NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) br. 357/2014
оd 3. veljače 2014.
o dopuni Direktive 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća i Uredbe (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća u pogledu slučajeva kad bi se studije o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja mogle zahtijevati
(Tekst značajan za EGP)
EUROPSKA KOMISIJA,
uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,
uzimajući u obzir Direktivu 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o lijekovima za humanu primjenu (1), a posebno njezin članak 22.b,
uzimajući u obzir Uredbu (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. o utvrđivanju postupaka Zajednice pri odobravanju primjene i postupaka nadzora nad primjenom lijekova koji se rabe u humanoj i veterinarskoj medicini te uspostavi Europske agencije za lijekove (2), a posebno njezin članak 10.b,
budući da:
(1)
Odluke o stavljanju medicinskih proizvoda u promet trebalo bi donositi na temelju objektivnih mjerila kakvoće, sigurnosti i učinkovitosti dotičnog medicinskog proizvoda kako bi se osiguralo da se samo visokokvalitetni medicinski proizvodi stavljaju u promet i daju pacijentima. Stoga prije odobrenja novi medicinski proizvodi moraju biti podvrgnuti opsežnim studijama, uključujući klinička ispitivanja o učinkovitosti.
(2)
U skladu s člankom 21.a točkom (f) Direktive 2001/83/EZ i člankom 9. stavkom 4. točkom (cc) Uredbe (EZ) br. 726/2004 u određenim slučajevima može biti nužno da se podaci dostupni u vrijeme odobrenja za stavljanje u promet dopune dodatnim informacijama o učinkovitosti medicinskog proizvoda kako bi se riješile dvojbe koje su postojale prije izdavanja odobrenja za stavljanje u promet. Štoviše, u skladu s člankom 22.a stavkom 1. točkom (b) Direktive 2001/83/EZ i člankom 10.a stavkom 1. točkom (b) Uredbe (EZ) br. 726/2004 zbog informacija dobivenih nakon izdavanja odobrenja može se zahtijevati znatna revizija prethodnih ocjena učinkovitosti i dodatni potvrdni podaci o učinkovitosti, dok se odobrenje za stavljanje u promet za to vrijeme zadržava. U oba slučaja nadležna nacionalna tijela, Europska agencija za lijekove i Komisija (dalje u tekstu „nadležna tijela”) mogu obvezati nositelja odobrenja za stavljanje u promet da provede studiju o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja.
(3)
Obvezom da se provede studija o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja trebale bi se riješiti određene opravdane znanstvene dvojbe koje bi mogle izravno utjecati na zadržavanje odobrenja za stavljanje u promet. Ova obveza ne smije se koristiti kao opravdanje za preuranjeno izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. U skladu s člankom 22.a stavkom 1. Direktive 2001/83/EZ i člankom 10.a stavkom 1. Uredbe (EZ) br. 726/2004 obveza da se provede takva studija trebala bi biti opravdana za svaki slučaj posebno, uzimajući u obzir svojstva medicinskog proizvoda i postojeće podatke. Studija bi trebala nadležnim tijelima i nositelju odobrenja za stavljanje u promet dati nužne informacije kako bi se ili dopunili prvobitni dokazi ili provjerilo treba li se odobrenje za stavljanje u promet izdati, izmijeniti, obustaviti ili opozvati na osnovi novih podataka koji proizlaze iz studije.
(4)
Člankom 22.b Direktive 2001/83/EZ i člankom 10.b Uredbe (EZ) br. 726/2004 ovlašćuje se Komisija da odredi slučajeve kad bi se studije o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja mogle zahtijevati. U interesu transparentnosti i pravne sigurnosti te u svjetlu razvoja znanstvenih spoznaja primjereno je da se sastavi popis određenih slučajeva i okolnosti koje se mogu uzeti u obzir.
(5)
U različitim terapeutskim područjima koristi se zamjenskim markerima poput biomarkera i smanjenja tumora u onkologiji kao alatima za utvrđivanje učinkovitosti medicinskih proizvoda u istraživačkim i potvrdnim kliničkim studijama. Kako bi se potkrijepila ocjena temeljena na tim markerima, dobivanje daljnjih podataka o učinkovitosti u fazi nakon izdavanja odobrenja može biti mjerodavno da se provjeri utjecaj intervencije na klinički rezultat ili razvoj bolesti. Također može biti potrebno provjeriti slažu li se cjelokupni podaci o preživljavanju u fazi nakon izdavanja odobrenja s rezultatom zamjenskog markera ili ne.
(6)
Neki se medicinski proizvodi redovito mogu koristiti u kombinaciji s drugim medicinskim proizvodima. Premda se od podnositelja zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet očekuje da u kliničkim studijama uzme u obzir učinke takvih kombinacija, često se ili ne zahtijeva ili je neprimjereno iscrpno proučavanje svih mogućih kombinacija obuhvaćenih odobrenjem za stavljanje u promet, općenito prije izdavanja odobrenja. Umjesto toga, znanstvena ocjena djelomično se može temeljiti na ekstrapolaciji postojećih podataka. U određenim slučajevima dobivanje daljnjih kliničkih dokaza nakon izdavanja odobrenja može biti mjerodavno za posebne kombinacije ako bi se takvim studijama mogle pojasniti nejasnoće koje još nisu bile razmatrane. To se osobito odnosi na kombinacije koje se primjenjuju ili se očekuje da će se primjenjivati u svakodnevnoj medicinskoj praksi.
(7)
U glavnim kliničkim studijama provedenima prije izdavanja odobrenja za stavljanje u promet zna biti teško pouzdano prikazati sve različite podskupine stanovništva kojima se medicinski proizvod daje. To nužno ne isključuje cjelokupan omjer koristi i rizika u vrijeme odobrenja za stavljanje u promet. Međutim, u nekim određenim podskupinama stanovništva kod kojih su se pokazale nejasnoće u odnosu na koristi mogu biti potrebni daljnji dokazi o učinkovitosti dobiveni u posebno usmjerenim kliničkim studijama u fazi nakon izdavanja odobrenja.
(8)
U normalnim uvjetima dugoročno praćenje učinkovitosti medicinskih proizvoda kao dio nadzora nakon izdavanja odobrenja nije obvezno, čak ni za medicinske proizvode odobrene za kronične bolesti. U mnogim slučajevima učinci medicinskih proizvoda slabe s vremenom, što zahtijeva redefiniranje terapije. Međutim, to nužno ne ugrožava omjer koristi i rizika medicinskog proizvoda i ocjenu dotadašnjeg povoljnog učinka. U iznimnim slučajevima, studije nakon izdavanja odobrenja trebale bi se zahtijevati kad se mogućim nedostatkom dugoročne učinkovitosti može dovesti u pitanje održavanje pozitivnog omjera koristi i rizika intervencije. To može biti slučaj s inovativnim terapijama tijekom kojih bi intervencije trebale izmijeniti tijek bolesti.
(9)
U iznimnim slučajevima, studije u svakodnevnoj praksi mogu se zahtijevati kad postoji jasan dokaz da su koristi medicinskog proizvoda koje su se pokazale u kontroliranim nasumičnim kliničkim ispitivanjima pod znatnim utjecajem stvarnih uvjeta uporabe ili kad se predmet od posebnog znanstvenog interesa može nabolje proučiti uz pristup podacima prikupljenim u svakodnevnoj medicinskoj praksi. Nadalje, zaštitne studije o učinkovitosti cjepiva nisu uvijek izvedive. Umjesto toga, ocjene učinkovitosti iz budućih studija provedenih tijekom kampanja cijepljenja nakon izdavanja odobrenja mogu se koristiti za dobivanje dodatnog znanja o tome može li cjepivo pružiti zaštitu na kraći ili duži rok.
(10)
Tijekom životnog ciklusa odobrenog medicinskog proizvoda može doći do znatne promjene u standardnom načinu dijagnoze, liječenja ili sprečavanja bolesti, što vodi do potrebe da se ponovno otvore rasprave o utvrđenom omjeru koristi i rizika medicinskog proizvoda. Europski sud odlučio je da izmijenjeni konsenzus unutar zdravstvene zajednice koji se odnosi na primjerene kriterije ocjene terapeutske učinkovitosti medicinskog proizvoda može predstavljati konkretne i objektivne čimbenike kao osnovu za donošenje negativne ocjene omjera koristi i rizika tog proizvoda (3). Stoga može biti nužno pružiti nove dokaze o učinkovitosti medicinskog proizvoda da bi se zadržala pozitivna ocjena omjera koristi i rizika. Isto tako, ako bolje razumijevanje bolesti ili farmakologije medicinskog proizvoda dovede u pitanje kriterije korištene za utvrđivanje učinkovitosti medicinskog proizvoda u vrijeme izdavanja odobrenja za stavljanje u promet, može se razmotriti potreba za dodatnim studijama.
(11)
Kako bi se dobili smisleni podaci, nužno je osigurati da je nacrt studije o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja primjeren za davanje odgovora na znanstvena pitanja koja se razmatraju.
(12)
Nadležna tijela mogu nametnuti obveze kako bi se osigurala ili potvrdila učinkovitost medicinskog proizvoda za humanu primjenu u kontekstu uvjetnog odobrenja za stavljanje u promet i/ili odobrenja za stavljanje u promet izdanog u iznimnim okolnostima, ili kao rezultat postupka upućivanja pokrenutog u skladu s člancima 31. i 107.i Direktive 2001/83/EZ ili člankom 20. Uredbe (EZ) br. 726/2004. Osim toga, nositelji odobrenja za stavljanje u promet medicinskog proizvoda za naprednu terapiju ili medicinskog proizvoda za pedijatrijsku primjenu mogli bi morati poštovati određene mjere kako bi osigurali praćenje učinkovitosti. Kao posljedica toga, nužno je provesti studiju o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja. Potrebu izvođenja takve studije treba se razmatrati u kontekstu tih postupaka i neovisno o posebnim slučajevima i okolnostima iz ove Uredbe,
DONIJELA JE OVU UREDBU:
Članak 1.
1. Nadležna nacionalna tijela, Europska agencija za lijekove i Komisija mogu zahtijevati da nositelj odobrenja za stavljanje u promet provede studiju o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja u skladu s člankom 21.a točkom (f) i člankom 22.a stavkom 1. točkom (b) Direktive 2001/83/EZ i člankom 9. stavkom 4. točkom (cc) i člankom 10.a stavkom 1. točkom (b) Uredbe (EZ) br. 726/2004:
(a)
kad su utvrđene dvojbe o nekim aspektima učinkovitosti medicinskog proizvoda i može ih se riješiti samo nakon što je medicinski proizvod stavljen u promet;
(b)
kad razumijevanje bolesti, klinička metodologija i primjena medicinskog proizvoda u stvarnim uvjetima pokažu da bi mogla biti potrebna znatna revizija prethodne ocjene učinkovitosti.
2. Nadležna nacionalna tijela, Europska agencija za lijekove i Komisija primjenjuju stavak 1. samo u jednom od sljedećih slučajeva ili više njih:
(a)
u prvobitnoj se ocjeni učinkovitosti temeljenoj na zamjenskim markerima treba provjeriti utjecaj intervencije na klinički rezultat ili razvoj bolesti ili potvrditi prethodne pretpostavke o učinkovitosti;
(b)
u slučaju medicinskih proizvoda koji se koriste u kombinaciji s drugim medicinskim proizvodima potrebni su daljnji podaci o učinkovitosti kako bi se pojasnile nejasnoće koje nisu bile razmatrane u vrijeme odobrenja;
(c)
nejasnoće koje se odnose na učinkovitost medicinskog proizvoda u određenim podskupinama stanovništva koje nisu mogle biti riješene prije odobrenja za stavljanje u promet i zbog kojih su potrebni daljnji klinički dokazi;
(d)
mogući nedostatak dugoročne učinkovitosti kojim se dovodi u pitanje održavanje pozitivnog omjera koristi i rizika medicinskog proizvoda;
(e)
koristi medicinskog proizvoda koje su se pokazale u kliničkim ispitivanjima pod znatnim su utjecajem stvarnih uvjeta uporabe ili kad u slučaju cjepiva zaštitne studije o učinkovitosti nisu bile izvedive;
(f)
promjena u standardnom načinu razumijevanja bolesti ili farmakologije medicinskog proizvoda zbog koje su potrebni dodatni dokazi o učinkovitosti proizvoda;
(g)
novi konkretni i objektivni znanstveni čimbenici mogu biti osnova za zaključak da je potrebna znatna revizija prethodnih ocjena učinkovitosti.
3. Slučajevi utvrđeni stavcima 1. i 2. ne dovode u pitanje nametanje obveze nositelju odobrenja za stavljanje u promet da provede studiju o učinkovitosti nakon izdavanja odobrenja u kontekstu bilo kojeg sljedećeg slučaja:
(a)
uvjetno odobrenje za stavljanje u promet izdano u skladu s člankom 14. točkom (7) Uredbe (EZ) br. 726/2004;
(b)
odobrenje za stavljanje u promet u iznimnim okolnostima i u skladu s određenim uvjetima iz članka 14. stavka 8. Uredbe (EZ) br. 726/2004 ili članka 22. Direktive 2001/83/EZ;
(c)
odobrenje za stavljanje u promet medicinskog proizvoda za naprednu terapiju u skladu s člankom 14. Uredbe (EZ) br. 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća (4);
(d)
medicinski proizvod za pedijatrijsku upotrebu u skladu s člankom 34. stavkom 2. Uredbe (EZ) br. 1901/2006 Europskog parlamenta i Vijeća (5);
(e)
postupak upućivanja pokrenut u skladu s člancima 31. ili 107.i Direktive 2001/83/EZ ili člankom 20. Uredbe (EZ) br. 726/2004.
Članak 2.
Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.
Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.
Sastavljeno u Bruxellesu 3. veljače 2014.