KOMMISSIONENS GENNEMFØRELSESFORORDNING (EU) Nr. 520/2012
af 19. juni 2012
om udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter, jf. Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 og Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur (1), særlig artikel 87a,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (2), særlig artikel 108, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 1235/2010 af 15. december 2010 om ændring, for så vidt angår overvågning af humanmedicinske lægemidler, af forordning (EF) nr. 726/2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærlægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur og forordning (EF) nr. 1394/2007 om lægemidler til avanceret terapi (3) styrker og rationaliserer overvågningen af lægemidler, der er blevet markedsført i Unionen. Lignende bestemmelser blev ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2010/84/EU af 15. december 2010 om ændring, for så vidt angår lægemiddelovervågning, af direktiv 2001/83/EF om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (4) indført i direktiv 2001/83/EF.
(2)
Lægemiddelovervågningsaktiviteter omfatter den fulde livscyklusforvaltning af humanmedicinske lægemidler for så vidt angår sikkerheden.
(3)
Ved forordning (EU) nr. 1235/2010 og direktiv 2010/84/EU blev begrebet master fil for lægemiddelovervågningssystemet indført. For nøje at afspejle det lægemiddelovervågningssystem, som indehaveren af en markedsføringstilladelse anvender, bør master filen for lægemiddelovervågningssystemet indeholde vigtige oplysninger og dokumenter, der omfatter alle forhold i forbindelse med lægemiddelovervågningsaktiviteter, herunder oplysninger om opgaver, der er udliciteret. Den bør bidrage til, at indehaveren af markedsføringstilladelsen kan planlægge og gennemføre auditter på en hensigtsmæssig måde, og til at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, kan kontrollere lægemiddelovervågningsaktiviteterne. Den bør samtidig gøre det muligt for de nationale kompetente myndigheder at kontrollere, at alle aspekter af systemet overholder kravene.
(4)
Oplysningerne i master filen for lægemiddelovervågning bør vedligeholdes, så det fremgår, hvilke ændringer der er foretaget, og sikres, at oplysningerne er til rådighed og let tilgængelige for de nationale kompetente myndigheder med henblik på inspektion.
(5)
Kvalitetsstyringssystemer bør udgøre en integreret del af lægemiddelovervågningssystemet. Minimumskravene til kvalitetsstyringssystemet for udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter bør sikre, at indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og Det Europæiske Lægemiddelagentur (i det følgende benævnt »agenturet«) opretter et passende og effektivt kvalitetsstyringssystem, som sørger for en effektiv overvågning af overholdelsen og en nøjagtig og korrekt dokumentation af alle trufne foranstaltninger. De bør også sikre, at indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet råder over tilstrækkelige kompetente medarbejdere med passende kvalifikationer og uddannelse.
(6)
Anvendelse af et veldefineret kvalitetsstyringssystem bør sikre, at alle lægemiddelovervågningsaktiviteter gennemføres på en sådan måde, at de sandsynligvis fører til de ønskede resultater eller kvalitetsmålsætninger for udførelsen af lægemiddelovervågningsopgaver.
(7)
Som en del af deres kvalitetsstyringssystem bør de nationale kompetente myndigheder og agenturet oprette kontaktpunkter for at fremme interaktionen mellem de nationale kompetente myndigheder, agenturet, Kommissionen, indehaverne af markedsføringstilladelser og personer, der indberetter oplysninger om de risici, der er forbundet med lægemidler, jf. artikel 101, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83/EF.
(8)
Hvis indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet anvender resultatindikatorer til at overvåge, at lægemiddelovervågningsaktiviteterne fungerer godt, bør disse indikatorer dokumenteres.
(9)
Lægemiddelovervågningsaktiviteter er i stigende grad afhængige af periodisk overvågning af store databaser som f.eks. Eudravigilance-databasen. Eudravigilance-databasen forventes at være en væsentlig kilde til informationer om lægemiddelovervågning, men der bør også tages hensyn til informationer om lægemiddelovervågning, der stammer fra andre kilder.
(10)
Indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet bør løbende overvåge dataene i Eudravigilance-databasen for at fastslå, om der foreligger nye risici, eller om risici har ændret sig, og om disse risici har en indvirkning på forholdet mellem fordele og risici ved lægemidlet. De bør i givet fald validere og bekræfte signaler på grundlag af en undersøgelse af individuelle bivirkningsindberetninger, aggregerede data fra aktive overvågningssystemer eller -undersøgelser samt oplysninger fra litteratur eller andre datakilder. Det er derfor nødvendigt at fastlægge fælles krav til signalpåvisning, at tydeliggøre, hvilken rolle indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet hver især har i forbindelse med overvågningen, at præcisere, hvordan signaler i givet fald valideres og bekræftes, og at give en nærmere beskrivelse af processen for signalforvaltning.
(11)
Som hovedregel bør signalpåvisning følge en anerkendt metodologi. Metodologien kan dog variere afhængigt af typen af lægemidler, som denne skal omfatte.
(12)
Anvendelsen af terminologi, format og standarder, der er anerkendt på internationalt niveau, bør fremme interoperabiliteten af de systemer, der anvendes til udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter, og forhindre, at de samme oplysninger indkodes flere gange. Det bør også give mulighed for en nemmere informationsudveksling mellem de regulatoriske myndigheder på internationalt plan.
(13)
For at forenkle indberetningen af formodede bivirkninger bør indehaveren af en markedsføringstilladelse og medlemsstaterne kun indberette disse bivirkninger til Eudravigilance-databasen. Eudravigilance-databasen bør indrettes således, at rapporter om formodede bivirkninger fra indehavere af markedsføringstilladelser straks videresendes til de medlemsstater, på hvis område den formodede bivirkning er indtruffet. Det er derfor nødvendigt at fastlægge et fælles elektronisk format for markedsføringstilladelsesindehavernes og medlemsstaternes overførsel af rapporter om formodede bivirkninger til Eudravigilance-databasen.
(14)
Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger er vigtige redskaber i overvågningen af, hvordan et lægemiddels sikkerhedsprofil udvikler sig efter markedsføringen i Unionen, herunder en integreret (re)vurdering af forholdet mellem risici og fordele. For at gøre det nemmere at behandle og evaluere indberetningerne bør der fastlægges fælles krav til format og indhold.
(15)
Der kræves risikostyringsplaner for alle nye ansøgninger om markedsføringstilladelser. De indeholder en detaljeret beskrivelse af det risikostyringssystem, som indehaveren af markedsføringstilladelsen anvender. For at lette udarbejdelsen af risikostyringsplaner og de kompetente myndigheders evaluering heraf bør der fastlægges fælles krav til format og indhold.
(16)
Hvis de kompetente myndigheder har bekymringer med hensyn til et lægemiddels sikkerhed, bør de kunne pålægge indehaverne af markedsføringstilladelser en forpligtelse til at gennemføre undersøgelser efter tilladelse til markedsføring. Indehaveren af en markedsføringstilladelse bør fremlægge et udkast til en protokol, inden disse undersøgelser gennemføres. Endvidere bør indehaveren af en markedsføringstilladelse på det relevante stadium fremlægge et sammendrag af undersøgelsen og den endelige undersøgelsesrapport. Protokollen, sammendraget og den endelige undersøgelsesrapport bør følge et fælles format for at gøre det nemmere for Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning eller de kompetente myndigheder, hvis det drejer sig om undersøgelser, der kun gennemføres i én medlemsstat, som kræver undersøgelsen gennemført i overensstemmelse med artikel 22a i direktiv 2001/83/EF, at godkende og kontrollere undersøgelserne.
(17)
Anvendelsen af denne forordning bør ikke berøre Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 95/46/EF af 24. oktober 1995 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og om fri udveksling af sådanne oplysninger (5) og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 45/2001 af 18. december 2000 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger i fællesskabsinstitutionerne og -organerne og om fri udveksling af sådanne oplysninger (6). Den grundlæggende ret til beskyttelse af personoplysninger bør sikres fuldt og effektivt i alle lægemiddelovervågningsaktiviteter. Målsætningen om beskyttelse af folkesundheden tjener væsentlige samfundsinteresser og behandlingen af personoplysninger bør som følge heraf forsvares, såfremt identificerbare personoplysninger kun behandles, når det er nødvendigt, og kun når de involverede parter vurderer denne nødvendighed på hvert trin i lægemiddelovervågningsprocessen. De nationale kompetente myndigheder og indehaverne af markedsføringstilladelser kan gøre brug af pseudonymisering, hvis det er relevant, og erstatte identificerbare personoplysninger med pseudonymer.
(18)
Foranstaltningerne i denne forordning er i overensstemmelse med udtalelse fra Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
KAPITEL I
Master filen for lægemiddelovervågningssystemet
Artikel 1
Strukturen for master filen for lægemiddelovervågningssystemet
1. Oplysningerne i master filen for lægemiddelovervågningssystemet skal være nøjagtige og afspejle det gældende lægemiddelovervågningssystem.
2. Indehaveren af en markedsføringstilladelse kan om nødvendigt anvende særskilte lægemiddelovervågningssystemer for forskellige kategorier af lægemidler. Hvert enkelt system beskrives i en særskilt master fil for lægemiddelovervågningssystemet.
Alle lægemidler, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har opnået en markedsføringstilladelse for i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF eller forordning (EF) nr. 726/2004, er omfattet af en master fil for lægemiddelovervågningssystemet.
Artikel 2
Indholdet i master filen for lægemiddelovervågningssystemet
Master filen for lægemiddelovervågningssystemet indeholder mindst følgende elementer:
1)
Følgende oplysninger om den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning:
a)
en beskrivelse af ansvarsområderne, der viser, at den sagkyndige person har tilstrækkelig myndighed i forhold til lægemiddelovervågningssystemet til at fremme, opretholde og forbedre overholdelsen af krav i forbindelse med lægemiddelovervågningsopgaver og -ansvarsområder
b)
et kortfattet cv for den sagkyndige person, herunder bevis for registrering i Eudravigilance-databasen
c)
den sagkyndige persons kontaktoplysninger
d)
nærmere oplysninger om rutiner i tilfælde af den sagkyndige persons fravær
e)
ansvarsområder for kontaktpersonen for lægemiddelovervågningsspørgsmål, hvis en sådan er udnævnt på nationalt plan i overensstemmelse med artikel 104, stk. 4, i direktiv 2001/83/EF, herunder kontaktoplysninger.
2)
En beskrivelse af markedsføringstilladelsesindehaverens organisationsstruktur, herunder en liste over de(t) sted(er), hvor følgende lægemiddelovervågningsaktiviteter udføres: indsamling af individuelle bivirkningsindberetninger, evaluering, registrering af sager i sikkerhedsdatabasen, udarbejdelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger, signalpåvisning og -analyse, forvaltning af risikostyringsplanen, forvaltning af undersøgelser før og efter tilladelse til markedsføring og forvaltning af sikkerhedsændringer af betingelserne i en markedsføringstilladelse.
3)
En beskrivelse af placeringen og funktionaliteten af samt det operationelle ansvar for edb-systemer og databaser, der bruges til at modtage, samle, registrere og indberette sikkerhedsoplysninger, og en vurdering af deres formålsegnethed.
4)
En beskrivelse af datahåndtering og -registrering og af processen, der anvendes i forbindelse med hver af følgende lægemiddelovervågningsaktiviteter:
a)
den løbende overvågning af forholdet mellem fordele og risici ved lægemidlet/lægemidlerne, resultaterne af denne overvågning og beslutningsprocessen for vedtagelsen af passende foranstaltninger
b)
driften af risikostyringssystemet/systemerne og af overvågningen af resultatet af risikominimeringsforanstaltninger
c)
indsamling, vurdering og indberetning af individuelle bivirkningsindberetninger
d)
udarbejdelse og fremlæggelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsrapporter
e)
procedurer for formidling af bekymringer vedrørende sikkerheden og sikkerhedsændringer af produktresuméet og indlægssedlen til sundhedspersoner og offentligheden.
5)
En beskrivelse af kvalitetsstyringssystemet for udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter, herunder alle følgende elementer:
a)
en beskrivelse af forvaltningen af menneskelige ressourcer, jf. artikel 10, der indeholder følgende elementer: en beskrivelse af organisationsstrukturen for udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter med angivelse af, hvor dokumentation for personalets kvalifikationer opbevares, en kortfattet beskrivelse af uddannelseskonceptet, herunder angivelse af, hvor uddannelsesmapperne opbevares, og retningslinjer for kritiske processer
b)
en beskrivelse af dokumentstyringssystemet, jf. artikel 12, herunder opbevaringsstedet for de dokumenter, der anvendes til lægemiddelovervågningsaktiviteter
c)
en beskrivelse af systemet for overvågning af lægemiddelovervågningssystemets resultater og for overholdelse bestemmelserne i artikel 11.
6)
Hvis det er relevant, en beskrivelse af de aktiviteter og/eller tjenester, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har udliciteret i overensstemmelse med artikel 6, stk. 1.
Artikel 3
Indholdet af bilaget til master filen for lægemiddelovervågningssystemet
Master filen for lægemiddelovervågningssystemet skal være forsynet med et bilag, som indeholder følgende dokumenter:
1)
En liste over de lægemidler, som er omfattet af master filen for lægemiddelovervågningssystemet, herunder lægemidlet navn, det eller de virksomme stoffers internationale fællesnavn (INN) og den eller de medlemsstater, hvor tilladelsen er gyldig.
2)
En skriftlig redegørelse for forholdsregler og procedurer med henblik på opfyldelse af artikel 11, stk. 1.
3)
Den liste over aftaler om udlicitering, der er nævnt i artikel 6, stk. 2.
4)
En liste over de opgaver, som den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, har delegeret.
5)
En liste over alle planlagte og afsluttede auditter.
6)
Hvis det er relevant, en liste over resultatindikatorer, jf. artikel 9.
7)
Hvis det er relevant, en liste over andre master filer for lægemiddelovervågningssystemet, som indehaves af samme markedsføringstilladelsesindehaver.
8)
En logbog, der indeholder de oplysninger, der er nævnt i artikel 5, stk. 4.
Artikel 4
Vedligeholdelse
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen ajourfører master filen for lægemiddelovervågningssystemet og reviderer den om nødvendigt for at tage hensyn til de opnåede erfaringer, de tekniske og videnskabelige fremskridt og ændringerne af direktiv 2001/83/EF og forordning (EF) nr. 726/2004.
2. Master filen for lægemiddelovervågningssystemet og bilaget hertil versionskontrolleres, og det angives, hvilken dato den sidst blev ajourført af indehaveren af markedsføringstilladelsen.
3. Alle afvigelser fra procedurerne for lægemiddelovervågning, deres virkning og håndtering dokumenteres i master filen for lægemiddelovervågningssystemet, indtil de er afhjulpet.
4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen underretter straks agenturet om alle ændringer af placeringen af master filen for lægemiddelovervågningssystemet eller ændringer af navn og kontaktoplysninger for den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, jf. dog bestemmelserne i Kommissionens forordning (EF) nr. 1234/2008 af 24. november 2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler (7). Agenturet ajourfører Eudravigilance-databasen, jf. artikel 24, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004, og om nødvendigt den europæiske webportal om lægemidler, jf. artikel 26, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004, i overensstemmelse hermed.
Artikel 5
Formkrav til dokumenterne i master filen for lægemiddelovervågningssystemet
1. Dokumenterne i master filen for lægemiddelovervågningssystemet skal være fuldstændige og læselige. Hvis det er hensigtsmæssigt, kan oplysningerne gives i form af skemaer eller flowdiagrammer. Alle dokumenter indekseres og arkiveres, således at de nemt og fejlfrit kan hentes i hele opbevaringsperioden.
2. Oplysningerne og dokumenterne i master filen for lægemiddelovervågningssystemet kan fremlægges i moduler i overensstemmelse med det system, der er beskrevet i retningslinjerne for god lægemiddelovervågningspraksis.
3. Master filen for lægemiddelovervågningssystemet kan lagres elektronisk, hvis det medie, der anvendes til lagringen, vedbliver med at være læseligt over tid, og en klart opstillet trykt kopi kan stilles til rådighed med henblik på audit og inspektion.
4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen indfører i logbogen, jf. artikel 3, nr. 8), enhver ændring af indholdet i master filen for lægemiddelovervågningssystemet, der er foretaget de sidste fem år, undtagen de oplysninger, der er nævnt i artikel 2, nr. 1), litra b)-e), og i artikel 3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen anfører i logbogen datoen, den ansvarlige for ændringen, og, hvis det er relevant, årsagen til ændringen i logbogen.
Artikel 6
Udlicitering
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen kan udlicitere bestemte aktiviteter, der er omfattet af lægemiddelovervågningssystemet, til tredjeparter. Det fulde ansvar for, at master filen for lægemiddelovervågningssystemet er fuldstændig og korrekt, ligger dog fortsat hos indehaveren af markedsføringstilladelsen.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen udarbejder en liste over de aftaler om udlicitering, der er indgået mellem denne og de tredjeparter, der er omhandlet i stk. 1, med angivelse af det eller de berørte lægemidler og det eller de berørte områder.
Artikel 7
Tilgængelighed af og opbevaringssted for master filen for lægemiddelovervågningssystemet
1. Master filen for lægemiddelovervågningssystemet opbevares på det sted i Unionen, hvor markedsføringstilladelsesindehaverens primære lægemiddelovervågningsaktiviteter udføres, eller på det sted i Unionen, hvor den sagkyndige person, der er ansvarlig for lægemiddelovervågning, opererer.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen sikrer, at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, har permanent adgang til master filen for lægemiddelovervågningen.
3. Master filen for lægemiddelovervågningssystemet skal være permanent og umiddelbar tilgængelig med henblik på inspektion på det sted, hvor den opbevares.
Hvis master filen for lægemiddelovervågningssystemet opbevares elektronisk i overensstemmelse med artikel 5, stk. 3, er det ved anvendelsen af denne artikel tilstrækkeligt, at de data, der lagres i elektronisk form, er direkte tilgængelige på det sted, hvor master filen for lægemiddelovervågningssystemet opbevares.
4. Ved anvendelsen af artikel 23, stk. 4, i direktiv 2001/83/EF kan den nationale kompetente myndighed begrænse sin anmodning til særlige dele eller moduler i master filen for lægemiddelovervågningen, og indehaveren af markedsføringstilladelsen afholder udgifterne i forbindelse med forelæggelsen af en kopi af master filen for lægemiddelovervågningssystemet.
5. Den nationale kompetente myndighed og agenturet kan anmode indehaveren af markedsføringstilladelsen om at forelægge en kopi af logbogen, jf. artikel 3, nr. 8), med regelmæssige mellemrum.
KAPITEL II
Minimumskrav til kvalitetsstyringssystemet for udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter
Afdeling 1
Generelle bestemmelser
Artikel 8
Kvalitetsstyringssystem
1. Indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet opretter og anvender et passende og effektivt kvalitetsstyringssystem for udførelsen af deres lægemiddelovervågningsaktiviteter.
2. Kvalitetsstyringssystemet omfatter organisationsstruktur, ansvar, procedurer, processer og ressourcer, passende ressourceforvaltning, compliance management og dokumentstyring.
3. Kvalitetsstyringssystemet bygger på alle nedennævnte aktiviteter:
a)
Kvalitetsplanlægning: etablering af strukturer og planlægning af integrerede og konsistente processer.
b)
Kvalitetsoverholdelse: udførelse af opgaver og ansvar i overensstemmelse med kvalitetskravene.
c)
Kvalitetskontrol og -sikring: overvågning og evaluering af, hvor effektivt strukturerne og processerne er etableret, og hvor effektivt processerne gennemføres.
d)
Kvalitetsforbedringer: korrigering og forbedring af strukturerne og processerne om nødvendigt.
4. Alle de forhold, krav og bestemmelser, der er vedtaget for kvalitetsstyringssystemet, dokumenteres systematisk og overskueligt i form af en skriftlig redegørelse for forholdsregler og procedurer, såsom kvalitetsplaner, -manualer og -registre.
5. Alle personer, der deltager i procedurerne og processerne i de kvalitetsstyringssystemer, som de nationale kompetente myndigheder og agenturet har indført med henblik på udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter, er ansvarlige for, at disse kvalitetsstyringssystemer fungerer effektivt, og de skal have en systematisk tilgang til kvalitet og til gennemførelse og vedligeholdelse af kvalitetsstyringssystemet.
Artikel 9
Resultatindikatorer
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen, de nationale kompetente myndigheder og agenturet kan anvende resultatindikatorer til løbende at overvåge, at lægemiddelovervågningsaktiviteterne fungerer godt.
2. Agenturet kan offentliggøre en liste over resultatindikatorer på grundlag af en anbefaling fra Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning.
Afdeling 2
Minimumskrav til kvalitetsstyringssystemet for markedsføringstilladelsesindehavernes udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter
Artikel 10
Forvaltning af menneskelige ressourcer
1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal til udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter råde over et tilstrækkeligt antal kompetente medarbejdere med passende kvalifikationer og uddannelse.
Med henblik på første afsnit sikrer indehaveren af markedsføringstilladelsen, at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, har tilegnet sig passende teoretisk og praktisk viden til udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteterne. Hvis den sagkyndige person ikke har fuldført den medicinske grunduddannelse i overensstemmelse med artikel 24 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2005/36/EF af 7. september 2005 om anerkendelse af erhvervsmæssige kvalifikationer (8), sikrer indehaveren af markedsføringstilladelsen, at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, bistås af en lægeuddannet person. Denne bistand skal være behørigt dokumenteret.
2. Ansvarsområdet for ledelsen og det ledende personale, herunder den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, skal være fastlagt i jobbeskrivelser. De hierarkiske forhold skal være beskrevet i en organisationsplan. Indehaveren af markedsføringstilladelsen sikrer, at den sagkyndige person, som er ansvarlig for lægemiddelovervågning, har tilstrækkelig myndighed til at øve indflydelse på markedsføringstilladelsesindehaverens kvalitetsstyringssystem og lægemiddelovervågningsaktiviteter.
3. Alt personale, der beskæftiger sig med udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter, skal gennemgå de grundkurser og videreuddannelseskurser, som er relevante for deres funktion og ansvarsområde. Indehaveren af markedsføringstilladelsen opbevarer uddannelsesplaner og -registre til dokumentation, vedligeholdelse og udvikling af personalets kompetencer og stiller materialet til rådighed med henblik på audit eller inspektion.
4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen giver passende instruktioner om de processer, der skal anvendes i hastetilfælde, herunder driftskontinuitet.
Artikel 11
Krav til kvalitetsstyringssystemet
1. Kvalitetsstyringssystemet omfatter procedurer og processer til sikring af:
a)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen løbende overvåger lægemiddelovervågningsdata, undersøger mulighederne for risikominimering og -forebyggelse og træffer passende foranstaltninger
b)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen foretager en videnskabelig evaluering af alle oplysninger om risiciene ved lægemidler, jf. artikel 101, stk. 1, andet afsnit, i direktiv 2001/83/EF
c)
at der indsendes nøjagtige og kontrollerbare data om alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger til Eudravigilance-databasen inden for de frister, der er fastsat i artikel 107, stk. 3, første og andet afsnit, i direktiv 2001/83/EF
d)
kvaliteten, integriteten og fuldstændigheden af de indsendte oplysninger om risiciene ved lægemidler, herunder processer til forhindring af, at samme information indsendes flere gange, og til validering af signaler i overensstemmelse med artikel 21, stk. 2
e)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen kommunikerer effektivt med de nationale kompetente myndigheder og agenturet, herunder om nye eller ændrede risici, master filen for lægemiddelovervågningssystemet, risikostyringssystemer, risikominimeringsforanstaltninger, periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger, korrigerende og forebyggende foranstaltninger og undersøgelser efter tilladelse til markedsføring
f)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen ajourfører produktinformationen i lyset af den videnskabelige viden, herunder vurderinger og anbefalinger offentliggjort på den europæiske webportal om lægemidler, og på grundlag af markedsføringstilladelsesindehaverens løbende overvågning af oplysninger, der offentliggøres på den europæiske webportal om lægemidler
g)
at indehaveren af markedsføringstilladelsen sørger for passende formidling af relevante sikkerhedsoplysninger til sundhedspersoner og patienter.
2. En indehaver af en markedsføringstilladelse, der har udliciteret nogle af sine lægemiddelovervågningsopgaver, er ansvarlig for at sikre, at der anvendes et effektivt kvalitetsstyringssystem i forbindelse med disse opgaver.
Artikel 12
Dokumentstyring og opbevaring af data
1. Indehaverne af markedsføringstilladelser registrerer alle oplysninger om lægemiddelovervågning og sikrer, at de behandles og lagres på en måde, der muliggør korrekt indberetning, fortolkning og efterprøvning af oplysningerne.
Indehaverne af markedsføringstilladelser indfører et dokumentstyringssystem for alle dokumenter, som anvendes til lægemiddelovervågningsaktiviteter, der sikrer, at disse dokumenter kan hentes, samt at det kan spores, hvilke foranstaltninger der er truffet for at undersøge bekymringer vedrørende sikkerheden, hvilke tidsrammer der er fastsat for disse undersøgelser, og hvilke beslutninger vedrørende bekymringer om sikkerheden der er truffet, herunder datoen for disse beslutninger og beslutningsprocessen.
Indehaverne af markedsføringstilladelser etablerer mekanismer, der muliggør sporing og opfølgning af bivirkningsrapporter.
2. Indehaverne af markedsføringstilladelser sørger for, at de elementer, der er omhandlet i artikel 2, opbevares i mindst fem år efter, at systemet som beskrevet i master filen for lægemiddelovervågningssystemet formelt er bragt til ophør af indehaveren af markedsføringstilladelsen.
Lægemiddelovervågningsdata og -dokumenter vedrørende individuelle godkendte lægemidler opbevares, så længe lægemidlet er godkendt og i mindst 10 år efter, at markedsføringstilladelsen er udløbet. Dokumenterne skal dog opbevares i en længere periode, hvis EU-lovgivningen eller national lovgivning kræver det.
Artikel 13
Audit
1. Der foretages med regelmæssige mellemrum risikobaserede auditter af kvalitetsstyringssystemet for at sikre, at kvalitetsstyringssystemet opfylder de krav, der er fastsat i artikel 8, 10, 11 og 12, og for at fastslå dets effektivitet. Disse auditter gennemføres af personer, der ikke er direkte inddraget i eller ansvarlige for de auditerede forhold eller processer.
2. Der træffes om nødvendigt korrigerende foranstaltninger, herunder en opfølgende audit af konstaterede mangler. Der udarbejdes en rapport om audittens resultater for hver audit og opfølgende audit. Auditrapporterne sendes til de ansvarlige ledere for de auditerede forhold. Datoerne for og resultaterne af auditter og opfølgende auditter dokumenteres i overensstemmelse med artikel 104, stk. 2, andet afsnit, i direktiv 2001/83/EF.
Afdeling 3
Minimumskrav til kvalitetsstyringssystemet for de nationale kompetente myndigheders og agenturets udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteter
Artikel 14
Forvaltning af menneskelige ressourcer
1. De nationale kompetente myndigheder og agenturet skal til udførelse af lægemiddelovervågningsaktiviteterne råde over et tilstrækkeligt antal kompetente medarbejdere med passende kvalifikationer og uddannelse.
Organisationsstrukturerne og fordelingen af opgaver og ansvarsområder skal være klare og, i det omfang det er nødvendigt, tilgængelige. Der skal oprettes kontaktpunkter.
2. Alt personale, der beskæftiger sig med udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter, skal gennemgå grundkurser og videreuddannelseskurser. De nationale kompetente myndigheder og agenturet opbevarer uddannelsesplaner og -registre til dokumentation, vedligeholdelse og udvikling af personalets kompetencer og stiller materialet til rådighed for audit.
3. De nationale kompetente myndigheder og agenturet giver deres personale passende instruktioner om de processer, der skal anvendes i hastetilfælde, herunder driftskontinuitet.
Artikel 15
Krav til kvalitetsstyringssystemet
1. De nationale kompetente myndigheder og agenturet fastlægger særlige procedurer og processer for opfyldelse af alle følgende formål:
a)
sikre, at der foretages en evaluering af kvaliteten, herunder fuldstændigheden, af de lægemiddelovervågningsdata, der fremlægges
b)
sikre, at lægemiddelovervågningsdata vurderes og behandles inden for de frister, der er fastsat i direktiv 2001/83/EF og i forordning (EF) nr. 726/2004
c)
garantere uafhængighed ved udførelsen af lægemiddelovervågningsaktiviteter
d)
sikre effektiv kommunikation mellem de nationale kompetente myndigheder og mellem de nationale kompetente myndigheder og agenturet såvel som med patienter, sundhedspersoner, indehavere af markedsføringstilladelser og offentligheden
e)
sikre, at de nationale kompetente myndigheder og agenturet underretter hinanden og Kommissionen om, at de agter at offentliggøre sikkerhedsmeddelelser vedrørende et lægemiddel, der er godkendt i flere medlemsstater, eller et virksomt stof, der er indeholdt i et sådant lægemiddel, i overensstemmelse med artikel 106a i direktiv 2001/83/EF
f)
gennemførelse af inspektionsbesøg, også før udstedelse af markedsføringstilladelse.
2. Ud over de procedurer, der er nævnt i stk. 1, etablerer de nationale kompetente myndigheder procedurer for indsamling og registrering af alle formodede bivirkninger, som konstateres på deres område.
3. Agenturet etablerer procedurer for overvågning af medicinsk litteratur i overensstemmelse med artikel 27 i forordning (EF) nr. 726/2004.
Artikel 16
Dokumentstyring og opbevaring af data
1. De nationale kompetente myndigheder og agenturet registrerer alle oplysninger om lægemiddelovervågning og sikrer, at de behandles og lagres på en måde, der muliggør korrekt indberetning, fortolkning og efterprøvning af oplysningerne.
De indfører et dokumentstyringssystem for alle dokumenter, der anvendes til lægemiddelovervågningsaktiviteter, som sikrer, at disse dokumenter kan hentes, samt at det kan spores, hvilke foranstaltninger der er truffet for at undersøge bekymringer vedrørende sikkerheden, hvilke tidsrammer der er fastsat for disse undersøgelser, og hvilke beslutninger vedrørende sikkerhedsbekymringer der er truffet, herunder datoen for disse beslutninger og beslutningsprocessen.
2. De nationale kompetente myndigheder og agenturet sørger for, at vigtige dokumenter, som beskriver deres lægemiddelovervågningssystem, opbevares i mindst fem år efter, at systemet er formelt er bragt til ophør.
Lægemiddelovervågningsdata og -dokumenter vedrørende individuelle godkendte lægemidler opbevares, så længe lægemidlet er godkendt og i mindst 10 år efter, at markedsføringstilladelsen er udløbet. Dokumenterne skal dog opbevares i en længere periode, hvis EU-lovgivningen eller national lovgivning kræver det.
Artikel 17
Audit
1. Med regelmæssige mellemrum foretages der i overensstemmelse med en fælles metodologi risikobaserede auditter af kvalitetsstyringssystemet for at sikre, at kvalitetsstyringssystemet opfylder kravene i artikel 8, 14, 15 og 16, og for at sikre dets effektivitet.
2. Der træffes om nødvendigt korrigerende foranstaltninger, herunder en opfølgende audit af mangler. Auditrapporten sendes til de ansvarlige ledere for de auditerede forhold. Datoerne for og resultaterne af auditter og opfølgende auditter dokumenteres.
KAPITEL III
Minimumskrav til overvågning af data i Eudravigilance-databasen
Artikel 18
Generelle krav
1. Agenturet og de nationale kompetente myndigheder samarbejder om overvågningen af de data, der er tilgængelige i Eudravigilance-databasen.
2. Indehaverne af markedsføringstilladelser overvåger de data, der er tilgængelige i Eudravigilance-databasen i det omfang, de har adgang til databasen.
3. Indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet sikrer den løbende overvågning af Eudravigilance-databasen, og at hyppigheden af denne overvågning afpasses efter de identificerede risici, de potentielle risici og behovet for yderligere oplysninger.
4. Hver enkelt medlemsstats kompetente myndighed er ansvarlig for overvågningen af data med oprindelse i den pågældende medlemsstat.
Artikel 19
Identificering af ændrede risici og nye risici
1. Identificering af nye eller ændrede risici baseres på påvisning og analyse af signaler vedrørende et lægemiddel eller et virksomt stof.
Ved anvendelsen af dette kapitel forstås ved »signal« oplysninger fra en eller flere kilder, herunder observationer og forsøg, som tyder på en ny potentielt kausal sammenhæng eller et nyt aspekt af en kendt sammenhæng mellem et indgreb og en hændelse eller en række relaterede hændelser, enten uønskede eller gavnlige, som anses for at være tilstrækkeligt sandsynlige til at begrunde en kontrolforanstaltning.
Med henblik på overvågning af data i Eudravigilance-databasen tages kun signaler i forbindelse med en bivirkning i betragtning.
2. Påvisningen af et signal bygger på en tværfaglig tilgang. Signalpåvisning i Eudravigilance-databasen suppleres om nødvendigt af statistisk analyse. Agenturet kan efter høring af Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning offentliggøre en liste over medicinske hændelser, som skal tages i betragtning ved påvisning af et signal.
Artikel 20
Metode til bestemmelse af et signals beviskraft
1. De nationale kompetente myndigheder, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet fastslår et signals beviskraft ved at anvende en anerkendt metode, der tager hensyn til den kliniske relevans, sammenhængens kvantitative styrke, dataenes konsistens, forholdet mellem eksponering og reaktion, den biologiske sandsynlighed, forsøgsresultater, mulige analogier og dataenes art og kvalitet.
2. Der kan tages hensyn til forskellige typer faktorer ved prioriteringen af signaler, navnlig om sammenhængen er ny eller lægemidlet er nyt, faktorer vedrørende sammenhængens styrke, faktorer vedrørende den pågældende reaktions alvor og faktorer vedrørende dokumentationen af indberetninger til Eudravigilance-databasen.
3. Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning evaluerer regelmæssigt de(n) anvendte metode(r) og offentliggør anbefalinger om nødvendigt.
Artikel 21
Signalforvaltningsproces
1. Signalforvaltningsprocessen omfatter følgende aktiviteter: signalpåvisning, signalvalidering, signalbekræftelse, signalanalyse og -prioritering, signalvurdering og anbefalinger til foranstaltninger.
Ved anvendelsen af denne artikel forstås ved »signalvalidering« processen til vurdering af de data, der understøtter det påviste signal, for at kontrollere, at den tilgængelige dokumentation indeholder tilstrækkelige beviser for en ny potentielt kausal sammenhæng eller et nyt aspekt af en kendt sammenhæng og derfor retfærdiggør en yderligere analyse af signalet.
2. Hvis en indehaver af en markedsføringstilladelse påviser et nyt signal ved overvågningen af Eudravigilance-databasen, validerer denne signalet og underretter straks agenturet og de nationale kompetente myndigheder.
3. Hvis det vurderes, at et valideret signal kræver yderligere analyse, skal det bekræftes hurtigst muligt og senest 30 dage efter dets modtagelse på følgende måde:
a)
Hvis signalet vedrører et lægemiddel, der er godkendt i henhold til direktiv 2001/83/EF, bekræftes det af den kompetente myndighed i en medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres, eller af den kompetente myndighed i enhver ledende medlemsstat eller medledende medlemsstat, som er udpeget i overensstemmelse med artikel 22, stk. 1.
b)
Hvis signalet vedrører et lægemiddel, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, bekræftes det af agenturet i samarbejde med medlemsstaterne.
De nationale kompetente myndigheder og agenturet kan ved analysen af det validerede signal tage hensyn til anden tilgængelig information om lægemidlet.
Hvis signalets validitet ikke bekræftes, skal der rettes særlig opmærksomhed mod ikke-bekræftede signaler vedrørende et lægemiddel, hvis disse signaler efterfølges af nye signaler vedrørende det samme lægemiddel.
4. De nationale kompetente myndigheder og agenturet validerer og bekræfter alle signaler, som de har påvist i forbindelse med deres løbende overvågning af Eudravigilance-databasen, jf. dog stk. 2 og 3.
5. Alle bekræftede signaler indføres i det sporingssystem, som agenturet forvalter, og sendes til Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning med henblik på indledende analyse og prioritering i overensstemmelse med artikel 107h, stk. 2, i direktiv 2001/83/EF og artikel 28a, stk. 2, i forordning (EF) nr. 726/2004.
6. Agenturet underretter straks den eller de berørte indehavere af markedsføringstilladelsen om de konklusioner, som Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning er nået frem til med hensyn til vurderingen af alle bekræftede signaler.
Artikel 22
Arbejdsdeling i forbindelse med signalforvaltning
1. For lægemidler, der er godkendt i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF i mere end en medlemsstat, og for virksomme stoffer, der indgår i flere lægemidler, hvor mindst en markedsføringstilladelse er udstedt i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, kan medlemsstaterne beslutte i koordinationsgruppen, jf. artikel 27 i direktiv 2001/83/EF, at udpege en ledende medlemsstat og eventuelt en medledende medlemsstat. Alle sådanne udpegelser tages op til revision mindst hver fjerde år.
Den ledende medlemsstat overvåger Eudravigilance-databasen og validerer og bekræfter signaler i overensstemmelse med artikel 21, stk. 3 og 4, på vegne af de øvrige medlemsstater. Den medlemsstat, der udpeges som medledende medlemsstat, bistår den ledende medlemsstat med udførelsen af dens opgaver.
2. Ved udpegelsen af en ledende medlemsstat og i givet fald en medledende medlemsstat kan koordinationsgruppen tage hensyn til, om en medlemsstat fungerer som referencemedlemsstat i overensstemmelse med artikel 28, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF eller som rapportør for vurderingen af de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger i overensstemmelse med artikel 107e i samme direktiv.
3. Agenturet offentliggør på den europæiske webportal om lægemidler en liste over de virksomme stoffer, som er omfattet af arbejdsdeling i overensstemmelse med denne artikel, og hvilken ledende medlemsstat og medledende medlemsstat der er udpeget til at overvåge disse stoffer i Eudravigilance-databasen.
4. Alle medlemsstater vedbliver med at være ansvarlige for overvågningen af data i Eudravigilance-databasen i overensstemmelse med artikel 107h, stk. 1, litra c), og artikel 107h, stk. 3, i direktiv 2001/83/EF, jf. dog stk. 1.
5. For lægemidler, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, bistås agenturet ved overvågningen af data i Eudravigilance-databasen af rapportøren, der er udpeget af Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning i overensstemmelse med artikel 62, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004.
Artikel 23
Støtte til signalpåvisning
Agenturet støtter overvågningen af Eudravigilance-databasen ved at give de nationale kompetente myndigheder adgang til følgende oplysninger:
a)
Dataoutput og statistiske rapporter, der gør det muligt at gennemgå alle bivirkninger, der indberettes til Eudravigilance-databasen i forbindelse med et virksomt stof eller et lægemiddel.
b)
Brugertilpassede forespørgsler til støtte for evalueringen af individuelle bivirkningsindberetninger og en række af sager om bivirkningsindberetninger.
c)
Brugertilpasset gruppering og stratificering af data, der gør det muligt at identificere patientgrupper med højere risiko for forekomst af bivirkninger eller med risiko for en alvorligere bivirkning.
d)
Statistiske metoder til signalpåvisning.
Agenturet sikrer også passende støtte til markedsføringstilladelsesindehavernes overvågning af Eudravigilance-databasen.
Artikel 24
Auditspor for signalpåvisning
1. De nationale kompetente myndigheder og agenturet opbevarer et auditspor for deres signalpåvisningsaktiviteter i Eudravigilance-databasen og for de relevante forespørgsler og resultaterne heraf.
2. Auditsporet skal gøre det muligt at spore, hvordan signaler er blevet påvist, og hvordan validerede og bekræftede signaler er blevet vurderet.
KAPITEL IV
Anvendelse af terminologi, formater og standarder
Artikel 25
Anvendelse af internationalt anerkendt terminologi
1. For så vidt angår klassificering, genfinding, præsentation, evaluering og vurdering af forholdet mellem fordele og risici, elektronisk udveksling og formidling af oplysninger om lægemiddelovervågning og lægemidler anvender medlemsstaterne, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet følgende terminologi:
a)
Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) udarbejdet af International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), tværfagligt tema M1.
b)
De lister over standardtermer, som er offentliggjort af Den Europæiske Farmakopékommission.
c)
Terminologien i EN ISO 11615:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret lægemiddelinformation (ISO/FDIS 11615:2012).
d)
Terminologien i EN ISO 11616:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret farmaceutisk produktinformation (ISO/FDIS 11616:2012).
e)
Terminologien i EN ISO 11238:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret information om indholdsstoffer (ISO/FDIS 11238:2012).
f)
Terminologien i EN ISO 11239:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret information om farmaceutiske doseringsformer, præsentationsenheder og administrationsveje (ISO/FDIS 11239:2012).
g)
Terminologien i EN ISO 11240:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af måleenheder (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Medlemsstaterne, de nationale kompetente myndigheder eller indehaverne af markedsføringstilladelser anmoder International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Den Europæiske Farmakopékommission, Den Europæiske Standardiseringsorganisation eller Den Internationale Standardiseringsorganisation om at tilføje en ny term til den terminologi, der er nævnt i stk. 1, hvis det er nødvendigt. I så fald underretter de agenturet herom.
3. Medlemsstaterne, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet overvåger anvendelsen af den terminologi, der er nævnt i stk. 1, enten systematisk eller ved løbende stikprøveevalueringer.
Artikel 26
Anvendelse af internationalt anerkendte formater og standarder
1. For så vidt angår beskrivelse, genfinding, præsentation, evaluering og vurdering af forholdet mellem fordele og risici, elektronisk udveksling og formidling af oplysninger om lægemiddelovervågning og lægemidler anvender de nationale kompetente myndigheder, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet følgende formater og standarder:
a)
Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), som er det af agenturet offentliggjorte format for elektronisk indberetning af oplysninger om alle humanmedicinske lægemidler, der er godkendt i Unionen i overensstemmelse med artikel 57, stk. 2, andet afsnit, i forordning (EF) nr. 726/2004.
b)
ICH E2B(R2) »Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports«.
c)
ICH M2 standard »Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification«.
2. Ved anvendelsen af stk. 1 kan de nationale kompetente myndigheder, indehaverne af markedsføringstilladelser og agenturet også anvende følgende formater og standarder:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Sundhedsinformatik - Overvågning af lægemidlers bivirkninger - Individuel bivirkningsrapport - Del 2: Rapporteringskrav til individuel bivirkningsrapport (ICSR) for lægemidler til mennesker (ISO 27953-2:2011).
b)
EN ISO 11615:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret lægemiddelinformation (ISO/FDIS 11615:2012).
c)
EN ISO 11616:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret farmaceutisk information (ISO/FDIS 11616:2012).
d)
EN ISO 11238:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret information om indholdsstoffer (ISO/FDIS 11238:2012).
e)
EN ISO 11239:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af reguleret information om farmaceutiske doseringsformer, præsentationsenheder og administrationsveje (ISO/FDIS 11239:2012).
f)
EN ISO 11240:2012 Sundhedsinformatik - Identifikation af lægemidler - Dataelementer og strukturer for unik identifikation og udveksling af måleenheder (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITEL V
Indberetning af formodede bivirkninger
Artikel 27
Individuelle bivirkningsindberetninger
Individuelle bivirkningsindberetninger anvendes til indberetning til Eudravigilance-databasen af formodede bivirkninger ved et lægemiddel, der konstateres hos en enkelt patient på et bestemt tidspunkt.
Artikel 28
Indholdet af den individuelle bivirkningsindberetning
1. Medlemsstaterne og indehaverne af markedsføringstilladelser sikrer, at individuelle bivirkningsindberetninger er så fyldestgørende som muligt, og kommunikerer alle ajourføringer af disse indberetninger til Eudravigilance-databasen på en nøjagtig og kontrollerbar måde.
I tilfælde af hasteindberetninger skal den individuelle bivirkningsindberetning mindst omfatte en identificerbar indberetter, en identificerbar patient, en formodet bivirkning og de(n) berørte lægemiddel/lægemidler.
2. Medlemsstaterne og indehaverne af markedsføringstilladelser registrerer de oplysninger, der er nødvendige for at indhente opfølgende oplysninger om individuelle bivirkningsindberetninger. Opfølgningen af indberetningerne skal være tilstrækkeligt dokumenteret.
3. Når medlemsstaterne og indehaverne af markedsføringstilladelser indberetter formodede bivirkninger, fremlægger de alle tilgængelige oplysninger om hver enkelt sag, herunder følgende:
a)
Administrative oplysninger: indberetningstype, dato og et globalt entydigt sagsidentifikationsnummer samt en entydig afsenderidentifikation og type af afsender; den dato, hvor indberetningen først blev modtaget fra kilden, og datoen for modtagelse af de seneste oplysninger, med angivelse af præcis dato; andre sagsidentifikatorer og deres kilder samt referencer til supplerende tilgængelige dokumenter, som indehaves af afsenderen af den individuelle bivirkningsindberetning, hvis det er relevant.
b)
Litteraturhenvisninger i overensstemmelse med »Vancouver-standarden«, som er udformet af International Committee of Medical Journal Editors (9), for bivirkninger, der rapporteres i international videnskabelig litteratur, herunder et udførligt resumé på engelsk af artiklen.
c)
Undersøgelsestype, undersøgelsesnavn og sponsors undersøgelsesnummer eller undersøgelsens registreringsnummer for rapporter fra undersøgelser, der ikke er omfattet af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug (10).
d)
Oplysninger om de(n) primære kilde(r): oplysninger, der identificerer indberetteren, herunder indberetterens bopælsland og faglige kvalifikationer.
e)
Oplysninger, der identificerer patienten (og forælderen, hvis der er tale om en forælder-barn-indberetning), herunder alder på tidspunktet for den første bivirknings opståen, aldersgruppe, tidspunkt i svangerskabet, hvor bivirkningen/hændelsen blev konstateret hos fosteret, vægt, højde eller køn, sidste menstruationsdato, og/eller hvornår i svangerskabet eksponeringen fandt sted.
f)
Relevant sygehistorie og samtidige sygdomme.
g)
Navnet, som defineret i artikel 1, nr. 20), i direktiv 2001/83/EF, på det eller de lægemidler, der mistænkes for at være relevant(e) for forekomsten af bivirkningen, herunder interagerende lægemidler, eller, hvis navnet er kendt, de(t) virksomme stof(fer) og andre karakteristika, der muliggør en identifikation af lægemidlet/lægemidlerne, herunder navnet på indehaveren af markedsføringstilladelsen, markedsføringstilladelsesnummeret, landet, som har udstedt markedsføringstilladelse, dispenseringsform og administrationsvej(e) (forælder), indikation(er) for anvendelse i forbindelse med sagen, dosis, start- og slutdato for administration, hvilke foranstaltninger der er truffet i forbindelse med lægemidlet/lægemidlerne, virkning af at indstille eller genoptage behandlingen med de mistænkte lægemidler.
h)
For biologisk lægemiddel/biologiske lægemidler: batchnummer/batchnumre.
i)
Samtidigt anvendte lægemidler, der er identificeret i overensstemmelse med litra g), og som ikke mistænkes for at være relevante for forekomsten af bivirkningen, og tidligere behandling med medicin af patienten (og forælderen), hvis det er relevant.
j)
Oplysninger om de(n) formodede bivirkning(er): start- og ophørsdato for de(n) formodede bivirkning(er) eller varighed, alvor, virkning af de(n) formodede bivirkning(er) på tidspunktet for den sidste observation, tidsintervaller mellem administrationen af det mistænkte lægemiddel og bivirkningens start, den oprindelige indberetters egen beskrivelse af bivirkningen/bivirkningerne samt den medlemsstat eller det tredjeland, hvor den formodede bivirkninger forekommer.
k)
Resultater af de prøver og procedurer, der er relevante for undersøgelsen af patienten.
l)
Dødsdato og indberettet dødsårsag, herunder årsager fastslået ved obduktion, hvis patienten er død.
m)
Om muligt en sagsbeskrivelse med alle relevante oplysninger om individuelle sager med undtagelse af ikke-alvorlige bivirkninger.
n)
Begrundelse for at annullere eller ændre en individuel bivirkningsindberetning.
Med henblik på litra b) skal indehaveren af markedsføringstilladelsen, der indsendte den første indberetning, efter anmodning fra agenturet fremlægge en kopi af den relevante artikel, idet der tages hensyn til ophavsretlige begrænsninger, og en oversættelse af hele artiklen til engelsk.
Med henblik på litra h) skal der være en opfølgningsprocedure til indhentning af batchnummeret, hvis dette ikke var angivet i den initiale indberetning.
Med henblik på litra m) skal oplysningerne fremlægges i et logisk tidsforløb, i den af patienten oplevede kronologi, herunder klinisk forløb, terapeutiske foranstaltninger, resultater og indhentede opfølgende oplysninger; relevante resultater af obduktion og post mortem-undersøgelser skal også sammenfattes i sagsbeskrivelsen.
4. Hvis formodede bivirkninger indberettes i form af narrative beskrivelser og tekstbeskrivelser på et andet officielt EU-sprog end engelsk, forelægger indehaveren af markedsføringstilladelsen den oprindelige tekst i sin fulde ordlyd sammen med et resumé heraf på engelsk.
Medlemsstaterne kan indberette sagsbeskrivelser på deres officielle sprog. For så vidt angår disse indberetninger skal der efter anmodning fra agenturet eller andre medlemsstater forelægges oversættelser med henblik på evaluering af potentielle signaler.
Engelsk anvendes til indberetning af formodede bivirkninger, der har oprindelse uden for EU.
Artikel 29
Formatet for elektronisk indberetning af formodede bivirkninger
Medlemsstaterne og indehaverne af markedsføringstilladelser anvender det format, der er fastsat i artikel 26, og den terminologi, der er fastsat i artikel 25, til den elektroniske indberetning af formodede bivirkninger.
KAPITEL VI
Risikostyringsplaner
Artikel 30
Indholdet af risikostyringsplanen
1. Risikostyringsplanen, som er fastlagt af indehaveren af markedsføringstilladelsen, indeholder følgende elementer:
a)
en identificering eller karakterisering af det eller de berørte lægemidlers sikkerhedsprofil
b)
en angivelse af, hvordan det eller de berørte lægemidlers sikkerhedsprofil kan karakteriseres yderligere
c)
en dokumentation af foranstaltningerne til forebyggelse eller minimering af de risici, der er forbundet med lægemidlet, herunder en vurdering af disse indgrebs effektivitet
d)
en dokumentation af de forpligtelser efter tilladelse til markedsføring, der er blevet pålagt som betingelse for markedsføringstilladelsen.
2. Lægemidler, der indeholder det samme virksomme stof og tilhører samme markedsføringstilladelsesindehaver, kan i givet fald være omfattet af samme risikostyringsplan.
3. Hvis der i en risikostyringsplan henvises til undersøgelser efter tilladelse til markedsføring, oplyses det, om disse undersøgelser er indledt, gennemført eller finansieret af indehaveren af markedsføringstilladelsen enten frivilligt eller som følge af forpligtelser pålagt af de nationale kompetente myndigheder, agenturet eller Kommissionen. Alle forpligtelser pålagt efter tilladelse til markedsføring anføres i resuméet af risikostyringsplanen sammen med en tidsramme.
Artikel 31
Resumé af risikostyringsplanen
1. Resuméet af risikostyringsplanen, der gøres offentligt tilgængeligt i overensstemmelse med artikel 106, litra c), i direktiv 2001/83/EF og artikel 26, stk. 1, litra c), i forordning (EF) nr. 726/2004, skal indeholde risikostyringsplanens centrale elementer med et særligt fokus på risikominimeringsaktiviteter og, for så vidt angår det berørte lægemiddels sikkerhedsspecifikation, vigtige oplysninger om potentielle og identificerede risici samt manglende information.
2. Hvis en risikostyringsplan vedrører mere end ét lægemiddel, skal der forelægges et separat resumé af risikostyringsplanen for hvert lægemiddel.
Artikel 32
Ajourføringer af risikostyringsplanen
1. Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen ajourfører en risikostyringsplan, skal denne indsende en ajourført risikostyringsplan til de nationale kompetente myndigheder eller agenturet. Efter aftale med de nationale kompetente myndigheder eller agenturet kan indehaveren af markedsføringstilladelsen nøjes med kun at fremlægge de moduler, der er berørt af ajourføringen. Om nødvendigt fremlægger indehaveren af markedsføringstilladelsen et ajourført sammendrag af risikostyringsplanen for de kompetente myndigheder eller agenturet.
2. Hver fremlæggelse af risikostyringsplanen skal have et versionsnummer og skal dateres.
Artikel 33
Formatet for risikostyringsplanen
Formatet for risikostyringsplanerne er fastsat i bilag I.
KAPITEL VII
Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger
Artikel 34
Indholdet af de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger
1. Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning er baseret på alle tilgængelige data og fokuserer på nye oplysninger, der er fremkommet siden data lock point for den sidste periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning.
2. Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning indeholder et præcist skøn over, hvor stor en population der er eksponeret for lægemidlet, herunder alle oplysninger om salgsmængden og ordinationsmængden. Skønnet over eksponeringen skal ledsages af en kvalitativ og kvantitativ analyse af den faktiske anvendelse, i givet fald med angivelse af, hvordan den faktiske brug adskiller sig fra den påtænkte anvendelse, på grundlag af alle de data, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har adgang til, herunder resultaterne af observationsundersøgelser eller af undersøgelser af lægemiddelbrugen.
3. Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning indeholder resultaterne af vurderinger af risikominimeringsaktiviteternes effektivitet, som er relevante for vurderingen af forholdet mellem fordele og risici.
4. Det er ikke nødvendigt, at indehaverne af markedsføringstilladelser systematisk inkluderer detaljerede fortegnelser over individuelle sager, herunder sagsbeskrivelserne, i den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning. De skal dog fremlægge sagsbeskrivelserne i det relevante risikovurderingsafsnit i den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning, hvis de er væsentlige for den videnskabelige analyse af et signal eller en sikkerhedsbekymring i det relevante risikovurderingsafsnit.
5. På grundlag af evalueringen af de kumulative sikkerhedsdata og analysen af forholdet mellem fordele og risici skal indehaveren af markedsføringstilladelsen i den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning drage konklusioner vedrørende behovet for ændringer og/eller foranstaltninger, herunder konsekvenser for det godkendte produktresumé for det eller de lægemidler, for hvilke(t) den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning fremlægges.
6. Medmindre andet er fastsat i listen over EU-referencedatoer og fremlæggelseshyppighed, jf. artikel 107c i direktiv 2001/83/EF, eller aftalt med de nationale kompetente myndigheder eller agenturet, udarbejdes der en enkelt periodisk, opdateret sikkerhedsindberetning for alle lægemidler, der indeholder det samme virksomme stof, og som har den samme markedsføringstilladelsesindehaver. Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning omfatter alle indikationer, administrationsveje, doseringsformer og doseringsregimer, uanset om de er godkendt under forskellige navne og ved separate procedurer. Hvis det er relevant, forelægges oplysninger vedrørende en særlig indikation, doseringsform, administrationsvej eller doseringsregime i et separat afsnit i den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning, og bekymringer vedrørende sikkerheden behandles i overensstemmelse hermed.
7. Medmindre andet er fastsat i listen over EU-referencedatoer og fremlæggelseshyppighed, jf. artikel 107c i direktiv 2001/83/EF, fremlægger indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvis det stof, som er genstand for den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning, også er godkendt som bestanddel i et fast kombinationspræparat, enten en separat periodisk, opdateret sikkerhedsindberetning for kombinationen af virksomme stoffer, som har den samme markedsføringstilladelsesindehaver, med krydshenvisninger til de(n) periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning(er) vedrørende et enkelt stof, eller data om kombinationen i en af de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger vedrørende et enkelt stof.
Artikel 35
Formatet for de periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger
1. Elektroniske periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger fremlægges i det format, der er fastsat i bilag II.
2. Agenturet kan offentliggøre skabeloner for de moduler, der er fastsat i bilag II.
KAPITEL VIII
Sikkerhedsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring
Artikel 36
Anvendelsesområde
1. Dette kapitel finder anvendelse på ikke-interventionssikkerhedsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring, som indledes, gennemføres eller finansieres af indehaveren af en markedsføringstilladelse som følge af forpligtelser, der er pålagt af en national kompetent myndighed, agenturet eller Kommissionen i overensstemmelse med artikel 21a og 22a i direktiv 2001/83/EF og artikel 10 og 10a i forordning (EF) nr. 726/2004.
2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen fremlægger på engelsk undersøgelsesprotokollen, sammendraget af den endelige undersøgelsesprotokol og den endelige undersøgelsesprotokol, der er fremlagt i overensstemmelse med artikel 107n og 107p i direktiv 2001/83/EF, undtagen hvis undersøgelserne kun gennemføres i én medlemsstat, som kræver undersøgelsen gennemført i overensstemmelse med artikel 22a i direktiv 2001/83/EF. For så vidt angår sidstnævnte undersøgelser skal indehaveren af markedsføringstilladelsen fremlægge en engelsk oversættelse af titlen på og sammendraget af undersøgelsesprotokollen samt en engelsk oversættelse af sammendraget af den endelige undersøgelsesrapport.
3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen sikrer, at alle oplysninger om undersøgelser behandles og opbevares på en måde, der muliggør korrekt indberetning, fortolkning og efterprøvning af oplysningerne, og sikrer, at oplysningerne i undersøgelsespersonernes journaler vedbliver med at være omfattet af tavshedspligten. Indehaveren af markedsføringstilladelsen sikrer, at det analytiske datasæt og de statistiske programmer, der anvendes til generering af de data, der indgår i den endelige undersøgelsesrapport, opbevares i elektronisk format og er tilgængelige med henblik på audit og inspektion.
4. Agenturet kan offentliggøre relevante skabeloner for protokollen, sammendraget og den endelige undersøgelsesrapport.
Artikel 37
Definitioner
Ved anvendelsen af dette kapitel finder følgende definitioner anvendelse:
1)
Ved »dataindsamlingens start« forstås den dato, fra og med hvilken oplysninger om den første undersøgelsesperson første gang registreres i undersøgelsens datasæt, eller i tilfælde af sekundær anvendelse af data, den dato, hvor dataudtrækningen starter.
2)
Ved »dataindsamlingens afslutning« forstås den dato, fra og med hvilken det analytiske datasæt er fuldstændig tilgængeligt.
Artikel 38
Formatet for sikkerhedsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring
Protokoller, sammendrag og endelige undersøgelsesrapporter vedrørende ikke-interventionssikkerhedsundersøgelser fremlægges i det format, der er fastsat i bilag III.
KAPITEL IX
Afsluttende bestemmelser
Artikel 39
Databeskyttelse
Denne forordning berører ikke de nationale kompetente myndigheders og markedsføringstilladelsesindehavernes forpligtelser i forbindelse med behandling af personoplysninger i henhold til direktiv 95/46/EF eller agenturets forpligtelser i forbindelse med behandling af personoplysninger i henhold til forordning (EF) nr. 45/2001.
Artikel 40
Overgangsbestemmelser
1. Den forpligtelse, som indehaverne af markedsføringstilladelser, de nationale kompetente myndigheder og agenturet har til at anvende den terminologi, der er fastsat i artikel 25, stk. 1, litra c)-g), anvendes fra den 1. juli 2016.
2. Artikel 26, stk. 2, anvendes fra den 1. juli 2016.
3. Den forpligtelse, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har til at opfylde de krav med hensyn til format og indhold, der er fastsat i artikel 29-38, anvendes fra den 10. januar 2013.
Artikel 41
Ikrafttræden og anvendelse
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den anvendes fra den 10. juli 2012.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 19. juni 2012.
DURCHFÜHRUNGSVERORDNUNG (EU) Nr. 520/2012 DER KOMMISSION
vom 19. Juni 2012
über die Durchführung der in der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates und der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vorgesehenen Pharmakovigilanz-Aktivitäten
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE EUROPÄISCHE KOMMISSION -
gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union,
gestützt auf die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (1), insbesondere auf Artikel 87a,
gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (2), insbesondere auf Artikel 108,
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Mit der Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur hinsichtlich der Pharmakovigilanz von Humanarzneimitteln und der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien (3) wurde die Überwachung der Sicherheit der in der Union in Verkehr gebrachten Arzneimittel gestärkt und rationalisiert. Ähnliche Vorschriften wurden mit der Richtlinie 2010/84/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich der Pharmakovigilanz (4) in die Richtlinie 2001/83/EG eingefügt.
(2)
Die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten beziehen sich auf das Sicherheitsmanagement eines Humanarzneimittels während seiner gesamten Lebensdauer.
(3)
Mit der Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 und der Richtlinie 2010/84/EU wurde das Konzept der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation eingeführt. Damit das vom Zulassungsinhaber verwendete Pharmakovigilanz-System korrekt wiedergegeben wird, sollte die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation Schlüsselinformationen und Dokumente enthalten, die sämtliche Aspekte der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten abdecken, einschließlich Informationen über Aufgaben, die als Unteraufträge vergeben wurden. Sie sollte zur ordnungsgemäßen Planung und Durchführung von Audits durch den Zulassungsinhaber und die Aufsicht über die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch die für die Pharmakovigilanz zuständige Person beitragen. Gleichzeitig sollte sie es den zuständigen Behörden ermöglichen, zu überprüfen, ob sämtliche Aspekte des Systems den Vorschriften entsprechen.
(4)
Die in der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation enthaltenen Informationen sollten so aufbewahrt werden, dass sämtliche vorgenommenen Änderungen nachvollziehbar und die Daten zu Inspektionszwecken für die einzelstaatlichen zuständigen Behörden leicht zugänglich und verfügbar sind.
(5)
Qualitätssysteme sollten integrale Bestandteile des Pharmakovigilanz-Systems bilden. Die Mindestanforderungen an die Leistung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten sollten sicherstellen, dass Zulassungsinhaber, einzelstaatliche zuständige Behörden und die Europäische Arzneimittelagentur (im Folgenden „die Agentur“) ein angemessenes und wirksames Qualitätssystem errichten, das dafür sorgt, dass die Einhaltung der Vorschriften wirksam überwacht und sämtliche Maßnahmen ordnungsgemäß dokumentiert werden. Sie sollten außerdem sicherstellen, dass Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur über ausreichendes, kompetentes, entsprechend qualifiziertes und geschultes Personal verfügen.
(6)
Der Einsatz eines wohldefinierten Qualitätssystems sollte sicherstellen, dass sämtliche Pharmakovigilanz-Aktivitäten so durchgeführt werden, dass sie voraussichtlich zu den erwünschten Ergebnissen oder Qualitätszielen für die Erfüllung der Pharmakovigilanz-Aufgaben führen.
(7)
Im Rahmen ihres Qualitätssystems sollten die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur Anlaufstellen einrichten, um die Zusammenarbeit zwischen den einzelstaatlichen zuständigen Behörden, der Agentur, der Kommission, den Zulassungsinhabern und Personen zu erleichtern, die Informationen über Arzneimittelrisiken gemäß Artikel 101 Absatz 1 Unterabsatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG melden.
(8)
Verwenden Zulassungsinhaber, einzelstaatliche zuständige Behörden und die Agentur Leistungsindikatoren, um die ordnungsgemäße Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten zu überwachen, sollten diese Indikatoren dokumentiert werden.
(9)
Pharmakovigilanz-Aktivitäten beruhen in zunehmendem Maße auf der regelmäßigen Überwachung großer Datenbanken wie Eudravigilance. Zwar ist von der Datenbank Eudravigilance zu erwarten, dass sie eine der Hauptquellen für Pharmokovigilanz-Daten darstellt, doch sollten auch Pharmakovigilanz-Informationen aus anderen Quellen berücksichtigt werden.
(10)
Die Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur sollten die Daten der Eudravigilance-Datenbank fortlaufend beobachten, um festzustellen, ob neue Risiken auftreten, ob sich die Risiken geändert haben und ob diese Risiken sich auf das Nutzen-Risiko-Profil des Arzneimittels auswirken. Sie sollten Signale anhand von Einzelfallberichten über die Unbedenklichkeit, aggregierten Daten aus aktiven Überwachungssystemen oder Studien, Literaturangaben oder sonstigen Datenquellen validieren und bestätigen. Daher sind gemeinsame Anforderungen an die Signalerkennung festzulegen und die jeweiligen Überwachungsaufgaben der Zulassungsinhaber, der einzelstaatlichen Behörden und der Agentur klarzustellen; außerdem ist zu klären, wie Signale gegebenenfalls validiert und bestätigt werden, und das Signalverarbeitungsverfahren genau anzugeben.
(11)
Grundsätzlich sollte die Signalerkennung nach einer anerkannten Methode erfolgen. Diese kann jedoch je nach Art des zu erfassenden Arzneimittels variieren.
(12)
Die Verwendung international anerkannter Terminologie, Formate und Standards sollte die Interoperabilität der Systeme bei der Durchführung der Pharmakovigilanz-Aktivitäten erleichtern und die Doppelerfassung von Informationen vermeiden. Auch sollte es einen leichteren Informationsaustausch zwischen den Regelungsbehörden auf internationaler Ebene ermöglichen.
(13)
Um die Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu erleichtern, sollten der Zulassungsinhaber und die Mitgliedstaaten solche Wirkungen nur an die Eudravigilance-Datenbank melden. Die Eudravigilance-Datenbank sollte so ausgerüstet sein, dass sie Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen seitens der Zulassungsinhaber unverzüglich an diejenigen Mitgliedstaaten weiterleitet, auf deren Hoheitsgebiet die Wirkung aufgetreten ist. Daher ist es erforderlich, ein gemeinsames elektronisches Format für die Übermittlung von Meldungen über Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen von den Zulassungsinhabern und den Mitgliedstaaten an die Eudravigilance-Datenbank festzulegen.
(14)
Regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte sind ein wichtiges Instrument für die Überwachung der Entwicklung des Unbedenklichkeitsprofils eines Arzneimittels nach dessen Inverkehrbringen in der EU, einschließlich einer integrierten (Neu-)Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils. Um ihre Verarbeitung und Bewertung zu erleichtern, sollten gemeinsame Format- und Inhaltsanforderungen festgelegt werden.
(15)
Für alle neuen Zulassungsanträge sind Risikomanagementpläne vorzulegen. Sie enthalten eine ausführliche Beschreibung des Risikomanagementsystems, das der Zulassungsinhaber verwendet. Um die Erstellung der Risikomanagementpläne und deren Bewertung durch die zuständigen Behörden zu erleichtern, sollten einheitliche Format- und Inhaltsanforderungen festgelegt werden.
(16)
Haben die zuständigen Behörden Bedenken hinsichtlich der Sicherheit eines Arzneimittels, so sollten sie in der Lage sein, die Zulassungsinhaber dazu zu verpflichten, Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung durchzuführen. Der Zulassungsinhaber sollte vor der Durchführung einer solchen Studie den Entwurf eines Protokolls vorlegen. Zudem sollte der Zulassungsinhaber im jeweiligen Stadium eine Zusammenfassung der Studie und einen Abschlussbericht vorlegen. Es sollte vorgesehen werden, dass Protokoll, Zusammenfassung und Abschlussbericht der Studie einem einheitlichen Format entsprechen, damit die Genehmigung und Aufsicht über diese Studien durch den Beratenden Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz oder durch die zuständige Behörde, sofern die Studie in nur einem Mitgliedstaat durchzuführen ist, der die Durchführung der Studie gemäß Artikel 22a der Richtlinie 2001/83/EG beantragt, erleichtert wird.
(17)
Diese Verordnung sollte unbeschadet der Richtlinie 95/46/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 24. Oktober 1995 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr (5) und der Verordnung (EG) Nr. 45/2001 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 18. Dezember 2000 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten durch die Organe und Einrichtungen der Gemeinschaft und zum freien Datenverkehr (6) gelten. Das Grundrecht auf Schutz personenbezogener Daten sollte in allen Pharmakovigilanz-Studien voll und ganz gewährleistet sein. Der Schutz der öffentlichen Gesundheit stellt ein Ziel von bedeutendem öffentlichen Interesse dar; deshalb sollte die Verarbeitung personenbezogener Daten nur dann gerechtfertigt sein, wenn die Verarbeitung identifizierbarer personenbezogener Daten notwendig ist und die Beteiligten diese Notwendigkeit in jedem Stadium des Pharmakovigilanz-Prozesses bewerten. Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und Zulassungsinhaber nehmen erforderlichenfalls eine Pseudonymisierung vor, bei der sie identifizierbare personenbezogene Daten durch Pseudonyme ersetzen.
(18)
Die in dieser Verordnung vorgesehenen Maßnahmen entsprechen der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel -
HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
KAPITEL I
Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
Artikel 1
Struktur der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
(1) Die Informationen der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation müssen korrekt und genau sein und das vorhandene Pharmakovigilanz-System widerspiegeln.
(2) Der Zulassungsinhaber kann gegebenenfalls getrennte Pharmakovigilanz-Systeme für verschiedene Arzneimittelkategorien verwenden. Jedes dieser Systeme ist in einer eigenen Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation zu beschreiben.
Alle Arzneimittel, für die dem Zulassungsinhaber eine Zulassung gemäß der Richtlinie 2001/83/EG oder der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilt wurde, werden von einer Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation erfasst.
Artikel 2
Inhalt der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation enthält mindestens alles Folgende:
(1)
Folgende Informationen über die für die Pharmakovigilanz verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person:
a)
Aufgabenbeschreibung zum Nachweis, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person über hinreichende Befugnisse im Pharmakovigilanz-System verfügt, um die Erfüllung der Pharmakovigilanz-Aufgaben und -Zuständigkeiten zu fördern, aufrechtzuerhalten und zu verbessern;
b)
zusammenfassender Lebenslauf der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person, einschließlich eines Nachweises der Eintragung in die Eudravigilance-Datenbank;
c)
Kontaktangaben der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person;
d)
Angaben über die Vertretung bei Abwesenheit der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person;
e)
Zuständigkeiten der Kontaktperson für Fragen der Pharmakovigilanz, sofern eine solche Person auf einzelstaatlicher Ebene gemäß Artikel 104 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG benannt wurde, einschließlich der Kontaktangaben.
(2)
Beschreibung der Organisationsstruktur des Zulassungsinhabers, einschließlich einer Liste der Standorte, an denen die folgenden Pharmakovigilanz-Tätigkeiten stattfinden: die Erhebung und Bewertung von Unbedenklichkeitsberichten über Einzelfälle, die Falleintragung in die Unbedenklichkeitsdatenbank, die Erstellung regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte, Signalerkennung und -analyse, Risikomanagementplanung, Studienmanagement vor und nach der Zulassung und die Verwaltung von Sicherheitsänderungen an den Zulassungsbedingungen.
(3)
Beschreibung des Standorts, der Funktionalität und der operativen Verantwortung für Computersysteme und Datenbanken, die eingesetzt werden, um Unbedenklichkeitsinformationen zu erfassen, zusammenzustellen, aufzuzeichnen und zu melden, sowie eine Bewertung ihrer Zweckmäßigkeit.
(4)
Beschreibung der Verwaltung und Aufzeichnung des Verfahrens bei sämtlichen folgenden Pharmakovigilanz-Tätigkeiten:
a)
fortlaufende Überwachung des Nutzen-Risiko-Profils des/der Arzneimittel(s), des Ergebnisses dieser Überwachung und des Entscheidungsprozesses für geeignete Maßnahmen;
b)
Betrieb der Risikomanagementsysteme und Überwachung des Ergebnisses der Maßnahmen zur Risikominimierung;
c)
Erhebung, Bewertung und Erstellung von Unbedenklichkeitsberichten über Einzelfälle;
d)
Erstellung und Vorlage regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte;
e)
Verfahren für die Übermittlung von Sicherheitsbedenken und Sicherheitsänderungen an der Zusammenfassung der Produktmerkmale und der Packungsbeilage für Beschäftigte des Gesundheitswesens und die breite Öffentlichkeit.
(5)
Beschreibung des Qualitätssystems für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten, einschließlich aller folgenden Angaben:
a)
Beschreibung des Personalmanagements, gemäß Artikel 10 mit folgenden Angaben: Beschreibung der Organisationsstruktur zur Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten und Verweis darauf, wo sich die Aufzeichnungen über die Qualifikationen des Personals befinden; zusammenfassende Beschreibung des Schulungskonzepts, einschließlich eines Verweises darauf, wo sich die Schulungsdateien befinden, und Anweisungen für kritische Verfahren;
b)
Beschreibung des in Artikel 12 genannten Systems zur Verwaltung der Aufzeichnungen, einschließlich des Aufbewahrungsorts der für Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verwendeten Dokumente;
c)
Beschreibung des Überwachungssystems für die Leistung des Pharmakovigilanz-Systems und die Einhaltung der Vorschriften des Artikels 11.
(6)
Gegebenenfalls Beschreibung der Tätigkeiten und/oder Dienstleistungen, die der Zulassungsinhaber gemäß Artikel 6 Absatz 1 als Unteraufträge vergibt.
Artikel 3
Inhalt des Anhangs zur Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation verfügt über einen Anhang mit folgenden Unterlagen:
(1)
Liste der Arzneimittel, die von der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation erfasst sind, einschließlich der Bezeichnung des Arzneimittels, des internationalen Freinamens (INN) der Wirkstoffe und der Mitgliedstaaten, in denen die Zulassung gültig ist;
(2)
Liste schriftlich festgelegter Strategien und Verfahren hinsichtlich der Einhaltung der Bestimmungen in Artikel 11 Absatz 1;
(3)
Liste der in Artikel 6 Absatz 2 genannten Unteraufträge;
(4)
Liste der Aufgaben, die von der für die Pharmakovigilanz entsprechend qualifizierten Person delegiert wurden;
(5)
Liste aller geplanten und durchgeführten Audits;
(6)
gegebenenfalls Liste der Leistungsindikatoren gemäß Artikel 9;
(7)
gegebenenfalls Liste der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentationen desselben Zulassungsinhabers;
(8)
Logbuch mit den in Artikel 5 Absatz 4 genannten Informationen.
Artikel 4
Datenpflege
(1) Der Zulassungsinhaber hält die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation auf dem neuesten Stand und überarbeitet sie gegebenenfalls, um neuen Erkenntnissen, dem wissenschaftlichen und technischen Fortschritt und Änderungen der Richtlinie 2001/83/EC sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 Rechnung zu tragen.
(2) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation und ihr Anhang unterliegen einer Versionskontrolle und tragen das Datum, an dem sie zuletzt vom Zulassungsinhaber aktualisiert wurden.
(3) Etwaige Abweichungen von den Pharmakovigilanz-Verfahren, deren Auswirkungen und entsprechende Maßnahmen werden in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation bis zu ihrer Behebung dokumentiert.
(4) Unbeschadet der Anforderungen gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln (7) meldet der Zulassungsinhaber der Agentur unverzüglich sämtliche Änderungen des Aufbewahrungsorts der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation oder Änderungen der Kontaktangaben und des Namens der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person. Die Agentur aktualisiert die in Artikel 24 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannte Eudravigilance-Datenbank und gegebenenfalls das in Artikel 26 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannte europäische Webportal für Arzneimittel entsprechend.
Artikel 5
Form der in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation enthaltenen Unterlagen
(1) Die Unterlagen in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation müssen vollständig und lesbar sein. Gegebenenfalls können Informationen in Form von Schaubildern oder Flussdiagrammen dargestellt werden. Alle Unterlagen werden indexiert und archiviert, so dass sie über den gesamten Aufbewahrungszeitraum jederzeit fehlerfrei und rasch abgefragt werden können.
(2) Die Einzelheiten und Unterlagen der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation können nach dem System, das ausführlich im Leitfaden über die gute Pharmakovigilanz-Praxis aufgeführt ist, in Modulen dargestellt werden.
(3) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation kann elektronisch gespeichert werden, sofern die verwendeten Datenträger langfristig lesbar bleiben und ein übersichtlicher Ausdruck für Audits und Inspektionen zur Verfügung gestellt werden kann.
(4) Der Zulassungsinhaber zeichnet in dem in Artikel 3 Absatz 8 genannten Logbuch sämtliche inhaltlichen Änderungen der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation in den vergangenen fünf Jahren auf, mit Ausnahme der in Artikel 2 Absatz 1 Buchstaben b bis e und Artikel 3 genannten Informationen. Der Zulassungsinhaber nennt im Logbuch das Datum der Änderung, die für die Änderung zuständige Person und gegebenenfalls den Änderungsgrund.
Artikel 6
Vergabe von Unteraufträgen
(1) Der Zulassungsinhaber kann bestimmte Tätigkeiten des Pharmakovigilanz-Systems an Dritte delegieren. Er behält dennoch die gesamte Verantwortung für die Vollständigkeit und Richtigkeit der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation.
(2) Der Zulassungsinhaber erstellt eine Liste der an Dritte gemäß Absatz 1 vergebenen Unteraufträge mit genauer Angabe der betreffenden Produkte und Hoheitsgebiete.
Artikel 7
Abrufbarkeit und Zugänglichkeit der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
(1) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation wird entweder an dem Standort in der EU vorgehalten, an dem die hauptsächlichen Pharmakovigilanz-Tätigkeiten des Zulassungsinhabers stattfinden, oder an dem Standort in der EU, an dem die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person tätig ist.
(2) Der Zulassungsinhaber stellt sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person ständig Zugriff auf die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation hat.
(3) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation ist an dem Ort, an dem sie vorgehalten wird, ständig und unverzüglich zur Inspektion verfügbar.
Wird die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation in elektronischer Form gemäß Artikel 5 Absatz 3 vorgehalten, reicht es für die Zwecke dieses Artikels aus, dass die Daten am Ort, an dem die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation elektronisch gespeichert ist, direkt zur Verfügung steht.
(4) Für die Zwecke des Artikels 23 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG kann die einzelstaatliche zuständige Behörde ihre Anfrage auf bestimmte Teile oder Module der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation beschränken, und der Zulassungsinhaber trägt die Kosten für die Vorlage einer Kopie der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation.
(5) Die einzelstaatliche zuständige Behörde und die Agentur können den Zulassungsinhaber auffordern, regelmäßig eine Kopie des in Artikel 3 Absatz 8 genannten Logbuchs vorzulegen.
KAPITEL II
Mindestanforderungen an die Qualitätssysteme für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten
Abschnitt 1
Allgemeine Bestimmungen
Artikel 8
Qualitätssystem
(1) Zulassungsinhaber, einzelstaatliche zuständige Behörden und die Agentur errichten und verwenden ein für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten geeignetes, wirksames Qualitätssystem.
(2) Das Qualitätssystem umfasst die Organisationsstruktur, Zuständigkeiten, Verfahren, Prozesse und Ressourcen, ein geeignetes Ressourcenmanagement, die Einhaltung der einschlägigen Vorschriften und die Verwaltung der Datenbestände.
(3) Das Qualitätssystem stützt sich auf sämtliche folgenden Tätigkeiten:
a)
Qualitätsplanung: Festlegung von Strukturen und Planung integrierter und einheitlicher Prozesse,
b)
Qualitätseinhaltung: Durchführung von Aufgaben und Zuständigkeiten gemäß den Qualitätsanforderungen,
c)
Qualitätssicherung und -kontrolle: Überwachung und Bewertung der Wirksamkeit der festgelegten Strukturen und Prozesse und der Wirksamkeit der Prozessdurchführung,
d)
Qualitätsverbesserungen: Korrektur und Verbesserung der Strukturen und Prozesse.
(4) Alle für das Qualitätssystem festgelegten Elemente, Anforderungen und Vorschriften werden systematisch und ordnungsgemäß in Form schriftlicher Betriebs- und Verfahrensanweisungen wie Qualitätspläne, Qualitätshandbücher und Qualitätsberichte dokumentiert.
(5) Alle Personen, die an den von den einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Agentur für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten festgelegten Verfahren und Prozessen des Qualitätssystems beteiligt sind, tragen die Verantwortung dafür, dass diese Qualitätssysteme ordnungsgemäß funktionieren, und sorgen für ein systematisches Vorgehen zur Gewährleistung der Qualität und zu Einrichtung und Betrieb des Qualitätssystems.
Artikel 9
Leistungsindikatoren
(1) Der Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur können Leistungsindikatoren verwenden, um die ordnungsgemäße Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten fortlaufend zu überwachen.
(2) Die Agentur kann auf der Grundlage einer Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz eine Liste von Leistungsindikatoren veröffentlichen.
Abschnitt 2
Mindestanforderungen an die Qualitätssysteme für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch Zulassungsinhaber
Artikel 10
Personalmanagement
(1) Der Zulassungsinhaber verfügt für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten über ausreichendes, entsprechend qualifiziertes und geschultes Personal.
Für die Zwecke des ersten Unterabsatzes stellt der Zulassungsinhaber sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten ausreichende theoretische und praktische Kenntnisse erworben hat. Hat die qualifizierte Person keine ärztliche Grundausbildung im Sinne des Artikels 24 der Richtlinie 2005/36/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 7. September 2005 über die Anerkennung von Berufsqualifikationen (8) abgeschlossen, stellt der Zulassungsinhaber sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person von einer Person mit ärztlicher Grundausbildung unterstützt wird. Diese Unterstützung ist ordnungsgemäß zu dokumentieren.
(2) Die Aufgaben des Personals in leitender oder verantwortlicher Stellung, einschließlich der für Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person, werden in Tätigkeitsbeschreibungen festgelegt. Die hierarchischen Beziehungen werden in einem Organigramm festgelegt. Der Zulassungsinhaber stellt sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person über hinreichende Befugnisse verfügt, um die Leistung des Qualitätssystems und die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten des Zulassungsinhabers zu beeinflussen.
(3) Das gesamte an der Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten beteiligte Personal erhält die seinen jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten entsprechende Grundausbildung und Fortbildung. Der Zulassungsinhaber führt Fortbildungspläne und -aufzeichnungen zur Dokumentation, Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der Kompetenzen des Personals und stellt sie für Audits oder Inspektionen zur Verfügung.
(4) Der Zulassungsinhaber gibt geeignete Anweisungen für Verfahren in Notfällen, einschließlich der Aufrechterhaltung des Betriebs in Notfällen.
Artikel 11
Einhaltung der Vorschriften
(1) Das Qualitätssystem sieht spezifische Verfahren und Prozesse vor, die Folgendes sicherstellen:
a)
die fortlaufende Überwachung der Pharmakovigilanzdaten, die Prüfung der Optionen für Risikominimierung und -vorbeugung und geeignete Maßnahmen seitens des Zulassungsinhabers;
b)
die wissenschaftliche Bewertung sämtlicher Informationen über Arzneimittelrisiken gemäß Artikel 101 Absatz 1 Unterabsatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG durch den Zulassungsinhaber;
c)
die Übermittlung korrekter und überprüfbarer Daten über schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen an die Eudravigilance-Datenbank innerhalb der in Artikel 107 Absatz 3 Unterabsätze 1 und 2 der Richtlinie 2001/83/EG genannten Fristen;
d)
die Qualität, Integrität und Vollständigkeit der übermittelten Informationen über Arzneimittelrisiken, einschließlich der Verfahren zur Vermeidung von Doppeleingaben und zur Validierung der Signale gemäß Artikel 21 Absatz 2;
e)
wirksame Kommunikation des Zulassungsinhabers mit den einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Agentur, einschließlich der Kommunikation über neue oder veränderte Risiken, die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation, Risikomanagementsysteme, Maßnahmen zur Risikominimierung, regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte, Abhilfe- und Vorsorgemaßnahmen sowie Studien nach der Zulassung;
f)
die Aktualisierung der Produktinformationen durch den Zulassungsinhaber anhand der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse, einschließlich der Bewertungen und Empfehlungen, die über das europäische Webportal für Arzneimittel veröffentlicht werden, wobei der Zulassungsinhaber das europäische Webportal für Arzneimittel fortlaufend auf veröffentlichte Informationen zu prüfen hat;
g)
die angemessene Mitteilung einschlägiger Sicherheitsinformationen durch den Zulassungsinhaber an Beschäftigte des Gesundheitswesens und Patienten.
(2) Hat ein Zulassungsinhaber bestimmte Aufgaben seiner Pharmakovigilanz-Tätigkeiten als Unteraufträge vergeben, so behält er die Verantwortung dafür, dass auf diese Aufgaben ein wirksames Qualitätssystem angewendet wird.
Artikel 12
Datenmanagement und -aufbewahrung
(1) Die Zulassungsinhaber zeichnen sämtliche Pharmakovigilanz-Informationen auf und sorgen dafür, dass sie so behandelt und aufbewahrt werden, dass die korrekte Meldung, Auswertung und Überprüfung der Informationen möglich sind.
Die Zulassungsinhaber richten ein System zur Verwaltung der Aufzeichnungen sämtlicher für Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verwendeter Dokumente ein, das sicherstellt, dass diese Dokumente abgerufen und die Maßnahmen zur Untersuchung von Sicherheitsbedenken, die zeitliche Abfolge dieser Untersuchungen und die Entscheidungen über Sicherheitsbedenken, einschließlich ihres Zeitpunkts und des Entscheidungsprozesses, zurückverfolgt werden können.
Die Zulassungsinhaber sorgen für Mechanismen zur Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit und Weiterverfolgung von Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen.
(2) Zulassungsinhaber tragen dafür Sorge, dass die in Artikel 2 genannten Elemente noch mindestens fünf Jahre nach der formellen Einstellung des in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation beschriebenen Systems durch den Zulassungsinhaber aufbewahrt werden.
Pharmakovigilanz-Daten und -Unterlagen für die einzelnen zugelassenen Arzneimittel werden so lange aufbewahrt, wie das Produkt zugelassen ist, sowie mindestens 10 Jahre nach Ablauf der Zulassung. Die Unterlagen müssen jedoch länger aufbewahrt werden, sofern die EU-Rechtsvorschriften oder einzelstaatliches Recht dies vorschreiben.
Artikel 13
Audit
(1) In regelmäßigen Abständen finden risikobasierte Audits des Qualitätssystems statt, um zu gewährleisten, dass das Qualitätssystem den in den Artikeln 8, 10, 11 und 12 festgelegten Anforderungen entspricht, und um seine Wirksamkeit festzustellen. Die genannten Audits werden von Personen durchgeführt, die nicht direkt an den zu prüfenden Sachverhalten oder Verfahren beteiligt oder dafür verantwortlich sind.
(2) Bei Bedarf werden Abhilfemaßnahmen, einschließlich eines Folgeaudits bei Mängeln, getroffen. Über die Ergebnisse jedes durchgeführten Audits und jedes Folgeaudits werden Berichte erstellt. Der Auditbericht wird dem für die geprüften Sachverhalte verantwortlichen leitenden Personal übersandt. Die Zeitpunkte und die Ergebnisse der Audits und der Folgeaudits sind gemäß Artikel 104 Absatz 2 Unterabsatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG zu dokumentieren.
Abschnitt 3
Mindestanforderungen an die Qualitätssysteme für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur
Artikel 14
Personalmanagement
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur müssen für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten über ausreichendes, kompetentes und geschultes Personal verfügen.
Die Organisationsstrukturen und die Aufgabenverteilung müssen klar und, soweit notwendig, zugänglich sein. Es werden Anlaufstellen eingerichtet.
(2) Das gesamte an der Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten beteiligte Personal erhält die seinen jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten entsprechende Grundausbildung und Fortbildung. Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur führen Fortbildungspläne und -aufzeichnungen zur Dokumentation, Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der Kompetenzen des Personals und stellen sie für Audits zur Verfügung.
(3) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur geben ihrem Personal geeignete Anweisungen für Verfahren in Notfällen, einschließlich der Aufrechterhaltung des Betriebs in Notfällen.
Artikel 15
Einhaltung der Vorschriften
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur legen spezifische Verfahren und Prozesse fest, um sämtliche folgenden Ziele zu erreichen:
a)
Sicherstellung der Qualitätsbewertung, einschließlich der Vollständigkeit der vorgelegten Pharmakovigilanz-Daten;
b)
Sicherstellung der Bewertung der Pharmakovigilanz-Daten und deren Verarbeitung innerhalb des Zeitrahmens gemäß der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004;
c)
Sicherstellung der Unabhängigkeit bei der Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten;
d)
Sicherstellung erfolgreicher Kommunikation zwischen den verschiedenen einzelstaatlichen zuständigen Behörden, zwischen diesen und der Agentur sowie mit den Patienten, Beschäftigten des Gesundheitswesens, Zulassungsinhabern und der breiten Öffentlichkeit;
e)
Gewährleistung, dass die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur einander und die Kommission über ihre Absicht informieren, Bekanntgaben über die Unbedenklichkeit eines in mehreren Mitgliedstaaten zugelassenen Arzneimittels oder eines darin enthaltenen Wirkstoffs gemäß Artikel 106a der Richtlinie 2001/83/EG zu machen;
f)
Inspektionen, einschließlich Inspektionen vor der Zulassung.
(2) Neben den in Absatz 1 genannten Verfahren führen die einzelstaatlichen zuständigen Behörden Verfahren für die Erhebung und Aufzeichnung sämtlicher Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen ein, die auf ihrem Hoheitsgebiet auftreten.
(3) Die Agentur führt zusätzliche Verfahren für die Beobachtung der medizinischen Fachliteratur gemäß Artikel 27 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ein.
Artikel 16
Datenmanagement und -aufbewahrung
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur zeichnen sämtliche Pharmakovigilanz-Informationen auf und stellen sicher, dass sie so behandelt und gespeichert werden, dass die korrekte Berichterstattung, Interpretation und Überprüfung der Informationen möglich sind.
Sie richten für sämtliche bei Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verwendeten Dokumente ein System zur Verwaltung der Datenbestände ein, das die Abrufbarkeit dieser Dokumente ebenso wie die Rückverfolgbarkeit der getroffenen Maßnahmen zur Untersuchung von Sicherheitsbedenken, des Zeitrahmens für diese Ermittlungen und der Entscheidungen darüber, einschließlich ihres Zeitpunkts und des Entscheidungsfindungsverfahrens sicherstellt.
(2) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur sorgen dafür, dass wesentliche Unterlagen zur Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems noch mindestens fünf Jahre nach der formellen Einstellung des Systems aufbewahrt werden.
Pharmakovigilanz-Daten und -Unterlagen für die einzelnen zugelassenen Arzneimittel werden so lange aufbewahrt, wie das Produkt zugelassen ist, sowie mindestens 10 Jahre nach Ablauf der Zulassung. Die Unterlagen müssen jedoch länger aufbewahrt werden, sofern EU-Rechtsvorschriften oder einzelstaatliches Recht dies vorschreiben.
Artikel 17
Audit
(1) In regelmäßigen Abständen werden unter Verwendung einer gemeinsamen Methode risikobasierte Audits des Qualitätssystems durchgeführt, um sicherzustellen, dass das Qualitätssystem den Anforderungen der Artikel 8, 14, 15 und 16 entspricht, und um seine Wirksamkeit sicherzustellen.
(2) Bei Bedarf werden Abhilfemaßnahmen, einschließlich Folgeaudits bei Mängeln getroffen. Der Auditbericht wird an das für die geprüften Sachverhalte zuständige Management übersandt. Die Zeitpunkte und die Ergebnisse der Qualitätsaudits und der Folgeaudits werden dokumentiert.
KAPITEL III
Mindestanforderungen an die Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank
Artikel 18
Allgemeine Anforderungen
(1) Die Agentur und die einzelstaatlichen zuständigen Behörden arbeiten bei der Überwachung der in der Eudravigilance-Datenbank gespeicherten Daten zusammen.
(2) Die Zulassungsinhaber überwachen die in der Eudravigilance-Datenbank gespeicherten Daten, soweit sie Zugang zu dieser Datenbank haben.
(3) Die Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur sorgen für die fortlaufende Beobachtung der Eurdravigilance-Datenbank mit einer dem ermittelten Risiko, den potenziellen Risiken und dem weiteren Informationsbedarf angemessenen Häufigkeit.
(4) Die zuständigen Behörden jedes Mitgliedstaats sind für die Überwachung der aus dem Hoheitsgebiet des jeweiligen Staates stammenden Daten verantwortlich.
Artikel 19
Ermittlung veränderter und neuer Risiken
(1) Die Ermittlung neuer oder veränderter Risiken beruht auf der Erkennung und Analyse der ein Arzneimittel oder einen Wirkstoff betreffenden Signale.
Für die Zwecke dieses Kapitels bezeichnet ein Signal Informationen aus einer oder mehreren Quellen, einschließlich Beobachtungen und Experimenten, die einen neuen möglichen Kausalzusammenhang oder einen neuen Aspekt eines bekannten Zusammenhangs zwischen einer Intervention und einem Ereignis oder einer Reihe von - erwünschten oder unerwünschten - Ereignissen nahelegen, die für hinreichend wahrscheinlich gehalten werden, um eine Überprüfung zu rechtfertigen.
Für die Zwecke der Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank werden nur Signale berücksichtigt, die mit einer unerwünschten Reaktion zusammenhängen.
(2) Die Signalerkennung erfolgt in einem multidisziplinären Ansatz. Die Signalerkennung innerhalb der Eudravigilance-Datenbank wird gegebenenfalls durch eine statistische Analyse ergänzt. Nach Beratung mit dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz kann die Agentur eine Liste der medizinischen Ereignisse veröffentlichen, die für die Signalerkennung zu berücksichtigen sind.
Artikel 20
Methodik für die Bestimmung des Evidenzwerts eines Signals
(1) Die Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur stellen den Evidenzwert eines Signals anhand einer anerkannten Methode fest, bei der die klinische Bedeutung, die quantitative Stärke des Zusammenhangs, die Kohärenz der Daten, das Expositions-Reaktions-Verhältnis, die biologische Plausibilität, experimentelle Ergebnisse, mögliche Analogien sowie Art und Qualität der Daten berücksichtigt werden.
(2) Bei der Priorisierung der Signale können verschiedene Arten von Faktoren berücksichtigt werden, insbesondere wenn der Zusammenhang oder das Arzneimittel neu sind: Faktoren in Bezug auf die Stärke des Zusammenhangs, Faktoren in Bezug auf die Schwere der betreffenden Reaktion und Faktoren in Bezug auf die Dokumentation der Meldungen an die Eudravigilance-Datenbank.
(3) Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz überprüft regelmäßig die zu verwendenden Methoden und veröffentlicht gegebenenfalls Empfehlungen.
Artikel 21
Signalmanagementverfahren
(1) Das Signalmanagementverfahren umfasst Signalerkennung, Signalvalidierung, Signalbestätigung, Signalanalysen und -priorisierung, Signalbewertung und Empfehlungen für Maßnahmen.
Für die Zwecke dieses Artikels bezeichnet „Signalvalidierung“ das Verfahren zur Bewertung der Daten, die das erkannte Signal stützen, um zu überprüfen, ob die verfügbare Dokumentation hinreichende Anhaltspunkte für das Vorliegen eines neuen möglichen Kausalzusammenhangs oder eines neuen Aspekts eines bekannten Zusammenhangs enthält und daher eine weitere Bewertung des Signals rechtfertigt.
(2) Erkennt ein Zulassungsinhaber ein neues Signal bei der Überwachung der Eudravigilance-Datenbank, validiert er es und informiert unverzüglich die Agentur und die einzelstaatlichen zuständigen Behörden.
(3) Wird es für nötig erachtet, ein validiertes Signal weiter zu analysieren, wird es schnellstmöglich und nicht später als 30 Tagen nach Eingang folgendermaßen bestätigt:
a)
Betrifft das Signal ein gemäß der Richtlinie 2001/83/EG zugelassenes Produkt, kann es durch die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats, in dem das Arzneimittel vermarktet wird, oder jedes gemäß Artikel 22 Absatz 1 benannten verantwortlichen oder mitverantwortlichen Mitgliedstaats bestätigt werden.
b)
Betrifft das Signal gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassene Arzneimittel, wird das Signal von der Agentur in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten bestätigt.
Bei der Analyse des validierten Signals können die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur weitere über das Arzneimittel vorliegende Informationen berücksichtigen.
Wird die Validität des Signals nicht bestätigt, ist bei Folgemeldungen zum selben Arzneimittel nicht bestätigten Signalen zu diesem Arzneimittel besondere Aufmerksamkeit zu widmen.
(4) Unbeschadet der Absätze 2 und 3 validieren und bestätigen die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur jedes Signal, das sie während ihrer fortlaufenden Überwachung der Eudravigilance-Datenbank erkennen.
(5) Jedes bestätigte Signal wird in das von der Agentur verwaltete Verfolgungssystem eingegeben und dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz zur ersten Analyse und Priorisierung gemäß Artikel 107h Absatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 28a Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 übermittelt.
(6) Die Agentur informiert unverzüglich den/die betreffenden Zulassungsinhaber über die Schlussfolgerungen des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich Pharmakovigilanz bezüglich der Bewertung etwaiger bestätigter Signale.
Artikel 22
Arbeitsteilung beim Signalmanagement
(1) Für Arzneimittel, die nach der Richtlinie 2001/83/EG in mehreren Mitgliedstaaten zugelassen sind, und für Wirkstoffe, die in mehreren Arzneimitteln enthalten sind, wobei mindestens eine Zulassung gemäß der Richtlinie 2001/83/EG erteilt wurde, können die Mitgliedstaaten mit der in Artikel 27 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen Koordinierungsgruppe vereinbaren, einen verantwortlichen Mitgliedstaat und gegebenenfalls einen weiteren, mitverantwortlichen, Mitgliedstaat zu benennen. Jede derartige Benennung wird mindestens alle vier Jahre überprüft.
Der verantwortliche Mitgliedstaat überwacht die Eudravigilance-Datenbank und validiert und bestätigt Signale gemäß Artikel 21 Absätze 3 und 4 im Namen der anderen Mitgliedstaaten. Der als mitverantwortlich benannte Mitgliedstaat unterstützt den verantwortlichen bei dieser Aufgabe.
(2) Bei der Benennung eines verantwortlichen und gegebenenfalls eines mitverantwortlichen Mitgliedstaats kann die Koordinierungsgruppe berücksichtigen, ob ein Mitgliedstaat gemäß Artikel 28 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG als Referenzmitgliedstaat oder als Berichterstatter für die Bewertung der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte gemäß Artikel 107e der genannten Richtlinie fungiert.
(3) Die Agentur veröffentlicht auf dem europäischen Webportal für Arzneimittel eine Liste der Wirkstoffe, die Gegenstand der Arbeitsteilung im Sinne dieses Artikels sind, und nennt die für die Überwachung dieser Wirkstoffe in der Eudravigilance-Datenbank verantwortlichen und mitverantwortlichen Mitgliedstaaten.
(4) Unbeschadet Absatz 1 bleiben alle Mitgliedstaaten für die Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank gemäß Artikel 107h Absatz 1 Buchstabe c und Artikel 107h Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG verantwortlich.
(5) Für gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassene Arzneimittel wird die Agentur bei der Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank durch den vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz gemäß Artikel 62 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 benannten Berichterstatter unterstützt.
Artikel 23
Unterstützung der Signalerkennung
Die Agentur unterstützt die Überwachung der Eudravigilance-Datenbank, indem sie den einzelstaatlichen zuständigen Behörden Zugang zu Folgendem gewährt:
a)
Datenoutputs und statistische Berichte, die eine Übersicht über sämtliche unerwünschten Arzneimittelwirkungen ermöglichen, die der Eudravigilance-Datenbank in Bezug auf einen Wirkstoff oder ein Arzneimittel gemeldet wurden;
b)
maßgeschneiderte Abfragen zur Unterstützung der Bewertung von Einzelfallberichten über die Unbedenklichkeit und Fallserien;
c)
maßgeschneiderte Gruppierung und Schichtung von Daten zur Ermittlung von Patientengruppen mit einem höheren Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder mit dem Risiko schwerwiegenderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen;
d)
statistische Signalerkennungsverfahren.
Die Agentur stellt außerdem eine geeignete Unterstützung für die Überwachung der Eudravigilance-Datenbank durch die Zulassungsinhaber sicher.
Artikel 24
Prüfprotokoll für die Signalerkennung
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur führen ein Prüfprotokoll über die Signalerkennungstätigkeiten, die sie in der Eudravigilance-Datenbank durchführen, sowie über einschlägige Abfragen und deren Ergebnisse.
(2) Das Prüfprotokoll ermöglicht es, zurückzuverfolgen, wie Signale erkannt wurden und wie validierte und bestätigte Signale bewertet wurden.
KAPITEL IV
Terminologie, Formate und Normen
Artikel 25
Verwendung international vereinbarter Terminologie
(1) Für die Klassifizierung, Abfrage, Darstellung, Nutzen-Risiko-Bewertung und Beurteilung, den elektronischen Austausch und die Mitteilung von Pharmakovigilanz- und Arzneimittelinformationen verwenden die Mitgliedstaaten, Zulassungsinhaber und die Agentur folgende Terminologie:
a)
das von der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH - Internationale Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln) entwickelte Medizinische Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA), multidisziplinäres Thema M1;
b)
die von der europäischen Arzneibuch-Kommission veröffentlichte Liste der Standardbegriffe;
c)
die Terminologie der Norm EN ISO 11615:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation von Arzneimitteln für den Austausch von behördlich genehmigten Arzneimittelinformationen“ (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
die Terminologie der Norm EN ISO 11616:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Produktkennzeichen“ (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
die Terminologie der Norm EN ISO 11238:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Wirkstoffen“ (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
die Terminologie der Norm EN ISO 11239:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Darreichungsformen, pharmazeutischen Konventionseinheiten und Anwendungsarten“ (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
die Terminologie der Norm EN ISO 11240:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Maßeinheiten“ (ISO/FDIS 11240:2012).
(2) Mitgliedstaaten, einzelstaatliche zuständige Behörden oder Zulassungsinhaber beantragen erforderlichenfalls die Hinzufügung eines neuen Begriffs zur in Absatz 1 genannten Terminologie bei der Internationalen Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln, der Europäischen Arzneibuch-Kommission, dem Europäischen Normungsausschuss oder der Internationalen Normungsorganisation. In diesem Fall informieren sie die Agentur entsprechend.
(3) Mitgliedstaaten, einzelstaatliche zuständige Behörden oder Zulassungsinhaber überwachen die Verwendung der in Absatz 1 genannten Terminologie entweder systematisch oder durch regelmäßige Stichprobenbewertungen.
Artikel 26
Verwendung international anerkannter Formate und Normen
(1) Für die Klassifizierung, Abfrage, Darstellung, Nutzen-Risiko-Bewertung und Beurteilung, den elektronischen Austausch und die Mitteilung von Pharmakovigilanz- und Arzneimittelinformationen verwenden die Mitgliedstaaten, Zulassungsinhaber und die Agentur folgende international vereinbarte Formate und Normen:
a)
Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), d. h. das von der Agentur veröffentlichte Format für die elektronische Übermittlung von Informationen über sämtliche gemäß Artikel 57 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in der EU zugelassene Humanarzneimittel;
b)
ICH E2B(R2) „Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports“;
c)
die Norm ICH M2 „Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification“.
(2) Für die Zwecke des Absatzes 1 können nationale zuständige Behörden, Zulassungsinhaber und die Agentur auch folgende Formate und Normen verwenden:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Medizinische Informatik, Unbedenklichkeitsberichte in der Pharmakovigilanz - Teil 2: ICSR-Anforderungen an die Berichterstattung über Humanarzneimittel (ISO 27953-2:2011);
b)
EN ISO 11615:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation von Arzneimitteln für den Austausch von behördlich genehmigten Arzneimittelinformationen“ (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Produktkennzeichen“ (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Wirkstoffen“ (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Darreichungsformen, pharmazeutischen Konventionseinheiten und Anwendungsarten“ (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Maßeinheiten“ (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITEL V
Übermittlung von Berichte über Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Artikel 27
Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle
Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle werden für die Meldung eines oder mehrerer Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die bei einem einzigen Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt auftreten, an die Eudravigilanz-Datenbank verwendet.
Artikel 28
Inhalt der Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle
(1) Die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber sorgen dafür, dass sämtliche Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle so vollständig wie möglich sind, und übermitteln der Eudravigilance-Datenbank korrekte und zuverlässige Aktualisierungen dieser Berichte.
Bei Eilmeldungen enthält der Unbedenklichkeitsbericht über einen Einzelfall mindestens einen identifizierbaren Berichterstatter, einen identifizierbaren Patienten, einen Verdachtsfall einer unerwünschten Arzneimittelwirkung und das betreffende Arzneimittel.
(2) Die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber zeichnen die Einzelheiten auf, die für die Einholung weiterer Informationen über die Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle notwendig sind. Die auf die Meldungen folgenden Maßnahmen sind ausreichend zu dokumentieren.
(3) Bei der Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen legen die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber sämtliche vorhandenen Informationen über jeden Einzelfall vor, insbesondere folgende:
a)
administrative Informationen: Art der Meldung, Datum und eine weltweit einzigartige Fallkennziffer sowie eine einzigartige Absenderkennziffer und die Absenderart, das Datum des Ersteingangs der Meldung von der Quelle und das Datum des Eingangs der jüngsten Informationen, unter Angabe des Datums, sonstige Fallkennzeichen und deren Quellen sowie Verweise auf zusätzliche Unterlagen, die dem Absender des Unbedenklichkeitsberichts über einen Einzelfall gegebenenfalls vorliegen, und deren Quellen;
b)
bibliografische Angaben nach dem vom International Committee of Medical Journal Editors (9) für die weltweite Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen in der Literatur entwickelten Vancouver-Stil, einschließlich einer umfassenden englischen Zusammenfassung des Artikels;
c)
Art und Titel der Studie sowie Studiennummer des Sponsors bzw. Registriernummer der Studie bei Berichten über Studien, die nicht unter die Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (10) fallen;
d)
Informationen über die Primärquelle(n): Informationen zur Identifizierung des Berichterstatters, einschließlich des Wohnsitzmitgliedstaates und der beruflichen Qualifikationen;
e)
Informationen zur Identifizierung des Patienten (und des Elternteils im Falle einer Eltern-Kind-Meldung), einschließlich des Alters beim Auftreten der ersten Reaktion, der Altersgruppe, der Schwangerschaftsphase bei der ersten Beobachtung der Reaktion bzw. des Ereignisses beim Fötus, Gewicht, Größe, Geschlecht, Datum der letzten Menstruation und/oder Schwangerschaftsphase zum Zeitpunkt der Exposition;
f)
einschlägige Anamnese und Begleiterkrankungen;
g)
Bezeichnung des Arzneimittels gemäß Artikel 1 Absatz 20 der Richtlinie 2001/83/EG, das im Verdacht steht, mit dem Auftreten der unerwünschten Wirkung im Zusammenhang zu stehen, einschließlich in Wechselwirkung stehender Arzneimittel, oder, wenn die Bezeichnung nicht bekannt ist, sind die Wirkstoffe und sonstigen Merkmale anzugeben, die die Identifizierung der Arzneimittel ermöglichen, wie Name des Zulassungsinhabers, Zulassungsnummer, Land der Zulassung, Darreichungsform und Verabreichungsweg(e) (über die Eltern), therapeutische Indikation(en) für die Verwendung im betreffenden Fall, verabreichte Dosis, Verabreichungsbeginn und -ende, Maßnahmen in Bezug auf das Arzneimittel, Wirkung des Absetzens (Dechallenge) und der erneuten Anwendung (Rechallenge) des im Verdacht stehenden Arzneimittels;
h)
bei biologischen Arzneimitteln sind die Chargennummernanzugeben;
i)
gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die gemäß Buchstabe g ermittelt wurden und nicht im Verdacht stehen, mit dem Auftreten der unerwünschten Wirkung im Zusammenhang zu stehen, und gegebenenfalls frühere Arzneimitteltherapie des Patienten (und des Elternteils);
j)
Informationen über vermutete unerwünschte Arzneimittelwirkung(en): Beginn und Ende der vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung(en) und/oder Dauer, Schweregrad, Ergebnis der unerwünschten Arzneimittelwirkung(en) zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung, Zeitabstände zwischen der Verabreichung des im Verdacht stehenden Arzneimittels und dem Einsetzen der unerwünschten Reaktion, vom ursprünglichen Berichterstatter verwendeter Wortlaut zur Beschreibung der Reaktion(en) und Mitgliedstaat oder Drittland, in dem die vermutete unerwünschte Reaktion aufgetreten ist;
k)
Ergebnisse der einschlägigen Tests und Verfahren zur Untersuchung des Patienten;
l)
im Falle des Todes des Patienten: Todeszeitpunkt und angegebene Todesursache, einschließlich der bei der Autopsie festgestellten Todesursache;
m)
Fallbeschreibung mit möglichst allen relevanten Informationen über den Einzelfall, ausgenommen im Falle nicht schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen;
n)
Gründe für die Löschung oder Änderung eines Unbedenklichkeitsberichts über einen Einzelfall.
Für die Zwecke des Buchstabens b legt der Zulassungsinhaber, der den ursprünglichen Bericht übermittelt hat, auf Anfrage der Agentur unter Berücksichtigung der Urheberrechtsbeschränkungen eine Kopie und eine englische Übersetzung des einschlägigen Artikels vor.
Für die Zwecke des Buchstabens h besteht ein Weiterverfolgungsverfahren zur Einholung der Chargennummer, sofern diese im ursprünglichen Bericht nicht angegeben ist.
Für die Zwecke des Buchstabens m sind die Informationen in logischer Zeitfolge, in der Chronologie des Patientenerlebens, einschließlich des klinischen Verlaufs, der therapeutischen Maßnahmen, des Ergebnisses und eingeholter Folgeinformationen anzugeben; dabei sind auch alle relevanten Autopsie- oder Post-mortem-Befunde zusammenzufassen.
(4) Werden Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen in narrativen und Textbeschreibungen in einer anderen Amtssprache der EU als Englisch abgefasst, legt der Zulassungsinhaber den ursprünglichen Wortlaut und eine englische Zusammenfassung vor.
Die Mitgliedstaaten können Fallbeschreibungen in ihren Amtssprachen übermitteln. Zu diesen Meldungen sollten auf Anfrage der Agentur oder anderer Mitgliedstaaten Übersetzungen zur Bewertung möglicher Signale vorgelegt werden.
Die Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen außerhalb der EU erfolgt in englischer Sprache.
Artikel 29
Format der elektronischen Übermittlung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber verwenden die Formate gemäß Artikel 26 und die Terminologie gemäß Artikel 25 für die elektronische Übermittlung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen.
KAPITEL VI
Risikomanagementpläne
Artikel 30
Inhalt des Risikomanagementplans
(1) Die vom Zulassungsinhaber erstellten Risikomanagementpläne enthalten Folgendes:
a)
Kennzeichnung oder Charakterisierung des Unbedenklichkeitsprofils der betreffenden Arzneimittel;
b)
Angabe, wie das Unbedenklichkeitsprofil der betreffenden Arzneimittel weiter charakterisiert werden kann;
c)
Dokumentation der Maßnahmen zur Vorbeugung oder Minimierung der mit dem Arzneimittel einhergehenden Risiken, einschließlich der Bewertung der Wirksamkeit dieser Maßnahmen;
d)
Dokumentation der nach der Zulassung bestehenden Verpflichtungen, die als Zulassungsbedingung auferlegt wurden.
(2) Produkte, die den gleichen Wirkstoff enthalten und demselben Zulassungsinhaber gehören, sollten gegebenenfalls Gegenstand desselben Risikomanagementplans sein.
(3) Bezieht sich ein Risikomanagementplan auf nach der Zulassung durchzuführende Studien, ist anzugeben, ob diese Studien vom Zulassungsinhaber freiwillig eingeleitet, durchgeführt und finanziert werden, oder ob er dazu von den einzelstaatlichen zuständigen Behörden, der Agentur oder der Kommission verpflichtet wurde. Alle nach der Zulassung bestehenden Verpflichtungen sind zusammen mit einem Zeitplan in der Zusammenfassung des Risikomanagementplans aufzuführen.
Artikel 31
Zusammenfassung des Risikomanagementplans
(1) Die gemäß Artikel 106 Buchstabe c der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 26 Absatz 1 Buchstabe c der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in der geänderten Fassung zu veröffentlichende Zusammenfassung des Risikomanagementplans enthält die wichtigsten Bestandteile des Risikomanagementplans unter besonderer Berücksichtigung der Maßnahmen zur Risikominimierung und, was die Sicherheitsvorschriften des betreffenden Arzneimittels angeht, wichtige Informationen über mögliche und erkannte Risiken ebenso wie über Informationslücken.
(2) Betrifft ein Risikomanagementplan mehr als ein Arzneimittel, so ist für jedes Arzneimittel eine eigene Zusammenfassung des Risikomanagementplans vorzulegen.
Artikel 32
Aktualisierung des Risikomanagementplans
(1) Aktualisiert ein Zulassungsinhaber einen Risikomanagementplan, so legt er den Risikomanagementplan den einzelstaatlichen zuständigen Behörden bzw. der Agentur vor. Nach Absprache mit den einzelstaatlichen zuständigen Behörden bzw. der Agentur braucht der Zulassungsinhaber nur die von der Aktualisierung betroffenen Module vorzulegen. Gegebenenfalls legt der Zulassungsinhaber den zuständigen Behörden oder der Agentur eine aktualisierte Zusammenfassung des Risikomanagementplans vor.
(2) Jede Neuvorlage des Risikomanagementplans hat eine eigene Versionsnummer und ist zu datieren.
Artikel 33
Format des Risikomanagementplans
Der Risikomanagementplan ist im Format gemäß Anhang I vorzulegen.
KAPITEL VII
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Artikel 34
Inhalt der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte
(1) Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht stützt sich auf alle verfügbaren Daten, unter besonderer Berücksichtigung neuer Informationen, die seit dem letzten Datenstichtag des letzten regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts bekannt geworden sind.
(2) Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht liefert eine genaue Schätzung der gegenüber dem Arzneimittel exponierten Population, einschließlich aller Daten über das Verkaufs- und das Verschreibungsvolumen. Diese Expositionsschätzung sollte mit einer qualitativen und quantitativen Analyse der tatsächlichen Verwendung einhergehen und mögliche Abweichungen von der angegebenen Verwendung auf der Grundlage aller dem Zulassungsinhaber vorliegenden Daten sowie der Ergebnisse von Beobachtungs- oder Arzneimittelverwendungsstudien berücksichtigen.
(3) Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht enthält die Ergebnisse der Bewertungen der Wirksamkeit von Maßnahmen zur Risikominimierung, die für die Nutzen-Risiko-Bewertung relevant sind.
(4) Die Zulassungsinhaber brauchen im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht routinemäßig keine detaillierten Einzelfälle, einschließlich narrativer Fallbeschreibungen, aufzulisten. Solche narrativen Fallbeschreibungen sind jedoch im betreffenden Abschnitt über die Risikobewertung des regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts aufzuführen, sofern sie integraler Bestandteil der wissenschaftlichen Analyse eines Signals oder von Sicherheitsbedenken im einschlägigen Abschnitt über die Risikobewertung sind.
(5) Anhand der Bewertung der kumulativen Sicherheitsdaten und der Nutzen-Risiko-Analyse zieht der Zulassungsinhaber im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht Schlussfolgerungen über die Notwendigkeit von Änderungen und/oder Maßnahmen, einschließlich etwaiger Auswirkungen auf die genehmigte Zusammenfassung der Produktmerkmale der Arzneimittel, für die der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht vorgelegt wird.
(6) Sofern in der Liste der EU-Referenzzeitpunkte und der Häufigkeit der Berichtsvorlage gemäß Artikel 107c der Richtlinie 2001/83/EG nichts anderes vorgesehen bzw. mit den einzelstaatlichen zuständigen Behörden oder der Agentur nicht anderes vereinbart ist, wird ein einziger regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsbericht für alle Arzneimittel vorgelegt, die den gleichen Wirkstoff enthalten und für denselben Zulassungsinhaber zugelassen sind. Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht umfasst alle Indikationen, Verabreichungswege, Dosierungsformen und -schemata, ungeachtet dessen, ob sie unter verschiedenen Bezeichnungen und in getrennten Verfahren zugelassen wurden. Gegebenenfalls werden Daten über bestimmte Indikationen, Verabreichungswege, Dosierungsformen und -schemata in einem eigenen Abschnitt im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts aufgeführt und etwaige Sicherheitsbedenken entsprechend angegeben.
(7) Ist der Wirkstoff, der Gegenstand des regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts ist, auch als Bestandteil einer fixen Arzneimittelkombination zugelassen, so legt der Zulassungsinhaber, sofern in der Liste der EU-Referenzzeitpunkte und der Häufigkeit der Berichtsvorlage gemäß Artikel 107c der Richtlinie 2001/83/EG nichts anderes vorgesehen ist, entweder einen getrennten regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht für die Kombinationen von Wirkstoffen vor, die für denselben Zulassungsinhaber zugelassen sind, mit Kreuzverweisen auf die regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte für die einzelnen Wirkstoffe, oder er legt in einem der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte über einen einzigen Wirkstoff Kombinationsdaten vor.
Artikel 35
Format der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte
(1) Die elektronischen regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte werden im Format gemäß Anhang II vorgelegt.
(2) Die Agentur kann Muster für die in Anhang II aufgeführten Module veröffentlichen.
KAPITEL VIII
Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung
Artikel 36
Geltungsbereich
(1) Dieses Kapitel gilt für nicht interventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung, die vom Zulassungsinhaber eingeleitet, durchgeführt oder finanziert werden, nachdem er dazu gemäß Artikel 21a und 22a der Richtlinie 2001/83/EG sowie Artikel 10 und 10a der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 von einer einzelstaatlichen zuständigen Behörde, der Agentur oder der Kommission verpflichtet wurde.
(2) Der Zulassungsinhaber legt das Studienprotokoll, die Zusammenfassung des abschließenden Studienberichts und den abschließenden Studienbericht gemäß den Artikeln 107n und 107p der Richtlinie 2001/83/EG in englischer Sprache vor; ausgenommen sind Studien, die nur in einem Mitgliedstaat durchzuführen sind, der diese Studien gemäß Artikel 22a der Richtlinie 2001/83/EG anfordert. Für diese letztgenannten Studien legt der Zulassungsinhaber eine englische Übersetzung des Titels und der Zusammenfassung des Studienprotokolls und der Zusammenfassung des Abschlussberichts über die Studie vor.
(3) Der Zulassungsinhaber stellt sicher, dass alle Informationen über die Studie so behandelt und gespeichert werden, dass sie korrekt gemeldet, interpretiert und überprüft werden können und gleichzeitig die Vertraulichkeit der Aufzeichnungen über die Probanden gewahrt bleibt. Der Zulassungsinhaber sorgt dafür, dass der Analysedatensatz und die statistischen Programme zur Generierung der im Abschlussbericht der Studie enthaltenen Daten elektronisch gespeichert werden und für Audits und Inspektionen zur Verfügung stehen.
(4) Die Agentur kann geeignete Muster für das Protokoll, die Zusammenfassung und den Abschlussbericht über die Studie veröffentlichen.
Artikel 37
Definitionen
Für die Zwecke dieses Kapitels gelten folgende Definitionen:
(1)
„Beginn der Datenerhebung“ bezeichnet den Zeitpunkt, ab dem Informationen über den ersten Probanden erstmals im Datensatz der Studie aufgezeichnet werden, oder bei der Verwendung von Daten aus zweiter Hand, den Zeitpunkt, zu dem die Datenextraktion beginnt.
(2)
„Ende der Datenerhebung“ bezeichnet den Zeitpunkt, zu dem der Analysedatensatz vollständig vorliegt.
Artikel 38
Format der Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung
Die Protokolle, Zusammenfassungen und Abschlussberichte über nicht interventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung werden im Format gemäß Anhang III vorgelegt.
KAPITEL IX
Abschlussbestimmungen
Artikel 39
Datenschutz
Diese Verordnung gilt unbeschadet der Pflichten der einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Zulassungsinhaber in Bezug auf die Verarbeitung personenbezogener Daten nach der Richtlinie 95/46/EG oder der Pflichten der Agentur in Bezug auf die Verarbeitung personenbezogener Daten nach der Verordnung (EG) Nr. 45/2001.
Artikel 40
Übergangsbestimmungen
(1) Die Verpflichtung der Zulassungsinhaber, der einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Agentur zur Verwendung der Terminologie gemäß Artikel 25 Buchstaben c bis g gelten ab dem 1. Juli 2016.
(2) Artikel 26 Absatz 2 gilt ab dem 1. Juli 2016.
(3) Die Verpflichtung des Zulassungsinhabers, sich an das Format und den Inhalt gemäß Artikel 29 bis 38 zu halten, gilt ab dem 10. Januar 2013.
Artikel 41
Inkrafttreten und Gültigkeit
Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichen im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Sie gilt ab dem 10. Juli 2012.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Brüssel, den 19. Juni 2012