NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
REGULAMENTO DELEGADO (UE) N.o 357/2014 DA COMISSÃO
de 3 de fevereiro de 2014
que completa a Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho e o Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho no que diz respeito às situações em que podem ser exigidos estudos de eficácia após autorização
(Texto relevante para efeitos do EEE)
A COMISSÃO EUROPEIA,
Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,
Tendo em conta a Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano (1), nomeadamente o artigo 22.o-B,
Tendo em conta o Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de março de 2004, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e veterinário e que institui uma Agência Europeia de Medicamentos (2), nomeadamente o artigo 10.o-B,
Considerando o seguinte:
(1)
As decisões de autorização de medicamentos devem ser tomadas com base nos critérios objetivos que são a qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento, assegurando que só os medicamentos de alta qualidade são introduzidos no mercado e administrados aos pacientes. Consequentemente, os novos medicamentos têm de ser submetidos a estudos aprofundados, incluindo a ensaios de eficácia clínica, antes de ser autorizados.
(2)
De acordo com o artigo 21.o-A, alínea f), da Diretiva 2001/83/CE e o artigo 9.o, n.o 4, alínea c-C), do Regulamento (CE) n.o 726/2004 pode ser necessário em situações específicas completar os dados disponíveis no momento da autorização com informações adicionais sobre a eficácia de um medicamento, caso surjam dúvidas que não puderam ser esclarecidas antes da concessão da autorização de introdução no mercado. Além disso, nos termos do artigo 22.o-A, n.o 1, alínea b), da Diretiva 2001/83/CE e do artigo 10.o-A, n.o 1, alínea b), do Regulamento (CE) n.o 726/2004, as informações após autorização podem indicar a necessidade de rever de modo significativo as avaliações anteriores da eficácia e exigir dados de eficácia confirmatórios adicionais, mantendo a autorização de introdução no mercado. Em ambas as situações, as autoridades nacionais competentes, a Agência Europeia dos Medicamentos e a Comissão (em seguida designadas «autoridades competentes») podem obrigar o titular da autorização de introdução no mercado a realizar um estudo de eficácia após autorização.
(3)
A obrigação de realizar um estudo de eficácia após autorização destina-se a resolver certas preocupações científicas bem fundamentadas que podem ter impacto direto na manutenção da autorização de introdução no mercado. Não deve servir como justificação para a concessão prematura de uma autorização de introdução no mercado. Nos termos do artigo 22.o-A, n.o 1, da Diretiva 2001/83/CE e do artigo 10.o-A, n.o 1, do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a obrigação de realizar esse estudo deve ser justificada caso a caso, tendo em conta as propriedades do medicamento e os dados disponíveis. O estudo deve fornecer às autoridades competentes e ao titular da autorização de introdução no mercado as informações necessárias quer para complementar as provas iniciais, quer para verificar se a autorização de introdução no mercado deve ser mantida tal como foi concedida ou ser alterada, suspensa ou revogada com base nos novos dados resultantes do estudo.
(4)
O artigo 22.o-B da Diretiva 2001/83/CE e o artigo 10.o-B do Regulamento (CE) n.o 726/2004 conferem competências à Comissão para especificar as situações em que os estudos de eficácia após autorização podem ser exigidos. A bem da transparência e da segurança jurídica e tendo em conta a evolução dos conhecimentos científicos, é conveniente elaborar uma lista de situações específicas e as circunstâncias que podem ser tomadas em consideração.
(5)
Em várias áreas terapêuticas, têm sido utilizados parâmetros alternativos, tais como os biomarcadores ou a redução de tumores em oncologia, como instrumentos para definir a eficácia dos medicamentos em estudos clínicos exploratórios ou confirmatórios. Para fundamentar a avaliação baseada nesses parâmetros, pode ser importante obter mais dados de eficácia na fase após autorização para verificar o impacto da intervenção nos resultados clínicos ou na progressão da doença. Pode ser também necessário verificar se os dados globais de sobrevivência na fase após autorização confirmam ou não o resultado do parâmetro alternativo.
(6)
Alguns medicamentos podem ser utilizados regularmente em combinação com outros medicamentos. Embora o requerente da autorização de introdução no mercado deva ter em conta os efeitos de tais combinações nos estudos clínicos, muitas vezes não se exige nem é adequado estudar exaustivamente na pré-autorização todas as combinações possíveis abrangidas pela autorização de introdução no mercado em termos gerais. Em vez disso, a avaliação científica pode basear-se parcialmente numa extrapolação dos dados existentes. Em certos casos poderá ser pertinente obter mais provas clínicas após autorização para algumas combinações específicas, se esses estudos puderem clarificar uma incerteza que não tenha sido já resolvida. Isto é especialmente aplicável se essas combinações forem utilizadas ou se se prevê que sejam utilizadas na prática médica quotidiana.
(7)
Nos estudos clínicos fundamentais realizados antes da concessão da autorização de introdução no mercado, pode ser difícil recolher uma representação sólida de todas as diferentes subpopulações a quem o medicamento é administrado. Isto não exclui necessariamente uma relação benefício-risco positiva em termos gerais aquando da concessão da autorização. Contudo, para algumas subpopulações específicas relativamente às quais surgiram incertezas em termos de benefícios, pode ser necessário substanciar as provas de eficácia com estudos clínicos especificamente direcionados realizados na fase após autorização.
(8)
Em circunstâncias normais, não existe um requisito obrigatório a longo prazo de acompanhamento da eficácia dos medicamentos no âmbito da vigilância após autorização, mesmo no caso dos medicamentos autorizados para doenças crónicas. Em muitos casos, os efeitos de um medicamento atenuam-se ao longo do tempo, o que requer uma redefinição do tratamento. No entanto, isto não compromete necessariamente a relação benefício-risco do medicamento e a avaliação do efeito benéfico exercido até àquele momento. Em casos excecionais, devem ser exigidos estudos após autorização sempre que uma potencial falta de eficácia a longo prazo possa suscitar preocupações no que se refere à manutenção de uma relação benefício-risco positiva da intervenção. Tal pode ser o caso de terapias inovadoras em que se espera que as intervenções alterem a evolução da doença.
(9)
Em situações excecionais, poderiam ser exigidos estudos com base na prática médica quotidiana quando haja provas claras de que os benefícios de um medicamento demonstrado em ensaios clínicos aleatorizados controlados são significativamente afetados pelas condições reais de utilização ou quando o problema científico específico é mais bem estudado tendo acesso a dados recolhidos na prática médica quotidiana. Além disso, os estudos da eficácia protetora das vacinas nem sempre são exequíveis. Em alternativa, as estimativas da eficácia com base em estudos prospetivos realizados durante as campanhas de vacinação após autorização podem ser utilizadas para obter um conhecimento suplementar sobre a capacidade da vacina de conferir proteção a curto ou a longo prazo.
(10)
Durante o ciclo de vida de um medicamento autorizado, pode ocorrer uma alteração significativa no padrão de cuidados para o diagnóstico, o tratamento ou a prevenção de uma doença, resultando na necessidade de reabrir o debate sobre a relação benefício-risco estabelecida do medicamento. O Tribunal de Justiça Europeu deliberou que uma alteração do consenso no seio da comunidade médica relativamente aos critérios adequados de avaliação da eficácia terapêutica de um medicamento pode constituir um elemento concreto e objetivo capaz de servir de base para o estabelecimento de uma avaliação negativa da relação benefício-risco desse produto (3). Por conseguinte, poderá ser necessário fornecer novos elementos de prova sobre a eficácia do medicamento para manter uma avaliação positiva da relação benefício-risco. Do mesmo modo, se uma melhor compreensão da doença ou da farmacologia de um medicamento tiver posto em causa os critérios utilizados para determinar a eficácia do medicamento na altura da concessão da autorização de introdução no mercado, é possível considerar a realização de estudos adicionais.
(11)
Para obter dados significativos, é necessário assegurar que a conceção de um estudo de eficácia após autorização se adequa a responder à questão científica que pretende resolver.
(12)
As autoridades competentes podem impor obrigações a fim de assegurar ou confirmar a eficácia de um medicamento para uso humano, no contexto de uma autorização condicional de introdução no mercado e/ou uma autorização de introdução no mercado que foi concedida em circunstâncias excecionais, ou na sequência de um procedimento de recurso iniciado nos termos dos artigos 31.o e 107.o-I da Diretiva 2001/83/CE ou do artigo 20.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004. Além disso, os titulares de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento de terapia avançada ou de um medicamento para uso pediátrico podem ter de cumprir determinadas medidas destinadas a garantir o acompanhamento da eficácia. Consequentemente, é necessário realizar um estudo de eficácia após autorização. A necessidade desse estudo deve ser avaliada no contexto destes procedimentos e independentemente das situações e circunstâncias específicas previstas no presente regulamento,
ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:
Artigo 1.o
1. As autoridades nacionais competentes, a Agência Europeia de Medicamentos ou a Comissão podem exigir um estudo de eficácia após autorização a realizar pelo titular de uma autorização de introdução no mercado, em conformidade com os artigos 21.o-A, alínea f), e 22.o-A, n.o 1, alínea b), da Diretiva 2001/83/CE e os artigos 9.o, n.o 4, alínea c-C), e 10.o-A, n.o 1, alínea b), do Regulamento (CE) n.o 726/2004:
a)
quando surjam dúvidas relacionadas com aspetos da eficácia do medicamento que só possam ser esclarecidas depois de o medicamento ser introduzido no mercado;
b)
quando o conhecimento da doença, a metodologia clínica ou a utilização do medicamento em condições reais indiquem que as avaliações anteriores da eficácia possam ter de ser revistas de modo significativo.
2. As autoridades nacionais competentes, a Agência Europeia dos Medicamentos ou a Comissão só devem aplicar o disposto no n.o 1 se se verificar a ocorrência de um ou mais dos seguintes casos:
a)
uma avaliação inicial da eficácia que se baseia em parâmetros alternativos e requer a verificação do impacto da intervenção nos resultados clínicos ou na progressão da doença, ou a confirmação dos pressupostos anteriores quanto à eficácia;
b)
no caso dos medicamentos que são utilizados em combinação com outros medicamentos, ser necessário obter mais dados de eficácia para clarificar as incertezas que não tinham sido abordadas na altura em que o medicamento foi autorizado;
c)
incertezas no que se refere à eficácia de um medicamento em determinadas subpopulações, que não puderam ser resolvidas antes da concessão da autorização de introdução no mercado e que exigem mais dados clínicos;
d)
a eventual falta de eficácia a longo prazo que suscita preocupações no que diz respeito à manutenção de uma relação positiva benefício-risco do medicamento;
e)
os benefícios de um medicamento demonstrados em ensaios clínicos são significativamente afetados pela utilização do medicamento em condições reais, ou, no caso das vacinas, não foi exequível realizar estudos sobre a respetiva eficácia protetora;
f)
uma mudança na compreensão do padrão de cuidados relativamente a uma doença ou à farmacologia de um medicamento, que exige provas adicionais sobre a sua eficácia;
g)
novos fatores científicos concretos e objetivos que podem constituir uma base para se concluir que anteriores avaliações da eficácia possam ter de ser revistas de modo significativo.
3. As situações previstas nos n.os 1 e 2 são aplicáveis sem prejuízo da imposição da obrigação de o titular de uma autorização de introdução no mercado realizar um estudo de eficácia após autorização no contexto de uma das seguintes situações:
a)
uma autorização condicional de introdução no mercado concedida em conformidade com o artigo 14.o, n.o 7, do Regulamento (CE) n.o 726/2004;
b)
uma autorização de introdução no mercado concedida em circunstâncias excecionais e sob certas condições, em conformidade com o artigo 14.o, n.o 8, do Regulamento (CE) n.o 726/2004 ou o artigo 22.o da Diretiva 2001/83/CE;
c)
uma autorização de introdução no mercado concedida a um medicamento de terapia avançada, em conformidade com o artigo 14.o do Regulamento (CE) n.o 1394/2007 do Parlamento Europeu e do Conselho (4);
d)
o uso pediátrico de um medicamento, em conformidade com o artigo 34.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho (5);
e)
um procedimento de recurso iniciado em conformidade com os artigos 31.o ou 107.o-I da Diretiva 2001/83/CE ou o artigo 20.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004.
Artigo 2.o
O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.
O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.
Feito em Bruxelas, em 3 de fevereiro de 2014.