NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
REGLAMENTO DELEGADO (UE) No 1252/2014 DE LA COMISIÓN
de 28 de mayo de 2014
por el que se completa la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo en lo que se refiere a principios y directrices de prácticas correctas de fabricación de principios activos para medicamentos de uso humano
(Texto pertinente a efectos del EEE)
LA COMISIÓN EUROPEA,
Visto el Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea,
Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (1), y, en particular, su artículo 47, párrafo tercero,
Considerando lo siguiente:
(1)
Todos los principios activos fabricados en la Unión, incluso los destinados a la exportación, deben fabricarse de acuerdo con los principios y directrices de prácticas correctas de fabricación que figuran actualmente en las directrices técnicas publicadas por la Comisión. Es necesario establecer los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de principios activos en un acto jurídicamente vinculante.
(2)
Con el fin de promover la utilización de normas armonizadas a nivel mundial, conviene que los principios y las directrices de prácticas correctas de fabricación de principios activos que se establezcan correspondan a los de la Conferencia internacional sobre armonización de los requisitos técnicos para el registro de los productos farmacéuticos de uso humano.
(3)
Estos principios y directrices deben establecerse para todos los temas, las operaciones y los procesos clave para determinar la calidad de los principios activos: gestión de la calidad, personal, instalaciones y equipo, documentación, producción, controles de calidad del proceso, envasado, etiquetado, controles de laboratorio, devoluciones, reclamaciones y retiradas, subcontratación y reenvasado. A fin de garantizar el cumplimiento de estos principios y directrices, debe exigirse que los fabricantes de principios activos establezcan y apliquen un sistema eficaz de gestión de la calidad de los mismos.
(4)
Un personal con higiene deficiente, ropa inadecuada o que practique actividades que puedan contaminar la zona de fabricación puede poner en peligro la calidad del principio activo. Esto debe evitarse fomentando hábitos de saneamiento y de salud adaptados a las operaciones de fabricación. Estas prácticas deben estar previstas en el sistema de gestión de la calidad establecido por el fabricante.
(5)
Es necesario asimismo minimizar la posible contaminación y la contaminación cruzada, mediante instalaciones, procesos productivos y recipientes adaptados específicamente a la calidad del principio activo, así como mediante controles apropiados de la contaminación.
(6)
Reviste especial importancia evitar la contaminación cruzada al fabricar principios activos nocivos para la salud humana. La contaminación de otros productos con principios activos muy sensibilizantes puede representar una grave amenaza para la salud pública, ya que la exposición a ellos suele provocar hipersensibilidad y reacciones alérgicas. Por eso, la fabricación de estos principios activos solo debe autorizarse en zonas de producción separadas. Tales zonas pueden también ser necesarias para fabricar principios activos potencialmente nocivos para la salud humana por su dosis, infectividad o toxicidad. El fabricante debe evaluar sus riesgos para la salud humana y si necesita zonas de producción separadas.
(7)
Para facilitar el rastreo, la identificación y la solución de posibles problemas de calidad, así como para verificar si se cumplen las buenas prácticas de fabricación, el fabricante debe mantener registros escritos detallados de todos los procesos de fabricación de principios activos y de las desviaciones de los mismos.
(8)
Al objeto de garantizar que los medicamentos tengan el nivel adecuado de calidad, inocuidad y eficacia, y para proteger la salud pública, los fabricantes de un principio activo deben comunicar inmediatamente cualquier cambio que pueda afectar a su calidad a los fabricantes de medicamentos que lo incorporan.
(9)
Se necesitan procedimientos adecuados para registrar e investigar quejas sobre la calidad y retirar productos para responder con rapidez a problemas de calidad y eliminar del mercado los principios activos que incumplan las normas de calidad o representen una amenaza grave para la salud pública.
(10)
Si el fabricante del principio activo subcontrata una parte de la fabricación, es importante que precise por escrito las responsabilidades de la otra parte en cuanto al cumplimiento de las prácticas correctas de fabricación y de las medidas de calidad.
(11)
También hay que aplicar buenas prácticas de fabricación al reenvasado y el reetiquetado, de modo que los principios activos no se etiqueten indebidamente ni se contaminen en el proceso.
HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:
Artículo 1
Ámbito
El presente Reglamento establece principios y directrices de prácticas correctas de fabricación de principios activos para medicamentos de uso humano, incluidos los destinados a la exportación.
Artículo 2
Definiciones
A efectos del presente Reglamento se entenderá por:
1) «fabricación»: cualquier operación total o parcial de recepción de materiales, producción, envasado, reenvasado, etiquetado, reetiquetado, control de la calidad o liberación de principios activos, y los controles conexos;
2) «material de partida de un principio activo»: toda sustancia a partir de la cual se fabrica o extrae un principio activo;
3) «producto intermedio»: toda sustancia intermedia obtenida en la fabricación de un principio activo y destinada a su ulterior transformación;
4) «materia prima»: cualquier sustancia, reactivo o disolvente destinado a ser utilizado en la fabricación de un principio activo y a partir del cual no se fabrica ni extrae directamente el principio activo.
Artículo 3
Gestión de la calidad
1. El fabricante de un principio activo («el fabricante») establecerá, documentará y aplicará un sistema eficaz de gestión de la calidad de sus operaciones de fabricación del mismo («el proceso de fabricación»). El sistema incorporará la participación activa del personal de gestión y de fabricación.
El sistema garantizará que los principios activos cumplan las especificaciones de calidad y pureza establecidas a tenor del artículo 12, apartado 1.
El sistema dispondrá de gestión de riesgos en materia de calidad.
2. El fabricante designará una unidad de calidad, independiente de la unidad de fabricación, responsable de la garantía y del control de calidad.
3. El fabricante realizará periódicamente auditorías internas y seguimiento de los resultados.
Artículo 4
Personal
1. El fabricante dispondrá de personal suficiente con las cualificaciones necesarias, adquiridas mediante educación, formación o experiencia, para llevar a cabo y supervisar la fabricación de los principios activos.
2. El personal desplegará prácticas adecuadas de saneamiento y de higiene en la zona de fabricación. No tendrán acceso a la zona de fabricación las personas que:
a)
padezcan una enfermedad contagiosa, tengan heridas abiertas u otras enfermedades de la piel que puedan perjudicar la calidad y la pureza del principio activo;
b)
lleven ropa sucia, que no proteja el principio activo de una posible contaminación procedente del personal, o que no proteja al personal de la exposición a principios activos potencialmente nocivos para la salud;
c)
al ir a entrar a la zona de fabricación, estén realizando actividades que puedan contaminar el principio activo o comprometer de otra manera su calidad.
Artículo 5
Edificios e instalaciones
1. Los edificios e instalaciones de fabricación de principios activos se situarán, diseñarán y construirán en función de las operaciones previstas y de modo que se facilite su limpieza y mantenimiento, teniendo en cuenta el tipo y la fase de fabricación en que se utilicen.
Las instalaciones y el flujo por ellas de material y de personal se diseñarán de manera que las diferentes sustancias y materiales se mantengan separados y no se contaminen entre sí.
2. Los edificios estarán limpios y serán objeto de mantenimiento y reparaciones correctos.
3. Las sustancias muy sensibilizantes se fabricarán en zonas de producción separadas.
En sus operaciones, el fabricante evaluará la necesidad de tales zonas para fabricar principios activos potencialmente nocivos para la salud humana por su dosis, infectividad o toxicidad. Evaluará sus riesgos para la salud humana teniendo en cuenta dichos factores y los procedimientos existentes para minimizar el riesgo. La evaluación se documentará por escrito.
Cuando de la evaluación se desprenda un riesgo para la salud, el principio activo se fabricará en zonas de producción separadas.
Artículo 6
Equipos
1. Los equipos utilizados para fabricar principios activos tendrán el diseño, la dimensión y la ubicación adecuados para su uso previsto, limpieza, mantenimiento y, en su caso, saneamiento.
Estarán construidos y se utilizarán de modo que las superficies que entran en contacto con materias primas, material de partida de un principio activo, productos intermedios o principios activos no alteren la calidad de los mismos por no cumplir ya con las especificaciones establecidas a tenor del artículo 12, apartado 1.
2. El fabricante elaborará procedimientos escritos para la limpieza de los equipos y la subsiguiente verificación de su idoneidad para su uso en el proceso de fabricación.
3. Los equipos de control, pesaje, medición, supervisión y ensayo esenciales para garantizar la calidad del principio activo se calibrarán siguiendo procedimientos escritos y una programación establecida.
Artículo 7
Documentación y registro
1. El fabricante establecerá y mantendrá un sistema de documentación y procedimientos escritos del proceso de fabricación.
Todos los documentos relativos al proceso de fabricación se elaborarán, revisarán, aprobarán y distribuirán según procedimientos escritos.
El fabricante mantendrá registro, como mínimo, de los siguientes elementos del proceso de fabricación:
1)
limpieza y utilización del material;
2)
origen de las materias primas, del material de partida de los principios activos y de los productos intermedios;
3)
control de las materias primas, del material de partida de los principios activos y de los productos intermedios;
4)
uso de las materias primas, del material de partida de los principios activos y de los productos intermedios;
5)
etiquetado de los principios activos y del material de envasado;
6)
instrucciones marco para la fabricación;
7)
fabricación y control de los lotes;
8)
controles de laboratorio.
Se controlará la emisión, revisión, sustitución y retirada de documentos relativos al proceso de fabricación y se mantendrá un registro de su revisión, sustitución y retirada.
2. Todas las actividades relacionadas con la calidad que se lleven a cabo durante el proceso de fabricación quedarán registradas en el momento de su realización. Se documentará y explicará toda desviación de los procedimientos escritos mencionados en el artículo 7, apartado 1. Se investigarán las desviaciones que afecten a la calidad del principio activo o le impidan cumplir las especificaciones del artículo 12, apartado 1, y la investigación y sus conclusiones quedarán documentadas.
3. El fabricante conservará un registro de todas las operaciones de fabricación y control durante al menos un año después de la fecha de caducidad del lote. Cuando un principio activo tenga asignadas fechas para su nueva evaluación, el fabricante conservará el registro durante al menos tres años después de comercializada la totalidad del lote.
Artículo 8
Gestión del material
1. Para garantizar la calidad del material entrante, el fabricante dispondrá de procedimientos escritos relativos a:
1)
recepción;
2)
identificación;
3)
cuarentena;
4)
almacenamiento;
5)
manipulación;
6)
muestreo;
7)
ensayos;
8)
aprobación;
9)
rechazo.
2. El fabricante dispondrá de un sistema para evaluar a los proveedores de materias primas fundamentales.
Artículo 9
Control de la fabricación y del proceso
1. Las operaciones de fabricación se controlarán para monitorizar y ajustar el proceso de producción o para comprobar si el principio activo cumple las especificaciones de calidad y pureza del artículo 12, apartado 1. Las operaciones de fabricación esenciales para garantizar que el principio activo cumple los requisitos de calidad del artículo 12, apartado 1, se llevarán a cabo bajo supervisión visual de personal cualificado o se someterán a un control análogo.
2. El pesaje y la medición de las materias primas y del material de partida de un principio activo serán exactos y se llevarán a cabo de manera que no afecte a su idoneidad para el uso.
3. Las operaciones de fabricación, incluidas las realizadas después de la purificación del producto intermedio o del principio activo, se realizarán de forma que se evite que las materias primas, el material de partida de un principio activo, los productos intermedios o los principios activos queden contaminados por otros materiales.
Artículo 10
Envasado y etiquetado
1. Los recipientes deberán proteger adecuadamente el principio activo frente al deterioro y la contaminación, desde el envasado hasta su utilización para la fabricación de medicamentos.
2. Se controlarán el almacenamiento, la impresión y la utilización de etiquetas en el envase de los principios activos. Las etiquetas contendrán la información necesaria para garantizar la calidad del principio activo.
Artículo 11
Comercialización
Un principio activo solo se comercializará tras haber recibido a tal efecto el visto bueno de la unidad de calidad.
Artículo 12
Controles de laboratorio
1. El fabricante de un principio activo establecerá especificaciones de calidad y pureza del mismo y de las materias primas, el material de partida de principios activos y los productos intermedios utilizados en el proceso.
2. Se realizarán ensayos de laboratorio para verificar si se cumplen las especificaciones a que hace referencia el apartado 1.
El fabricante emitirá certificados de análisis para cada lote de principio activo, a petición de:
a)
las autoridades competentes de un Estado miembro;
b)
los fabricantes de principios activos suministrados directa o indirectamente a efectos de transformación, envasado, reenvasado, etiquetado o reetiquetado ulteriores del principio activo;
c)
los distribuidores e intermediarios de principios activos;
d)
los fabricantes de medicamentos suministrados directa o indirectamente con el principio activo.
3. El fabricante controlará la estabilidad del principio activa mediante estudios de estabilidad. La fecha de caducidad de un principio activo o las fechas para su nueva evaluación se asignarán en función de los datos procedentes de los estudios de estabilidad. Se conservarán muestras debidamente identificadas del principio activo según un plan de muestreo establecido en función de la vida útil del principio activo.
Artículo 13
Validación
El fabricante establecerá y aplicará una política de validación de estos procesos y procedimientos, esenciales para asegurar que el principio activo cumple las especificaciones de calidad y pureza establecidas de conformidad con el artículo 12, apartado 1.
Artículo 14
Control de los cambios
1. Antes de efectuar cambios, el fabricante evaluará las repercusiones que pueda tener en la calidad del principio activo cualquier cambio del proceso de fabricación que pueda afectar a la producción y el control del principio activo.
2. No se realizarán cambios del proceso de fabricación que reduzcan la calidad del principio activo.
3. El fabricante de un principio activo notificará sin demora a los fabricantes de medicamentos a quienes se lo suministra cualquier cambio del proceso de fabricación que pueda afectar a la calidad del mismo.
Artículo 15
Rechazo y devolución
1. Los lotes de principios activos y de productos intermedios que no se ajusten a las especificaciones establecidas de conformidad con el artículo 12, apartado 1, serán rechazados, etiquetados como tales y puestos en cuarentena.
2. El fabricante que reprocesa o modifica lotes de principio activo rechazados por no ajustarse a las especificaciones, o recupera materias primas y disolventes para reutilizarlos en el proceso de fabricación, cumplirá los procedimientos establecidos a tenor del artículo 7, apartado 1, y realizará los controles adecuados para garantizar que:
a)
el principio activo reprocesado o modificado cumple las especificaciones de calidad establecidas de conformidad con el artículo 12, apartado 1;
b)
las materias primas y los disolventes recuperados son adecuados para su uso previsto en el proceso de fabricación.
3. Los principios activos devueltos se identificarán como tales y se pondrán en cuarentena.
Artículo 16
Reclamaciones y retiradas
1. El fabricante registrará e investigará todas las reclamaciones relacionadas con la calidad.
2. El fabricante establecerá procedimientos para retirar principios activos del mercado.
3. Cuando retire principios activos que representen una grave amenaza para la salud pública, el fabricante informará de ello sin demora a las autoridades competentes.
Artículo 17
Subcontratación
1. Será objeto de un contrato escrito toda operación de fabricación o relacionada con ella que vaya a realizar en nombre del fabricante del principio activo un tercero («el subcontratista»).
El contrato precisará con claridad las responsabilidades del subcontratista en cuanto a las buenas prácticas de fabricación.
2. El fabricante del principio activo deberá controlar que las operaciones que realiza el subcontratista cumplen las prácticas correctas de fabricación.
3. Una operación de fabricación o relacionada con ella que se haya encomendado a un subcontratista no podrá ser, a su vez, nuevamente subcontratada sin el consentimiento escrito del fabricante del principio activo.
Artículo 18
Reenvasado
Cuando un fabricante reenvase el principio activo en un recipiente distinto del original en volumen, material o grado de opacidad, estudiará la estabilidad de la sustancia activa y le asignará una fecha de caducidad o fechas para su nueva evaluación en función de esos estudios.
Artículo 19
Entrada en vigor
El presente Reglamento entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Será aplicable a partir del 25 de mayo de 2015.
El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.
Hecho en Bruselas, el 28 de mayo de 2014.