NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
REGULAMENTO DELEGADO (UE) N.o 1252/2014 DA COMISSÃO
de 28 de maio de 2014
que complementa a Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, no que se refere aos princípios e diretrizes de boas práticas de fabrico de substâncias ativas destinadas a medicamentos para uso humano
(Texto relevante para efeitos do EEE)
A COMISSÃO EUROPEIA,
Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,
Tendo em conta a Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (1), nomeadamente o artigo 47.o, terceiro parágrafo,
Considerando o seguinte:
(1)
Todas as substâncias ativas fabricadas na União, incluindo as substâncias ativas destinadas à exportação, devem ser fabricadas de acordo com os princípios e diretrizes de boas práticas de fabrico de substâncias ativas que, atualmente, se encontram estabelecidos nas orientações técnicas em matéria de fabrico de substâncias ativas publicadas pela Comissão. É necessário estabelecer os princípios e diretrizes de boas práticas de fabrico de substâncias ativas através de um ato jurídico vinculativo.
(2)
A fim de promover a utilização de normas harmonizadas a nível mundial, os princípios e diretrizes de boas práticas de fabrico de substâncias ativas devem ser estabelecidos em conformidade com as orientações para substâncias ativas estabelecidas pela Conferência Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos para Uso Humano.
(3)
Os princípios e as diretrizes de boas práticas de fabrico devem ser estabelecidos relativamente a todas as questões, operações e processos essenciais para determinar a qualidade das substâncias ativas, tais como gestão da qualidade, pessoal, instalações e equipamento, documentação, gestão de materiais, produção, controlo da qualidade dos processos, embalagem, rotulagem, controlos laboratoriais, devoluções, queixas e retiradas do mercado, subcontratação e reembalagem. A fim de garantir a conformidade com esses princípios e diretrizes, os fabricantes de substâncias ativas deverão ser obrigados a estabelecer e aplicar um sistema eficaz para gerir a qualidade dessas substâncias.
(4)
A existência de pessoal em condições insalubres, a envergar vestuário inadequado ou a desenvolver atividades potencialmente contaminantes na zona de fabrico pode comprometer a qualidade da substância ativa. Isto deve ser impedido através da prática do saneamento e de hábitos de saúde adequados às operações de fabrico executadas. Essas práticas devem ser previstas no sistema de gestão de qualidade estabelecido pelo fabricante da substância ativa.
(5)
A fim de assegurar uma qualidade adequada da substância ativa, é necessário minimizar a potencial contaminação e a contaminação cruzada, exigindo a utilização de instalações, processos de produção e recipientes concebidos para este efeito, bem como controlos adequados da contaminação.
(6)
Tal é de especial importância para evitar a contaminação cruzada quando da produção de substâncias ativas nocivas para a saúde humana. A contaminação de outros produtos com substâncias ativas altamente sensibilizantes pode representar uma séria ameaça para a saúde pública, uma vez que a exposição a estas substâncias provoca muito frequentemente o desenvolvimento de uma hipersensibilidade e reações alérgicas. Por essa razão, o fabrico dessas substâncias ativas só deve ser autorizado em zonas de produção separadas. A utilização de zonas de produção separadas pode ser igualmente necessária para a produção de substâncias ativas que possam ter potencialmente efeitos nocivos para a saúde humana, em virtude da sua potência ou da sua natureza infecciosa ou tóxica. Para essas substâncias, o fabricante deve realizar uma avaliação dos riscos para a saúde humana e da necessidade de áreas de produção separadas.
(7)
Para facilitar a localização, a identificação e resolução dos potenciais problemas de qualidade, bem como para verificar o cumprimento das boas práticas de fabrico, o fabricante deve manter registos pormenorizados de todos os processos exercidos que estejam relacionados com o fabrico de substâncias ativas, incluindo os desvios relativamente a esses processos.
(8)
A fim de garantir que os medicamentos dispõem das normas adequadas de qualidade, segurança e eficácia para proteger a saúde pública, os fabricantes de uma substância ativa devem comunicar, sem demora, quaisquer alterações que possam afetar a qualidade da substância ativa aos fabricantes de medicamentos que utilizem a substância ativa.
(9)
É necessário dispor de procedimentos adequados para registar e investigar queixas relacionadas com a qualidade e retirar produtos do mercado, a fim de resolver rapidamente problemas relacionados com a qualidade e retirar do mercado as substâncias ativas que não cumpram as normas de qualidade ou que constituam uma ameaça grave para a saúde pública.
(10)
Quando o fabricante da substância ativa confia qualquer fase do fabrico a outra parte, é importante esclarecer por escrito as responsabilidades dessa outra parte no que respeita à conformidade com as boas práticas de fabrico e com as medidas de qualidade.
(11)
A aplicação de boas práticas de fabrico ao processo de reembalagem e de nova rotulagem é necessária para evitar que as substâncias ativas sejam incorretamente rotuladas, ou que sejam contaminadas durante o processo,
ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:
Artigo 1.o
Âmbito
O presente regulamento estabelece os princípios e diretrizes de boas práticas de fabrico de substâncias ativas destinadas aos medicamentos para uso humano, incluindo substâncias ativas destinadas à exportação.
Artigo 2.o
Definições
Para efeitos do presente regulamento, entende-se por:
1)
«Fabrico», qualquer operação total ou parcial de receção de materiais, produção, embalagem, reembalagem, rotulagem, renovação de rotulagem e de controlo de qualidade ou de libertação de substâncias ativas, e respetivos controlos;
2)
«Material de base da substância ativa», qualquer substância, a partir da qual uma substância ativa seja fabricada ou extraída;
3)
«Produto intermédio», uma substância que se obtém durante a produção de uma substância ativa e que se destina a uma transformação posterior;
4)
«Matéria-prima», qualquer substância, reagente ou solvente destinado a ser utilizado no fabrico de uma substância ativa e a partir do qual a substância ativa não é diretamente fabricada ou extraída.
Artigo 3.o
Gestão da qualidade
1. Os fabricantes de substâncias ativas («o fabricante») devem estabelecer, documentar e aplicar um sistema eficaz de gestão da qualidade dessas substâncias durante as operações de fabrico por eles realizadas (o «processo de fabrico»). O sistema deve prever a participação ativa do pessoal de gestão e de fabrico.
O sistema deve garantir que as substâncias ativas satisfazem as especificações em termos de qualidade e de pureza estabelecidas em conformidade com o artigo 12.o, n.o 1.
O sistema deve integrar a gestão dos riscos para a qualidade.
2. O fabricante deve designar uma unidade da qualidade que seja independente da unidade de produção e que será responsável pela garantia de qualidade e pelo controlo da qualidade.
3. O fabricante deve efetuar auditorias internas regulares e o acompanhamento dos resultados.
Artigo 4.o
Pessoal
1. O fabricante deve garantir um número suficiente de funcionários com as qualificações necessárias, adquiridas através da educação, formação ou experiência, para executar e supervisionar o fabrico de substâncias ativas.
2. O pessoal deve pôr em prática boas práticas de higiene e de saneamento na zona de fabrico. O pessoal não deve ter acesso à zona de fabrico, desde que:
a)
sofra de uma doença contagiosa ou apresente feridas abertas ou outras lesões dermatológicas à superfície exposta do organismo que possam afetar negativamente a qualidade e a pureza da substância ativa;
b)
use vestuário visivelmente sujo, ou que não proteja a substância ativa de uma possível contaminação proveniente do pessoal, ou não proteja o pessoal da exposição a substâncias ativas potencialmente prejudiciais à saúde humana;
c)
no momento de entrada na zona de fabrico, exerça atividades que possam contaminar ou comprometer de outro modo a qualidade da substância ativa.
Artigo 5.o
Edifícios e instalações
1. Os edifícios e as instalações utilizados no fabrico de substâncias ativas devem ser situados, concebidos e construídos em moldes adequados às operações a efetuar e a facilitar a limpeza e a manutenção, tendo em conta o tipo e a fase de fabrico a que os edifícios e instalações se destinam.
As instalações e o fluxo de materiais e de pessoal através das mesmas devem ser concebidos de modo a garantir que as diferentes substâncias e materiais são mantidos separados e que não se contaminam mutuamente.
2. Os edifícios devem ser devidamente mantidos e reparados e, bem assim, mantidos em bom estado de limpeza.
3. As substâncias ativas altamente sensibilizantes devem ser produzidas em áreas de produção separadas.
A utilização de zonas de produção separadas pode ser considerada igualmente necessária pelo fabricante para a produção de outras substâncias ativas que possam ter potencialmente efeitos nocivos para a saúde humana, em virtude da sua potência ou da sua natureza infecciosa ou tóxica. A avaliação deve avaliar os riscos para a saúde humana decorrentes dessas substâncias ativas, tendo em conta a potência, a toxicidade e a infecciosidade da substância ativa, assim como os procedimentos de minimização do risco que se encontrem em vigor. A avaliação deve ser documentada por escrito.
Sempre que a avaliação revelar um risco de danos para a saúde humana, a substância ativa deve ser produzida em áreas de produção separadas.
Artigo 6.o
Equipamento
1. O equipamento utilizado no fabrico de substâncias ativas deve ser adequadamente concebido, dimensionado e localizado em função da utilização, limpeza, manutenção e, se for caso disso, saneamento a que se destina.
O equipamento deve ser construído e utilizado de modo a que as superfícies que entram em contacto com matérias-primas, materiais de base das substâncias ativas, produtos intermédios ou substâncias ativas não alteram a qualidade das matérias-primas, dos materiais de base das substâncias ativas, dos produtos intermédios ou das substâncias ativas, de tal forma que estes deixem de cumprir as especificações estabelecidas em conformidade com o artigo 12.o, n.o 1.
2. O fabricante deve estabelecer procedimentos escritos para a limpeza do equipamento e a subsequente verificação da sua aptidão para a utilização no processo de fabrico.
3. O equipamento de controlo, pesagem, medição, monitorização e ensaio que seja essencial para assegurar a qualidade da substância ativa deve ser calibrado em conformidade com os procedimentos escritos e com um calendário estabelecido.
Artigo 7.o
Documentação e registos
1. O fabricante deve estabelecer e manter um sistema de documentação, bem como procedimentos escritos sobre o processo de fabrico.
Todos os documentos relacionados com o processo de fabrico devem ser elaborados, revistos, aprovados e distribuídos em conformidade com procedimentos escritos.
O fabricante deve conservar registos de, pelo menos, os seguintes elementos em relação com o processo de fabrico:
1)
Utilização e limpeza do equipamento;
2)
Origens das matérias-primas, dos materiais de base das substâncias ativas e dos produtos intermédios;
3)
Controlos relativos às matérias-primas, aos materiais de base das substâncias ativas e aos produtos intermédios;
4)
Utilização das matérias-primas, dos materiais de base das substâncias ativas e dos produtos intermédios;
5)
Rotulagem das substâncias ativas e dos materiais de embalagem;
6)
Instruções permanentes de produção;
7)
Fabrico de lotes e controlo;
8)
Controlos laboratoriais.
A emissão, a revisão, a renovação e a retirada de documentos relacionados com o processo de fabrico devem ser controladas e os registos das suas revisão, renovação e retirada devem ser mantidos.
2. Todas as atividades relacionadas com a qualidade realizadas durante o processo de fabrico devem ser registadas no momento em que são efetuadas. Qualquer desvio em relação aos procedimentos escritos referidos no artigo 7.o, n.o 1, deve ser documentado e explicado. Os desvios que afetam a qualidade da substância ativa ou que impedem a substância ativa de satisfazer as especificações a que se refere o artigo 12.o, n.o 1, devem ser objeto de um inquérito, que deve ser devidamente documentado, à semelhança das respetivas conclusões.
3. Após a realização das operações de produção e controlo, o fabricante deve conservar todos os registos respetivos durante, pelo menos, um ano a contar da data de caducidade do lote. No caso de uma substância ativa com datas de reensaio, o fabricante deve conservar registos durante, pelo menos, três anos após que o lote completo tenha sido introduzido no mercado.
Artigo 8.o
Gestão das matérias
1. O fabricante deve dispor de procedimentos escritos que assegurem a qualidade das matérias que dão entrada, no que respeita aos seguintes elementos:
1)
Receção;
2)
Identificação;
3)
Quarantena;
4)
Armazenamento;
5)
Manuseamento;
6)
Colheita de amostras;
7)
Ensaios;
8)
Aprovação;
9)
Rejeição.
2. O fabricante deve dispor de um sistema para avaliar os fornecedores de matérias sensíveis.
Artigo 9.o
Controlo da produção e do processo de fabrico
1. As operações de produção devem ser sujeitas a controlos a fim de monitorizar e ajustar o processo de fabrico ou verificar que a substância ativa se encontra em conformidade com as especificações de qualidade e de pureza nos termos do artigo 12.o, n.o 1. As operações de produção que são essenciais para garantir que a substância ativa satisfaz as especificações de qualidade referidas no artigo 12.o, n.o 1, devem ser efetuadas sob a supervisão visual de pessoal qualificado ou submetidas a um controlo equivalente.
2. A pesagem e a medição das matérias-primas e dos materiais de base das substâncias ativas devem ser rigorosas e ser conduzidas de um modo que não afete a sua aptidão para utilização.
3. As operações de produção, incluindo qualquer operação após purificação de produtos intermédios ou da substância ativa, devem ser efetuadas por forma a evitar que as matérias-primas, os materiais de base das substâncias ativas, os produtos intermédios e as substâncias ativas sejam contaminados por outras matérias.
Artigo 10.o
Embalagem e rotulagem
1. Os recipientes devem proporcionar uma proteção adequada contra a deterioração ou a contaminação da substância ativa a partir do momento em que a substância ativa é embalada até ao momento em que é utilizada no fabrico de medicamentos.
2. O armazenamento, a impressão e a utilização de rótulos nas embalagens das substâncias ativas devem ser controlados. Os rótulos devem conter as informações necessárias para garantir a qualidade da substância ativa.
Artigo 11.o
Introdução no mercado
Uma substância ativa apenas é introduzida no mercado após a unidade da qualidade a ter libertado para venda.
Artigo 12.o
Controlos laboratoriais
1. O fabricante deve estabelecer especificações em matéria de qualidade e pureza das substâncias ativas que fabrica e das matérias-primas, dos materiais de base das substâncias ativas e dos produtos intermédios utilizados nesse processo.
2. Devem ser efetuados ensaios laboratoriais para verificar a conformidade com as especificações a que se refere o parágrafo 1.
O fabricante deve emitir certificados de análise para cada lote de substâncias ativas, a pedido:
a)
das autoridades competentes dos Estados-Membros;
b)
dos fabricantes de substâncias ativas fornecidas direta ou indiretamente com a substância ativa com vista a tratamento ulterior, embalagem, reembalagem, rotulagem ou nova rotulagem da substância ativa;
c)
dos distribuidores e intermediários de substâncias ativas;
d)
dos fabricantes de medicamentos fornecidos direta ou indiretamente com a substância ativa.
3. O fabricante deve monitorizar a estabilidade da substância ativa através de estudos de estabilidade. Devem ser fixadas datas de caducidade ou de reensaio das substâncias ativas com base numa avaliação dos dados resultantes dos estudos de estabilidade. Devem ser mantidas amostras adequadamente identificadas da substância ativa, em conformidade com um plano de amostragem estabelecido em função do período de vida útil da substância ativa.
Artigo 13.o
Validação
O fabricante deve criar e aplicar uma política de validação para os processos e procedimentos que são essenciais para garantir que a substância ativa satisfaz as especificações de qualidade e de pureza estabelecidas em conformidade com o artigo 12.o, n.o 1.
Artigo 14.o
Controlo das alterações
1. O fabricante deve avaliar o potencial impacto sobre a qualidade da substância ativa provocado por quaisquer alterações ao processo de fabrico que possam afetar a produção e o controlo da substância ativa antes de aplicar essas alterações.
2. As alterações do processo de fabrico que afetem negativamente a qualidade da substância ativa não devem ser aplicadas.
3. O fabricante de uma substância ativa deve notificar, sem demora, os fabricantes de medicamentos aos quais fornece a substância ativa de quaisquer alterações ao processo de fabrico que possam ter impacto na qualidade da substância ativa.
Artigo 15.o
Rejeição e devoluções
1. Os lotes de substâncias ativas e de produtos intermédios não conformes às especificações estabelecidas em conformidade com o artigo 12.o, n.o 1, devem ser rejeitados, rotulados como tal e sujeitos a quarentena.
2. O fabricante que proceder a nova transformação ou modificação de lotes rejeitados de uma substância ativa que não cumpram o disposto nas especificações, ou que recupere matérias-primas e solventes para reutilização no processo de fabrico, deve respeitar os procedimentos estabelecidos em conformidade com o artigo 7.o, n.o 1, e deve proceder a controlos adequados, a fim de assegurar que:
a)
a substância ativa retransformada ou modificada satisfaz as especificações de qualidade estabelecidas nos termos do artigo 12.o, n.o 1;
b)
as matérias-primas e os solventes recuperados são adequados à utilização a que se destinam no processo de fabrico.
3. As substâncias ativas devolvidas devem ser identificadas como tal e sujeitas a quarentena.
Artigo 16.o
Queixas e retirada do mercado
1. O fabricante deve registar e investigar todas as queixas relacionadas com a qualidade.
2. O fabricante deve estabelecer procedimentos para a retirada de substâncias ativas do mercado.
3. Caso a substância ativa retirada constitua uma grave ameaça para a saúde pública, o fabricante deve informar imediatamente as autoridades competentes.
Artigo 17.o
Subcontratação
1. As operações de fabrico, ou relacionadas com o fabrico, a realizar em nome do fabricante da substância ativa por outra parte (a seguir, «o subcontratante») devem ser objeto de um contrato escrito.
O contrato deve especificar claramente as responsabilidades do subcontratante no que respeita às boas práticas de fabrico.
2. O fabricante da substância ativa deve assegurar-se de que as operações efetuadas por um subcontratante cumprem as boas práticas de fabrico.
3. As operações de fabrico, ou relacionadas com o fabrico, confiadas a um subcontratante não podem ser subcontratadas a terceiros sem o consentimento escrito do fabricante da substância ativa.
Artigo 18.o
Reembalagem
Nos casos em que a substância ativa é reembalada por um fabricante num recipiente que difere do original em termos de volume, ou do material com que é fabricado, ou da sua opacidade à luz, o fabricante deve realizar estudos de estabilidade da substância ativa e atribuir-lhe um prazo de caducidade ou de reensaio com base nesses estudos.
Artigo 19.o
Entrada em vigor
O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.
O presente regulamento é aplicável a partir de 25 de maio de 2015.
O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.
Feito em Bruxelas, em 28 de maio de 2014.