NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) Nr. 1252/2014 DER KOMMISSION
vom 28. Mai 2014
zur Ergänzung der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe für Humanarzneimittel
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE EUROPÄISCHE KOMMISSION -
gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union,
gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (1), insbesondere auf Artikel 47 Absatz 3,
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Alle in der Union hergestellten Wirkstoffe, auch für die Ausfuhr bestimmte Wirkstoffe, sollten nach den Grundsätzen und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe hergestellt werden, die derzeit in den von der Kommission veröffentlichten technischen Leitlinien zur Herstellung von Wirkstoffen dargelegt sind. Es ist erforderlich, die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe in einem bindenden Rechtsakt festzulegen.
(2)
Zur Förderung der Verwendung einheitlicher Standards auf weltweiter Ebene sollten die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe in Übereinstimmung mit den Leitlinien für Wirkstoffe der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln festgelegt werden.
(3)
Die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis sollten in Bezug auf alle Fragen, Tätigkeiten und Prozesse, die entscheidend für die Qualität von Wirkstoffen sind - wie Qualitätsmanagement, Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung, Dokumentation, Materialverwaltung, Produktion, prozessbegleitende Qualitätskontrollen, Verpackung, Kennzeichnung, Laborkontrollen, Rückgaben, Beschwerden und Rückrufe, Auftragsvergabe und Umverpackung - festgelegt werden. Um die Einhaltung dieser Grundsätze und Leitlinien sicherzustellen, sollten die Hersteller von Wirkstoffen verpflichtet werden, ein leistungsfähiges System für das Qualitätsmanagement in Bezug auf diese Stoffe einzurichten und anzuwenden.
(4)
Die Qualität eines Wirkstoffs kann durch Personal, das unter mangelhaften Hygienebedingungen mit ungeeigneter Kleidung arbeitet oder potenziell kontaminierende Tätigkeiten im Herstellungsbereich durchführt, beeinträchtigt werden. Dies sollte durch den jeweiligen Herstellungsvorgängen angemessene Verhaltensweisen in Bezug auf Hygiene- und Gesundheit verhindert werden. Diese Verhaltensweisen sollten in dem vom Hersteller des Wirkstoffs eingerichteten Qualitätsmanagementsystem vorgesehen sein.
(5)
Zur Gewährleistung einer angemessenen Qualität des Wirkstoffs ist es erforderlich, das Risiko einer Kontamination und Kreuzkontamination so gering wie möglich zu halten, indem für diesen Zweck konzipierte Einrichtungen, Herstellungsverfahren und Behälter genutzt sowie geeignete Kontaminationskontrollen durchgeführt werden.
(6)
Bei der Herstellung von für die menschliche Gesundheit schädlichen Wirkstoffen ist es besonders wichtig, Kreuzkontaminationen zu verhindern. Die Kontamination anderer Produkte mit stark sensibilisierenden Wirkstoffen könnte eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit darstellen, da die Exposition gegenüber diesen Stoffen sehr oft zur Entwicklung von Überempfindlichkeit und allergischen Reaktionen führt. Aus diesem Grund sollte die Herstellung solcher Wirkstoffe nur in gesonderten Herstellungsbereichen zulässig sein. Die Nutzung gesonderter Herstellungsbereiche kann außerdem für die Herstellung von Wirkstoffen erforderlich sein, die aufgrund ihrer Wirkstärke oder ihrer infektiösen oder toxischen Eigenschaften schädlich für die menschliche Gesundheit sein können. Bei diesen Stoffen sollte der Hersteller die Risiken für die menschliche Gesundheit und die Notwendigkeit gesonderter Herstellungsbereiche prüfen.
(7)
Um die Verfolgung, Ermittlung und Lösung potenzieller Qualitätsprobleme zu erleichtern und die Einhaltung der guten Herstellungspraxis zu überprüfen, sollte der Hersteller ausführliche schriftliche Aufzeichnungen über alle Prozesse führen, die er in Bezug auf die Herstellung von Wirkstoffen durchführt, einschließlich der Abweichungen von diesen Prozessen.
(8)
Um zu gewährleisten, dass Arzneimittel angemessenen Qualitäts-, Sicherheits- und Wirksamkeitsstandards entsprechen, und um die öffentliche Gesundheit zu schützen, sollten die Hersteller eines Wirkstoffs die Hersteller von Arzneimitteln, die diesen Wirkstoff verwenden, unverzüglich über etwaige Änderungen informieren, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen könnten.
(9)
Angemessene Verfahren für die Aufzeichnung und Untersuchung qualitätsbezogener Beschwerden sowie den Rückruf von Produkten sind erforderlich, um Qualitätsbedenken rasch zu begegnen und Wirkstoffe, die nicht den Qualitätsstandards entsprechen oder eine ernste Bedrohung für die öffentliche Gesundheit darstellen, vom Markt zu nehmen.
(10)
Überträgt der Hersteller des Wirkstoffs einen Teil des Herstellungsprozesses auf eine andere Partei, so ist es wichtig, die Zuständigkeiten dieser anderen Partei im Hinblick auf die Einhaltung der guten Herstellungspraxis und die Qualitätsmaßnahmen schriftlich klarzustellen.
(11)
Die Anwendung der guten Herstellungspraxis auf den Prozess der Umverpackung und der Neuetikettierung ist erforderlich, um zu vermeiden, dass Wirkstoffe falsch gekennzeichnet oder während des Prozesses kontaminiert werden -
HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
Artikel 1
Geltungsbereich
Diese Verordnung enthält die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe für Humanarzneimittel, einschließlich der Wirkstoffe, die für die Ausfuhr bestimmt sind.
Artikel 2
Definitionen
Für die Zwecke dieser Verordnung bezeichnet der Begriff
1.
„Herstellung“ jede Tätigkeit im Zusammenhang mit der Annahme von Materialien, der Herstellung, Verpackung, Umverpackung, Etikettierung, Neuetikettierung, Qualitätskontrolle, Freisetzung von Wirkstoffen bzw. jede Beteiligung daran sowie die damit verbundenen Kontrollen;
2.
„Ausgangsstoff für den Wirkstoff“ jeden Stoff, aus dem ein Wirkstoff hergestellt oder extrahiert wird;
3.
„Zwischenstoff“ jeden Stoff, der bei der Herstellung eines Wirkstoffs entsteht und zur weiteren Verarbeitung bestimmt ist;
4.
„Rohstoff“ jeden Stoff, jedes Reagens oder jedes Lösungsmittel, der bzw. das für die Verwendung bei der Herstellung eines Wirkstoffs bestimmt ist und aus dem der Wirkstoff nicht direkt hergestellt oder extrahiert wird.
Artikel 3
Qualitätsmanagement
(1) Hersteller von Wirkstoffen („Hersteller“) legen ein wirksames System für das Qualitätsmanagement in Bezug auf diese Stoffe während der von ihnen durchgeführten Herstellungstätigkeiten („Herstellungsvorgänge“) fest, setzen dieses um und dokumentieren es. Das System sorgt für eine aktive Beteiligung des Managements und des an der Herstellung beteiligten Personals.
Das System gewährleistet, dass die Wirkstoffe in Bezug auf ihre Qualität und Reinheit die gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen erfüllen.
Das System umfasst das Qualitätsrisikomanagement.
(2) Der Hersteller benennt eine von der Herstellungseinheit unabhängige Qualitätseinheit, die für die Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle zuständig ist.
(3) Der Hersteller führt regelmäßige interne Prüfungen durch und trifft Folgemaßnahmen in Bezug auf die Ergebnisse.
Artikel 4
Personal
(1) Der Hersteller gewährleistet, dass für die Durchführung und Überwachung der Herstellung von Wirkstoffen ausreichend Personal zur Verfügung steht, das aufgrund von Ausbildung, Schulung oder Erfahrung über die erforderlichen Qualifikationen verfügt.
(2) Das Personal verhält sich im Herstellungsbereich so, dass gute sanitäre und hygienische Verhältnisse gewährleistet sind. Keinen Zugang zum Herstellungsbereich erhält Personal, das
a)
an einer ansteckenden Krankheit leidet oder offene Wunden oder andere Hautkrankheiten an der freiliegenden Körperoberfläche hat, die die Qualität und Reinheit des Wirkstoffs beeinträchtigen könnten;
b)
Kleidung trägt, die sichtbar verschmutzt ist, den Wirkstoff nicht vor einer potenziellen Kontamination durch das Personal schützt oder das Personal nicht vor der Exposition gegenüber Wirkstoffen schützt, die eine potenzielle Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen;
c)
bei Betreten des Herstellungsbereichs Tätigkeiten durchführt, die den Wirkstoff kontaminieren oder seine Qualität anderweitig beeinträchtigen könnten.
Artikel 5
Gebäude und Einrichtungen
(1) Die Gebäude und Einrichtungen für die Herstellung von Wirkstoffen müssen so gelegen, konzipiert und gebaut sein, dass sie sich für die beabsichtigten Tätigkeiten eignen und Reinigung und Wartung erleichtert werden, wobei zu berücksichtigen ist, für welche Herstellungsart bzw. welche Schritte des Herstellungsprozesses die Gebäude und Einrichtungen genutzt werden.
Die Einrichtungen sowie der Materialfluss und der Durchgang von Personen in diesen Einrichtungen sind so zu konzipieren, dass gewährleistet ist, dass die verschiedenen Stoffe und Materialien getrennt gehalten werden und sich nicht gegenseitig kontaminieren.
(2) Die Gebäude sind ordnungsgemäß instand zu halten, zu reparieren und sauber zu halten.
(3) Stark sensibilisierende Wirkstoffe müssen in gesonderten Herstellungsbereichen hergestellt werden.
Bei der Durchführung von Herstellungstätigkeiten prüft der Hersteller die Notwendigkeit gesonderter Herstellungsbereiche für Wirkstoffe, die aufgrund ihrer Wirkstärke oder ihrer infektiösen oder toxischen Eigenschaften schädlich für die menschliche Gesundheit sein können. Bei dieser Prüfung wird das von diesen Wirkstoffen ausgehende Risiko für die menschliche Gesundheit bewertet, unter Berücksichtigung der Wirkstärke, Toxizität und Infektiosität des Wirkstoffs sowie der vorhandenen Verfahren zur Risikominderung. Die Prüfung wird schriftlich dokumentiert.
Ergibt die Prüfung, dass ein Risiko für die menschliche Gesundheit besteht, so wird der Wirkstoff in gesonderten Herstellungsbereichen hergestellt.
Artikel 6
Ausrüstung
(1) Die bei der Herstellung von Wirkstoffen verwendete Ausrüstung muss in Bezug auf ihren beabsichtigten Gebrauch sowie ihre Reinigung, Wartung und gegebenenfalls Hygienisierung angemessen konzipiert und angeordnet sein und die passende Größe aufweisen.
Die Ausrüstung ist so zu konzipieren und zu nutzen, dass die Oberflächen, die mit Rohstoffen, Ausgangsstoffen und Zwischenstoffen oder mit Wirkstoffen in Berührung kommen, die Qualität der verwendeten Rohstoffe, Ausgangsstoffe und Zwischenstoffe oder der Wirkstoffe nicht so weit verändern, dass sie nicht mehr den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen entsprechen.
(2) Der Hersteller legt schriftliche Verfahren für die Reinigung der Ausrüstung und der anschließenden Überprüfung ihrer Eignung zur Verwendung im Herstellungsprozess fest.
(3) Ausrüstung, die zum Kontrollieren, Wiegen, Messen, Überwachen und Prüfen verwendet wird und für die Sicherstellung der Qualität des Wirkstoffs von entscheidender Bedeutung ist, wird gemäß schriftlichen Verfahren und nach einem festgelegten Zeitplan kalibriert.
Artikel 7
Dokumentation und Aufzeichnungen
(1) Der Hersteller richtet ein Dokumentationssystem und schriftliche Verfahren in Bezug auf den Herstellungsprozess ein und unterhält diese.
Alle Dokumente im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess werden gemäß schriftlichen Verfahren erstellt, überarbeitet, genehmigt und verteilt.
Der Hersteller führt mindestens über folgende Elemente im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess Aufzeichnungen:
1.
Reinigung und Verwendung der Ausrüstung;
2.
Herkunft der Rohstoffe, der Ausgangsstoffe und der Zwischenstoffe;
3.
Kontrollen in Bezug auf die Rohstoffe, Ausgangsstoffe und die Zwischenstoffe;
4.
Verwendung von Rohstoffen, Ausgangsstoffen und Zwischenstoffen;
5.
Etikettierung der Wirkstoffe und des Verpackungsmaterials;
6.
Rahmenanweisungen für die Herstellung;
7.
Herstellung von Chargen und deren Kontrolle;
8.
Laborkontrollen.
Die Erstellung, Überarbeitung, Ersetzung und Rücknahme von Dokumenten im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess wird kontrolliert, und es werden Aufzeichnungen über die Überarbeitung, Ersetzung und Rücknahme geführt.
(2) Alle während des Herstellungsprozesses durchgeführten qualitätsbezogenen Tätigkeiten werden zum Zeitpunkt ihrer Durchführung aufgezeichnet. Jede Abweichung von den schriftlichen Verfahren gemäß Artikel 7 Absatz 1 wird dokumentiert und begründet. Abweichungen, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen oder dazu führen, dass er den Spezifikationen gemäß Artikel 12 Absatz 1 nicht mehr entspricht, werden untersucht, und die Ergebnisse dieser Untersuchung werden dokumentiert.
(3) Nach Durchführung der Herstellungs- und Kontrollvorgänge bewahrt der Hersteller alle Herstellungs- und Kontrollaufzeichnungen mindestens ein Jahr lang ab dem Verfallsdatum der Charge auf. Im Fall eines Wirkstoffs, für den Termine für erneute Tests vorgesehen sind, bewahrt der Hersteller die Aufzeichnungen mindestens drei Jahre lang auf, nachdem die gesamte Charge in Verkehr gebracht worden ist.
Artikel 8
Materialmanagement
(1) Der Hersteller legt schriftliche Verfahren zur Sicherstellung der Qualität des angelieferten Materials fest; diese umfassen folgende Elemente:
1.
Eingang;
2.
Identifizierung;
3.
Quarantäne;
4.
Lagerung;
5.
Behandlung;
6.
Probenahme;
7.
Prüfung;
8.
Genehmigung;
9.
Ablehnung.
(2) Der Hersteller muss über ein System für die Bewertung der Lieferanten von kritischen Materialien verfügen.
Artikel 9
Herstellungs- und Verfahrenskontrolle
(1) Die Herstellungsvorgänge werden Kontrollen unterzogen, um den Herstellungsprozess zu überwachen und anzupassen oder um zu überprüfen, ob der Wirkstoff den Spezifikationen für Qualität und Reinheit gemäß Artikel 12 Absatz 1 entspricht. Herstellungsvorgänge, die von entscheidender Bedeutung dafür sind, dass der Wirkstoff den Qualitätsanforderungen gemäß Artikel 12 Absatz 1 entspricht, werden unter Aufsicht qualifizierten Personals durchgeführt oder einer gleichwertigen Kontrolle unterzogen.
(2) Das Wiegen und Messen von Rohstoffen und Ausgangsstoffen wird mit Genauigkeit und in einer Weise durchgeführt, die die Verwendungstauglichkeit der Stoffe nicht beeinträchtigt.
(3) Die Herstellungsvorgänge, einschließlich Vorgänge nach der Reinigung der Zwischenstoffe oder des Wirkstoffs, werden in einer Weise durchgeführt, die verhindert, dass Rohstoffe, Ausgangsstoffe, Zwischenstoffe und Wirkstoffe durch andere Materialien kontaminiert werden.
Artikel 10
Verpackung und Etikettierung
(1) Behälter müssen einen angemessenen Schutz gegen die Verschlechterung oder die Kontamination des Wirkstoffs ab dem Zeitpunkt, zu dem der Wirkstoff verpackt wird, bis zu dem Zeitpunkt bieten, zu dem er bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet wird.
(2) Die Lagerung, das Bedrucken und die Verwendung von Etiketten auf der Verpackung von Wirkstoffen werden kontrolliert. Etikette müssen die für die Gewährleistung der Qualität des Wirkstoffs erforderlichen Informationen enthalten.
Artikel 11
Inverkehrbringen
Ein Wirkstoff wird erst dann in den Verkehr gebracht, wenn er von der Qualitätseinheit zum Verkauf freigegeben ist.
Artikel 12
Laborkontrollen
(1) Der Hersteller erstellt Spezifikationen für die Qualität und Reinheit der von ihm hergestellten Wirkstoffe sowie für die Rohstoffe, Ausgangsstoffe und Zwischenstoffe, die bei diesem Prozess verwendet werden.
(2) Zur Überprüfung der Einhaltung der Spezifikationen gemäß Absatz 1 werden Labortests durchgeführt.
Der Hersteller stellt für jede Charge eines Wirkstoffs Analysezertifikate aus, wenn dies angefordert wird von
a)
den zuständigen Behörden eines Mitgliedstaats;
b)
den Herstellern von Wirkstoffen, die direkt oder indirekt mit dem Wirkstoff zur weiteren Verarbeitung, Verpackung, Umverpackung, Etikettierung oder Neuetikettierung beliefert werden;
c)
Händlern und Maklern für Wirkstoffe;
d)
Herstellern von Arzneimitteln, die direkt oder indirekt mit dem Wirkstoff beliefert werden.
(3) Der Hersteller überwacht die Stabilität des Wirkstoffs anhand von Stabilitätsstudien. Verfalldaten oder Termine für die erneute Prüfung von Wirkstoffen werden auf der Grundlage einer Bewertung der Daten aus den Stabilitätsstudien festgelegt. Angemessen gekennzeichnete Proben des Wirkstoffs werden in Übereinstimmung mit einem auf der Grundlage der Haltbarkeitsdauer des Wirkstoffs erstellten Probenahmeplan aufbewahrt.
Artikel 13
Validierung
Der Hersteller erstellt ein Konzept für die Validierung derjenigen Prozesse und Verfahren, die von entscheidender Bedeutung dafür sind, dass der Wirkstoff den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Qualitäts- und Reinheitsspezifikationen entspricht, und setzt dieses um.
Artikel 14
Kontrolle bei Änderungen
(1) Bevor der Hersteller Änderungen des Herstellungsprozesses vornimmt, die Auswirkungen auf Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs haben könnten, bewertet er die möglichen Auswirkungen dieser Änderungen auf die Qualität des Wirkstoffs.
(2) Änderungen des Herstellungsprozesses, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen, werden nicht durchgeführt.
(3) Der Hersteller eines Wirkstoffs unterrichtet die Hersteller von Arzneimitteln, die er mit dem Wirkstoff beliefert, unverzüglich über alle Änderungen des Herstellungsprozesses, die Auswirkungen auf die Qualität des Wirkstoffs haben könnten.
Artikel 15
Ablehnung und Rücksendung
(1) Chargen mit Wirkstoffen und Zwischenstoffen, die den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen nicht entsprechen, werden abgelehnt, entsprechend gekennzeichnet und in Quarantäne gestellt.
(2) Hersteller, die abgelehnte Chargen eines Wirkstoffs, die nicht den Spezifikationen entsprechen, aufbereiten oder nachbessern oder die Rohstoffe und Lösungsmittel für die erneute Verwendung im Herstellungsprozess rückgewinnen, wenden die Verfahren gemäß Artikel 7 Absatz 1 an und führen angemessene Kontrollen durch, um zu gewährleisten, dass
a)
der aufbereitete oder nachgebesserte Wirkstoff die gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Qualitätsanforderungen erfüllt;
b)
die rückgewonnenen Rohstoffe und Lösungsmittel für ihre beabsichtigte Verwendung im Herstellungsprozess geeignet sind.
(3) Zurückgesendete Wirkstoffe werden als solche gekennzeichnet und in Quarantäne gestellt.
Artikel 16
Beschwerden und Rückrufe
(1) Der Hersteller zeichnet alle qualitätsbezogenen Beschwerden auf und geht diesen nach.
(2) Der Hersteller legt Verfahren für den Rückruf von Wirkstoffen vom Markt fest.
(3) Stellt der zurückgerufene Wirkstoff eine ernste Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, so teilt der Hersteller dies den zuständigen Behörden unverzüglich mit.
Artikel 17
Auftragsfertigung
(1) Soll ein Herstellungsvorgang oder ein damit verbundener Vorgang im Auftrag des Herstellers des Wirkstoffs von einer anderen Partei („der Auftragshersteller“) durchgeführt werden, ist hierüber ein schriftlichen Vertrag zu schließen.
In dem Vertrag sind die Pflichten des Auftragsherstellers in Bezug auf die gute Herstellungspraxis genau festgelegt.
(2) Der Hersteller des Wirkstoffs überprüft, ob die von einem Auftragshersteller durchgeführten Tätigkeiten im Einklang mit der guten Herstellungspraxis stehen.
(3) Ein Herstellungsvorgang oder ein damit verbundener Vorgang, der einem Auftragshersteller übertragen wurde, darf nicht ohne die schriftliche Zustimmung des Herstellers des Wirkstoffs im Unterauftrag an einen Dritten vergeben werden.
Artikel 18
Umverpackung
Wird der Wirkstoff von einem Hersteller in einen Behälter umverpackt, der sich vom ursprünglichen Behälter hinsichtlich Volumen, Produktionsmaterial oder Lichtdurchlässigkeit unterscheidet, so führt der Hersteller Stabilitätsstudien für den Wirkstoff durch und legt auf der Grundlage dieser Studien ein Verfalldatum oder ein Datum für die erneute Prüfung des Wirkstoffs fest.
Artikel 19
Inkrafttreten
Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Sie gilt ab dem 25. Mai 2014.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Brüssel, den 28. Mai 2014