NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
ΚΑΤ' ΕΞΟΥΣΙΟΔΌΤΗΣΗ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌΣ (ΕΕ) αριθ. 1252/2014 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΉΣ
της 28ης Μαΐου 2014
για τη συμπλήρωση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου όσον αφορά τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραμμές καλής παρασκευής δραστικών ουσιών για φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση
(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)
Η ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ,
Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης,
Έχοντας υπόψη την οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (1), και ιδίως το άρθρο 47 τρίτο εδάφιο,
Εκτιμώντας τα ακόλουθα:
(1)
Όλες οι δραστικές ουσίες που παρασκευάζονται στην Ένωση, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που προορίζονται για εξαγωγή, θα πρέπει να παρασκευάζονται σύμφωνα με τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραμμές καλής παρασκευής δραστικών ουσιών, οι οποίες περιλαμβάνονται στις τεχνικές κατευθυντήριες γραμμές για την παρασκευή δραστικών ουσιών, που δημοσιεύτηκαν από την Επιτροπή. Είναι απαραίτητο να οριστούν οι αρχές και οι κατευθυντήριες γραμμές καλής παρασκευής δραστικών ουσιών στο πλαίσιο νομικά δεσμευτικής πράξης.
(2)
Με σκοπό να προαχθεί η χρήση εναρμονισμένων προτύπων σε παγκόσμιο επίπεδο, θα πρέπει να οριστούν αρχές και κατευθυντήριες γραμμές καλής παρασκευής δραστικών ουσιών που να συμβαδίζουν με τις κατευθυντήριες γραμμές για τις δραστικές ουσίες τις οποίες θέσπισε η διεθνής διάσκεψη για την εναρμόνιση των τεχνικών προδιαγραφών για την καταχώριση φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση.
(3)
Θα πρέπει να οριστούν αρχές και κατευθυντήριες γραμμές καλής παρασκευής σε σχέση με όλα τα θέματα, τις πράξεις και τις διαδικασίες που έχουν αποφασιστική σημασία για τον καθορισμό της ποιότητας των δραστικών ουσιών, όπως είναι η διαχείριση ποιότητας, το προσωπικό, οι εγκαταστάσεις και ο εξοπλισμός, η τεκμηρίωση, η διαχείριση υλικών, η παραγωγή, οι έλεγχοι κατά τη διεργασία παραγωγής, η συσκευασία, η επισήμανση, οι εργαστηριακοί έλεγχοι, οι επιστροφές, οι καταγγελίες και οι ανακλήσεις, η εξωτερική ανάθεση και η επανασυσκευασία. Για να εξασφαλίσουν τη συμμόρφωση μ' αυτές τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραμμές, οι παρασκευαστές δραστικών ουσιών θα πρέπει να οργανώσουν και να εφαρμόσουν ένα αποτελεσματικό σύστημα διαχείρισης της ποιότητας αυτών των ουσιών.
(4)
Η ποιότητα της δραστικής ουσίας διακυβεύεται όταν το προσωπικό εργάζεται σε ανθυγιεινές συνθήκες, φορά ακατάλληλα ρούχα ή ασκεί δραστηριότητες που μπορούν να μολύνουν τον χώρο παρασκευής. Αυτό θα πρέπει να προλαμβάνεται με την εφαρμογή κανόνων δημόσιας και προσωπικής υγιεινής που ενδείκνυνται για τις εκτελούμενες εργασίες παρασκευής. Οι πρακτικές αυτές θα πρέπει να προβλέπονται από το σύστημα διαχείρισης της ποιότητας που εφαρμόζει ο παρασκευαστής της δραστικής ουσίας.
(5)
Για να είναι ικανοποιητική η ποιότητα της δραστικής ουσίας, είναι απαραίτητο να ελαχιστοποιηθεί η δυνητική μόλυνση και η διασταυρούμενη επιμόλυνση, με τη θέσπιση της απαίτησης να χρησιμοποιούνται εγκαταστάσεις, διεργασίες παραγωγής και περιέκτες ειδικά σχεδιασμένα γι' αυτό τον σκοπό, καθώς και να εφαρμόζονται κατάλληλοι έλεγχοι για μόλυνση.
(6)
Η πρόληψη της διασταυρούμενης επιμόλυνσης έχει ιδιαίτερη σημασία όταν παράγονται δραστικές ουσίες επιβλαβείς για την υγεία του ανθρώπου. Η μόλυνση άλλων προϊόντων από εξαιρετικά ευαισθητοποιητικές δραστικές ουσίες θα μπορούσε να αποτελέσει απειλή για τη δημόσια υγεία, επειδή η έκθεση στις ουσίες αυτές έχει πολύ συχνά ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη υπερευαισθησίας και αλλεργικών αντιδράσεων. Για τον λόγο αυτό, η παρασκευή των εν λόγω δραστικών ουσιών θα πρέπει να επιτρέπεται μόνο σε χωριστούς χώρους παραγωγής. Η χρήση χωριστών χώρων παραγωγής μπορεί να είναι αναγκαία επίσης για την παραγωγή δραστικών ουσιών που είναι δυνητικά επιβλαβείς για την ανθρώπινη υγεία λόγω της δραστικότητάς τους ή του μολυσματικού ή τοξικού χαρακτήρα τους. Για τις ουσίες αυτές, ο παρασκευαστής θα πρέπει να διενεργεί εκτίμηση της επικινδυνότητας για την ανθρώπινη υγεία και της ανάγκης για χωριστούς χώρους παραγωγής.
(7)
Για να διευκολύνεται η ανίχνευση, ο εντοπισμός και η επίλυση δυνητικών προβλημάτων ποιότητας, καθώς επίσης να εξακριβώνεται η συμμόρφωση με τους κανόνες καλής παρασκευής, ο παρασκευαστής θα πρέπει να τηρεί λεπτομερή γραπτά αρχεία όλων των διεργασιών που εκτελεί και οι οποίες συνδέονται με την παρασκευή δραστικών ουσιών, καθώς επίσης και των αποκλίσεων από αυτές τις διεργασίες.
(8)
Για να εξασφαλιστεί ότι τα φάρμακα έχουν το ενδεδειγμένο επίπεδο ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας και για να προστατευθεί η δημόσια υγεία, οι παρασκευαστές μιας δραστικής ουσίας θα πρέπει να ανακοινώνουν αμέσως τυχόν αλλαγές που μπορούν να επηρεάσουν την ποιότητα της δραστικής ουσίας στους παρασκευαστές φαρμάκων που χρησιμοποιούν τη δραστική ουσία.
(9)
Είναι απαραίτητο να εφαρμόζονται κατάλληλες διαδικασίες για την καταγραφή και τη διερεύνηση καταγγελιών και για τη διεξαγωγή των ανακλήσεων προϊόντων με σκοπό να αντιμετωπίζονται άμεσα οι ανησυχίες για θέματα ποιότητας και να αποσύρονται από την κυκλοφορία δραστικές ουσίες που δεν ανταποκρίνονται στα πρότυπα ποιότητας ή αντιπροσωπεύουν σοβαρή απειλή για τη δημόσια υγεία.
(10)
Όταν ο παρασκευαστής της δραστικής ουσίας αναθέτει οποιοδήποτε στάδιο της παρασκευής σε άλλο μέρος, είναι σημαντικό να διευκρινίζονται γραπτώς τα καθήκοντα του άλλου μέρους σε σχέση με τους κανόνες καλής παρασκευής και τα μέτρα ποιότητας.
(11)
Η εφαρμογή των κανόνων καλής παρασκευής στη διεργασία επανασυσκευασίας και επανεπισήμανσης είναι απαραίτητη, ώστε να αποφεύγεται κάθε λανθασμένη επισήμανση δραστικής ουσίας ή κάθε μόλυνσή της κατά τη διεργασία,
ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ:
Άρθρο 1
Πεδίο εφαρμογής
Ο παρών κανονισμός ορίζει τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραμμές καλής παρασκευής δραστικών ουσιών για φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση, συμπεριλαμβανομένων των δραστικών ουσιών που προορίζονται για εξαγωγή.
Άρθρο 2
Ορισμοί
Για τους σκοπούς του παρόντος κανονισμού ισχύουν οι ακόλουθοι ορισμοί:
1) «παρασκευή»: κάθε πλήρης ή μερική διαδικασία παραλαβής υλικών, παραγωγή, συσκευασία, επανασυσκευασία, επισήμανση, επανεπισήμανση, έλεγχος ποιότητας δραστικών ουσιών ή θέση σε ελεύθερη κυκλοφορία και συναφείς έλεγχοι·
2) «αρχικό υλικό δραστικής ουσίας»: κάθε ουσία από την οποία παρασκευάζεται ή εκχυλίζεται μια δραστική ουσία·
3) «ενδιάμεσο προϊόν δραστικής ουσίας»: ουσία που λαμβάνεται κατά την παραγωγή δραστικής ουσίας και προορίζεται για περαιτέρω επεξεργασία·
4) «πρώτη ύλη»: κάθε ουσία, αντιδραστήριο ή διαλύτης που προορίζεται για χρήση στην παραγωγή μιας δραστικής ουσίας και από το οποίο δεν παρασκευάζεται απευθείας ούτε εκχυλίζεται απευθείας η δραστική ουσία.
Άρθρο 3
Διαχείριση ποιότητας
1. Οι παρασκευαστές δραστικών ουσιών («παρασκευαστής») καθιερώνουν, τεκμηριώνουν και εφαρμόζουν ένα αποτελεσματικό σύστημα για τη διαχείριση της ποιότητας αυτών των ουσιών κατά τις εργασίες παρασκευής που εκτελούνται από τους ίδιους («διεργασία παρασκευής»). Το σύστημα προβλέπει την ενεργό συμμετοχή του διευθυντικού προσωπικού και του προσωπικού παρασκευής.
Το σύστημα εξασφαλίζει ότι οι δραστικές ουσίες ανταποκρίνονται στις προδιαγραφές ποιότητας και καθαρότητας που θεσπίζονται σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 1.
Το σύστημα περιλαμβάνει διαχείριση των κινδύνων που αφορούν την ποιότητα.
2. Ο παρασκευαστής ορίζει μονάδα ποιότητας, ανεξάρτητη από τη μονάδα παραγωγής, ως υπεύθυνη για την εξασφάλιση της ποιότητας και για τον έλεγχο ποιότητας.
3. Ο παρασκευαστής διενεργεί τακτικούς εσωτερικούς ελέγχους και μεταπαρακολούθηση των ευρημάτων.
Άρθρο 4
Προσωπικό
1. Ο παρασκευαστής εξασφαλίζει επαρκή αριθμό προσωπικού που διαθέτει τα απαραίτητα προσόντα, τα οποία απέκτησε με σπουδές, κατάρτιση ή εμπειρία στην εκτέλεση και στην επίβλεψη της παρασκευής δραστικών ουσιών.
2. Το προσωπικό τηρεί κανόνες δημόσιας και προσωπικής υγιεινής στον χώρο παρασκευής. Το προσωπικό δεν εισέρχεται στον χώρο παρασκευής στις ακόλουθες περιπτώσεις:
α)
αν πάσχει από λοιμώδες νόσημα ή έχει ανοικτή πληγή ή άλλη δερματική πάθηση στην ακάλυπτη επιφάνεια του σώματος, που θα μπορούσε να επηρεάσει αρνητικά την ποιότητα και την καθαρότητα της δραστικής ουσίας·
β)
αν φορά ρούχα εμφανώς βρόμικα ή αν δεν προστατεύει τη δραστική ουσία από πιθανή μόλυνση από το προσωπικό ή αν δεν προστατεύει το προσωπικό από την έκθεση σε δραστικές ουσίες δυνητικώς βλαβερές για την ανθρώπινη υγεία·
γ)
αν, κατά τη στιγμή εισόδου στον χώρο παρασκευής, εκτελεί δραστηριότητες που θα μπορούσαν να μολύνουν ή να διακυβεύσουν με άλλο τρόπο την ποιότητα της δραστικής ουσίας.
Άρθρο 5
Κτίρια και εγκαταστάσεις
1. Τα κτίρια και οι εγκαταστάσεις που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή δραστικών ουσιών βρίσκονται σε κατάλληλες τοποθεσίες, σχεδιάζονται και κατασκευάζονται έτσι ώστε να είναι κατάλληλα για τις προβλεπόμενες εργασίες και εύκολα για τον καθαρισμό και τη συντήρηση σε σχέση με το είδος και το στάδιο παρασκευής για το οποίο χρησιμοποιούνται τα κτίρια και οι εγκαταστάσεις.
Οι εγκαταστάσεις και η ροή υλικών και προσωπικού μέσω των εγκαταστάσεων είναι έτσι σχεδιασμένα ώστε να εξασφαλίζεται ότι οι διάφορες ουσίες και τα υλικά διατηρούνται χωριστά και δεν μολύνουν το ένα το άλλο.
2. Τα κτίρια συντηρούνται σωστά, επισκευάζονται και διατηρούνται καθαρά.
3. Η παραγωγή των εξαιρετικά ευαισθητοποιητικών ουσιών γίνεται σε χωριστούς χώρους.
Κατά την εκτέλεση εργασιών παραγωγής, ο παρασκευαστής αξιολογεί την ανάγκη χωριστών χώρων παραγωγής για την παραγωγή άλλων δραστικών ουσιών που είναι δυνητικά βλαβερές για την ανθρώπινη υγεία λόγω της δραστικότητάς τους ή του μολυσματικού ή τοξικού χαρακτήρα τους. Η αξιολόγηση εκτιμά τον κίνδυνο για την ανθρώπινη υγεία που ενέχουν οι εν λόγω δραστικές ουσίες, λαμβάνοντας υπόψη τη δραστικότητα, την τοξικότητα, τη μολυσματικότητα και τις διαδικασίες ελαχιστοποίησης του κινδύνου που εφαρμόζονται. Η αξιολόγηση τεκμηριώνεται γραπτώς.
Όταν η αξιολόγηση αποδεικνύει ότι υπάρχει κίνδυνος βλάβης της ανθρώπινης υγείας, η δραστική ουσία παράγεται σε χωριστό χώρο παραγωγής.
Άρθρο 6
Εξοπλισμός
1. Ο εξοπλισμός που χρησιμοποιείται για την παρασκευή δραστικών ουσιών είναι κατάλληλα σχεδιασμένος, κατάλληλου μεγέθους και στην κατάλληλη θέση για την προβλεπόμενη χρήση του, για τον καθαρισμό, τη συντήρηση και, ενδεχομένως, την απολύμανσή του.
Ο εξοπλισμός κατασκευάζεται και λειτουργεί έτσι ώστε οι επιφάνειες που έρχονται σε επαφή με πρώτες ύλες, με αρχικά υλικά δραστικής ουσίας, με ενδιάμεσα προϊόντα δραστικής ουσίας ή με δραστικές ουσίες να μην αλλοιώνουν την ποιότητα των πρώτων υλών, των αρχικών υλικών δραστικής ουσίας, των ενδιάμεσων προϊόντων δραστικής ουσίας ή των δραστικών ουσιών σε βαθμό που να μη συμμορφώνονται πλέον με τις προδιαγραφές που ορίζονται σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 1.
2. Ο παρασκευαστής ορίζει γραπτές διαδικασίες για τον καθαρισμό του εξοπλισμού και την επακόλουθη εξακρίβωση της καταλληλότητάς του για χρήση στη διεργασία παρασκευής.
3. Ο εξοπλισμός ελέγχου, ζύγισης, μέτρησης, παρακολούθησης και δοκιμής που έχει καθοριστική σημασία για τη διασφάλιση της ποιότητας της δραστικής ουσίας βαθμονομείται βάσει γραπτών διαδικασιών και καθορισμένου χρονοδιαγράμματος.
Άρθρο 7
Τεκμηρίωση και αρχεία
1. Ο παρασκευαστής καθιερώνει και διατηρεί σύστημα τεκμηρίωσης και γραπτές διαδικασίες για τη διεργασία παρασκευής.
Όλα τα έγγραφα που σχετίζονται με τη διεργασία παρασκευής συντάσσονται, επανεξετάζονται, εγκρίνονται και διανέμονται βάσει γραπτών διαδικασιών.
Ο παρασκευαστής διατηρεί αρχεία τουλάχιστον για τα ακόλουθα στοιχεία σε σχέση με τη διεργασία παρασκευής:
1)
καθαρισμός και χρήση εξοπλισμού·
2)
προέλευση των πρώτων υλών, των αρχικών υλικών δραστικής ουσίας και των ενδιάμεσων προϊόντων δραστικής ουσίας·
3)
έλεγχοι σε σχέση με τις πρώτες ύλες, τα αρχικά υλικά δραστικής ουσίας και τα ενδιάμεσα προϊόντα δραστικής ουσίας·
4)
χρήση των πρώτων υλών, των αρχικών υλικών δραστικής ουσίας και των ενδιάμεσων προϊόντων δραστικής ουσίας·
5)
επισήμανση των δραστικών ουσιών και των υλικών συσκευασίας·
6)
βασικές οδηγίες παραγωγής·
7)
παραγωγή και έλεγχος παρτίδων·
8)
εργαστηριακοί έλεγχοι.
Η έκδοση, η αναθεώρηση, η αντικατάσταση και η αφαίρεση εγγράφων που αφορούν τη διεργασία παρασκευής ελέγχεται, ενώ επίσης τηρούνται αρχεία της αναθεώρησης, αντικατάστασης και αφαίρεσης εγγράφων.
2. Όλες οι δραστηριότητες που αφορούν την ποιότητα και εκτελούνται κατά τη διεργασία παραγωγής καταγράφονται κατά τον χρόνο εκτέλεσής τους. Κάθε απόκλιση από τις γραπτές διαδικασίες που αναφέρονται στο άρθρο 7 παράγραφος 1 τεκμηριώνεται και εξηγείται. Οι αποκλίσεις που επηρεάζουν την ποιότητα της δραστικής ουσίας ή εμποδίζουν τη δραστική ουσία να ανταποκριθεί στις προδιαγραφές που αναφέρονται στο άρθρο 12 παράγραφος 1 διερευνώνται, η δε διερεύνηση και τα συμπεράσματά της τεκμηριώνονται.
3. Μετά την εκτέλεση των εργασιών παραγωγής και ελέγχου, ο παρασκευαστής διατηρεί όλα τα αρχεία παραγωγής και ελέγχου τουλάχιστον για έναν χρόνο μετά την ημερομηνία λήξης της παρτίδας. Όταν η δραστική ουσία έχει ημερομηνία επανάληψης δοκιμής, ο παρασκευαστής διατηρεί τα αρχεία για τρία τουλάχιστον χρόνια αφότου διατεθεί στην αγορά ολόκληρη η παρτίδα.
Άρθρο 8
Διαχείριση υλικών
1. Ο παρασκευαστής εφαρμόζει γραπτές διαδικασίες για τη διασφάλιση της ποιότητας των εισερχόμενων υλικών, οι οποίες καλύπτουν τα ακόλουθα:
1)
παραλαβή·
2)
ταυτοποίηση·
3)
καραντίνα·
4)
αποθήκευση·
5)
διακίνηση·
6)
δειγματοληψία·
7)
δοκιμή·
8)
έγκριση·
9)
απόρριψη.
2. Ο παρασκευαστής εφαρμόζει σύστημα για την αξιολόγηση των προμηθευτών κρίσιμων υλικών.
Άρθρο 9
Παραγωγή και έλεγχος κατά τη διεργασία παραγωγής
1. Οι εργασίες παραγωγής υπόκεινται σε ελέγχους για την παρακολούθηση και τη διόρθωση της διεργασίας παραγωγής ή για την επαλήθευση της συμμόρφωσης της δραστικής ουσίας με τις προδιαγραφές ποιότητας και καθαρότητας σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 1. Οι εργασίες παραγωγής βάσει των οποίων κρίνεται ότι η δραστική ουσία πληροί τις προδιαγραφές ποιότητας που αναφέρονται στο άρθρο 12 παράγραφος 1 εκτελούνται υπό την οπτική παρακολούθηση ειδικευμένου προσωπικού ή υποβάλλονται σε ισοδύναμο έλεγχο.
2. Η ζύγιση και η μέτρηση πρώτων υλών και αρχικών υλικών δραστικής ουσίας είναι ακριβείς και διενεργούνται κατά τρόπο που δεν επηρεάζει την καταλληλότητά τους προς χρήση.
3. Οι διεργασίες παραγωγής, συμπεριλαμβανομένης κάθε εργασίας μετά τον καθαρισμό των ενδιάμεσων προϊόντων της δραστικής ουσίας, διενεργείται κατά τρόπο που εμποδίζει τη μόλυνση των πρώτων υλών, των αρχικών υλικών δραστικής ουσίας, των ενδιάμεσων προϊόντων δραστικής ουσίας και των δραστικών ουσιών από άλλα υλικά.
Άρθρο 10
Συσκευασία και επισήμανση
1. Οι περιέκτες προσφέρουν επαρκή προστασία από αλλοίωση ή μόλυνση της δραστικής ουσίας από τη στιγμή της συσκευασίας της ως τη στιγμή της χρησιμοποίησής της στην παρασκευή φαρμάκων.
2. Ελέγχεται η αποθήκευση, η εκτύπωση και η χρήση ετικετών στη συσκευασία δραστικών ουσιών. Οι ετικέτες περιέχουν τις πληροφορίες που είναι απαραίτητες για να εξασφαλίζεται η ποιότητα της δραστικής ουσίας.
Άρθρο 11
Διάθεση στην αγορά
Μια δραστική ουσία διατίθεται στην αγορά μόνον αφότου τεθεί σε ελεύθερη κυκλοφορία προς πώληση από τη μονάδα ποιότητας.
Άρθρο 12
Εργαστηριακοί έλεγχοι
1. Ο παρασκευαστής ορίζει προδιαγραφές ποιότητας και καθαρότητας για τις δραστικές ουσίες που παρασκευάζει και για τις πρώτες ύλες, τα αρχικά υλικά δραστικής ουσίας και τα ενδιάμεσα προϊόντα δραστικής ουσίας που χρησιμοποιούνται στη διεργασία παραγωγής.
2. Διεξάγονται εργαστηριακές δοκιμές για την εξακρίβωση της συμμόρφωσης με τις προδιαγραφές που μνημονεύονται στην παράγραφο 1.
Ο παρασκευαστής εκδίδει πιστοποιητικά ανάλυσης για κάθε παρτίδα δραστικής ουσίας μετά από αίτηση:
α)
των αρμόδιων αρχών των κρατών μελών·
β)
των παρασκευαστών δραστικών ουσιών που προμηθεύονται άμεσα ή έμμεσα τη δραστική ουσία με σκοπό την περαιτέρω επεξεργασία, τη συσκευασία, την επανασυσκευασία, την επισήμανση ή την επανεπισήμανση της δραστικής ουσίας·
γ)
των διανομέων και των μεσιτών δραστικών ουσιών·
δ)
των παρασκευαστών φαρμάκων που προμηθεύονται άμεσα ή έμμεσα τη δραστική ουσία.
3. Ο παρασκευαστής παρακολουθεί τη σταθερότητα της δραστικής ουσίας μέσω μελετών σταθερότητας. Με βάση την αξιολόγηση των στοιχείων που προκύπτουν από τις μελέτες σταθερότητας ορίζονται ημερομηνίες λήξης ή επανάληψης δοκιμής της δραστικής ουσίας. Δείγματα της δραστικής ουσίας, ορθά ταυτοποιημένα, διατηρούνται σύμφωνα με πρόγραμμα δειγματοληψίας που καταστρώνεται βάσει της διάρκειας ζωής της δραστικής ουσίας.
Άρθρο 13
Επικύρωση
Ο παρασκευαστής ορίζει και εφαρμόζει πολιτική επικύρωσης για εκείνες τις διεργασίες και τις διαδικασίες βάσει των οποίων κρίνεται ότι η δραστική ουσία πληροί τις προδιαγραφές ποιότητας και καθαρότητας που θεσπίζονται σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 1.
Άρθρο 14
Έλεγχος των αλλαγών
1. Ο παρασκευαστής αξιολογεί τον δυνητικό αντίκτυπο στην ποιότητα της δραστικής ουσίας από κάθε αλλαγή στη διεργασία παρασκευής η οποία μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή και τον έλεγχο της δραστικής ουσίας· η αξιολόγηση γίνεται πριν εφαρμοστεί η εκάστοτε αλλαγή.
2. Αλλαγές στη διεργασία παρασκευής οι οποίες επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα της δραστικής ουσίας δεν εφαρμόζονται.
3. Ο παρασκευαστής δραστικής ουσίας κοινοποιεί αμέσως κάθε αλλαγή στη διεργασία παρασκευής η οποία μπορεί να επηρεάσει την ποιότητα της δραστικής ουσίας στους παρασκευαστές φαρμάκων στους οποίους προμηθεύει τη δραστική ουσία.
Άρθρο 15
Απόρριψη και επιστροφές
1. Οι παρτίδες δραστικών ουσιών και ενδιάμεσων προϊόντων δραστικών ουσιών που δεν συμμορφώνονται με τις προδιαγραφές οι οποίες θεσπίζονται σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 1 απορρίπτονται, επισημαίνονται ως απορριφθείσες και τίθενται σε καραντίνα.
2. Ο παρασκευαστής που επανεπεξεργάζεται ή τροποποιεί απορριφθείσες παρτίδες δραστικής ουσίας οι οποίες δεν πληρούν τις προδιαγραφές ή ανακτά πρώτες ύλες και διαλύτες για να τα επαναχρησιμοποιήσει στη διεργασία παρασκευής ακολουθεί τις διαδικασίες που θεσπίζονται βάσει του άρθρου 7 παράγραφος 1 και εκτελεί τους ενδεδειγμένους ελέγχους με σκοπό να εξασφαλίσει ότι:
α)
η επανεπεξεργασμένη ή τροποποιημένη δραστική ουσία πληροί τις προδιαγραφές ποιότητας που θεσπίζονται σύμφωνα με το άρθρο 12 παράγραφος 1·
β)
οι πρώτες ύλες και οι διαλύτες που ανακτήθηκαν είναι κατάλληλα για την προβλεπόμενη χρήση τους στη διεργασία παρασκευής.
3. Οι δραστικές ουσίες που επιστρέφονται ταυτοποιούνται ως επιστραφείσες και τίθενται σε καραντίνα.
Άρθρο 16
Καταγγελίες και ανακλήσεις
1. Ο παρασκευαστής καταγράφει και διερευνά κάθε καταγγελία που αφορά θέματα ποιότητας.
2. Ο παρασκευαστής ορίζει διαδικασίες για την ανάκληση των δραστικών ουσιών από την αγορά.
3. Όταν η δραστική ουσία που αποτελεί αντικείμενο ανάκλησης θέτει σοβαρή απειλή για τη δημόσια υγεία, ο παρασκευαστής ενημερώνει τις αρμόδιες αρχές χωρίς καθυστέρηση.
Άρθρο 17
Παρασκευή βάσει σύμβασης
1. Όταν μια εργασία παρασκευής ή μια εργασία που συνδέεται με την εργασία παρασκευής πρόκειται να εκτελεστεί για λογαριασμό του παρασκευαστή της δραστικής ουσίας από άλλο μέρος («επί συμβάσει παρασκευαστής»), η εν λόγω εργασία αποτελεί αντικείμενο γραπτής σύμβασης.
Η σύμβαση ορίζει σαφώς τις αρμοδιότητες του επί συμβάσει παρασκευαστή όσον αφορά τους κανόνες καλής παρασκευής.
2. Ο παρασκευαστής της δραστικής ουσίας ελέγχει κατά πόσον συμμορφώνονται οι εργασίες που εκτελούνται από επί συμβάσει παρασκευαστή με τους κανόνες καλής παρασκευής.
3. Όταν μια εργασία παρασκευής ή μια εργασία που συνδέεται με την εργασία παρασκευής έχει ανατεθεί σε επί συμβάσει παρασκευαστή, η εν λόγω εργασία δεν ανατίθεται υπεργολαβικά σε τρίτο μέρος χωρίς τη γραπτή συγκατάθεση του παρασκευαστή της δραστικής ουσίας.
Άρθρο 18
Επανασυσκευασία
Όταν η δραστική ουσία επανασυσκευάζεται από παρασκευαστή σε περιέκτη ο οποίος διαφέρει από τον αρχικό περιέκτη ως προς τον όγκο ή ως προς το υλικό ή ως προς την αδιαπερατότητα από το φως, ο παρασκευαστής εκπονεί μελέτες σταθερότητας για τη δραστική ουσία και αποδίδει ημερομηνία λήξης ή επανάληψης της δοκιμής για την ουσία με βάση τις μελέτες αυτές.
Άρθρο 19
Έναρξη ισχύος
Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα από τη δημοσίευσή του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.
Αρχίζει να εφαρμόζεται στις 25 Μαΐου 2015.
Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε κάθε κράτος μέλος.
Βρυξέλλες, 28 Μαΐου 2014.