ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) št. 1252/2014
z dne 28. maja 2014
o dopolnitvi Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta v zvezi z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine zdravil za uporabo v humani medicini
(Besedilo velja za EGP)
EVROPSKA KOMISIJA JE -
ob upoštevanju Pogodbe o delovanju Evropske unije,
ob upoštevanju Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (1) in zlasti tretjega odstavka člena 47 Direktive,
ob upoštevanju naslednjega:
(1)
Vse zdravilne učinkovine, ki so proizvedene v Uniji, tudi zdravilne učinkovine, namenjene za izvoz, bi morale biti proizvedene v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine, ki so trenutno določene v tehničnih smernicah o proizvodnji zdravilnih učinkovin, ki jih je objavila Komisija. Načela in smernice dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine je treba določiti v pravno zavezujočem aktu.
(2)
Da bi spodbudili uporabo usklajenih standardov na globalni ravni, bi bilo treba načela in smernice dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine določiti v skladu s smernicami za zdravilne učinkovine, ki jih je določila Mednarodna konferenca o usklajevanju tehničnih zahtev za registracijo zdravil za uporabo v humani medicini.
(3)
Načela in smernice dobre proizvodne prakse bi bilo treba opredeliti v zvezi z vsemi vprašanji, dejavnostmi in postopki, ki so ključni za določitev kakovosti zdravilnih učinkovin, kot so upravljanje kakovosti, osebje, prostori in oprema, dokumentacija, upravljanje materialov, proizvodnja, kontrola kakovosti med proizvodnjo, pakiranje, označevanje, laboratorijski nadzor, vračila, pritožbe in odpoklici, pogodbeno delo in prepakiranje. Da bi zagotovili skladnost s temi načeli in smernicami, bi bilo treba od proizvajalcev zdravilnih učinkovin zahtevati, da vzpostavijo in izvajajo učinkovit sistem za upravljanje kakovosti teh snovi.
(4)
Osebje, ki dela v nehigienskih razmerah, nosi neprimerna oblačila ali morebiti onesnažuje proizvodno območje, lahko ogrozi kakovost zdravilne učinkovine. To bi bilo treba preprečiti z izvajanjem sanitarnih in zdravstvenih navad, ki so primerne za izvajane proizvodne dejavnosti. Te prakse bi bilo treba določiti v sistemu upravljanja kakovosti, ki ga določi proizvajalec zdravilne učinkovine.
(5)
Da bi zagotovili ustrezno kakovost zdravilne učinkovine, je treba čim bolj zmanjšati morebitno onesnaženost in navzkrižno kontaminacijo, tako da se zahteva uporaba objektov, proizvodnih postopkov in zabojnikov, izdelanih za ta namen, ter ustrezen nadzor kontaminacije.
(6)
Zlasti pomembno je, da ne pride do navzkrižne kontaminacije pri pripravi zdravilnih učinkovin, škodljivih za človekovo zdravje. Onesnaženje drugih izdelkov z zdravilnimi učinkovinami, ki povzročajo preobčutljivost, lahko pomeni resno tveganje za javno zdravje, saj izpostavljenost tem snovem zelo pogosto vodi v razvoj preobčutljivosti in alergijskih reakcij. Zato bi morala proizvodnja teh zdravilnih učinkovin potekati zgolj v ločenih proizvodnih območjih. Uporaba ločenih proizvodnih območij je lahko potrebna tudi pri proizvodnji zdravilnih učinkovin, ki so lahko škodljive za zdravje ljudi zaradi njihove potentnosti ali kužne oz. strupene narave. Proizvajalec bi moral za te snovi opraviti oceno tveganja za zdravje ljudi in oceno potrebe po ločenih proizvodnih območjih.
(7)
Da bi olajšal spremljanje, prepoznavanje in reševanje morebitnih težav glede kakovosti ter preveril skladnost z dobro proizvodno prakso, bi moral proizvajalec voditi podrobno evidenco o vseh izvedenih postopkih, ki se nanašajo na proizvodnjo zdravilnih učinkovin, vključno z odstopanji od teh postopkov.
(8)
Da bi zagotovili, da zdravila dosegajo ustrezne standarde kakovosti, varnosti in učinkovitosti, ter zaščitili javno zdravje, bi morali proizvajalci zdravilnih učinkovin nemudoma obvestiti proizvajalce zdravil, ki uporabljajo zdravilno učinkovino, o kakršnih koli spremembah, ki bi lahko vplivale na kakovost zdravilne učinkovine.
(9)
Treba je vzpostaviti ustrezne postopke za evidentiranje in preiskovanje pritožb glede kakovosti ter izvesti odpoklic izdelka, da bi se hitro odzvali na težave s kakovostjo in umaknili s trga zdravilne učinkovine, ki ne izpolnjujejo standardov kakovosti ali resno ogrožajo javno zdravje.
(10)
Kadar proizvajalec zdravilne učinkovine kateri koli del proizvodnje zaupa drugi osebi, je treba v pisni obliki jasno določiti odgovornosti te druge osebe, kar zadeva skladnost z dobro proizvodno prakso in ukrepi za kakovost.
(11)
Upoštevanje dobrih proizvodnih praks v postopku prepakiranja in ponovnega etiketiranja je potrebno, da se prepreči napačno označevanje ali onesnaženje zdravilnih učinkovin v postopku -
SPREJELA NASLEDNJO UREDBO:
Člen 1
Področje uporabe
Ta uredba določa načela in smernice dobre proizvodne prakse za zdravilne učinkovine za zdravila za uporabo v humani medicini, vključno z zdravilnimi učinkovinami, namenjenimi za izvoz.
Člen 2
Opredelitve pojmov
V tej uredbi se uporabljajo naslednje opredelitve pojmov:
1.
„proizvodnja“ pomeni popolno ali delno dejavnost prejema materialov, izdelave, pakiranja, prepakiranja, označevanja, ponovnega označevanja, nadzora kakovosti ali dajanja zdravilnih učinkovin v promet, in s tem povezane kontrole;
2.
„vhodni material zdravilne učinkovine“ pomeni katero koli snov, iz katere se proizvaja ali ekstrahira zdravilna učinkovina;
3.
„intermediat zdravilne učinkovine“ pomeni snov, ki se pridobiva pri proizvodnji zdravilne učinkovine in je namenjena za nadaljnjo predelavo;
4.
„surovina“ pomeni katero koli snov, reagent ali topilo, ki je namenjeno uporabi v proizvodnji zdravilne učinkovine in iz katerega zdravilna učinkovina ni neposredno proizvedena ali ekstrahirana.
Člen 3
Upravljanje kakovosti
1. Proizvajalci zdravilnih učinkovin (v nadaljnjem besedilu: proizvajalec) vzpostavijo, dokumentirajo in izvajajo učinkovit sistem za upravljanje kakovosti teh snovi v proizvodnih dejavnostih, ki jih izvajajo (v nadaljnjem besedilu: proizvodni postopek). Sistem zagotavlja aktivno udeležbo vodstvenega osebja in osebja, ki dela v proizvodnji.
Sistem zagotavlja, da zdravilne učinkovine izpolnjujejo specifikacije za njihovo kakovost in čistost, določene v skladu s členom 12(1).
Sistem vključuje ukrepe za obvladovanje tveganja na področju kakovosti.
2. Proizvajalec imenuje enoto za kakovost, ki je neodvisna od proizvodne enote in je odgovorna za zagotavljanje in nadzor kakovosti.
3. Proizvajalec izvaja redne notranje revizije in sprejema nadaljnje ukrepe v zvezi z ugotovitvami.
Člen 4
Osebje
1. Proizvajalec zagotovi ustrezno število osebja, ki ima potrebne kvalifikacije, pridobljene preko izobraževanja, usposabljanja ali izkušenj na področju izvajanja in nadzora proizvodnje zdravilnih učinkovin.
2. Osebje skrbi za dobre sanitarne in higienske razmere na območju proizvodnje. Člani osebja ne dostopajo do proizvodnega območja, če:
(a)
trpijo zaradi nalezljivih bolezni ali imajo odprte rane ali druge dermatološke težave na izpostavljeni površini telesa, ki bi lahko negativno vplivale na kakovost in čistost zdravilne učinkovine;
(b)
nosijo oblačila, ki so vidno umazana ali ne ščitijo zdravilne učinkovine pred možnim onesnaženjem s strani osebja ali ne varujejo osebja pred izpostavljenostjo zdravilni učinkovini, ki bi lahko bila škodljiva za zdravje ljudi;
(c)
v trenutku vstopa na območje proizvodnje opravljajo dejavnosti, ki bi lahko onesnažile ali kako drugače ogrozile kakovost zdravilne učinkovine.
Člen 5
Zgradbe in objekti
1. Zgradbe in objekti, ki se uporabljajo za proizvodnjo zdravilnih učinkovin, so locirani, zasnovani in zgrajeni tako, da ustrezajo predvidenim postopkom in olajšajo čiščenje in vzdrževanje, ob upoštevanju vrste in stopnje proizvodnje, za katero se te zgradbe in objekti uporabljajo.
Objekti in pretok materiala ter osebja v objektih so zasnovani tako, da se različne snovi in materiali hranijo ločeno in ne onesnažujejo drug drugega.
2. Zgradbe se ustrezno vzdržujejo, popravljajo in ohranjajo v čistem stanju.
3. Zdravilne učinkovine, ki povzročajo preobčutljivost, se proizvajajo v ločenih proizvodnih območjih.
Pri izvajanju proizvodnih dejavnosti proizvajalec oceni potrebo po ločenih proizvodnih območjih za druge zdravilne učinkovine, ki so lahko škodljive za zdravje ljudi zaradi njihove potentnosti, toksičnosti ali infektivnosti. Pri oceni se ovrednoti tveganje za zdravje ljudi, ki ga predstavljajo navedene zdravilne učinkovine, ob upoštevanju potentnosti, toksičnosti in infektivnosti zdravilne učinkovine ter obstoječih postopkov za zmanjševanje tveganja. Ocena se dokumentira v pisni obliki.
Kadar ocena pokaže tveganje za zdravje ljudi, se zdravilna učinkovina proizvaja v ločenih proizvodnih območjih.
Člen 6
Oprema
1. Oprema, ki se uporablja pri proizvodnji zdravilnih učinkovin, je ustrezno oblikovana, velika in locirana za predvideno uporabo, čiščenje, vzdrževanje in, kjer je primerno, higienizacijo.
Oprema je sestavljena in upravljana tako, da površine, ki pridejo v stik s surovinami, vhodnimi materiali zdravilne učinkovine, intermediati zdravilne učinkovine ali zdravilnimi učinkovinami, ne spremenijo kakovosti surovin, vhodnih materialov zdravilne učinkovine, intermediatov zdravilne učinkovine ali zdravilnih učinkovin do te mere, da ne bi bili več v skladu s specifikacijami, določenimi v skladu s členom 12(1).
2. Proizvajalec vzpostavi pisne postopke za čiščenje opreme in naknadno preverjanje njene primernosti za uporabo v proizvodnem postopku.
3. Nadzor, tehtanje, merjenje, spremljanje in preskusna oprema, ki je bistvenega pomena za zagotavljanje kakovosti zdravilne učinkovine, se prilagodijo v skladu s pisnimi postopki in vzpostavljenim razporedom.
Člen 7
Dokumentacija in evidence
1. Proizvajalec vzpostavi in vzdržuje sistem dokumentiranja in pisne postopke, ki zajemajo proizvodni postopek.
Vsi dokumenti v zvezi s proizvodnim postopkom se pripravijo, pregledajo, odobrijo in razširjajo skladno s pisnimi postopki.
Proizvajalec hrani evidence za vsaj naslednje elemente v zvezi s proizvodnim postopkom:
1.
čiščenje in uporaba opreme;
2.
poreklo surovin, vhodnih snovi zdravilnih učinkovin in intermediatov zdravilnih učinkovin;
3.
kontrole v zvezi s surovinami, vhodnimi snovmi zdravilnih učinkovin in intermediati zdravilnih učinkovin;
4.
uporaba surovin, vhodnih snovi zdravilnih učinkovin in intermediatov zdravilnih učinkovin;
5.
označevanje zdravilnih učinkovin in embalažnega materiala;
6.
glavna navodila za proizvodnjo;
7.
proizvodne serije in kontrola serij;
8.
laboratorijski nadzor.
Izdajanje, pregledovanje, zamenjevanje in odstranjevanje dokumentov, ki se nanašajo na proizvodni postopek, se kontrolirajo, podatki o njihovem pregledu, zamenjavi in odstranitvi pa se hranijo.
2. Vse s kakovostjo povezane dejavnosti, ki se izvajajo med proizvodnim postopkom, se evidentirajo takrat, ko se izvedejo. Kakršno koli odstopanje od pisnih postopkov iz člena 7(1) se dokumentira in pojasni. Odstopanja, ki vplivajo na kakovost zdravilne učinkovine ali zaradi katerih zdravilna učinkovina ne izpolnjuje zahtev iz člena 12(1), se preučijo, preiskava in njeni zaključki pa se dokumentirajo.
3. Po opravljenih dejavnostih proizvodnje in nadzora proizvajalec hrani vse evidence o proizvodnji in nadzoru vsaj eno leto od datuma izteka roka uporabnosti serije. Za zdravilne učinkovine z datumi ponovnega preskušanja proizvajalec hrani evidenco vsaj tri leta potem, ko je bila popolna serija dana v promet.
Člen 8
Upravljanje z materiali
1. Proizvajalec ima vzpostavljene pisne postopke za zagotavljanje kakovosti vhodnih snovi, ki zajemajo naslednje elemente:
1.
prejem;
2.
identificiranje;
3.
karanteno;
4.
shranjevanje;
5.
ravnanje;
6.
vzorčenje;
7.
preskušanje;
8.
odobritev;
9.
zavrnitev.
2. Proizvajalec ima vzpostavljen sistem za ocenjevanje dobaviteljev kritičnih surovin.
Člen 9
Nadzor proizvodnje in postopka
1. Proizvodne dejavnosti se kontrolirajo, da se spremlja in prilagaja proizvodni postopek ali da se preveri, ali zdravilna učinkovina ustreza specifikacijam o kakovosti in čistosti v skladu s členom 12(1). Proizvodne dejavnosti, ki so ključnega pomena za zagotovitev, da zdravilna učinkovina izpolnjuje specifikacije o kakovosti iz člena 12(1), se izvajajo pod vizualnim nadzorom kvalificiranega osebja ali podobnim ustreznim nadzorom.
2. Tehtanje in merjenje surovin in vhodnih snovi zdravilnih učinkovin sta natančna in se izvajata na način, ki ne vpliva na njihovo primernost za uporabo.
3. Proizvodne dejavnosti, vključno s kakršno koli dejavnostjo, ki sledi čiščenju intermediatov zdravilne učinkovine ali zdravilne učinkovine, se izvajajo tako, da se prepreči onesnaženje surovin, vhodnih snovi zdravilne učinkovine, intermediatov zdravilne učinkovine in zdravilne učinkovine z drugimi materiali.
Člen 10
Pakiranje in označevanje
1. Zabojniki zagotavljajo ustrezno zaščito pred kvarjenjem ali onesnaženjem zdravilne učinkovine od trenutka, ko se zdravilna učinkovina zapakira, do trenutka, ko se uporabi pri proizvodnji zdravil.
2. Skladiščenje, tiskanje in uporaba oznak na embalaži zdravilnih učinkovin se nadzirajo. Oznake vsebujejo informacije, ki so potrebne za zagotovitev kakovosti zdravilne učinkovine.
Člen 11
Dajanje v promet
Zdravilna učinkovina se da v promet šele po tem, ko enota za kakovost odobri prodajo.
Člen 12
Laboratorijski nadzor
1. Proizvajalec določi specifikacije za kakovost in čistost zdravilne učinkovine, ki jo proizvaja, in za surovine, vhodne snovi zdravilne učinkovine in intermediate zdravilne učinkovine, ki se uporabljajo v tem postopku.
2. Izvedejo se laboratorijski testi, da se preveri skladnost s specifikacijami iz odstavka 1.
Proizvajalec izda certifikate o analizi za vsako serijo zdravilne učinkovine na zahtevo:
(a)
pristojnih organov posamezne države članice;
(b)
proizvajalcev zdravilnih učinkovin, dobavljenih neposredno ali posredno z zdravilno učinkovino za namen nadaljnje obdelave, pakiranja, prepakiranja, označevanja ali ponovnega označevanja zdravilne učinkovine;
(c)
distributerjev in posrednikov zdravilnih učinkovin;
(d)
proizvajalcev zdravil, dobavljenih neposredno ali posredno z zdravilno učinkovino.
3. Proizvajalec spremlja stabilnost zdravilne učinkovine preko študij stabilnosti. Datumi izteka roka uporabnosti ali ponovnega preskušanja zdravilnih učinkovin se določijo na podlagi ocene podatkov iz študij stabilnosti. Ustrezno identificirani vzorci zdravilnih učinkovin se hranijo v skladu z načrtom vzorčenja, določenim na podlagi roka uporabnosti zdravilne učinkovine.
Člen 13
Validacija
Proizvajalec vzpostavi in izvaja politiko validiranja za tiste postopke, ki so ključnega pomena za zagotovitev, da zdravilna učinkovina ustreza specifikacijam za kakovost in čistost, določenim v skladu s členom 12(1).
Člen 14
Nadziranje sprememb
1. Proizvajalec oceni morebiten vpliv vseh sprememb proizvodnega postopka, ki lahko vplivajo na proizvodnjo in nadzor zdravilne učinkovine, na kakovost zdravilne učinkovine, preden začne uvajati te spremembe.
2. Spremembe proizvodnega postopka, ki negativno vplivajo na kakovost zdravilne učinkovine, se ne uvedejo.
3. Proizvajalec zdravilne učinkovine nemudoma obvesti proizvajalce zdravil, ki jih oskrbuje z zdravilno učinkovino, o vseh spremembah proizvodnega postopka, ki lahko vplivajo na kakovost zdravilne učinkovine.
Člen 15
Zavrnitev in vračila
1. Serije zdravilnih učinkovin in intermediati zdravilnih učinkovin, ki ne ustrezajo specifikacijam, določenim v skladu s členom 12(1), se zavrnejo, označijo kot zavrnjeni in dajo v karanteno.
2. Proizvajalec, ki obdeluje ali predeluje zavrnjene serije zdravilne učinkovine, ki niso v skladu s specifikacijami, ali predeluje surovine in topila za ponovno uporabo v proizvodnem postopku, se ravna po postopkih, določenih v skladu s členom 7(1), in izvaja ustrezne kontrole za zagotovitev, da:
(a)
ponovno obdelana ali predelana zdravilna učinkovina ustreza specifikacijam kakovosti, določenim v skladu s členom 12(1);
(b)
so predelane surovine in topila primerni za predvideno uporabo v proizvodnem postopku.
3. Vrnjene zdravilne učinkovine se označijo kot take in dajo v karanteno.
Člen 16
Pritožbe in odpoklici izdelkov
1. Proizvajalec evidentira in razišče vse pritožbe, ki so povezane s kakovostjo.
2. Proizvajalec določi postopke za odpoklic zdravilnih učinkovin iz prometa.
3. Kadar odpoklicana zdravilna učinkovina predstavlja resno nevarnost za javno zdravje, proizvajalec nemudoma obvesti pristojne organe.
Člen 17
Pogodbena proizvodnja
1. Dejavnost proizvodnje ali z njo povezana dejavnost, ki jo v imenu proizvajalca zdravilne učinkovine izvaja druga stranka (v nadaljnjem besedilu: pogodbeni proizvajalec), je predmet pisne pogodbe.
V pogodbi se jasno opredelijo odgovornosti pogodbenega proizvajalca v zvezi z dobro proizvodno prakso.
2. Proizvajalec zdravilne učinkovine nadzira, da so dejavnosti, ki jih izvaja pogodbeni proizvajalec, v skladu z dobro proizvodno prakso.
3. Dejavnost proizvodnje ali z njo povezana dejavnost, ki je bila zaupana pogodbenemu proizvajalcu, se ne odda v podizvajanje tretji osebi brez predhodnega pisnega soglasja proizvajalca zdravilne učinkovine.
Člen 18
Ponovno pakiranje
Kadar proizvajalec prepakira zdravilno učinkovino v zabojnik, ki se razlikuje od prvotnega zabojnika po prostornini ali materialu, iz katerega je narejen, ali njegovi neprepustnosti za svetlobo, opravi študije stabilnosti zdravilne učinkovine in na podlagi teh študij določi datum izteka roka uporabnosti ali datum ponovnega preskušanja.
Člen 19
Začetek veljavnosti
Ta uredba začne veljati dvajseti dan po objavi v Uradnem listu Evropske unije.
Uporabljati se začne 25. maja 2015.
Ta uredba je v celoti zavezujoča in se neposredno uporablja v vseh državah članicah.
V Bruslju, 28. maja 2014