NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
A BIZOTTSÁG 357/2014/EU FELHATALMAZÁSON ALAPULÓ RENDELETE
(2014. február 3.)
a 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvnek és a 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletnek az engedélyezés utáni gyógyszerhatásossági vizsgálatok előírását indokolttá tevő esetek tekintetében történő kiegészítéséről
(EGT-vonatkozású szöveg)
AZ EURÓPAI BIZOTTSÁG,
tekintettel az Európai Unió működéséről szóló szerződésre,
tekintettel az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló, 2001. november 6-i 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvre (1) és különösen annak 22b. cikkére,
tekintettel az emberi, illetve állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek engedélyezésére és felügyeletére vonatkozó közösségi eljárások meghatározásáról és az Európai Gyógyszerügynökség létrehozásáról szóló, 2004. március 31-i 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletre (2) és különösen annak 10b. cikkére,
mivel:
(1)
A gyógyszerek jóváhagyására vonatkozó határozatokat az adott gyógyszer objektív minőségi, biztonsági és hatásossági kritériumai alapján kell meghozni annak biztosítása érdekében, hogy csak kiváló minőségű gyógyszereket hozzanak forgalomba és alkalmazzanak a betegek kezelésére. Következésképp az új gyógyszereket az engedélyezés előtt kiterjedt vizsgálatoknak, köztük klinikai hatásossági vizsgálatoknak kell alávetni.
(2)
A 2001/83/EK irányelv 21a. cikkének f) pontja, valamint a 726/2004/EK rendelet 9. cikke (4) bekezdésének cc) pontja értelmében a forgalombahozatali engedély megadásakor rendelkezésre álló, a gyógyszer hatásosságára vonatkozó adatokat meghatározott esetekben további információkkal kell kiegészíteni a forgalomba hozatal időpontjában még megválaszolatlan aggályok eloszlatása érdekében. Továbbá a 2001/83/EK irányelv 22a. cikke (1) bekezdésének b) pontja, valamint a 726/2004/EK rendelet 10a. cikke (1) bekezdésének b) pontja értelmében az engedélyezés után rendelkezésre álló információk alapján a hatásosságra vonatkozó korábbi értékelést adott esetben jelentősen felül kell vizsgálni, miközben a forgalombahozatali engedély érvényben marad. A tagállami illetékes hatóságok, az Európai Gyógyszerügynökség és a Bizottság (a továbbiakban: illetékes hatóságok) mindkét esetben előírhatják, hogy a forgalombahozatali engedély jogosultja engedélyezés utáni hatásossági vizsgálatot végezzen.
(3)
Az előírt, engedélyezés utáni hatásossági vizsgálatnak olyan megalapozott tudományos aggályokkal kell foglalkoznia, amelyek közvetlen hatással lehetnek a forgalombahozatali engedély érvényben tartására. A vizsgálat előírása nem indokolhatja a forgalombahozatali engedély túl korai kibocsátását. A 2001/83/EK irányelv 22a. cikke (1) bekezdésének, valamint a 726/2004/EK rendelet 10a. cikke (1) bekezdésének megfelelően az ilyen vizsgálatokat eseti alapon megindokolva, a gyógyszer tulajdonságait és a rendelkezésre álló adatokat figyelembe véve kell előírni. A vizsgálat alapján az illetékes hatóságok és a forgalombahozatali engedély jogosultja hozzájutnak az ahhoz szükséges információkhoz, hogy az elsődleges adatokat vagy kiegészítsék, vagy ellenőrizzék, hogy a forgalombahozatali engedélyt a vizsgálat eredményeként kapott új adatok alapján változtatás nélkül fenn kell tartani, módosítani kell, fel kell függeszteni vagy vissza kell vonni.
(4)
A 2001/83/EK irányelv 22b. cikke és a 726/2004/EK rendelet 10b. cikke felhatalmazza a Bizottságot, hogy meghatározza azokat az eseteket, amelyekben engedélyezés utáni hatásossági vizsgálatot lehet előírni. Az átláthatóság és a jogbiztonság érdekében, valamit az új tudományos fejleményekre tekintettel helyénvaló felsorolni azokat a meghatározott eseteket és körülményeket, amelyeket figyelembe lehet venni.
(5)
A feltáró vagy megerősítő klinikai kutatások eszközeként a gyógyszerhatásosság meghatározására számos különböző terápiás területen alkalmaznak kiegészítő végpontokat, például biomarkereket vagy a tumorméret változását az onkológiában. Az e végpontokon alapuló értékelés alátámasztására fontos lehet az engedélyezés utáni időszakban további hatásossági adatokat generálni a beavatkozás hatásának vizsgálata céljából a betegség lefolyására vagy a klinikai eredményre. Szükséges lehet annak ellenőrzése is, hogy az engedélyezés utáni időszakban a túlélési adatok a kiegészítő végpontok eredményétől eltérnek-e, vagy azt megerősítik.
(6)
Egyes gyógyszereket rendszeresen alkalmazhatnak más gyógyszerekkel kombinálva. Noha a forgalombahozatali engedély kérelmezőjének az ilyen kombinációk hatásaira vonatkozóan klinikai vizsgálatokat kell végeznie, ezeket gyakran nem követelik meg, vagy a forgalombahozatali engedély által lefedett összes lehetséges kombináció kimerítő vizsgálata nem megoldható az engedélyezés előtt. Ehelyett a tudományos értékelést részben a meglévő adatok extrapolációjára lehet alapozni. Bizonyos esetekben fontos lehet további klinikai bizonyítékot szerezni a meghatározott gyógyszerkombinációkra vonatkozóan az engedélyezés utáni időszakban, ha az ilyen vizsgálatok még megválaszolatlan aggályokat oszlatnak el. Ez különösen releváns, ha az adott kombinációkat a mindennapi orvosi gyakorlatban alkalmazzák vagy tervezik alkalmazni.
(7)
A forgalombahozatali engedély megadása előtt végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban nehéz lehet megfelelően reprezentálni valamennyi különböző, a gyógyszert várhatóan felhasználó alpopulációt. Ez azonban nem feltétlenül jelenti akadályát egy általában kedvező előny/kockázat viszonynak az engedély időpontjában. Ugyanakkor meghatározott alpopulációk esetében, amelyeknél az előnyök tekintetében bizonytalanság vetődik fel, a hatásosságot bizonyító adatok további alátámasztására lehet szükség az engedélyezés utáni időszakban végzett, specifikusan célzott klinikai vizsgálatok által.
(8)
Rendes körülmények között az engedélyezést követő felügyelet keretében nincsenek kötelező követelmények a gyógyszerek hatásosságának hosszú távú nyomon követésére vonatkozóan, még a krónikus betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek esetében sem. Sok esetben a gyógyszer hatásai idővel gyengülnek, ami a terápia újratervezését teszi szükségessé. Ez azonban nem feltétlenül érinti a gyógyszer előny/kockázat viszonyát és az adott időpontig kifejtett jótékony hatására vonatkozó értékelést. Kivételes esetekben, amennyiben a hatásosság hosszú távon mutatkozó esetleges hiánya aggályokat vet fel a beavatkozás pozitív előny/kockázat viszonyának fenntartását illetően, engedélyezés utáni hatásossági vizsgálatot kell előírni. Ilyen lehet például azon innovatív terápiák esete, ahol a beavatkozások a betegség lefolyását hivatottak megváltoztatni.
(9)
Kivételes helyzetekben a mindennapi orvosi gyakorlatra irányuló vizsgálatot lehet előírni, amennyiben egyértelmű bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a gyógyszer randomizált kontrollcsoportos klinikai vizsgálata által kimutatott előnyeit a valós felhasználási körülmények szignifikáns mértékben befolyásolják, vagy amennyiben egy bizonyos tudományosan indokolt aggályt a legjobban a mindennapi orvosi gyakorlat során gyűjtött adatokhoz való hozzáféréssel lehet vizsgálni. Ezenkívül a vakcinák védelmi hatékonyságára vonatkozó vizsgálatok nem mindig megvalósíthatóak. Helyettük az engedélyezés utáni védőoltási kampányok alatt folytatott előretekintő tanulmányok útján lehetne a hatásosságra vonatkozó becsléseket végezni további ismeretek szerzése érdekében arról, hogy a vakcina milyen mértékben képes rövid vagy hosszú távú védelmet nyújtani.
(10)
Egy gyógyszer életciklusa során jelentős változás következhet be egy betegség diagnosztizálásának, kezelésének, vagy megelőzésének alapnormáiban, ami a gyógyszer megállapított előny/kockázat viszonyának újraértékelését teszi szükségessé. Az Európai Bíróság kimondta, hogy az orvosi közösségben egy gyógyszer terápiás hatásosságának megfelelő értékelési kritériumaira vonatkozó konszenzus megváltozása olyan konkrét és objektív tényezőnek minősülhet, amely alapján a termék előny-kockázat értékelésének eredménye kedvezőtlen eredményt hozhat (3). Ezért a kedvező előny-kockázat értékelés fenntartása érdekében szükséges lehet új bizonyítékokat szolgáltatni a gyógyszer hatásosságával kapcsolatban. Hasonlóképpen, ha egy betegség jobb megértése, vagy új farmakológiai ismeretek megkérdőjelezik a forgalombahozatali engedély megadásakor a gyógyszer hatásosságának megállapításához használt kritériumokat, mérlegelni lehet kiegészítő vizsgálatok előírását.
(11)
Ahhoz, hogy használható adatok álljanak rendelkezésre, az engedélyezés utáni hatásossági vizsgálatot úgy kell megtervezni, hogy a megfelelő tudományos kérdésre adjon választ.
(12)
Az illetékes hatóságok a feltételekhez kötött és/vagy különleges körülmények között megadott forgalomabahozatali engedély, illetve a 2001/83/EK irányelv 31. és 107i. cikke, vagy a 726/2004/EK rendelet 20. cikke szerinti eljárás eredményeképp megadott forgalombahozatali engedélyek esetében előírhatják az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek hatásosságának igazolását vagy megerősítését. Továbbá a fejlett terápiás gyógyszerkészítmények vagy a gyermekgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerkészítmények forgalombahozatali engedélyei jogosultjainak bizonyos, a gyógyszerek hatásosságának nyomon követését biztosító intézkedéseknek is eleget kell tenniük. Következésképp engedélyezés utáni hatásossági vizsgálatot kell végezniük. Az ilyen vizsgálatok szükségességét az említett eljárások keretében és az e rendeletben meghatározott konkrét helyzetektől és körülményektől függetlenül kell értékelni,
ELFOGADTA EZT A RENDELETET:
1. cikk
(1) A tagállami illetékes hatóságok, az Európai Gyógyszerügynökség és a Bizottság előírhatják, hogy a forgalombahozatali engedély jogosultja engedélyezés utáni hatásossági vizsgálatot végezzen a 2001/83/EK irányelv 21a. cikke f) pontjának és 22a. cikke (1) bekezdése b) pontjának, valamint a 726/2004/EK rendelet 9. cikke (4) bekezdése cc) pontjának és 10a. cikke (1) bekezdése b) pontjának megfelelően, amennyiben
a)
a gyógyszer hatásosságának valamely aspektusával kapcsolatban olyan aggály merül fel, amelyet csak a gyógyszer forgalomba hozatala után lehet eloszlatni;
b)
egy betegség jobb megértése, a klinikai módszertan, vagy a gyógyszer valós felhasználási körülményei arra utalnak, hogy a hatásosságra vonatkozó korábbi értékeléseket jelentős mértékben felül kell vizsgálni.
(2) A tagállami illetékes hatóságok, az Európai Gyógyszerügynökség, vagy a Bizottság csak akkor alkalmazza az (1) bekezdésben foglaltakat, ha legalább a következő esetek egyike fennáll:
a)
az elsődleges hatásossági vizsgálat kiegészítő végpontokon alapul, ezért ellenőrizni kell a beavatkozás hatását a betegség lefolyására vagy a klinikai eredményre, vagy meg kell erősíteni a hatásosságra vonatkozó korábbi feltevéseket;
b)
a más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazott gyógyszerek esetében további hatásossági adatok szükségesek azoknak a biztonytalanságoknak a tisztázására, amelyek a gyógyszer engedélyezésének időpontjában megválaszolatlanul maradtak;
c)
a gyógyszer hatásosságával kapcsolatban bizonyos alpopulációk tekintetében bizonytalanságok állnak fenn, amelyeket a forgalomba hozatal engedélyezése előtt nem oszlattak el, és további klinikai bizonyítékot igényelnek;
d)
a gyógyszer hatásosságának hosszú távú hiánya a gyógyszer pozitív előny/kockázat viszonyának fenntartását illetően aggályokat vet fel;
e)
a gyógyszer klinikai vizsgálatok által kimutatott előnyeit a valós felhasználási körülmények szignifikáns mértékben befolyásolják, vagy a vakcinák esetében a védelmi hatékonyságra vonatkozó vizsgálatok nem voltak megvalósíthatóak;
f)
jelentős változás következett be egy betegség kezelésének, vagy egy gyógyszer farmakológiájának normáiban, ezért kiegészítő bizonyítékokat kell szolgáltatni a gyógyszer hatásosságával kapcsolatban;
g)
új konkrét és objektív tudományos adatok alapján megállapítható, hogy a hatásosságra vonatkozó korábbi értékeléseket jelentős mértékben felül kell vizsgálni.
(3) Az (1) és (2) bekezdésben meghatározott esetek nem érintik a forgalombahozatali engedély jogosultjára róható azon kötelezettséget, miszerint a következő helyzetek bármelyikével összefüggésben engedélyezés utáni hatásossági vizsgálatot kell végeznie:
a)
a 726/2004/EK rendelet 14. cikkének (7) bekezdése szerint, különleges kötelezettségekhez kötötten megadott forgalomabahozatali engedély;
b)
a 726/2004/EK rendelet 14. cikkének (8) bekezdése és a 2001/83/EK irányelv 22. cikke szerinti, kivételes körülmények között és bizonyos feltételek mellett megadott forgalombahozatali engedély;
c)
az 1394/2007/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet (4) 14. cikke szerint megadott, fejlett terápiás gyógyszerkészítményre vonatkozó forgalombahozatali engedély;
d)
egy gyógyszer gyermekgyógyászati felhasználása az 1901/2006/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet (5) 34. cikkének (2) bekezdése szerint;
e)
a 2001/83/EK irányelv 31. vagy 107i. cikke, vagy a 726/2004/EK rendelet 20. cikke szerint indított eljárás.
2. cikk
Ez az irányelv az Európai Unió Hivatalos Lapjában való kihirdetését követő huszadik napon lép hatályba.
Ez a rendelet teljes egészében kötelező és közvetlenül alkalmazandó valamennyi tagállamban.
Kelt Brüsszelben, 2014. február 3-án.