ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 357/2014 НА КОМИСИЯТА
от 3 февруари 2014 година
за допълване на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета и Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета по отношение на случаите, в които може да се наложи изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаване на разрешение за търговия
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 22б от нея,
като взе предвид Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата (2), и по-специално член 10б от него,
като има предвид, че:
(1)
Решенията за предоставяне на разрешения за лекарствени продукти следва да се вземат въз основа на обективни критерии за качество, безопасност и ефикасност на съответните лекарствени продукти, за да се гарантира, че на пазара се предлагат и на пациентите се прилагат само лекарствени продукти с високо качество. Следователно новите лекарствени продукти трябва да бъдат обект на задълбочени проучвания, включително клинични изпитвания за ефикасност преди разрешаването им.
(2)
Съгласно член 21а, буква е) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) от Регламент (ЕО) № 726/2004 в определени случаи може да бъде необходимо наличните към момента на предоставяне на разрешението данни да бъдат допълнени с информация относно ефикасността на лекарствения продукт във връзка с опасения, чието отстраняване не е било възможно преди предоставянето на разрешението за търговия. Освен това в съответствие с член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 наличието на нова информация, получена след като разрешението е предоставено, може да наложи основно преразглеждане на предходните оценки на ефикасността, както и привеждане на допълнителни потвърждаващи ефикасността данни, като в същото време разрешението за търговия се запазва. И в двата случая националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата и Комисията (наричани по-нататък „компетентните органи“) могат да изискат от титуляря на разрешението за търговия да проведе проучване за ефикасност след получаване на разрешението.
(3)
Задължението за провеждане на такова проучване следва да бъде продиктувано от наличието на аргументирани опасения от научно естество, които могат да имат пряко отношение към запазването на разрешението за търговия. Това задължение не следва да бъде използвано като основание за по-ранно предоставяне на разрешение за търговия. Съгласно член 22а, параграф 1 от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004 задължението за провеждане на подобно проучване следва да се обоснове поотделно за всеки конкретен случай, като се вземат предвид характеристиките на лекарствения продукт и наличните данни. Проучването следва да осигури на компетентните органи и на титуляря на разрешението за търговия необходимата информация с цел или да се допълнят първоначално представените данни, или да се провери дали разрешението за търговия следва да се запази в първоначалния си вид, да се промени действието му, временно да се спре или да се отмени въз основа на новите данни от проучването.
(4)
С разпоредбите на член 22б от Директива 2001/83/ЕО и член 10б от Регламент (ЕО) № 726/2004 Комисията се оправомощава да определи случаите, в които може да бъде наложено изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение. В интерес на прозрачността и правната сигурност, както и с оглед на развитието на научните познания е целесъобразно да се изготви списък на конкретните случаи и обстоятелства, които биха могли да се вземат под внимание.
(5)
В различни терапевтични области като начин за определяне на ефикасността на лекарствените продукти при клинични изследвания за проучване или потвърждаване на резултати се използват алтернативни крайни точки за ефикасност, като например биомаркери или намаляване на размера на туморите при онкологичните заболявания. За обосноваването на оценката въз основа на тези алтернативни крайни точки за ефикасност може да са необходими допълнителни данни относно ефикасността, събрани след предоставянето на разрешението, с цел да се провери въздействието на конкретната интервенция върху клиничните резултати или развитието на заболяването. Може да е необходимо също така да се провери дали данните за преживяемостта по време на периода след предоставянето на разрешението опровергават или, напротив, потвърждават резултатите, установени въз основа на алтернативните крайни точки за ефикасност.
(6)
Някои лекарствени продукти редовно се използват в комбинация с други. Макар че заявителите, кандидатстващи за разрешително за търговия, следва да включат ефекта от тези комбинации в обхвата на клиничните изследвания, в много случаи не е необходимо, нито е оправдано да се изследват всички възможни комбинации, включени в разрешението за търговия преди предоставянето му. Вместо това научната оценка може да стъпи частично върху екстраполацията на вече съществуващи данни. В някои случаи за конкретни комбинации може да е уместно да се съберат допълнителни клинични доказателства след получаването на разрешението, ако чрез проучванията могат да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати до този момент. Това се отнася по-специално за комбинациите, които се използват или се очаква да се използват в ежедневната медицинска практика.
(7)
При основните клинични изследвания, провеждани преди предоставянето на разрешение за търговия, гарантирането на солиден и представителен обхват на всички различни групи от пациенти, към които се прилага лекарственият продукт, може да се окаже трудна задача. Това не винаги обезсилва цялостния благоприятен резултат от оценката на ползите и рисковете на продукта към момента на разрешаването му. За някои определени групи обаче, при които се наблюдава повече несигурност, що се отнася до ползите, може да бъде необходима допълнителна обосновка на ефективността, както и провеждане на специално насочени клинични изследвания на етапа след предоставяне на разрешението.
(8)
В общия случай липсва задължително изискване за дългосрочно проследяване на ефикасността на лекарствените продукти като част от проучванията, провеждани след разрешаването им, дори за лекарствените продукти, разрешени за хронични заболявания. В много случаи въздействието на даден лекарствен продукт отслабва с течение на времето, което налага промяна в терапията. Същевременно това не компрометира непременно съотношението между ползите и рисковете при този лекарствен продукт, нито благоприятния ефект от него до този момент. В изключителни случаи, когато потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на положителното съотношение между ползите и рисковете от дадена интервенция, следва да бъде наложено изискването за провеждане на проучвания след разрешаването на лекарствените продукти. Пример за такива случаи са иновативните терапии, при които се предполага, че интервенцията ще доведе до изменение в развитието на заболяването.
(9)
Като изключение, провеждането на проучвания в ежедневната медицинска практика може да се изисква, когато са налице ясни доказателства, че установените чрез рандомизирани контролирани клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от условията на реалната среда или реалната употреба на продукта или когато конкретният научен аспект, представляващ интерес, може да бъде проучен най-добре чрез данни, осигурявани в хода на ежедневната медицинска практика. Освен това провеждането на проучвания на ефикасността по отношение на защитната функция на ваксините не винаги е възможно. Вместо това могат да се използват оценките от прогнозните проучвания на ефективността, провеждани по време на имунизационните кампании след разрешаването на продукта, за да се получат допълнителни данни за това доколко дадена ваксина може да осигури краткосрочна или дългосрочна защита.
(10)
По време на жизнения цикъл на даден разрешен лекарствен продукт може да настъпят съществени промени в стандартите по отношение на диагностицирането, терапията или профилактиката на дадено заболяване, които да доведат до необходимост от възобновяване на дискусията относно установеното съотношение между рисковете и ползите при този продукт. Съдът на Европейския съюз постанови, че промяната в съществуващия сред медицинската общност консенсус по отношение на подходящите критерии за оценка на терапевтичната ефективност на даден лекарствен продукт може да се разглежда като наличие на конкретни и обективни фактори, които могат да се превърнат в основание за неблагоприятна оценка на съотношението между ползите и рисковете от конкретния продукт (3). Следователно може да възникне необходимост от нови доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт с цел да се запази благоприятната оценка на съотношението на ползите и рисковете от него. Аналогично, ако натрупаните познания за конкретно заболяване или за фармакологията на даден лекарствен продукт поставят под въпрос критериите, използвани за установяването на неговата ефикасност към момента на предоставяне на разрешението за търговия, може да се обмисли необходимостта от провеждане на допълнителни проучвания.
(11)
За да бъдат събрани съдържателни данни, е необходимо е да се гарантира, че проучванията за ефикасност, които ще бъдат провеждани след предоставянето на разрешение за търговия, ще бъдат насочени към решаване на конкретния проблем.
(12)
Компетентните органи могат да наложат задължения за гарантиране или потвърждаване на ефикасността на лекарствен продукт за хуманна употреба в контекста на разрешение за търговия, предоставено при определени условия, и/или разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства или в резултат на процедура, започната съгласно членове 31 и 107и от Директива 2001/83/ЕО или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004. Освен това може да е необходимо титулярите на разрешения за търговия с лекарствен продукт за модерна терапия или лекарствен продукт за педиатрична употреба да се съобразят с определени мерки, за да се гарантира проследяването на ефикасността. Това поражда необходимост от провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение за търговия. Необходимостта от тези проучвания следва да бъде оценена в контекста на тези процедури и независимо от случаите и обстоятелствата, посочени в настоящия регламент,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
1. В съответствие с член 21а, буква е) и член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията могат на наложат на титуляр на разрешение за търговия изискването за провеждане на проучване за ефикасност след получаването на разрешението:
а)
когато по отношение на определени аспекти, свързани с ефикасността на лекарствения продукт, са установени опасения, които могат да бъдат отстранени само след пускането на пазара на лекарствения продукт;
б)
когато познанията по отношение на конкретното заболяване, клиничната методология или употребата на даден лекарствен продукт в реални условия показват, че може да е необходимо предишните оценки на ефикасността да бъдат преразгледани основно.
2. Националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията прилагат само параграф 1, когато възникне един или когато възникнат няколко от следните случаи:
а)
първоначалната оценка на ефикасността е въз основа на алтернативни крайни точки за ефикасност, поради което е необходима проверка на ефекта от интервенцията върху клиничните резултати или развитието на заболяването или потвърждение на предишни предположения относно ефикасността;
б)
по отношение на лекарствените продукти, използвани в комбинация с други лекарствени продукти, е налице необходимост от допълнителни данни относно ефикасността, за да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати към момента на разрешаването на лекарствения продукт;
в)
по отношение на определени групи от пациенти са налице съмнения относно ефикасността на лекарствения продукт, които не са могли да бъдат отстранени преди предоставянето на разрешението за търговия и по отношение на които са необходими допълнителни клинични доказателства;
г)
потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на благоприятната оценка на съотношението между ползите и рисковете от лекарствения продукт;
д)
доказаните чрез клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от употребата на лекарствения продукт в реални условия или, по отношение на ваксините - провеждането на проучвания за ефикасност относно защитната функция на ваксините не е било възможно;
е)
налице е промяна в познанията относно дадено заболяване или относно фармакологията на даден лекарствен продукт, която налага получаването на допълнителни доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт;
ж)
налице са нови конкретни и обективни научни фактори, които могат да бъдат основание за основно преразглеждане на предишните оценки на ефикасността.
3. Случаите, посочени в параграфи 1 и 2, не засягат налагането на задължение на титуляря на разрешение за търговия за провеждане на проучване за ефикасност след получаване на разрешението в контекста на някой от следните случаи:
а)
разрешение за търговия, предоставено при определени условия в съответствие с член 14, параграф 7 от Регламент (ЕО) № 726/2004;
б)
разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства и при определени условия в съответствие с член 14, параграф 8 от Регламент (ЕО) № 726/2004 или член 22 от Директива 2001/83/ЕО;
в)
разрешение за търговия, предоставено за лекарствен продукт за модерна терапия, в съответствие с член 14 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета (4);
г)
педиатрична употреба на лекарствен продукт в съответствие с член 34, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета (5);
д)
процедура, започната в съответствие член 31 или 107и от Директива 2001/83/ЕО, или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 2
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 3 февруари 2014 година.
DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) št. 357/2014
z dne 3. februarja 2014
o dopolnitvi Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta in Uredbe (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta v zvezi z razmerami, v katerih se lahko zahteva izvedba študij učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja
(Besedilo velja za EGP)
EVROPSKA KOMISIJA JE -
ob upoštevanju Pogodbe o delovanju Evropske unije,
ob upoštevanju Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (1) in zlasti člena 22b Direktive,
ob upoštevanju Uredbe (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 o postopkih Skupnosti za pridobitev dovoljenja za promet in nadzor zdravil za humano in veterinarsko uporabo ter o ustanovitvi Evropske agencije za zdravila (2) in zlasti člena 10b Uredbe,
ob upoštevanju naslednjega:
(1)
Sklepi o izdaji dovoljenj za promet z zdravili bi morali temeljiti na objektivnih merilih kakovosti, varnosti in učinkovitosti zadevnega zdravila, s čimer se zagotovi, da so v prometu in v uporabi le visokokakovostna zdravila. Posledično je treba pred pridobitvijo dovoljenj za nova zdravila opraviti obsežne študije, vključno s kliničnimi preskušanji učinkovitosti.
(2)
V skladu s členom 21a(f) Direktive 2001/83/ES in členom 9(4)(cc) Uredbe (ES) št. 726/2004 je v določenih razmerah podatke, ki so na voljo ob izdaji dovoljenja, morda potrebno dopolniti z dodatnimi informacijami v zvezi z učinkovitostjo zdravil, da se obravnavajo vprašanja, ki jih ob izdaji dovoljenja ni bilo mogoče rešiti. Poleg tega v skladu s členom 22a(1)(b) Direktive 2001/83/ES in členom 10a(1)(b) Uredbe (ES) št. 726/2004 informacije, pridobljene po pridobitvi dovoljenja, lahko zahtevajo občutno spremembo prejšnjih ocen učinkovitosti in dodatne, potrdilne podatke o učinkovitosti, pri čemer dovoljenje za promet z zdravilom ostaja veljavno. V obeh primerih lahko nacionalni pristojni organi, Evropska agencija za zdravila in Komisija (v nadaljnjem besedilu: pristojni organi) zahtevajo, da imetnik dovoljenja za promet opravi študijo učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja.
(3)
Z obveznostjo izvedbe študije učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja bi se odpravili določeni utemeljeni znanstveni pomisleki, ki bi lahko neposredno vplivali na ohranitev dovoljenja za promet. Ta obveznost se ne bi smela uporabljati za utemeljevanje prezgodaj pridobljenih dovoljenj za promet. V skladu s členom 22a(1) Direktive 2001/83/ES in členom 10a(1) Uredbe (ES) št. 726/2004 bi morala biti obveznost izvedbe takšne študije upravičena na podlagi vsakega posameznega primera, prav tako pa bi morala upoštevati lastnosti zdravila in razpoložljive podatke. Pristojnim organom in imetniku dovoljenja za promet bi morala študija zagotoviti potrebne informacije, s katerimi lahko dopolnijo prvotne dokaze ali preverijo, ali bi bilo treba dovoljenje za promet na podlagi novih podatkov, pridobljenih v študiji, ohraniti, spremeniti, začasno preklicati ali ukiniti.
(4)
Člen 22b Direktive 2001/83/ES in člen 10b Uredbe (ES) št. 726/2004 pooblaščata Komisijo za določanje razmer, v katerih bi lahko bile potrebne študije učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja. Zaradi preglednosti in pravne varnosti in glede na napredek znanstvenih spoznanj je primerno sestaviti seznam razmer in okoliščin, ki jih je morda treba upoštevati.
(5)
Na različnih področjih zdravljenja se kot orodje za določanje učinkovitosti zdravil v raziskovalnih ali potrditvenih študijah uporabljajo nadomestni izidi, kot so na primer biološki označevalci ali zmanjševanje tumorja v onkologiji. Za podkrepitev ocen, ki temeljijo na navedenih izidih, je lahko pomembno, da se v obdobju po pridobitvi dovoljenja zberejo dodatni podatki o učinkovitosti, da se preveri vpliv uporabe na klinični izid ali razvoj bolezni. Prav tako bi morda bilo treba preveriti, ali so splošni podatki o preživetju v obdobju po pridobitvi dovoljenja neskladni z nadomestnimi izidi ali jih potrjujejo.
(6)
Nekatera zdravila se lahko redno uporabljajo v kombinaciji z ostalimi zdravili. Čeprav se od vlagatelja vloge za dovoljenje za promet pričakuje, da v okviru kliničnih študij obravnava učinke takšnih kombinacij, pogosto ni potrebno niti primerno, da se pred pridobitvijo dovoljenja raziščejo vse možne kombinacije, ki jih na splošno pokriva dovoljenje za promet. Namesto tega lahko znanstvena ocena delno temelji na ekstrapolaciji obstoječih podatkov. V nekaterih primerih je lahko pomembno, da se po pridobitvi dovoljenja pridobijo dodatni klinični dokazi o določenih kombinacijah, če bi takšne študije lahko razjasnile negotovosti, ki še niso bile obravnavane. To zlasti velja v primerih, ko se takšne kombinacije uporabljajo ali se pričakuje, da se bodo uporabljale v vsakodnevni medicinski praksi.
(7)
V ključnih kliničnih študijah, opravljenih pred izdajo dovoljenja za promet, je včasih težko pridobiti zanesljiv vzorec vseh podpopulacij, ki zdravilo uporabljajo. To nima nujno negativnega vpliva na splošno pozitivno razmerje med koristjo in tveganjem v času pridobitve dovoljenja. Vendar je v določenih podpopulacijah, pri katerih so se pojavile negotovosti glede koristi, morda potrebno dodatno podkrepiti dokaze o učinkovitosti s ciljno usmerjenimi kliničnimi študijami v obdobju po pridobitvi dovoljenja.
(8)
V običajnih okoliščinah ni nujno dolgoročno nadalje spremljati učinkovitosti zdravil v okviru nadzora po pridobitvi dovoljenja, kar velja tudi za zdravila, odobrena za zdravljenje kroničnih bolezni. V številnih primerih učinki zdravila sčasoma oslabijo in je potrebna ponovna opredelitev zdravljenja. Vendar ni nujno, da bi to negativno vplivalo na razmerje med koristjo in tveganjem zdravila ter oceno koristnih učinkov, ki so se do takrat pokazali. Študije po pridobitvi dovoljenja bi morale biti obvezne v izjemnih primerih, ko obstaja možnost, da bi se zaradi premajhne učinkovitosti v daljšem obdobju pojavili pomisleki glede vzdrževanja pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem uporabe. To bi lahko veljalo za inovativne oblike zdravljenja, s katerimi naj bi spremenili potek bolezni.
(9)
Študije v vsakodnevni medicinski praksi bi se lahko zahtevale v izjemnih primerih, ko obstajajo jasni dokazi, da na korist zdravila, ki se je pokazala v naključnih nadzorovanih kliničnih preskusih, bistveno vplivajo stvarni pogoji uporabe, ali v primerih specifičnih znanstvenih pomislekov, ki jih je najbolje raziskati na podlagi podatkov, zbranih v vsakodnevni medicinski praksi. Poleg tega študije varovalne učinkovitosti cepiv niso vedno izvedljive. Namesto tega bi se lahko uporabile ocene učinkovitosti iz prospektivnih raziskav, opravljenih med akcijami cepljenja v obdobju po pridobitvi dovoljenja, da se pridobijo dodatne informacije o kratkoročnih in dolgoročnih varovalnih lastnostih cepiva.
(10)
Med življenjskim ciklom zdravila z dovoljenjem za promet lahko pride do bistvenih sprememb v standardnem načinu postavljanja diagnoz, zdravljenja ali preprečevanja bolezni, zaradi katerih je treba ponovno razpravljati o vzpostavljenem razmerju med koristjo in tveganjem zdravila. Sodišče Evropske unije je odločilo, da je spremenjeno soglasje znotraj medicinske skupnosti glede primernih meril za ocenjevanje terapevtske učinkovitosti zdravila lahko konkreten in objektiven dejavnik, ki je lahko podlaga za negativno oceno razmerja med koristjo in tveganjem zadevnega zdravila (3). Zato bi morda bilo treba zagotoviti nove dokaze o učinkovitosti zdravila, na podlagi katerih bi se ohranila pozitivna ocena razmerja med koristjo in tveganjem. Prav tako bi bilo morda treba razmisliti o dodatnih študijah, če so zaradi boljšega razumevanja bolezni ali farmakologije zdravila merila za določanje učinkovitosti iz časa, ko je bilo dovoljenje za promet izdano, postala vprašljiva.
(11)
Za pridobitev pomembnih podatkov je treba zagotoviti, da je študija učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja primerno zasnovana za razrešitev znanstvenih vprašanj, ki jih namerava obravnavati.
(12)
Pristojni organi lahko naložijo obveznosti za zagotavljanje ali potrjevanje učinkovitosti zdravil za uporabo v humani medicini v okviru pogojnega dovoljenja za promet in/ali dovoljenja za promet, izdanega pod izjemnimi okoliščinami, ali po izvedenem postopku napotitve v skladu s členoma 31 in 107i Direktive 2001/83/ES ali členom 20 Uredbe (ES) št. 726/2004. Poleg tega bodo imetniki dovoljenja za promet z zdravili za napredno zdravljenje ali z zdravili za pediatrično uporabo morda morali izvajati določene ukrepe za zagotovitev nadaljnjega spremljanja učinkovitosti. Zato bo treba izvesti študijo učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja. Potrebo po takšni študiji bi bilo treba oceniti v okviru navedenih postopkov in neodvisno od specifičnih razmer in okoliščin iz te uredbe -
SPREJELA NASLEDNJO UREDBO:
Člen 1
1. Nacionalni pristojni organi, Evropska agencija za zdravila ali Komisija lahko od imetnika dovoljenja za promet zahtevajo izvedbo študije učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja v skladu s členom 21a(f) in členom 22a(1)(b) Direktive 2001/83/ES ter členoma 9(4)(cc) in 10a(1)(b) Uredbe (ES) št. 726/2004:
(a)
če se pojavijo pomisleki glede nekaterih vidikov učinkovitosti zdravila, ki se lahko razrešijo šele po tem, ko je bilo zdravilo dano v promet;
(b)
če razumevanje bolezni, klinična metodologija ali uporaba zdravila v stvarnih pogojih pokažejo, da bo morda potrebna korenita sprememba predhodnih ocen učinkovitosti.
2. Nacionalni pristojni organi, Evropska agencija za zdravila ali Komisija odstavek 1 uporabljajo samo v naslednjih primerih:
(a)
prvotna ocena učinkovitosti temelji na nadomestnih izidih, zato je treba preveriti vpliv uporabe na klinični rezultat ali razvoj bolezni ali potrditi prvotne ocene učinkovitosti;
(b)
pri zdravilih, ki se uporabljajo v kombinaciji z ostalimi zdravili, so potrebni dodatni podatki o učinkovitosti, da se razjasnijo negotovosti, ki ob izdaji dovoljenja za promet niso bile obravnavane;
(c)
negotovosti v zvezi z učinkovitostjo zdravila v določenih podpopulacijah, ki niso bile razjasnjene pred pridobitvijo dovoljenja za promet in zahtevajo dodatne klinične dokaze;
(d)
možnost dolgoročno premajhne učinkovitosti, zaradi katere se pojavijo pomisleki glede vzdrževanja pozitivnega razmerja med koristjo in tveganjem zdravila;
(e)
na koristi zdravila, ki so se pokazale pri kliničnem preskušanju, bistveno vpliva uporaba zdravila v stvarnih pogojih ali pa, v primeru cepiv, študije varovalne učinkovitosti niso bile izvedljive;
(f)
sprememba standardnega načina razumevanja bolezni ali farmakologije zdravila, ki zahteva dodatne dokaze o učinkovitosti zdravila;
(g)
novi konkretni in objektivni znanstveni dejavniki, na podlagi katerih bi se lahko sklepalo, da je morda potrebna korenita sprememba predhodnih ocen učinkovitosti.
3. Primeri iz odstavkov 1 in 2 ne posegajo v obveznost imetnika dovoljenja za promet, da izvede študije učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja v naslednjih primerih:
(a)
pogojno dovoljenje za promet v skladu s členom 14(7) Uredbe (ES) št. 726/2004;
(b)
dovoljenje za promet v izjemnih okoliščinah in ob upoštevanju določenih pogojev v skladu s členom 14(8) Uredbe (ES) št. 726/2004 ali členom 22 Direktive 2001/83/ES;
(c)
dovoljenje za promet z zdravili za napredno zdravljenje v skladu s členom 14 Uredbe (ES) št. 1394/2007 Evropskega parlamenta in Sveta (4);
(d)
pediatrična uporaba zdravila v skladu s členom 34(2) Uredbe (ES) št. 1901/2006 Evropskega parlamenta in Sveta (5);
(e)
postopek napotitve v skladu s členom 31 ali 107i Direktive 2001/83/ES ali členom 20 Uredbe (ES) št. 726/2004.
Člen 2
Ta uredba začne veljati dvajseti dan po objavi v Uradnem listu Evropske unije.
Ta uredba je v celoti zavezujoča in se neposredno uporablja v vseh državah članicah.
V Bruslju, 3. februarja 2014