje další analýzu, musí být signál potvrzen co nejdříve, avšak nejpozději do 30 dnů po jeho obdržení:
a)
v případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu se směrnicí 2001/83/ES, potvrzuje jej příslušný vnitrostátní orgán členského státu, ve kterém je léčivý přípravek uváděn na trh, nebo orgán vedoucího nebo druhého vedoucího členského státu jmenovaného v souladu s čl. 22 odst. 1;
b)
případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, potvrzuje jej agentura ve spolupráci s členskými státy.
Při analýze validovaného signálu mohou příslušné vnitrostátní orgány a agentura zohlednit další informace, které jsou pro léčivý přípravek k dispozici.
Není-li validita signálu potvrzena a objeví-li se nové signály týkající se stejného léčivého přípravku, je nepotvrzeným signálům třeba věnovat zvláštní pozornost.
4. Aniž jsou dotčeny odstavce 2 a 3, příslušné vnitrostátní orgány a agentury validují a potvrdí každý signál, který získaly v rámci průběžného sledování databáze Eudravigilance.
5. Každý potvrzený signál se zanese do systému, který za účelem sledování spravuje agentura, a předá se Farmakovigilančnímu výboru pro posuzování rizik, který provede počáteční analýzu a stanoví priority signálů v souladu s čl. 107h odst. 2 směrnice 2001/83/ES a čl. 28a odst. 2 nařízení (ES) č. 726/2004.
6. O závěrech Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik týkajících se posouzení veškerých potvrzených signálů agentura neprodleně informuje držitele rozhodnutí o registraci.
Článek 22
Rozdělení úkolů při správě signálů
1. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu se směrnicí 2001/83/ES ve více než jednom členském státě a v případě účinných látek obsažených v několika léčivých přípravcích, pokud alespoň jedna registrace byla udělena v souladu se směrnicí 2001/83/ES, se členské státy mohou v rámci koordinační skupiny podle článku 27 směrnice 2001/83/ES dohodnout, že jmenují vedoucí členský stát a v případě potřeby druhý vedoucí členský stát. O jmenování do těchto funkcí se rozhoduje přinejmenším každé čtyři roky.
Vedoucí členský stát sleduje databázi Eudravigilance a v souladu s čl. 21 odst. 3 a 4 validuje a potvrzuje signály jménem ostatních členských států. Členský stát, který byl jmenován druhým vedoucím členským státem, pomáhá vedoucímu členskému státu při plnění jeho úkolů.
2. Při jmenování vedoucího, případně druhého vedoucího členského státu může vzít koordinační skupina v úvahu, zda některý z členských států působí jako referenční členský stát podle čl. 28 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, nebo jako zpravodaj pro posuzování pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti v souladu článkem 107e uvedené směrnice.
3. Agentura zveřejní na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky seznam účinných látek, které jsou předmětem sdílení úkolů v souladu s tímto článkem, a vedoucí a druhý vedoucí členský stát jmenovaný pro sledování těchto látek v databázi Eudravigilance.
4. Aniž je dotčen odstavec 1, nesou všechny členské státy nadále odpovědnost za sledování údajů v databázi Eudravigilance v souladu s čl. 107h odst. 1 písm. c) a čl. 107h odst. 3 směrnice 2001/83/ES.
5. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004 je agentuře při sledování údajů v databázi Eudravigilance nápomocen zpravodaj, kterého jmenuje Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik v souladu s čl. 62 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 23
Pomoc při získávání signálů
Agentura příslušným vnitrostátním orgánům pomáhá se sledováním databáze Eudravigilance zpřístupněním těchto informací:
a)
výstupních dat a statistických zpráv umožňujících přezkoumat veškeré nežádoucí účinky, které byly v souvislosti s účinnou látkou nebo léčivým přípravkem nahlášeny do databáze Eudravigilance;
b)
speciálně konfigurovaných dotazů podporujících hodnocení hlášení individuálních případů a sérií případů;
c)
speciálně konfigurovaných uskupení a stratifikací údajů umožňujících identifikovat skupiny pacientů s vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků nebo s rizikem závažných nežádoucích účinků;
d)
statistických metod získávání signálů.
Agentura rovněž zajistí příslušnou pomoc se sledováním databáze Eudravigilance držitelům rozhodnutí o registraci.
Článek 24
Auditní stopa získávání signálů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí auditní stopu činností spojených se získáváním signálů v databázi Eudravigilance, příslušných dotazů a jejich výsledků.
2. Auditní stopa umožňuje vysledovat, jak byly signály získány, jak byly validovány a jak byly potvrzené signály posouzeny.
KAPITOLA IV
Používání terminologie, formátů a norem
Článek 25
Používání mezinárodně dohodnuté terminologie
1. Při klasifikaci, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tuto terminologii:
a)
Lékařský slovník regulovaných činností (MedDRA), který vypracovala Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH), multidisciplinární téma M1;
b)
seznamy standardních termínů zveřejněné Evropskou lékopisnou komisí;
c)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
2. O přidání nového termínu do terminologie uvedené v odstavci 1 musí členské státy, příslušné vnitrostátní orgány nebo držitelé rozhodnutí o registraci v případě potřeby požádat Mezinárodní konferenci o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků, Evropskou lékopisnou komisi, Evropský výbor pro normalizaci nebo Mezinárodní organizaci pro normalizaci. V daném případě o záležitosti informují agenturu.
3. Členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura sledují používání terminologie uvedené v odstavci 1 buď systematicky, nebo prostřednictvím pravidelně prováděného náhodného hodnocení.
Článek 26
Používání mezinárodně dohodnutých formátů a norem
1. Při popisování, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tyto formáty a normy:
a)
XEVPRM (Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message), což je formát pro elektronické zasílání informací o všech humánních léčivých přípravcích registrovaných v Unii v souladu s čl. 57 odst. 2 druhým pododstavcem nařízení (ES) č. 726/2004, který zveřejnila agentura;
b)
normu ICH E2B(R2) „Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports“ (Aktualizace pokynů ICH - Správa údajů o klinické bezpečnosti: Položky pro předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů);
c)
normu ICH M2 „Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification“ (Definice elektronického předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů).
2. Pro účely odstavce 1 mohou příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura rovněž využívat tyto formáty a normy:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Zdravotnická informatika - Hlášení individuálních bezpečnostních případů (ICSR) ve farmakovigilanci - Část 2: Požadavky týkající se ICSR v případě humánních léčivých přípravků (ISO 27953-2:2011);
b)
EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITOLA V
Předávání hlášení o podezření na nežádoucí účinky
Článek 27
Hlášení individuálních bezpečnostních případů
K hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku, které se v určitý časový okamžik vyskytnou u jednoho pacienta, do databáze Eudravigilance se používají hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Článek 28
Obsah hlášení individuálních bezpečnostních případů
1. Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byla hlášení individuálních bezpečnostních případů co nejúplnější, a odpovídajícím a spolehlivým způsobem zasílají do databáze Eudravigilance veškeré aktualizace těchto hlášení.
V případě urychleného hlášení musí být v hlášení individuálních bezpečnostních případů uvedena alespoň jedna identifikovatelná osoba podávající hlášení, jeden identifikovatelný pacient, jeden nežádoucí účinek a dotčený léčivý přípravek nebo přípravky.
2. V hlášeních individuálních bezpečnostních případů zaznamenávají členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci podrobnosti nezbytné pro získání následných informací. Následná opatření musí být náležitě zdokumentována.
3. Při hlášení podezření na nežádoucí účinky poskytují členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci veškeré informace, které jsou k jednotlivým případům k dispozici:
a)
informace administrativního rázu: druh hlášení, datum a světově unikátní identifikační číslo a jednoznačná identifikace odesílatele a kategorie odesílatele; datum, kdy bylo hlášení z daného zdroje poprvé přijato, a přesné datum, kdy byly obdrženy poslední informace; ostatní identifikační údaje a zdroje dalších případů a odkazy na další dostupnou dokumentaci, kterou má odesílatel hlášení individuálních bezpečnostních případů případně k dispozici;
b)
v případě nežádoucích účinků uváděných ve světové literatuře odkazy na literaturu v souladu s tzv. „Vancouver“ stylem, který vypracoval Mezinárodní výbor redaktorů lékařských časopisů (International Committee of Medical Journal Editors) (9), včetně shrnutí článku v angličtině;
c)
druh studie, název studie, číslo, kterým studii opatřil sponzor, nebo registrační číslo studie v případě studií, na které se nevztahuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna 2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se uplatňování správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků (10);
d)
informace o primárním zdroji nebo zdrojích: údaje o osobě podávající hlášení, včetně členského státu bydliště a její profesní kvalifikace;
e)
identifikační údaje pacienta (a rodiče v případě hlášení týkajícího se rodiče i dítěte) s uvedením věku v okamžiku prvního projevu účinku, věkové skupiny, gestačního stáří, pokud byl účinek/příhoda pozorován u plodu, váha, výška nebo pohlaví, datum poslední menstruace a/nebo gestační stáří v okamžiku expozice;
f)
relevantní anamnéza a současné podmínky;
g)
název léčivého přípravku nebo přípravků ve smyslu článku 1 bodu 20 směrnice 2001/83/ES, u nichž vzniklo podezření, že souvisejí s výskytem nežádoucího účinku, a souběžně podávaných léčivých přípravků, nebo v případě, že takový název není znám, účinná látka nebo látky a jakékoli jiné charakteristiky, které umožňují identifikaci léčivého přípravku nebo přípravků, jako je název držitele rozhodnutí o registraci, číslo registrace, země registrace, léková forma a cesta podání pacientovi (rodiči), léčebné indikace, podaná dávka, datum prvního podání a vysazení léčivého přípravku, opatření přijatá s ohledem na léčivý přípravek nebo přípravky, účinek vysazení podezřelého léčivého přípravku a jeho opětovného nasazení;
h)
v případě biologických léčivých přípravků číslo šarže;
i)
případné souběžné přípravky, které byly identifikovány v souladu s písmenem g), u kterých nevzniklo podezření, že by s výskytem nežádoucího účinku souvisely, a předchozí farmakologická léčba pacienta (a rodiče);
j)
informace o podezření na nežádoucí účinek nebo účinky: nástup a odeznění nebo doba trvání nežádoucího účinku, jeho závažnost a vývoj v okamžiku posledního projevu, interval mezi podáním podezřelého léčivého přípravku a prvním projevem nežádoucího účinku, slova nebo krátké věty, které k popsání účinku použila osoba podávající hlášení, a členský stát nebo třetí země výskytu podezření na nežádoucí účinek;
k)
výsledky relevantních vyšetření a postupů použitých u pacienta;
l)
v případě smrti pacienta datum a udávaná příčina úmrtí, zejména příčina zjištěná při pitvě;
m)
část vyhrazená pro popis případu poskytující v případě potřeby všechny příslušné informace k jednotlivým případům s výjimkou nezávažných nežádoucích účinků;
n)
důvody zrušení nebo změny hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Pro účely písmene b) platí, že pokud o to agentura požádá, poskytne držitel rozhodnutí o registraci, který zaslal původní hlášení, s výhradou omezení autorských práv kopii příslušného článku a překlad celého článku do angličtiny.
Pro účely písmene h) je třeba stanovit postup, kterým se získá číslo šarže v případě, že tato informace není obsažena v původním hlášení.
Pro účely písmene m) musí být informace uvedeny v logické časové posloupnosti, chronologicky podle klinického průběhu pacientových obtíží, terapeutických opatření, výsledků dalších získaných informací; v části vyhrazené pro popis případu musí být rovněž shrnuty závěry pitvy nebo postmortálního vyšetření.
4. Je-li v části hlášení podezření na nežádoucí účinky vyhrazené pro popis případu a text použit jiný úřední jazyk Unie než angličtina, doplní držitel rozhodnutí o registraci původní text shrnutím v angličtině.
Členské státy mohou v části vyhrazené pro popis případu použít svůj úřední jazyk nebo jazyky. Jejich překlad poskytnou v případě, že o to požádá agentura nebo jiný členský stát za účelem hodnocení potenciálních signálů.
V hlášeních podezření na nežádoucí účinky pocházejících mimo Unii se používá angličtina.
Článek 29
Formát elektronického předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky
Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci používají při elektronickém předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky formáty stanovené v článku 26 a terminologii stanovenou v článku 25.
KAPITOLA VI
Plány řízení rizik
Článek 30
Obsah plánu řízení rizik
1. Plán řízení rizik, který vypracovává držitel rozhodnutí o registraci, musí obsahovat tyto informace:
a)
identifikaci nebo charakterizaci bezpečnostního profilu dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků;
b)
údaj o tom, jak má být bezpečnostní profil dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků charakterizován;
c)
dokumentaci opatření pro prevenci nebo minimalizaci rizik spojených s léčivým přípravkem, včetně posouzení míry účinnosti těchto zásahů;
d)
dokumentaci poregistračních závazků, kterými bylo rozhodnutí o registraci podmíněno.
2. Přípravky obsahující stejnou účinnou látku a náležející témuž držiteli rozhodnutí o registraci mohou být, pokud je to vhodné, zahrnuty do téhož plánu řízení rizik.
3. Odkazuje-li se v plánu řízení rizik na poregistrační studie, musí být uvedeno, zda tyto studie inicioval, řídil nebo financoval držitel rozhodnutí o registraci z vlastní vůle nebo na základě povinností uložených příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou nebo Komisí. V souhrnu plánu řízení rizik musí být uvedeny veškeré poregistrační závazky a lhůty pro jejich splnění.
Článek 31
Souhrn plánu řízení rizik
1. Souhrn plánu řízení rizik, který má být zveřejněn v souladu s čl. 106 písm. c) směrnice 2001/83/E a čl. 26 odst. 1 písm. c) nařízení (ES) č. 726/2004, musí obsahovat zásadní informace o plánu řízení rizik, přičemž zvláštní důraz je kladen na činnosti zaměřené na minimalizaci rizik, a pokud jde o bezpečnostní specifikaci dotčeného léčivého přípravku, důležité informace o potenciálních a zjištěných rizicích, jakož i informace, které chybějí.
2. Týká-li se plán řízení rizik více než jednoho léčivého přípravku, vypracuje se pro každý léčivý přípravek samostatný souhrn.
Článek 32
Aktualizace plánu řízení rizik
1. Pokud držitel rozhodnutí o registraci plán řízení rizik aktualizuje, zašle aktualizovaný plán řízení rizik příslušným vnitrostátním orgánům nebo případně agentuře. Po dohodě s příslušnými vnitrostátními orgány nebo případně agenturou může držitel rozhodnutí o registraci zaslat pouze moduly, kterých se aktualizace týká. V případě nutnosti poskytne držitel rozhodnutí o registraci příslušným orgánům nebo agentuře aktualizovaný souhrn plánu řízení rizik.
2. Při každém předložení musí být plán řízení rizik opatřen novým číslem verze s uvedením data.
Článek 33
Formát plánu řízení rizik
Plány řízení rizik se vyhotovují ve formátu stanoveném v příloze I.
KAPITOLA VII
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Článek 34
Obsah pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti vychází z veškerých údajů, které jsou k dispozici, a zaměřuje se na nové informace, které vyšly najevo po uzavření poslední pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
2. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti musí poskytovat přesný odhad populace, která byla tomuto léčivému přípravku vystavena, včetně veškerých údajů týkajících se objemu prodeje a objemu předepisování. K tomuto odhadu expozice musí být připojena kvalitativní a kvantitativní analýza skutečného použití, která v případě potřeby udává, jak se stávající použití liší od předpokládaného použití na základě všech údajů, které má držitel rozhodnutí o registraci k dispozici, včetně výsledků pozorovací studie nebo studie užívání léků.
3. Pravidelně aktualizovaná zpráva musí obsahovat výsledky posouzení účinnosti činností zaměřených na minimalizaci rizik, které jsou relevantní pro posouzení rizika a prospěšnosti.
4. Držitelé rozhodnutí o registraci nejsou povinni zahrnovat podrobné seznamy individuálních případů, včetně popisů případů, do pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti systematicky. V příslušné části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti vyhrazené pro hodnocení rizik však uvedou popisy případů, pokud je to nezbytné pro vědeckou analýzu signálu nebo bezpečnostní pochybnost.
5. Na základě hodnocení souhrnu bezpečnostních údajů a analýzy rizika a prospěšnosti držitel rozhodnutí o registraci v pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti vyvodí závěry, že v případě přípravku, pro který je pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti zasílána, je třeba provést změny nebo přijmout opatření, včetně opatření ke schválení souhrnu údajů o přípravku.
6. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak nebo není-li případně jinak dohodnuto s příslušnými vnitrostátními orgány nebo agenturou, vypracuje se pro všechny léčivé přípravky obsahující tutéž účinnou látku a registrované pro jednoho držitele rozhodnutí o registraci jediná zpráva. V pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti musí být uvedeny všechny indikace, cesty podání, lékové formy a dávkovací schémata, přičemž nezáleží, zda jsou registrovány pod různými názvy a odlišnými postupy. V případě potřeby se údaje týkající se konkrétní indikace, lékové formy, cesty podání nebo dávkovacího schématu uvedou spolu s bezpečnostními obavami ve zvláštní části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
7. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak, a pokud je látka, která je předmětem pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti, registrována rovněž jako složka léčivých přípravků s fixní kombinací, zašle držitel rozhodnutí o registraci v případě kombinace účinných látek registrovaných pro téhož držitele rozhodnutí o registraci buď samostatnou pravidelně aktualizovanou zprávu s uvedením křížových odkazů na pravidelně aktualizované zprávy pro jednotlivé účinné látky, nebo údaje týkající se dané kombinace poskytne v jedné z pravidelně aktualizovaných zpráv pro jednotlivé látky.
Článek 35
Formát pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Elektronicky zasílané pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti se předkládají ve formátu stanoveném v příloze II.
2. Agentura může pro moduly stanovené v příloze II zveřejnit vzory.
KAPITOLA VIII
Poregistrační studie bezpečnosti
Článek 36
Oblast působnosti
1. Tato kapitola se týká neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti, které iniciuje, řídí nebo financuje držitel rozhodnutí o registraci na základě povinností uložených příslušným vnitrostátním orgánem, agenturou nebo Komisí v souladu s články 21a a 22a směrnice 2001/83/ES a s články 10 a 10a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Držitel rozhodnutí o registraci předloží protokol studie, souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii, které byly předloženy v souladu s články 107n a 107p směrnice 2001/83/ES, v anglickém znění, s výjimkou studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, jenž si studii vyžádal v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES. Pro ostatní studie zajistí držitel rozhodnutí o registraci anglický překlad názvu a souhrnu protokolu studie a rovněž anglický překlad souhrnu závěrečné zprávy o studii.
3. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby veškeré informace o studii byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit a aby byla chráněna důvěrnost záznamů o subjektech studie. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby analytický datový soubor a statistické programy používané při získávání údajů zahrnutých do závěrečné zprávy o studii byly vedeny v elektronické podobě a byly k dispozici pro účely auditu a inspekce.
4. Agentura může zveřejnit příslušné vzory protokolu, souhrnu a závěrečné zprávy o studii.
Článek 37
Definice
Pro účely této kapitoly se:
1)
„zahájením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého jsou do datového souboru dané studie zaznamenávány informace o prvním subjektu studie, nebo v případě druhotného využití údajů datum, kdy je zahájeno získávání údajů;
2)
„ukončením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého je analytický datový soubor plně k dispozici.
Článek 38
Formát poregistračních studií bezpečnosti
Protokoly, souhry a závěrečné zprávy neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti musí být předloženy ve formátu stanoveném v příloze III.
KAPITOLA IX
Závěrečná ustanovení
Článek 39
Ochrana údajů
Tímto nařízením nejsou dotčeny povinnosti příslušných vnitrostátních orgánů a držitelů rozhodnutí o registraci týkající se zpracování osobních údajů podle směrnice 95/46/ES, ani povinnosti agentury týkající se zpracování osobních údajů podle nařízení (ES) č. 45/2001.
Článek 40
Přechodná ustanovení
1. Povinnost používat terminologii stanovenou v čl. 25 písm. c) až g) uložená držitelům rozhodnutí o registraci, příslušným vnitrostátním orgánům a agentuře se použije od 1. července 2016.
2. Ustanovení čl. 26 odst. 2 se použije od 1. července 2016.
3. Povinnost dodržovat formát a obsah stanovený v článcích 29 až 38 uložená držitelům rozhodnutí o registraci se použije od 10. ledna 2013.
Článek 41
Vstup v platnost a použitelnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 10. července 2012.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 19. června 2012.
KOMMISSIONENS GENOMFÖRANDEFÖRORDNING (EU) nr 520/2012
av den 19 juni 2012
om den säkerhetsövervakning av läkemedel som föreskrivs i Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 och Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG
(Text av betydelse för EES)
EUROPEISKA KOMMISSIONEN HAR ANTAGIT DENNA FÖRORDNING
med beaktande av fördraget om Europeiska unionens funktionssätt,
med beaktande av Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (1), särskilt artikel 87a,
med beaktande av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (2), särskilt artikel 108, och
av följande skäl:
(1)
Genom Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1235/2010 av den 15 december 2010 om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av humanläkemedel, av förordning (EG) nr 726/2004 om inrättande av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet, och förordning (EG) nr 1394/2007 om läkemedel för avancerad terapi (3) stärktes och rationaliserades övervakningen av att de läkemedel som har släppts ut på unionsmarknaden är säkra. Liknande bestämmelser infördes i direktiv 2001/83/EG genom Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/84/EU av den 15 december 2010 om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (4).
(2)
Genom säkerhetsövervakningen kontrolleras att humanläkemedel är säkra under hela sin livscykel.
(3)
Genom förordning (EU) nr 1235/2010 och direktiv 2010/84/EU infördes begreppet master file för systemet för säkerhetsövervakning. För att på ett korrekt sätt återspegla det system för säkerhetsövervakning som innehavaren av godkännandet för försäljning använder bör master file för systemet för säkerhetsövervakning innehålla viktig information och handlingar som täcker alla aspekter av säkerhetsövervakningen av läkemedel, inklusive information om de uppgifter som har lagts ut på entreprenad. Det bör underlätta för innehavaren av godkännande för försäljning att planera och genomföra granskningar och för den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen att övervaka säkerhetsövervakningen. Samtidigt bör det möjliggöra för de nationella behöriga myndigheterna att kontrollera efterlevnaden i fråga om alla aspekter av systemet.
(4)
Informationen i master file för systemet för säkerhetsövervakning bör upprätthållas så att man kan spåra de förändringar som gjorts och så att de nationella behöriga myndigheterna lätt kan få tillgång till den i samband med inspektioner.
(5)
Kvalitetssystemen ska vara en del av systemet för säkerhetsövervakning. Minimikraven för kvalitetssystemet för säkerhetsövervakning bör säkerställa att innehavarna av godkännande för försäljning, de nationella behöriga myndigheterna och Europeiska läkemedelsmyndigheten (nedan kallad läkemedelsmyndigheten) inrättar ett adekvat och effektivt kvalitetssystem, med effektiv övervakning av efterlevnaden samt noggrann och korrekt dokumentation av alla vidtagna åtgärder. De bör också säkerställa att innehavarna av godkännande för försäljning, de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten har tillräckligt med kompetent personal med lämpliga kvalifikationer och utbildning.
(6)
Tillämpning av ett väldefinierat kvalitetssystem bör garantera att all säkerhetsövervakning av läkemedel sker på ett sådant sätt att man sannolikt uppnår önskade resultat eller kvalitetsmål för fullgörande av säkerhetsövervakningen.
(7)
De nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten bör som en del av sitt kvalitetssystem inrätta kontaktpunkter för att underlätta samverkan mellan nationella behöriga myndigheter, läkemedelsmyndigheten, kommissionen, innehavare av godkännande för försäljning och personer som lämnar information om riskerna med läkemedel i enlighet med artikel 101.1 andra strecksatsen i direktiv 2001/83/EG.
(8)
Om innehavarna av godkännande för försäljning, de behöriga nationella myndigheterna och läkemedelsmyndigheten använder resultatindikatorer för att övervaka att säkerhetsövervakningen av läkemedel fungerar väl bör dessa indikatorer dokumenteras.
(9)
Säkerhetsövervakningen av läkemedel baseras i ökad utsträckning på regelbunden övervakning av stora databaser, t.ex. Eudravigilance-databasen. Databasen förväntas bli en viktig källa till säkerhetsinformation, men även säkerhetsinformation från andra källor bör beaktas.
(10)
Innehavarna av godkännande för försäljning, de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten bör fortlöpande övervaka uppgifterna i Eudravigilance-databasen för att avgöra om det finns nya risker eller om riskerna har förändrats och om dessa risker påverkar nytta/riskförhållandet för läkemedlet. De bör i förekommande fall validera och bekräfta signaler på grundval av en granskning av enskilda fallrapporter, aggregerade uppgifter från aktiva övervakningssystem eller studier, uppgifter från litteraturen eller andra källor. Det är därför nödvändigt att fastställa gemensamma krav för signaldetektion, klargöra vilken roll innehavarna av godkännande för försäljning, de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten har när det gäller övervakning, klargöra hur signaler valideras och bekräftas i förekommande fall och beskriva signalhanteringen.
(11)
Rent allmänt bör signaldetektion ske med hjälp av vedertagna metoder. Metoderna kan dock variera beroende på typen av läkemedel.
(12)
Användningen av internationellt vedertagna termer, format och standarder bör underlätta samverkan mellan de system som används för säkerhetsövervakning av läkemedel så att man inte riskerar att lägga in samma information flera gånger. Den bör också underlätta tillsynsmyndigheternas informationsutbyte på internationell nivå.
(13)
För att underlätta rapportering av misstänkta biverkningar bör innehavaren av godkännande för försäljning och medlemsstaterna rapportera sådana reaktioner enbart till Eudravigilance-databasen. Databasen bör utrustas för att omedelbart kunna vidarebefordra rapporter om misstänkta biverkningar från innehavarna av godkännande för försäljning till de medlemsstater på vilkas territorium reaktionen har uppstått. Därför är det nödvändigt att fastställa ett gemensamt elektroniskt format som innehavarna av godkännande för försäljning och medlemsstaterna ska använda vid rapportering av misstänkta biverkningar till Eudravigilance-databasen.
(14)
Periodiska säkerhetsrapporter är viktiga för att övervaka ett läkemedels fortsatta säkerhetsprofil efter utsläppandet på unionsmarknaden, och för en utvärdering eller omprövning av nytta/riskförhållandet. För att de ska vara lättare att behandla och utvärdera bör det fastställas gemensamma krav för format och innehåll.
(15)
Riskhanteringsplaner krävs för alla nya ansökningar om godkännande för försäljning. De innehåller en detaljerad beskrivning av det riskhanteringssystem som innehavaren av godkännande för försäljning har. För att det ska vara lättare att utarbeta riskhanteringsplaner och för att de behöriga myndigheterna lättare ska kunna utvärdera dem bör det fastställas gemensamma krav för format och innehåll.
(16)
Om det enligt de behöriga myndigheterna finns en osäkerhet om huruvida ett läkemedel är säkert bör de kunna kräva att innehavarna av godkännande för försäljning gör säkerhetsstudier efter det att produkten godkänts. Innan studierna görs bör innehavarna av godkännande för försäljning lämna ett utkast till protokoll. Dessutom bör de i ett lämpligt skede lämna en sammanfattning av studien och en slutrapport. Man bör se till att protokoll, sammanfattningar och slutrapporter har ett gemensamt format för att underlätta för kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel, eller de behöriga myndigheterna om det rör sig om studier som görs i endast en medlemsstat som kräver studien i enlighet med artikel 22a i direktiv 2001/83/EG, att godkänna och utöva tillsyn över studierna.
(17)
Tillämpningen av denna förordning bör inte påverka tillämpningen av Europaparlamentets och rådets direktiv 95/46/EG av den 24 oktober 1995 om skydd för enskilda personer med avseende på behandling av personuppgifter och om det fria flödet av sådana uppgifter (5) och Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 45/2001 av den 18 december 2000 om skydd för enskilda då gemenskapsinstitutionerna och gemenskapsorganen behandlar personuppgifter och om den fria rörligheten för sådana uppgifter (6). Den grundläggande rätten till skydd av personuppgifter bör skyddas fullt ut och effektivt inom all säkerhetsövervakning av läkemedel. Syftet att skydda folkhälsan utgör ett viktigt allmänintresse, och följaktligen bör behandlingen av personuppgifter vara berättigad under förutsättning att identifierbara personuppgifter behandlas endast när det är nödvändigt och att berörda parter gör en bedömning av nödvändigheten i varje skede av säkerhetsövervakningen. Medlemsstaterna och innehavarna av godkännande för försäljning får använda pseudonymisering vid behov, och därigenom ersätta identifierbara personuppgifter med pseudonymer.
(18)
De åtgärder som föreskrivs i denna förordning är förenliga med yttrandet från ständiga kommittén för humanläkemedel.
HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.
KAPITEL I
Master file för systemet för säkerhetsövervakning
Artikel 1
Struktur för master file för systemet för säkerhetsövervakning
1. Informationen i master file för systemet för säkerhetsövervakning ska vara korrekt och återspegla systemet för säkerhetsövervakning.
2. Innehavaren av godkännande för försäljning får i förekommande fall använda separata system för säkerhetsövervakning för olika kategorier av läkemedel. Varje sådant system ska beskrivas i en separat master file för systemet för säkerhetsövervakning.
Alla läkemedel för vilka innehavaren av godkännande för försäljning har beviljats godkännande för försäljning i enlighet med direktiv 2001/83/EG eller förordning (EG) nr 726/2004 ska omfattas av en master file för systemet för säkerhetsövervakning.
Artikel 2
Innehållet i master file för systemet för säkerhetsövervakning
Master file för systemet för säkerhetsövervakning ska innehålla åtminstone följande:
1.
Följande information om den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen:
a)
En beskrivning av ansvarsområdena som visar att den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen har de befogenheter i systemet för säkerhetsövervakning som krävs för att främja, upprätthålla och förbättra efterlevnaden av de uppgifter och ansvarsområden som ingår i säkerhetsövervakningen.
b)
En kortfattad meritförteckning för den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen, inklusive bevis på registrering i Eudravigilance-databasen.
c)
Kontaktuppgifter för den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen.
d)
Uppgifter om tillämpliga rutiner när den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen inte är tillgänglig.
e)
Ansvarsområdet för den kontaktperson för säkerhetsövervakningsfrågor som har utsetts på nationell nivå i enlighet med artikel 104.4 i direktiv 2001/83/EG, inklusive kontaktuppgifter.
2.
En beskrivning av organisationsstrukturen hos innehavaren av godkännande för försäljning, inklusive en förteckning över den eller de platser där följande moment i säkerhetsövervakningen sker: insamling av enskilda fallrapporter, utvärdering, inmatning av fall i databasen, utarbetande av periodiska säkerhetsrapporter, signaldetektion och signalanalys, uppföljning av riskhanteringsplanen, uppföljning av studier som gjorts före och efter godkännande samt hantering av ansökningar om ändring av villkoren för godkännande för försäljning som en följd av säkerhetsåtgärder.
3.
En beskrivning av var de datoriserade system och databaser finns som används för att ta emot, samla in, registrera och rapportera säkerhetsinformation samt av hur de fungerar och vem som är driftansvarig, tillsammans med en bedömning av deras ändamålsenlighet.
4.
En beskrivning av datahanteringen, registreringen och processen avseende följande aspekter av säkerhetsövervakningen:
a)
Den fortlöpande övervakningen av nytta/riskförhållandet för läkemedlet, resultatet av denna övervakning och beslutsprocessen för att vidta lämpliga åtgärder.
b)
Tillämpning av riskhanteringssystemen och övervakningen av resultatet av åtgärderna för att minimera riskerna.
c)
Insamling, bedömning och rapportering av enskilda fallrapporter.
d)
Utarbetande och inlämning av periodiska säkerhetsrapporter.
e)
Förfaranden för att underrätta hälso- och sjukvårdspersonal och allmänheten om säkerhetsproblem och ändringar i produktresumén och bipacksedeln som en följd av säkerhetsåtgärder.
5.
En beskrivning av kvalitetssystemet för säkerhetsövervakning av läkemedel där följande ska ingå:
a)
En beskrivning av hanteringen av personalresurser enligt artikel 10 som innehåller en beskrivning av organisationsstrukturen för arbetet med säkerhetsövervakning och angivelse av var förteckningar över personalens kvalifikationer förvaras, en kortfattad beskrivning av utbildningskonceptet, med angivande av var utbildningsjournalerna finns samt instruktioner avseende kritiska processer.
b)
En beskrivning av det registerhanteringssystem som avses i artikel 12, med angivande av var de handlingar som används vid säkerhetsövervakning förvaras.
c)
En beskrivning av systemet för att kontrollera systemet för säkerhetsövervakning och överensstämmelsen med artikel 11.
6.
I förekommande fall en beskrivning av den verksamhet och/eller de tjänster som innehavaren av godkännande för försäljning har lagt ut på entreprenad i enlighet med artikel 6.1.
Artikel 3
Innehållet i bilagan till master file för systemet för säkerhetsövervakning
Master file för systemet för säkerhetsövervakning ska ha en bilaga med följande dokumentation:
1.
En förteckning över läkemedel som ingår i master file för systemet för säkerhetsövervakning, med angivande av läkemedlets namn, den aktiva substansens INN-namn (internationell generisk benämning) och den eller de medlemsstater där godkännandet gäller.
2.
En förteckning över skriftliga riktlinjer och förfaranden i syfte att följa artikel 11.1.
3.
En förteckning över de entreprenadavtal som avses i artikel 6.2.
4.
En förteckning över de uppgifter som har delegerats av den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen.
5.
En förteckning över alla planerade och avslutade granskningar.
6.
I tillämpliga fall en förteckning över de resultatindikatorer som avses i artikel 9.
7.
I tillämpliga fall en förteckning över andra master files för system för säkerhetsövervakning som förvaras av samma innehavare av godkännande för försäljning.
8.
En loggbok innehållande den information som avses i artikel 5.4.
Artikel 4
Underhåll
1. Innehavaren av godkännande för försäljning ska se till att master file för systemet för säkerhetsövervakning är aktuell och vid behov revidera den med beaktande av de erfarenheter som gjorts, den vetenskapliga och tekniska utvecklingen samt ändringarna av direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004.
2. Master file för systemet för säkerhetsövervakning och dess bilaga ska vara versionskontrollerade, med angivelse av när de senast uppdaterades av innehavaren av godkännande för försäljning.
3. Alla avvikelser från förfarandena för säkerhetsövervakning, deras inverkan och hantering ska finnas dokumenterade i master file för systemet för säkerhetsövervakning ända tills de har åtgärdats.
4. Utan att det påverkar tillämpningen av kraven i kommissionens förordning (EG) nr 1234/2008 av den 24 november 2008 om granskning av ändringar av villkoren för godkännande för försäljning av humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel (7) ska innehavaren av godkännande för försäljning omedelbart underrätta läkemedelsmyndigheten om alla ändringar av platsen där master file för systemet för säkerhetsövervakning finns eller ändringar av kontaktuppgifter och namn på den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen. Läkemedelsmyndigheten ska uppdatera Eudravigilance-databasen som avses i artikel 24.1 i förordning (EG) nr 726/2004 och, vid behov, den europeiska webbportal för läkemedel som avses i artikel 26.1 i förordning (EG) nr 726/2004 i enlighet med detta.
Artikel 5
Dokumentformat i master file för systemet för säkerhetsövervakning
1. Dokumentationen i master file för systemet för säkerhetsövervakning ska vara fullständig och läsbar. I förekommande fall kan information lämnas i form av tabeller eller flödesdiagram. Alla handlingar ska vara indexerade och arkiverade så att de är lätta att få tillgång till under hela den tid de bevaras.
2. Uppgifter och handlingar i master file för systemet för säkerhetsövervakning kan presenteras i moduler i enlighet med det system som ingående beskrivs i vägledningen till god praxis för säkerhetsövervakning av läkemedel.
3. Master file för systemet för säkerhetsövervakning får lagras i elektronisk form, under förutsättning att lagringsmedierna är läsbara över tid och att ett tydligt uppställt tryckt exemplar kan tillhandahållas för granskning och inspektion.
4. Innehavaren av godkännande för försäljning ska i den loggbok som avses i artikel 3.8 registrera alla ändringar av innehållet i master file för systemet för säkerhetsövervakning som gjorts under de senaste fem åren, med undantag för den information som avses i artikel 2.1 b-e och artikel 3. I loggboken ska innehavaren av godkännande för försäljning ange datum, ansvarig person för ändringen och i förekommande fall orsaken till ändringen.
Artikel 6
Entreprenad
1. Innehavaren av godkännande för försäljning får lägga ut viss verksamhet i systemet för säkerhetsövervakning på entreprenad till tredje part. Innehavaren ska dock fortfarande ha det fulla ansvaret för att master file för systemet för säkerhetsövervakning är fullständig och korrekt.
2. Innehavaren av godkännande för försäljning ska utarbeta en förteckning över de gällande avtalen mellan innehavaren och den tredje part som avses i punkt 1, med angivande av berörda produkter och territorier.
Artikel 7
Tillgång till och placering av master file för systemet för säkerhetsövervakning
1. Master file för systemet för säkerhetsövervakning ska förvaras antingen på den plats i unionen där innehavaren av godkännande för försäljning huvudsakligen genomför säkerhetsövervakningen eller på den plats i unionen där den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen är verksam.
2. Innehavaren av godkännande för försäljning ska se till att den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen har ständig åtkomst till master file för systemet för säkerhetsövervakning.
3. Master file för systemet för säkerhetsövervakning ska ständigt vara omedelbart tillgänglig för inspektion på den plats där den förvaras.
Om master file för systemet för säkerhetsövervakning förvaras i elektronisk form i enlighet med artikel 5.3 räcker det vid tillämpning av den här artikeln att de uppgifter som lagras i elektronisk form är direkt tillgängliga på den plats där master file för systemet för säkerhetsövervakning förvaras.
4. Vid tillämpningen av artikel 23.4 i direktiv 2001/83/EG får den nationella behöriga myndigheten begränsa sin begäran till särskilda delar eller moduler av master file för systemet för säkerhetsövervakning, och innehavaren av godkännande för försäljning ska bestrida kostnaderna för att lämna en kopia av master file för systemet för säkerhetsövervakning.
5. Den nationella behöriga myndigheten och läkemedelsmyndigheten får begära att innehavaren av godkännande för försäljning regelbundet lämnar en kopia av den loggbok som avses i artikel 3.8.
KAPITEL II
Minimikrav för kvalitetssystemen för säkerhetsövervakning
Avsnitt 1
Allmänna bestämmelser
Artikel 8
Kvalitetssystem
1. Innehavarna av godkännande för försäljning, de behöriga nationella myndigheterna och läkemedelsmyndigheten ska inrätta och använda ett adekvat och effektivt kvalitetssystem för sin säkerhetsövervakning.
2. Kvalitetssystemet ska omfatta organisationsstruktur, ansvarsområden, förfaranden, processer och resurser, lämplig resurshantering, efterlevnadskontroll och registerhantering.
3. Kvalitetssystemet ska bygga på alla följande moment:
a)
Kvalitetsplanering: fastställande av strukturer och planering av integrerade och konsekventa processer.
b)
Kvalitetsefterlevnad: fullgörande av uppgifter och handhavande av ansvarsområden i enlighet med kvalitetskrav.
c)
Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring: kontroll och utvärdering av hur effektivt strukturerna och processerna har fastställts och hur effektivt processerna har genomförts.
d)
Kvalitetsförbättringar: korrigering och förbättring av strukturerna och processerna vid behov.
4. Alla de moment, krav och bestämmelser som antagits för kvalitetssystemet ska dokumenteras på systematiskt och överskådligt sätt i form av skriftliga riktlinjer och förfaranden, till exempel kvalitetsplaner, kvalitetsmanualer och kvalitetsregister.
5. Alla som är involverade i förfaranden och processer i de kvalitetssystem som de behöriga nationella myndigheterna och läkemedelsmyndigheten har inrättat för säkerhetsövervakningen ska ansvara för att dessa kvalitetssystem fungerar väl samt säkerställa ett systematiskt kvalitetsarbete och se till att kvalitetssystemet tillämpas och upprätthålls.
Artikel 9
Resultatindikatorer
1. Innehavaren av godkännande för försäljning, de behöriga nationella myndigheterna och läkemedelsmyndigheten får använda resultatindikatorer för fortlöpande övervakning av att säkerhetsövervakningen av läkemedel fungerar väl.
2. Läkemedelsmyndigheten får offentliggöra en förteckning över resultatindikatorer på grundval av en rekommendation från kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel.
Avsnitt 2
Minimikrav för kvalitetssystemen för den säkerhetsövervakning som genomförs av innehavarna av godkännande för försäljning
Artikel 10
Hantering av personalresurser
1. Innehavarna av godkännande för försäljning ska ha tillräckligt med kompetent personal med lämpliga kvalifikationer och utbildning för arbetet med säkerhetsövervakning av läkemedel.
Vid tillämpningen av första stycket ska innehavaren av godkännande för försäljning se till att den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen har erforderlig teoretisk och praktisk kunskap för detta. Om den behöriga personen inte har medicinsk grundutbildning enligt artikel 24 i Europaparlamentets och rådets direktiv 2005/36/EG av den 7 september 2005 om erkännande av yrkeskvalifikationer (8) ska innehavaren av godkännande för försäljning se till att denna person bistås av en medicinskt utbildad person. Detta ska dokumenteras.
2. Åligganden för personal i arbetsledande och övervakande ställning, bl.a. den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen, ska klargöras i arbetsbeskrivningar. Den inbördes hierarkin ska beskrivas i en organisationsplan. Innehavaren av godkännande för försäljning ska se till att den behöriga person som ansvarar för säkerhetsövervakningen har tillräckliga befogenheter för att kunna påverka innehavarens kvalitetssystem och säkerhetsövervakning.
3. All personal som deltar i arbetet med säkerhetsövervakning ska ges grundutbildning och fortbildning för den funktion och det ansvarsområde de har. Innehavaren av godkännande för försäljning ska ha utbildningsplaner och register över genomförda utbildningar för dokumentation, upprätthållande och utveckling av personalens kompetens och ska se till att de är tillgängliga för granskning eller inspektion.
4. Innehavaren av godkännande för försäljning ska tillhandahålla rutiner för akutlägen, t.ex. en kontinuitetsplan.
Artikel 11
Efterlevnadskontroll
1. Kvalitetssystemet ska innehålla särskilda förfaranden och processer för att säkerställa följande:
a)
Att innehavaren av godkännande för försäljning fortlöpande övervakar säkerhetsdata, undersöker alternativ för riskminimering och riskförebyggande samt vidtar lämpliga åtgärder.
b)
Att innehavaren av godkännande för försäljning gör en vetenskaplig utvärdering av all information om riskerna med läkemedel enligt artikel 101.1 andra stycket i direktiv 2001/83/EG.
c)
Att exakta och kontrollerbara uppgifter om allvarliga och icke allvarliga biverkningar lämnas till Eudravigilance-databasen inom tidsfristerna i artikel 107.3 första respektive andra stycket i direktiv 2001/83/EG.
d)
Att den erhållna informationen uppvisar den kvalitet, integritet och fullständighet som krävs, och innehåller rutiner för att undvika att samma uppgifter lämnas flera gånger och för att validera signaler i enlighet med artikel 21.2.
e)
Att innehavaren av godkännande för försäljning kommunicerar effektivt med de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten, bl.a. om nya eller ändrade risker, master file för systemet för säkerhetsövervakning, riskhanteringssystem, riskminimerande åtgärder, periodiska säkerhetsrapporter, korrigerande och förebyggande åtgärder samt studier efter det att produkten godkänts.
f)
Att innehavaren av godkännande för försäljning uppdaterar produktinformationen mot bakgrund av den vetenskapliga utvecklingen, inklusive bedömningar och rekommendationer som offentliggjorts genom den europeiska webbportalen för läkemedel, och på grundval av fortlöpande övervakning av information som offentliggjorts på den europeiska webbportalen för läkemedel.
g)
Att innehavaren av godkännande för försäljning på lämpligt sätt lämnar relevant säkerhetsinformation till hälso- och sjukvårdspersonal och patienter.
2. Innehavare av godkännande för försäljning som har lagt ut delar av säkerhetsövervakningen på entreprenad ska fortfarande ha ansvar för att ett effektivt kvalitetssystem tillämpas på dessa uppgifter.
Artikel 12
Registerhantering och lagring av uppgifter
1. Innehavarna av godkännande för försäljning ska registrera all säkerhetsinformation och se till att den hanteras och lagras på ett sätt som möjliggör korrekt rapportering, tolkning och kontroll av informationen.
Innehavarna av godkännande för försäljning ska inrätta ett registerhanteringssystem för alla handlingar som används vid säkerhetsövervakning och detta system ska säkerställa att handlingarna hålls tillgängliga och att det går att spåra vilka åtgärder som vidtagits för att undersöka säkerhetsproblem, vilka tidsramar som fastställts för undersökningarna och vilka beslut som fattats avseende säkerhetsproblemen, inklusive datum och beslutsprocess.
Innehavarna av godkännande för försäljning ska fastställa rutiner för att spåra och följa upp rapporter om biverkningar.
2. Innehavarna av godkännande för försäljning ska se till att den dokumentation som avses i artikel 2 bevaras i minst fem år efter att innehavaren av godkännande för försäljning formellt har avslutat det system som beskrivs i master file för systemet för säkerhetsövervakning.
Säkerhetsdata och dokumentation om enskilda godkända läkemedel ska bevaras så länge som produkten är godkänd och i minst tio år efter att godkännandet för försäljning har upphört att gälla. Dokumentationen ska dock sparas en längre tid, om det krävs enligt unionslagstiftningen eller nationell lagstiftning.
Artikel 13
Granskning
1. Riskbaserade granskningar av kvalitetssystemet ska genomföras regelbundet för att säkerställa att kvalitetssystemet uppfyller kraven för kvalitetssystem enligt artiklarna 8, 10, 11 och 12 och för att kontrollera hur effektivt det är. Granskningarna ska genomföras av enskilda som inte är direkt involverade i eller har något direkt ansvar för de frågor eller processer som granskningen avser.
2. Korrigerande åtgärder, inklusive en uppföljningsgranskning av brister, ska vidtas vid behov. Det ska utarbetas en rapport över resultaten för varje granskning och uppföljningsgranskning. Granskningsrapporten ska skickas till de personer i ledningen som ansvarar för de frågor som granskningen avser. Datumen för och resultaten av granskningar och uppföljningsgranskningar ska dokumenteras i enlighet med artikel 104.2 andra stycket i direktiv 2001/83/EG.
Avsnitt 3
Minimikrav för kvalitetssystemen för den säkerhetsövervakning som genomförs av de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten
Artikel 14
Hantering av personalresurser
1. De nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten ska ha tillräckligt med kompetent personal med lämpliga kvalifikationer och utbildning för arbetet med säkerhetsövervakning av läkemedel.
Organisationsstrukturen och fördelningen av uppgifter och ansvarsområden ska vara tydlig och, i den utsträckning som är nödvändig, tillgänglig. Det ska inrättas kontaktpunkter.
2. All personal som deltar i arbetet med säkerhetsövervakning ska ges grundutbildning och fortbildning. De nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten ska ha utbildningsplaner och register över genomförda utbildningar för dokumentation, upprätthållande och utveckling av personalens kompetens och ska se till att de är tillgängliga för granskning.
3. De nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten ska se till att personalen har tillgång till rutiner för akutlägen, t.ex. en kontinuitetsplan.
Artikel 15
Efterlevnadskontroll
1. De nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten ska inrätta särskilda förfaranden och processer för att uppnå samtliga följande mål:
a)
Säkerställa att det görs en kvalitetsutvärdering av inlämnade säkerhetsdata, även av deras fullständighet.
b)
Säkerställa att säkerhetsdata bedöms och behandlas inom tidsfristerna i direktiv 2001/83/EG och förordning (EG) nr 726/2004.
c)
Garantera oberoende i arbetet med säkerhetsövervakning.
d)
Säkerställa effektiv kommunikation mellan dels de nationella behöriga myndigheterna, dels de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten samt med patienter, hälso- och sjukvårdspersonal, innehavare av godkännande för försäljning och allmänheten.
e)
Garantera att de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten underrättar såväl varandra som kommissionen om sin avsikt att offentliggöra ett säkerhetsmeddelande om ett läkemedel som är godkänt i flera medlemsstater eller en aktiv substans som ingår i ett sådant läkemedel, i enlighet med artikel 106a i direktiv 2001/83/EG.
f)
Göra inspektioner, även före godkännandet.
2. Utöver de förfaranden som avses i punkt 1 ska de nationella behöriga myndigheterna upprätta förfaranden för insamling och registrering av alla misstänkta biverkningar som inträffar på deras territorium.
3. Läkemedelsmyndigheten ska upprätta förfaranden för litteraturbevakning i enlighet med artikel 27 i förordning (EG) nr 726/2004.
Artikel 16
Registerhantering och lagring av uppgifter
1. De nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten ska registrera all säkerhetsinformation och se till att den hanteras och lagras på ett sätt som möjliggör korrekt rapportering, tolkning och kontroll av den.
De ska inrätta ett registerhanteringssystem för alla handlingar som används vid säkerhetsövervakning och detta system ska säkerställa att handlingarna hålls tillgängliga och att det går att spåra vilka åtgärder som vidtagits för att undersöka säkerhetsproblem, vilka tidsramar som fastställts för undersökningarna och vilka beslut som fattats avseende säkerhetsproblemen, inklusive datum och beslutsprocess.
2. De nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten ska se till att viktig dokumentation som beskriver systemet för säkerhetsövervakning bevaras i minst fem år efter att systemet formellt har avslutats.
Säkerhetsdata och dokumentation om enskilda godkända läkemedel ska bevaras så länge som produkten är godkänd och i minst tio år efter att godkännandet för försäljning har upphört att gälla. Dokumentationen ska dock sparas en längre tid, om det krävs enligt unionslagstiftningen eller nationell lagstiftning.
Artikel 17
Granskning
1. Riskbaserade granskningar av kvalitetssystemet ska genomföras regelbundet, enligt en gemensam metod, för att säkerställa att kvalitetssystemet uppfyller kraven i artiklarna 8, 14, 15 och 16 och för att säkerställa att det är effektivt.
2. Korrigerande åtgärder, inklusive en uppföljningsgranskning av brister, ska vidtas vid behov. Granskningsrapporten ska skickas till de personer i ledningen som ansvarar för de frågor som granskningen avser. Datumen för och resultaten av granskningar och uppföljningsgranskningar ska dokumenteras.
KAPITEL III
Minimikrav för övervakning av uppgifterna i Eudravigilance-databasen
Artikel 18
Allmänna krav
1. Läkemedelsmyndigheten och de nationella behöriga myndigheterna ska samarbeta vid övervakningen av uppgifterna i Eudravigilance-databasen.
2. Innehavarna av godkännande för försäljning ska övervaka uppgifterna i Eudravigilance-databasen i den mån de har tillgång till databasen.
3. Innehavarna av godkännande för försäljning, de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten ska säkerställa fortlöpande övervakning av Eudravigilance-databasen med intervall som står i proportion till den identifierade risken, de potentiella riskerna och behovet av kompletterande information.
4. Varje medlemsstats behöriga myndighet ska ansvara för övervakningen av uppgifter med ursprung i den medlemsstatens territorium.
Artikel 19
Identifiering av ändrade risker och nya risker
1. Nya eller ändrade risker ska identifieras med hjälp av detektion och analys av signaler som gäller ett läkemedel eller en aktiv substans.
Med signal avses i detta kapitel information från en eller flera källor, inklusive observationer och försök, som antyder att det kan finnas ett nytt orsakssamband eller en ny aspekt av ett känt samband mellan en behandling och en händelse eller en uppsättning relaterade händelser, både incidenter och gynnsamma händelser, som bedöms vara tillräckligt sannolikt för att föranleda kontroll.
Vid övervakning av uppgifter i Eudravigilance-databasen ska enbart signaler som rör en biverkning beaktas.
2. Signaldetektion ska bygga på tvärvetenskaplig grund. Signaldetektion inom ramen för Eudravigilance-databasen ska i förekommande fall kompletteras med statistisk analys. Efter samråd med kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel får läkemedelsmyndigheten offentliggöra en förteckning över läkemedelshändelser som måste beaktas vid signaldetektion.
Artikel 20
Metoder för att fastställa en signals bevisvärde
1. De nationella behöriga myndigheterna, innehavarna av godkännande för försäljning och läkemedelsmyndigheten ska fastställa en signals bevisvärde genom att använda vedertagna metoder med beaktande av den kliniska relevansen, sambandets styrka, hur konsekventa uppgifterna är, förhållandet mellan exponering och respons, den biologiska rimligheten, försöksresultaten, möjliga analogier samt uppgifternas art och kvalitet.
2. Vid prioritering av signaler kan olika typer av faktorer beaktas, särskilt information om huruvida sambandet eller läkemedlet är nytt, faktorer som rör sambandets styrka och den berörda reaktionens allvarlighetsgrad samt faktorer som rör dokumentationen av rapporter till Eudravigilance-databasen.
3. Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel ska regelbundet gå igenom de metoder som används och offentliggöra rekommendationer vid behov.
Artikel 21
Signalhantering
1. Signalhanteringen ska omfatta detektion, validering, bekräftelse, analys, prioritering och bedömning av signaler samt rekommendationer om åtgärder.
Med signalvalidering avses i denna artikel utvärdering av uppgifter som stöder den detekterade signalen för att kontrollera att den tillgängliga dokumentationen innehåller tillräckliga belägg för ett nytt möjligt orsakssamband eller en ny aspekt av ett känt samband och det således är befogat med ytterligare analys av signalen.
2. En innehavare av godkännande för försäljning som detekterar en ny signal i samband med övervakningen av Eudravigilance-databasen ska validera signalen och genast underrätta läkemedelsmyndigheten och de nationella behöriga myndigheterna.
3. Om en validerad signal anses kräva ytterligare analys ska det bekräftas så snart som möjligt och senast 30 dagar efter att signalen togs emot, enligt följande:
a)
En signal som gäller en produkt som har godkänts i enlighet med direktiv 2001/83/EG ska bekräftas av den behöriga myndigheten i den medlemsstat där läkemedlet saluförs eller av en ledande medlemsstat eller en medledare som har utsetts i enlighet med artikel 22.1.
b)
En signal som gäller en produkt som har godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 ska bekräftas av läkemedelsmyndigheten i samarbete med medlemsstaterna.
När de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten analyserar den validerade signalen får de beakta annan tillgänglig information om läkemedlet.
Om signalens validitet inte bekräftas ska man vara särskilt uppmärksam på obekräftade signaler som gäller ett läkemedel om dessa signaler följs av nya signaler som gäller samma läkemedel.
4. Utan att det påverkar tillämpningen av punkterna 2 och 3 ska de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten validera och bekräfta alla signaler som de har upptäckt i samband med sin fortlöpande övervakning av Eudravigilance-databasen.
5. Alla bekräftade signaler ska föras in i det spårningssystem som förvaltas av läkemedelsmyndigheten och ska översändas till kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel för en första analys och prioritering av signalerna i enlighet med artikel 107h.2 i direktiv 2001/83/EG och artikel 28a.2 i förordning (EG) nr 726/2004.
6. Läkemedelsmyndigheten ska genast informera den eller de berörda innehavarna av godkännande för försäljning om de slutsatser som kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel kommit fram till avseende bedömningen av bekräftade signaler.
Artikel 22
Arbetsdelning vid signalhantering
1. När det gäller läkemedel som har godkänts i enlighet med direktiv 2001/83/EG i mer än en medlemsstat och aktiva substanser som ingår i flera läkemedel för vilka minst ett godkännande för försäljning har beviljats i enlighet med direktiv 2001/83/EG får medlemsstaterna inom den samordningsgrupp som föreskrivs i artikel 27 i direktiv 2001/83/EG besluta att utnämna en ledande medlemsstat och i förekommande fall en medledare. Det ska göras en översyn av alla sådana utnämningar minst vart fjärde år.
Den ledande medlemsstaten ska övervaka Eudravigilance-databasen och validera och bekräfta signaler i enlighet med artikel 21.3 och 21.4 på de andra medlemsstaternas vägnar. Den medlemsstat som utsetts till medledare ska bistå den ledande medlemsstaten i fullgörandet av dess uppgifter.
2. När samordningsgruppen utser en ledande medlemsstat och i förekommande fall en medledare kan den ta hänsyn till om någon medlemsstat är referensmedlemsstat i enlighet med artikel 28.1 i direktiv 2001/83/EG eller rapportör för utvärderingen av de periodiska säkerhetsrapporterna i enlighet med artikel 107e i direktivet.
3. Läkemedelsmyndigheten ska på den europeiska webbportalen för läkemedel offentliggöra en förteckning över de aktiva substanser som omfattas av arbetsdelning i enlighet med denna artikel samt den ledande medlemsstat och den medledare som utsetts för att övervaka dessa substanser i Eudravigilance-databasen.
4. Utan att det påverkar tillämpningen av punkt 1 ska alla medlemsstater ansvara för övervakningen av uppgifterna i Eudravigilance-databasen i enlighet med artikel 107h.1 c och 107h.3 i direktiv 2001/83/EG.
5. När det gäller läkemedel som har godkänts i enlighet med förordning (EG) nr 726/2004 ska läkemedelsmyndigheten bistås vid övervakningen av uppgifterna i Eudravigilance-databasen av den rapportör som kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel utsett i enlighet med artikel 62.1 i förordning (EG) nr 726/2004.
Artikel 23
Stöd till signaldetektion
Läkemedelsmyndigheten ska stödja övervakningen av Eudravigilance-databasen genom att ge de nationella behöriga myndigheterna tillgång till följande information:
a)
Utdata och statistikrapporter som möjliggör en genomgång av alla biverkningar som rapporterats till Eudravigilance-databasen för en viss aktiv substans eller ett visst läkemedel.
b)
Skräddarsydda frågor till stöd för utvärderingen av enskilda fallrapporter och fallserier.
c)
Skräddarsydd gruppering och stratifiering av uppgifter för att kunna identifiera patientgrupper med högre risk för biverkningar eller med risk för allvarligare biverkningar.
d)
Statistiska metoder för signaldetektion.
Läkemedelsmyndigheten ska också se till att innehavarna av godkännande för försäljning på lämpligt sätt bistås vid övervakningen av Eudravigilance-databasen.
Artikel 24
Logg för signaldetektion
1. De nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten ska föra en logg över sina signaldetektionsaktiviteter i Eudravigilance-databasen och över relevanta frågor och resultat.
2. Med hjälp av loggen ska det gå att spåra hur signaler har upptäckts och hur validerade och bekräftade signaler har bedömts.
KAPITEL IV
Användning av terminologi, format och standarder
Artikel 25
Användning av internationellt vedertagen terminologi
1. För klassificering, sökning, presentation, utvärdering och bedömning av nytta/riskförhållandet, elektroniskt utbyte och delgivning av säkerhets- och läkemedelsinformation ska medlemsstaterna, innehavarna av godkännande för försäljning och läkemedelsmyndigheten använda följande terminologi:
a)
Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), utarbetad av International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), tvärvetenskapligt tema M1.
b)
De förteckningar över standardtermer som den europeiska farmakopékommissionen har offentliggjort.
c)
Terminologin i standard EN ISO 11615:2012 Health Informatics - Identification of Medicinal Products - Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated medicinal product information (ISO/FDIS 11615:2012).
d)
Terminologin i standard EN ISO 11616:2012 Health informatics - Identification of medicinal products - Data elements and structures for the unique identification and exchange of regulated pharmaceutical product information (ISO/FDIS 11616:2012).
e)
Terminologin i standard EN ISO 11238:2012 Health informatics - Identification of medicinal products - Data elements and structures for the unique identification and exchange of regulated information on substances (ISO/FDIS 11238:2012).
f)
Terminologin i standard EN ISO 11239:2012 Health informatics - Identification of medicinal products - Data elements and structures for the unique identification and exchange of regulated information on pharmaceutical dose forms, units of presentation, routes of administration (ISO/FDIS 11239:2012).
g)
Terminologin i standard EN ISO 11240:2012 Health informatics - Identification of medicinal products - Data elements and structures for the unique identification and exchange of units of measurement (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Medlemsstaterna, de nationella behöriga myndigheterna eller innehavarna av godkännande för försäljning ska begära att International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, den europeiska farmakopékommissionen, Europeiska standardiseringskommittén eller Internationella standardiseringsorganisationen vid behov lägger till en ny term i den terminologi som avses i punkt 1. I sådana fall ska de informera läkemedelsmyndigheten om detta.
3. Medlemsstaterna, innehavarna av godkännande för försäljning och läkemedelsmyndigheten ska övervaka, antingen systematiskt eller genom regelbunden slumpvis utvärdering, att den terminologi som avses i punkt 1 används.
Artikel 26
Användning av internationellt vedertagna format och standarder
1. För beskrivning, sökning, presentation, utvärdering och bedömning av nytta/riskförhållandet, elektroniskt utbyte och delgivning av säkerhets- och läkemedelsinformation ska de nationella, behöriga myndigheterna, innehavarna av godkännande för försäljning och läkemedelsmyndigheten använda följande format och standarder:
a)
Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), det format som läkemedelsmyndigheten har offentliggjort för elektronisk inlämning av information om alla humanläkemedel som godkänts i unionen i enlighet med artikel 57.2 andra stycket i förordning (EG) nr 726/2004.
b)
ICH E2B(R2) Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports.
c)
ICH M2 Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification.
2. Vid tillämpning av punkt 1 får de nationella behöriga myndigheterna, innehavarna av godkännande för försäljning och läkemedelsmyndigheten också använda följande format och standarder:
a)
ISO EN 27953-2:2011 Health Informatics - Individual Case Safety Reports (ICSRs) in pharmacovigilance - Part 2: Human pharmaceutical reporting requirements for ICSR (ISO 27953-2:2011).
b)
EN ISO 11615:2012 Health Informatics - Identification of Medicinal Products - Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated medicinal product information (ISO/FDIS 11615:2012).
c)
EN ISO 11616:2012 Health informatics - Identification of medicinal products - Data elements and structures for the unique identification and exchange of regulated pharmaceutical product information (ISO/FDIS 11616:2012).
d)
EN ISO 11238:2012 Health informatics - Identification of medicinal products - Data elements and structures for the unique identification and exchange of regulated information on substances (ISO/FDIS 11238:2012).
e)
EN ISO 11239:2012 Health informatics - Identification of medicinal products - Data elements and structures for the unique identification and exchange of regulated information on pharmaceutical dose forms, units of presentation, routes of administration (ISO/FDIS 11239:2012).
f)
EN ISO 11240:2012 Health informatics - Identification of medicinal products - Data elements and structures for the unique identification and exchange of units of measurement (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITEL V
Översändning av rapporter om misstänkta biverkningar
Artikel 27
Enskilda fallrapporter
Enskilda fallrapporter ska användas vid rapportering till Eudravigilance-databasen av misstänkta biverkningar av ett läkemedel hos en enskild patient vid en specifik tidpunkt.
Artikel 28
Den enskilda fallrapportens innehåll
1. Medlemsstaterna och innehavarna av godkännande för försäljning ska säkerställa att de enskilda fallrapporterna är så fullständiga som möjligt och ska rapportera uppdateringar av rapporterna till Eudravigilance-databasen på ett noggrant och tillförlitligt sätt.
Vid påskyndad rapportering ska den enskilda fallrapporten omfatta minst en identifierbar rapportör, en identifierbar patient, en misstänkt biverkning och det eller de berörda läkemedlen.
2. Medlemsstaterna och innehavarna av godkännande för försäljning ska registrera de uppgifter som behövs för att inhämta uppföljningsinformation om enskilda fallrapporter. Uppföljningen av rapporterna ska dokumenteras på lämpligt sätt.
3. Vid rapportering av misstänkta biverkningar ska medlemsstaterna och innehavarna av godkännande för försäljning lämna all tillgänglig information om varje enskilt fall, bl.a. följande:
a)
Administrativ information: rapporttyp, datum och ett internationellt unikt ID-nummer för fallet samt ett unikt avsändar-ID och typ av avsändare; datum för när rapporten först togs emot från källan och datum för när den senaste information togs emot, med exakt angivelse; andra identitetsbeteckningar och källor samt hänvisningar till kompletterande tillgänglig dokumentation som avsändaren har om den enskilda fallrapporten, i tillämpliga fall.
b)
Litteraturhänvisningar i enlighet med Vancouver-systemet, som utarbetats av International Committee of Medical Journal Editors (9), för biverkningar som rapporteras i internationell litteratur, inklusive en utförlig engelsk sammanfattning av artikeln.
c)
Typ av studie, studiens namn och sponsorns studienummer eller studiens registreringsnummer för rapporter från studier som inte omfattas av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/20/EG av den 4 april 2001 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar rörande tillämpning av god klinisk sed vid kliniska prövningar av humanläkemedel (10).
d)
Information om de primära källorna: information som gör det möjligt att identifiera rapportören, bl.a. från vilken medlemsstat och i vilken funktion personen rapporterar.
e)
Information som gör det möjligt att identifiera patienten (och föräldern om rapporten omfattar föräldrar och barn), inklusive ålder vid den första reaktionen, åldersgrupp, fosterstadium om reaktionen/händelsen konstateras hos fostret, vikt, längd eller kön, senaste menstruation och/eller skede i graviditeten vid tiden för exponeringen.
f)
Relevant medicinsk bakgrund och samtidiga tillstånd.
g)
Namnet, i enlighet med artikel 1.20 i direktiv 2001/83/EG, på det läkemedel som misstänks ha samband med biverkningen, inklusive interagerande läkemedel eller, om namnet inte är känt, den eller de aktiva substanserna och alla andra karakteristika som gör det möjligt att identifiera läkemedlet eller läkemedlen, inklusive namn på innehavaren av godkännandet för försäljning, godkännandenummer, land där läkemedlet får säljas, läkemedelsform och administreringsvägar (i förekommande fall för gravid eller ammande förälder), indikationer för användning i fallet, administrerad dos, start- och slutdatum för administreringen, åtgärder som vidtagits avseende läkemedlet eller läkemedlen, effekten av utsättning och återinsättning av misstänkta läkemedel.
h)
När det gäller biologiska läkemedel, satsnummer.
i)
Samtidigt administrerade läkemedel, som identifierats i enlighet med led g och som inte misstänks ha något samband med biverkningen och tidigare läkemedelsbehandling för patienten (och föräldern), i tillämpliga fall.
j)
Information om den misstänkta biverkningen: start- och slutdatum för den misstänkta biverkningen eller varaktighet, allvarlighetsgrad, utfallet av den misstänkta biverkningen vid tiden för den sista observationen, tidsintervall mellan administreringen av ett misstänkt läkemedel och biverkningen, den ursprungliga rapportörens beskrivning av reaktionen eller reaktionerna samt den medlemsstat eller det tredjeland där den misstänkta biverkningen har uppstått.
k)
Resultat av tester och rutiner som är relevanta för patientutredningen.
l)
Datum och rapporterad dödsorsak, inklusive orsaker som framkommit vid obduktion, om patienten har avlidit.
m)
Om möjligt en fallbeskrivning med all relevant information om enskilda fall, med undantag för icke allvarliga biverkningar.
n)
Skälen till annullering eller ändring av en enskild fallrapport.
Vid tillämpning av led b ska den innehavare av godkännande för försäljning som översände den första rapporten på läkemedelsmyndighetens begäran tillhandahålla en kopia av den berörda artikeln, med beaktande av upphovsrättsliga begränsningar, och en översättning till engelska av hela artikeln.
Vid tillämpning av led h ska det finnas ett uppföljningsförfarande för att ta reda på satsnummer om det inte anges i den första rapporten.
Vid tillämpning av led m ska informationen presenteras i logisk tidsföljd i den ordning patienten upplevde händelserna, inklusive kliniskt förlopp, behandlingsåtgärder, resultat och uppföljningsinformation; beskrivningen ska också innehålla en sammanfattning av relevanta obduktionsfynd.
4. Om beskrivningar av misstänkta biverkningar lämnas på ett annat officiellt unionsspråk än engelska ska innehavaren av godkännande för försäljning lämna en engelsk sammanfattning tillsammans med den ursprungliga texten.
Medlemsstaterna får rapportera fallbeskrivningar på sitt eller sina officiella språk. När det gäller dessa rapporter ska översättningar tillhandahållas om läkemedelsmyndigheten eller andra medlemsstater begär det för utvärdering av potentiella signaler.
Engelska ska användas vid rapportering av misstänkta biverkningar med ursprung utanför unionen.
Artikel 29
Format för elektronisk översändning av misstänkta biverkningar
Medlemsstaterna och innehavarna av godkännande för försäljning ska använda de format som anges i artikel 26 och den terminologi som anges i artikel 25 för elektronisk översändning av misstänkta biverkningar.
KAPITEL VI
Riskhanteringsplaner
Artikel 30
Riskhanteringsplanens innehåll
1. Den riskhanteringsplan som fastställts av innehavaren av godkännande för försäljning ska innehålla följande:
a)
En identifiering eller karakterisering av det eller de berörda läkemedlens säkerhetsprofil.
b)
En angivelse av hur det eller de berörda läkemedlens säkerhetsprofil kan karakteriseras ytterligare.
c)
Dokumentation över åtgärder för att förhindra eller minimera riskerna med läkemedlet, inklusive en bedömning av åtgärdernas effektivitet.
d)
Dokumentation över de skyldigheter som ska fullgöras efter godkännandet och som var ett villkor för att godkännande för försäljning skulle beviljas.
2. Produkter som innehåller samma aktiva substans och har samma innehavare av godkännande för försäljning får i förekommande fall omfattas av samma riskhanteringsplan.
3. Om det i en riskhanteringsplan hänvisas till studier som gjorts efter godkännandet ska det anges om innehavaren av godkännande för försäljning har inlett, genomfört och finansierat dessa studier frivilligt eller i enlighet med de skyldigheter som de nationella behöriga myndigheterna, läkemedelsmyndigheten eller kommissionen har ålagt innehavaren. Alla skyldigheter som ska fullgöras efter godkännandet ska anges i en sammanfattning av riskhanteringsplanen tillsammans med tidsfristerna.
Artikel 31
Sammanfattning av riskhanteringsplanen
1. En sammanfattning av riskhanteringsplanen ska offentliggöras i enlighet med artikel 106 c i direktiv 2001/83/EG och artikel 26.1 c i förordning (EG) nr 726/2004, och den ska innehålla de viktigaste delarna av riskhanteringsplanen med särskild tonvikt på riskminimerande åtgärder och, när det gäller säkerhetsspecifikationen för det berörda läkemedlet, viktig information om potentiella och identifierade risker samt data som saknas.
2. Om en riskhanteringsplan avser mer än ett läkemedel ska en separat sammanfattning av riskhanteringsplanen lämnas för varje läkemedel.
Artikel 32
Uppdatering av riskhanteringsplanen
1. En innehavare av godkännande för försäljning som uppdaterar en riskhanteringsplan ska lämna den uppdaterade riskhanteringsplanen till de nationella behöriga myndigheterna eller till läkemedelsmyndigheten, beroende på vad som är tillämpligt. Efter överenskommelse med antingen de nationella behöriga myndigheterna eller läkemedelsmyndigheten kan innehavaren av godkännande för försäljning välja att endast lämna de moduler som berörs av uppdateringen. Innehavaren av godkännande för försäljning ska vid behov lämna en uppdaterad sammanfattning av riskhanteringsplanen till de behöriga myndigheterna eller läkemedelsmyndigheten.
2. Varje inlämnande av riskhanteringsplanen ska ha ett versionsnummer och vara daterat.
Artikel 33
Format för riskhanteringsplanen
Riskhanteringsplanen ska ha det format som anges i bilaga I.
KAPITEL VII
Periodiska säkerhetsrapporter
Artikel 34
De periodiska säkerhetsrapporternas innehåll
1. Den periodiska säkerhetsrapporten ska baseras på alla tillgängliga uppgifter, med tyngdpunkten på ny information som framkommit efter slutdatumet för den senaste säkerhetsrapporten.
2. Den periodiska säkerhetsrapporten ska innehålla en noggrann uppskattning av den population som exponerats för läkemedlet, inklusive alla uppgifter om försäljnings- och förskrivningsvolym. Denna uppskattning av exponeringen ska åtföljas av en kvalitativ och kvantitativ analys av den faktiska användningen, där det i förekommande fall ska anges hur den faktiska användningen skiljer sig från den avsedda användningen, på grundval av alla uppgifter som innehavaren av godkännande för försäljning har tillgång till, inklusive resultat av observationsstudier eller studier av läkemedelsanvändning.
3. Den periodiska säkerhetsrapporten ska innehålla de resultat från bedömningar av de riskminimerande åtgärdernas effektivitet som är relevanta för nytta/riskbedömningen.
4. Innehavarna av godkännande för försäljning ska inte vara skyldiga att systematiskt lämna detaljerade förteckningar över enskilda fall, inklusive fallbeskrivningar, i den periodiska säkerhetsrapporten. De ska dock lämna fallbeskrivningar i det berörda avsnittet om riskbedömning i den periodiska säkerhetsrapporten, om de är nödvändiga för den vetenskapliga analysen av en signal eller en säkerhetsrisk i det berörda avsnittet om riskbedömning.
5. På grundval av utvärderingen av sammanlagda säkerhetsdata och analysen av nytta/riskförhållandet ska innehavaren av godkännande för försäljning i den periodiska säkerhetsrapporten dra slutsatser om behovet av ändringar och/eller åtgärder, inklusive konsekvenser för den godkända produktresumén för den eller de produkter för vilken eller vilka den periodiska säkerhetsrapporten lämnas.
6. Om inte annat anges i den förteckning över referensdatum för unionen och inlämningsintervall som avses i artikel 107c i direktiv 2001/83/EG eller överenskommits med de nationella behöriga myndigheterna eller läkemedelsmyndigheten, beroende på vad som är tillämpligt, ska en enda periodisk säkerhetsrapport utarbetas för alla läkemedel som innehåller samma aktiva substans och har samma innehavare av godkännande för försäljning. Den periodiska säkerhetsrapporten ska omfatta alla indikationer, administreringsvägar, doseringsformer och doseringsföreskrifter, oberoende av om de har godkänts under olika namn och genom olika förfaranden. I förekommande fall ska uppgifter som gäller en viss indikation, doseringsform, administreringsväg eller doseringsföreskrift anges i ett separat avsnitt i den periodiska säkerhetsrapporten och eventuella säkerhetsproblem behandlas i enlighet med detta.
7. Om inte annat anges i den förteckning över referensdatum för unionen och inlämningsintervall som avses i artikel 107c i direktiv 2001/83/EG ska innehavaren av godkännande för försäljning, om substansen som är föremål för en periodisk säkerhetsrapport också är godkänd som komponent i ett kombinationsläkemedel, antingen lämna en separat periodisk säkerhetsrapport för den kombination av aktiva substanser som har godkänts för samma innehavare, med korshänvisningar till periodiska säkerhetsrapporter för de enskilda substanserna, eller lämna uppgifter om kombinationen i en av de periodiska säkerhetsrapporterna för de enskilda substanserna.
Artikel 35
Format för periodiska säkerhetsrapporter
1. Elektroniska periodiska säkerhetsrapporter ska lämnas in i det format som anges i bilaga II.
2. Läkemedelsmyndigheten får offentliggöra mallar för de moduler som anges i bilaga II.
KAPITEL VIII
Säkerhetsstudier efter det att produkten godkänts
Artikel 36
Tillämpningsområde
1. Detta kapitel ska tillämpas på sådana icke-interventionsstudier avseende säkerhet efter det att produkten godkänts som inleds, genomförs och finansieras av innehavaren av godkännande för försäljning till följd av krav från en nationell behörig myndighet, läkemedelsmyndigheten eller kommissionen i enlighet med artiklarna 21a och 22a i direktiv 2001/83/EG och artiklarna 10 och 10a i förordning (EG) nr 726/2004.
2. Innehavaren av godkännande för försäljning ska lämna studieprotokollet, sammanfattningen av slutrapporten samt slutrapporten enligt artiklarna 107n och 107p i direktiv 2001/83/EG på engelska, utom när det gäller studier som ska utföras endast i en medlemsstat som begär studien enligt artikel 22a i direktiv 2001/83/EG. När det gäller sådana studier ska innehavaren av godkännande för försäljning lämna en engelsk översättning av titeln och sammanfattningen av studieprotokollet samt av sammanfattningen av slutrapporten.
3. Innehavaren av godkännande för försäljning ska se till att all information rörande studien hanteras och lagras på ett sätt som möjliggör korrekt rapportering, tolkning och kontroll av informationen, och ska se till att försökspersonernas journaler förblir sekretesskyddade. Innehavaren av godkännande för försäljning ska se till att analysdata och statistikprogram som används för att generera de uppgifter som ingår i slutrapporten förvaras i elektronisk form och kan tillhandahållas för granskning och inspektion.
4. Läkemedelsmyndigheten får offentliggöra lämpliga mallar för protokollet, sammanfattningen och slutrapporten.
Artikel 37
Definitioner
I detta kapitel gäller följande definitioner:
1. datainsamling påbörjas: det datum från och med vilket information om den första försökspersonen dokumenteras eller, vid sekundäranvändning av data, det datum då dataextraheringen påbörjas,
2. datainsamling avslutas: det datum då analysdata blir helt tillgängliga.
Artikel 38
Format för säkerhetsstudier efter det att produkten godkänts
Protokoll, sammanfattningar och slutrapporter avseende icke-interventionsstudier av säkerheten efter det att produkten godkänts ska lämnas i det format som anges bilaga III.
KAPITEL IX
Slutbestämmelser
Artikel 39
Dataskydd
Denna förordning ska tillämpas utan att det påverkar de skyldigheter som de nationella behöriga myndigheterna och innehavarna av godkännande för försäljning har när det gäller behandling av personuppgifter enligt direktiv 95/46/EG eller läkemedelsmyndighetens skyldigheter när det gäller behandling av personuppgifter enligt förordning (EG) nr 45/2001.
Artikel 40
Övergångsbestämmelser
1. Från och med den 1 juli 2016 är innehavarna av godkännande för försäljning, de nationella behöriga myndigheterna och läkemedelsmyndigheten skyldiga att använda den terminologi som anges i artikel 25 c-g.
2. Artikel 26.2 ska tillämpas från och med den 1 juli 2016.
3. Från och med den 10 januari 2013 ska innehavaren av godkännande för försäljning följa de bestämmelser om format och innehåll som anges i artiklarna 29-38.
Artikel 41
Ikraftträdande och tillämpning
Denna förordning träder i kraft den tjugonde dagen efter det att den har offentliggjorts i Europeiska unionens officiella tidning.
Den ska tillämpas från och med den 10 juli 2012.
Denna förordning är till alla delar bindande och direkt tillämplig i alla medlemsstater.
Utfärdad i Bryssel den 19 juni 2012.