NAŘÍZENÍ EVROPSKÉHO PARLAMENTU A RADY (EU) č. 536/2014
ze dne 16. dubna 2014
o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÝ PARLAMENT A RADA EVROPSKÉ UNIE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie, a zejména na článek 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) této smlouvy,
s ohledem na návrh Evropské komise,
po postoupení návrhu legislativního aktu vnitrostátním parlamentům,
s ohledem na stanovisko Evropského hospodářského a sociálního výboru (1),
po konzultaci s Výborem regionů,
v souladu s řádným legislativním postupem (2),
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Při klinickém hodnocení by měla být chráněna práva, bezpečnost, důstojnost a kvalita života subjektů hodnocení a získané údaje by měly být spolehlivé a robustní. Zájmy subjektů by měly mít vždy přednost před veškerými jinými zájmy.
(2)
Aby bylo možné provádět nezávislé kontroly toho, zda jsou tyto zásady dodržovány, mělo by klinické hodnocení podléhat předchozímu povolení.
(3)
Měla by být vyjasněna stávající definice klinického hodnocení uvedená ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES (3). Za tímto účelem by měl být pojem „klinické hodnocení“ definován přesněji zavedením širšího pojmu „klinická studie“, přičemž klinické hodnocení by bylo jeho kategorií. Tato kategorie by měla být definována na základě specifických kritérií. Tento přístup řádně zohledňuje mezinárodní pokyny a je v souladu s právními předpisy Unie týkajícími se léčivých přípravků, které jsou založeny na dichotomii mezi „klinickým hodnocením“ a „neintervenční studií“.
(4)
Směrnice 2001/20/ES usiluje o zjednodušení a harmonizaci správních předpisů týkajících se klinických hodnocení v Unii. Zkušenosti však ukazují, že harmonizovaného přístupu k regulaci klinických hodnocení bylo dosaženo pouze částečně. To ztěžuje zejména provádění daného klinického hodnocení v několika členských státech. Vědecký vývoj však naznačuje, že klinická hodnocení se v budoucnosti budou zaměřovat na specifičtější skupiny pacientů, jako jsou podskupiny identifikované prostřednictvím genomických informací. Aby bylo možné do těchto klinických hodnocení zahrnout dostatečný počet pacientů, bude možná nutné zapojit mnoho členských států, nebo všechny. Tyto nové postupy povolování klinických hodnocení by měly podporovat zapojení co možná největšího počtu členských států. Proto by se v zájmu zjednodušení postupů předkládání dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení mělo zamezit vícenásobnému předkládání převážně identických informací, které by mělo být nahrazeno předložením jedné dokumentace k žádosti pro všechny dotčené členské státy prostřednictvím jednotného portálu pro předkládání. Vzhledem k tomu, že klinická hodnocení prováděná v jediném členském státě mají z hlediska evropského klinického výzkumu stejný význam, měla by se dokumentace k žádosti týkající se klinických hodnocení předkládat také prostřednictvím tohoto jednotného portálu.
(5)
Pokud jde o směrnici 2001/20/ES, zkušenosti rovněž ukazují, že právní forma nařízení by byla pro zadavatele a zkoušející výhodná například při klinických hodnoceních, která se provádějí ve více než jednom členském státě, protože by se mohli opírat přímo o jeho ustanovení, ale také při podávání zpráv o bezpečnosti a označení na obalech hodnocených léčivých přípravků. Rozdíly v přístupu mezi jednotlivými členskými státy se proto omezí na minimum.
(6)
Dotčené členské státy by měly při posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení spolupracovat. Tato spolupráce by neměla zahrnovat aspekty, které jsou ze své podstaty vnitrostátní povahy, jako je informovaný souhlas.
(7)
Aby nedocházelo k administrativním zpožděním při zahájení klinického hodnocení, měl by být používaný postup pružný a efektivní, aniž by však byla ohrožena bezpečnost pacientů nebo veřejné zdraví.
(8)
Lhůty pro posouzení dokumentace k žádosti týkající se klinických hodnocení by měly být dostatečné, aby bylo možné dokumentaci posoudit a zároveň zajistit rychlý přístup k novým, inovativním léčbám a zajistit, aby Unie zůstala atraktivním místem pro provádění klinických hodnocení. V této souvislosti zavedla směrnice 2001/20/ES pojem tichého souhlasu. Tento pojem by měl být zachován, aby se zajistilo, že jsou lhůty dodržovány. V případě krize v oblasti veřejného zdraví by členské státy měly mít možnost posoudit a povolit klinické hodnocení rychle. Proto by pro povolení neměly být stanoveny žádné minimální lhůty.
(9)
Měla by být podporována klinická hodnocení zaměřená na vývoj léčivých přípravků pro vzácná onemocnění, jak jsou definována v nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 141/2000 (4), a léčivých přípravků určených pro subjekty hodnocení postižené závažnými invalidizujícími a často život ohrožujícími onemocněními, která postihují nejvýše jednu osobu z 50 000 v Unii (velmi vzácná onemocnění).
(10)
Členské státy by měly účinně posoudit všechny žádosti o klinická hodnocení v rámci daných lhůt. Rychlé, ale důkladné posouzení má mimořádný význam pro klinická hodnocení týkající se zdravotních stavů, které jsou závažné, těžce invalidizující anebo život ohrožující a pro které jsou léčebné možnosti omezené nebo neexistují, stejně jako v případě vzácných a velmi vzácných onemocnění.
(11)
Rizika pro bezpečnost subjektu hodnocení při klinickém hodnocení vyplývají zejména ze dvou zdrojů: hodnoceného léčivého přípravku a intervence. Mnohá klinická hodnocení však v porovnání s běžnou klinickou praxí představují pro bezpečnost subjektu hodnocení pouze minimální dodatečné riziko. Tak tomu je zejména v případě, kdy se na hodnocený léčivý přípravek vztahuje registrace, to jest kdy kvalita, bezpečnost a účinnost již byly posouzeny v průběhu postupu registrace, nebo kdy se uvedený přípravek nepoužívá v souladu s podmínkami registrace, jeho používání je založené na důkazech a podepřeno zveřejněnými vědeckými poznatky ohledně jeho bezpečnosti a účinnosti a intervence v porovnání s běžnou klinickou praxí představuje pro subjekt hodnocení pouze velmi omezené dodatečné riziko. Tato „nízkointervenční klinická hodnocení“ jsou často klíčová pro posouzení standardních způsobů léčby a diagnóz, čímž optimalizují využití léčivých přípravků a přispívají tak k vysoké úrovni veřejného zdraví. Tato klinická hodnocení by měla podléhat méně přísným pravidlům, pokud jde o monitorování, požadavky na obsah základního dokumentu a sledovatelnost hodnocených léčivých přípravků. V zájmu zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení by však měla podléhat stejnému postupu podávání žádosti jako jakékoli jiné klinické hodnocení. Zveřejněné vědecké poznatky o bezpečnosti a účinnosti hodnoceného léčivého přípravku, který není používán v souladu s podmínkami registrace, by mohly zahrnovat vysoce kvalitní údaje zveřejněné v článcích ve vědeckých časopisech, stejně jako vnitrostátní, regionální nebo institucionální léčebné protokoly, zprávy o posouzení zdravotnických technologií či jiné odpovídající důkazy.
(12)
Doporučením Rady Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (OECD) ze dne 10. prosince 2012, které se týká řádného řízení klinických hodnocení, se pro klinická hodnocení zavedly různé kategorie rizik. Tyto kategorie rizik jsou kompatibilní s kategoriemi klinických hodnocení uvedenými v tomto nařízení, jelikož kategorie A a B(1) podle OECD odpovídají definici nízkointervenčního klinického hodnocení stanovené v tomto nařízení a kategorie B(2) a C podle OECD odpovídají definici klinického hodnocení podle tohoto nařízení.
(13)
Posuzování žádosti o klinické hodnocení by se mělo zabývat zejména předpokládanými přínosy pro léčbu a veřejné zdraví („opodstatnění“) a riziky a obtížemi pro subjekt hodnocení. Pokud jde o opodstatnění, měly by být zohledněny různé aspekty, včetně toho, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování léčivých přípravků a jejich registraci a zda jsou odůvodněna náhradní kritéria, pokud se použijí.
(14)
Není-li v protokolu uvedeno jiné odůvodnění, subjekty účastnící se klinického hodnocení by měly zastupovat ty skupiny obyvatelstva, například podle pohlaví a věku, které budou hodnocený léčivý přípravek v klinickém hodnocení pravděpodobně používat.
(15)
S cílem zlepšit léčbu, která je k dispozici pro zranitelné skupiny osob, jako jsou oslabené nebo starší osoby, osoby s několika chronickými onemocněními a osoby trpící duševními poruchami, by se měly léčivé přípravky, které by mohly být z klinického hlediska velmi důležité, důkladně a vhodným způsobem zkoumat s ohledem na jejich účinek u těchto specifických skupin osob, včetně pokud jde o požadavky spojené s jejich specifickými charakteristickými rysy a ochranou zdraví a kvality života subjektů hodnocení náležejících do těchto skupin.
(16)
Povolovací postup by měl poskytnout možnost prodloužit lhůty pro posouzení s cílem umožnit zadavateli řešit otázky či připomínky vznesené v průběhu posuzování dokumentace. Navíc by se mělo zajistit, že během prodloužení lhůty bude vždy dostatek času pro posouzení předložených doplňujících informací.
(17)
Povolení provádět klinické hodnocení by se mělo zabývat všemi aspekty ochrany subjektu hodnocení a spolehlivostí a robustností údajů. Toto povolení by proto mělo být obsaženo v jediném správním rozhodnutí dotčeného členského státu.
(18)
Mělo by být ponecháno na dotčeném členském státu, aby stanovil příslušný orgán nebo orgány, které se budou na tomto posouzení žádosti provádět klinické hodnocení podílet, a aby zajistil zapojení etických komisí ve lhůtách stanovených v tomto nařízení pro povolování těchto klinických hodnocení. Tato rozhodnutí jsou záležitostí vnitřní organizace každého členského státu. Při stanovování vhodného orgánu nebo orgánů by měly členské státy zajistit zapojení laických osob, zejména pacientů nebo organizací pacientů. Měly by rovněž zajistit, aby byly k dispozici nezbytné odborné znalosti. V souladu s mezinárodními pokyny by mělo být posouzení provedeno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti. Osoby posuzující žádost by měly být nezávislé na zadavateli, místě klinického hodnocení a dotčených zkoušejících a rovněž by neměly být vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům.
(19)
Posuzování žádosti o povolení klinických hodnocení by mělo být provedeno na základě příslušných odborných znalostí. Zvláštní odbornost by se měla vzít v úvahu při posuzování klinických hodnocení zahrnujících subjekty hodnocení v naléhavých situacích, nezletilé, nezpůsobilé subjekty hodnocení, těhotné a kojící ženy a případně další identifikované specifické skupiny obyvatelstva, jako jsou starší lidé nebo lidé trpící vzácnými a velmi vzácnými onemocněními.
(20)
V praxi zadavatelé při předložení úplné žádosti o povolení klinického hodnocení ve všech členských státech, ve kterých bude klinické hodnocení pravděpodobně prováděno, nemají vždy všechny nezbytné informace. Mělo by být umožněno, aby zadavatelé předkládali žádost pouze na základě dokumentů posouzených společně těmi členskými státy, v nichž může být klinické hodnocení provedeno.
(21)
Zadavateli by mělo být umožněno žádost o povolení klinického hodnocení stáhnout. Aby se však zajistilo spolehlivé fungování postupu posuzování, žádost o povolení klinického hodnocení by měla být stažena pouze pro klinické hodnocení jako celek. Zadavatelé by měli mít po stažení žádosti možnost předložit novou žádost o povolení klinického hodnocení.
(22)
V praxi mohou mít zadavatelé zájem klinické hodnocení po jeho počátečním povolení rozšířit na další členské státy, aby dosáhli cílů v oblasti náboru nebo z jiných důvodů. Je třeba vytvořit schvalovací mechanismus pro takové rozšíření a zároveň zamezit opětovnému posuzování žádosti všemi dotčenými členskými státy, kterých se týkalo počáteční povolení klinického hodnocení.
(23)
Klinická hodnocení jsou obvykle poté, co byla povolena, předmětem mnoha změn. Tyto změny mohou souviset s prováděním, uspořádáním, metodikou, hodnoceným nebo pomocným léčivým přípravkem nebo se zkoušejícím či místem klinického hodnocení. Pokud tyto změny mají zásadní dopad na bezpečnost nebo práva subjektu hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, měl by se na ně vztahovat povolovací postup podobný počátečnímu povolovacímu postupu.
(24)
Obsah dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení by měl být harmonizován, aby se zajistilo, že všechny členské státy budou mít k dispozici stejné informace, a aby se zjednodušil proces předkládání žádostí o klinická hodnocení.
(25)
V zájmu zvýšení transparentnosti v oblasti klinických hodnocení by měly být údaje z klinických hodnocení předloženy pouze na podporu žádosti o klinické hodnocení, pokud bylo toto klinické hodnocení uvedeno ve veřejně přístupné a bezplatné databázi, jež je primárním nebo partnerským registrem či poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové zdravotnické organizace (dále jen „platforma“). Poskytovatelé údajů pro platformu vytvoří a spravují záznamy o klinických hodnoceních takovým způsobem, který je v souladu s požadavky platformy Světové zdravotnické organizace. Zvláštní ustanovení by mělo být stanoveno pro údaje z klinických hodnocení započatých před datem použití tohoto nařízení.
(26)
Mělo by být ponecháno na členských státech, aby určily jazykové požadavky na dokumentaci k žádosti. Aby se zajistilo bezproblémové fungování postupu posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení, měly by členské státy zvážit, že jako jazyk pro dokumentaci, která není určena subjektu hodnocení, přijmou všeobecně srozumitelný jazyk v oblasti lékařství.
(27)
Lidská důstojnost a právo na nedotknutelnost lidské osobnosti jsou uznány v Listině základních práv Evropské unie (dále jen „Listina“). Tato listina zejména stanoví, že jakýkoli zákrok v oblasti biologie a lékařství nelze provést bez svobodného a informovaného souhlasu dotčené osoby. Směrnice 2001/20/ES obsahovala rozsáhlý soubor pravidel na ochranu subjektů hodnocení. Tato pravidla by měla zůstat zachována. Pokud jde o pravidla týkající se určení zákonně ustanovených zástupců nezpůsobilých a nezletilých osob, ta se v jednotlivých členských státech liší. Proto by mělo být určení zákonně ustanovených zástupců nezpůsobilých a nezletilých osob ponecháno na členských státech. Nezpůsobilé a nezletilé osoby, těhotné ženy a kojící matky vyžadují zvláštní ochranná opatření.
(28)
Za veškerou zdravotní péči poskytnutou subjektu hodnocení, včetně zdravotní péče poskytnuté dalšími zdravotnickými pracovníky, by měl odpovídat náležitě kvalifikovaný lékař nebo případně kvalifikovaný zubní lékař.
(29)
Je vhodné, aby vysoké školy a další výzkumné instituce byly za určitých okolností, které jsou v souladu s platnými právními předpisy o ochraně údajů, schopny shromažďovat údaje z klinických hodnocení, která budou použita pro budoucí vědecký výzkum, například pro výzkumné účely lékařských, přírodních nebo společenských věd. S cílem shromažďovat údaje pro tyto účely je nutné, aby subjekt hodnocení poskytl souhlas k použití svých údajů mimo protokol klinického hodnocení a měl právo tento souhlas kdykoli odvolat. Je také nezbytné, aby výzkumné projekty založené na těchto údajích byly před svým provedením předmětem přezkumů, které jsou vhodné pro výzkum lidských údajů, například z hlediska etických aspektů.
(30)
V souladu s mezinárodními pokyny by měl být informovaný souhlas subjektu hodnocení poskytnut písemně. Není-li subjekt hodnocení schopen vyjádřit se písemně, může být jeho rozhodnutí zaznamenáno vhodnými alternativními prostředky, například pomocí zařízení zaznamenávajících zvuk nebo obraz. Před získáním informovaného souhlasu by měl potenciální subjekt hodnocení obdržet v předchozím pohovoru informace v jazyce, jemuž snadno rozumí. Subjekt hodnocení by měl mít kdykoli možnost klást dotazy. K tomu, aby mohl zvážit své rozhodnutí, by měl mít dostatek času. Vzhledem k tomu, že v některých členských státech je podle vnitrostátních právních předpisů jedinou osobou kvalifikovanou provádět pohovor s potenciálním subjektem hodnocení lékař, zatímco v jiných členských státech pohovor provádí jiní odborníci, je vhodné stanovit, že předchozí pohovor s potenciálním subjektem hodnocení by měl být proveden členem zkoušejícího týmu kvalifikovaným pro tento úkol podle vnitrostátních právních předpisů v členském státě, v němž nábor probíhá.
(31)
S cílem osvědčit, že informovaný souhlas je udělen svobodně, zkoušející by měl vzít v úvahu všechny relevantní okolnosti, které by mohly ovlivnit rozhodnutí potenciálního subjektu hodnocení podílet se na klinickém hodnocení, zejména zda potenciální subjekt hodnocení patří do hospodářsky či sociálně znevýhodněné skupiny nebo je v situaci institucionální či hierarchické závislosti, což by mohlo nevhodně ovlivnit jeho rozhodnutí o účasti.
(32)
Tímto nařízením by neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy, které kromě informovaného souhlasu daného zákonně ustanoveným zástupcem vyžadují, aby nezletilá osoba, jež je schopna utvořit si názor a posoudit informace jí poskytnuté, také sama svolila k účasti na klinickém hodnocení.
(33)
Je vhodné umožnit, aby pro určitá klinická hodnocení, u nichž metodika hodnocení vyžaduje, aby různé hodnocené léčivé přípravky byly podávány spíše skupinám subjektů hodnocení než jednotlivým subjektům hodnocení, byl informovaný souhlas získán zjednodušenými prostředky. V těchto klinických hodnoceních jsou hodnocené léčivé přípravky použity v souladu s registrací a jednotlivý subjekt hodnocení obdrží standardní léčbu bez ohledu na to, zda přijme nebo odmítne účastnit se klinického hodnocení, nebo je z něj vyřazen, takže jediným důsledkem neúčasti je, že údaje týkající se tohoto subjektu nejsou pro klinické hodnocení použity. Tato klinická hodnocení, která slouží k porovnání zavedené léčby, by měla být vždy prováděna v rámci jediného členského státu.
(34)
Na ochranu těhotných a kojících žen, které se účastní klinických hodnocení, by měla být stanovena zvláštní ustanovení, a to zejména v případě, kdy nemá klinické hodnocení potenciál přinést výsledky, jež by znamenaly přímý přínos pro ženu nebo její embryo, plod či dítě po narození.
(35)
Osoby vykonávající povinnou vojenskou službu, osoby zbavené svobody, osoby, které se v důsledku soudního rozhodnutí nemohou účastnit klinických hodnocení, a osoby, které jsou vzhledem ke svému věku, zdravotnímu postižení nebo zdravotnímu stavu odkázané na péči, a proto ubytované v zařízeních ústavní péče, to jest zařízení poskytující nepřetržitou pomoc osobám, které takovou pomoc potřebují, jsou v situaci podřízenosti nebo faktické závislosti, a proto mohou vyžadovat zvláštní ochranná opatření. Členské státy by měly mít možnost taková doplňková opatření zachovat.
(36)
Toto nařízení by mělo stanovit jasná pravidla týkající se informovaného souhlasu v naléhavých situacích. Takové situace se týkají případů, kdy se například pacient náhle ocitl ve stavu ohrožení života v důsledku mnohočetných zranění, mozkových nebo srdečních příhod vyžadujících okamžitý lékařský zákrok. V takových případech může být vhodný zákrok v rámci probíhajícího klinického hodnocení, které již bylo schváleno. V určitých naléhavých situacích však není možné získat informovaný souhlas před zákrokem. Toto nařízení by proto mělo stanovit jasná pravidla, podle nichž by takoví pacienti mohli být za velmi přísných podmínek zařazeni do klinického hodnocení. Kromě toho by uvedené klinické hodnocení mělo přímo souviset se zdravotním stavem, kvůli kterému není možné během terapeutického okna obdržet informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce. Jakékoli dřívější námitky pacienta by měly být respektovány a informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce by měl být získán co nejdříve.
(37)
Zahájení klinického hodnocení, ukončení náboru subjektů pro klinické hodnocení a ukončení klinického hodnocení by mělo být oznámeno, aby bylo pacientům umožněno posoudit možnost účasti v klinickém hodnocení a aby se umožnil účinný dohled nad klinickým hodnocením ze strany dotčeného členského státu. V souladu s mezinárodními standardy by měly být výsledky klinického hodnocení sděleny nejpozději do jednoho roku od ukončení klinického hodnocení.
(38)
Za den prvního aktu náboru potenciálního subjektu hodnocení se považuje den, kdy proběhl první nábor podle náborové strategie popsané v protokolu, např. den kontaktu s potenciálním subjektem hodnocení nebo den zveřejnění reklamy na konkrétní klinické hodnocení.
(39)
Zadavatel by měl ve stanovených lhůtách předložit souhrn výsledků klinického hodnocení spolu se shrnutím, které je srozumitelné pro laickou veřejnost, případně se zprávou o klinické studii. V případě, že není možné předložit souhrn výsledků ve stanovených lhůtách z vědeckých důvodů, například pokud klinické hodnocení ještě probíhá ve třetích zemích a údaje z této části hodnocení nejsou k dispozici, a tudíž statistická analýza není relevantní, zadavatel by měl tuto skutečnost v protokolu odůvodnit a uvést, kdy budou výsledky předloženy.
(40)
Aby mohl zadavatel posoudit všechny potenciálně důležité bezpečnostní informace, měl by mu zkoušející zpravidla oznámit všechny závažné nežádoucí příhody.
(41)
Zadavatel by měl posoudit informace obdržené od zkoušejícího a oznámit Evropské agentuře pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) bezpečnostní informace týkající se závažných nežádoucích příhod, které jsou podezřením na závažné neočekávané nežádoucí účinky.
(42)
Agentura by měla tyto informace předat členským státům, aby je mohly posoudit.
(43)
Členové Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH) se dohodli na souboru podrobných pokynů pro správnou klinickou praxi, který je již mezinárodně uznávanou normou pro uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich a jež jsou v souladu s principy, které vycházejí z helsinské deklarace Světové lékařské asociace. Při uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich mohou vyvstat detailní otázky týkající se přiměřených standardů kvality. V takovém případě by měly být pokyny ICH pro správnou klinickou praxi řádně zohledněny při uplatňování pravidel stanovených v tomto nařízení za předpokladu, že neexistují žádné jiné zvláštní pokyny vydané Komisí a že jsou uvedené pokyny slučitelné s tímto nařízením.
(44)
Provádění klinického hodnocení by mělo být náležitě sledováno zadavatelem s cílem zajistit spolehlivost a robustnost výsledků. Při zohlednění charakteristik klinického hodnocení a dodržování základních práv subjektů hodnocení může sledování rovněž přispět k bezpečnosti subjektu hodnocení. Při stanovení rozsahu sledování by mělo být přihlédnuto k charakteristikám klinického hodnocení.
(45)
Osoby podílející se na provádění klinického hodnocení, zejména zkoušející a jiní odborní zdravotničtí pracovníci, by měly být dostatečně kvalifikované k výkonu svých úkolů a zařízení, v němž má být klinické hodnocení provedeno, by mělo být vhodné pro provádění tohoto klinického hodnocení.
(46)
Za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných z klinických hodnocení je vhodné zajistit, aby v závislosti na povaze klinického hodnocení existovaly postupy pro dohledatelnost, skladování, vrácení a likvidaci hodnocených léčivých přípravků. Ze stejných důvodů by měly existovat takové postupy rovněž pro neregistrované pomocné léčivé přípravky.
(47)
Během klinického hodnocení může zadavatel zjistit závažné porušení pravidel pro provádění tohoto klinického hodnocení. To by mělo být oznámeno dotčeným členským státům, aby tyto členské státy v případě nutnosti přijaly opatření.
(48)
Kromě hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky mohou existovat jiné příhody, které jsou důležité z hlediska poměru přínosů a rizik a které by měly být dotčeným členským státům včas oznámeny. V zájmu bezpečnosti subjektů hodnocení je důležité, aby kromě závažných nežádoucích příhod a účinků byly všechny neočekávané příhody, které by mohly podstatně ovlivnit posouzení přínosů a rizik léčivého přípravku, nebo které by vedly ke změnám v podávání léčivého přípravku nebo v celkovém provedení klinického hodnocení, oznámeny dotčeným členským státům. Mezi takové neočekávané příhody patří zvýšení míry výskytu očekávaných závažných nežádoucích účinků, které mohou být klinicky důležité, výrazné riziko pro skupinu pacientů, jako je nedostatečná účinnost léčivého přípravku, nebo zásadní bezpečnostní zjištění z nově dokončené studie na zvířatech (například karcinogenita).
(49)
V případě, že neočekávané příhody vyžadují neodkladnou změnu klinického hodnocení, zadavatel a zkoušející by měli mít možnost přijmout neodkladná bezpečnostní opatření, aniž by museli čekat na předchozí povolení. Pokud taková opatření znamenají dočasné přerušení klinického hodnocení, zadavatel by měl před opětovným zahájením klinického hodnocení požádat o významnou změnu.
(50)
Aby se zajistil soulad provádění klinického hodnocení s protokolem a aby byli zkoušející informováni o hodnocených léčivých přípravcích, které podávají, měl by zadavatel zkoušejícím poskytnout soubor informací pro zkoušejícího.
(51)
Informace získané v klinickém hodnocení by měly být přiměřeným způsobem zaznamenávány, zpracovávány a uchovávány za účelem zajištění práv a bezpečnosti subjektu hodnocení, robustnosti a spolehlivosti údajů získaných z klinických hodnocení, přesného podávání zpráv a výkladu, účinného sledování ze strany zadavatele a účinné inspekce ze strany členských států.
(52)
Aby bylo možné prokázat soulad s protokolem a s tímto nařízením, měli by zadavatel a zkoušející vést základní dokument klinického hodnocení obsahující příslušnou dokumentaci umožňující účinný dohled (sledování ze strany zadavatele a inspekce prováděné členskými státy). Tento základní dokument klinického hodnocení by měl být vhodným způsobem archivován, aby umožňoval dohled po ukončení klinického hodnocení.
(53)
Existují-li problémy ohledně dostupnosti registrovaných pomocných léčivých přípravků, v odůvodněných případech mohou být v klinickém hodnocení použity neregistrované pomocné léčivé přípravky. Cena registrovaných pomocných léčivých přípravků by neměla být považována za aspekt mající vliv na dostupnost těchto léčivých přípravků.
(54)
Léčivé přípravky určené pro výzkumná a vývojová hodnocení nespadají do oblasti působnosti směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES (5). Tyto léčivé přípravky zahrnují léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení. S ohledem na jejich zvláštní vlastnosti by se na ně měla vztahovat zvláštní pravidla. Při stanovení těchto pravidel by mělo být rozlišováno mezi hodnocenými léčivými přípravky (zkoušený přípravek a jeho srovnávací přípravky, včetně placeba) a pomocnými léčivými přípravky (léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení, avšak nikoliv jako hodnocené léčivé přípravky), např. léčivými přípravky používanými pro standardní léčbu, provokačními látkami, přípravky pro záchrannou léčbu nebo přípravky používanými k posuzování sledovaných vlastností v klinickém hodnocení. Pomocné léčivé přípravky by neměly zahrnovat souběžně používané léčivé přípravky, to jest léčivé přípravky, které nesouvisejí s klinickým hodnocením a nejsou relevantní pro uspořádání klinického hodnocení.
(55)
Za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení a s cílem umožnit distribuci hodnocených a pomocných léčivých přípravků do míst klinických hodnocení v rámci Unie by měla být stanovena pravidla týkající se výroby a dovozu jak hodnocených, tak pomocných léčivých přípravků. Jak je tomu již v případě směrnice 2001/20/ES, tato pravidla by měla odrážet stávající pravidla správné výrobní praxe pro přípravky, na které se vztahuje směrnice 2001/83/ES. V některých zvláštních případech by mělo být možné v zájmu snadnějšího provádění klinického hodnocení povolit odchylky od těchto pravidel. Proto by měla použitelná pravidla umožnit jistou míru pružnosti, a to za předpokladu, že nebude ohrožena bezpečnost subjektu hodnocení ani spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
(56)
Požadavek na držení povolení k výrobě nebo dovozu hodnocených léčivých přípravků by se neměl vztahovat na přípravu hodnocených radiofarmak z radionuklidových generátorů, kitů pro radionuklidy nebo radionuklidových prekurzorů v souladu s pokyny výrobce pro použití v nemocnicích, zdravotních střediscích či na klinikách, které se účastní stejného klinického hodnocení ve stejném členském státě.
(57)
Hodnocené a pomocné léčivé přípravky by měly být vhodně označeny, aby byla zajištěna bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení a aby byla umožněna distribuce těchto přípravků na místa klinických hodnocení v celé Unii. Pravidla pro označení na obalu by měla být přizpůsobena rizikům pro bezpečnost subjektu hodnocení a pro spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinických hodnoceních. Pokud již byl hodnocený nebo pomocný léčivý přípravek uveden na trh jako registrovaný léčivý přípravek v souladu se směrnicí 2001/83/ES a nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 (6), nemělo by být pro klinická hodnocení, která se netýkají zaslepení označení, zpravidla vyžadováno žádné dodatečné označení na obalu. Kromě toho existují specifické přípravky, např. radiofarmaka používaná jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky, v souvislosti s nimiž nejsou obecná pravidla pro označení na obalu vhodná vzhledem k přísně kontrolovaným podmínkám použití radiofarmak při klinických hodnoceních.
(58)
V zájmu zajištění jednoznačné odpovědnosti byl v souladu s mezinárodními pokyny zaveden směrnicí 2001/20/ES pojem „zadavatel“ klinického hodnocení. Tento pojem by měl zůstat zachován.
(59)
V praxi mohou existovat volné, neformální sítě výzkumných pracovníků nebo výzkumných institucí, které společně provádějí klinické hodnocení. Těmto sítím by mělo být umožněno stát se spoluzadavateli klinického hodnocení. Aby nebyl oslaben pojem odpovědnosti v klinickém hodnocení v případě, kdy má klinické hodnocení několik zadavatelů, měly by se na všechny vztahovat povinnosti zadavatele podle tohoto nařízení. Spoluzadavatelé by však měli mít možnost rozdělit si povinnosti zadavatele na základě smluvní dohody.
(60)
S cílem zajistit, aby členské státy mohly přijmout donucovací opatření a aby mohly být v náležitých případech podniknuty právní kroky, je vhodné stanovit, aby zadavatelé, kteří nejsou usazeni v Unii, byli v Unii zastupováni právním zástupcem. Nicméně vzhledem k rozdílným přístupům členských států, pokud jde o občanskoprávní a trestní odpovědnost, je vhodné ponechat na každém dotčeném členském státu, aby, pokud jde o jeho území, rozhodl, zda je či není vyžadován takový právní zástupce, za předpokladu, že v Unii je usazena alespoň kontaktní osoba.
(61)
V případě, že v průběhu klinického hodnocení povede škoda způsobená subjektu hodnocení ke vzniku občanskoprávní či trestněprávní odpovědnosti zkoušejícího nebo zadavatele, měly by se podmínky pro odpovědnost v těchto případech, včetně otázky příčinné souvislosti a úrovně škody a sankcí, i nadále řídit vnitrostátními právními předpisy.
(62)
Při klinických hodnoceních by měla být zajištěna náhrada škody úspěšně uplatněné v souladu s příslušnými právními předpisy. Členské státy by proto měly zajistit zavedení systémů náhrady škody vzniklé subjektu hodnocení, které budou přiměřené povaze a rozsahu rizika.
(63)
Dotčený členský stát by měl mít pravomoc odvolat povolení pro klinické hodnocení, pozastavit klinické hodnocení nebo vyžádat u zadavatele změnu klinického hodnocení.
(64)
Aby se zajistil soulad s tímto nařízením, měly by mít členské státy možnost provádět inspekce a měly by mít odpovídající inspekční kapacity.
(65)
Komise by měla mít možnost kontrolovat, zda členské státy správně dohlížejí na dodržování tohoto nařízení. Komise by navíc měla mít možnost kontrolovat, zda regulační systémy třetích zemí zajišťují dodržování zvláštních ustanovení tohoto nařízení a směrnice 2001/83/ES týkající se klinických hodnocení prováděných ve třetích zemích.
(66)
S cílem zefektivnit a usnadnit tok informací mezi zadavateli a členskými státy a také mezi členskými státy navzájem by měla agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí vytvořit a udržovat databázi EU přístupnou prostřednictvím portálu EU.
(67)
V zájmu zajištění dostatečné úrovně transparentnosti klinických hodnocení by tato databáze EU měla obsahovat všechny příslušné informace týkající se klinického hodnocení, jež byly shromážděny prostřednictvím portálu EU. Databáze EU by měla být veřejně přístupná a údaje by měly být předloženy ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, přičemž související údaje a dokumenty by měly být navzájem propojeny číslem hodnocení EU a hypertextovými odkazy, například v podobě propojeného souhrnu, souhrnu pro veřejnost, protokolu a zprávy o klinické studii jednoho klinického hodnocení, nebo v podobě propojení na údaje z jiných klinických hodnocení, které používaly stejný hodnocený léčivý přípravek. V databázi EU by měla být zaregistrována všechna klinická hodnocení ještě před svým zahájením. V databázi EU by mělo být zveřejněno zpravidla rovněž den zahájení a ukončení náboru subjektů hodnocení. V databázi EU by neměly být zaznamenávány žádné osobní údaje subjektů účastnících se klinického hodnocení. Informace v databázi EU by měly být veřejné, pokud zvláštní důvody nevyžadují, aby určitá informace zveřejněna nebyla z důvodu ochrany práva jednotlivce na soukromí a práva na ochranu osobních údajů uznávaných články 7 a 8 Listiny. Veřejně dostupné informace obsažené v databázi EU by měly přispět k ochraně veřejného zdraví a posílení inovační kapacity evropského lékařského výzkumu a zároveň k uznání oprávněných hospodářských zájmů zadavatelů.
(68)
Po udělení registrace, po ukončení postupu pro udělení registrace nebo po stažení žádosti o registraci by se pro účely tohoto nařízení obecně neměly údaje zahrnuté do zpráv o klinickém hodnocení považovat z obchodního hlediska za důvěrné. Ani hlavní charakteristiky klinického hodnocení, závěr týkající se části I hodnotící zprávy pro povolení klinického hodnocení a rozhodnutí o povolení klinického hodnocení, podstatné změny klinického hodnocení a výsledky klinického hodnocení včetně důvodů pro dočasné zastavení a předčasné ukončení by obecně neměly být považovány za důvěrné.
(69)
V rámci jednoho členského státu může existovat několik orgánů účastnících se povolování klinických hodnocení. Aby byla možná efektivní a účinná spolupráce mezi členskými státy, měl by každý členský stát určit jedno kontaktní místo.
(70)
Povolovací postup stanovený v tomto nařízení je do značné míry kontrolován členskými státy. Komise a agentura by však měly podporovat dobré fungování tohoto postupu v souladu s tímto nařízením.
(71)
Za účelem provádění činností stanovených v tomto nařízení by mělo být členským státům umožněno vybírat poplatky. Členské státy by však neměly vyžadovat vícero plateb různým orgánům účastnícím se posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení v daném členském státě.
(72)
Za účelem zajištění jednotných podmínek k provedení tohoto nařízení, pokud jde o stanovení pravidel spolupráce mezi členskými státy při hodnocení informací poskytnutých zadavateli databáze „Eudravigilance“ a jejich změny a upřesnění podrobných pravidel pro provádění inspekčních postupů, by měly být Komisi svěřeny prováděcí pravomoci. Tyto pravomoci by měly být vykonávány v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 182/2011 (7).
(73)
Za účelem doplnění nebo změny jiných než podstatných prvků tohoto nařízení by měla být na Komisi přenesena pravomoc přijímat akty v souladu s článkem 290 Smlouvy o fungování Evropské unie (dále jen „Smlouva o fungování EU“), pokud jde o: změny příloh I, II, IV a V tohoto nařízení za účelem jejich úpravy technickému pokroku nebo s ohledem na mezinárodního vývoj právních předpisů v oblasti klinických hodnocení, změny přílohy III za účelem zlepšení informovanosti o bezpečnosti léčivých přípravků, přizpůsobení technických požadavků technickému pokroku nebo zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů v oblasti bezpečnostních požadavků na klinická hodnocení, schválených orgány, na nichž se Unie nebo členské státy podílí, specifikaci zásad a pokynů správné výrobní praxe a podrobná pravidla provádění inspekcí pro zajištění kvality hodnocených léčivých přípravků, změny přílohy VI za účelem zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení nebo zohlednění technického pokroku. Je obzvláště důležité, aby Komise v rámci přípravné činnosti vedla odpovídající konzultace, a to i na odborné úrovni. Při přípravě a vypracovávání aktů v přenesené pravomoci by Komise měla zajistit, aby byly příslušné dokumenty předány současně, včas a vhodným způsobem Evropskému parlamentu a Radě.
(74)
Směrnice 2001/83/ES se stanoví, že by uvedenou směrnicí nemělo být dotčeno uplatňování vnitrostátních právních předpisů zakazujících nebo omezujících prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků k vyvolání potratu. Směrnice 2001/83/ES se stanoví, že vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk v zásadě nemají být dotčeny ani uvedenou směrnici, ani všemi nařízeními, na které se v ní odkazuje. Stejně tak by ani tímto nařízením neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk, nebo prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků k vyvolání potratu. Tímto nařízením by kromě toho neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků obsahujících omamné látky ve smyslu platných relevantních mezinárodních úmluv, jako je Jednotná úmluva OSN o omamných látkách z roku 1961. Členské státy by měly tato vnitrostátní ustanovení sdělit Komisi.
(75)
Směrnice 2001/20/ES se stanoví, že se nesmějí provádět žádná klinická hodnocení povahy genové terapie, která vedou k modifikaci genetické identity zárodečné linie subjektu. Je vhodné toto ustanovení ponechat v platnosti.
(76)
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES (8) se použije na zpracování osobních údajů prováděné v členských státech v rámci tohoto nařízení, pod dohledem příslušných orgánů členských států, zejména nezávislých veřejných orgánů určených členskými státy, a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 (9) se použije na zpracování osobních údajů prováděné Komisí a agenturou v rámci tohoto nařízení pod dohledem evropského inspektora ochrany údajů. Tyto nástroje posilují práva na ochranu osobních údajů včetně práva na přístup, opravu a výmaz a vymezují situace, kdy lze tato práva omezit. S ohledem na dodržování tohoto práva, při zachování robustnosti a spolehlivosti údajů z klinických hodnocení používaných pro vědecké účely a bezpečnosti subjektů účastnících se klinických hodnocení, je vhodné stanovit, že aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, odvolání souhlasu by nemělo ovlivnit výsledky již provedených činností, jako je uchovávání a využívání údajů získaných na základě informovaného souhlasu před jeho odvoláním.
(77)
Subjekty hodnocení by neměly platit za hodnocené humánní léčivé přípravky, pomocné léčivé přípravky, zdravotnické prostředky používané pro jejich podávání a postupy konkrétně požadované protokolem, pokud vnitrostátní právní předpisy dotčeného členského státu nestanoví jinak.
(78)
Povolovací postup stanovený tímto nařízením by se měl začít používat co nejdříve, aby mohli zadavatelé využívat výhody zjednodušeného povolovacího postupu. Avšak vzhledem k významu obsáhlých funkcionalit informačních technologií, které jsou pro povolovací postup potřebné, je vhodné stanovit, že toto nařízení by mělo být použitelné až poté, co se ověří, že portál EU a databáze EU jsou plně funkční.
(79)
Aby se zajistilo, že se na provádění klinických hodnocení v Unii vztahuje pouze jeden soubor pravidel, měla by být zrušena směrnice 2001/20/ES. S cílem usnadnit přechod na pravidla stanovená v tomto nařízení by mělo být zadavatelům během přechodného období umožněno zahájit a provádět klinické hodnocení v souladu se směrnicí 2001/20/ES.
(80)
Toto nařízení je v souladu s nejvýznamnějšími mezinárodními pokyny o klinických hodnoceních, jako je verze helsinské deklarace Světové lékařské asociace z roku 2008 a správná klinická praxe, která má svůj původ v helsinské deklaraci.
(81)
Pokud jde o směrnici 2001/20/ES, zkušenosti rovněž ukazují, že velká část klinických hodnocení je prováděna nekomerčními zadavateli. Nekomerční zadavatelé často spoléhají na finanční prostředky, které pocházejí, zčásti nebo zcela, z veřejných prostředků nebo z dobročinných sbírek. V zájmu maximálního využití hodnotného příspěvku těchto nekomerčních zadavatelů a další podpory jejich výzkumu, aniž by docházelo k ohrožení kvality klinických hodnocení, by měly členské státy přijmout opatření na podporu klinických hodnocení prováděných těmito zadavateli.
(82)
Toto nařízení vychází z dvojího právního základu článku 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) Smlouvy o fungování EU. Jeho cílem je dotvoření vnitřního trhu, pokud jde o klinická hodnocení a humánní léčivé přípravky, a jeho základem je vysoká úroveň ochrany zdraví. Současně toto nařízení stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků s cílem vyřešit společné otázky bezpečnosti související s těmito přípravky. Oba cíle jsou uskutečňovány současně. Oba tyto cíle jsou neoddělitelně spojeny a ani jeden není druhořadý: pokud jde o článek 114 Smlouvy o fungování EU, toto nařízení harmonizuje pravidla pro provádění klinických hodnocení v Unii, čímž zajišťuje fungování vnitřního trhu s ohledem na provádění klinického hodnocení v několika členských státech, přijatelnost údajů získaných v klinickém hodnocení a předložených v žádosti o povolení jiného klinického hodnocení nebo v žádosti o registraci léčivého přípravku na celém území Unie a volný pohyb léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení. Pokud jde o čl. 168 odst. 4 písm. c) Smlouvy o fungování EU, stanoví toto nařízení vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků zajištěním toho, aby byly údaje získané v klinických hodnoceních spolehlivé a robustní, čímž je zajištěno, že se léčba a léčivé přípravky, které mají vést k zlepšení léčby pacientů, opírají o spolehlivé a robustní údaje. Toto nařízení navíc stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení, čímž zajišťuje bezpečnost subjektů hodnocení v průběhu klinického hodnocení.
(83)
Toto nařízení ctí základní práva a dodržuje zásady uznané zejména Listinou, zejména lidskou důstojnost, nedotknutelnost lidské osobnosti, práva dítěte, respektování soukromého a rodinného života, ochranu osobních údajů a svobodu umění a vědy. Členské státy by měly toto nařízení používat v souladu s těmito právy a zásadami.
(84)
Evropský inspektor ochrany údajů vydal stanovisko (10) v souladu s čl. 28 odst. 2 nařízení (ES) č. 45/2001.
(85)
Jelikož cíle tohoto nařízení, totiž zajištění spolehlivosti a robustnosti údajů z klinických hodnocení při současném zajištění dodržování práv, bezpečnosti, důstojnosti a kvality života subjektů hodnocení, nemůže být dosaženo uspokojivě členskými státy, ale spíše jej z důvodu jeho rozsahu může být lépe dosaženo na úrovni Unie, může Unie přijmout opatření v souladu se zásadou subsidiarity stanovenou podle článku 5 Smlouvy o Evropské unii. V souladu se zásadou proporcionality stanovenou v uvedeném článku nepřekračuje toto nařízení rámec toho, co je nezbytné k dosažení tohoto cíle,
PŘIJALY TOTO NAŘÍZENÍ:
KAPITOLA I
OBECNÁ USTANOVENÍ
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení se použije na všechna klinická hodnocení prováděná v Unii.
Toto nařízení se nepoužije na neintervenční studie.
Článek 2
Definice
1. Pro účely tohoto nařízení se použijí definice „léčivého přípravku“, „radiofarmaka“, „nežádoucího účinku“, „závažného nežádoucího účinku“, „vnitřního obalu“ a „vnějšího obalu“ uvedené v čl. 1 bodech 2, 6, 11, 12, 23 a 24 směrnice 2001/83/ES.
2. Pro účely tohoto nařízení se rovněž použijí tyto definice:
1)
„Klinickou studií“ se rozumí jakékoliv zkoumání prováděné na lidech za účelem
a)
zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné farmakodynamické účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků;
b)
stanovit nežádoucí účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků nebo
c)
studovat absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování jednoho nebo několika léčivých přípravků;
s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost těchto léčivých přípravků.
2)
„Klinickým hodnocením“ se rozumí klinická studie, která splňuje tyto podmínky:
a)
o přiřazení konkrétní léčebné strategie subjektu hodnocení se rozhoduje předem a nespadá do běžné klinické praxe dotčeného členského státu;
b)
rozhodnutí předepsat hodnocené léčivé přípravky se přijímá společně s rozhodnutím o zařazení subjektu hodnocení do klinické studie nebo
c)
vedle běžné klinické praxe se na subjekty hodnocení použijí diagnostické či monitorovací postupy.
3)
„Nízkointervenčním klinickým hodnocením“ se rozumí klinické hodnocení, které splňuje všechny tyto podmínky:
a)
hodnocené léčivé přípravky, s výjimkou placeba, jsou registrovány;
b)
podle protokolu klinického hodnocení
i)
hodnocené léčivé přípravky jsou používány v souladu s podmínkami registrace nebo
ii)
použití hodnocených léčivých přípravků je založeno na důkazech a doloženo uveřejněnými vědeckými důkazy o bezpečnosti a účinnosti těchto hodnocených léčivých přípravků v jakémkoli dotčeném členském státě;
c)
dodatečné diagnostické či monitorovací postupy nepředstavují v porovnání s běžnou klinickou praxí v jakémkoli dotčeném členském státě větší než minimální dodatečné riziko nebo zátěž pro bezpečnost subjektů hodnocení.
4)
„Neintervenční studií“ se rozumí klinická studie, která není klinickým hodnocením.
5)
„Hodnoceným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek, který se zkouší či používá jako srovnávací v klinickém hodnocení, včetně placeba.
6)
„Běžnou klinickou praxí“ se rozumí léčebný režim obvykle používaný k léčbě, prevenci nebo diagnostice onemocnění nebo poruchy.
7)
„Hodnoceným léčivým přípravkem pro moderní terapii“ se rozumí hodnocený léčivý přípravek, který je léčivým přípravkem pro moderní terapii podle definice v čl. 2 odst. 1 písm. a) nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (11).
8)
„Pomocným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek používaný pro potřeby klinického hodnocení, jak je uvedeno v protokolu, avšak nikoliv jako hodnocený léčivý přípravek.
9)
„Registrovaným hodnoceným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako hodnocený léčivý přípravek.
10)
„Registrovaným pomocným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako pomocný léčivý přípravek.
11)
„Etickou komisí“ se rozumí nezávislý orgán zřízený v členském státě v souladu s právními předpisy tohoto členského státu, který je zmocněn vydávat stanoviska pro účely tohoto nařízení, s přihlédnutím k názorům laické veřejnosti, zejména pacientů nebo organizací pacientů.
12)
„Dotčeným členským státem“ se rozumí členský stát, v němž byla předložena žádost o povolení klinického hodnocení podle kapitoly II nebo o významné změny podle kapitoly III tohoto nařízení.
13)
„Významnou změnou“ se rozumí jakákoliv změna jakéhokoliv aspektu klinického hodnocení, která je provedena po oznámení rozhodnutí uvedeného v článcích 8, 14, 19, 20 nebo 23 a která bude pravděpodobně mít významný dopad na bezpečnost nebo práva subjektů hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v rámci klinického hodnocení.
14)
„Zadavatelem“ se rozumí osoba, společnost, instituce nebo organizace, která přebírá odpovědnost za zahájení, řízení a zajištění financování klinického hodnocení.
15)
„Zkoušejícím“ se rozumí osoba odpovědná za provádění klinického hodnocení v místě klinického hodnocení.
16)
„Hlavním zkoušejícím“ se rozumí zkoušející, jenž je odpovědným vedoucím týmu zkoušejících, kteří provádějí klinické hodnocení v místě klinického hodnocení.
17)
„Subjektem hodnocení“ se rozumí osoba, která se účastní klinického hodnocení buď jako příjemce hodnoceného léčivého přípravku, nebo jako člen kontrolní skupiny.
18)
„Nezletilým“ se rozumí subjekt hodnocení, který podle právních předpisů dotčeného členského státu nedosáhl věku právní způsobilosti pro udělení informovaného souhlasu.
19)
„Nezpůsobilým subjektem hodnocení“ se rozumí subjekt hodnocení, který není podle právních předpisů dotčeného členského státu způsobilý udělit informovaný souhlas z jiných důvodů než kvůli nedosažení věku právní způsobilosti k udělení informovaného souhlasu.
20)
„Zákonně ustanoveným zástupcem“ se rozumí fyzická nebo právnická osoba, orgán nebo instituce, které podle právních předpisů dotčeného členského státu jsou zmocněny poskytnout informovaný souhlas jménem subjektu hodnocení, který je nezpůsobilým subjektem hodnocení nebo nezletilý.
21)
„Informovaným souhlasem“ se rozumí svobodné a dobrovolné vyjádření ochoty subjektu hodnocení účastnit se příslušného klinického hodnocení poté, co byl informován o všech aspektech klinického hodnocení, které mají význam pro rozhodnutí subjektu hodnocení účastnit se, nebo, v případě nezletilých a nezpůsobilých subjektů hodnocení, povolení či souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce s jejich zařazením do klinického hodnocení.
22)
„Protokolem“ se rozumí dokument, který popisuje cíle, plán, metodiku, statistické rozvahy a organizaci klinického hodnocení. Pojem protokol zahrnuje následné verze protokolu a změny protokolu.
23)
„Souborem informací pro zkoušejícího“ se rozumí soubor klinických a neklinických údajů o hodnoceném léčivém přípravku nebo přípravcích, které jsou důležité pro studium přípravku nebo přípravků na lidech.
24)
„Výrobou“ se rozumí úplná i dílčí výroba, jakož i různé postupy rozdělování, balení, označení na obalu (včetně zaslepování).
25)
„Zahájením klinického hodnocení“ se rozumí první nábor potenciálního subjektu hodnocení pro konkrétní klinické hodnocení, pokud není v protokolu stanoveno jinak.
26)
„Ukončením klinického hodnocení“ se rozumí poslední návštěva posledního subjektu hodnocení, nebo později, je-li tak v protokolu stanoveno.
27)
„Předčasným ukončením klinického hodnocení“ se rozumí předčasné ukončení klinického hodnocení z jakéhokoli důvodu dříve, než jsou splněny podmínky stanovené v protokolu.
28)
„Dočasným přerušením klinického hodnocení“ se rozumí přerušení provádění klinického hodnocení zadavatelem, které není v protokolu plánováno, přičemž zadavatel má v úmyslu v klinickém hodnocení pokračovat.
29)
„Pozastavením klinického hodnocení“ se rozumí přerušení provádění klinického hodnocení členským státem.
30)
„Správnou klinickou praxí“ se rozumí soubor podrobných etických a vědeckých požadavků na kvalitu při navrhování, provádění, vykonávání, sledování, auditu, zaznamenávání a analýze klinických hodnocení a při předkládání zpráv o nich, aby se zajistilo, že jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení a že údaje získané v klinickém hodnocení jsou spolehlivé a robustní.
31)
„Inspekcí“ se rozumí příslušným orgánem provedené úřední přezkoumání dokumentů, zařízení, záznamů, organizace zabezpečování kvality a jakýchkoliv dalších prvků souvisejících podle příslušného orgánu s klinickým hodnocením, které se mohou nacházet v místě klinického hodnocení, v zařízení zadavatele nebo smluvní výzkumné organizace nebo v jiných zařízeních, které příslušný orgán považuje za vhodné podrobit inspekci.
32)
„Nežádoucí příhodou“ se rozumí každá nepříznivá změna zdravotního stavu subjektu hodnocení, jemuž byl podán léčivý přípravek, i když není nezbytně v příčinné souvislosti s touto léčbou.
33)
„Závažnou nežádoucí příhodou“ se rozumí každá nepříznivá změna zdravotního stavu, která při jakékoliv dávce vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, má za následek trvalé či významné poškození zdraví či omezení schopností, má za následek vrozenou anomálii či vrozenou vadu, ohrožuje život nebo způsobí smrt.
34)
„Závažným neočekávaným nežádoucím účinkem“ se rozumí závažný nežádoucí účinek, jehož povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s referenční bezpečnostní informací.
35)
„Zprávou o klinické studii“ se rozumí zpráva o klinickém hodnocení předložená ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, která je vypracována v souladu s přílohou I částí I modulem 5 směrnice 2001/83/ES a přiložena k žádosti o registraci.
3. Pro účely tohoto nařízení se subjekt hodnocení, který spadá jak do definice „nezletilého“, tak „nezpůsobilého subjektu hodnocení“, považuje za nezpůsobilý subjekt hodnocení.
Článek 3
Obecná zásada
Klinické hodnocení lze provádět pouze tehdy, pokud
a)
jsou chráněna práva, bezpečnost, důstojnost a kvalita života subjektů hodnocení a mají přednost před všemi dalšími zájmy a
b)
je navrženo tak, aby byly získány spolehlivé a robustní údaje.
KAPITOLA II
POVOLOVACÍ POSTUP PRO KLINICKÉ HODNOCENÍ
Článek 4
Předchozí povolení
Na klinické hodnocení se vztahuje vědecký a etický přezkum a povoluje se v souladu s tímto nařízením.
Etický přezkum provádí etická komise v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu. Přezkum etickou komisí může pro každý dotčený členský stát zahrnovat aspekty, které se týkají části I hodnotící zprávy pro povolení klinického hodnocení uvedené v článku 6 a části II hodnotící zprávy uvedené v článku 7.
Členský stát zajistí, aby lhůty a postupy pro přezkum etickými komisemi byly slučitelné se lhůtami a postupy stanovenými v tomto nařízení pro posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení.
Článek 5
Předložení žádosti
1. Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům, v nichž zamýšlí klinické hodnocení provádět, dokumentaci k žádosti prostřednictvím portálu uvedeného v článku 80 (dále jen „portál EU“).
Zadavatel navrhne jeden z dotčených členských států jako členský stát zpravodaj.
Pokud si jiný dotčený členský stát než členský stát zpravodaj přeje být členským státem zpravodajem nebo pokud si členský stát navržený jako členský stát zpravodaj nepřeje být členským státem zpravodajem, informuje o tom prostřednictvím portálu EU všechny dotčené členské státy nejpozději tři dny po předložení dokumentace k žádosti.
Pokud si pouze jeden dotčený členský stát přeje být státem zpravodajem nebo pokud se klinického hodnocení účastní pouze jeden členský stát, stane se členským státem zpravodajem tento stát.
Nepřeje-li si žádný členský stát být členským státem zpravodajem nebo přeje-li si více dotčených členských států být členským státem zpravodajem, členský stát zpravodaj bude vybrán na základě dohody mezi dotčenými členskými státy s přihlédnutím k doporučením uvedeným v čl. 85 odst. 2 písm. c).
Nedojde-li k dohodě mezi dotčenými členskými státy, členským státem zpravodajem je členský stát navržený jako členský stát zpravodaj.
Členský stát zpravodaj informuje zadavatele a ostatní dotčené členské státy, že je členským státem zpravodajem, prostřednictvím portálu EU do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti.
2. Je-li podána žádost o nízkointervenční klinické hodnocení, při kterém není hodnocený léčivý přípravek používán v souladu s podmínkami registrace, ale použití tohoto přípravku je založeno na důkazech a doloženo uveřejněnými vědeckými poznatky o bezpečnosti a účinnosti tohoto přípravku, zadavatel navrhne jeden z dotčených členských států, v nichž je jeho použití založeno na důkazech, jako členský stát zpravodaj.
3. Do deseti dnů od předložení dokumentace k žádosti ověří členský stát zpravodaj žádost a zohlední přitom připomínky vyjádřené ostatními dotčenými členskými státy a oznámí zadavateli prostřednictvím portálu EU tyto skutečnosti:
a)
zda použité klinické hodnocení spadá do oblasti působnosti tohoto nařízení;
b)
zda je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou I.
Dotčené členské státy mohou členskému státu zpravodaji sdělit jakékoli připomínky týkající se ověření žádosti do sedmi dnů od předložení dokumentace k žádosti.
4. Pokud členský stát zpravodaj ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci odstavce 3 neoznámí zadavateli uvedené skutečnosti, předložené klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, se považuje za klinické hodnocení spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
5. Pokud členský stát zpravodaj, při zohlednění připomínek vyjádřených ostatními dotčenými členskými státy, zjistí, že dokumentace k žádosti není úplná nebo že klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, nespadá do oblasti působnosti tohoto nařízení, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli vyjádřit se k připomínkám nebo doplnit dokumentaci k žádosti prostřednictvím portálu EU.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplněné dokumentace k žádosti oznámí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky podle odst. 3 prvního pododstavce písm. a) a b).
Pokud členský stát zpravodaj neoznámí zadavateli uvedené skutečnosti ve lhůtě uvedené v druhém pododstavci, klinické hodnocení, o něž žádá, se považuje za spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud se zadavatel nevyjádří k připomínkám ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
6. Pro účely této kapitoly se dnem, kdy jsou zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 3 nebo 5, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření žádosti poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 3 a 5.
Článek 6
Hodnotící zpráva - aspekty, na které se vztahuje část I
1. Členský stát zpravodaj posoudí žádost s ohledem na tyto aspekty:
a)
zda je klinické hodnocení, pokud ho tak označí zadavatel, nízkointervenčním klinickým hodnocením;
b)
soulad s kapitolou V s ohledem na tato hlediska:
i)
předpokládané přínosy pro léčbu a veřejné zdraví při zohlednění všech těchto prvků:
-
vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a znalosti o nich,
-
opodstatnění klinického hodnocení, včetně toho, zda skupiny subjektů, které se účastní klinického hodnocení, zastupují populaci, která má být léčena, a pokud ne, zohlednění vysvětlení a zdůvodnění podaná v souladu s přílohou I bodem 17 písm. y) tohoto nařízení, a zohlednění současného stavu vědeckých poznatků a skutečnosti, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování a registraci léčivých přípravků a případně stanovisko Pediatrického výboru k plánu pediatrického výzkumu v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (12);
-
spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení při zohlednění statistických přístupů, plánu a metodiky klinického hodnocení (včetně velikosti vzorku a randomizace, srovnávacího přípravku a sledovaných parametrů),
ii)
rizika a obtíže pro subjekt hodnocení při zohlednění všech těchto prvků:
-
vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků a znalosti o nich,
-
charakteristiky intervence ve srovnání s běžnou klinickou praxí,
-
bezpečnostní opatření, včetně ustanovení pro opatření související s minimalizací rizika, sledování, podávání zpráv o bezpečnosti a bezpečnostní plán,
-
riziko pro zdraví subjektu hodnocení spojené se zdravotním stavem, v souvislosti s nímž je hodnocený léčivý přípravek zkoumán;
c)
soulad s požadavky na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků stanovenými v kapitole IX;
d)
soulad s požadavky na označení na obalu stanovenými v kapitole X;
e)
úplnost a přiměřenost souboru informací pro zkoušejícího.
2. Členský stát zpravodaj vypracuje hodnotící zprávu. Posouzení aspektů uvedených v odstavci 1 tvoří část I hodnotící zprávy.
3. Zpráva o posouzení musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy:
a)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné;
b)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné, avšak při splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených ve zmíněném závěru nebo
c)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelné.
4. Členský stát zpravodaj předloží konečnou část I hodnotící zprávy včetně jejích závěrů prostřednictvím portálu EU zadavateli a ostatním dotčeným členským státům do 45 dnů ode dne ověření žádosti.
5. U klinických hodnocení, jichž se účastní více členských států, zahrnuje postup posouzení tři fáze:
a)
fázi úvodního posouzení provedeného členským státem zpravodajem do 26 dnů ode dne ověření žádosti;
b)
fázi koordinovaného přezkumu provedeného do 12 dnů od skončení fáze úvodního posouzení, do níž se zapojí všechny dotčené členské státy;
c)
fázi konsolidace, kterou provádí členský stát zpravodaj do sedmi dnů od skončení fáze koordinovaného přezkumu.
Během fáze úvodního posouzení vypracuje členský stát zpravodaj návrh části I hodnotící zprávy a rozešle ji všem ostatním dotčeným členským státům.
Během fáze koordinovaného přezkumu všechny dotčené členské státy společně přezkoumají žádost na základě návrhu části I hodnotící zprávy a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti.
Během fáze koordinace členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států při dokončování části I hodnotící zprávy a zaznamená, jakým způsobem byly všechny tyto připomínky zpracovány. Členský stát zpravodaj předloží konečnou část I hodnotící zprávy zadavateli a všem ostatním dotčeným členským státům ve lhůtě uvedené v odstavci 4.
6. Pro účely této kapitoly se dnem předložení konečné části I hodnotící zprávy členským státem zpravodajem zadavateli a ostatním dotčeným členským státům považuje den podání zprávy.
7. Členský stát zpravodaj může rovněž za účelem konzultace s odborníky prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 4 o dalších 50 dnů na klinická hodnocení zahrnující hodnocené léčivé přípravky pro moderní terapii nebo léčivé přípravky, jak jsou vymezeny v bodě 1 přílohy k nařízení (ES) č. 726/2004. V takovém případě se lhůty uvedené v odstavcích 5 a 8 tohoto článku použijí obdobně.
8. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem ověření a dnem podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 5.
Pro účely získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 4 na dobu nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dotčené členské státy společně přezkoumají všechny doplňující informace poskytnuté zadavatelem spolu s původní žádostí a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum je proveden nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a další konsolidace se provede nejvýše do sedmi dnů od ukončení koordinovaného přezkumu. Při dokončování části I hodnotící zprávy členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 7
Hodnotící zpráva - aspekty, na které se vztahuje část II
1. Každý dotčený členský stát posoudí žádost pro své vlastní území z hlediska těchto aspektů:
a)
soulad s požadavky na informovaný souhlas, jak je stanoveno v kapitole V;
b)
soulad způsobu odměňování či náhrad subjektů hodnocení a zkoušejících s požadavky stanovenými v kapitole V;
c)
soulad způsobu náboru subjektů hodnocení s požadavky stanovenými v kapitole V;
d)
soulad se směrnicí 95/46/ES;
e)
soulad s článkem 49;
f)
soulad s článkem 50;
g)
soulad s článkem 76;
h)
soulad s platnými pravidly pro odběr, skladování a budoucí použití biologických vzorků subjektu hodnocení.
Posouzení aspektů uvedených v prvním pododstavci tvoří část II hodnotící zprávy.
2. Každý dotčený členský stát dokončí vlastní posouzení do 45 dnů ode dne ověření a předloží zadavateli prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy, včetně jejího závěru.
Z oprávněných důvodů může každý dotčený členský stát vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektů uvedených v odstavci 1 pouze ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci.
3. Za účelem získat a přezkoumat od zadavatele doplňující informace uvedené v odst. 2 druhém pododstavci v souladu s druhým a třetím pododstavcem, může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 2 prvním pododstavci na dobu nejvýše 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dokončí dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost v dotčeném členském státě za vzatou zpět.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 8
Rozhodnutí týkající se klinického hodnocení
1. Každý dotčený členský stát oznámí zadavateli prostřednictvím portálu EU, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy nebo posledního dne jejího posouzení uvedeného v článku 7, podle toho, co nastane později.
Povolení klinického hodnocení při splnění podmínek je omezeno na podmínky, které ze své podstaty nemohou být splněny v době vydání tohoto povolení.
2. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I hodnotící zprávy takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo přijatelné při splnění zvláštních podmínek, je tento závěr považován za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy pouze z těchto důvodů:
a)
když se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 6 odst. 5 nebo 8.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
3. Pokud je v souvislosti s aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, klinické hodnocení přijatelné nebo přijatelné při splnění zvláštních podmínek, zahrne dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II hodnotící zprávy.
4. Dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z kteréhokoli důvodu uvedeného v odst. 2 druhém pododstavci nesouhlasí se závěry členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu platné pro celý tento členský stát. Tento členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
5. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I hodnotící zprávy, že klinické hodnocení není přijatelné, je tento závěr považován za závěr všech dotčených členských států.
6. Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí v příslušných lhůtách uvedených v odstavci 1, závěr o části I hodnotící zprávy se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení.
7. Dotčené členské státy nesmí po datu podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektu, na něž se zaměřuje část I hodnotící zprávy.
8. Pro účely této kapitoly se dnem oznámení rozumí den, kdy je rozhodnutí uvedené v odstavci 1 oznámeno zadavateli. Pokud nebyly zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 1, považuje se za den oznámení poslední den lhůty stanovené v odstavci 1.
9. Pokud do dvou let ode dne oznámení povolení není žádný subjekt hodnocení zařazen do klinického hodnocení v dotčeném členském státě, povolení v tomto dotčeném členském státě přestane platit, ledaže je v souladu s postupem stanoveným v kapitole III na žádost zadavatele schváleno jeho prodloužení.
Článek 9
Osoby posuzující žádost
1. Členské státy zajistí, aby osoby ověřující a posuzující žádost nebyly ve střetu zájmů, byly nezávislé na zadavateli, místě klinického hodnocení a dotčených zkoušejících a osobách financujících klinické hodnocení, a rovněž aby nebyly vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům.
V zájmu zajištění nezávislosti a transparentnosti členské státy zajistí, aby osoby přijímající a posuzující žádosti, pokud jde o aspekty, na něž se zaměřují části I a II zprávy o posouzení, neměly žádné finanční nebo osobní zájmy, které by mohly ovlivnit jejich nestrannost. Tyto osoby musí každoročně předkládat prohlášení o svých finančních zájmech.
2. Členské státy zajistí, aby bylo posouzení prováděno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti.
3. Při posuzování se účastní alespoň jedna laická osoba.
Článek 10
Zvláštní okolnosti týkající se zranitelných skupin obyvatelstva
1. Pokud jsou subjekty hodnocení nezletilí, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě odborných znalostí z oblasti pediatrie nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních problémů v oblasti pediatrie.
2. Pokud jsou subjekty hodnocení nezpůsobilé subjekty, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s danou chorobou a dotčenou skupinou pacientů nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních otázek z oblasti dané choroby a dotčené skupiny pacientů.
3. Jsou-li subjekty hodnocení těhotné nebo kojící ženy, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s daným stavem a populací zastoupenou příslušným subjektem hodnocení.
4. Je-li v souladu s protokolem pro klinické hodnocení nezbytná účast určitých skupin či případně podskupin subjektů hodnocení, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s populací zastoupenou dotčenými subjekty hodnocení.
5. V žádostech o povolení klinického hodnocení uvedených v článku 35 se věnuje zvláštní pozornost okolnostem provádění klinického hodnocení.
Článek 11
Předkládání a posouzení žádostí omezených na aspekty, na které se vztahuje část I nebo část II hodnotící zprávy
Pokud o to zadavatel požádá, je žádost o povolení klinického hodnocení, její posouzení a závěr omezeno na aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy.
Po oznámení závěru o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, může zadavatel do dvou let požádat o povolení omezené na aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy. V této žádosti zadavatel prohlásí, že si není vědom jakékoli nové podstatné vědecké informace, která by změnila platnost jakéhokoli bodu předloženého v žádosti o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy. V tomto případě se uvedená žádost posuzuje v souladu s článkem 7 a dotčený členský stát oznámí své rozhodnutí týkající se klinického hodnocení v souladu s článkem 8. V členských státech, v nichž zadavatel do dvou let nepožádá o povolení omezené na aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, žádost o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se považuje za vzatou zpět.
Článek 12
Zpětvzetí
Zadavatel může žádost kdykoli vzít zpět až do data podání zprávy. V takovém případě může být žádost vzata zpět pouze s ohledem na všechny dotčené členské státy. Důvody zpětvzetí žádosti se sdělí prostřednictvím portálu EU.
Článek 13
Opakované předložení žádosti
Touto kapitolou není dotčena možnost zadavatele předložit po zamítnutí udělení povolení nebo po stažení žádosti jakémukoli dotčenému členskému státu žádost o povolení. Tato žádost se považuje za novou žádost o povolení jiného klinického hodnocení.
Článek 14
Následné doplnění dalšího dotčeného členského státu
1. Pokud si zadavatel přeje rozšířit povolené klinické hodnocení do jiného členského státu (dále jen „další dotčený členský stát“), předloží zakladatel dokumentaci k žádosti uvedenému členskému státu prostřednictvím portálu EU.
Dokumentaci k žádosti může být předložena pouze po datu oznámení rozhodnutí o počátečním povolení.
2. Členský stát zpravodaj v souvislosti s dokumentací k žádosti uvedenou v odstavci 1 musí být členským státem zpravodajem v souvislosti s počátečním povolovacím postupem.
3. Do 52 dnů ode dne předložení dokumentace k žádosti uvedeného v odstavci 1 oznámí další dotčený členský stát zadavateli přes portál EU prostřednictvím jediného rozhodnutí, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Povolení klinického hodnocen při splnění podmínek je omezeno na podmínky, které ze své podstaty nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
4. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I zprávy o posouzení takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo je přijatelné při splnění zvláštních podmínek, je tento závěr považován za závěr dalšího dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může další dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, pouze z těchto důvodů:
a)
když se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení jeho vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a o spolehlivost a robustnost údajů předložených podle odstavců 5 nebo 6.
Pokud další dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
5. Mezi dnem předložení dokumentace k žádosti podle odstavce 1 a pěti dny před uplynutím příslušné lhůty uvedené v odstavci 3 může další dotčený členský stát sdělit členskému státu zpravodaji a ostatním dotčeným členským státům jakékoli připomínky týkající se žádosti prostřednictvím portálu EU.
6. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem předložení dokumentace k žádosti podle odstavce 1 a uplynutím příslušné lhůty podle odstavce 3 vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se části I hodnotící zprávy, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 5.
Pro účely získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem, může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 3 prvním pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací další dotčený členský stát spolu se všemi ostatními dotčenými členskými státy a členským státem zpravodajem společně přezkoumají všechny doplňující informace poskytnuté zadavatelem spolu s původní žádostí a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum se provede nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a další konsolidace se provede nejvýše do sedmi dnů od ukončení koordinovaného přezkumu. Členský stát zpravodaj řádně zohlední úvahy dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost v dalším dotčeném členském státě za staženou.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
7. Další dotčený členský stát posoudí pro své území ve lhůtě podle odstavce 3 aspekty, na něž se zaměřuje část II zprávy o posouzení, a předloží prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy, včetně svých závěrů, zadavateli. V této lhůtě může z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektů, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, pokud jde o jeho území.
8. Za účelem získat a přezkoumat od zadavatele doplňující informace uvedené v odstavci 7 v souladu s druhým a třetím pododstavcem, může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 7 nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dalším dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dokončí dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dalším dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost v dalším dotčeném členském státě za staženou.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
9. Pokud je v souvislosti s aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, provádění klinického hodnocení přijatelné nebo je přijatelné při splnění zvláštních podmínek, zahrne další dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II hodnotící zprávy.
10. Další dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z důvodů uvedených v odst. 4 druhém pododstavci nesouhlasí se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dalšího dotčeného členského státu, platné pro celý tento další členský stát. Tento další dotčený členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
11. Pokud další dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí v příslušných lhůtách uvedených v odstavci 3, nebo pokud byla lhůta prodloužena v souladu s odstavcem 6 nebo 8, pokud další dotčený stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí prodloužit lhůtu, se závěr o části I hodnotící zprávy považuje za rozhodnutí dalšího dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení.
12. Zadavatel nesmí předložit dokumentaci k žádosti v souladu s tímto článkem, pokud již byl zahájen postup stanovený v kapitole III v souvislosti s klinickým hodnocením.
KAPITOLA III
POVOLOVACÍ POSTUP PRO VÝZNAMNOU ZMĚNU KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Článek 15
Obecné zásady
Významná změna, včetně doplnění místa klinického hodnocení nebo změny hlavního zkoušejícího v místě klinického hodnocení, může být provedena pouze tehdy, pokud byla schválena v souladu s postupem stanoveným v této kapitole.
Článek 16
Předložení žádosti
Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU dokumentaci k žádosti.
Článek 17
Ověření žádosti o povolení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy
1. Členský stát zpravodaj pro povolení významné změny musí být členským státem zpravodajem v souvislosti s počátečním povolovacím postupem.
Dotčené členské státy mohou členskému státu zpravodaji sdělit jakékoli připomínky týkající se ověření žádosti o povolení významné změny do pěti dnů od předložení dokumentace k žádosti.
2. Do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti ověří členský stát zpravodaj žádost a zohlední přitom připomínky vyjádřené ostatními dotčenými členskými státy a oznámí prostřednictvím portálu EU zadavateli, zda:
a)
se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a
b)
je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou II.
3. Pokud členský stát zpravodaj neoznámí uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odst. 2 prvním pododstavci, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
4. Pokud členský stát zpravodaj, při zohlednění připomínek vyjádřených ostatními dotčenými členskými státy, zjistí, že se žádost netýká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, nebo že dokumentace k žádosti není úplná, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky k žádosti nebo doplnit dokumentaci k žádosti.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplnění dokumentace k žádosti sdělí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky stanovenými v odst. 2 prvním pododstavci písm. a) a b).
Pokud členský stát zpravodaj neoznámí zadavateli skutečnosti ve lhůtě uvedené ve druhém pododstavci, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
5. Pro účely článků 18, 19 a 22 se dnem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 2 nebo 4, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 2 a 4.
Článek 18
Posouzení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy
1. Členský stát zpravodaj posoudí žádost s ohledem na aspekt, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, včetně toho, zda je klinické hodnocení po významné změně i nadále nízkointervenčním klinickým hodnocením, a vypracuje hodnotící zprávu.
2. Hodnotící zpráva musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů, na které se vztahuje část I zprávy o posouzení:
a)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná;
b)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná, avšak pod podmínkou splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených v uvedeném závěru nebo
c)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelná.
3. Členský stát zpravodaj předloží konečnou hodnotící zprávu včetně jejího závěru zadavateli a ostatním dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU do 38 dnů ode dne ověření.
Pro účely tohoto článku a článků 19 a 23 se za den podání zprávy považuje den, kdy je konečná hodnotící zpráva předložena zadavateli a ostatním dotčeným členským státům.
4. U klinických hodnocení, jichž se účastní více členských států, zahrnuje hodnotící postup významné změny tři fáze:
a)
fázi úvodního posouzení provedeného členským státem zpravodajem do 19 dnů ode dne ověření;
b)
fázi koordinovaného přezkumu provedeného do 12 dnů od skončení fáze úvodního posouzení, do níž se zapojí všechny dotčené členské státy, a
c)
fázi koordinace, kterou provádí členský stát zpravodaj do sedmi dnů od skončení fáze koordinovaného přezkumu.
Během fáze úvodního posouzení vypracuje členský stát zpravodaj návrh hodnotící zprávy a seznámí s ní všechny dotčené členské státy.
Během fáze koordinovaného přezkumu přezkoumají všechny dotčené členské státy společně žádost na základě návrhu hodnotící zprávy a vymění si veškeré připomínky týkající se žádosti.
Během fáze koordinace členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států při dokončování hodnotící zprávy a zaznamená, jakým způsobem byly tyto úvahy vypořádány. Členský stát zpravodaj předloží do data podání zprávy konečnou hodnotící zprávu zadavateli a všem ostatních dotčeným členským státům.
5. Členský stát zpravodaj může za účelem konzultace s odborníky prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 3 o dalších 50 dnů v případě klinických hodnocení zahrnujících hodnocené léčivé přípravky pro moderní terapii nebo léčivé přípravky uvedené v bodě 1 přílohy nařízení (ES) č. 726/2004. V takovém případě se lhůty uvedené v odstavcích 4 a 6 tohoto článku použijí obdobně.
6. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem ověření a dnem podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 4.
Za účelem získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 3 prvním pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací přezkoumají dotčené členské státy společně všechny doplňující informace, které zadavatel poskytl, jakož i původní žádost a vymění si veškeré připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum se provede nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a nejvýše do sedmi dnů od jeho skončení proběhne další konsolidace. Při dokončování hodnotící zprávy členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost za staženou ve všech dotčených členských státech.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 19
Rozhodnutí o významné změně aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení
1. Každý dotčený členský stát uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
2. Pokud je závěr členského státu zpravodaje takový, že významná změna je přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, musí být tento závěr považován za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje pouze z těchto důvodů:
a)
pokud se domnívá, že v důsledku účasti na klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení svých vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 18 odst. 4 nebo 6.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
Dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z kteréhokoli důvodu uvedeného v druhém pododstavci nesouhlasí se závěry členského státu zpravodaje, nebo pokud etická komise vydala nesouhlasné stanovisko, které je v souladu s právem dotčeného členského státu platné pro celý tento členský stát, pokud jde o část I hodnotící zprávy. Tento členský stát stanoví odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
3. Pokud je závěr členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, že významná změna je nepřijatelná, považuje se tento závěr za závěr všech dotčených členských států.
4. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtě uvedené v odstavci 1, považuje se závěr hodnotící zprávy za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení významné změny.
Článek 20
Ověření, posouzení a rozhodnutí týkající se významné změny aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy
1. Do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti oznámí dotčený členský stát prostřednictvím portálu EU zadavateli, zda:
a)
se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a
b)
je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou II.
2. Pokud dotčený členský stát neoznámí výše uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odstavci 1, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
3. Pokud dotčený členský stát zjistí, že se významná změna netýká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo že dokumentace k žádosti není úplná, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky k žádosti nebo doplnit dokumentaci k žádosti.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplněné dokumentace k žádosti sdělí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky stanovenými v odst. 1 písm. a) a b).
Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli skutečnosti ve lhůtě uvedené ve druhém pododstavci, má se za to, že významná změna se týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost v dotčeném členském státě za vzatou zpět.
4. Pro účely tohoto článku se dnem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 1 nebo 3, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 1 a 3.
5. Dotčený členský stát posoudí žádost a předloží zadavateli prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy o posouzení, včetně jeho závěrů, a rozhodnutí o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do 38 dnů ode dne ověření.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
6. Ve lhůtě uvedené v odst. 5 druhém pododstavci může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se významné změny, pokud jde o jeho území.
Za účelem získání těchto doplňujících informací od zadavatele může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 5 druhém pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nepřekročí 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací doplní dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost za vzatou zpět uvedeným členským státem.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
7. Dotčený členský stát odmítne povolit významnou změnu, pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dalšího dotčeného členského státu, platné pro tento celý členský stát. Tento členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
8. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavcích 5 a 6, považuje se významná změna za povolenou v uvedeném členském státě.
Článek 21
Významná změna aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy
1. Pokud se významná změna vztahuje na aspekty, na které se vztahují části I a II zprávy o posouzení, žádost o povolení uvedené významné změny musí být ověřena v souladu s článkem 17.
2. Aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se posoudí v souladu s článkem 18 a aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, se posoudí v souladu s článkem 22.
Článek 22
Posouzení významné změny aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy - posouzení aspektů, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy
1. Každý dotčený členský stát pro své vlastní území posoudí aspekty významné změny, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, a předloží uvedenou zprávu, včetně svých závěrů, zadavateli do 38 dnů ode dne ověření.
2. Ve lhůtě uvedené v odstavci 1 může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se této významné změny, pokud jde o jeho území.
3. Za účelem získání a přezkoumání doplňujících informací uvedených v odstavci 2 od zadavatele může dotčený členský stát v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 1 na dobu nejvýše 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací doplní dotčený členský stát své posouzení nejvýše do 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost za staženou v uvedeném členském státě.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 23
Rozhodnutí o významné změně aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy
1. Každý dotčený členský stát uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy nebo posledního dne lhůty pro posouzení uvedené v článku 22, podle toho, co nastane později.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
2. Pokud jde závěr členského státu zpravodaje takový, že významná změna aspektu, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, je přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, považuje se tento závěr za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje pouze z těchto důvodů:
a)
pokud se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení jeho vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 18 odst. 4 nebo 6.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí na základě druhého pododstavce se závěrem týkajícím se významné změny aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
3. Pokud je v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, významná změna přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, zahrne dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se významné změny aspektů, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy.
4. Dotčený členský stát odmítne povolit významnou změnu, pokud z důvodů uvedených v odst. 2 druhém pododstavci nesouhlasí se závěrem členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu, platné pro celý tento členský stát. Tento dotčený členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
5. Pokud závěr členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, je, že významná změna je nepřijatelná, tento závěr se považuje za závěr dotčeného členského státu.
6. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavci 1, závěr o významné změně aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení významné změny.
Článek 24
Osoby posuzující žádost o významnou změnu
Na posouzení prováděná podle této kapitoly se vztahuje článek 9.
KAPITOLA IV
DOKUMENTACE K žÁDOSTI
Článek 25
Údaje předložené v dokumentaci k žádosti
1. Dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení musí obsahovat všechny požadované dokumenty a informace nezbytné pro provedení ověření a posouzení podle kapitoly II a týkající se:
a)
provádění klinického hodnocení, včetně vědeckých souvislostí a přijatých opatření;
b)
zadavatele, zkoušejících, potenciálních subjektů hodnocení, subjektů klinického hodnocení a míst klinického hodnocení;
c)
hodnocených léčivých přípravků a případně pomocných léčivých přípravků, a zejména jejich vlastností, označení na obalu, výroby a kontroly;
d)
opatření na ochranu subjektů hodnocení;
e)
odůvodnění toho, proč je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením, v případech, kdy ji tak označí zadavatel.
Seznam požadovaných dokumentů a informací je uveden v příloze I.
2. Dokumentace k žádosti o povolení významné změny musí obsahovat všechny požadované dokumenty a informace nezbytné k ověření posouzení podle kapitoly III:
a)
odkaz na klinické hodnocení nebo klinická hodnocení, která jsou významným způsobem změněna, za použití identifikačního čísla klinického hodnocení EU uvedeného v čl. 81 odst. 1 třetím pododstavci (dále jen „číslo hodnocení EU“);
b)
srozumitelný popis významné změny, zejména povahu a důvody významné změny;
c)
v nezbytných případech údaje a doplňující informace podporující navržené významné změny;
d)
srozumitelný popis důsledků významné změny, pokud jde práva a bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Seznam požadovaných dokumentů a informací je uveden v příloze II.
3. Neklinické informace předložené v dokumentaci k žádosti musí být založeny na údajích získaných ze studií, které jsou v souladu s právem Unie pro zásady správné laboratorní praxe použitelnými v okamžiku provedení těchto studií.
4. Odkazuje-li se v dokumentaci k žádosti na údaje získané v klinickém hodnocení, muselo být uvedené klinické hodnocení provedeno v souladu s tímto nařízením, nebo pokud bylo provedeno přede dnem uvedených v článku 99 druhém pododstavci v souladu se směrnicí 2001/20/ES.
5. Pokud bylo klinické hodnocení uvedené v odstavci 4 provedeno mimo Unii, muselo být provedeno v souladu se zásadami rovnocennými se zásadami tohoto nařízení, pokud jde o práva a bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
6. Údaje z klinického hodnocení započatého ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci budou pouze předloženy v dokumentaci k žádosti, pokud toto klinické hodnocení bylo zaznamenáno před svým zahájením ve veřejném registru, který je primárním registrem nebo poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové zdravotnické organizace.
Údaje z klinického hodnocení započatého přede dnem uvedeným v článku 99 druhém pododstavci budou pouze předloženy v dokumentaci k žádosti, pokud toto klinické hodnocení bylo zaznamenáno ve veřejném registru, který je primárním nebo partnerským registrem platformy či poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové obchodní organizace, nebo pokud výsledky tohoto klinického hodnocení byly zveřejněny v nezávislé oponované vědecké publikaci.
7. K údajům předloženým v dokumentaci k žádosti, které nejsou v souladu s odstavci 3 až 6, nebude v rámci posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny přihlédnuto.
Článek 26
Jazykové požadavky
Jazyk dokumentace k žádosti nebo jejích částí určí dotčený členský stát.
Členské státy by při uplatňování prvního pododstavce měly zvážit, že jako jazyk pro dokumentaci, která není určena subjektu hodnocení, přijmou všeobecně srozumitelný jazyk v oblasti lékařství.
Článek 27
Aktualizace prostřednictvím aktů v přenesené pravomoci
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 85, pokud jde o změny příloh I a II za účelem jejich přizpůsobení technickému pokroku nebo zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů, které se týkají Unie nebo členských států, v oblasti klinických hodnocení.
KAPITOLA V
OCHRANA SUBJEKTŮ HODNOCENÍ A INFORMOVANÝ SOUHLAS
Článek 28
Obecná pravidla
1. Klinické hodnocení lze provádět pouze tehdy, pokud jsou splněny všechny tyto podmínky:
a)
očekávané přínosy pro subjekty hodnocení či pro veřejné zdraví odůvodňují předvídatelná rizika a obtíže a dodržování této podmínky je trvale sledováno;
b)
subjekty hodnocení nebo jejich zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) byli informováni v souladu s čl. 29 odst. 2 až 6;
c)
subjekty hodnocení nebo jejich zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý informovaný souhlas udělit) udělili informovaný souhlas v souladu s čl. 29 odst. 1, 7 a 8;
d)
jsou zajištěna práva subjektů hodnocení na fyzickou a psychickou nedotknutelnost osobnosti, na soukromí a na ochranu údajů, které se jich týkají, podle směrnice 95/46/ES.
e)
klinické hodnocení bylo navrženo tak, aby subjektu hodnocení působilo minimální bolest, nepohodlí, strach a veškerá další předvídatelná rizika, přičemž práh rizika a stupeň zátěže jsou výslovně vymezeny v protokolu a trvale sledovány;
f)
za lékařskou péči poskytovanou subjektům hodnocení zodpovídá řádně kvalifikovaný lékař nebo případně kvalifikovaný zubní lékař;
g)
subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) obdržel kontaktní údaje subjektu, na který se v případě potřeby může obrátit se žádostí o další informace;
h)
subjekty hodnocení nebyly vystaveny nepatřičnému vlivu, a to ani finanční povahy, s cílem dosáhnout jejich účasti na klinickém hodnocení.
2. Aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, může zadavatel v okamžiku, kdy subjekt hodnocení nebo, pokud subjekt hodnocení není schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovený zástupce uděluje svůj informovaný souhlas s účastí v klinickém hodnocení, požádat subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce o souhlas s použitím jeho údajů mimo protokol klinického hodnocení, a to výhradně k vědeckým účelům. Subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce může tento souhlas kdykoliv odvolat.
Vědecký výzkum využívající údaje mimo protokol klinického hodnocení probíhá v souladu s platnými právními předpisy o ochraně údajů.
3. Kterýkoli subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) může kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení tím, že odvolá svůj informovaný souhlas, aniž by tím došel jakékoliv újmy a aniž by byl povinen poskytnout jakékoliv odůvodnění. Aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, odvolání informovaného souhlasu neovlivní již provedené činnosti ani využití údajů získaných na základě informovaného souhlasu před jeho odvoláním.
Článek 29
Informovaný souhlas
1. Informovaný souhlas má písemnou formu a je opatřen datem a podepsán osobou, která vede pohovor podle odstavce 2 písm. c), a subjektem hodnocení nebo, není-li subjekt hodnocení schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanoveným zástupcem, poté, co byl řádně informován v souladu s odstavcem 2. Pokud subjekt hodnocení není schopen psát, může být udělen a vhodnými alternativními prostředky zaznamenán souhlas za přítomnosti alespoň jednoho nestranného svědka. V takovém případě dokument o informovaném souhlasu podepíše a opatří datem svědek. Subjekt hodnocení nebo, není-li schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovený zástupce, obdrží kopii dokumentu (nebo jeho záznam), kterým byl informovaný souhlas udělen. Informovaný souhlas musí být zdokumentován. Subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce musí mít dostatek času na to, aby své rozhodnutí o účasti v klinickém hodnocení zvážil.
2. Informace poskytnuté subjektu hodnocení nebo, není-li schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovenému zástupci za účelem získání jeho informovaného souhlasu musí:
a)
umožnit subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci porozumět:
i)
povaze, cílům, přínosům, dopadům, rizikům a obtížím spojeným s klinickým hodnocením,
ii)
právům subjektu hodnocení a zárukám jeho ochrany, zejména právu odmítnout účast a právu kdykoliv od klinického hodnocení odstoupit, aniž by tím došel jakékoliv újmy a aniž by byl povinen poskytnout jakékoliv odůvodnění,
iii)
podmínkám, za kterých klinické hodnocení proběhne, včetně předpokládané doby trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení, a
iv)
případným alternativním možnostem léčby, včetně následných opatření, pokud je účast subjektu v klinickém hodnocení přerušena;
b)
být komplexní, stručné, jasné, relevantní a srozumitelné laikovi;
c)
být poskytnuty během předchozího pohovoru se členem zkoušejícího týmu, který je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu řádně kvalifikován;
d)
obsahovat informace o platném systému náhrady škody podle čl. 76 odst. 1 a
e)
zahrnovat číslo hodnocení EU a informace o dostupnosti výsledků klinického hodnocení v souladu s odstavcem 6.
3. Informace uvedené v odstavci 2 jsou vypracovány písemnou formou a poskytnuty subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas).
4. Při pohovoru podle odstavce 2 písm. c) je nutné věnovat zvláštní pozornost potřebám konkrétních populací pacientů a jednotlivých subjektů hodnocení, pokud jde o poskytování informací a o metody, které se při jejich poskytování používají.
5. Při pohovoru podle odstavce 2 písm. c) je třeba ověřit, zda subjekt hodnocení informacím porozuměl.
6. Subjekt hodnocení je informován o tom, že v databázi EU podle článku 81 („databáze EU“) bude v souladu s čl. 37 odst. 4 zveřejněno shrnutí výsledků klinického hodnocení a shrnutí vypracované tak, aby mu porozuměl i laik, a to nehledě na jeho celkový výsledek klinického hodnocení, a v rámci možností také o tom, kdy budou tato shrnutí k dispozici.
7. Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní právní předpisy, podle nichž může být vyžadováno, aby formulář o informovaném souhlasu byl podepsán nezpůsobilou osobou i zákonně ustanoveným zástupcem.
8. Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní právní předpisy, které vyžadují, aby kromě informovaného souhlasu uděleného zákonně ustanoveným zástupcem svolil k účasti v klinickém hodnocení i nezletilý, který je schopen utvořit si názor a posoudit získané informace.
Článek 30
Informovaný souhlas v případě klastrových klinických hodnocení
1. Pokud má být klinické hodnocení provedeno výlučně v jednom členském státě, může tento členský stát, aniž je dotčen článek 35 a odchylně od čl. 28 odst. 1 písm. b), c) a g), čl. 29 odst. 1, čl. 29 odst. 2 písm. c) a čl. 29 odst. 3, 4 a 5, čl. 31 odst. 1 písm. a), b) a c) a čl. 32 odst. 1 písm. a), b) a c), umožnit zkoušejícímu, aby informovaný souhlas získal zjednodušeným postupem podle odstavce 2 tohoto článku za předpokladu, že při tom dodrží veškeré podmínky uvedené v odstavci 3 tohoto článku.
2. U klinických hodnocení, která splňují podmínky uvedené v odstavci 3, se informovaný souhlas považuje za získaný, jestliže:
a)
informace požadované podle čl. 29 odst. 2 písm. a), b), d) a e) jsou poskytnuty v souladu s tím, co bylo stanoveno v protokolu, před zařazením subjektu do klinického hodnocení a tyto informace zejména objasňují, že subjekt hodnocení může odmítnout účast v klinickém hodnocení nebo od něj kdykoliv odstoupit, aniž by tím došel jakékoliv újmy, a
b)
potenciální subjekt hodnocení poté, co získal příslušné informace, nemá proti účasti v klinickém hodnocení námitek.
3. Informovaný souhlas lze získat zjednodušeným postupem uvedeným v odstavci 2, jestliže jsou splněny všechny tyto podmínky:
a)
zjednodušený postup získání informovaného souhlasu není v rozporu s vnitrostátními právními předpisy v dotčeném členském státě;
b)
metodika klinického hodnocení vyžaduje, aby v rámci klinického hodnocení byly podány různé hodnocené léčivé přípravky skupinám jednotlivých subjektů hodnocení, a nikoliv jednotlivým subjektům;
c)
klinické hodnocení je nízkointervenční klinické hodnocení a hodnocené léčivé přípravky jsou používány v souladu s podmínkami registrace;
d)
nedochází k žádným jiným intervencím, než je standardní léčba dotčených subjektů hodnocení;
e)
v protokolu jsou objasněny důvody pro získání informovaného souhlasu zjednodušeným způsobem a je popsán rozsah informací poskytovaných subjektům hodnocení i způsob jejich poskytování.
4. Zkoušející zdokumentuje všechny případy zamítnutí a zpětvzetí a zajistí, aby nebyly shromažďovány údaje pro klinické hodnocení od subjektů hodnocení, které odmítly účast nebo odstoupily od klinického hodnocení.
Článek 31
Klinická hodnocení na nezpůsobilých subjektech hodnocení
1. V případě nezpůsobilých subjektů hodnocení, které neudělily nebo které neodmítly udělit informovaný souhlas před počátkem své nezpůsobilosti, lze klinické hodnocení provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny všechny tyto podmínky:
a)
byl získán informovaný souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce;
b)
nezpůsobilé subjekty hodnocení obdržely informace uvedené v čl. 29 odst. 2 způsobem, který odpovídá jejich schopnosti porozumět jim;
c)
zkoušející respektuje výslovné přání nezpůsobilého subjektu hodnocení, který je schopen utvořit si názor a posoudit informace uvedené v čl. 29 odst. 2, odmítnout účast či kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení;
d)
subjektům hodnocení ani jejich zákonně ustanovenému zástupci nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení;
e)
klinické hodnocení je v souvislosti s nezpůsobilými subjekty hodnocení zásadní a údaje obdobné platnosti nelze získat z klinických hodnocení na osobách způsobilých udělit informovaný souhlas nebo jinými výzkumnými metodami;
f)
klinické hodnocení se vztahuje přímo ke zdravotnímu stavu, v němž se subjekt nachází;
g)
na základě vědecky podložených důvodů lze předpokládat, že účast v klinickém hodnocení bude:
i)
pro nezpůsobilý subjekt hodnocení přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
ii)
pro populaci zastoupenou dotčenými nezpůsobilými subjekty hodnocení znamenat určitý přínos, pokud se klinické hodnocení vztahuje přímo k život ohrožujícímu či invalidizujícímu zdravotnímu stavu, kterým subjekt hodnocení trpí, a toto hodnocení bude ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu nezpůsobilého subjektu hodnocení pro dotčený nezpůsobilý subjekt hodnocení představovat pouze minimální riziko a zátěž.
2. Ustanovením odst. 1 písm. g) bod ii) nejsou dotčeny přísnější vnitrostátní právní předpisy zakazující provádění klinických hodnocení na nezpůsobilých subjektech hodnocení, neexistují-li vědecky podložené důvody, na jejichž základě lze očekávat, že účast v klinickém hodnocení bude pro nezpůsobilý subjekt hodnocení přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží.
3. Subjekt hodnocení se na postupu informovaného souhlasu podílí v co nejvyšší možné míře.
Článek 32
Klinická hodnocení na nezletilých
1. Klinická hodnocení na nezletilých lze provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny všechny tyto podmínky:
a)
byl získán informovaný souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce;
b)
nezletilí obdrželi od zkoušejících či členů zkoušejícího týmu, kteří jsou vyškoleni pro práci s dětmi nebo s ní mají zkušenosti, informace uvedené v čl. 29 odst. 2, a to způsobem přiměřeným jejich věku a duševní vyspělosti;
c)
zkoušející respektuje výslovné přání nezletilého, který je schopen utvořit si názor a posoudit získané informace uvedené v čl. 29 odst. 2, odmítnout účast či kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení;
d)
subjektu ani jeho zákonně ustanovenému zástupci nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení;
e)
účelem klinického hodnocení je výzkum v oblasti léčby zdravotního stavu, který se vyskytuje pouze u nezletilých, nebo je klinické hodnocení v souvislosti s nezletilými zásadní pro ověření údajů získaných z klinických hodnocení na osobách způsobilých udělit informovaný souhlas nebo jinými výzkumnými metodami;
f)
klinické hodnocení se vztahuje přímo ke zdravotnímu stavu, jímž dotčená nezletilá osoba trpí, nebo je takové povahy, že je lze provádět pouze u nezletilých osob;
g)
na základě vědecky podložených důvodů lze očekávat, že účast v klinickém hodnocení bude:
i)
pro dotčeného nezletilého přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
ii)
určitým přínosem pro populaci zastoupenou dotčeným nezletilým a ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu nezletilého bude pro dotčeného nezletilého představovat pouze minimální riziko a zátěž.
2. Nezletilý se na postupu informovaného souhlasu podílí způsobem přiměřeným jeho věku a duševní vyspělosti.
3. Dojde-li v průběhu klinického hodnocení k tomu, že nezletilý dosáhne věku, kdy je právně způsobilý k udělování informovaného souhlasu, jak ji definují právní předpisy dotčeného členského státu, je nutné před dalším pokračováním klinického hodnocení získat jeho výslovný informovaný souhlas.
Článek 33
Klinická hodnocení na těhotných ženách nebo kojících matkách
Klinická hodnocení na těhotných ženách nebo kojících matkách lze provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny tyto podmínky:
a)
klinické hodnocení může mít přímý přínos pro dotčenou těhotnou ženu nebo kojící matku, její embryo, plod či narozené dítě, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
b)
pokud toto klinické hodnocení nemá přímý přínos pro dotčenou těhotnou ženu nebo kojící matku, její embryo, plod či narozené dítě, může být provedeno pouze v případě, že:
i)
srovnatelně účinné klinické hodnocení nelze provádět na ženách, které nejsou těhotné nebo nekojí,
ii)
klinické hodnocení přispívá k dosažení výsledků, které by byly ku prospěchu těhotným ženám nebo kojícím matkám či jiným ženám s ohledem na reprodukci nebo jiná embrya, plody či děti, a
iii)
klinické hodnocení představuje pro dotčenou těhotnou ženu či kojící matku, její embryo, plod nebo narozené dítě minimální riziko a zátěž;
c)
v případě, že se výzkum provádí na kojících matkách, dbá se zejména na to, aby nedocházelo k negativnímu vlivu na zdraví dítěte a
d)
subjektu nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení.
Článek 34
Doplňková vnitrostátní opatření
Členské státy mohou zachovat doplňková opatření týkající se osob vykonávajících povinnou vojenskou službu, osob zbavených svobody, osob, které se v důsledku soudního rozhodnutí nemohou účastnit klinických hodnocení, a osob pobývajících v zařízeních ústavní péče.
Článek 35
Klinická hodnocení v naléhavých situacích
1. Odchylně od čl. 28 odst. 1 písm. b) a c), čl. 31 odst. 1 písm. a) a b) a čl. 32 odst. 1 písm. a) a b) lze informovaný souhlas s účastí v klinickém hodnocení získat a informace o klinickém hodnocení lze poskytnout po rozhodnutí o zařazení subjektu hodnocení do klinického hodnocení, je-li toto rozhodnutí přijato v okamžiku první intervence v souladu s protokolem klinického hodnocení prováděného na subjektu hodnocení a splněny všechny tyto podmínky:
a)
vzhledem k naléhavosti situace, způsobené náhlým život ohrožujícím nebo jiným náhlým vážným zdravotním stavem, není subjekt hodnocení schopen poskytnout předchozí informovaný souhlas a není schopen získat předběžné informace o klinickém hodnocení;
b)
na základě vědecky podložených důvodů lze očekávat, že účast subjektu v klinickém hodnocení může mít pro subjekt hodnocení přímý klinicky relevantní přínos, který povede v souvislosti se zdravím k měřitelnému zlepšení zmírňujícímu utrpení nebo zlepšujícímu zdraví subjektu hodnocení, nebo povede ke stanovení diagnózy jeho zdravotního stavu;
c)
v rámci terapeutického okna není možné poskytnout veškeré předběžné informace a získat předchozí informovaný souhlas od zákonně ustaveného zástupce subjektu hodnocení;
d)
zkoušející potvrdí, že si není vědom žádných námitek vůči účasti v klinickém hodnocení, jež by subjekt hodnocení v minulosti vyjádřil;
e)
klinické hodnocení se přímo vztahuje k zdravotnímu stavu subjektu hodnocení, kvůli kterému není možné získat od subjektu hodnocení ani od jeho zákonně ustanoveného zástupce v rámci terapeutického okna předchozí informovaný souhlas a poskytnout předběžné informace, a klinické hodnocení je takové povahy, že je lze provádět pouze v naléhavých situacích;
f)
ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu subjektu hodnocení představuje klinické hodnocení pro subjekt hodnocení minimální riziko a velmi malou zátěž.
2. Po intervenci podle odstavce 1 musí být získán informovaný souhlas v souladu s článkem 29, aby bylo možné pokračovat v účasti subjektu hodnocení v klinickém hodnocení, a informace o klinickém hodnocení musí být poskytnuty v souladu s těmito požadavky:
a)
pokud jde o nezpůsobilé subjekty hodnocení a nezletilé, získá zkoušející bez zbytečného prodlení informovaný souhlas od zákonně ustanoveného zástupce a informace uvedené v čl. 29 odst. 2 musí být subjektu hodnocení a jeho zákonně ustanovenému zástupci poskytnuty co nejdříve;
b)
pokud jde o ostatní subjekty hodnocení, získá zkoušející bez zbytečného prodlení informovaný souhlas od subjektu hodnocení nebo od jeho zákonně ustanoveného zástupce hodnocení, podle toho, co nastane dříve, a informace uvedené v čl. 29 odst. 2 musí být poskytnuty subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci hodnocení co nejdříve, podle toho, co nastane dříve.
Pro účely písmene b) se v případě, kdy byl informovaný souhlas získán od zákonně ustanoveného zástupce, získá informovaný souhlas za účelem pokračování účasti v klinickém hodnocení od subjektu hodnocení, jakmile je schopen informovaný souhlas poskytnout.
3. Pokud subjekt hodnocení, případně jeho zákonně ustanovený zástupce tento souhlas neposkytne, bude informován o právu vznést námitku proti použití údajů získaných na základě klinického hodnocení.
KAPITOLA VI
ZAHÁJENÍ, UKONČENÍ, DOČASNÉ PŘERUŠENÍ A PŘEDČASNÉ UKONČENÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Článek 36
Oznámení o zahájení klinického hodnocení a o ukončení náboru subjektů hodnocení
1. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí zahájení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od zahájení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
2. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí první návštěvu prvního subjektu hodnocení, která se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od první návštěvy prvního subjektu hodnocení, která se týká uvedeného členského státu.
3. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení náboru subjektů hodnocení pro klinické hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od konce náboru subjektů hodnocení. V případě opětovného zahájení náboru se použije odstavec 1.
Článek 37
Ukončení klinického hodnocení, dočasné přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení a předložení výsledků
1. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
2. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení v posledním dotčeném členském státě.
3. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech a ve všech třetích zemích, v nichž bylo prováděno klinické hodnocení.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení v posledním z dotčených členských států a v třetích zemích, v nichž bylo prováděno klinické hodnocení.
4. Do jednoho roku od ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech zašle zadavatel shrnutí výsledků klinického hodnocení do databáze EU, a to nezávisle na jeho celkovém výsledku. Obsah shrnutí výsledků je uveden v příloze IV.
Připojí k němu shrnutí vypracované tak, aby bylo srozumitelné laikům. Obsah shrnutí výsledků je uveden v příloze V.
Pokud však není z vědeckých důvodů popsaných v protokolu možné předložit shrnutí výsledků do jednoho roku, předloží se shrnutí výsledků, jakmile je k dispozici. V takovém případě se v protokolu uvede, kdy budou výsledky předloženy, a zdůvodnění.
V případech, kde je záměrem použít klinické hodnocení k získání registrace hodnoceného léčivého přípravku, žadatel o registraci poskytne kromě shrnutí výsledků do databáze EU zprávu o klinickém hodnocení do 30 dnů poté, co byla udělena příslušná registrace, co byl dokončen postup pro udělení registrace, nebo poté, co žadatel o registraci žádost vzal zpět.
Pokud se zadavatel dobrovolně rozhodne poskytnout nezpracované údaje, Komise vypracuje pokyny týkající se jejich formy a poskytování.
5. Zadavatel uvědomí každý dotčený členský stát o dočasném přerušení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech z důvodů, které neovlivňují poměr přínosů a rizik, prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od dočasného přerušení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech a obsahuje důvody tohoto kroku.
6. Pokud je dočasně přerušené klinické hodnocení uvedené v odstavci 5 znovu zahájeno, oznámí to zadavatel prostřednictvím portálu EU každému dotčenému členskému státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od opětovného zahájení dočasně přerušeného klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech.
7. Pokud není dočasně přerušené klinické hodnocení znovu zahájeno do dvou let, považuje se za den ukončení klinického hodnocení den, kdy tato lhůta uplyne nebo den rozhodnutí zadavatele klinické hodnocení znovu nezahájit, podle toho co nastane dříve. V případě předčasného ukončení klinického hodnocení se za den ukončení klinického hodnocení považuje den předčasného ukončení.
Pokud je klinické hodnocení předčasně ukončeno z důvodů, které neovlivňují poměr přínosů a rizik, zadavatel oznámí prostřednictvím portálu EU každému dotčenému členskému státu důvody tohoto kroku a případně následná opatření pro subjekty hodnocení.
8. Jestliže je v protokolu klinického hodnocení stanoven den průběžné analýzy údajů předcházející ukončení klinického hodnocení a jestliže jsou k dispozici příslušné výsledky klinického hodnocení, odešle se shrnutí těchto výsledků do databáze EU do jednoho roku od data průběžné analýzy údajů, aniž je dotčen odstavec 4.
Článek 38
Dočasné přerušení nebo předčasné ukončení zadavatelem z důvodu bezpečnosti subjektu hodnocení
1. Pro účely tohoto nařízení se dočasné přerušení nebo předčasné ukončení klinického hodnocení z důvodů změny poměru přínosů a rizik oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede bez zbytečného prodlení, avšak nejpozději do 15 dnů ode dne dočasného přerušení nebo předčasného ukončení. Oznámení obsahuje důvody tohoto kroku a upřesní následná opatření.
2. Opětovné zahájení klinického hodnocení následující po dočasném přerušení uvedeném v odstavci 1 se považuje za významnou změnu, která podléhá povolovacímu postupu podle kapitoly III.
Článek 39
Aktualizace obsahů shrnutí výsledků a shrnutí výsledků pro laiky
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem změny příloh IV a V s cílem přizpůsobit je technickému pokroku nebo zohlednit mezinárodní vývoj právních předpisů, na nichž se podílí Unie nebo její členské státy, v oblasti klinických hodnocení.
KAPITOLA VII
PODÁVÁNÍ ZPRÁV O BEZPEČNOSTI V SOUVISLOSTI S KLINICKÝM HODNOCENÍM
Článek 40
Elektronická databáze pro podávání zpráv o bezpečnosti
1. Evropská agentura pro léčivé přípravky zřízená nařízením (ES) č. 726/2004 (dále jen „agentura“) zřizuje a udržuje elektronickou databázi pro podávání zpráv uvedených v článcích 42 a 43. Tato databáze je součástí databáze uvedené v článku 24 nařízení (ES) č. 726/2004 (databáze „Eudravigilance“).
2. Agentura ve spolupráci s členskými státy vypracuje standardní strukturovaný internetový formulář, pomocí něhož zadavatelé hlásí do této databáze uvedené v odstavci 1 závažné neočekávané nežádoucí účinky.
Článek 41
Hlášení nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod zkoušejícím zadavateli
1. Zkoušející zaznamenává a dokumentuje nežádoucí příhody nebo laboratorní odchylky vymezené protokolem jako rozhodující pro hodnocení bezpečnosti a v souladu s požadavky na hlášení a ve lhůtách stanovených protokolem je hlásí zadavateli.
2. Zkoušející zaznamenává a dokumentuje veškeré nežádoucí příhody, nestanoví-li protokol jinak. Zkoušející hlásí zadavateli veškeré závažné nežádoucí příhody, k nimž došlo u subjektů hodnocení léčených v rámci svého klinického hodnocení, nestanoví-li protokol jinak.
Zkoušející hlásí závažné nežádoucí příhody zadavateli bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do 24 hodin od okamžiku, kdy se o nich dozvěděl, pokud pro určité závažné nežádoucí příhody protokol nestanoví, že se okamžité hlášení nevyžaduje. Případně zašle zkoušející zadavateli následné hlášení, aby mohl zadavatel posoudit, zda má závažná nežádoucí příhoda dopad na poměr přínosů a rizik klinického hodnocení.
3. Zadavatel vede podrobné záznamy o všech nežádoucích příhodách, které mu zkoušející ohlásí.
4. Pokud se zkoušející dozví o závažné nežádoucí příhodě, o níž se lze domnívat, že má příčinný vztah s hodnoceným léčivým přípravkem, a k níž dojde po ukončení klinického hodnocení u jím léčeného subjektu hodnocení, ohlásí zkoušející tuto závažnou nežádoucí příhodu bez zbytečného odkladu zadavateli.
Článek 42
Hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky zadavatelem agentuře
1. Zadavatel klinického hodnocení prováděného alespoň v jednom členském státě hlásí elektronicky a neprodleně do databáze uvedené v čl. 40 odst. 1 veškeré důležité informace týkající se následujících podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky:
a)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky hodnocených léčivých přípravků, která se vyskytnou při daném klinickém hodnocení, a to nezávisle na tom, zda se podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky vyskytne v místě klinického hodnocení v Unii či v třetí zemi;
b)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky související se stejnou účinnou látkou, bez ohledu na lékovou formu a sílu či zkoumanou indikaci hodnocených léčivých přípravků použitých při klinickém hodnocení, která se vyskytnou při klinickém hodnocení prováděném výhradně v třetí zemi, pokud je dané klinické hodnocení zadáno:
i)
stejným zadavatelem nebo
ii)
jiným zadavatelem, který je buď součástí téže mateřské společnosti jako je zadavatel klinického hodnocení, nebo se podílí na společném vývoji léčivého přípravku na základě oficiální dohody s uvedeným zadavatelem klinického hodnocení. Pro tyto účely nesmí být poskytnutí hodnoceného léčivého přípravku nebo informací o bezpečnostních otázkách potenciálnímu budoucímu držiteli rozhodnutí o registraci považováno za společný vývoj; a
c)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky hodnocených léčivých přípravků, která vyvstanou u některého ze subjektů hodnocení klinického hodnocení a která zadavatel identifikoval nebo o nichž se dozvěděl po skončení klinického hodnocení.
2. Lhůta pro podávání hlášení o podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky zadavatelem agentuře musí vzít v úvahu závažnost účinku a je takováto:
a)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, které měly za následek smrt nebo ohrozily život, co nejdříve a v každém případě nejpozději sedm dnů poté, co se o nich zadavatel dozvěděl;
b)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, které neměly za následek smrt nebo neohrozily život, nejpozději 15 dnů poté, co se o nich zadavatel dozvěděl;
c)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, u nichž se zpočátku jevilo, že nebudou mít za následek smrt ani neohrozí život, ale později měly za následek smrt nebo ohrozily život, co nejdříve a v každém případě nejpozději sedm dnů poté, co se zadavatel dozvěděl, že nežádoucí účinky měly za následek smrt nebo ohrozily život.
Pokud je nezbytné zajistit včasné hlášení, může zadavatel v souladu s oddílem 2.4 přílohy III předložit počáteční neúplné hlášení, po němž následuje úplné hlášení.
3. Jestliže nemá zadavatel z důvodu nedostatku zdrojů možnost podat hlášení do databáze uvedené v čl. 40 odst. 1 a zadavatel uzavřel s dotčeným členským státem dohodu, může hlášení podat členskému státu, v němž k podezření na závažný neočekávaný nežádoucí účinek došlo. Tento členský stát ohlásí podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky v souladu s odstavcem 1 tohoto článku.
Článek 43
Roční zprávy podávané zadavatelem agentuře
1. Pokud jde o hodnocené léčivé přípravky jiné než placebo, předloží zadavatel jednou ročně prostřednictvím databáze uvedené v čl. 40 odst., 1 agentuře zprávu o bezpečnosti každého hodnoceného léčivého přípravku použitého v klinickém hodnocení, jehož je zadavatelem.
2. V případě klinického hodnocení, v jehož rámci se používá více než jeden hodnocený léčivý přípravek, může zadavatel, je-li tak stanoveno v protokolu, podat jedinou zprávu o bezpečnosti všech hodnocených léčivých přípravků používaných v rámci tohoto klinického hodnocení.
3. Roční zpráva uvedená v odstavci 1 obsahuje pouze souhrnné a anonymizované údaje.
4. Povinnost uvedená v odstavci 1 začíná prvním povolením klinického hodnocení v souladu s tímto nařízením. Končí s ukončením posledního klinického hodnocení prováděného zadavatelem s hodnoceným léčivým přípravkem.
Článek 44
Posouzení členskými státy
1. Agentura předá elektronicky dotčeným členským státům informace ohlášené v souladu s články 42 a 43.
2. Členské státy spolupracují při posuzování informací ohlášených v souladu s články 42 a 43. Komise může prostřednictvím prováděcích aktů stanovit a změnit pravidla pro tuto spolupráci. Tyto prováděcí akty se přijímají přezkumným postupem podle čl. 88 odst. 2.
3. Do posuzování informací uvedených v odstavcích 1 a 2 se zapojuje příslušná etická komise, pokud je tak stanoveno vnitrostátními právními předpisy dotčeného členského státu.
Článek 45
Technické aspekty
Technické aspekty podávání zpráv o bezpečnosti v souladu s články 41 až 44 jsou obsaženy v příloze III. S cílem zlepšit úroveň ochrany subjektů hodnocení je Komisi případně svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem změny přílohy III pro jakýkoli z těchto účelů:
a)
zlepšení informovanosti o bezpečnosti léčivých přípravků;
b)
přizpůsobení technických požadavků technickému pokroku;
c)
zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů v oblasti bezpečnostních požadavků na klinická hodnocení, schválených orgány, na nichž se podílí Unie nebo členské státy.
Článek 46
Podávání zpráv o pomocných léčivých přípravcích
Podávání zpráv o bezpečnosti pomocných léčivých přípravků se provádí v souladu s hlavou IX kapitolou 3 směrnice 2001/83/ES.
KAPITOLA VIII
PROVÁDĚNÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ, DOHLED ZADAVATELE, ODBORNÁ PŘÍPRAVA A ZKUŠENOSTI, POMOCNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Článek 47
Soulad s protokolem a správnou klinickou praxí
Zadavatel klinického hodnocení a zkoušející zajistí, aby klinické hodnocení bylo prováděno v souladu s protokolem a se zásadami správné klinické praxe.
Aniž je dotčeno jakékoli jiné ustanovení právních předpisů Unie a pokynů Komise, musí zadavatel a zkoušející při vypracovávání protokolu a při používání tohoto nařízení a protokolu rovněž řádně zohlednit standardy kvality a pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci pro správnou klinickou praxi.
Komise zpřístupní podrobné pokyny pro správnou klinickou praxi uvedené v druhém pododstavci veřejnosti.
Článek 48
Sledování
Zadavatel provádění klinického hodnocení odpovídajícím způsobem sleduje, aby ověřil, zda jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení, že nahlášené údaje jsou spolehlivé a robustní a že klinické hodnocení je prováděno v souladu s požadavky tohoto nařízení. Rozsah a povahu sledování určí zadavatel na základě posouzení, které zohlední všechny charakteristiky klinického hodnocení, včetně těchto charakteristik:
a)
zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením;
b)
cíl a metodika klinického hodnocení a
c)
míra odchylky intervence od běžné klinické praxe.
Článek 49
Vhodnost osob účastnících se provádění klinického hodnocení
Zkoušející musí být lékař podle definice uvedené ve vnitrostátních právních předpisech nebo osoba vykonávající povolání, které je s ohledem na nezbytné vědecké znalosti a zkušenosti s péčí o pacienty považováno v dotčeném členském státě za dostačující kvalifikaci pro zkoušejícího.
Ostatní osoby zapojené do provádění klinického hodnocení musí být k provádění svých úkolů přiměřeně způsobilé z hlediska vzdělání, odborné přípravy a zkušeností.
Článek 50
Vhodnost míst klinického hodnocení
Zařízení, v nichž se má klinické hodnocení provádět, musí být vhodná pro provádění klinického hodnocení v souladu s požadavky tohoto nařízení.
Článek 51
Vysledovatelnost, skladování, vracení a likvidace hodnocených léčivých přípravků
1. Hodnocené léčivé přípravky musí být dohledatelné. Musí být skladované, vracené nebo likvidované způsobem vhodným a přiměřeným k zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení, přičemž se zejména vezme v úvahu, zda je hodnocený léčivý přípravek registrovaným hodnoceným léčivým přípravkem a zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením.
První pododstavec se použije také na neregistrované pomocné léčivé přípravky.
2. Příslušné informace týkající se dohledatelnosti, skladování, vracení a likvidace léčivých přípravků uvedených v odstavci 1 jsou obsaženy v dokumentaci k žádosti.
Článek 52
Hlášení závažných porušení
1. Zadavatel oznámí dotčeným členským státům závažné porušení tohoto nařízení nebo znění protokolu platného v době porušení prostřednictvím portálu EU bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do sedmi dnů od zjištění tohoto porušení.
2. Pro účely tohoto článku se „závažným porušením“ rozumí porušení, které by mohlo do značné míry ohrozit bezpečnost a práva subjektu hodnocení nebo spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Článek 53
Další oznamovací povinnosti významné pro bezpečnost subjektu hodnocení
1. Zadavatel oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU všechny neočekávané příhody, které ovlivňují poměr přínosů a rizik klinického hodnocení, ale nejsou podezřením na závažné neočekávané nežádoucí účinky podle článku 42. Toto oznámení se provede bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do 15 dnů ode dne, kdy se zadavatel o této příhodě dozvěděl.
2. Zadavatel předloží dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU všechny inspekční zprávy orgánů třetí země týkající se klinického hodnocení. Na žádost dotčeného členského státu předloží zadavatel překlad zprávy nebo jejího shrnutí do úředního jazyka Unie uvedeného v žádosti.
Článek 54
Neodkladná bezpečnostní opatření
1. Pokud je pravděpodobné, že neočekávaná příhoda závažně ovlivní poměr přínosů a rizik, přijmou zadavatel a zkoušející vhodná neodkladná bezpečnostní opatření na ochranu subjektů hodnocení.
2. Zadavatel tuto příhodu a přijatá opatření oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do sedmi dnů ode dne, kdy byla přijata opatření.
3. Tímto článkem nejsou dotčeny kapitoly III a VII.
Článek 55
Soubor informací pro zkoušejícího
1. Zadavatel poskytne zkoušejícímu soubor informací pro zkoušejícího.
2. Soubor informací pro zkoušejícího musí být aktualizován pokaždé, když se objeví nové a relevantní bezpečnostní údaje, a zadavatel jej alespoň jednou ročně přezkoumá.
Článek 56
Zaznamenávání, zpracovávání, zacházené s informacemi a jejich uchovávání
1. Veškeré informace o klinickém hodnocení jsou zadavatelem, případně zkoušejícím zaznamenávány, zpracovávány, je s nimi zacházeno a jsou uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit, přičemž musí být chráněna důvěrnost záznamů o subjektech hodnocení a jejich osobní údaje v souladu s platnými právními předpisy v oblasti ochrany osobních údajů.
2. Za účelem ochrany zpracovávaných informací a osobních údajů proti neoprávněnému a nezákonnému přístupu, zveřejnění, šíření, změně nebo zničení či náhodné ztrátě se přijmou vhodná technická a organizační opatření, zejména pokud zpracování zahrnuje přenos prostřednictvím sítě.
Článek 57
Základní dokument klinického hodnocení
Zadavatel a zkoušející vedou základní dokument klinického hodnocení. Základní dokument klinického hodnocení musí vždy obsahovat důležité dokumenty související s daným klinickým hodnocením, které umožňují ověřovat provádění klinického hodnocení a kvalitu získaných údajů s ohledem na všechny charakteristiky klinického hodnocení, zejména včetně toho, zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením. Základní dokument je na vyžádání snadno dostupný a přímo přístupný členským státům.
Základní dokument klinického hodnocení vedený zkoušejícím a základní dokument klinického hodnocení vedený zadavatelem mohou mít rozdílný obsah, pokud je to odůvodněno rozdílnou povahou odpovědností zkoušejícího a zadavatele.
Článek 58
Archivace základního dokumentu klinického hodnocení
Pokud jiné právní předpisy Unie nevyžadují archivaci na delší dobu, archivuje zadavatel a zkoušející obsah základního dokumentu klinického hodnocení alespoň po dobu 25 let od ukončení klinického hodnocení. Zdravotní dokumentace subjektů hodnocení je však archivována v souladu s vnitrostátními právními předpisy.
Obsah základního dokumentu klinického hodnocení se archivuje tak, aby bylo zajištěno, že je na vyžádání snadno dostupný a přístupný příslušným orgánům.
Každý převod vlastnictví obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být doložen. Nový vlastník přebírá odpovědnosti stanovené v tomto článku.
Zadavatel jmenuje v rámci své organizace osoby, které jsou za archivy odpovědné. Přístup k archivům je omezen na tyto osoby.
Nosiče použité k archivaci obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být takové, aby obsah zůstal úplný a čitelný po celé období uvedené v prvním pododstavci.
Jakákoliv změna obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být sledovatelná.
Článek 59
Pomocné léčivé přípravky
1. V klinickém hodnocení mohou být použity pouze registrované pomocné léčivé přípravky.
2. Odstavec 1 se nepoužije, pokud není v Unii k dispozici žádný registrovaný pomocný léčivý přípravek nebo pokud nelze od zadavatele přiměřeně očekávat, že použije registrovaný pomocný léčivý přípravek. Odůvodnění v tomto smyslu musí být uvedeno v protokolu.
3. Členské státy zajistí, aby za účelem použití v klinickém hodnocení v souladu s odstavcem 2 mohly na jejich území vstoupit neregistrované pomocné léčivé přípravky.
KAPITOLA IX
VÝROBA A DOVOZ HODNOCENÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ A POMOCNÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
Článek 60
Oblast působnosti této kapitoly
Tato kapitola se použije na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků.
Článek 61
Povolení výroby a dovozu
1. Výroba a dovoz hodnocených léčivých přípravků v Unii podléhá povolení.
2. Za účelem získání povolení uvedeného v odstavci 1 musí žadatel splňovat tyto požadavky:
a)
musí mít pro výrobu nebo dovoz k dispozici vhodné a dostatečné prostory, technické vybavení a kontrolní zařízení vyhovující požadavkům stanoveným v tomto nařízení;
b)
musí mít trvale a nepřetržitě k dispozici služby alespoň jedné kvalifikované osoby, která splňuje podmínky kvalifikace stanovené v čl. 49 odst. 2 a 3 směrnice 2001/83/ES („kvalifikovaná osoba“).
3. Žadatel v žádosti o povolení uvede druhy a lékové formy vyráběného nebo dováženého hodnoceného léčivého přípravku, výrobní nebo dovozní operace, případně výrobní postup, místo, kde mají být hodnocené léčivé přípravky vyráběny, nebo místo v Unii, kam mají být dováženy, a podrobné informace o kvalifikované osobě.
4. Článek 42 až 45 a článek 46 písm. e) směrnice 2001/83/ES se použijí na povolení uvedené v odstavci 1 obdobně.
5. Odstavec 1 se nepoužije na žádný z těchto procesů:
a)
opětovné označení na obalu nebo opětovné balení, pokud jsou tyto činnosti prováděny v nemocnicích, zdravotních střediscích či na klinikách lékárníky nebo jinými osobami, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takové procesy provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě;
b)
příprava radiofarmak používaných jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky, pokud je tento proces prováděn v nemocnicích, zdravotních zařízeních či na klinikách lékárníky nebo jinými osobami, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takový proces provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě;
c)
příprava léčivých přípravků uvedených čl. 3 odst. 1 a 2 směrnice 2001/83/ES za účelem použití jako hodnocené léčivé přípravky, pokud je tento proces prováděn v nemocnicích, zdravotnických střediscích či na klinikách, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takové procesy provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě.
6. Členské státy uplatní na procesy uvedené v odstavci 5 vhodné a přiměřené požadavky k zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení. Podrobí uvedené procesy pravidelným inspekcím.
Článek 62
Povinnosti kvalifikované osoby
1. Kvalifikovaná osoba zajistí, aby každá šarže hodnocených léčivých přípravků vyráběných v Unii nebo dovážených do Unie byla v souladu s požadavky stanovenými v článku 63, a osvědčí, že jsou tyto požadavky splněny.
2. Osvědčení uvedené v odstavci 1 poskytne zadavatel na základě žádosti dotčeného členského státu.
Článek 63
Výroba a dovoz
1. Hodnocené léčivé přípravky jsou vyráběny za použití výrobní praxe, která zajišťuje kvalitu těchto léčivých přípravků s cílem zaručit bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost klinických údajů získaných v klinickém hodnocení („správná výrobní praxe“). Komise je zmocněna k přijímání aktů v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem specifikace zásad a pokynů správné výrobní praxe a podrobných pravidel provádění inspekcí pro zajištění kvality hodnocených léčivých přípravků, a to při zohlednění bezpečnosti subjektu hodnocení nebo spolehlivosti a robustnosti údajů, technického pokroku a globálního vývoje právních předpisů, které se týkají Unie a členských států.
Komise navíc rovněž přijímá a zveřejňuje podrobné pokyny v souladu s těmito zásadami správné výrobní praxe a v případě potřeby je přepracovává tak, aby zohlednily technický a vědecký pokrok.
2. Odstavec 1 se nepoužije na procesy uvedené v čl. 61 odst. 5.
3. Hodnocené léčivé přípravky dovážené do Unie musí být vyrobeny s použitím standardů kvality, které jsou přinejmenším rovnocenné standardům kvality stanoveným v odstavci 1.
4. Členské státy zajistí prostřednictvím inspekcí dodržování požadavků uvedených v tomto článku.
Článek 64
Změna registrovaných hodnocených léčivých přípravků
Články 61, 62 a 63 se použijí na registrované hodnocené léčivé přípravky pouze s ohledem na jakoukoliv změnu těchto přípravků, na kterou se nevztahuje registrace.
Článek 65
Výroba pomocných léčivých přípravků
Pokud není pomocný léčivý přípravek registrován nebo pokud je registrovaný pomocný léčivý přípravek změněn a na tuto změnu se nevztahuje registrace, musí být vyroben v souladu se správnou výrobní praxí uvedenou v čl. 63 odst. 1 nebo alespoň v souladu s rovnocenným standardem nezbytným k zajištění odpovídající kvality.
KAPITOLA X
OZNAČENÍ NA OBALU
Článek 66
Neregistrované hodnocené léčivé přípravky a neregistrované pomocné léčivé přípravky
1. Následující údaje musí být uvedeny na vnějším obalu a na vnitřním obalu neregistrovaného hodnoceného léčivého přípravku a neregistrovaného pomocného léčivého přípravku:
a)
informace k identifikaci kontaktních osob nebo osob podílejících se na klinickém hodnocení;
b)
informace k identifikaci klinického hodnocení;
c)
informace k identifikaci léčivého přípravku;
d)
informace související s použitím léčivého přípravku.
2. Informace, které mají být uvedeny na vnějším a vnitřním obalu, musí zaručovat bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, přičemž je zohledněn návrh klinického hodnocení, skutečnost, zda jsou přípravky hodnocenými nebo pomocnými léčivými přípravky a zda se jedná o přípravky se specifickými vlastnostmi.
Informace, které mají být uvedeny na vnějším a vnitřním obalu, musí být zřetelně čitelné.
Seznam informací uvedených na vnějším a vnitřním obalu je uveden v příloze VI.
Článek 67
Registrované hodnocené léčivé přípravky a registrované pomocné léčivé přípravky
1. Registrované hodnocené léčivé přípravky a registrované pomocné léčivé přípravky musí být označeny
a)
v souladu s čl. 66 odst. 1 nebo
b)
v souladu s hlavou V směrnice 2001/83/ES.
2. Aniž je dotčen odst. 1 písm. b), a pokud to vyžadují zvláštní okolnosti klinického hodnocení stanovené v protokolu s ohledem na zajištění bezpečnosti subjektu klinického hodnocení nebo spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení, na vnějším a vnitřním obalu registrovaných hodnocených léčivých přípravků se uvedou další údaje týkající se identifikace klinického hodnocení a kontaktní osoby. Seznam těchto dalších údajů uváděných na vnějším a vnitřním obalu je uveden v oddílu C přílohy VI.
Článek 68
Radiofarmaka používaná jako hodnocené léčivé přípravky nebo jako pomocné léčivé přípravky pro stanovení lékařské diagnózy
Články 66 a 67 se nevztahují na radiofarmaka používaná jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky nebo jako diagnostické pomocné léčivé přípravky.
Přípravky uvedené v prvním pododstavci musí být vhodně označeny, aby byla zajištěna bezpečnost subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Článek 69
Jazyk
Jazyk informací uvedených v označení na obalu určí dotčený členský stát. Léčivý přípravek může být označen v několika jazycích.
Článek 70
Akty v přenesené pravomoci
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89, pokud jde o změny přílohy VI za účelem zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení nebo zohlednění technického pokroku.
KAPITOLA XI
ZADAVATEL A ZKOUŠEJÍCÍ
Článek 71
Zadavatel
Klinické hodnocení může mít jednoho nebo několik zadavatelů.
Jakýkoli zadavatel může prostřednictvím písemné smlouvy pověřit některými nebo všemi svými úkoly jednotlivce, společnost, instituci nebo organizaci. Takovým pověřením není dotčena odpovědnost zadavatele, zejména pokud jde o bezpečnost subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Zkoušející a zadavatel může být tatáž osoba.
Článek 72
Spoluzadavatelství
1. Aniž je dotčen článek 74, pokud má klinické hodnocení více než jednoho zadavatele, vztahují se odpovědnosti zadavatele podle tohoto nařízení na všechny zadavatele, pokud zadavatelé nerozhodnou jinak prostřednictvím písemné smlouvy stanovující jejich konkrétní odpovědnosti. Pokud tato smlouva neurčuje, kterému ze zadavatelů byla přidělena příslušná odpovědnost, nesou tuto odpovědnost všichni zadavatelé.
2. Odchylně od odstavce 1 jsou zadavatelé odpovědni společně za stanovení:
a)
zadavatele odpovědného za dodržování povinností zadavatele v povolovacích postupech stanovených v kapitolách II a III;
b)
zadavatele odpovědného za zajištění kontaktního místa pro příjem všech otázek subjektů hodnocení, zkoušejících nebo kteréhokoli dotčeného členského státu týkající se klinického hodnocení a poskytování odpovědí na tyto otázky;
c)
zadavatele odpovědného za provádění opatření přijatých v souladu s článkem 77.
Článek 73
Hlavní zkoušející
Hlavní zkoušející zajistí, aby klinické hodnocení bylo v místě klinického hodnocení prováděno v souladu s požadavky tohoto nařízení.
Hlavní zkoušející přiděluje členům týmu zkoušejících úkoly takovým způsobem, který neohrožuje bezpečnost subjektu hodnocení ani spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení v místě klinického hodnocení.
Článek 74
Zákonný zástupce zadavatele v Unii
1. Pokud není zadavatel klinického hodnocení usazen v Unii, zajistí, aby byla v Unii usazena fyzická nebo právnická osoba jako jeho zákonný zástupce. Tento zákonný zástupce odpovídá za to, aby zadavatel dodržoval své povinnosti podle tohoto nařízení, a je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení. Jakákoliv komunikace se zákonným zástupcem se považuje za komunikaci se zadavatelem.
2. Členské státy se mohou rozhodnout, že nepoužijí odstavec 1, pokud jde o klinická hodnocení, která mají být provedena výhradně na jejich území nebo na jejich území a na území třetí země, pokud zajistí, aby zadavatel v souvislosti s daným klinickým hodnocení stanovil alespoň kontaktní osobu na jejich území, která je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení.
3. Pokud jde o klinická hodnocení, která mají být provedena ve více než jednom členském státě, mohou se všechny tyto členské státy rozhodnout, že nepoužijí odstavec 1, pokud zajistí, aby zadavatel v souvislosti s daným klinickým hodnocením stanovil alespoň kontaktní osobu v Unii, která je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení.
Článek 75
Odpovědnost
Tato kapitola se nedotýká občanskoprávní a trestněprávní odpovědnosti zadavatele, zkoušejícího nebo osob, které zadavatel pověřil svými úkoly.
KAPITOLA XII
NÁHRADA ŠKODY
Článek 76
Náhrada škody
1. Členské státy zajistí, aby byly zavedeny systémy náhrady jakékoli škody, kterou subjekt hodnocení utrpí v souvislosti s účastí v klinickém hodnocení prováděném na jejich území, a to v podobě pojištění, ručení nebo podobné úpravy, která je rovnocenná, pokud jde o účel, a přiměřená povaze a míře rizika.
2. Při provádění klinického hodnocení zadavatel a zkoušející využívají systém uvedený v odstavci 1 v podobě vyhovující dotčenému členskému státu.
3. V případě nízkointervenčních klinických hodnocení nevyžadují členské státy od zadavatele doplňkové používání systému uvedeného v odstavci 1, pokud jakoukoliv případnou škodu, kterou by subjekt hodnocení mohl utrpět v důsledku použití hodnoceného léčivého přípravku podle protokolu daného konkrétního klinického hodnocení na území daného členského státu, kryje stávající platný systém náhrady.
KAPITOLA XIII
DOHLED ZE STRANY ČLENSKÝCH STÁTŮ, INSPEKCE A KONTROLY UNIE
Článek 77
Nápravná opatření přijímaná členskými státy
1. Pokud má dotčený členský stát oprávněné důvody se domnívat, že požadavky stanovené v tomto nařízení již nejsou splněny, může na svém území přijmout tato opatření:
a)
zrušit povolení klinického hodnocení;
b)
pozastavit klinické hodnocení;
c)
požadovat po zadavateli, aby změnil kterýkoli aspekt klinického hodnocení.
2. S výjimkou případů, kdy je třeba okamžitě přijmout opatření, vyžádá dotčený členský stát předtím, než přijme jakákoli opatření uvedená v odstavci 1, od zadavatele nebo zkoušejícího jejich stanovisko. Toto stanovisko se vydá do sedmi dnů.
3. Dotčený členský stát informuje okamžitě poté, co přijme opatření uvedená v odstavci 1, všechny dotčené členské státy prostřednictvím portálu EU.
4. Před přijetím jakýchkoli opatření uvedených v odstavci 1 může každý dotčený členský stát vést konzultace s ostatními dotčenými členskými státy.
Článek 78
Inspekce členských států
1. Členské státy jmenují inspektory, aby prováděli inspekce za účelem dozoru nad dodržováním tohoto nařízení. Zajistí, aby tito inspektoři měli odpovídající kvalifikaci a byli náležitě vyškoleni.
2. Za provádění inspekcí odpovídá členský stát, ve kterém inspekce probíhá.
3. Pokud dotčený členský stát hodlá na svém území nebo ve třetí zemi provést inspekci týkající se jednoho nebo více klinických hodnocení, která jsou prováděna ve více dotčených členských státech, oznámí svůj záměr prostřednictvím portálu EU ostatním dotčeným členským státům, Komisi a agentuře a po inspekci je informuje o svých zjištěních.
4. Nekomerční zadavatelé mohou být osvobozeni od případných poplatků za provedení inspekce.
5. Agentura koordinuje spolupráci mezi dotčenými členskými státy týkající se inspekcí prováděných v členských státech, ve třetích zemích a inspekcí prováděných v rámci žádosti o registraci podle nařízení (ES) č. 726/2004, aby tak účinně využívala dostupné zdroje a zabránila zdvojování činnosti.
6. Po inspekci vyhotoví členský stát, na jehož odpovědnost byla inspekce provedena, inspekční zprávu. Uvedený členský stát poskytne inspekční zprávu subjektu, kterého se inspekce týká, a zadavateli příslušného klinického hodnocení a prostřednictvím portálu EU vloží inspekční zprávu do databáze EU.
7. Komise prostřednictvím prováděcích aktů určí podrobná pravidla provádění inspekčních postupů, včetně požadavků na kvalifikaci a vyškolení inspektorů. Uvedené prováděcí akty se přijmou přezkumným postupem podle čl. 88 odst. 2.
Článek 79
Kontroly Unie
1. Komise může provádět kontroly s cílem ověřit:
a)
zda členské státy správně dohlíží na dodržování tohoto nařízení;
b)
zda regulační systém použitelný pro klinická hodnocení prováděná mimo Unii zaručuje, že je dodržen bod 8 úvod a obecné zásady obsažené v příloze I směrnice 2001/83/ES;
c)
zda regulační systém použitelný pro klinická hodnocení prováděná mimo Unii zaručuje, že je dodržen čl. 25 odst. 5 tohoto nařízení.
2. Kontroly Unie uvedené v odst. 1 písm. a) jsou organizovány ve spolupráci s dotčenými členskými státy.
Komise vypracuje ve spolupráci s členskými státy program kontrol Unie uvedených v odst. 1 písm. b) a c).
Komise předloží zprávu o výsledcích každé provedené kontroly Unie. V těchto zprávách se podle potřeby uvedou doporučení. Komise vloží tyto zprávy prostřednictvím portálu EU do databáze EU.
KAPITOLA XIV
INFRASTRUKTURA IT
Článek 80
Portál EU
Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí zřídí a udržuje portál na úrovni Unie jako jediný vstupní bod pro předkládání údajů a informací týkajících se klinických hodnocení v souladu s tímto nařízením. Portál EU je technicky vyspělý a uživatelsky vstřícný, aby nedocházelo ke zbytečné činnosti.
Údaje a informace předložené prostřednictvím portálu EU se uchovávají v databázi EU.
Článek 81
Databáze EU
1. Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí zřídí a udržuje databázi EU na úrovni Unie. Agentura se považuje za správce databáze EU a odpovídá za to, že mezi touto databází EU a databázemi EudraCT a EudraVigilance nedochází ke zbytečnému zdvojování.
Databáze EU obsahuje údaje a informace předložené v souladu s tímto nařízením.
V databázi EU je každé klinické hodnocení označeno jedinečným číslem hodnocení EU. Zadavatel toto číslo hodnocení EU uvádí při podávání jakékoli následující žádosti vztahující se k tomuto klinickému hodnocení.
2. Cílem zřízení databáze EU je umožnit příslušným orgánům dotčených členských států spolupráci do míry, která je zapotřebí k uplatňování tohoto nařízení, a vyhledávání konkrétních klinických hodnocení. Usnadní též komunikaci mezi zadavateli a dotčenými členskými státy a umožní zadavatelům odkazovat na předchozí předložení žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny. Umožní také občanům Unie získat přístup ke klinickým informacím o léčivých přípravcích. Proto jsou údaje uchovávány v databázi EU ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, všechny související údaje jsou navzájem propojeny číslem hodnocení EU a jsou uváděny hypertextové odkazy, které spojují související údaje a dokumenty uchovávané v databázi EU a jiných databázích spravovaných agenturou.
3. Databáze EU podporuje zaznamenávání a předkládání do katalogu léčivých přípravků obsaženého v databázi Eudravigilance všech údajů o léčivých přípravcích neregistrovaných v Unii nebo látkách neregistrovaných jako součást léčivého přípravku v Unii, které jsou nezbytné pro zachování tohoto katalogu. Za tímto účelem a rovněž s cílem umožnit zadavateli uvést křížový odkaz na předchozí žádosti by pro každý léčivý přípravek bez registrace mělo být vydáno číslo léčivého přípravku EU a pro každou novou účinnou látku, která nebyla v Unii dříve registrována jako součást léčivého přípravku, je vydán kód účinných látek. To je provedeno před nebo během žádosti o povolení prvního klinického hodnocení s tímto přípravkem nebo účinnou látkou předložené v souladu s tímto nařízením. Tato čísla jsou uvedena ve všech dalších žádostech o klinické hodnocení a o významné změny.
Údaje předložené podle prvního pododstavce, které popisují léčivé přípravky a látky, jsou v souladu s unijními a mezinárodními normami pro identifikaci léčivých přípravků a účinných látek. Pokud je již hodnocený léčivý přípravek v Unii registrován nebo účinná látka je součástí léčivého přípravku s registrací v Unii a má být používán v klinickém hodnocení, jsou v žádosti o klinické hodnocení uvedena čísla relevantního přípravku a účinné látky.
4. Databáze EU je veřejně přístupná, pokud není pro veškeré údaje v ní obsažené nebo jejich části odůvodněna důvěrnost na základě některého z těchto důvodů:
a)
ochrana osobních údajů v souladu s nařízením (ES) č. 45/2001;
b)
ochrana důvěrných informací obchodní povahy, zejména zohledněním stavu registrace léčivého přípravku, pokud neexistuje převažující veřejný zájem na zpřístupnění;
c)
ochrana důvěrné komunikace mezi členskými státy v souvislosti s přípravou hodnotící zprávy;
d)
zajištění účinného dohledu nad prováděním klinického hodnocení členskými státy.
5. Aniž je dotčen odstavec 4, neexistuje-li převažující veřejný zájem na zpřístupnění, nejsou údaje obsažené v dokumentaci k žádosti veřejně přístupné, dokud není o klinickém hodnocení rozhodnuto.
6. Databáze EU obsahuje osobní údaje pouze tehdy, je-li to nezbytné pro účely odstavce 2.
7. Žádné osobní údaje subjektů hodnocení nejsou veřejně přístupné.
8. Uživatelské rozhraní databáze EU je k dispozici ve všech úředních jazycích Unie.
9. Zadavatel v databázi EU neustále aktualizuje informace o veškerých změnách klinických hodnocení, které nejsou významnými změnami, avšak jsou relevantní pro dohled dotčených členských států nad klinickým hodnocením.
10. Agentura, Komise a členské státy zajistí, aby subjekt, kterého se údaje týkají, mohl účinně využít svého práva na informace, na přístup, na opravu a na námitku v souladu s nařízením (ES) č. 45/2001, respektive vnitrostátními právními předpisy na ochranu údajů, kterými se provádí směrnice 95/46/ES. Rovněž zajistí, aby subjekt údajů mohl účinně uplatňovat právo na přístup k údajům, které se jej týkají, a právo na to, aby byly nepřesné nebo neúplné údaje opraveny nebo vymazány. V rámci své příslušné odpovědnosti agentura, Komise a členské státy zajistí, aby nepřesné a neoprávněně zpracovávané údaje byly v souladu s platnými právními předpisy odstraněny. Opravy a odstranění se provedou co nejdříve, nejpozději však 60 dnů po žádosti subjektu, kterého se údaje týkají.
Článek 82
Funkčnost portálu EU a databáze EU
1. Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí vypracuje funkční specifikace portálu EU a databáze EU a také harmonogram pro jejich zavedení.
2. Správní rada agentury informuje na základě zprávy nezávislého auditora Komisi, pokud shledá, že portál EU a databáze EU dosáhly plné funkčnosti a systémy splňují funkční požadavky vypracované podle odstavce 1.
3. Je-li Komise přesvědčena, že byly splněny podmínky uvedené v odstavci 2, zveřejní v tomto smyslu oznámení v Úředním věstníku Evropské unie.
KAPITOLA XV
SPOLUPRÁCE MEZI ČLENSKÝMI STÁTY
Článek 83
Národní kontaktní místa
1. Každý členský stát určí jedno národní kontaktní místo, aby usnadňovalo fungování postupů stanovených v kapitolách II a III.
2. Každý členský stát sdělí toto kontaktní místo uvedené v odstavci 1 Komisi. Komise zveřejní seznam národních kontaktních míst.
Článek 84
Podpora poskytovaná Agenturou a Komisí
Agentura podporuje fungování spolupráce členských států v rámci povolovacích postupů stanovených v kapitolách II a III tohoto nařízení a fungování spolupráce udržováním a aktualizací portálu EU a databáze EU v souladu se zkušenostmi získanými při provádění tohoto nařízení.
Komise podporuje fungování spolupráce členských států uvedené v čl. 44 odst. 2.
Článek 85
Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení
1. Zřizuje se koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení, která se skládá z národních kontaktních míst uvedených v článku 83.
2. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení má tyto úkoly:
a)
podporovat výměnu informací ohledně získaných zkušeností mezi členskými státy a Komisí, pokud jde o provádění tohoto nařízení;
b)
pomáhat Komisi při poskytování podpory podle článku 84 druhého pododstavce;
c)
vypracovat doporučení týkající se kritérií pro výběr členského státu zpravodaje.
3. Koordinační a poradní skupině pro klinická hodnocení předsedá zástupce Komise.
4. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení se schází v pravidelných intervalech, a kdykoli to situace vyžaduje, na žádost Komise nebo některého členského státu. Na žádost Komise nebo členského státu je na pořad jednání zařazen jakýkoli bod.
5. Sekretariát zajišťuje Komise.
6. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení přijme svůj jednací řád. Jednací řád se zveřejní.
KAPITOLA XVI
POPLATKY
Článek 86
Obecná zásada
Tímto nařízením není dotčena možnost členských států vybírat poplatek za činnosti uvedené v tomto nařízení za předpokladu, že se výše poplatku stanoví transparentním způsobem a na základě zásady úhrady nákladů. Členské státy mohou v případě nekomerčních klinických hodnocení stanovit nižší poplatek.
Článek 87
Jedna platba za každou činnost a každý členský stát
Členský stát nesmí za posouzení podle kapitol II a III požadovat více plateb různým orgánům hodnocení zapojeným do tohoto posouzení.
KAPITOLA XVII
PROVÁDĚCÍ AKTY A AKTY V PŘENESENÉ PRAVOMOCI
Článek 88
Postup projednávání ve výboru
1. Komisi je nápomocen Stálý výbor pro humánní léčivé přípravky zřízený směrnicí 2001/83/ES. Tento výbor je výborem ve smyslu nařízení (EU) č. 182/2011.
2. Odkazuje-li se na tento odstavec, použije se článek 5 nařízení (EU) č. 182/2011.
Pokud výbor nevydá žádné stanovisko, Komise navrhovaný prováděcí akt nepřijme a použije se čl. 5 odst. 4 třetí pododstavec nařízení (EU) č. 182/2011.
Článek 89
Výkon přenesené pravomoci
1. Pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci je svěřena Komisi za podmínek stanovených v tomto článku.
2. Pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci uvedená v článcích 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 je svěřena Komisi na dobu 5 let počínaje dnem uvedeným v čl. 99 druhém pododstavci. Komise vypracuje zprávu o výkonu přenesené pravomoci nejpozději šest měsíců před koncem tohoto pětiletého období. Přenesení pravomoci se mlčky prodlužuje o stejně dlouhá období, pokud Evropský parlament nebo Rada nevysloví námitku proti tomuto prodloužení do tří měsíců před skončením každého z těchto období.
3. Evropský parlament nebo Rada mohou přenesení pravomoci uvedené v článcích 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 kdykoli zrušit. Rozhodnutím o zrušení se ukončuje přenesení pravomoci v něm blíže určené. Rozhodnutí nabývá účinku prvním dnem po zveřejnění v Úředním věstníku Evropské unie nebo k pozdějšímu dni, který je v něm upřesněn. Nedotýká se platnosti již platných aktů v přenesené pravomoci.
4. Přijetí aktu v přenesené pravomoci Komise neprodleně oznámí současně Evropskému parlamentu a Radě.
5. Akt v přenesené pravomoci přijatý podle článků 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 vstoupí v platnost, pouze pokud proti němu Evropský parlament nebo Rada nevysloví námitky ve lhůtě dvou měsíců ode dne, kdy jim byl tento akt oznámen, nebo pokud Evropský parlament i Rada před uplynutím této lhůty informují Komisi o tom, že námitky nevysloví. Z podnětu Evropského parlamentu nebo Rady se tato lhůta prodlouží o dva měsíce.
KAPITOLA XVIII
RŮZNÁ USTANOVENÍ
Článek 90
Specifické požadavky pro zvláštní skupiny léčivých přípravků
Tímto nařízením není dotčeno uplatňování vnitrostátních právních předpisů zakazujících nebo omezujících používání jakéhokoli specifického druhu lidských nebo živočišných buněk nebo prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků, které obsahují tyto buňky, skládají se z nich nebo jsou z nich odvozeny, nebo léčivých přípravků používaných k vyvolání potratu nebo léčivých přípravků obsahujících omamné látky ve smyslu příslušných platných mezinárodních úmluv, např. Jednotné úmluvy OSN o omamných látkách z roku 1961. Členské státy oznámí Komisi znění těchto vnitrostátních právních předpisů.
Nesmějí se provádět žádná klinická hodnocení v oblasti genové terapie, která by vedla k modifikaci genetické identity zárodečné linie subjektu hodnocení.
Článek 91
Vztah s ostatními právními předpisy Unie
Tímto nařízením není dotčena směrnice Rady 97/43/Euratom (13), směrnice Rady 96/29/Euratom (14), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/18/ES (15), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/23/ES (16), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2002/98/ES (17), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2010/53/ES (18) a směrnice Evropského parlamentu a Rady 2009/41/ES (19).
Článek 92
Hodnocené léčivé přípravky, jiné přípravky a postupy zdarma pro subjekt hodnocení
Aniž je dotčena pravomoc členských států stanovovat svou zdravotní politiku a organizovat zdravotnictví a poskytování zdravotní péče, nesmí náklady na hodnocené léčivé přípravky, pomocné léčivé přípravky, zdravotnické prostředky používané k jejich podání a postupy výslovně požadované protokolem nést subjekt hodnocení, pokud právní předpisy dotčeného členského státu nestanoví jinak.
Článek 93
Ochrana údajů
1. Při zpracování osobních údajů podle tohoto nařízení v členských státech použijí členské státy směrnici 95/46/ES.
2. Při zpracování osobních údajů podle tohoto nařízení Komisí a agenturou se použije nařízení (ES) č. 45/2001.
Článek 94
Sankce
1. Členské státy stanoví sankce za porušení tohoto nařízení a přijmou veškerá opatření nezbytná k jejich uplatňování. Stanovené sankce musí být účinné, přiměřené a odrazující.
2. Sankce uvedené v odstavci 1 musí postihovat mimo jiné:
a)
nesoulad s ustanoveními tohoto nařízení o předkládání informací, které by měly být veřejně dostupné, do databáze EU;
b)
nesoulad s ustanoveními tohoto nařízení o bezpečnosti subjektu.
Článek 95
Občanskoprávní a trestněprávní odpovědnost
Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní a unijní právní předpisy týkající se občanskoprávní a trestněprávní odpovědnosti zadavatele nebo zkoušejícího.
KAPITOLA XIX
ZÁVĚREČNÁ USTANOVENÍ
Článek 96
Zrušení
1. Směrnice 2001/20/ES se zrušuje ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci.
2. Odkazy na směrnici 2001/20/ES se považují za odkazy na toto nařízení v souladu se srovnávací tabulkou uvedenou v příloze VII.
Článek 97
Přezkum
Pět let ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci a poté každých pět let předloží Komise Evropskému parlamentu a Radě zprávu o uplatňování tohoto nařízení. Tato zpráva obsahuje posouzení dopadu nařízení na vědecko-technický pokrok, vyčerpávající informace o různých typech klinických hodnocení povolených podle tohoto nařízení a opatření, která jsou požadována za účelem zachování konkurenceschopnosti evropského klinického výzkumu. Komise případně předloží legislativní návrh vycházející z této zprávy za účelem aktualizace ustanovení tohoto nařízení.
Článek 98
Přechodná ustanovení
1. Odchylně od čl. 96 odst. 1 tohoto nařízení, pokud byla žádost o povolení klinického hodnocení předložena přede dnem uvedeným v článku 99 druhém pododstavci tohoto nařízení podle směrnice 2001/20/ES, uvedené klinické hodnocení se nadále řídí uvedenou směrnicí do tří let od uvedeného dne.
2. Odchylně od čl. 96 odst. 1 tohoto nařízení, pokud je žádost o povolení klinického hodnocení předložena v období od šesti měsíců po dni zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3 tohoto nařízení do 18 měsíců po dni zveřejnění uvedeného oznámení nebo pokud dojde k tomuto zveřejnění dříve než 28. listopadu 2015, pokud je žádost předložena od 28. května 2016 do 28. května 2017, lze uvedené klinické hodnocení zahájit v souladu s články 6, 7 a 9 směrnice 2001/20/ES. Uvedené klinické hodnocení se bude i nadále řídit uvedenou směrnicí do 42 měsíců po dni zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3 tohoto nařízení, nebo pokud dojde ke zveřejnění dříve než 28. listopadu 2015, do 28. května 2019.
Článek 99
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení se použije nejdříve šest měsíců po zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3, ale v žádném případě ne dříve než 28. května 2016.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
Ve Štrasburku dne 16. dubna 2014.
REGLAMENTO (UE) No 536/2014 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO
de 16 de abril de 2014
sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE
(Texto pertinente a efectos del EEE)
EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,
Visto el Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea y, en particular, su artículo 114 y su artículo 168, apartado 4, letra c),
Vista la propuesta de la Comisión Europea,
Previa transmisión del proyecto de acto legislativo a los Parlamentos nacionales,
Visto el dictamen del Comité Económico y Social Europeo (1),
Previa consulta al Comité de las Regiones,
De conformidad con el procedimiento legislativo ordinario (2),
Considerando lo siguiente:
(1)
En un ensayo clínico hay que proteger los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los sujetos de ensayo, y los datos obtenidos deben ser fiables y sólidos. Los intereses de los sujetos de ensayo deben tener primacía sobre cualquier otro interés.
(2)
Para que sea posible un control independiente del respeto de estos principios, un ensayo clínico debe estar sometido a autorización previa.
(3)
Es preciso aclarar la definición de ensayo clínico que figura en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (3). A tal fin, hay que definir con más precisión el concepto de ensayo clínico, introduciendo el más amplio de «estudio clínico», del cual el ensayo clínico es una categoría. Y hay que definir dicha categoría en función de criterios específicos. Este enfoque tiene debidamente en cuenta las directrices internacionales y está en consonancia el Derecho de la Unión en materia de medicamentos, que se basa en la dicotomía «ensayo clínico» y «estudio observacional».
(4)
La Directiva 2001/20/CE pretendía simplificar y armonizar las disposiciones administrativas por las que se rigen los ensayos clínicos en la Unión, pero ha quedado demostrado que solo se ha alcanzado en parte un enfoque armonizado de la regulación de los ensayos clínicos, lo que dificulta, en particular, realizar un ensayo clínico determinado en varios Estados miembros. En cambio, la evolución científica deja presagiar que los futurosensayos clínicos se dirigirán a colectivos más específicos, por ejemplo a subgrupos determinados a partir de información genómica. Para conseguir el número suficiente de sujetos para estos ensayos clínicos puede ser necesario involucrar a muchos Estados miembros, o a todos. Los nuevos procedimientos de autorización de ensayos clínicos deben fomentar la participación del mayor número posible de Estados miembros. Por tanto, con objeto de simplificar los procedimientos de presentación de un expediente de solicitud para la autorización de un ensayo clínico, conviene evitar la presentación múltiple de información básicamente idéntica, y sustituirla por la presentación de un solo expediente de solicitud a todos los Estados miembros implicados a través de un portal de presentación único. Habida cuenta de que los ensayos clínicos llevados a cabo en un solo Estado miembro son igualmente importantes para la investigación clínica europea, el expediente de solicitud de dichos ensayos clínicos debe presentarse también a través de ese portal único.
(5)
Por lo que respecta a la Directiva 2001/20/CE, la experiencia adquirida también indica que la forma jurídica de Reglamento podría presentar ventajas para los promotores e investigadores, por ejemplo, en el contexto de los ensayos clínicos que se realicen en más de un Estado miembro, dado que les permitirá invocar directamente sus disposiciones, pero asimismo en el contexto de las notificaciones de seguridad y el etiquetado de los medicamentos en investigación. Las diferencias de planteamiento entre los distintos Estados miembros se reducirán, por tanto, al mínimo.
(6)
Los Estados miembros implicados deben cooperar en la evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico. No deben formar parte de esta cooperación los aspectos de carácter intrínsecamente nacional, como el consentimiento informado.
(7)
Para evitar que las demoras administrativas retrasen el inicio de un ensayo clínico, el procedimiento que deba aplicarse ha de ser flexible y eficaz, sin que ponga en peligro la seguridad de los pacientes ni la salud pública.
(8)
Los plazos para evaluar un expediente de solicitud de autorización de ensayo clínico han de ser suficientes para evaluar el expediente, y a la vez permitir el acceso rápido a tratamientos nuevos e innovadores y conseguir que la Unión siga siendo un lugar atractivo para realizar ensayos clínicos. Por eso la Directiva 2001/20/CE introducía el concepto de autorización tácita, que conviene mantener para garantizar que se respeten los plazos. Si se produce una crisis sanitaria, los Estados miembros deben tener la posibilidad de evaluar y autorizar con rapidez la realización de un ensayo clínico. En consecuencia, no deben establecerse plazos mínimos de aprobación.
(9)
Debe fomentarse la investigación clínica para el desarrollo de medicamentos huérfanos, tal como se definen en el Reglamento (CE) no 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo (4) y de medicamentos destinados a sujetos de ensayo que padezcan enfermedades graves, debilitantes y que a menudo ponen en peligro la vida del paciente, que afectan a no más de una persona de cada 50 000 en la Unión (enfermedades extremadamente raras).
(10)
Los Estados miembros deben evaluar con eficacia y dentro de los plazos señalados todas las solicitudes de ensayos clínicos. Una evaluación rápida, y a la vez exhaustiva, reviste una importancia especial en el caso de los ensayos clínicos sobre problemas de salud muy debilitantes o que pongan en peligro la vida, y para las que las opciones terapéuticas sean reducidas o inexistentes, como en el caso de las enfermedades raras o extremadamente raras.
(11)
El riesgo para la seguridad de los sujetos de ensayo proviene sobre todo de dos fuentes, el medicamento en investigación y la intervención, pero muchos ensayos clínicos entrañan un riesgo adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual. Esto es así, concretamente, cuando el medicamento en investigación ya tiene autorización de comercialización, lo que quiere decir que su calidad, seguridad y eficacia ya se evaluaron durante el procedimiento de autorización o, si ese medicamento no se utiliza de acuerdo con las condiciones de la autorización de comercialización, cuando su uso se base en pruebas y esté respaldado por datos científicos documentados sobre la seguridad y eficacia de ese medicamento, y la intervención solo suponga un riesgo adicional muy limitado para el sujeto de ensayo, comparado con el de la práctica clínica habitual. Esos «ensayos clínicos de bajo nivel de intervención» son a menudo cruciales para evaluar tratamientos y diagnósticos estándar y optimizar el uso de medicamentos, con lo que contribuyen a un elevado nivel de salud pública. Conviene que esos ensayos clínicos estén sujetos a normas menos rigurosas, en lo que se refiere a la monitorización, los requisitos sobre el contenido del archivo maestro y la trazabilidad de los medicamentos en investigación. Con el fin de garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo, no deben, sin embargo, someterse al mismo procedimiento de solicitud que el resto de los ensayos clínicos. Las pruebas científicas publicadas que respalden la seguridad y la eficacia de un medicamento en investigación, que no se utilice según las condiciones de la autorización de comercialización, pueden incluir datos de alta calidad publicados en artículos de revistas científicas, así como protocolos de tratamiento nacionales, regionales o institucionales, informes de evaluación de tecnologías de la salud y otras pruebas procedentes.
(12)
La Recomendación del Consejo de la Organización de Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE) relativa a la gobernanza de los ensayos clínicos, de 10 de diciembre de 2012, estableció diferentes categorías de riesgo para los ensayos clínicos. Esas categorías son compatibles con las categorías de ensayo clínico definidas en el presente Reglamento, pues las categorías A y B(1) de la OCDE se corresponden con la definición de ensayo clínico de bajo nivel de intervención establecida en el presente Reglamento, y las categorías B(2) y C de la OCDE se corresponden con la definición de ensayo clínico establecida en el presente Reglamento.
(13)
La evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico debe abordar, en particular, los beneficios terapéuticos y para la salud pública esperados («pertinencia») y el riesgo y los inconvenientes para el sujeto de ensayo. Por lo que respecta a la pertinencia, hay que tener en cuenta varios aspectos, como, por ejemplo, si el ensayo clínico ha sido recomendado o impuesto por las autoridades reguladoras responsables de la evaluación de medicamentos y la autorización de su comercialización, y si los criterios de valoración subrogados, cuando se utilicen, están justificados.
(14)
Salvo que se justifique de otro modo en el protocolo, los sujetos de ensayo que participen en un ensayo clínico deben representar a los grupos de población, por ejemplo, grupos de sexo o edad, que probablemente vayan a utilizar el medicamento que se investiga en los ensayos clínicos.
(15)
Con el fin de mejorar los tratamientos disponibles para los grupos vulnerables, como las personas de salud delicada o de edad avanzada, las personas que padecen múltiples afecciones crónicas y las que sufren trastornos de salud mental, los medicamentos que puedan ser portadores de un valor clínico importante deben ser investigados de forma exhaustiva y adecuada por sus efectos en esos grupos específicos, también en lo que atañe a los requisitos correspondientes a sus características específicas y a la protección de la salud y bienestar de los sujetos de ensayo pertenecientes a dichos grupos.
(16)
En el procedimiento de autorización debe preverse la posibilidad de ampliar los plazos de evaluación para que el promotor pueda abordar cuestiones o comentarios planteados durante la evaluación del expediente de solicitud. Además debe garantizarse que, dentro de la ampliación del plazo, siga quedando tiempo para evaluar la información adicional presentada.
(17)
La autorización para realizar un ensayo clínico debe abordar todos los aspectos relativos a la protección de los sujetos de ensayo y a la fiabilidad y solidez de los datos, por lo que esa autorización debe incluirse en una decisión administrativa única tomada por el Estado miembro implicado.
(18)
Corresponde a cada Estado miembro implicado determinar qué organismos deben participar en la evaluación de la solicitud dirigida a realizar un ensayo clínico y articular la participación de los comités éticos dentro de los plazos de autorización de dicho ensayo clínico tal como se establecen en el presente Reglamento. Dichas decisiones corresponden a una cuestión de organización interna de cada Estado miembro. Los Estados miembros, al designar esos organismos, deben velar por la participación de personas legas, en particular pacientes u organizaciones de pacientes. Deben velar asimismo por que se disponga de los expertos necesarios. No obstante, de conformidad con las directrices internacionales, la evaluación debe hacerse conjuntamente por un número razonable de personas que reúnan entre todas las cualificaciones y la experiencia necesarias. Las personas que evalúen la solicitud han de ser independientes del promotor, del centro de ensayo clínico y de los investigadores involucrados, y estar libres de cualquier otra influencia indebida.
(19)
La evaluación de las solicitudes de autorización de ensayos clínicos debe realizarse basándose en un adecuado nivel de conocimientos especializados. Debe tenerse en cuenta la experiencia específica a la hora de evaluar los ensayos clínicos en los que participen sujetos de ensayo en situaciones de urgencia, menores, sujetos incapaces, mujeres embarazadas y en período de lactancia y, si procede, determinados grupos de población concretos, como las personas mayores o que padezcan enfermedades raras o extremadamente raras.
(20)
En la práctica, los promotores no siempre tienen toda la información necesaria para presentar una solicitud de autorización de un ensayo clínico completa en todos los Estados miembros en que acabe realizándose un ensayo clínico. Procede permitir que los promotores presenten una solicitud únicamente sobre la base de los documentos evaluados conjuntamente por los Estados miembros en los que pueda realizarse el ensayo clínico.
(21)
El promotor ha de poder retirar la solicitud de autorización de un ensayo clínico. No obstante, para garantizar el funcionamiento fiable del procedimiento de evaluación, conviene que solo pueda retirarse una solicitud de autorización de la totalidad del ensayo clínico. Después de la retirada de la solicitud, el promotor debe poder presentar una nueva solicitud de autorización de un ensayo clínico.
(22)
En la práctica, para alcanzar el número exigido de sujetos de ensayo o por otras razones, los promotores pueden querer ampliar un ensayo clínico a otros Estados miembros después de obtenida la autorización inicial. Procede establecer un mecanismo de autorización de esa ampliación que no conlleve la reevaluación de la solicitud por todos los Estados miembros que participaron en la autorización inicial.
(23)
Después de haber sido autorizados, los ensayos clínicos suelen sufrir muchas modificaciones, que pueden concernir a su realización, diseño, metodología, al medicamento en investigación o auxiliar, o al investigador o centro de ensayo clínico involucrado. Cuando estas modificaciones tienen repercusiones importantes en la seguridad y los derechos de los sujetos de ensayo o en la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, deben someterse a un procedimiento de autorización similar al inicial.
(24)
Conviene armonizar el contenido del expediente de solicitud de autorización de un ensayo clínico para que todos los Estados miembros dispongan de la misma información y para simplificar el proceso de solicitud de ensayos clínicos.
(25)
Con el fin de aumentar la transparencia en este ámbito, los datos de ensayos clínicos solo deben presentarse en apoyo de una solicitud de autorización de un ensayo clínico si ese ensayo ha sido registrado en una base de datos de acceso público y gratuita que sea un registro público primario, o un registro asociado o un suministrador de datos, de la plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los suministradores de datos de la plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la OMS crean y administran registros de manera coherente con los criterios de registro de la OMS. Deben adoptarse disposiciones específicas respecto de los datos procedentes de ensayos clínicos iniciados antes de la fecha de aplicación del presente Reglamento.
(26)
Corresponde a cada Estado miembro establecer los requisitos lingüísticos del expediente de solicitud. Para facilitar el proceso de evaluación de una solicitud de autorización de ensayo clínico, los Estados miembros deberían estudiar la posibilidad de aceptar, como lengua de la documentación no destinada al sujeto de ensayo, una lengua generalmente comprendida en el ámbito médico.
(27)
La dignidad humana y el derecho a la integridad de la persona están reconocidos en la Carta de los Derechos Fundamentales de la Unión Europea (la «Carta»). En particular, la Carta establece que cualquier intervención en el marco de la medicina y la biología debe hacerse con el consentimiento libre e informado de la persona de que se trate. La Directiva 2001/20/CE contiene un amplio conjunto de normas para la protección de los sujetos de ensayo, que conviene mantener. Las normas para determinar el representante legalmente designado de las personas consideradas incapaces y de los menores difieren entre los Estados miembros. Conviene, por lo tanto, que sigan siendo los Estados miembros los que determinen los representantes legalmente designados de personas incapaces y menores. Los sujetos incapaces, los menores, las mujeres embarazadas y las mujeres en período de lactancia requieren medidas de protección específicas.
(28)
Un médico debidamente cualificado o, en su caso, un odontólogo cualificado debe ser responsable de toda la asistencia médica proporcionada al sujeto de ensayo, incluida la asistencia médica que preste otro personal médico.
(29)
Procede que las universidades y otros centros de investigación, en determinadas circunstancias que sean conformes con el Derecho aplicable en materia de protección de datos, puedan recopilar datos de ensayos clínicos para su utilización en futuras investigaciones científicas, por ejemplo, con fines de investigación en ámbitos como la medicina y las ciencias naturales o sociales. Para recopilar datos con esos fines, es necesario que el sujeto de ensayo otorgue su consentimiento para la utilización de sus datos fuera del protocolo del ensayo clínico, y tenga derecho a retirar dicho consentimiento en cualquier momento. También es necesario que los proyectos de investigación basados en dichos datos, antes de realizarse, sean objeto de revisiones pertinentes en el caso de investigaciones sobre datos de personas, por ejemplo, sobre aspectos éticos.
(30)
De conformidad con las directrices internacionales, un sujeto de ensayo debe dar su consentimiento informado por escrito. Cuando el sujeto de ensayo no pueda escribir, el consentimiento puede registrarse utilizando los medios alternativos adecuados, por ejemplo, grabadoras de audio o vídeo. Antes de obtener su consentimiento informado, el posible sujeto de ensayo debe recibir información durante una entrevista previa en un lenguaje que pueda entender fácilmente. El sujeto de ensayo debe tener la oportunidad de formular preguntas en todo momento. Debe concederse un plazo de tiempo adecuado al sujeto de ensayo para que reflexione acerca de su decisión. Dado que en algunos Estados miembros la única persona facultada en virtud del Derecho nacional para realizar una entrevista con un posible sujeto de ensayo es un médico, mientras que en otros Estados miembros la llevan a cabo otros profesionales, resulta apropiado disponer que la entrevista previa con un posible sujeto de ensayo la tenga que realizar un miembro del equipo de investigación facultado para esa tarea de conformidad con el Derecho nacional del Estado miembro donde tenga lugar la selección.
(31)
Para certificar que el consentimiento informado se otorga voluntariamente, el investigador debe tener en cuenta todas las circunstancias pertinentes que puedan influenciar la decisión de un posible sujeto de ensayo sobre su participación en un ensayo clínico, en particular, si el posible sujeto de ensayo pertenece a un grupo desfavorecido desde el punto de vista económico o social, o si se encuentra en una situación de dependencia institucional o jerárquica que podría influir de manera inapropiada en la decisión sobre su participación.
(32)
El presente Reglamento debe entenderse sin perjuicio de que el Derecho nacional, además del consentimiento informado que otorgue el representante legalmente designado, exija que un menor, que sea capaz de formarse una opinión y de evaluar la información que se le facilite, deba prestar su propio consentimiento para poder participar en un ensayo clínico.
(33)
Procede permitir que se obtenga el consentimiento informado por medios simplificados en determinados ensayos clínicos en los que la metodología del ensayo requiera que se asigne a grupos de sujetos, en lugar de a sujetos de ensayo individuales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación. En dichos ensayos clínicos, los medicamentos en investigación se utilizan de acuerdo con las autorizaciones de comercialización, y cada sujeto de ensayo recibe un tratamiento estándar con independencia de si acepta o rechaza participar en el ensayo clínico, o se retira de él, de modo que la única consecuencia de su no participación sería que los datos que le conciernen no se utilicen en el ensayo clínico. Dichos ensayos clínicos, que sirven para comparar tratamientos establecidos, deben realizarse siempre en un único Estado miembro.
(34)
Deben definirse disposiciones específicas sobre la protección de las mujeres embarazadas y en período de lactancia que participen en ensayos clínicos, en particular, si dichos ensayos no tienen el potencial de generar beneficios directos para ella, su embrión, feto o niño tras el nacimiento.
(35)
Las personas que estén prestando el servicio militar obligatorio, las personas privadas de libertad, las personas que, debido a una decisión judicial, no puedan participar en ensayos clínicos, y las personas que, debido a su edad, discapacidad o estado de salud, sean dependientes y, por esa razón, residan en centros asistenciales, esto es, alojamientos que proporcionan asistencia ininterrumpida para quienes la precisen, se encuentran en una situación de subordinación o dependencia de hecho y, por consiguiente, pueden requerir medidas de protección específicas. Debe permitirse a los Estados miembros que mantengan dichas medidas adicionales.
(36)
El presente Reglamento debe establecer reglas claras sobre el consentimiento informado en situaciones de urgencia. Esas situaciones se refieren a casos como por ejemplo el de un paciente cuya vida corre súbitamente peligro por problemas médicos debidos a politraumatismo, ictus o infarto cardíaco y necesita una intervención médica inmediata. En tal caso puede ser pertinente la intervención en un ensayo clínico en curso que ya esté aprobado. Sin embargo, en ciertas situaciones de urgencia, no es posible obtener el consentimiento informado antes de la intervención. Por consiguiente, el presente Reglamento debe establecer reglas claras que permitan incluir a estos pacientes en el ensayo clínico, en condiciones muy estrictas. Además, ese ensayo clínico ha de guardar relación directa con el problema de salud que impide obtener, en el margen de tiempo disponible para aplicar el tratamiento, el consentimiento informado previo del sujeto o de su representante legalmente designado. Debe respetarse cualquier objeción previa que el paciente haya expresado, y buscarse el consentimiento informado del sujeto de ensayo o de su representante legalmente designado lo antes posible.
(37)
Para que los pacientes puedan sopesar la posibilidad de participar en un ensayo clínico y para que el Estado miembro implicado pueda supervisarlo con eficacia, deben notificarse el inicio del ensayo clínico, el final de la selección de sujetos para el ensayo clínico y la finalización del ensayo clínico. De acuerdo con las normas internacionales, los resultados del ensayo clínico deben notificarse antes de transcurrido un año desde la finalización de este.
(38)
La fecha del primer acto de selección de un posible sujeto de ensayo es aquella en la cual se llevó a cabo el primer acto de la estrategia de selección descrita en el protocolo, por ejemplo, la fecha de contacto con un posible sujeto de ensayo o la fecha de publicación de un anuncio para un ensayo clínico determinado.
(39)
El promotor debe presentar un resumen de los resultados del ensayo clínico, junto con un resumen que sea comprensible para una persona lega, y el informe del estudio clínico, en su caso, dentro de los plazos señalados. Cuando no sea posible presentar el resumen de los resultados dentro de los plazos señalados debido a razones científicas, por ejemplo, si el ensayo clínico todavía se estuviera realizando en terceros países y no se dispusiera de los datos de esa parte del ensayo, por lo que un análisis estadístico no sería relevante, el promotor debe justificarlo en el protocolo y especificar cuándo se van a presentar los resultados.
(40)
Para que el promotor pueda evaluar toda la información de seguridad que pueda ser importante, el investigador debe, como regla general, comunicarle todos los acontecimientos adversos graves.
(41)
El promotor debe evaluar la información recibida del investigador y comunicar a la Agencia Europea de Medicamentos («la Agencia») la información de seguridad acerca de los acontecimientos adversos graves que constituyen sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas.
(42)
La Agencia debe transmitir esa información a los Estados miembros para que la evalúen.
(43)
Los miembros de la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de los medicamentos de uso humano (ICH) han consensuado unas directrices detalladas de buena práctica clínica, internacionalmente aceptadas en el diseño, la realización, el registro y la notificación de los ensayos clínicos, coherentes con los principios derivados de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Al diseñar, realizar, registrar y notificar ensayos clínicos pueden plantearse cuestiones concretas relativas al nivel adecuado de calidad. En tal caso, las directrices de buena práctica clínica de la ICH deben ser tenidas en cuenta adecuadamente para la aplicación de las normas establecidas en el presente Reglamento, siempre que no haya otras orientaciones específicas de la Comisión y que esas directrices sean compatibles con el presente Reglamento.
(44)
El promotor debe hacer una monitorización adecuada de la realización de un ensayo clínico para garantizar la fiabilidad y la solidez de los resultados. La monitorización también puede contribuir a la seguridad de los sujetos de ensayo, respetando sus derechos fundamentales y considerando las características del ensayo clínico, que también deben tenerse en cuenta al establecer el grado de monitorización.
(45)
El personal implicado en la realización del ensayo clínico, en particular los investigadores y otros profesionales del sector sanitario, deben estar suficientemente cualificados para desempeñar sus tareas, y las instalaciones en las que vaya a llevarse a cabo el ensayo clínico deben ser apropiadas para dicho ensayo.
(46)
A fin de garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos de los ensayos clínicos, es adecuado que se establezcan mecanismos relativos a la trazabilidad, el almacenamiento, la devolución y la destrucción de los medicamentos en investigación en función de la naturaleza del ensayo clínico. Por las mismas razones, deben existir también tales mecanismos para los medicamentos auxiliares no autorizados.
(47)
Si durante un ensayo clínico un promotor tiene conocimiento de incumplimientos graves de las normas relativas a la realización de ese ensayo, debe comunicarlo a los Estados miembros implicados para que, en caso necesario, tomen medidas.
(48)
Además de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas, puede ser preciso notificar en tiempo oportuno a los Estados miembros implicados otros acontecimientos que sean relevantes por lo que se refiere a la relación beneficio-riesgo. Es importante para la seguridad del paciente que se notifiquen a los Estados miembros implicados, además de los acontecimientos y las reacciones adversas graves, todo acontecimiento inesperado que pudiera influenciar de manera sustancial la evaluación de los beneficios y riesgos del medicamento o que implicase cambios en la administración del mismo o en el desarrollo general de un ensayo clínico. Entre los ejemplos de dichos acontecimientos inesperados se encuentran un incremento de la incidencia de las reacciones adversas graves esperadas que puedan revestir importancia clínica y suponer un peligro serio para el grupo de pacientes, como la falta de eficacia de un medicamento, o una conclusión importante en materia de seguridad a partir de un estudio con animales completado recientemente (como la carcinogenicidad).
(49)
Cuando acontecimientos inesperados exijan modificar urgentemente un ensayo clínico, procede que el promotor y el investigador puedan tomar medidas urgentes de seguridad sin autorización previa. Si dichas medidas suponen una paralización temporal del ensayo, el promotor debe solicitar una modificación sustancial antes de reiniciar el ensayo clínico.
(50)
Para garantizar que un ensayo clínico se realiza cumpliendo el protocolo, y para que los investigadores conozcan los medicamentos en investigación que administran, el promotor ha de proporcionar a los investigadores un manual del investigador.
(51)
La información generada en un ensayo clínico debe registrarse, tratarse y almacenarse adecuadamente con el fin de garantizar los derechos y la seguridad del sujeto de ensayo, la solidez y fiabilidad de los datos obtenidos en el ensayo clínico, la notificación y la interpretación exactas, la monitorización eficaz por el promotor y la inspección efectiva por los Estados miembros.
(52)
Para poder demostrar el cumplimiento del protocolo y del presente Reglamento, el promotor y el investigador deben llevar un archivo maestro del ensayo clínico, con la documentación que permita una supervisión eficaz (monitorización por el promotor e inspección por los Estados miembros). El archivo maestro del ensayo clínico debe conservarse de modo que permita la supervisión tras la finalización del ensayo clínico.
(53)
En circunstancias en que existan problemas de disponibilidad de medicamentos auxiliares autorizados, pueden utilizarse medicamentos auxiliares no autorizados en casos justificados. No debe considerarse que el precio de los medicamentos auxiliares autorizados tenga un efecto en su disponibilidad.
(54)
Los medicamentos destinados a ensayos de investigación y desarrollo no entran en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (5). Entre ellos figuran los medicamentos utilizados en ensayos clínicos. Procede que dichos medicamentos estén regulados por normas específicas que tengan en cuenta sus peculiaridades. Al establecer dichas normas conviene distinguir entre los medicamentos en investigación (el medicamento experimental y los medicamentos de referencia, incluidos los placebos) y los medicamentos auxiliares (los utilizados en un ensayo clínico pero no como medicamentos en investigación), como los utilizados como tratamiento de base, para pruebas de provocación, como tratamiento de rescate o para evaluar los criterios de valoración en un ensayo clínico. Los medicamentos auxiliares no deben incluir los concomitantes, a saber, aquellos que no guardan relación con el ensayo clínico ni son pertinentes para su diseño.
(55)
Para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en un ensayo clínico, y para poder distribuir los medicamentos en investigación y los auxiliares a los centros de ensayo en toda la Unión, procede establecer normas de fabricación e importación de medicamentos en investigación y medicamentos auxiliares. Como es el caso de la Directiva 2001/20/CE, dichas normas deben reflejar las normas de correcta fabricación existentes para los medicamentos regulados por la Directiva 2001/83/CE. En algunos casos específicos, procede autorizar excepciones a dichas normas para facilitar la realización de un ensayo clínico. Por lo tanto, las normas aplicables deben permitir una cierta flexibilidad, a condición de que no se vean comprometidas la seguridad de los sujetos de ensayo ni la fiabilidad y la solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.
(56)
El requisito de que la fabricación o la importación de medicamentos en investigación se lleve a cabo bajo una autorización no debe aplicarse a la preparación de radiofármacos para investigación a partir de generadores de radionucleidos, equipos reactivos o precursores de radionucleidos según las instrucciones del fabricante para su utilización en los hospitales, los centros de salud o las clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro.
(57)
Los medicamentos en investigación y los auxiliares deben ser debidamente etiquetados para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en ensayos clínicos, y para poder distribuir estos medicamentos a los centros de ensayo en toda la Unión. Las normas de etiquetado deben adaptarse a los riesgos para la seguridad de los sujetos de ensayo y para la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en ensayos clínicos. Cuando el medicamento en investigación o el medicamento auxiliar ya se comercialicen como medicamentos autorizados de conformidad con la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo (6), como norma general no debe exigirse un etiquetado adicional en el caso de ensayos clínicos que no impliquen el enmascaramiento de la etiqueta. Además, hay medicamentos específicos, como los radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación para el diagnóstico, para los que son inadecuadas las normas generales de etiquetado, pues su uso en ensayos clínicos está muy controlado.
(58)
Con el fin de delimitar claramente las responsabilidades, y en consonancia con las directrices internacionales, la Directiva 2001/20/CE introdujo el concepto de «promotor», que conviene mantener.
(59)
En la práctica, pueden existir redes poco estructuradas o informales de investigadores o instituciones de investigación que realizan conjuntamente un ensayo clínico y deben poder ser copromotores del mismo. Para no diluir elconcepto de responsabilidad en un ensayo clínico con varios promotores, todos ellos deben estar sometidos a las obligaciones del promotor con arreglo al presente Reglamento. Sin embargo, conviene que los copromotores puedan repartir las responsabilidades mediante acuerdo contractual.
(60)
Con el fin de garantizar que los Estados miembros puedan adoptar medidas de ejecución y que puedan iniciarse diligencias judiciales en los casos pertinentes, resulta adecuado disponer que los promotores que no estén establecidos en la Unión tengan un representante legal en la Unión. Sin embargo, a la vista de los diferentes enfoques de los Estados miembros en lo que se refiere a la responsabilidad civil y penal, procede dejar que cada Estado miembro implicado elija si exige que se nombre a un representante legal o no para su territorio, a condición de que al menos una persona de contacto esté establecida en la Unión.
(61)
Cuando, en el transcurso de un ensayo clínico, los daños causados a un sujeto de ensayo den lugar a la responsabilidad civil o penal del investigador o del promotor, las condiciones de tal responsabilidad, la causalidad, el nivel de daños y perjuicios y las sanciones deben seguir rigiéndose por el Derecho nacional.
(62)
En los ensayos clínicos, debe garantizarse una indemnización por daños y perjuicios cuando se solicite con éxito de conformidad con la legislación aplicable. Por consiguiente, los Estados miembros deben velar por que existan mecanismos de indemnización de los daños y perjuicios sufridos por un sujeto de ensayo que sean acordes con la naturaleza y el alcance del riesgo.
(63)
El Estado miembro de que se trate debe estar facultado para revocar la autorización de un ensayo clínico, suspender un ensayo clínico o exigir al promotor que lo modifique.
(64)
Para velar por el cumplimiento del presente Reglamento, los Estados miembros deben poder efectuar inspecciones, y disponer de la suficiente capacidad de inspección.
(65)
La Comisión debe poder controlar si los Estados miembros supervisan adecuadamente el cumplimiento del presente Reglamento. Además, la Comisión debe poder controlar si los sistemas normativos de terceros países garantizan el cumplimiento de las disposiciones específicas del presente Reglamento y de la Directiva 2001/83/CE en cuanto a los ensayos clínicos realizados en terceros países.
(66)
Con el fin de agilizar y facilitar el flujo de información entre los promotores y los Estados miembros, así como entre los Estados miembros, la Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, debe crear y mantener una base de datos de la UE, a la que se acceda a través de un portal de la UE.
(67)
Para asegurar un nivel suficiente de transparencia en los ensayos clínicos, la base de datos de la UE debe contener toda la información pertinente sobre el ensayo clínico presentada a través del portal de la UE. La base de datos de la UE debe ser de acceso público y los datos han de presentarse en un formato que facilite que su búsqueda, de modo que los datos y documentos relacionados estén vinculados mediante el número UE del ensayo e hiperenlaces, por ejemplo, que enlacen el resumen, el resumen dirigido a las personas legas, el protocolo y el informe de estudio clínico de un ensayo clínico, así como datos de otros ensayos clínicos en los que se utilice el mismo medicamento en investigación. Todos los ensayos clínicos deben registrarse en la base de datos de la UE antes de su inicio. Como regla general, las fechas de inicio y fin de la selección de sujetos de ensayo también deben publicarse en la base de datos de la UE. La base de datos no debe contener datos personales de los sujetos de ensayo. La información de la base de datos de la UE debe ser pública, salvo que por razones específicas no deba publicarse un elemento de la misma, para proteger el derecho del individuo al respeto de su vida privada y el derecho a la protección de sus datos de carácter personal, reconocidos en los artículos 7 y 8 de la Carta. La información de acceso público contenida en la base de datos de la UE contribuirá a proteger la salud pública y a fomentar la capacidad de innovación de la investigación médica europea, sin dejar de reconocer los legítimos intereses económicos de los promotores.
(68)
A efectos del presente Reglamento, en general, los datos incluidos en los informes de los estudios clínicos no deben considerarse comercialmente confidenciales una vez que se ha concedido la autorización de comercialización, o se ha concluido el procedimiento para conceder la autorización de comercialización o se ha retirado lasolicitud de autorización de comercialización. Además, las características principales de un ensayo clínico, la conclusión de la parte I del informe de evaluación para la autorización de un ensayo clínico, la decisión acerca de la autorización de un ensayo, su modificación sustancial y sus resultados, incluidas las razones de una paralización temporal o finalización anticipada, por lo general, no deben considerarse confidenciales.
(69)
En un Estado miembro puede haber varios organismos que participen en el proceso de autorización de un ensayo clínico. Con vistas a una cooperación eficaz y efectiva entre Estados miembros, cada uno de ellos debe designar un punto de contacto.
(70)
El procedimiento de autorización establecido en el presente Reglamento está controlado en gran medida por los Estados miembros. No obstante, la Comisión y la Agencia deben prestar apoyo a su buen funcionamiento, de conformidad con el presente Reglamento.
(71)
A fin de realizar las actividades establecidas en el presente Reglamento, los Estados miembros deben poder cobrar tasas. Sin embargo, los Estados miembros no deben exigir pagos múltiples a los diferentes organismos que participen en la evaluación de una solicitud de autorización de un ensayo clínico en un determinado Estado miembro.
(72)
A fin de garantizar condiciones uniformes de ejecución del presente Reglamento, deben conferirse a la Comisión competencias de ejecución respecto del establecimiento y modificación de las normas de cooperación entre los Estados miembros al evaluar la información proporcionada por los promotores de la base de datos Eudravigilance y la especificación de las disposiciones concretas en materia de procedimientos de inspección. Dichas competencias deben ejercerse de conformidad con el Reglamento (UE) no 182/2011 del Parlamento Europeo y del Consejo (7).
(73)
A fin de completar y modificar determinados aspectos no esenciales del presente Reglamento, deben delegarse en la Comisión los poderes para adoptar actos de conformidad con el artículo 290 del Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea (TFUE), en lo referente a la modificación de los anexos I, II, IV y V del presente Reglamento para adaptarlos al progreso técnico o para tener en cuenta el desarrollo de la normativa internacional en la que participe la Unión o los Estados miembros en el ámbito de los ensayos clínicos; la modificación del anexo III para mejorar la información sobre la seguridad de los medicamentos, adaptar los requisitos técnicos al progreso técnico o tener en cuenta el desarrollo de la normativa internacional en el ámbito de los requisitos de seguridad en ensayos clínicos, avalados por organismos en los que participen la Unión o sus Estados miembros; la especificación de los principios y directrices de las normas de correcta fabricación y las disposiciones concretas en materia de inspección que garanticen la calidad de los medicamentos en investigación; la modificación del anexo VI para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos derivados de un ensayo clínico o para tener en cuenta el progreso técnico. Reviste especial importancia que la Comisión lleve a cabo las consultas oportunas durante la fase preparatoria, en particular con expertos. Al preparar y elaborar actos delegados, la Comisión debe garantizar que los documentos pertinentes se transmitan al Parlamento Europeo y al Consejo de manera simultánea, oportuna y adecuada.
(74)
La Directiva 2001/83/CE establece que esta no afecta a la aplicación de la legislación nacional que prohíbe o restringe la venta, el suministro o el uso de medicamentos utilizados como abortivos. La Directiva 2001/83/CE establece que la legislación nacional que prohíbe o restringe el uso de cualquier tipo específico de células humanas o animales, en principio, no se ve afectada ni por esa la Directiva ni por ninguno de los Reglamentos a que se remite. Asimismo, el presente Reglamento no debe afectar al Derecho nacional que prohíba o restrinja el uso de cualquier tipo específico de células humanas o animales, o la venta, el suministro o el uso de medicamentos utilizados como abortivos. Además, el presente Reglamento no debe afectar al Derecho nacional que prohíba o restrinja la venta, el suministro o el uso de medicamentos que contengan estupefacientes en el sentido de los convenios internacionales pertinentes en vigor como el Convenio Único de 1961 sobre Estupefacientes de las Naciones Unidas. Los Estados miembros deben comunicar a la Comisión las disposiciones nacionales correspondientes.
(75)
La Directiva 2001/20/CE establece que no podrán realizarse ensayos de terapia génica que produzcan modificaciones en la identidad genética germinal del sujeto. Es conveniente mantener dicha disposición.
(76)
La Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (8) se aplica al tratamiento de datos personales en los Estados miembros en el marco del presente Reglamento bajo supervisión de sus autoridades competentes, concretamente de las autoridades públicas independientes que designen, mientras que el Reglamento (CE) no 45/2001 del Parlamento Europeo y del Consejo (9) es de aplicación al tratamiento de datos personales por la Comisión y la Agencia en el marco del presente Reglamento, bajo supervisión del Supervisor Europeo de Protección de Datos. Dichos instrumentos refuerzan los derechos en materia de protección de los datos personales, que incluyen los derechos de acceso, rectificación y retirada, y especifican las situaciones en las que pueden imponerse restricciones a esos derechos. Con el fin de respetar esos derechos al tiempo que se salvaguardan la solidez y la fiabilidad de los datos obtenidos en los ensayos clínicos utilizados con fines científicos y la seguridad de los sujetos de ensayo que participan en los mismos, conviene disponer que, sin perjuicio de lo establecido en la Directiva 95/46/CE, la retirada del consentimiento informado no debe afectar a los resultados de las actividades ya realizadas, tales como el almacenamiento y la utilización de los datos obtenidos basándose en el consentimiento informado antes de su retirada.
(77)
Los sujetos de ensayo no deben tener que pagar por los medicamentos en investigación, los medicamentos auxiliares, los productos sanitarios utilizados para administrarlos o los procedimientos exigidos específicamente por el protocolo, salvo que se disponga de otro modo por el Derecho de los Estados miembros de que se trate.
(78)
El procedimiento de autorización establecido en el presente Reglamento debe aplicarse lo antes posible, para que los promotores se beneficien de un procedimiento de autorización agilizado. No obstante, vista la importancia de todas las funcionalidades informáticas necesarias para el procedimiento de autorización, conviene establecer que el presente Reglamento se aplique solamente después de que se haya verificado que el portal y la base de datos de la UE son plenamente operativos.
(79)
Procede derogar la Directiva 2001/20/CE para que se aplique un único conjunto de normas a la realización de ensayos clínicos en la Unión. Para facilitar la transición hacia las normas establecidas en el presente Reglamento, conviene autorizar a los promotores a que, durante un período transitorio, inicien y lleven a cabo un ensayo clínico de conformidad con la Directiva 2001/20/CE.
(80)
El presente Reglamento está en consonancia con los documentos que contienen las directrices internacionales fundamentales sobre ensayos clínicos, como la versión de 2008 de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial, y las directrices de buena práctica clínica derivadas de ella.
(81)
Por lo que respecta a la Directiva 2001/20/CE, la experiencia adquirida demuestra asimismo que gran parte de los ensayos clínicos son dirigidos por promotores sin ánimo comercial. Los promotores sin ánimo comercial a menudo dependen de financiación que, en su totalidad o en parte, proviene de fondos públicos o de instituciones benéficas. Con el fin de maximizar la valiosa contribución de dichos promotores sin ánimo comercial y seguir estimulando su investigación sin que ello comprometa la calidad de los ensayos clínicos, los Estados miembros deben adoptar medidas para fomentar los ensayos clínicos realizados por dichos promotores.
(82)
El presente Reglamento tiene la doble base jurídica del artículo 114 y del artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE y persigue el establecimiento del mercado interior en materia de ensayos clínicos y de medicamentos de uso humano, partiendo de un elevado nivel de protección de la salud. Al mismo tiempo establece altos niveles de calidad y seguridad de los medicamentos, respondiendo a preocupaciones comunes de seguridad al respecto. Ambos objetivos se persiguen de manera simultánea, pues son inseparables y ninguno está subordinado al otro. De acuerdo con el artículo 114 del TFUE, el Reglamento armoniza las normas de realización de ensayos clínicos en la Unión, garantizando así el funcionamiento del mercado interior con vistas a la realización de un ensayo clínico en varios Estados miembros, la aceptabilidad en toda la Unión de los datos obtenidos en un ensayo clínico y presentados al solicitar autorización para otro ensayo clínico o la comercialización de un medicamento, y la libre circulación de los medicamentos utilizados en un ensayo clínico. De acuerdo con el artículo 168, apartado 4, letra c), del TFUE, el presente Reglamento fija niveles elevados de calidad y seguridad de los medicamentos, al garantizar que los datos obtenidos en ensayos clínicos son fiables y sólidos, asegurando por tanto que los tratamientos y los medicamentos que están destinados a mejorar el tratamiento de los pacientes se basen en datos fiables y sólidos. Además, el presente Reglamento fija niveles elevados de calidad y seguridad de los medicamentos utilizados en un ensayo clínico, garantizando así la seguridad de los sujetos de ensayo.
(83)
El presente Reglamento respeta los derechos fundamentales y observa los principios reconocidos, en particular, por la Carta, concretamente sobre la dignidad humana, la integridad de la persona, los derechos del menor, el respeto de la vida privada y familiar, la protección de datos de carácter personal y la libertad de las artes y de las ciencias. Los Estados miembros deben aplicar el presente Reglamento de conformidad con dichos derechos y principios.
(84)
El Supervisor Europeo de Protección de Datos ha emitido un dictamen (10) con arreglo al artículo 28, apartado 2, del Reglamento (CE) no 45/2001.
(85)
Dado que el objetivo del presente Reglamento, a saber, garantizar en toda la Unión la fiabilidad y solidez de los datos de ensayos clínicos, garantizando al mismo tiempo el respeto de los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los sujetos de ensayo, no puede ser alcanzado de manera suficiente por los Estados miembros, sino que, debido a sus dimensiones, puede lograrse mejor a escala de la Unión, esta puede adoptar medidas, de acuerdo con el principio de subsidiariedad establecido en el artículo 5 del Tratado de la Unión Europea. De conformidad con el principio de proporcionalidad establecido en el mismo artículo, el presente Reglamento no excede de lo necesario para alcanzar dicho objetivo.
HAN ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:
CAPÍTULO I
DISPOSICIONES GENERALES
Artículo 1
Ámbito de aplicación
El presente Reglamento se aplica a todos los ensayos clínicos realizados en la Unión.
No se aplica a los estudios no intervencionales.
Artículo 2
Definiciones
1. A efectos del presente Reglamento, se entiende por «medicamento», «radiofármaco», «reacción adversa», «reacción adversa grave», «acondicionamiento primario» y «embalaje externo» las definiciones que figuran en el artículo 1, apartados 2, 6, 11, 12, 23 y 24, respectivamente, de la Directiva 2001/83/CE.
2. A efectos del presente Reglamento, se entiende asimismo por:
1) «estudio clínico»: toda investigación relativa a personas destinada a:
a)
descubrir o comprobar los efectos clínicos, farmacológicos o demás efectos farmacodinámicos de uno o más medicamentos;
b)
identificar cualquier reacción adversa a uno o más medicamentos, o
c)
estudiar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de uno o más medicamentos,
con el objetivo de determinar la seguridad y/o eficacia de dichos medicamentos;
2) «ensayo clínico»: un estudio clínico que cumpla cualquiera de las siguientes condiciones:
a)
se asigna de antemano al sujeto de ensayo a una estrategia terapéutica determinada, que no forma parte de la práctica clínica habitual del Estado miembro implicado;
b)
la decisión de prescribir los medicamentos en investigación se toma junto con la de incluir al sujeto en el estudio clínico, o
c)
se aplican procedimientos de diagnóstico o seguimiento a los sujetos de ensayo que van más allá de la práctica clínica habitual;
3) «ensayo clínico de bajo nivel de intervención»: un ensayo clínico que cumpla todas las condiciones siguientes:
a)
los medicamentos en investigación, excluidos los placebos, están autorizados;
b)
según el protocolo del ensayo clínico:
i)
los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con los términos de la autorización de comercialización, o
ii)
el uso de los medicamentos en investigación se basa en pruebas y está respaldado por datos científicos publicados sobre la seguridad y eficacia de dichos medicamentos en investigación en alguno de los Estados miembros implicados, y
c)
los procedimientos complementarios de diagnóstico o seguimiento entrañan un riesgo o carga adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual en alguno de los Estados miembros implicados;
4) «estudio observacional»: un estudio clínico distinto de un ensayo clínico;
5) «medicamento en investigación»: el que se está sometiendo a prueba o utilizando como referencia, incluso como placebo, en un ensayo clínico;
6) «práctica clínica habitual»: el tratamiento que suele seguirse para tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad o problema de salud;
7) «medicamento de terapia avanzada en investigación»: medicamento en investigación que responde a la definición de medicamento de terapia avanzada del artículo 2, apartado 1, letra a), del Reglamento (CE) no 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo (11);
8) «medicamento auxiliar»: medicamento utilizado para las necesidades de un ensayo clínico tal y como se describe en el protocolo, pero no como medicamento en investigación;
9) «medicamento en investigación autorizado»: medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, o bien, en cualquier Estado miembro implicado, de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, con independencia de los cambios de etiquetado, que se utiliza como medicamento en investigación;
10) «medicamento auxiliar autorizado»: medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 o bien, en cualquier Estado miembro implicado, de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, con independencia de los cambios de etiquetado, que se utiliza como medicamento auxiliar;
11) «comité ético»: organismo independiente establecido en un Estado miembro de conformidad con el Derecho de dicho Estado miembro y facultado para formular dictámenes a los efectos del presente Reglamento, teniendo en cuenta los puntos de vista de las personas legas, en particular, los pacientes o las organizaciones de pacientes;
12) «estado miembro implicado»: Estado miembro en el que se ha presentado una solicitud de autorización de ensayo clínico o de modificación sustancial en virtud, respectivamente, de los capítulos II y III del presente Reglamento;
13) «modificación sustancial»: todo cambio de cualquier aspecto del ensayo clínico que se realice tras la notificación de la decisión a que se hace referencia en los artículos 8, 14, 19, 20 o 23 y que pueda tener repercusiones importantes en la seguridad o los derechos de los sujetos de ensayo o en la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico;
14) «promotor»: individuo, empresa, institución u organización responsable de iniciar, gestionar y organizar la financiación de un ensayo clínico;
15) «investigador»: persona encargada de la realización del ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos;
16) «investigador principal»: investigador responsable de un equipo de investigadores que realizan un ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos;
17) «sujeto de ensayo»: persona que participa en un ensayo clínico, bien como receptor del medicamento en investigación o bien como control;
18) «menor»: sujeto de ensayo que, según la normativa del Estado miembro implicado, no ha alcanzado la edad legal para dar su consentimiento informado;
19) «sujeto incapaz»: sujeto de ensayo que, por razones distintas a las de la edad legal para dar su consentimiento informado, no es capaz de prestar su consentimiento informado, según la normativa del Estado miembro implicado;
20) «representante legalmente designado»: persona física o jurídica, autoridad u organismo que, según la normativa del Estado miembro implicado, está facultado para dar su consentimiento informado en nombre de un sujeto de ensayo incapaz o de un menor;
21) «consentimiento informado»: la expresión libre y voluntaria por parte de un sujeto de ensayo clínico de su voluntad de participar en un ensayo clínico determinado, tras haber sido informado de todos los aspectos del mismo que sean pertinentes para su decisión de participar o, en el caso de los sujetos de ensayo menores o incapaces, una autorización o acuerdo de sus representantes legalmente designados de incluirlos en el ensayo clínico;
22) «protocolo»: documento donde se describen los objetivos, el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización de un ensayo clínico. El término «protocolo» comprende las sucesivas versiones de los protocolos y sus modificaciones;
23) «manual del investigador»: recopilación de datos clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación que sean pertinentes para el estudio de dicho medicamento en seres humanos;
24) «fabricación»: la fabricación total o parcial, así como las operaciones de división, acondicionamiento y etiquetado (incluido el enmascaramiento);
25) «inicio de un ensayo clínico»: primer acto de selección de un posible sujeto para un ensayo clínico concreto, salvo que el protocolo lo defina de otro modo;
26) «finalización de un ensayo clínico»: última visita del último sujeto de ensayo, o un momento posterior según lo defina el protocolo;
27) «finalización anticipada de un ensayo clínico»: terminación prematura de un ensayo clínico por cualquier motivo antes de que se cumplan las condiciones señaladas en el protocolo;
28) «paralización temporal de un ensayo clínico»: interrupción no prevista en el protocolo de la realización de un ensayo clínico por el promotor, que tiene la intención de reanudarlo;
29) «suspensión de un ensayo clínico»: interrupción de la realización de un ensayo clínico por un Estado miembro;
30) «buena práctica clínica»: conjunto detallado de requisitos de calidad éticos y científicos del diseño, la dirección, el desarrollo, la monitorización, la auditoría, el registro, el análisis y el informe de los ensayos clínicos que garanticen la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de ensayo, así como la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico;
31) «inspección»: revisión oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garantía de calidad y cualesquiera otros recursos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clínico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo clínico, en las instalaciones del promotor o de la organización de investigación por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar;
32) «acontecimiento adverso»: cualquier incidente perjudicial para la salud que sobreviene a un sujeto de ensayo al que se ha administrado un medicamento, aunque no tenga necesariamente relación causal con el mismo;
33) «acontecimiento adverso grave»: cualquier incidente perjudicial para la salud que, a cualquier dosis, haga necesaria la hospitalización o la prolongación de esta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, dé lugar a una anomalía o malformación congénita, ponga en peligro la vida o produzca la muerte;
34) «reacción adversa grave e inesperada»: reacción adversa grave cuya naturaleza, gravedad o desenlace no sean coherentes con la información de seguridad de referencia;
35) «informe del estudio clínico»: informe del ensayo clínico presentado en un formato de búsqueda fácil y preparado de conformidad con el anexo I, parte I, módulo 5, de la Directiva 2001/83/CE, y presentado en una solicitud de autorización de comercialización.
3. A efectos del presente Reglamento, un sujeto de ensayo que responda a la vez a las definiciones de «menor» y de «sujeto incapaz» se considerará «sujeto incapaz».
Artículo 3
Principio general
Un ensayo clínico solo podrá realizarse si:
a)
los derechos, la seguridad, la dignidad y el bienestar de los sujetos quedan protegidos y prevalecen sobre cualquier otro interés, y
b)
está diseñado para que se obtengan datos fiables y sólidos.
CAPÍTULO II
PROCEDIMIENTO DE AUTORIZACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO
Artículo 4
Autorización previa
Un ensayo clínico estará sometido a examen científico y ético y se autorizará de conformidad con el presente Reglamento.
El examen ético se realizará por parte de un comité ético con arreglo al Derecho del Estado miembro implicado. El examen por parte del comité ético podrá abarcar aspectos considerados en la parte I del informe de evaluación para la autorización de ensayos clínicos a que se refiere el artículo 6, y en la parte II de ese informe de evaluación a que se refiere el artículo 7, de la forma que sea apropiada para cada Estado miembro implicado.
Los Estados miembros velarán por que los plazos y procedimientos para el examen por parte de los comités éticos sean compatibles con los plazos y los procedimientos establecidos en el presente Reglamento para la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico.
Artículo 5
Presentación de una solicitud
1. Para obtener una autorización, el promotor presentará un expediente de solicitud a los Estados miembros en los que desee realizar un ensayo, a través del portal mencionado en el artículo 80 («el portal de la UE»).
El promotor propondrá a uno de los Estados miembros implicados como Estado miembro notificante.
Si un Estado miembro implicado que no sea el Estado miembro notificante propuesto desea ser el Estado miembro notificante o si el Estado miembro notificante no desea serlo, ese Estado miembro esto se notificará a través del portal de la UE a todos los Estados miembros implicados a más tardar tres días después de la presentación del expediente de solicitud.
Si solo un Estado miembro implicado desea ser el Estado miembro notificante, o si el ensayo clínico involucra solamente a un Estado miembro, este será el Estado miembro notificante.
Si ningún Estado miembro implicado desea ser el Estado miembro notificante, o si más de un Estado miembro implicado desea ser el Estado miembro notificante, este será seleccionado mediante un acuerdo entre los Estados miembros implicados teniendo en cuenta las recomendaciones contempladas en el artículo 85, apartado 2, letra c).
Si no se alcanza ningún acuerdo entre los Estados miembros implicados, el Estado miembro propuesto será el Estado miembro notificante.
El Estado miembro notificante notificará que lo es al promotor y a los demás Estados miembros implicados a través del portal de la UE en un plazo de seis días a partir de la presentación del expediente de solicitud.
2. El promotor, cuando se solicite un ensayo clínico de bajo nivel de intervención en el que los medicamentos en investigación no se utilicen según las condiciones de la autorización de comercialización pero el uso de ese producto esté basado en pruebas y respaldado por datos científicos documentados sobre su seguridad y eficacia, propondrá a uno de los Estados miembros implicados, cuando su uso esté basado en pruebas, como Estado miembro notificante.
3. En un plazo de diez días a partir de la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro notificante validará la solicitud teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados y, a través del portal de la UE, comunicará al promotor lo siguiente:
a)
si el ensayo clínico solicitado entra en el ámbito de aplicación del presente Reglamento;
b)
si el expediente de solicitud está completo, de conformidad con el anexo I.
Los Estados miembros implicados podrán comunicar al Estado miembro notificante cualquier observación pertinente para la validación de la solicitud en un plazo de siete días a partir de la presentación del expediente de solicitud.
4. Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el apartado 3, párrafo primero, el ensayo clínico solicitado se considerará incluido en el ámbito de aplicación del presente Reglamento y la solicitud de expediente se considerará completa.
5. Cuando el Estado miembro notificante, teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados, considere que el expediente de solicitud está incompleto o que el ensayo clínico solicitado no entra en el ámbito de aplicación del presente Reglamento, se lo comunicará al promotor a través del portal de la UE, y fijará un plazo máximo de diez días para que el promotor presente sus observaciones sobre la solicitud o complete el expediente de solicitud a través del portal de la UE.
En el plazo de cinco días a partir de la recepción de las observaciones o del expediente de solicitud completado, el Estado miembro notificante notificará al promotor si la solicitud cumple los requisitos establecidos en el apartado 3, párrafo primero, letras a) y b).
Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el párrafo primero, el ensayo clínico solicitado se considerará incluido en el ámbito de aplicación del presente Reglamento y el expediente de solicitud se considerará completo.
Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado el expediente de solicitud en el plazo indicado en el párrafo primero, se considerará que la solicitud ha caducado en todos los Estados miembros implicados.
6. A efectos del presente capítulo, la fecha de notificación al promotor con arreglo a lo dispuesto en los apartados 3 o 5 será la fecha de validación de la solicitud. Si no hay notificación al promotor, la fecha de validación será el último día del plazo respectivo indicado en los apartados 3 y 5.
Artículo 6
Informe de evaluación. Aspectos que incluye la parte I
1. El Estado miembro notificante evaluará la solicitud en relación con los siguientes aspectos:
a)
si se trata efectivamente de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención, cuando así lo haya declarado el promotor;
b)
la conformidad con el capítulo V en lo relativo a:
i)
los beneficios terapéuticos y para la salud pública que se esperan, teniendo en cuenta:
-
las características de los medicamentos en investigación y los conocimientos que se tengan de ellos,
-
la pertinencia del ensayo clínico, incluyendo si los grupos de sujetos que participan en el ensayo clínico representan a la población que se va a tratar o, de no ser así, la explicación y justificación proporcionada de conformidad con el anexo I, apartado 17, letra y), del presente Reglamento; el estado actual de los conocimientos científicos; si el ensayo clínico ha sido recomendado o impuesto por las autoridades de regulación competentes en materia de evaluación y de autorización de comercialización de medicamentos; y, cuando sea aplicable, un dictamen formulado por el Comité Pediátrico sobre el plan de investigación pediátrica de conformidad con el Reglamento (CE) no 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo (12),
-
la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, teniendo en cuenta el planteamiento estadístico, el diseño del ensayo clínico y su metodología, incluyendo el tamaño de la muestra y la aleatorización, los comparadores y los criterios de valoración,
ii)
los riesgos e inconvenientes para el sujeto de ensayo, tomando en consideración:
-
las características de los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares, y los conocimientos que se tengan de ellos,
-
las características de la intervención, comparada con la práctica clínica habitual,
-
las medidas de seguridad, incluidas las disposiciones relativas a medidas para minimizar riesgos, el seguimiento, las notificaciones de seguridad y el plan de seguridad,
-
el riesgo que entraña para la salud del sujeto de ensayo el problema de salud para el que se está sometiendo a estudio el medicamento en investigación;
c)
el cumplimiento de los requisitos de fabricación e importación de medicamentos en investigación y medicamentos auxiliares establecidos en el capítulo IX;
d)
el cumplimiento de los requisitos de etiquetado establecidos en el capítulo X;
e)
si el manual del investigador es completo y adecuado.
2. El Estado miembro notificante elaborará un informe de evaluación, cuya parte I consistirá en la evaluación de los aspectos expuestos en el apartado 1.
3. El informe de evaluación contendrá una de las siguientes conclusiones relativas a los aspectos tratados en su parte I:
a)
la realización del ensayo clínico es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento;
b)
la realización del ensayo clínico es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento, pero sometida al cumplimiento de condiciones específicas que se detallarán en la conclusión, o
c)
la realización del ensayo clínico no es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento.
4. El Estado miembro notificante presentará la parte I definitiva del informe de evaluación a través del portal de la UE, con su conclusión, al promotor y a los demás Estados miembros implicados en el plazo de 45 días a partir de la fecha de validación.
5. Si el ensayo clínico afecta a más de un Estado miembro, el proceso de evaluación constará de tres fases:
a)
una fase de evaluación inicial llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de 26 días a partir de la fecha de validación;
b)
una fase de examen coordinado llevada a cabo en el plazo de 12 días a partir del final de la fase de evaluación inicial con la participación de todos los Estados miembros implicados;
c)
una fase de consolidación llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de siete días a partir del final de la fase de examen coordinado.
Durante la fase de evaluación inicial, el Estado miembro notificante elaborará un proyecto de la parte I del informe de evaluación, que hará llegar a todos los demás Estados miembros implicados.
Durante la fase de examen coordinado, los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante examinarán conjuntamente la solicitud sobre la base del proyecto de la parte I del informe de evaluación y compartirán cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud.
Durante la fase de consolidación, el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los demás Estados miembros implicados para redactar la versión definitiva de la parte I del informe de evaluación y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas. El Estado miembro notificante presentará la parte I definitiva del informe de evaluación al promotor y a todos los demás Estados miembros implicados en el plazo contemplado en el apartado 4.
6. A efectos del presente capítulo, la fecha en que el Estado miembro notificante presente la parte I definitiva del informe de evaluación al promotor y a los demás Estados miembros implicados será la fecha de comunicación del informe.
7. El Estado miembro notificante podrá también ampliar el plazo indicado en el apartado 4 hasta 50 días más para los ensayos clínicos con medicamentos en investigación de terapia avanzada o medicamentos que respondan a la definición del punto 1 del anexo al Reglamento (CE) no 726/2004, a fin de poder consultar a expertos. En tal caso, los plazos indicados en los apartados 5 y 8 del presente artículo se aplicarán mutatis mutandis.
8. Entre la fecha de validación y la de comunicación del informe, únicamente el Estado miembro notificante podrá solicitar al promotor información suplementaria teniendo en cuenta las observaciones mencionadas en el apartado 5.
Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro notificante podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 4 en un máximo de 31 días.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro notificante que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante revisarán conjuntamente toda la información suplementaria facilitada por el promotor, así como la solicitud original, y pondrán en común cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud. El examen coordinado se llevará a cabo en un plazo de 12 días a partir de la recepción de la información suplementaria y la consolidación posterior se efectuará en un plazo de siete días a partir del final del examen coordinado. Al redactar la versión definitiva de la parte I del informe de evaluación, el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los Estados miembros implicados y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro notificante de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en todos los Estados miembros implicados.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
Artículo 7
Informe de evaluación. Aspectos que incluye la parte II
1. Cada Estado miembro implicado evaluará, para su territorio, los siguientes aspectos de la solicitud:
a)
el cumplimiento de los requisitos de consentimiento informado establecidos en el capítulo V;
b)
si las modalidades para resarcir o compensar a los sujetos de ensayo cumplen los requisitos establecidos en el capítulo V, y el cumplimiento de los requisitos para compensar a los investigadores;
c)
si las modalidades de selección de los sujetos de ensayo cumplen los requisitos establecidos en el capítulo V;
d)
el cumplimiento de la Directiva 95/46/CE;
e)
el cumplimiento del artículo 49;
f)
el cumplimiento del artículo 50;
g)
el cumplimiento del artículo 76;
h)
el cumplimiento de las normas de recogida, almacenamiento y uso futuro de muestras biológicas del sujeto de ensayo.
La evaluación de los aspectos expuestos en el apartado 1 constituirá la parte II del informe de evaluación.
2. Cada Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 45 días a partir de la fecha de validación y presentará, a través del portal de la UE, la parte II del informe de evaluación, incluidas sus conclusiones, al promotor.
Cada Estado miembro implicado, únicamente en el plazo indicado en el párrafo primero y por motivos justificados, podrá solicitar al promotor información suplementaria sobre los aspectos mencionados en el apartado 1.
3. Para obtener y examinar la información suplementaria contemplada en el apartado 2, párrafo segundo, del promotor de acuerdo con los párrafos segundo y tercero, el Estado miembro implicado podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 2, párrafo primero, en un máximo de 31 días.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro de que se trate en un plazo que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro implicado de conformidad con el párrafo segundo, se considerará que ha desistido de la solicitud en ese Estado miembro implicado.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
Artículo 8
Decisión sobre el ensayo clínico
1. Cada Estado miembro implicado comunicará al promotor a través del portal de la UE si el ensayo clínico se autoriza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.
La notificación se efectuará mediante una decisión única, en el plazo de cinco días a partir de la fecha de comunicación del informe o del último día de la evaluación contemplada en el artículo 7, según la que sea posterior.
La autorización de ensayo clínico supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
2. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la parte I del informe de evaluación es que la realización del ensayo clínico es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, esa conclusión se considerará la conclusión del Estado miembro implicado.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación solamente por los siguientes motivos:
a)
cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;
b)
incumplimiento de su Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;
c)
observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo, y la fiabilidad y la solidez de los datos presentadas conforme al artículo 6, apartados 5 o 8.
Si un Estado miembro implicado está en desacuerdo con la conclusión sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación detallada.
3. Si, por lo que respecta a los aspectos regulados por la parte I del informe de evaluación, el ensayo clínico es aceptable o aceptable supeditado al cumplimiento de determinadas condiciones, el Estado miembro implicado incluirá en la decisión su propia conclusión sobre la parte II del informe de evaluación.
4. Un Estado miembro implicado denegará la autorización de un ensayo clínico si está en desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación por cualquiera de los motivos contemplados en el apartado 2, párrafo segundo, o si considera, por motivos debidamente justificados, que los aspectos que se tratan en la parte II del informe de evaluación no se cumplen, o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho del Estado miembro implicado en el que esté establecido, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.
5. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la parte I del informe de evaluación es que el ensayo clínico no es aceptable, esa conclusión se considerará la conclusión de todos los Estados miembros implicados.
6. Cuando el Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en los plazos pertinentes a que se refiere el apartado 1, la conclusión de la parte I del informe de evaluación se considerará la decisión del Estado miembro implicado sobre la solicitud de autorización de ensayo clínico.
7. Los Estados miembros implicados no podrán solicitar al promotor información suplementaria sobre los aspectos que se tratan en la parte I del informe de evaluación después de la fecha de comunicación del informe.
8. A efectos del presente capítulo, la fecha de notificación será la fecha en la que se notifica al promotor la decisión a la que hace referencia el apartado 1. Si no hay notificación al promotor de conformidad con el apartado 1, la fecha de notificación se considerará el último día del plazo indicado en el apartado 1.
9. Si no se ha incluido a ningún sujeto en el ensayo clínico en un Estado miembro implicado en el plazo de dos años a partir de la fecha de notificación de la autorización, la autorización expirará en dicho Estado miembro implicado salvo que se haya aprobado una ampliación a petición del promotor de conformidad con el procedimiento establecido en el capítulo III.
Artículo 9
Personas que evalúan la solicitud
1. Los Estados miembros velarán por que las personas que validan y evalúan la solicitud no tengan conflictos de intereses, sean independientes del promotor, del centro de ensayo clínico y de los investigadores implicados y de las personas que financien el ensayo clínico, y estén libres de cualquier otra influencia indebida.
Con el fin de garantizar la independencia y la transparencia, los Estados miembros velarán por que las personas que validen y evalúen la solicitud por lo que se refiere a los aspectos tratados en las partes I y II del informe de evaluación no tengan intereses financieros o personales que puedan afectar a su imparcialidad. Estas personas presentarán anualmente una declaración de intereses económicos.
2. Los Estados miembros se asegurarán de que la evaluación se realiza conjuntamente por un número razonable de personas que reúnan entre todas las cualificaciones y la experiencia necesarias.
3. Una persona lega, como mínimo, participará en la evaluación.
Artículo 10
Consideraciones específicas sobre colectivos vulnerables
1. Cuando los sujetos de ensayo sean menores, se prestará una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico a partir de la experiencia en pediatría o recabando asesoramiento sobre los problemas clínicos, éticos y psicosociales específicos de la pediatría.
2. Cuando se trate de sujetos de ensayo incapaces, se prestará una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico a partir de la experiencia que se tenga sobre la enfermedad en cuestión y el colectivo de pacientes afectado o recabando asesoramiento sobre los problemas clínicos, éticos y psicosociales específicos de esta enfermedad y estos pacientes.
3. Cuando los sujetos de ensayo sean mujeres embarazadas o en período de lactancia, se prestará una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico a partir de los conocimientos especializados sobre el correspondiente problema de salud y la población representada por los sujetos de ensayo de que se trate.
4. Si, de acuerdo con el protocolo, el ensayo clínico prevé la participación de grupos o subgrupos específicos de sujetos de ensayo, en su caso, se prestará una atención específica a la evaluación de la solicitud de autorización de un ensayo clínico sobre la base de los conocimientos especializados en el colectivo representado por los sujetos de ensayo de que se trate.
5. En toda solicitud de autorización de un ensayo clínico a que hace referencia el artículo 35, se prestará atención específica a las circunstancias de la realización del ensayo clínico.
Artículo 11
Presentación y evaluación de las solicitudes limitadas a aspectos que incluye la parte I o la parte II del informe de evaluación
Si el promotor así lo solicita, la solicitud de autorización de un ensayo clínico, su evaluación y la conclusión se limitarán a los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación.
Tras la notificación de la conclusión relativa a los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación, el promotor podrá solicitar en un plazo de dos años una autorización limitada a los aspectos que incluye la parte II del informe de evaluación. En dicha solicitud, el promotor declarará que no le consta ninguna información sustancial nueva que alteraría la validez de alguno de los elementos presentados en la solicitud sobre los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación. En este caso, la solicitud se evaluará de conformidad con el artículo 7, y el Estado miembro implicado notificará su decisión sobre el ensayo clínico de conformidad con el artículo 8. En aquellos Estados miembros en que el promotor no solicite una autorización limitada a los aspectos que se incluyen en la parte II del informe de evaluación en un plazo de dos años, se considerará que la solicitud sobre los aspectos que incluye la parte I del informe de evaluación ha caducado.
Artículo 12
Retirada
El promotor podrá retirar su solicitud en cualquier momento hasta la fecha de comunicación del informe. En tal caso, la solicitud solo podrá ser retirada con respecto a todos los Estados miembros implicados. Los motivos de la retirada se comunicarán a través del portal de la UE.
Artículo 13
Reiteración de una solicitud
El presente capítulo se entenderá sin perjuicio de la posibilidad que tiene el promotor, tras la denegación de una autorización o la retirada de una solicitud, de volver a presentar una solicitud de autorización a cualquier Estado miembro en el que desee realizar un ensayo. Dicha solicitud se considerará una nueva solicitud de autorización de otro ensayo clínico.
Artículo 14
Ampliación ulterior a otro Estado miembro implicado
1. Si el promotor desea ampliar un ensayo clínico autorizado a otro Estado miembro («nuevo Estado miembro implicado»), presentará un expediente de solicitud a dicho Estado miembro a través del portal de la UE.
El expediente de solicitud solo podrá presentarse después de la fecha de notificación de la decisión de autorización inicial.
2. El Estado miembro notificante del expediente de solicitud mencionado en el apartado 1 será el Estado miembro notificante del procedimiento de autorización inicial.
3. El nuevo Estado miembro implicado comunicará al promotor a través del portal de la UE en el plazo de 52 días a partir de la fecha de presentación del expediente de solicitud a que se refiere el apartado 1 mediante una decisión única si el ensayo clínico se autoriza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.
Una autorización de ensayo clínico supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
4. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la parte I del informe de evaluación es que la realización del ensayo clínico es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, esa conclusión se considerará la conclusión del nuevo Estado miembro implicado.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un nuevo Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación solamente por los siguientes motivos:
a)
cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;
b)
incumplimiento de su Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;
c)
observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo, y la fiabilidad y la solidez de los datos presentadas conforme a los apartados 5 o 6.
Cuando un nuevo Estado miembro implicado no esté de acuerdo con la conclusión, sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo, junto con una justificación detallada, a través del portal de la UE, a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor.
5. Entre la fecha de presentación del expediente de solicitud mencionado en el apartado 1 y cinco días antes de que venza el plazo indicado en el apartado 3, el nuevo Estado miembro implicado podrá comunicar cualesquiera observaciones sobre la solicitud al Estado miembro notificante y a los demás los Estados miembros implicados a través del portal de la UE.
6. Entre la fecha de presentación del expediente de solicitud mencionado en el apartado 1 y la expiración del plazo indicado en el apartado 3, únicamente el Estado miembro notificante podrá solicitar al promotor información suplementaria sobre los aspectos tratados en la parte I del informe de evaluación, teniendo en cuenta las observaciones mencionadas en el apartado 5.
Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro notificante podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 3, párrafo primero, en un máximo de 31 días.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro notificante que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el nuevo Estado miembro implicado, junto con todos los demás Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante, examinarán conjuntamente toda la información suplementaria facilitada por el promotor así como la solicitud original, y pondrán en común cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud. El examen coordinado se llevará a cabo en un plazo de 12 días a partir de la recepción de la información suplementaria y la consolidación posterior se efectuará en un plazo de siete días a partir del final del examen coordinado. El Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los Estados miembros implicados y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro notificante de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en el nuevo Estado miembro implicado.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
7. El nuevo Estado miembro implicado evaluará, para su territorio, los aspectos tratados en la parte II del informe de evaluación en el plazo indicado en el apartado 3 y presentará, a través del portal de la UE, la parte II del informe de evaluación, incluida su conclusión, al promotor. En ese plazo, y por motivos justificados, podrá solicitar al promotor información suplementaria del promotor sobre los aspectos tratados en la parte II del informe de evaluación en lo relativo a su territorio.
8. Para obtener y examinar la información suplementaria del promotor mencionada en el apartado 7 de conformidad con los párrafos segundo y tercero, el nuevo Estado miembro implicado podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 7 en un máximo de 31 días.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el nuevo Estado miembro implicado que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el nuevo Estado miembro implicado de conformidad con el párrafo segundo, se considerará que ha desistido de la solicitud en el nuevo Estado miembro implicado.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
9. Si, por lo que respecta a los aspectos regulados por la parte I del informe de evaluación, la realización del ensayo clínico es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, el nuevo Estado miembro implicado incluirá en la decisión su propia conclusión sobre la parte II del informe de evaluación.
10. El nuevo Estado miembro implicado denegará la autorización del ensayo clínico si está en desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación por cualquiera de los motivos contemplados en el apartado 4, párrafo segundo, o si considera, por motivos debidamente justificados, que no se cumplen los aspectos que se tratan en la parte II del informe de evaluación, o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho del nuevo Estado miembro implicado en que esté establecido, sea válido en todo el territorio de ese nuevo Estado miembro. Ese nuevo Estado miembro implicado establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.
11. Cuando el nuevo Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en el plazo indicado en el apartado 3, o en caso de que ese plazo se haya ampliado de acuerdo con los apartados 6 o 8 cuando el nuevo Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión dentro del plazo ampliado, la conclusión de la parte I del informe de evaluación se considerará la decisión de ese nuevo Estado miembro implicado sobre la solicitud de autorización de ensayo clínico.
12. Un promotor no presentará un expediente de solicitud con arreglo al presente artículo cuando un procedimiento de los establecidos en el capítulo III esté pendiente por lo que respecta a dicho ensayo clínico.
CAPÍTULO III
PROCEDIMIENTO DE AUTORIZACIÓN DE UNA MODIFICACIÓN SUSTANCIAL DE UN ENSAYO CLÍNICO
Artículo 15
Principios generales
Solo podrá efectuarse una modificación sustancial, incluida la incorporación de un centro de ensayos clínicos o el cambio de un investigador principal en el centro de ensayos clínicos, si se ha autorizado previamente de conformidad con el procedimiento establecido en el presente capítulo.
Artículo 16
Presentación de una solicitud
Para obtener una autorización, el promotor presentará un expediente de solicitud a los Estados miembros implicados a través del portal de la UE.
Artículo 17
Validación de una solicitud de autorización de modificación sustancial de un aspecto que incluye la parte I del informe de evaluación
1. El Estado miembro notificante respecto de la autorización de una modificación sustancial será el Estado miembro notificante del procedimiento de autorización inicial.
Los Estados miembros implicados podrán comunicar al Estado miembro notificante cualquier observación pertinente para la validación de la solicitud de una modificación sustancial en el plazo de cinco días a partir de la presentación del expediente de solicitud.
2. Dentro del plazo de seis días a partir de la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro notificante validará la solicitud teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados y comunicará al promotor, a través del portal de la UE, lo siguiente:
a)
si la modificación sustancial se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación;
b)
si el expediente de solicitud está completo, de conformidad con el anexo II.
3. Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el apartado 2, se considerará que la modificación sustancial solicitada se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.
4. Cuando el Estado miembro notificante, teniendo en cuenta las observaciones expresadas por los demás Estados miembros implicados, considere que la solicitud no se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación o que el expediente de solicitud no está completo, se lo comunicará al promotor a través del portal de la UE y fijará un plazo máximo de diez días para que el promotor presente sus observaciones sobre la solicitud o complete el expediente de solicitud a través del portal de la UE.
En el plazo de cinco días a partir de la recepción de las observaciones o del expediente de solicitud completo, el Estado miembro notificante notificará al promotor si la solicitud cumple los requisitos establecidos en el apartado 2, letras a) y b).
Cuando el Estado miembro notificante no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el párrafo segundo, se considerará que la modificación sustancial solicitada se refiere a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.
Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado el expediente de solicitud en el plazo indicado en el párrafo primero, se considerará que la solicitud ha caducado en todos los Estados miembros implicados.
5. A efectos de los artículos 18, 19 y 22, la fecha de notificación al promotor con arreglo a lo dispuesto en los apartados 2 o 4 será la fecha de validación de la solicitud. Si no hay notificación al promotor, la fecha de validación será el último día de los plazos respectivos indicados en los apartados 2 y 4.
Artículo 18
Evaluación de una modificación sustancial de un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación
1. El Estado miembro notificante evaluará la solicitud en lo que atañe a un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación, considerando también si un ensayo clínico seguirá siendo un ensayo de bajo nivel de intervención después de su modificación sustancial, y elaborará un informe de evaluación.
2. El informe de evaluación contendrá una de las siguientes conclusiones relativas a los aspectos tratados en su parte I:
a)
la modificación sustancial es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento;
b)
la modificación sustancial es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento, pero está supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones que se detallarán en la conclusión, o
c)
la modificación sustancial no es aceptable, habida cuenta de los requisitos establecidos en el presente Reglamento.
3. El Estado miembro notificante presentará el informe de evaluación definitivo, a través del portal de la UE, incluida su conclusión, al promotor y a los demás Estados miembros implicados en el plazo de 38 días a partir de la fecha de validación.
A efectos del presente artículo y de los artículos 19 y 23, la fecha de comunicación del informe será la fecha de presentación del informe de evaluación definitivo al promotor y a los demás Estados miembros implicados.
4. Si el ensayo clínico afecta a más de un Estado miembro, el proceso de evaluación de una modificación sustancial constará de tres fases:
a)
una fase de evaluación inicial llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de 19 días a partir de la fecha de validación;
b)
una fase de examen coordinado llevada a cabo en el plazo de 12 días a partir del momento en que finalice la fase de evaluación inicial con la participación de todos los Estados miembros implicados;
c)
una fase de consolidación llevada a cabo por el Estado miembro notificante en el plazo de siete días a partir del momento en que finalice la fase de examen coordinado.
Durante la fase de evaluación inicial, el Estado miembro notificante elaborará un proyecto de informe de evaluación, que hará llegar a todos los Estados miembros implicados.
Durante la fase de examen coordinado, todos los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante examinarán conjuntamente la solicitud sobre la base del proyecto de informe de evaluación y compartirán cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud.
Durante la fase de consolidación el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los demás Estados miembros implicados al redactar la versión definitiva del informe de evaluación y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas. El Estado miembro notificante presentará el informe de evaluación definitivo al promotor y a todos los demás Estados miembros implicados a más tardar en la fecha de comunicación del informe.
5. El Estado miembro notificante también podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 3 en hasta 50 días más para los ensayos clínicos con medicamentos en investigación de terapia avanzada o medicamentos que responden a la definición del punto 1 del anexo al Reglamento (CE) no 726/2004, a fin de poder consultar a expertos. En tal caso, los plazos indicados en los apartados 4 y 6 del presente artículo se aplicarán mutatis mutandis.
6. Entre la fecha de validación y la de comunicación del informe, únicamente el Estado miembro notificante podrá solicitar información suplementaria al promotor, teniendo en cuenta las observaciones mencionadas en el apartado 4.
Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro notificante podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 3, párrafo primero, en un máximo de 31 días.
El promotor enviará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro notificante que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, los Estados miembros implicados y el Estado miembro notificante revisarán conjuntamente toda la información suplementaria facilitada por el promotor, así como la solicitud original, y pondrán en común cualesquiera observaciones pertinentes para la solicitud. El examen coordinado se llevará a cabo en un plazo de 12 días a partir de la recepción de la información suplementaria y la consolidación posterior se efectuará en un plazo de siete días a partir del final del examen coordinado. Al redactar la versión definitiva del informe de evaluación, el Estado miembro notificante tendrá debidamente en cuenta las observaciones de los demás Estados miembros implicados y hará constar cómo se ha abordado cada una de ellas.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo establecido por el Estado miembro notificante de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en todos los Estados miembros implicados.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
Artículo 19
Decisión sobre la modificación sustancial de un aspecto incluido en la parte I del informe de evaluación
1. Cada Estado miembro implicado comunicará al promotor a través del portal de la UE si la modificación sustancial se autoriza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.
La notificación se efectuará mediante una decisión única, en el plazo de cinco días a partir de la fecha de comunicación del informe.
La autorización de una modificación sustancial supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
2. Si la conclusión del Estado miembro notificante es que la modificación sustancial es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, esa conclusión se considerará la conclusión del Estado miembro implicado.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante solamente por los siguientes motivos:
a)
cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;
b)
incumplimiento de su Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;
c)
observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo y la fiabilidad y la solidez de los datos presentados conforme al artículo 18, apartados 4 o 6.
Si el Estado miembro implicado está en desacuerdo con la conclusión sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación detallada.
Un Estado miembro implicado denegará la autorización de una modificación sustancial si está en desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la parte I del informe de evaluación por cualquiera de los motivos contemplados en el párrafo segundo, o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho de ese Estado miembro implicado, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.
3. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación es que la modificación sustancial no es aceptable, esa conclusión se considerará la conclusión de todos los Estados miembros implicados.
4. Cuando el Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en el plazo indicado en el apartado 1, se considerará que la conclusión del informe de evaluación constituye la decisión del Estado miembro implicado sobre la solicitud de autorización de la modificación sustancial.
Artículo 20
Validación, evaluación y decisión relativas a la modificación sustancial de un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación
1. En el plazo de seis días a partir de la presentación del expediente de solicitud, el Estado miembro implicado comunicará al promotor, a través del portal de la UE, lo siguiente:
a)
si la modificación sustancial se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, y
b)
si la solicitud está completa, de conformidad con el anexo II.
2. Cuando el Estado miembro implicado no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el apartado 1, se considerará que la modificación sustancial solicitada se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.
3. Cuando el Estado miembro implicado considere que la solicitud no se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, o que el expediente de solicitud no está completo, se lo comunicará al promotor a través del portal de la UE, y fijará un plazo máximo de diez días para que el promotor presente sus observaciones o complete la solicitud a través del portal de la UE.
En el plazo de cinco días a partir de la recepción de las observaciones o del expediente de solicitud completado, el Estado miembro notificante notificará al promotor si la solicitud cumple los requisitos establecidos en el apartado 1, letras a) y b).
Cuando el Estado miembro implicado no haya hecho una notificación al promotor en el plazo indicado en el párrafo segundo, se considerará que la modificación sustancial se refiere a un aspecto incluido en la parte II del informe de evaluación, y el expediente de solicitud se considerará completo.
Cuando el promotor no haya presentado observaciones ni completado el expediente de solicitud en el plazo indicado en el párrafo primero, se considerará que la solicitud ha caducado en el Estado miembro implicado.
4. A los efectos del presente artículo, la fecha de notificación al promotor con arreglo a lo dispuesto en los apartado 1 o 3 será la fecha de validación de la solicitud. Si no hay notificación al promotor, la fecha de validación será el último día de los plazos respectivos indicados en los apartados 1 y 3.
5. El Estado miembro implicado evaluará la solicitud y presentará al promotor a través del portal de la UE la parte II del informe de evaluación, incluida su conclusión y la decisión de si la modificación sustancial se autoriza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.
La notificación se efectuará mediante una decisión única en el plazo de 38 días a partir de la fecha de validación.
La autorización de una modificación sustancial supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
6. En el plazo indicado en el apartado 5, párrafo segundo, y por motivos justificados, el Estado miembro implicado podrá solicitar al promotor, por motivos debidamente justificados, información suplementaria sobre la modificación sustancial en lo relativo a su territorio.
Para obtener y examinar esta información suplementaria del promotor, el Estado miembro implicado podrá ampliar el plazo indicado en el párrafo segundo del apartado 5 en un máximo de 31 días.
El promotor presentará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro implicado que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.
Si el promotor no facilita información suplementaria en el plazo fijado por el Estado miembro implicado de conformidad con el párrafo tercero, se considerará que ha desistido de la solicitud en ese Estado miembro.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
7. Un Estado miembro implicado denegará la autorización de una modificación sustancial si considera, por motivos debidamente justificados, que no se cumplen los aspectos incluidos en la parte II del informe de evaluación o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho del Estado miembro implicado en que esté establecido, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.
8. Cuando el Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en los plazos indicados en los apartados 5 y 6, la modificación sustancial se considerará autorizada en ese Estado miembro.
Artículo 21
Modificación sustancial de aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación
1. Cuando una modificación sustancial se refiera a aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación, la solicitud de autorización de la misma se validará de conformidad con el artículo 17.
2. Los aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación se evaluarán de conformidad con el artículo 18, y los aspectos incluidos en la parte II de conformidad con el artículo 22.
Artículo 22
Evaluación de la modificación sustancial de aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación. Evaluación de los aspectos incluidos en la parte II del informe de evaluación
1. Cada Estado miembro implicado evaluará, para su propio territorio, los aspectos de la modificación sustancial que están incluidos en la parte II del informe de evaluación y, a través del portal de la UE, presentará ese informe, incluida su conclusión, al promotor en un plazo de 38 días a partir de la fecha de validación.
2. En el plazo indicado en el apartado 1, y por motivos justificados, el Estado miembro implicado podrá solicitar al promotor información suplementaria sobre la modificación sustancial en lo relativo a su territorio.
3. Para obtener y examinar la información suplementaria del promotor mencionada en el apartado 2 de conformidad con los párrafos tercero y cuarto, el Estado miembro implicado podrá ampliar el plazo indicado en el apartado 1 en un máximo de 31 días.
El promotor enviará la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro implicado que no excederá de 12 días a partir de la recepción de la solicitud.
Una vez recibida la información suplementaria, el Estado miembro implicado completará su evaluación en un plazo de 19 días.
Si el promotor no facilita la información suplementaria solicitada en el plazo establecido por el Estado miembro implicado de conformidad con en el párrafo segundo, se considerará que ha desistido de la solicitud en ese Estado miembro.
Tanto la solicitud de información suplementaria como la información suplementaria se presentarán a través del portal de la UE.
Artículo 23
Decisión sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en las partes I y II del informe de evaluación
1. Cada Estado miembro implicado notificará al promotor, a través del portal de la UE, si la modificación sustancial se autoriza, si se autoriza con condiciones o si se deniega la autorización.
La notificación se efectuará mediante una decisión única, en un plazo de cinco días a partir de la fecha de comunicación del informe o a más tardar el último día del plazo de evaluación previsto en el artículo 22, según la que sea posterior.
La autorización de una modificación sustancial supeditada a condiciones se limita a condiciones que, por su naturaleza, no pueden cumplirse en el momento de esa autorización.
2. Si la conclusión del Estado miembro notificante es que la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, esa conclusión se considerará la conclusión del Estado miembro implicado.
Sin perjuicio de lo dispuesto en el párrafo primero, un Estado miembro implicado podrá manifestar su desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante solamente por los siguientes motivos:
a)
cuando considere que la participación en el ensayo clínico supondría que los sujetos de ensayo recibieran un tratamiento inferior al de la práctica clínica habitual en el Estado miembro implicado;
b)
incumplimiento del Derecho nacional a que se refiere el artículo 90;
c)
observaciones sobre la seguridad del sujeto de ensayo y la fiabilidad y la solidez de los datos presentadas conforme al artículo 18, apartados 4 o 6.
Si el Estado miembro implicado esté en desacuerdo con la conclusión relativa a la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación sobre la base del párrafo segundo, comunicará su desacuerdo a la Comisión, a todos los Estados miembros implicados y al promotor, a través del portal de la UE, con una justificación detallada.
3. Si la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación es aceptable o aceptable supeditada al cumplimiento de determinadas condiciones, el Estado miembro implicado incluirá en la decisión su propia conclusión sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte II del informe de evaluación.
4. Un Estado miembro implicado denegará la autorización de una modificación sustancial si está en desacuerdo con la conclusión del Estado miembro notificante por lo que se refiere a la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación por cualquiera de los motivos contemplados en el apartado 2, párrafo segundo, o si considera, por motivos debidamente justificados, que no se cumplen los aspectos incluidos en la parte II del informe de evaluación, o cuando un comité ético haya emitido un dictamen negativo que, de conformidad con el Derecho del Estado miembro implicado en que esté establecido, sea válido en todo el territorio de ese Estado miembro. Ese Estado miembro implicado establecerá un procedimiento de recurso de dicha denegación.
5. Si la conclusión del Estado miembro notificante sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación es que la modificación sustancial no es aceptable, esa conclusión se considerará la conclusión del Estado miembro implicado.
6. Cuando el Estado miembro implicado no haya notificado al promotor su decisión en los plazos indicados en el apartado 1, se considerará que la conclusión sobre la modificación sustancial de aspectos incluidos en la parte I del informe de evaluación constituye la decisión del Estado miembro implicado sobre la solicitud de autorización de modificación sustancial.
Artículo 24
Personas que evalúan la solicitud de modificación sustancial
El artículo 9 se aplica a las evaluaciones efectuadas en virtud del presente capítulo.
CAPÍTULO IV
EXPEDIENTE DE SOLICITUD
Artículo 25
Datos que debe contener el expediente de solicitud
1. El expediente de solicitud de autorización de un ensayo clínico contendrá toda la documentación e información necesarias requeridas para la validación y evaluación a las que se hace referencia en el capítulo II y relativas a:
a)
la realización del ensayo clínico, incluido su contexto científico y las disposiciones adoptadas;
b)
el promotor, los investigadores, los posibles sujetos de ensayo clínico, los sujetos y centros de ensayo;
c)
los medicamentos en investigación y, cuando sea necesario, los medicamentos auxiliares, en particular sus propiedades, etiquetado, fabricación y control;
d)
las medidas para proteger a los sujetos de ensayo;
e)
la justificación de que se trata efectivamente de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención, cuando así lo haya declarado el promotor.
En el anexo I se detalla la lista de documentación e información requerida.
2. El expediente de solicitud de autorización de una modificación sustancial contendrá toda la documentación e información necesarias requeridas para la validación y evaluación a las que se hace referencia en el capítulo III:
a)
una remisión al ensayo o los ensayos clínicos que se hayan modificado sustancialmente utilizando el número UE del ensayo contemplado en el artículo 81, apartado 1, párrafo tercero (en lo sucesivo, «el número UE del ensayo»);
b)
una descripción clara de la modificación sustancial, en particular, de su naturaleza y de los motivos que la justifican;
c)
una presentación de los datos e información complementaria en apoyo de la modificación sustancial, cuando sea necesario;
d)
una descripción clara de las consecuencias de la modificación sustancial en lo relativo a los derechos y la seguridad del sujeto de ensayo y a la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.
En el anexo II se detalla la lista de documentación e información requerida.
3. La información no clínica que se presente en un expediente de solicitud se basará en datos derivados de estudios que se ajusten al Derecho de la Unión sobre los principios de buenas prácticas de laboratorio aplicables cuando se realizaron.
4. Cuando en el expediente de solicitud se haga referencia a datos procedentes de ensayos clínicos, estos se habrán tenido que realizar de conformidad con el presente Reglamento o, si se llevaron a cabo antes de la fecha indicada en el artículo 99, párrafo segundo, de conformidad con la Directiva 2001/20/CE.
5. Cuando los ensayos clínicos a que se refiere el apartado 4 se hayan realizado fuera de la Unión, deberán haberse llevado a cabo de acuerdo con principios equivalentes a los del presente Reglamento en lo relativo a los derechos y la seguridad del sujeto de ensayo y a la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.
6. Los datos de ensayos clínicos iniciados a partir de la fecha indicada en el artículo 99, párrafo segundo, solo se presentarán en un expediente de solicitud cuando dicho ensayo clínico, previamente a su inicio, se haya inscrito en un registro público que sea un registro primario, un registro asociado, o un suministrador de datos, de la plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud.
Los datos derivados de un ensayo clínico iniciado antes de la fecha indicada en el artículo 99, párrafo segundo, solo se presentarán en un expediente de solicitud cuando dicho ensayo clínico se haya inscrito en un registro público que sea un registro primario, un registro asociado, o un suministrador de datos, de la plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud, o sus resultados se hayan publicado en una publicación científica independiente y validada por la comunidad científica.
7. Los datos presentados en un expediente de solicitud que no se ajusten a lo dispuesto en los apartados 3 a 6 no se tendrán en cuenta al evaluar una solicitud de autorización de ensayo clínico o de modificación sustancial.
Artículo 26
Requisitos lingüísticos
El Estado miembro implicado decidirá la lengua del expediente de solicitud o de sus partes.
En aplicación del párrafo primero, los Estados miembros estudiarán la posibilidad de aceptar, como lengua de la documentación no destinada al sujeto de ensayo, una lengua generalmente comprendida en el ámbito médico.
Artículo 27
Actualización por medio de actos delegados
Se otorgan a la Comisión los poderes para adoptar actos delegados con arreglo al artículo 85 en lo referente a la modificación de los anexos I y II para adaptarlos al progreso técnico o para tener en cuenta la evolución internacional de la normativa en que participen la Unión o los Estados miembros en el ámbito de los ensayos clínicos.
CAPÍTULO V
PROTECCIÓN DE LOS SUJETOS DE ENSAYO Y CONSENTIMIENTO INFORMADO
Artículo 28
Normas generales
1. Solo podrá llevarse a cabo un ensayo clínico cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:
a)
los beneficios para los sujetos de ensayo o para la salud pública esperados justifican los riesgos y los inconvenientes previsibles y se supervisa de forma constante el cumplimiento de esta condición;
b)
los sujetos de ensayo o, si un sujeto no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado han sido informados de conformidad con el artículo 29, apartados 2 a 6;
c)
los sujetos de ensayo o, si un sujeto no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado han dado su consentimiento informado de conformidad con el artículo 29, apartados 1, 7 y 8;
d)
se respetan los derechos del sujeto de ensayo a su integridad física y mental, y a su intimidad, como también se protegen los datos que le conciernen de conformidad con la Directiva 95/46/CE;
e)
el ensayo clínico ha sido diseñado para reducir al mínimo el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible para los sujetos de ensayo, y tanto el nivel de riesgo como el grado de incomodidad están específicamente definidos en el protocolo y bajo supervisión constante;
f)
la atención médica que se dispensa a los sujetos de ensayo es responsabilidad de un médico debidamente cualificado o, cuando proceda, de un odontólogo cualificado;
g)
se han facilitado al sujeto de ensayo o, si este no es capaz de dar su consentimiento informado, a su representante legalmente designado, los datos de contacto de una entidad que puede proporcionarle información adicional en caso de necesidad;
h)
no se ha ejercido en los sujetos de ensayo influencia indebida alguna, inclusive de carácter económico, para que participen en el ensayo clínico.
2. Sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 95/46/CE, el promotor podrá pedir al sujeto de ensayo, o, si este no es capaz de dar su consentimiento informado, a su representante legalmente designado, en el momento en que este, o su representante legalmente designado, dé su consentimiento informado para participar en el ensayo clínico, que otorgue su consentimiento para que sus datos se utilicen con fines exclusivamente científicos al margen del protocolo del ensayo clínico. El sujeto de ensayo, o su representante legalmente designado, podrá retirar en cualquier momento ese consentimiento.
La investigación científica que esté haciendo uso de los datos al margen del protocolo del ensayo clínico se efectuará de conformidad con el Derecho aplicable en materia de protección de datos.
3. El sujeto de ensayo puede abandonar el ensayo clínico en todo momento sin ninguna justificación, y sin sufrir por ello perjuicio alguno, retirando él mismo el consentimiento informado o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado. Sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 95/46/CE, la retirada del consentimiento informado no afectará a las actividades que ya se hayan realizado y a la utilización de los datos obtenidos basándose en el consentimiento informado, antes de su retirada.
Artículo 29
Consentimiento informado
1. El consentimiento informado constará por escrito, estará fechado y firmado por la persona que realice la entrevista contemplada en el apartado 2, letra c), y por el sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado tras haber sido debidamente informado de conformidad con el apartado 2. Si el sujeto de ensayo no puede escribir, podrá dar y registrar su consentimiento utilizando los medios alternativos adecuados en presencia de al menos un testigo imparcial. En ese caso, el testigo firmará y fechará el documento de consentimiento informado. El sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, su representante legalmente designado recibirá una copia del documento por el que otorga su consentimiento informado (o una copia de su registro). El consentimiento informado deberá estar documentado. Se concederá al sujeto, o a su representante legalmente designado, un plazo de tiempo adecuado para que reflexione acerca de su decisión de participar en el ensayo clínico.
2. La información que se dé al sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, a su representante legalmente designado con el fin de obtener su consentimiento informado:
a)
permitirá al sujeto de ensayo o a su representante legalmente designado entender:
i)
la naturaleza y los objetivos, beneficios, implicaciones, riesgos e inconvenientes del ensayo clínico,
ii)
los derechos y garantías del sujeto de ensayo en lo que respecta a su protección, en particular su derecho a negarse a participar y el derecho a abandonar el ensayo clínico en cualquier momento sin sufrir por ello perjuicio alguno y sin tener que proporcionar ninguna justificación,
iii)
las condiciones en las que se llevará a cabo el ensayo clínico, incluida la duración prevista de la participación de los sujetos de ensayo en el mismo, y
iv)
las posibles alternativas de tratamiento, incluidas las medidas de seguimiento si el sujeto de ensayo interrumpe su participación en el ensayo clínico;
b)
será completa, sucinta, clara, pertinente y comprensible para una persona lega;
c)
se facilitará en una entrevista previa con un miembro del equipo de investigación debidamente cualificado con arreglo al Derecho del Estado miembro implicado;
d)
incluirá información sobre el mecanismo aplicable de indemnización por daños y perjuicios, contemplado en el artículo 76, apartado 1, y
e)
incluirá el número UE del ensayo, así como información sobre la disponibilidad de los resultados del ensayo de conformidad con el apartado 6.
3. La información a que se hace referencia en el apartado 2 se preparará por escrito y estará a disposición del sujeto de ensayo o, si no es capaz de dar su consentimiento informado, de su representante legalmente designado.
4. En la entrevista contemplada en el apartado 2, letra c), se prestará especial atención a las necesidades de información de los colectivos de pacientes específicos y de cada sujeto de ensayo a título individual, así como a los métodos utilizados para proporcionar dicha información.
5. En la entrevista contemplada en el apartado 2, letra c), se comprobará que el sujeto de ensayo haya entendido la información.
6. Se informará al sujeto de ensayo de que, de conformidad con el artículo 37, apartado 4, estarán disponibles en la base de datos de la UE, contemplada en el artículo 81, el resumen de los resultados del ensayo clínico y un resumen redactado en un lenguaje comprensible para una persona lega, con independencia del resultado del ensayo y, en la medida de lo posible, cuándo dichos resúmenes van a estar disponibles.
7. El presente Reglamento se entenderá sin perjuicio de que el Derecho nacional disponga que el documento de consentimiento informado debe portar la firma tanto de la persona incapaz como del representante legalmente designado.
8. El presente Reglamento se entenderá sin perjuicio de que el Derecho nacional, además de exigir el consentimiento informado otorgado por el representante legalmente designado, disponga que un menor capaz de formarse una opinión y de evaluar la información que se le facilita debe asimismo prestar su consentimiento para participar en un ensayo clínico.
Artículo 30
Consentimiento informado en ensayos clínicos por grupos
1. Cuando un ensayo clínico vaya a llevarse a cabo exclusivamente en un Estado miembro, dicho Estado miembro, sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 35, y no obstante lo dispuesto en el artículo 28, apartado 1, letras b), c) y g), en el artículo 29, apartado 1, en el artículo 29, apartado 2, letra c), en el artículo 29, apartados 3, 4 y 5, en el artículo 31, apartado 1, letras a), b) y c), y en el artículo 32, apartado 1, letras a), b) y c), podrá permitir que el investigador obtenga el consentimiento informado por los medios simplificados que se indican en el apartado 2 del presente artículo, siempre y cuando se cumplan todas las condiciones establecidas en el apartado 3 del presente artículo.
2. Cuando los ensayos clínicos cumplan las condiciones que figuran en el apartado 3, se considerará que se ha obtenido el consentimiento informado si:
a)
la información requerida de conformidad con el artículo 29, apartado 2, letras a), b), d) y e), se facilita con arreglo a lo dispuesto en el protocolo de forma previa a la inclusión del sujeto en el ensayo, y esta información precisa con claridad, en particular, que el sujeto puede negarse a participar en el ensayo o abandonarlo en todo momento sin sufrir por ello perjuicio alguno, y
b)
el sujeto de ensayo potencial, tras haber sido informado, no tiene inconveniente en participar en el ensayo clínico.
3. El consentimiento informado podrá obtenerse por los medios simplificados que figuran en el apartado 2 cuando se cumplan todas las siguientes condiciones:
a)
los medios simplificados para obtener el consentimiento informado no contravienen el Derecho del Estado miembro implicado;
b)
la metodología del ensayo clínico requiere que asigne a grupos de sujetos de ensayo, en lugar de a sujetos individuales, a la recepción de diferentes medicamentos en investigación en un ensayo clínico;
c)
se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención y los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con las condiciones de la autorización de comercialización;
d)
no se realizan intervenciones distintas a las del tratamiento estándar de los sujetos de ensayo afectados;
e)
en el protocolo se justifica la obtención del consentimiento informado por medios simplificados y se describe el alcance de la información que se proporcionará a los sujetos de ensayo, así como los medios por los que se proporcionará esa información.
4. El investigador documentará todos los casos de negativa a participar en el ensayo clínico y abandono del ensayo y garantizará que para el ensayo clínico no se recaban datos de los sujetos que se han negado a participar o que lo han abandonado.
Artículo 31
Ensayos clínicos con sujetos incapaces
1. Solo podrá realizarse un ensayo clínico con un sujeto incapaz que no haya dado, ni se haya negado a dar, su consentimiento informado antes de sobrevenirle la incapacidad si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes condiciones:
a)
se ha obtenido de su representante legalmente designado el consentimiento informado;
b)
el sujeto incapaz ha recibido la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de una forma adaptada a su capacidad para entenderla;
c)
el investigador respeta el deseo explícito de un sujeto incapaz, pero que puede formarse una opinión y evaluar la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de negarse a participar en el ensayo clínico o de retirarse en cualquier momento;
d)
no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto ni a su representante legalmente designado, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico;
e)
el ensayo clínico es esencial por lo que respecta a los sujetos incapaces y no pueden obtenerse datos de validez comparable en ensayos clínicos con personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación;
f)
el ensayo clínico está directamente relacionado con un problema de salud del sujeto;
g)
hay una base científica para esperar que su participación en el ensayo clínico genere:
i)
un beneficio directo para el sujeto incapaz superior a los riesgos y cargas que le suponga, o
ii)
algún beneficio para la población representada por los sujetos incapaces afectados, cuando el ensayo clínico esté directamente relacionado con una enfermedad debilitante o que ponga en peligro la vida del sujeto y dicho ensayo entrañe solo un riesgo y una carga mínimos para el sujeto incapaz afectado en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad que padece.
2. El apartado 1, letra g), inciso ii), se entenderá sin perjuicio de normativas nacionales más estrictas que prohíban la realización de ensayos clínicos con sujetos incapaces cuando no haya motivos científicos por los que quepa esperar que su participación en el ensayo clínico vaya a generar beneficios directos para el sujeto superiores a los riesgos y cargas que le suponga.
3. El sujeto de ensayo participará, en la medida de lo posible, en el procedimiento de consentimiento informado.
Artículo 32
Ensayos clínicos con menores
1. Solo podrá realizarse un ensayo clínico con menores si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes:
a)
se ha obtenido de su representante legalmente designado el consentimiento informado;
b)
el menor ha recibido la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de modo adaptado a su edad y madurez mental, proporcionada por investigadores o miembros del equipo de investigación con formación o experiencia en el trato con menores;
c)
el investigador respeta el deseo explícito de un menor, capaz de formarse una opinión y evaluar la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2, de negarse a participar en el ensayo clínico o de retirarse en cualquier momento;
d)
no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo ni a su representante legalmente designado, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico;
e)
el propósito del ensayo clínico es investigar tratamientos para un problema de salud que solo padecen menores o el ensayo clínico es esencial para validar, por lo que respecta a los menores, datos obtenidos en ensayos clínicos con personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación;
f)
el ensayo clínico está directamente relacionado con un problema de salud del menor o es de tal naturaleza que solo puede efectuarse con menores;
g)
hay motivos científicos por los que cabe esperar que su participación en el ensayo clínico genere:
i)
un beneficio directo para el menor afectado superior a los riesgos y cargas que supone, o
ii)
algún beneficio para la población representada por el menor afectado y dicho ensayo clínico entrañe solo un riesgo y una carga mínimos para el menor afectado en comparación con el tratamiento estándar del problema de salud que padece.
2. El menor participará en el procedimiento de consentimiento informado de un modo adaptado a su edad y madurez mental.
3. Si, durante el ensayo clínico, el menor alcanza la edad legal para prestar su consentimiento informado con arreglo a lo definido en el Derecho del Estado miembro en cuestión, se obtendrá su consentimiento informado expreso antes de que dicho sujeto de ensayo pueda continuar participando en el ensayo clínico.
Artículo 33
Ensayos clínicos con mujeres embarazadas o en período de lactancia
Solo podrá realizarse un ensayo clínico con mujeres embarazadas o en período de lactancia si, además de las condiciones establecidas en el artículo 28, se cumplen todas las siguientes:
a)
el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, o para su embrión, feto o niño tras el nacimiento, superiores a los riesgos y cargas que supone, o
b)
si dicho ensayo clínico no genera un beneficio directo para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, ni para su embrión, feto o niño tras el nacimiento, el ensayo puede realizarse solo si:
i)
no puede realizarse un ensayo clínico de eficacia comparable con mujeres que no estén embarazadas o en período de lactancia;
ii)
el ensayo clínico contribuye a la consecución de resultados potencialmente beneficiosos para las mujeres embarazadas o en período de lactancia, para otras mujeres en relación con la reproducción o para otros embriones, fetos o niños, y
iii)
el ensayo clínico presenta un riesgo mínimo y supone una carga mínima para la mujer embarazada o en período de lactancia afectada, y para su embrión, feto o niño tras el nacimiento;
c)
cuando se realice una investigación con mujeres en período de lactancia se pone especial cuidado en evitar cualquier repercusión negativa en la salud del niño, y
d)
no se ofrece ningún incentivo o estímulo económico al sujeto de ensayo, salvo una compensación por los gastos y la pérdida de ingresos directamente relacionados con la participación en el ensayo clínico.
Artículo 34
Disposiciones nacionales suplementarias
Los Estados miembros podrán mantener disposiciones suplementarias en relación con las personas que estén prestando el servicio militar obligatorio, personas privadas de libertad, personas que, a raíz de una decisión judicial, no puedan participar en ensayos clínicos, o personas que residan en centros asistenciales.
Artículo 35
Ensayos clínicos en situaciones de urgencia
1. No obstante lo dispuesto en el artículo 28, apartado 1, letras b) y c), en el artículo 31, apartado 1, letras a) y b), y en el artículo 32, apartado 1, letras a) y b), podrá recabarse el consentimiento informado para participar en un ensayo clínico, y se podrá proporcionar información sobre el ensayo clínico, tras la decisión de incluir al sujeto en el ensayo clínico, siempre y cuando esta decisión se haya tomado en el momento de la primera intervención en el sujeto de ensayo con arreglo al protocolo de ese ensayo clínico, cuando se cumplan todas las condiciones siguientes:
a)
por la urgencia de la situación, causada por una afección súbita grave o que pone en peligro la vida, el sujeto de ensayo no es capaz de otorgar previamente el consentimiento informado ni de recibir información previa sobre el ensayo clínico;
b)
hay una base científica para esperar que la participación del sujeto en el ensayo clínico tiene el potencial de generar un beneficio directo clínicamente relevante para el sujeto que se traduzca en una mejora apreciable relacionada con la salud que alivie el sufrimiento o mejore la salud del sujeto de ensayo o el diagnóstico de su enfermedad;
c)
no es posible proporcionar toda la información previa al representante legalmente designado y obtener previamente su consentimiento informado en el margen de tiempo necesario para aplicar el tratamiento;
d)
el investigador certifica que no le consta que el sujeto de ensayo haya formulado previamente objeciones a participar en el ensayo clínico;
e)
el ensayo clínico está directamente relacionado con una enfermedad del sujeto de ensayo a raíz de la cual no es posible, en el margen de tiempo necesario para aplicar el tratamiento, obtener previamente el consentimiento informado del sujeto o de su representante legalmente designado y darle información previa, y el ensayo clínico es de tal naturaleza que solo puede efectuarse en situaciones de urgencia;
f)
el ensayo clínico presenta un riesgo mínimo para el sujeto de ensayo y le impone una carga mínima en comparación con el tratamiento estándar de la enfermedad del sujeto.
2. Tras una intervención conforme a lo dispuesto en el apartado 1, se solicitará el consentimiento informado para que el sujeto continúe participando en el ensayo clínico con arreglo al artículo 29, y la información sobre el ensayo clínico se proporcionará, con arreglo a los siguientes requisitos:
a)
en el caso de los sujetos incapaces y de los menores, el investigador solicitará el consentimiento informado al representante legalmente designado sin demoras indebidas, y se proporcionará cuanto antes al sujeto y a su representante legalmente designado la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2;
b)
en el caso de otros sujetos de ensayo, el investigador solicitará sin demoras indebidas el consentimiento informado al sujeto de ensayo o a su representante legalmente designado, según lo que sea más rápido, y se proporcionará cuanto antes al sujeto de ensayo o a su representante legalmente designado, según lo que sea más rápido, la información a que se refiere el artículo 29, apartado 2.
A efectos de la letra b), cuando el consentimiento informado se haya obtenido del representante legalmente designado, el consentimiento informado para continuar participando en el ensayo clínico se recabará del sujeto en cuanto sea capaz de darlo.
3. Si el sujeto de ensayo o, en su caso, su representante legalmente designado no otorgan su consentimiento, serán informados de su derecho a objetar al uso de los datos obtenidos del ensayo clínico.
CAPÍTULO VI
INICIO, FINALIZACIÓN, PARALIZACIÓN TEMPORAL Y FINALIZACIÓN ANTICIPADA DE UN ENSAYO CLÍNICO
Artículo 36
Notificación del inicio del ensayo clínico y del final de la selección de sujetos de ensayo
1. El promotor, a través del portal de la UE, notificará el inicio de un ensayo clínico a cada Estado miembro implicado.
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir del inicio del ensayo clínico en relación con ese Estado miembro.
2. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado la primera visita del primer sujeto de ensayo en relación con ese Estado miembro.
Esta notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la primera visita del primer sujeto de ensayo en relación con ese Estado miembro.
3. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado el final de la selección de sujetos para un ensayo clínico en ese Estado miembro.
Esta notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir del final de la selección de sujetos. Si se reanuda la selección, se aplicará el apartado 1.
Artículo 37
Finalización, paralización temporal y finalización anticipada de un ensayo clínico y presentación de resultados
1. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado la finalización de un ensayo clínico en relación con ese Estado miembro.
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la finalización del ensayo clínico en relación con ese Estado miembro.
2. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado la finalización de un ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados.
Esta notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la finalización del ensayo clínico en el último Estado miembro implicado.
3. El promotor, a través del portal de la UE, notificará a cada Estado miembro implicado la finalización de un ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados y en todos los terceros países en que se haya realizado el ensayo clínico.
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la finalización del ensayo clínico en el último de los Estados miembros implicados y los terceros países en que se haya realizado el ensayo clínico.
4. Independientemente del resultado del ensayo clínico, en el plazo de un año a partir de la finalización de un ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados, el promotor enviará a la base de datos de la UE un resumen de los resultados del ensayo clínico. El contenido de ese resumen se establece en el anexo IV.
Este se acompañará de un resumen redactado en un lenguaje comprensible para una persona lega. El contenido de ese resumen se establece en el anexo V.
Cuando, por motivos científicos indicados en el protocolo, no sea posible presentar un resumen de los resultados en el plazo de un año, el resumen se presentará en cuanto esté disponible, en cuyo caso el protocolo indicará cuándo se van a presentar los resultados, junto con una justificación.
Además del resumen de resultados, cuando el ensayo estuviese destinado a ser utilizado para obtener una autorización de comercialización para el medicamento en investigación, el solicitante de la autorización enviará a la base de datos de la UE el informe del estudio clínico en un plazo de 30 días a partir de la fecha en que se haya concedido la autorización de comercialización, haya finalizado el procedimiento de concesión de la solicitud de autorización de comercialización, o el solicitante de la autorización haya retirado la solicitud.
La Comisión publicará directrices para el formato y la puesta en común de datos primarios para aquellos casos en que el promotor decida voluntariamente compartir esos datos.
5. En caso de paralización temporal del ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados por motivos que no afecten a la relación beneficio-riesgo, el promotor notificará a cada Estado miembro implicado a través del portal de la UE.
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la fecha de paralización temporal del ensayo clínico en todos los Estados miembros implicados e incluirá los motivos de dicha acción.
6. Cuando se reanude un ensayo clínico paralizado temporalmente con arreglo al apartado 5, el promotor lo notificará a cada Estado miembro implicado a través del portal de la UE.
Esa notificación se efectuará en un plazo de 15 días a partir de la reanudación del ensayo clínico paralizado temporalmente en todos los Estados miembros implicados.
7. Si un ensayo clínico paralizado temporalmente no se reanuda en un plazo de dos años, la fecha en que venza ese plazo o, si es anterior, la fecha en que el promotor decida no reanudarlo se considerará la fecha de finalización del ensayo clínico. En caso de finalización anticipada del ensayo clínico, la fecha de la finalización anticipada se considerará la fecha de finalización del ensayo clínico.
En caso de finalización anticipada del ensayo clínico por motivos que no afecten a la relación beneficio-riesgo, el promotor notificará a cada Estado miembro implicado a través del portal de la UE los motivos de dicha acción y, cuando proceda, las medidas de seguimiento de los sujetos de ensayo.
8. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 4, en caso de que el protocolo del ensayo clínico prevea una fecha de análisis de datos intermedios, anterior a la finalización del ensayo clínico, cuando se disponga de los correspondientes resultados, se enviará un resumen de ellos a la base de datos de la UE en el plazo de un año a partir de la fecha de análisis de datos intermedios.
Artículo 38
Paralización temporal o finalización anticipada por el promotor por razones de seguridad del sujeto de ensayo
1. A efectos del presente Reglamento, la paralización temporal o la finalización anticipada de un ensayo clínico por haberse modificado la relación beneficio-riesgo se notificará a los Estados miembros implicados a través del portal de la UE.
Esta notificación se efectuará sin demoras indebidas y en el plazo de 15 días a partir de la fecha de paralización temporal o finalización anticipada. Indicará los motivos de dicha acción y especificará las medidas de seguimiento.
2. La reanudación del ensayo clínico tras la paralización temporal a que se refiere el apartado 1 se considerará una modificación sustancial y se someterá al procedimiento de autorización establecido en el capítulo III.
Artículo 39
Actualización de los contenidos del resumen de resultados y del resumen comprensible para una persona lega
Se otorgan a la Comisión los poderes para adoptar actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a la modificación de los anexos IV y V con objeto de adaptarlos al progreso técnico o para tener en cuenta la evolución internacional de la normativa en que participen la Unión o los Estados miembros en el ámbito de los ensayos clínicos.
CAPÍTULO VII
NOTIFICACIONES DE SEGURIDAD EN EL MARCO DE UN ENSAYO CLÍNICO
Artículo 40
Base de datos electrónica de notificaciones de seguridad
1. La Agencia Europea de Medicamentos creada por el Reglamento (CE) no 726/2004 («la Agencia») establecerá y mantendrá una base de datos electrónica destinada a la notificación prevista en los artículos 42 y 43. Esa base de datos será un módulo de la base de datos mencionada en el artículo 24 del Reglamento (CE) no 726/2004 (la base de datos «Eudravigilance»).
2. La Agencia, en colaboración con los Estados miembros, desarrollará un formulario web estructurado estándar para la notificación por parte de los promotores a la base de datos mencionada en el apartado 1 de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas.
Artículo 41
Notificación por el investigador de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves al promotor
1. El investigador registrará y documentará los acontecimientos adversos o los resultados de laboratorio anómalos que el protocolo considere cruciales para la evaluación de seguridad y los notificará al promotor, con arreglo a los requisitos de notificación y dentro de los plazos especificados en el protocolo.
2. A menos que en el protocolo se disponga de otro modo, el investigador registrará y documentará todos los acontecimientos adversos. El investigador notificará al promotor todos los acontecimientos adversos graves que se presenten en los sujetos de ensayo tratados por él en el marco del ensayo clínico.
El investigador comunicará al promotor los acontecimientos adversos graves sin demoras indebidas y en un plazo de veinticuatro horas a partir del momento en que tenga conocimiento de dichos acontecimientos, salvo que, para determinados acontecimientos adversos graves, el protocolo disponga que no se requiere una notificación inmediata. El investigador, cuando proceda, enviará al promotor un informe de seguimiento para permitirle evaluar si el acontecimiento adverso grave tiene repercusiones en la relación beneficio-riesgo del ensayo clínico.
3. El promotor llevará un registro detallado de todos los acontecimientos adversos que el investigador le notifique.
4. Si el investigador tiene conocimiento de un acontecimiento adverso grave que guarde una supuesta relación causal con el medicamento en investigación que se haya producido tras la finalización del ensayo clínico en un sujeto tratado por él, notificará al promotor sin demora indebida dicho acontecimiento adverso grave.
Artículo 42
Notificación por el promotor de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a la Agencia
1. El promotor de un ensayo clínico realizado en al menos un Estado miembro comunicará por vía electrónica y sin demora a la base de datos mencionada en el artículo 40, apartado 1, toda la información pertinente sobre las siguientes sospechas de reacción adversa grave e inesperada:
a)
todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a medicamentos en investigación que se produzcan en ese ensayo clínico, con independencia de que se hayan producido en un centro de ensayo clínico en la Unión, o en un tercer país;
b)
todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas relacionadas con la misma sustancia activa, con independencia de su forma farmacéutica y dosis o indicación investigadas, en medicamentos en investigación que se usen en el ensayo clínico, que se produzcan en un ensayo clínico efectuado exclusivamente en un tercer país, si el ensayo se promueve:
i)
por ese mismo promotor, o
ii)
por otro promotor que o bien forma parte de la misma empresa matriz que el promotor del ensayo clínico, o que desarrolla un medicamento conjuntamente, sobre la base de un acuerdo formal, con el promotor del ensayo clínico. A tal efecto, el suministro del medicamento en investigación o de información en materia de seguridad a un posible futuro titular de autorización de comercialización no se considerará un desarrollo conjunto, y
c)
todas las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas a los medicamentos en investigación que se produzcan en cualesquiera de los sujetos del ensayo clínico, que el promotor haya advertido o se hayan puesto en su conocimiento tras la finalización del ensayo clínico.
2. El plazo de notificación de las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas por el promotor a la Agencia dependerá de la gravedad de la reacción y se determinará como sigue:
a)
en caso de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas mortales o que pongan en peligro la vida, lo antes posible y, en cualquier caso, en el plazo de siete días después de que el promotor haya tenido conocimiento de la reacción;
b)
en caso de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas no mortales o que no pongan en peligro la vida, a más tardar 15 días después de que el promotor haya tenido conocimiento de la reacción;
c)
en caso de sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas mortales o que pongan en peligro la vida que en un principio no hayan sido consideradas tales, lo antes posible y, en cualquier caso, a más tardar siete días después de que el promotor haya tenido conocimiento de que la reacción es mortal o pone en peligro la vida.
Cuando sea preciso para garantizar la notificación rápida, el promotor podrá realizar, de conformidad con la sección 2.4 del anexo III, una notificación inicial incompleta, seguida de una completa.
3. Cuando un promotor, por falta de recursos, no pueda efectuar una notificación a la base de datos mencionada en el artículo 40, apartado 1, y tenga el consentimiento del Estado miembro implicado, podrá notificar la sospecha de reacción adversa grave e inesperada al Estado miembro en que se produjo. Dicho Estado miembro la notificará de conformidad con el apartado 1 del presente artículo.
Artículo 43
Notificación anual del promotor a la Agencia
1. El promotor presentará anualmente a la Agencia, a través de la base de datos mencionada en el artículo 40, apartado 1, una notificación de seguridad para cada medicamento en investigación que no sea placebo utilizado en un ensayo clínico del que sea promotor.
2. En caso de un ensayo clínico que implique el uso de más de un medicamento en investigación, el promotor podrá presentar, si el protocolo así lo dispone, una única notificación de seguridad sobre todos los medicamentos en investigación utilizados en el ensayo clínico.
3. La notificación anual mencionada en el apartado 1 solo contendrá datos agregados y anonimizados.
4. La obligación mencionada en el apartado 1 se contará a partir de la primera autorización de un ensayo clínico de conformidad con el presente Reglamento y terminará cuando finalice el último ensayo clínico realizado por el promotor con el medicamento en investigación.
Artículo 44
Evaluación por los Estados miembros
1. La Agencia remitirá a los Estados miembros implicados, por vía electrónica, la información que se le haya notificado de conformidad con los artículos 42 y 43.
2. Los Estados miembros cooperarán en la evaluación de la información notificada de conformidad con los artículos 42 y 43. La Comisión, mediante actos de ejecución, podrá establecer y modificar las normas que regulen dicha cooperación. Dichos actos de ejecución se adoptarán de conformidad con el procedimiento de examen contemplado en el artículo 88, apartado 2.
3. El comité ético responsable intervendrá en la evaluación de la información a que se refieren los apartados 1 y 2 cuando así lo disponga el Derecho del Estado miembro implicado.
Artículo 45
Aspectos técnicos
En el anexo III figuran los aspectos técnicos de las notificaciones de seguridad según los artículos 41 a 44. Cuando sea necesario para mejorar el nivel de protección de los sujetos de ensayo, la Comisión estará facultada para adoptar actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a la modificación del anexo III con los siguientes objetivos:
a)
mejorar la información sobre la seguridad de los medicamentos;
b)
adaptar los requisitos al progreso técnico;
c)
tener en cuenta el desarrollo de la normativa internacional en el ámbito de los requisitos de seguridad en ensayos clínicos, avalados por organismos en los que participen la Unión o los Estados miembros.
Artículo 46
Notificación relativa a medicamentos auxiliares
Las notificaciones de seguridad sobre medicamentos auxiliares se regirán por el capítulo 3 del título IX de la Directiva 2001/83/CE.
CAPÍTULO VIII
REALIZACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO, SUPERVISIÓN POR EL PROMOTOR, FORMACIÓN Y EXPERIENCIA, MEDICAMENTOS AUXILIARES
Artículo 47
Cumplimiento del protocolo y de la buena práctica clínica
El promotor de un ensayo clínico y el investigador garantizarán que el ensayo clínico se lleva a cabo de conformidad con el protocolo y con los principios de la buena práctica clínica.
Sin perjuicio de otras disposiciones del Derecho de la Unión o las directrices de la Comisión, el promotor y el investigador, al elaborar el protocolo y aplicar el presente Reglamento y el protocolo, tendrán asimismo debidamente en cuenta las normas de calidad y las directrices de la ICH sobre buena práctica clínica.
La Comisión hará accesible públicamente estas directrices detalladas de la ICH sobre buena práctica clínica.
Artículo 48
Monitorización
A fin de verificar que se protegen los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos de ensayo, que los datos notificados son fiables y sólidos, y que el ensayo clínico se realiza en cumplimiento de los requisitos que establece el presente Reglamento, el promotor efectuará una monitorización adecuada de la realización de un ensayo clínico. El promotor determinará el alcance y la naturaleza de la monitorización basándose en una evaluación que tenga en cuenta todas las características del ensayo clínico, incluidas las siguientes:
a)
si se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención;
b)
su objetivo y metodología, y
c)
en qué medida la intervención se desvía de la práctica clínica habitual.
Artículo 49
Idoneidad de las personas que realizan el ensayo clínico
El investigador será un médico según lo definido en el Derecho nacional, o un profesional que el Estado miembro implicado considere cualificado para ser investigador por reunir los conocimientos científicos y experiencia necesarios de atención al paciente.
Las demás personas que participen en la realización de un ensayo clínico estarán adecuadamente cualificadas, por educación, formación y experiencia, para desempeñar sus tareas.
Artículo 50
Idoneidad de los centros de ensayo clínicos
Las instalaciones en las que vaya a realizarse el ensayo clínico serán adecuadas para la realización del mismo de conformidad con los requisitos del presente Reglamento.
Artículo 51
Trazabilidad, almacenamiento, devolución y destrucción de medicamentos en investigación
1. Todos los medicamentos en investigación deberán poderse trazar. Se almacenarán, devolverán o destruirán de modo apropiado y proporcionado para garantizar la seguridad del sujeto de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, teniendo en cuenta, en particular, si el medicamento en investigación es un medicamento en investigación autorizado, y si se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención.
El párrafo primero se aplicará también a los medicamentos auxiliares no autorizados.
2. En el expediente de solicitud figurará la información pertinente relativa a la trazabilidad, el almacenamiento, la devolución y la destrucción de medicamentos a que hace referencia el apartado 1.
Artículo 52
Notificación de incumplimientos graves
1. El promotor de un ensayo clínico notificará a los Estados miembros implicados un incumplimiento grave del presente Reglamento o de la versión del protocolo aplicable en el momento del incumplimiento, a través del portal de la UE, sin demoras indebidas y a más tardar en el plazo de siete días a partir de la fecha en que haya tenido conocimiento del incumplimiento.
2. A efectos del presente artículo, un «incumplimiento grave» es la que puede comprometer significativamente la seguridad y los derechos de los sujetos de ensayo o la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.
Artículo 53
Otras obligaciones de notificación importantes para la seguridad del sujeto
1. El promotor notificará a los Estados miembros implicados, a través del portal de la UE, todos los acontecimientos inesperados que afecten a la relación beneficio-riesgo del ensayo clínico, pero que no constituyan sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas contempladas en el artículo 42. Esta notificación se efectuará sin demoras indebidas y a más tardar en el plazo de 15 días a partir de la fecha en la que el promotor haya tenido conocimiento de este acontecimiento.
2. El promotor presentará a los Estados miembros implicados, a través del portal de la UE, todos los informes de inspección de las autoridades de terceros países relativos al ensayo clínico. A solicitud de un Estado miembro implicado, el promotor presentará una traducción del informe o de su resumen en la lengua oficial de la Unión indicada en la solicitud.
Artículo 54
Medidas urgentes de seguridad
1. Cuando un acontecimiento inesperado pueda afectar seriamente a la relación beneficio-riesgo, el promotor y el investigador adoptarán las medidas urgentes de seguridad necesarias para proteger a los sujetos de ensayo.
2. El promotor notificará a los Estados miembros implicados, a través del portal de la UE, el acontecimiento y las medidas adoptadas.
Esa notificación se efectuará sin demoras indebidas y a más tardar en el plazo de siete días a partir de la fecha en que se hayan tomado las medidas.
3. El presente artículo se entenderá sin perjuicio de lo dispuesto en los capítulos III y VII.
Artículo 55
Manual del investigador
1. El promotor proporcionará al investigador un manual del investigador.
2. El manual del investigador se actualizará cada vez que se disponga de información nueva y pertinente sobre seguridad, y será revisado por el promotor al menos una vez al año.
Artículo 56
Registro, procesamiento, tratamiento y almacenamiento de la información
1. El promotor o, según proceda, el investigador registrará, procesará, tratará y conservará toda la información del ensayo clínico de modo que esta se pueda comunicar, interpretar y verificar con exactitud, al tiempo que se protege la confidencialidad de las historias clínicas y los datos personales de los sujetos de ensayo, de conformidad con el Derecho aplicable en materia de protección de los datos personales.
2. Se tomarán las medidas técnicas y organizativas apropiadas para que la información y los datos personales que se traten estén protegidos y evitar que se acceda a ellos, se divulguen, difundan, modifiquen o destruyan de modo no autorizado o ilícito, o que se pierdan accidentalmente, sobre todo cuando se transmiten a través de una red.
Artículo 57
Archivo maestro del ensayo clínico
El promotor y el investigador llevarán un archivo maestro del ensayo clínico. El contenido del archivo maestro del ensayo clínico contendrá en todo momento los documentos esenciales relacionados con dicho ensayo clínico que permitan verificar la realización de un ensayo clínico y la calidad de los datos obtenidos teniendo en cuenta todas las características de dicho ensayo, y en particular si se trata de un ensayo clínico de bajo nivel de intervención. Dicho archivo estará fácilmente disponible para los Estados miembros, que podrán acceder a él directamente cuando lo soliciten.
El contenido del archivo maestro del investigador y el del promotor pueden diferir cuando así lo justifique el distinto carácter de las responsabilidades de uno y otro.
Artículo 58
Conservación del archivo maestro del ensayo clínico
Salvo que otros actos de Derecho de la Unión requieran una conservación más prolongada, el promotor y el investigador conservarán el contenido del archivo maestro durante al menos 25 años a partir de la finalización del ensayo clínico. Sin embargo, las historias clínicas de los sujetos se archivarán de conformidad con el Derecho nacional.
El contenido del archivo maestro se conservará de tal forma que pueda ponerse fácilmente a disposición de las autoridades competentes y que estas puedan acceder a él cuando lo soliciten.
Se documentará toda transferencia de la propiedad del contenido del archivo maestro y el nuevo propietario asumirá las responsabilidades establecidas en el presente artículo.
El promotor nombrará a las personas de su organización responsables de los archivos, que serán las únicas con acceso a los mismos.
Los soportes utilizados para conservar el contenido del archivo maestro permitirán mantenerlo completo y legible a lo largo del plazo indicado en el párrafo primero.
Deberá poderse rastrear cualquier alteración del contenido del archivo maestro del ensayo clínico.
Artículo 59
Medicamentos auxiliares
1. En un ensayo clínico solo podrán utilizarse medicamentos auxiliares autorizados.
2. El apartado 1 no se aplicará en los casos en que no se disponga de medicamentos auxiliares autorizados en la Unión, o cuando no pueda razonablemente esperarse que el promotor utilice un medicamento auxiliar autorizado. A tal efecto, se incluirá en el protocolo una justificación.
3. Los Estados miembros garantizarán que los medicamentos auxiliares no autorizados puedan entrar en su territorio para ser utilizados en un ensayo clínico, de conformidad con el apartado 2.
CAPÍTULO IX
FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN DE MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN Y MEDICAMENTOS AUXILIARES
Artículo 60
Ámbito de aplicación del presente capítulo
El presente capítulo se aplicará a la fabricación e importación de medicamentos en investigación y de medicamentos auxiliares.
Artículo 61
Autorización de fabricación y de importación
1. La fabricación e importación de medicamentos en investigación en la Unión estará sometida a autorización.
2. Para obtener la autorización mencionada en el apartado 1, el solicitante deberá cumplir los siguientes requisitos:
a)
disponer, para la fabricación o la importación, de locales, equipamiento técnico e instalaciones de control adecuados y suficientes que cumplan los requisitos establecidos en el presente Reglamento;
b)
disponer de los servicios permanentes y continuos de al menos una persona cualificada que cumpla las condiciones de cualificación del artículo 49, apartados 2 y 3, de la Directiva 2001/83/CE («persona cualificada»).
3. El solicitante de la autorización especificará en la solicitud de autorización los tipos y las formas farmacéuticas del medicamento en investigación que se propone fabricar o importar, las operaciones de fabricación o importación, el proceso de fabricación, en su caso, el lugar donde vayan a fabricarse los medicamentos en investigación o el lugar de la Unión en que se importarán, y dará información detallada sobre la persona cualificada.
4. A la autorización a que se refiere el apartado 1 se aplicarán, mutatis mutandis, los artículos 42 a 45, y el artículo 46, letra e), de la Directiva 2001/83/CE.
5. El apartado 1 no se aplicará a ninguno de los siguientes procesos:
a)
el reetiquetado o el reacondicionamiento, cuando se lleven a cabo en hospitales, centros de salud o clínicas por farmacéuticos u otras personas legalmente autorizadas para ello en el Estado miembro implicado, y los medicamentos en investigación vayan a utilizarse exclusivamente en hospitales, centros de salud o clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro;
b)
la preparación de radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación para el diagnóstico cuando este proceso se lleve a cabo en hospitales, centros de salud o clínicas por farmacéuticos u otras personas legalmente autorizadas para ello en el Estado miembro implicado, y los medicamentos en investigación vayan a utilizarse exclusivamente en hospitales, centros de salud o clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro;
c)
la preparación de los medicamentos contemplados en el artículo 3, apartados 1 y 2, de la Directiva 2001/83/CE para su uso como medicamentos en investigación, cuando este proceso se lleve a cabo en hospitales, centros de salud o clínicas autorizados legalmente en el Estado miembro implicado para llevar a cabo dicho proceso y los medicamentos en investigación vayan a utilizarse exclusivamente en hospitales, centros de salud o clínicas que participen en el mismo ensayo clínico en el mismo Estado miembro.
6. Los Estados miembros someterán los procesos indicados en el apartado 5 a requisitos adecuados y proporcionados que garanticen la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, y someterán los procesos a inspecciones periódicas.
Artículo 62
Responsabilidades de la persona cualificada
1. La persona cualificada velará por que cada lote de medicamentos en investigación fabricado o importado en la Unión cumpla los requisitos establecidos en el artículo 63, y certificará tal cumplimiento.
2. El promotor facilitará la certificación mencionada en el apartado 1 cuando lo solicite el Estado miembro implicado.
Artículo 63
Fabricación e importación
1. Los medicamentos en investigación se fabricarán mediante prácticas de fabricación que garanticen su calidad con el fin de proteger la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos clínicos obtenidos en el ensayo clínico («las prácticas correctas de fabricación»). La Comisión adoptará actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a los principios y directrices de las normas de correcta fabricación y las disposiciones concretas en materia de inspección que garanticen la calidad de los medicamentos en investigación, teniendo en cuenta la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos, el progreso técnico y la evolución global de la normativa en que participen la Unión o los Estados miembros.
Además, la Comisión adoptará y publicará asimismo directrices detalladas acordes con dichos principios de normas de correcta fabricación y las revisará cuando sea necesario para tener en cuenta los progresos técnicos y científicos.
2. El apartado 1 no se aplicará a los procesos a que hace referencia el artículo 61, apartado 5.
3. Los medicamentos en investigación importados en la Unión se fabricarán aplicando normas de calidad al menos equivalentes a las establecidas de conformidad con el apartado 1.
4. Los Estados miembros garantizarán mediante inspecciones el cumplimiento de los requisitos establecidos en el presente artículo.
Artículo 64
Modificación de medicamentos en investigación autorizados
Los artículos 61, 62 y 63 serán aplicables a los medicamentos en investigación únicamente en lo que respecta a modificaciones de los mismos no cubiertas por una autorización de comercialización.
Artículo 65
Fabricación de medicamentos auxiliares
Los medicamentos auxiliares no autorizados y los que, estando autorizados, se sometan a una modificación no cubierta por una autorización de comercialización, se fabricarán de conformidad con las normas de correcta fabricación a que se refiere el artículo 63, apartado 1, o, como mínimo, con normas equivalentes para garantizar su adecuada calidad.
CAPÍTULO X
ETIQUETADO
Artículo 66
Medicamentos en investigación o auxiliares no autorizados
1. En el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de los medicamentos en investigación o auxiliares no autorizados deberá aparecer la siguiente información:
a)
la que permita identificar a las personas de contacto o implicadas en el ensayo clínico;
b)
la que permita identificar el ensayo clínico;
c)
la que permita identificar el medicamento;
d)
la relativa a la utilización del medicamento.
2. La información que ha de figurar en el embalaje externo y el acondicionamiento primario garantizará la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico, teniendo en cuenta el diseño del ensayo clínico, si se trata de medicamentos en investigación o auxiliares y si estos tienen características particulares.
La información que ha de figurar en el embalaje externo y el acondicionamiento primario será claramente legible.
En el anexo VI se detalla la información que ha de figurar en el embalaje externo y en el acondicionamiento primario.
Artículo 67
Medicamentos en investigación o auxiliares autorizados
1. Los medicamentos en investigación y los medicamentos auxiliares autorizados se etiquetarán:
a)
de conformidad con el artículo 66, apartado 1, o
b)
de conformidad con el título V de la Directiva 2001/83/CE.
2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, letra b), si las circunstancias específicas indicadas en el protocolo de un ensayo clínico así lo exigen para garantizar la seguridad de los sujetos o la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en un ensayo clínico, otros datos de identificación del ensayo clínico y de la persona de contacto figurarán en el embalaje externo y en el acondicionamiento primario de los medicamentos en investigación autorizados. En el anexo VI, sección C, se detalla la información suplementaria que debe figurar en el embalaje externo y en el acondicionamiento primario.
Artículo 68
Radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación o medicamentos auxiliares para el diagnóstico
Los artículos 66 y 67 no se aplicarán a los radiofármacos utilizados como medicamentos en investigación para el diagnóstico o como medicamentos auxiliares para el diagnóstico.
Los medicamentos mencionados en el párrafo primero irán debidamente etiquetados para garantizar la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.
Artículo 69
Idioma
El Estado miembro implicado determinará el idioma del etiquetado. El medicamento podrá ir etiquetado en varios idiomas.
Artículo 70
Actos delegados
La Comisión adoptará actos delegados con arreglo al artículo 89 en lo referente a la modificación del anexo VI a fin de garantizar la seguridad de los sujetos y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en un ensayo clínico, o de tener en cuenta el progreso técnico.
CAPÍTULO XI
EL PROMOTOR Y EL INVESTIGADOR
Artículo 71
El promotor
Un ensayo clínico puede tener uno o varios promotores.
Todo promotor puede delegar, mediante un contrato escrito, una parte o la totalidad de sus tareas en una persona, empresa, institución u organización. Dicha delegación se entenderá sin perjuicio de la responsabilidad del promotor, en particular en lo que respecta a la seguridad de los sujetos de ensayo y la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico.
El investigador y el promotor pueden ser la misma persona.
Artículo 72
Los copromotores
1. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 74, si un ensayo clínico tiene más de un promotor, todos los promotores asumirán las responsabilidades de un promotor establecidas en el presente Reglamento, a menos que lo decidan de otro modo en un contrato escrito que establezca sus responsabilidades respectivas. Si el contrato no especifica a qué promotor se atribuye una determinada responsabilidad, esta recae en todos ellos.
2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, todos los promotores serán conjuntamente responsables de designar a:
a)
un promotor responsable para el cumplimiento de las obligaciones del promotor en cuanto a los procedimientos de autorización establecidos en los capítulos II y III;
b)
un promotor responsable para ser el punto de contacto que reciba y responda todas las preguntas de los sujetos de ensayo, los investigadores o un Estado miembro implicado relacionadas con el ensayo clínico;
c)
un promotor responsable para aplicar las medidas tomadas de conformidad con el artículo 77.
Artículo 73
Investigador principal
El investigador principal garantizará que la realización de un ensayo clínico en un centro de ensayos clínicos cumple con los requisitos del presente Reglamento.
El investigador principal asignará tareas a los miembros del equipo de investigación de un modo que no comprometa la seguridad de los sujetos de ensayo ni la fiabilidad y solidez de los datos obtenidos en el ensayo clínico en dicho centro de ensayos clínicos.
Artículo 74
Representante legal del promotor en la Unión
1. Si el promotor de un ensayo clínico no está establecido en la Unión Europea, tendrá un representante legal que sea una persona física o jurídica establecida en la Unión. Dicho representante legal se encargará de garantizar el cumplimiento de las obligaciones que incumben al promotor en virtud del presente Reglamento, y será el destinatario de todas las notificaciones al promotor previstas en el presente Reglamento. Toda notificación al representante legal será considerada notificación al promotor.
2. Los Estados miembros podrán decidir no aplicar el apartado 1 en lo que respecta a los ensayos clínicos que vayan a realizarse únicamente en su territorio, o en su territorio y el de terceros países, siempre y cuando garanticen que el promotor designa al menos una persona de contacto en su territorio en relación con ese ensayo clínico que será el destinatario de todas las notificaciones al promotor previstas en el presente Reglamento.
3. En lo que respecta a ensayos clínicos que vayan a realizarse en más de un Estado miembro, todos aquellos Estados miembros en los que vayan a realizarse podrán decidir no aplicar el apartado 1, siempre y cuando garanticen que el promotor designa al menos a una persona de contacto en la Unión en relación con ese ensayo clínico que será el destinatario de todas las comunicaciones al promotor previstas en el presente Reglamento.
Artículo 75
Responsabilidad
El presente capítulo no afectará a la responsabilidad civil o penal del promotor, el investigador, o las personas en las que el promotor haya delegado tareas.
CAPÍTULO XII
INDEMNIZACIÓN POR DAÑOS Y PERJUICIOS
Artículo 76
Indemnización por daños y perjuicios
1. Los Estados miembros velarán por que existan mecanismos de indemnización de los daños y perjuicios que pueda sufrir un sujeto de ensayo como consecuencia de su participación en un ensayo clínico realizado en su territorio en forma de seguro, garantía o un mecanismo similar que sea equivalente en cuanto a su finalidad y acorde a la naturaleza y el alcance del riesgo.
2. El promotor y el investigador recurrirán al mecanismo a que hace referencia el apartado 1 en la forma que corresponda al Estado miembro implicado en el que se está realizando el ensayo clínico.
3. Los Estados miembros no exigirán que el promotor haga ningún uso adicional del mecanismo a que hace referencia el apartado 1 en relación con ensayos clínicos de bajo nivel de intervención si el mecanismo de indemnización vigente aplicable cubre los daños y perjuicios que pueda sufrir el sujeto de ensayo como consecuencia de la utilización de un medicamento en investigación de conformidad con el protocolo de ese ensayo clínico en particular en el territorio de ese Estado miembro.
CAPÍTULO XIII
SUPERVISIÓN POR LOS ESTADOS MIEMBROS, INSPECCIONES Y CONTROLES DE LA UNIÓN
Artículo 77
Medidas correctoras que han de tomar los Estados miembros
1. Si un Estado miembro implicado tiene razones justificadas para considerar que ya no se cumplen los requisitos establecidos en el presente Reglamento, podrá adoptar en su territorio las medidas siguientes:
a)
revocar la autorización de un ensayo clínico;
b)
suspender un ensayo clínico;
c)
exigir al promotor una modificación de cualquier aspecto del ensayo clínico.
2. Antes de adoptar las medidas a que se refiere el apartado 1, salvo que se requiera una acción inmediata, el Estado miembro implicado tendrá que escuchar la opinión del promotor o el investigador. Esa opinión deberá emitirse en el plazo de siete días.
3. El Estado miembro implicado, tras haber tomado las medidas a que se refiere el apartado 1, informará inmediatamente a todos los Estados miembros implicados a través del portal de la UE.
4. Cada uno de los Estados miembros implicados podrá consultar a los demás Estados miembros implicados antes de tomar cualquiera de las medidas a que se refiere el apartado 1.
Artículo 78
Inspecciones por los Estados miembros
1. Los Estados miembros nombrarán inspectores que efectúen inspecciones para supervisar el cumplimiento del presente Reglamento y velarán por su cualificación y formación adecuadas.
2. Las inspecciones se efectuarán bajo la responsabilidad del Estado miembro en que tengan lugar.
3. Si un Estado miembro implicado desea efectuar una inspección, en su territorio o en un tercer país, de uno o varios ensayos clínicos que se realizan en más de un Estado miembro implicado, lo comunicará a los demás Estados miembros, a la Comisión y a la Agencia a través del portal de la UE, como también les comunicará el resultado de la inspección.
4. Podrá eximirse a los promotores sin ánimo comercial de las tasas de inspección, si las hubiere.
5. Con el fin de hacer un uso eficiente de los recursos disponibles y evitar duplicidades, la Agencia coordinará la cooperación entre los Estados miembros implicados en las inspecciones que se realicen en Estados miembros, en terceros países y las que se lleven a cabo en el marco de una solicitud de autorización de comercialización con arreglo al Reglamento (CE) no 726/2004.
6. El Estado miembro bajo cuya responsabilidad se haya efectuado una inspección elaborará un informe de inspección que pondrá a disposición de la entidad inspeccionada y del promotor del ensayo clínico que corresponda y que enviará a través del portal de la UE.
7. La Comisión especificará, mediante actos de ejecución, las disposiciones concretas en materia de procedimientos de inspección, incluidos los requisitos de cualificación y formación de inspectores, mediante actos de ejecución. Dichos actos de ejecución se adoptarán de conformidad con el procedimiento de examen a que se refiere el artículo 88, apartado 2.
Artículo 79
Controles de la Unión
1. La Comisión podrá llevar a cabo controles para verificar:
a)
si los Estados miembros supervisan correctamente el cumplimiento del presente Reglamento;
b)
si el sistema normativo aplicable a los ensayos clínicos realizados fuera de la Unión garantiza el cumplimiento del punto 8 de la introducción y principios generales contenidos en el anexo I de la Directiva 2001/83/CE;
c)
si el sistema normativo aplicable a los ensayos clínicos realizados fuera de la Unión garantiza el cumplimiento del artículo 25, apartado 5, del presente Reglamento.
2. Los controles de la Unión a que hace referencia el apartado 1, letra a), se organizarán en cooperación con los Estados miembros implicados.
La Comisión, en cooperación con los Estados miembros, preparará un programa para los controles de la Unión a que se hace referencia en el apartado 1, letras b) y c).
La Comisión elaborará un informe sobre los resultados de cada control de la Unión efectuado. Si procede, dichos informes contendrán recomendaciones. La Comisión enviará dichos informes a través del portal de la UE.
CAPÍTULO XIV
ESTRUCTURA INFORMÁTICA
Artículo 80
El portal de la UE
La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, creará y mantendrá un portal único para la presentación en la Unión de datos e información sobre ensayos clínicos, de conformidad con el presente Reglamento. El portal de la UE debe ser técnicamente avanzado y de fácil manejo a fin de evitar trabajo innecesario.
Los datos y la información presentados a través del portal de la UE se almacenarán en la base de datos de la UE.
Artículo 81
Base de datos de la UE
1. La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, creará y mantendrá una base de datos de la Unión. La Agencia se considerará el controlador de la base de datos de la UE y será responsable de evitar duplicidades innecesarias entre dicha base de datos de la UE y las bases de datos EudraCT y Eudravigilance.
La base de datos de la UE contendrá los datos y la información presentados de conformidad con el presente Reglamento.
La base de datos de la UE identificará cada ensayo clínico mediante un número UE de ensayo único. El promotor hará referencia a dicho número de ensayo de la UE en todas las solicitudes posteriores relativas o que se refieran a dicho ensayo clínico.
2. La base de datos de la UE se creará de modo que permita la cooperación entre las autoridades competentes de los Estados miembros en la medida necesaria para aplicar el presente Reglamento y buscar ensayos clínicos concretos. También facilitará la comunicación entre los promotores y los Estados miembros de que se trate y permitirá a los promotores referirse a presentaciones anteriores de solicitudes de autorización de un ensayo clínico o una modificación sustancial. Permitirá asimismo a los ciudadanos de la Unión tener acceso a información clínica sobre los medicamentos. A tal fin, todos los datos guardados en la base de datos de la UE tendrán un formato que facilite la búsqueda, todos los datos relacionados estarán agrupados mediante un número UE de ensayo, y se facilitarán hiperenlaces con el fin de enlazar los datos y los documentos relacionados guardados en la base de datos de la UE y en otras bases de datos gestionadas por la Agencia.
3. La base de datos de la UE apoyará el registro y la presentación al diccionario de medicamentos de la UE, contenido en la base de datos Eudravigilance, de todos los datos sobre medicamentos sin autorización de comercialización en la Unión y sustancias no autorizadas como componente de un medicamento en la Unión, que sean necesarios para el mantenimiento de dicho diccionario. A tal efecto y con el fin de permitir al promotor hacer referencia a solicitudes anteriores, se emitirá un número UE de medicamento para cada medicamento sin autorización de comercialización y se emitirá un código UE de sustancias activas para cada nueva sustancia activa que no haya sido autorizada anteriormente en la Unión como componente de un medicamento. Ello se realizará con anterioridad o durante la solicitud de autorización del primer ensayo clínico con el medicamento o la sustancia activa de que se trate presentada de conformidad con el presente Reglamento. Dichos números se mencionarán en todas las solicitudes posteriores de ensayos clínicos y de modificaciones sustanciales.
Los datos presentados de conformidad con el párrafo primero, que describan medicamentos y sustancias, cumplirán las normas de la Unión e internacionales relativas a la identificación de medicamentos y de sustancias activas. Cuando un medicamento en investigación ya disponga de autorización de comercialización en la Unión y/o una sustancia activa que sea un componente de un medicamento con autorización de comercialización en la Unión se haya de usar en un ensayo clínico, los números correspondientes al medicamento y a la sustancia activa se indicarán en la solicitud de ensayo clínico.
4. La base de datos de la UE será de acceso público, a menos que la totalidad o una parte de los datos y la información que contenga justifique la confidencialidad por alguna de las siguientes razones:
a)
protección de datos personales, de conformidad con el Reglamento (CE) no 45/2001;
b)
protección de información comercial confidencial, en particular teniendo en cuenta el estado de la autorización de comercialización del medicamento a menos que exista un interés público superior que justifique su divulgación;
c)
protección de la comunicación confidencial entre los Estados miembros en relación con la elaboración del informe de evaluación;
d)
garantía de la supervisión eficaz de la realización de un ensayo clínico por los Estados miembros.
5. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 4, a menos que exista un interés público superior que justifique su divulgación, los datos que se presenten en un expediente de solicitud no se harán públicos antes de haberse adoptado una decisión sobre el ensayo clínico.
6. La base de datos de la UE solo contendrá datos personales en la medida en que sea necesario para la aplicación del apartado 2.
7. No será de acceso público ningún dato personal de los sujetos de ensayo.
8. La interfaz de usuario de la base de datos de la UE estará disponible en todas las lenguas oficiales de la Unión.
9. El promotor actualizará permanentemente en la base de datos de la UE la información sobre cualesquiera cambios en los ensayos clínicos que no sean modificaciones sustanciales, pero sean importantes para la supervisión del ensayo clínico por los Estados miembros implicados.
10. La Agencia, la Comisión y los Estados miembros garantizarán que el sujeto pueda ejercitar de forma efectiva su derecho de información, acceso, rectificación y oposición, de conformidad con el Reglamento (CE) no 45/2001 y con la legislación nacional en materia de protección de datos en aplicación de la Directiva 95/46/CE. Garantizarán que el sujeto titular de los datos pueda ejercitar de forma efectiva su derecho de acceso a los datos que le conciernen, y el de rectificación o eliminación de los datos inexactos o incompletos. Dentro de sus competencias respectivas, la Agencia, la Comisión, la Agencia y los Estados miembros velarán por que, de conformidad con el Derecho aplicable, se supriman los datos inexactos o tratados de forma ilícita. Las correcciones y supresiones se realizarán lo antes posible y, en cualquier caso, dentro del plazo de 60 días a partir de la solicitud presentada por el sujeto titular de los datos.
Artículo 82
Funcionalidad del portal de la UE y de la base de datos de la UE
1. La Agencia, en colaboración con los Estados miembros y la Comisión, definirá las especificaciones funcionales del portal de la UE y de la base de datos de la UE, y fijará el calendario para su aplicación.
2. El Consejo de Administración de la Agencia, sobre la base de un informe de auditoría independiente, informará a la Comisión después de haber verificado que el portal de la UE y la base de datos de la UE han alcanzado la plena funcionalidad y los sistemas cumplen las especificaciones funcionales establecidas de conformidad con el apartado 1.
3. La Comisión, cuando considere que se cumplen las condiciones mencionadas en el apartado 2, publicará un aviso a tal efecto en el Diario Oficial de la Unión Europea.
CAPÍTULO XV
COOPERACIÓN ENTRE LOS ESTADOS MIEMBROS
Artículo 83
Puntos nacionales de contacto
1. Cada Estado miembro designará un punto nacional de contacto para facilitar los procedimientos establecidos en los capítulos II y III.
2. Cada Estado miembro comunicará el punto de contacto mencionado en el apartado 1 a la Comisión, que publicará una lista de los puntos nacionales de contacto.
Artículo 84
Apoyo de la Agencia y de la Comisión
La Agencia apoyará la cooperación de los Estados miembros en los procedimientos de autorización de comercialización establecidos en los capítulos II y III del presente Reglamento mediante el mantenimiento y la actualización del portal de la UE y de la base de datos de la UE, de conformidad con la experiencia adquirida durante la aplicación del presente Reglamento.
La Comisión apoyará la cooperación de los Estados miembros, mencionada en el artículo 44, apartado 2.
Artículo 85
Grupo de consulta y coordinación sobre ensayos clínicos
1. Se crea un Grupo de Consulta y Coordinación sobre Ensayos Clínicos (GCEC), compuesto por representantes de los puntos nacionales de contacto a que hace referencia el artículo 83.
2. El GCEC tendrá las siguientes funciones:
a)
favorecer el intercambio de información entre los Estados miembros y la Comisión sobre la experiencia adquirida en la aplicación del presente Reglamento;
b)
asistir a la Comisión para que preste la ayuda a la que hace referencia el artículo 84, párrafo segundo;
c)
formular recomendaciones sobre los criterios relativos a la selección de un Estado miembro notificante.
3. El GCEC estará presidido por un representante de la Comisión.
4. Se reunirá periódicamente y cada vez que la situación lo requiera, a petición de la Comisión o de un Estado miembro. Se inscribirá en el orden del día de la reunión cualquier punto que solicite la Comisión o un Estado miembro.
5. La Comisión se encargará de la Secretaría del GCEC.
6. El GCEC elaborará su reglamento interno. Dicho reglamento interno se hará público.
CAPÍTULO XVI
TASAS
Artículo 86
Principio general
El presente Reglamento no excluye la posibilidad de que los Estados miembros cobren una tasa por las actividades establecidas en el presente Reglamento, siempre que su nivel se fije de forma transparente y sobre la base del principio de recuperación de los costes. Los Estados miembros podrán fijar tasas reducidas para los ensayos clínicos sin ánimo comercial.
Artículo 87
Un pago por actividad y por Estado miembro
Un Estado miembro no podrá exigir, por una evaluación en el sentido de los capítulos II y III, pagos múltiples a los diversos organismos que intervienen en la misma.
CAPÍTULO XVII
ACTOS DE EJECUCIÓN Y ACTOS DELEGADOS
Artículo 88
Procedimiento de comité
1. La Comisión estará asistida por el Comité permanente de medicamentos de uso humano establecido por la Directiva 2001/83/CE. Dicho Comité será un comité en el sentido del Reglamento (UE) no 182/2011.
2. Cuando se haga referencia al presente apartado, se aplicará el artículo 5 del Reglamento (UE) no 182/2011.
Si el comité no emite un dictamen, la Comisión no adoptará el proyecto de acto de ejecución y se aplicará el artículo 5, apartado 4, párrafo tercero, del Reglamento (UE) no 182/2011.
Artículo 89
Ejercicio de la delegación
1. Se otorgan a la Comisión los poderes para adoptar actos delegados en las condiciones establecidas en el presente artículo.
2. Los poderes para adoptar actos delegados mencionados en los artículos 27, 39, 45, en el artículo 63, apartado 1, y en el artículo 70 se otorgan a la Comisión por un período de cinco años a partir de la fecha que se menciona en el artículo 99, párrafo segundo. La Comisión elaborará un informe sobre los poderes delegados a más tardar seis meses antes de que finalice el período de cinco años. La delegación de poderes se prorrogará tácitamente por períodos de idéntica duración, excepto si el Parlamento Europeo o el Consejo se oponen a dicha ampliación a más tardar tres meses antes de que finalice cada plazo.
3. La delegación de poderes a que se refieren los artículos 27, 39, 45, el artículo 63, apartado 1, y en el artículo 70 podrá ser revocada en cualquier momento por el Parlamento Europeo o por el Consejo. La decisión de revocación pondrá término a la delegación de los poderes que en ella se especifiquen. La decisión surtirá efecto al día siguiente de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea o en una fecha posterior indicada en la misma. No afectará a la validez de los actos delegados que ya estén en vigor.
4. Tan pronto como la Comisión adopte un acto delegado lo notificará simultáneamente al Parlamento Europeo y al Consejo.
5. Un acto delegado adoptado con arreglo a los artículos 27, 39, 45, al artículo 63, apartado 1, y al artículo 70 entrará en vigor únicamente si, en un plazo de dos meses desde su notificación al Parlamento Europeo y al Consejo, ni el Parlamento Europeo ni el Consejo formulan objeciones o si, antes del vencimiento de dicho plazo, tanto el uno como el otro informan a la Comisión de que no las formularán. El plazo se prorrogará dos meses a iniciativa del Parlamento Europeo o del Consejo.
CAPÍTULO XVIII
OTRAS DISPOSICIONES
Artículo 90
Requisitos específicos aplicables a grupos especiales de medicamentos
El presente Reglamento no afectará a la aplicación de las disposiciones legales nacionales que prohíben o restringen el uso de cualquier tipo específico de células humanas o animales, o la venta, el suministro o el uso de medicamentos que consistan en dichas células, las contengan o deriven de ellas, o de medicamentos utilizados como abortivos, o medicamentos que contengan estupefacientes en el sentido de los convenios internacionales en vigor como el Convenio Único de 1961 sobre Estupefacientes de las Naciones Unidas. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión dichas disposiciones nacionales.
No podrán realizarse ensayos clínicos de terapia génica que produzcan modificaciones en la identidad genética germinal del sujeto.
Artículo 91
Relación con otros actos legislativos de la Unión
El presente Reglamento se aplicará sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 97/43/Euratom del Consejo (13), la Directiva 96/29/Euratom del Consejo (14), la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (15), la Directiva 2004/23/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (16), la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (17), la Directiva 2010/53/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (18), y la Directiva 2009/41/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (19).
Artículo 92
Medicamentos en investigación, otros productos y procedimientos gratuitos para el sujeto de ensayo
Sin perjuicio de la competencia de los Estados miembros para establecer su política sanitaria, y en materia de organización y suministro de servicios sanitarios y asistencia médica, los costes de los medicamentos en investigación, de los medicamentos auxiliares, de los productos sanitarios utilizados para administrarlos y de los procedimientos exigidos específicamente por el protocolo no serán sufragados por el sujeto de ensayo, salvo que en el Derecho del Estado miembro de que se trate se disponga de otro modo.
Artículo 93
Protección de datos
1. Los Estados miembros aplicarán la Directiva 95/46/CE al tratamiento de los datos personales que realicen en virtud del presente Reglamento.
2. El Reglamento (CE) no 45/2001 se aplicará al tratamiento de los datos personales que la Comisión y la Agencia realicen en virtud del presente Reglamento.
Artículo 94
Sanciones
1. Los Estados miembros determinarán el régimen de sanciones aplicables por incumplimiento del presente Reglamento y adoptarán cuantas medidas sean necesarias para garantizar que dichas sanciones se apliquen. Las sanciones establecidas deberán ser efectivas, proporcionadas y disuasorias.
2. El régimen a que se refiere el apartado 1 abordará, entre otros, los aspectos siguientes:
a)
incumplimiento de las disposiciones que establece el presente Reglamento en materia de presentación de información destinada a ser puesta a disposición del público en la base de datos de la UE;
b)
incumplimiento de las disposiciones que establece el presente Reglamento en materia de seguridad de los sujetos.
Artículo 95
Responsabilidad civil y penal
El presente Reglamento se entenderá sin perjuicio del Derecho nacional y de la Unión en cuanto a la responsabilidad civil y penal del promotor o del investigador.
CAPÍTULO XIX
DISPOSICIONES FINALES
Artículo 96
Derogación
1. La Directiva 2001/20/CEE queda derogada a partir de la fecha establecida en el artículo 99, párrafo segundo.
2. Las referencias a la Directiva 2001/20/CE se entenderán como referencias al presente Reglamento y se leerán con arreglo al cuadro de correspondencias que figura en el anexo VII.
Artículo 97
Revisión
Cinco años después de la fecha establecida en el artículo 99, párrafo segundo y, a continuación, con cadencia quinquenal, la Comisión presentará un informe al Parlamento Europeo y al Consejo sobre la aplicación del presente Reglamento. Dicho informe incluirá una evaluación de la repercusión que el Reglamento haya tenido en el progreso científico y tecnológico, facilitará información completa sobre los diferentes tipos de ensayos clínicos autorizados con arreglo al presente Reglamento y señalará las medidas que deben adaptarse para mantener la competitividad de la investigación clínica europea. La Comisión presentará, si procede, una propuesta legislativa basada en ese informe a fin de actualizar las disposiciones establecidas en el presente Reglamento.
Artículo 98
Disposición transitoria
1. No obstante lo dispuesto en el artículo 96, apartado 1, del presente Reglamento, cuando la solicitud de autorización de un ensayo clínico se haya presentado antes de la fecha establecida en el artículo 99, párrafo segundo, del presente Reglamento, de conformidad con la Directiva 2001/20/CE, el ensayo clínico seguirá rigiéndose por dicha Directiva, hasta tres años a partir de dicha fecha.
2. No obstante lo dispuesto en el artículo 96, apartado 1, del presente Reglamento, cuando la solicitud de autorización de un ensayo clínico se haya presentado entre seis meses después de la fecha de publicación relativa del aviso contemplado en el artículo 82, apartado 3, del presente Reglamento, y 18 meses después de la publicación de dicho aviso o, si la publicación de dicho aviso se produce antes del 28 de noviembre de 2015, cuando esa solicitud se presente entre el 28 de mayo de 2016, y el 28 de mayo de 2017, ese ensayo clínico podrá iniciarse de conformidad con los artículos 6, 7 y 9 de la Directiva 2001/20/CE. Dicho ensayo clínico seguirá rigiéndose por dicha Directiva hasta 42 meses después de la publicación del aviso contemplado en el artículo 82, apartado 3, del presente Reglamento o, si esa publicación se produce antes del 28 de noviembre de 2015, hasta el 28 de mayo de 2019.
Artículo 99
Entrada en vigor
La presente Directiva entrará en vigor a los veinte días de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Será aplicable a partir de seis meses después de la publicación del aviso contemplado en el artículo 82, apartado 3, pero en ningún caso antes del 28 de mayo de 2016.
El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.
Hecho en Estrasburgo, el 16 de abril de 2014.