NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
DELEGOVANÉ NARIADENIE KOMISIE (EÚ) č. 1252/2014
z 28. mája 2014,
ktorým sa dopĺňa smernica Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokiaľ ide o zásady a usmernenia vzťahujúce sa na správnu výrobnú prax pre účinné látky do liekov na humánne použitie
(Text s významom pre EHP)
EURÓPSKA KOMISIA,
so zreteľom na Zmluvu o fungovaní Európskej únie,
so zreteľom na smernicu Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES zo 6. novembra 2001, ktorou sa ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch (1), a najmä na jej článok 47 ods. 3,
keďže:
(1)
Všetky účinné látky, ktoré sa vyrábajú v Únii, vrátane účinných látok určených na vývoz, by sa mali vyrábať v súlade so zásadami a usmerneniami vzťahujúcimi sa na správnu výrobnú prax pre účinné látky, ktoré sú v súčasnosti stanovené v technických usmerneniach na výrobu účinných látok, ktoré uverejnila Komisia. Je potrebné v právne záväznom akte stanoviť zásady a usmernenia vzťahujúce sa na správnu výrobnú prax pre účinné látky.
(2)
S cieľom podporiť využívanie harmonizovaných noriem na svetovej úrovni by sa zásady a usmernenia vzťahujúce sa na správnu výrobnú prax pre účinné látky mali stanoviť v súlade s usmerneniami pre účinné látky, ktoré stanovila Medzinárodná konferencia o zosúladení technických požiadaviek na registráciu farmaceutík na humánne použitie.
(3)
Zásady a usmernenia vzťahujúce sa na správnu výrobnú prax by mali byť stanovené v súvislosti so všetkými otázkami, činnosťami a procesmi, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri určovaní kvality účinných látok, napríklad riadenie kvality, zamestnanci, priestory a vybavenie, dokumentácia, manažment materiálu a surovín, výroba, kontroly kvality počas procesu výroby, balenie, označovanie, laboratórne kontroly, vrátenie tovaru, sťažnosti a stiahnutia, subdodávky a opätovné balenie. S cieľom zabezpečiť dodržiavanie týchto zásad a usmernení by sa od výrobcov účinných látok malo vyžadovať, aby stanovili a zaviedli účinný systém na riadenie kvality týchto látok.
(4)
Zamestnanci nespĺňajúci hygienické podmienky, oblečení v nevhodnom odeve alebo vykonávajúci potenciálne znečisťujúce činnosti vo výrobných priestoroch môžu ohroziť kvalitu účinnej látky. Malo by sa tomu zabrániť dodržiavaním hygienických a zdravotných návykov, ktoré sú primerané pre vykonávané výrobné činnosti. Uvedené postupy by mali byť ustanovené v systéme riadenia kvality stanovenom výrobcom účinnej látky.
(5)
S cieľom zabezpečiť primeranú kvalitu účinnej látky je potrebné minimalizovať potenciálnu kontamináciu a krížovú kontamináciu tým, že sa vyžaduje využívanie priestorov, výrobných procesov a nádob určených na tento účel, ako aj vhodných kontrol kontaminácie.
(6)
Je mimoriadne dôležité, aby sa pri výrobe účinných látok škodlivých pre ľudské zdravie zabránilo krížovej kontaminácii. Kontaminácia iných produktov veľmi senzibilizujúcimi účinnými látkami by mohla predstavovať závažné ohrozenie verejného zdravia, keďže vystavenie účinkom týchto látok má veľmi často za následok vznik hypersenzitivity a alergických reakcií. Z tohto dôvodu by sa mala výroba týchto účinných látok povoliť iba v oddelených výrobných priestoroch. Využitie oddelených výrobných priestorov môže byť dôležité aj pre výrobu účinných látok, ktoré majú potenciál pôsobiť škodlivo na ľudské zdravie z dôvodu ich potencie alebo infekčnej či toxickej povahy. V prípade týchto látok by mal výrobca uskutočniť posúdenie rizík pre zdravie ľudí a potrebu oddelených výrobných priestorov.
(7)
Na uľahčenie vysledovateľnosti, identifikácie a riešenia potenciálnych problémov kvality, ako aj na overenie dodržiavania správnej výrobnej praxe by mal výrobca viesť podrobné písomné záznamy všetkých vykonaných postupov, ktoré sa vzťahujú na výrobu účinných látok vrátane odchýlok od týchto postupov.
(8)
V záujme zabezpečenia toho, aby lieky mali primerané normy týkajúce sa kvality, bezpečnosti a účinnosti, a s cieľom ochrany verejného zdravia by výrobcovia účinnej látky mali výrobcom liekov používajúcim danú účinnú látku bezodkladne oznámiť akékoľvek zmeny, ktoré môžu ovplyvniť kvalitu účinnej látky.
(9)
Je potrebné mať zavedené vhodné postupy na zaznamenávanie a prešetrovanie sťažností týkajúcich sa kvality a uskutočniť stiahnutie výrobkov od používateľov s cieľom urýchlene riešiť problémy týkajúce sa kvality a odstrániť z trhu účinné látky, ktoré nespĺňajú normy kvality alebo predstavujú závažnú hrozbu pre verejné zdravie.
(10)
Ak výrobca účinnej látky poverí ktoroukoľvek časťou výroby inú stranu, je dôležité písomne objasniť zodpovednosti uvedenej druhej strany, pokiaľ ide o súlad so správnou výrobnou praxou a opatreniami v oblasti kvality.
(11)
Uplatňovanie správnej výrobnej praxe pri procese opätovného balenia a opätovného označovania je potrebné s cieľom zabrániť tomu, aby sa účinné látky nesprávne označili alebo pri týchto procesoch došlo k ich kontaminácii,
PRIJALA TOTO NARIADENIE:
Článok 1
Rozsah účinnosti
V tomto nariadení sa stanovujú zásady a usmernenia vzťahujúce sa na správnu výrobnú prax pre účinné látky do liekov na humánne použitie vrátane účinných látok určených na vývoz.
Článok 2
Vymedzenie pojmov
Na účely tohto nariadenia sa uplatňujú tieto vymedzenia pojmov:
1.
„výroba“ znamená akúkoľvek úplnú alebo čiastočnú činnosť príjmu materiálu, výroby, balenia, opätovného balenia, označovania, opätovného označovania, kontroly kvality alebo uvoľnenia účinných látok a súvisiace kontroly;
2.
„vstupná surovina účinnej látky“ znamená akúkoľvek látku, z ktorej sa vyrába alebo extrahuje účinná látka;
3.
„medziprodukt účinnej látky“ znamená látku, ktorá sa získava počas výroby účinnej látky a ktorá je určená na ďalšie spracovanie;
4.
„surovina“ znamená akúkoľvek látku, reaktant alebo rozpúšťadlo, ktoré sú určené na použitie pri výrobe účinnej látky a z ktorých sa účinná látka priamo nevyrába ani neextrahuje.
Článok 3
Riadenie kvality
1. Výrobcovia účinných látok (ďalej len „výrobca“) vypracujú, zdokumentujú a implementujú účinný systém riadenia kvality týchto látok počas nimi uskutočňovaných výrobných činností („výrobný postup“). Systém musí zabezpečiť aktívnu účasť vedenia a zamestnancov zúčastnených na výrobe.
Systém musí zabezpečiť, aby účinné látky spĺňali špecifikácie pre ich kvalitu a čistotu stanovené v súlade s článkom 12 ods. 1
Systém musí zahŕňať riadenie rizika kvality.
2. Výrobca zriadi oddelenie kvality nezávislé od výrobného oddelenia zodpovedné za zabezpečenie a kontrolu kvality.
3. Výrobca vykonáva pravidelné vnútorné audity a následné opatrenia na základe zistení.
Článok 4
Zamestnanci
1. Výrobca zabezpečí primeraný počet zamestnancov, ktorí majú potrebnú kvalifikáciu získanú prostredníctvom štúdia, odbornej prípravy alebo praxe na výrobu účinných látok a dohľad nad ňou.
2. Zamestnanci vo výrobných priestoroch dodržiavajú správne zdravotné a hygienické návyky. Zamestnanci nesmú vstupovať do výrobných priestorov, ak:
a)
trpia infekčnou chorobou alebo majú otvorené lézie či iné dermatologické problémy na exponovanom povrchu tela, čo by mohlo mať negatívny vplyv na kvalitu a čistotu účinnej látky;
b)
majú oblečený odev, ktorý je viditeľne špinavý alebo nechráni účinnú látku pred potenciálnou kontamináciou zo strany zamestnancov, alebo nechráni zamestnancov pred expozíciou účinným látkam s možným škodlivým účinkom na ľudské zdravie;
c)
v čase vstupu do výrobných priestorov vykonávajú činnosti, ktoré by mohli kontaminovať účinnú látku alebo inak ohroziť jej kvalitu.
Článok 5
Budovy a priestory
1. Budovy a priestory používané na výrobu účinných látok sú umiestnené, navrhnuté a konštruované tak, aby zodpovedali plánovaným operáciám a uľahčovali čistenie a údržbu so zreteľom na typ a stupeň výroby, na ktoré sa budovy a zariadenia používajú.
Zariadenia a tok materiálu a zamestnancov v zariadeniach musia byť navrhnuté tak, aby sa zabezpečilo, že jednotlivé látky a materiály sú oddelené a navzájom sa nekontaminujú.
2. Budovy musia byť riadne udržiavané a opravované a udržiavané v čistom stave.
3. Veľmi senzibilizujúce účinné látky sa vyrábajú v oddelených výrobných priestoroch.
Pri vykonávaní výrobných činností musí výrobca posúdiť potrebu oddelených výrobných priestorov pre iné účinné látky, ktoré majú potenciál pôsobiť škodlivo na ľudské zdravie z dôvodu ich potencie alebo infekčnej či toxickej povahy. Pri posudzovaní sa hodnotí riziko pre zdravie ľudí, ktoré predstavujú tieto účinné látky pri zohľadnení potencie účinnej látky, jej toxicity, infekčnosti a zavedených postupov na minimalizáciu rizika. Posúdenie sa zdokumentuje v písomnej forme.
Ak sa posúdením preukáže riziko poškodenia ľudského zdravia, účinná látka sa vyrába v oddelených výrobných priestoroch.
Článok 6
Zariadenia
1. Zariadenia, ktoré sa používajú pri výrobe účinných látok, musia byť vhodne navrhnuté, primeranej veľkosti a polohy na ich zamýšľané použitie, čistenie, údržbu a v prípade potreby sanitáciu.
Zariadenia musia byť skonštruované a prevádzkované tak, aby povrchy, ktoré prichádzajú do kontaktu so surovinami, vstupnými surovinami účinnej látky, medziproduktmi účinnej látky alebo účinnými látkami, nemali vplyv na kvalitu surovín, vstupných surovín účinnej látky, medziproduktov účinnej látky alebo účinných látok do tej miery, že by už neboli v súlade so špecifikáciami stanovenými v súlade s článkom 12 ods. 1
2. Výrobca vypracuje písomné postupy na čistenie zariadení a následné overenie ich vhodnosti na použitie vo výrobnom procese.
3. Kontrolné, vážiace, meracie, monitorovacie a skúšobné zariadenia, ktoré sú rozhodujúce pre zabezpečenie kvality účinnej látky, sa musia kalibrovať v súlade s písomnými postupmi a stanoveným harmonogramom.
Článok 7
Dokumentácia a záznamy
1. Výrobca zriaďuje a vedie dokumentačný systém a písomné postupy vzťahujúce sa na výrobný proces.
Všetky dokumenty týkajúce sa výrobného procesu musia byť pripravené, prehodnotené, schválené a distribuované v súlade s písomnými postupmi.
Pokiaľ ide o výrobný proces, výrobca vedie záznamy aspoň o týchto prvkoch:
1.
čistenie a použitie zariadení;
2.
pôvod surovín, vstupných surovín účinnej látky a medziproduktov účinnej látky;
3.
kontroly týkajúce sa surovín, vstupných surovín účinnej látky a medziproduktov účinnej látky;
4.
použitie surovín, vstupných surovín účinnej látky a medziproduktov účinnej látky;
5.
označenie účinných látok a baliacich materiálov;
6.
hlavné výrobné pokyny;
7.
výroba a kontrola šarží;
8.
laboratórne kontroly.
Vydávanie, úprava, nahradenie a zrušenie dokumentov týkajúcich sa výrobného procesu musia byť kontrolované a musia sa uchovávať záznamy o ich úprave, nahradení a zrušení.
2. Všetky činnosti súvisiace s kvalitou vykonávané počas výrobného procesu sa zaznamenávajú v čase ich vykonávania. Akákoľvek odchýlka od písomných postupov uvedených v článku 7 ods. 1 sa musí zaznamenať a vysvetliť. Odchýlky, ktoré majú vplyv na kvalitu účinnej látky alebo ktoré bránia účinnej látky splniť špecifikácie uvedené v článku 12 ods. 1, sa preskúmajú a vyšetrovanie a jeho závery sa zdokumentujú.
3. Po skončení činností výroby a kontroly si výrobca ponechá všetky výrobné a kontrolné záznamy aspoň počas obdobia jedného roka od dátumu exspirácie šarže. V prípade účinnej látky s dátumami ďalšieho skúšania si výrobca ponechá záznamy počas obdobia najmenej troch rokov po uvedení kompletnej šarže na trh.
Článok 8
Manažment materiálu a surovín
1. Výrobca musí mať zavedené písomné postupy na zabezpečenie kvality prichádzajúceho materiálu zahŕňajúce tieto prvky:
1.
príjem;
2.
identifikácia;
3.
karanténa;
4.
uskladnenie;
5.
manipulácia;
6.
odber vzoriek;
7.
testovanie;
8.
schvaľovanie;
9.
zamietnutie.
2. Výrobca musí mať zavedený systém na hodnotenie dodávateľov rozhodujúcich materiálov.
Článok 9
Kontrola výroby a výrobného procesu
1. Výrobné činnosti podliehajú kontrolám s cieľom monitorovať a prispôsobovať výrobný proces alebo overovať, či účinná látka spĺňa špecifikácie kvality a čistoty podľa článku 12 ods. 1 Výrobné činnosti, ktoré sú rozhodujúce na to, aby účinná látka spĺňala špecifikácie kvality uvedené v článku 12 ods. 1, sa vykonávajú pod vizuálnym dozorom kvalifikovaných zamestnancov alebo pod rovnocennou kontrolou.
2. Váženie a meranie surovín a vstupných surovín účinnej látky musí byť presné a musí sa uskutočňovať spôsobom, ktorý nemá vplyv na ich vhodnosť na použitie.
3. Výrobné činnosti vrátane akejkoľvek činnosti po vyčistení medziproduktov účinnej látky alebo účinnej látky sa vykonávajú spôsobom, ktorý zabraňuje kontaminácii surovín, vstupných surovín účinnej látky, medziproduktov účinnej látky a účinných látok inými materiálmi.
Článok 10
Balenie a označovanie
1. Nádoby musia poskytovať primeranú ochranu pred zhoršením kvality alebo kontamináciou účinnej látky od okamihu zabalenia účinnej látky až do jej použitia na výrobu liekov.
2. Skladovanie, tlač a používanie označení na balení účinných látok sa kontroluje. Označenia musia obsahovať informácie potrebné na zabezpečenie kvality účinnej látky.
Článok 11
Uvádzanie na trh
Účinná látka sa uvedie na trh až potom, ako ju uvoľní na predaj oddelenie kvality.
Článok 12
Laboratórne kontroly
1. Výrobca stanoví špecifikácie kvality a čistoty pre účinné látky, ktoré vyrába, ako aj pre suroviny, vstupné suroviny účinnej látky a medziprodukty účinnej látky používané v uvedenom procese.
2. Vykonávajú sa laboratórne testy na overenie súladu so špecifikáciami uvedenými v odseku 1.
Výrobca vydáva certifikáty analýzy pre každú šaržu účinnej látky na žiadosť:
a)
príslušných orgánov členského štátu,
b)
výrobcov účinných látok dodávaných priamo alebo nepriamo s účinnou látkou na účely ďalšieho spracovania, balenia, opätovného balenia, označovania alebo zmeny v označovaní účinnej látky;
c)
distributérov a sprostredkovateľov účinných látok;
d)
výrobcov liekov dodávaných priamo alebo nepriamo s účinnou látkou.
3. Výrobca kontroluje stabilitu účinnej látky prostredníctvom štúdií stability. Dátumy exspirácie alebo ďalšieho skúšania účinných látok sa stanovujú na základe vyhodnotenia údajov vyplývajúcich zo štúdií stability. Príslušne identifikované vzorky účinnej látky sa uchovávajú v súlade s plánom odberu vzoriek stanoveným na základe času použiteľnosti účinnej látky.
Článok 13
Validácia
Výrobca stanovuje a vykonáva politiku validácie pre tie procesy a postupy, ktoré sú rozhodujúce na to, aby účinná látka spĺňala špecifikácie kvality a čistoty stanovené v súlade s článkom 12 ods. 1
Článok 14
Kontrola zmien
1. Výrobca musí vyhodnotiť možný vplyv na kvalitu účinnej látky v súvislosti s akýmikoľvek zmenami výrobného procesu, ktoré môžu ovplyvniť výrobu a kontrolu účinnej látky, a to pred vykonaním týchto zmien.
2. Zmeny výrobného procesu, ktoré negatívne ovplyvňujú kvalitu účinnej látky, sa nerealizujú.
3. Výrobca účinnej látky bezodkladne oznámi výrobcom liekov, ktorým účinnú látku dodáva, akékoľvek zmeny výrobného procesu, ktoré môžu mať vplyv na kvalitu účinnej látky.
Článok 15
Zamietnutie a vrátenie
1. Šarže účinných látok a medziproduktov účinných látok, ktoré nespĺňajú špecifikácie stanovené v súlade s článkom 12 ods. 1, sa zamietnu, takto označia a dajú do karantény.
2. Výrobca, ktorý opätovne spracúva alebo prepracúva zamietnuté šarže účinnej látky, ktoré nespĺňajú špecifikácie, alebo zhodnocuje suroviny a rozpúšťadlá na opätovné použitie vo výrobnom procese, musí dodržiavať postupy stanovené v súlade s článkom 7 ods. 1 a vykonáva primerané kontroly, aby sa zabezpečilo, že:
a)
opätovne spracovaná alebo prepracovaná účinná látka spĺňa špecifikácie kvality stanovené v súlade s článkom 12 ods. 1;
b)
zhodnotené suroviny a rozpúšťadlá sú vhodné na ich zamýšľané použitie vo výrobnom procese.
3. Vrátené účinné látky musia byť identifikované ako vrátené a držané v karanténe.
Článok 16
Sťažnosti a stiahnutia
1. Výrobca zaznamená a vyšetrí všetky sťažnosti týkajúce sa kvality.
2. Výrobca zavedie postupy na stiahnutie účinných látok z trhu.
3. V prípade stiahnutej účinnej látky predstavujúcej závažné ohrozenie verejného zdravia výrobca bezodkladne informuje príslušné orgány.
Článok 17
Zmluvná výroba
1. Výrobná činnosť alebo s ňou súvisiaca činnosť, ktorá sa má vykonávať v mene výrobcu účinnej látky inou stranou („zmluvný výrobca“), je predmetom písomnej zmluvy.
V zmluve sa jednoznačne definujú povinnosti zmluvného výrobcu, pokiaľ ide o správnu výrobnú prax.
2. Výrobca účinnej látky kontroluje, aby činnosti vykonávané zmluvným výrobcom spĺňali správnu výrobnú prax.
3. Výrobná činnosť alebo s ňou súvisiaca činnosť, ktorou bol poverený zmluvný výrobca, nesmie byť zadaná tretej strane bez písomného súhlasu výrobcu účinnej látky.
Článok 18
Opätovné zabalenie
Ak výrobca účinnú látku opätovne zabalí do nádoby, ktorá sa odlišuje od pôvodnej nádoby z hľadiska jej objemu alebo materiálu, z ktorého je vyrobená, alebo jej nepriehľadnosti, vedie o tejto účinnej látke štúdie stability a na základe týchto štúdií pridelí dátum exspirácie alebo dátum ďalšieho skúšania.
Článok 19
Nadobudnutie účinnosti
Toto nariadenie nadobúda účinnosť dvadsiatym dňom po jeho uverejnení v Úradnom vestníku Európskej únie.
Uplatňuje sa od 25. mája 2015.
Toto nariadenie je záväzné v celom rozsahu a priamo uplatniteľné vo všetkých členských štátoch.
V Bruseli 28. mája 2014