NAŘÍZENÍ EVROPSKÉHO PARLAMENTU A RADY (EU) č. 536/2014
ze dne 16. dubna 2014
o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÝ PARLAMENT A RADA EVROPSKÉ UNIE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie, a zejména na článek 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) této smlouvy,
s ohledem na návrh Evropské komise,
po postoupení návrhu legislativního aktu vnitrostátním parlamentům,
s ohledem na stanovisko Evropského hospodářského a sociálního výboru (1),
po konzultaci s Výborem regionů,
v souladu s řádným legislativním postupem (2),
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Při klinickém hodnocení by měla být chráněna práva, bezpečnost, důstojnost a kvalita života subjektů hodnocení a získané údaje by měly být spolehlivé a robustní. Zájmy subjektů by měly mít vždy přednost před veškerými jinými zájmy.
(2)
Aby bylo možné provádět nezávislé kontroly toho, zda jsou tyto zásady dodržovány, mělo by klinické hodnocení podléhat předchozímu povolení.
(3)
Měla by být vyjasněna stávající definice klinického hodnocení uvedená ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES (3). Za tímto účelem by měl být pojem „klinické hodnocení“ definován přesněji zavedením širšího pojmu „klinická studie“, přičemž klinické hodnocení by bylo jeho kategorií. Tato kategorie by měla být definována na základě specifických kritérií. Tento přístup řádně zohledňuje mezinárodní pokyny a je v souladu s právními předpisy Unie týkajícími se léčivých přípravků, které jsou založeny na dichotomii mezi „klinickým hodnocením“ a „neintervenční studií“.
(4)
Směrnice 2001/20/ES usiluje o zjednodušení a harmonizaci správních předpisů týkajících se klinických hodnocení v Unii. Zkušenosti však ukazují, že harmonizovaného přístupu k regulaci klinických hodnocení bylo dosaženo pouze částečně. To ztěžuje zejména provádění daného klinického hodnocení v několika členských státech. Vědecký vývoj však naznačuje, že klinická hodnocení se v budoucnosti budou zaměřovat na specifičtější skupiny pacientů, jako jsou podskupiny identifikované prostřednictvím genomických informací. Aby bylo možné do těchto klinických hodnocení zahrnout dostatečný počet pacientů, bude možná nutné zapojit mnoho členských států, nebo všechny. Tyto nové postupy povolování klinických hodnocení by měly podporovat zapojení co možná největšího počtu členských států. Proto by se v zájmu zjednodušení postupů předkládání dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení mělo zamezit vícenásobnému předkládání převážně identických informací, které by mělo být nahrazeno předložením jedné dokumentace k žádosti pro všechny dotčené členské státy prostřednictvím jednotného portálu pro předkládání. Vzhledem k tomu, že klinická hodnocení prováděná v jediném členském státě mají z hlediska evropského klinického výzkumu stejný význam, měla by se dokumentace k žádosti týkající se klinických hodnocení předkládat také prostřednictvím tohoto jednotného portálu.
(5)
Pokud jde o směrnici 2001/20/ES, zkušenosti rovněž ukazují, že právní forma nařízení by byla pro zadavatele a zkoušející výhodná například při klinických hodnoceních, která se provádějí ve více než jednom členském státě, protože by se mohli opírat přímo o jeho ustanovení, ale také při podávání zpráv o bezpečnosti a označení na obalech hodnocených léčivých přípravků. Rozdíly v přístupu mezi jednotlivými členskými státy se proto omezí na minimum.
(6)
Dotčené členské státy by měly při posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení spolupracovat. Tato spolupráce by neměla zahrnovat aspekty, které jsou ze své podstaty vnitrostátní povahy, jako je informovaný souhlas.
(7)
Aby nedocházelo k administrativním zpožděním při zahájení klinického hodnocení, měl by být používaný postup pružný a efektivní, aniž by však byla ohrožena bezpečnost pacientů nebo veřejné zdraví.
(8)
Lhůty pro posouzení dokumentace k žádosti týkající se klinických hodnocení by měly být dostatečné, aby bylo možné dokumentaci posoudit a zároveň zajistit rychlý přístup k novým, inovativním léčbám a zajistit, aby Unie zůstala atraktivním místem pro provádění klinických hodnocení. V této souvislosti zavedla směrnice 2001/20/ES pojem tichého souhlasu. Tento pojem by měl být zachován, aby se zajistilo, že jsou lhůty dodržovány. V případě krize v oblasti veřejného zdraví by členské státy měly mít možnost posoudit a povolit klinické hodnocení rychle. Proto by pro povolení neměly být stanoveny žádné minimální lhůty.
(9)
Měla by být podporována klinická hodnocení zaměřená na vývoj léčivých přípravků pro vzácná onemocnění, jak jsou definována v nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 141/2000 (4), a léčivých přípravků určených pro subjekty hodnocení postižené závažnými invalidizujícími a často život ohrožujícími onemocněními, která postihují nejvýše jednu osobu z 50 000 v Unii (velmi vzácná onemocnění).
(10)
Členské státy by měly účinně posoudit všechny žádosti o klinická hodnocení v rámci daných lhůt. Rychlé, ale důkladné posouzení má mimořádný význam pro klinická hodnocení týkající se zdravotních stavů, které jsou závažné, těžce invalidizující anebo život ohrožující a pro které jsou léčebné možnosti omezené nebo neexistují, stejně jako v případě vzácných a velmi vzácných onemocnění.
(11)
Rizika pro bezpečnost subjektu hodnocení při klinickém hodnocení vyplývají zejména ze dvou zdrojů: hodnoceného léčivého přípravku a intervence. Mnohá klinická hodnocení však v porovnání s běžnou klinickou praxí představují pro bezpečnost subjektu hodnocení pouze minimální dodatečné riziko. Tak tomu je zejména v případě, kdy se na hodnocený léčivý přípravek vztahuje registrace, to jest kdy kvalita, bezpečnost a účinnost již byly posouzeny v průběhu postupu registrace, nebo kdy se uvedený přípravek nepoužívá v souladu s podmínkami registrace, jeho používání je založené na důkazech a podepřeno zveřejněnými vědeckými poznatky ohledně jeho bezpečnosti a účinnosti a intervence v porovnání s běžnou klinickou praxí představuje pro subjekt hodnocení pouze velmi omezené dodatečné riziko. Tato „nízkointervenční klinická hodnocení“ jsou často klíčová pro posouzení standardních způsobů léčby a diagnóz, čímž optimalizují využití léčivých přípravků a přispívají tak k vysoké úrovni veřejného zdraví. Tato klinická hodnocení by měla podléhat méně přísným pravidlům, pokud jde o monitorování, požadavky na obsah základního dokumentu a sledovatelnost hodnocených léčivých přípravků. V zájmu zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení by však měla podléhat stejnému postupu podávání žádosti jako jakékoli jiné klinické hodnocení. Zveřejněné vědecké poznatky o bezpečnosti a účinnosti hodnoceného léčivého přípravku, který není používán v souladu s podmínkami registrace, by mohly zahrnovat vysoce kvalitní údaje zveřejněné v článcích ve vědeckých časopisech, stejně jako vnitrostátní, regionální nebo institucionální léčebné protokoly, zprávy o posouzení zdravotnických technologií či jiné odpovídající důkazy.
(12)
Doporučením Rady Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (OECD) ze dne 10. prosince 2012, které se týká řádného řízení klinických hodnocení, se pro klinická hodnocení zavedly různé kategorie rizik. Tyto kategorie rizik jsou kompatibilní s kategoriemi klinických hodnocení uvedenými v tomto nařízení, jelikož kategorie A a B(1) podle OECD odpovídají definici nízkointervenčního klinického hodnocení stanovené v tomto nařízení a kategorie B(2) a C podle OECD odpovídají definici klinického hodnocení podle tohoto nařízení.
(13)
Posuzování žádosti o klinické hodnocení by se mělo zabývat zejména předpokládanými přínosy pro léčbu a veřejné zdraví („opodstatnění“) a riziky a obtížemi pro subjekt hodnocení. Pokud jde o opodstatnění, měly by být zohledněny různé aspekty, včetně toho, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování léčivých přípravků a jejich registraci a zda jsou odůvodněna náhradní kritéria, pokud se použijí.
(14)
Není-li v protokolu uvedeno jiné odůvodnění, subjekty účastnící se klinického hodnocení by měly zastupovat ty skupiny obyvatelstva, například podle pohlaví a věku, které budou hodnocený léčivý přípravek v klinickém hodnocení pravděpodobně používat.
(15)
S cílem zlepšit léčbu, která je k dispozici pro zranitelné skupiny osob, jako jsou oslabené nebo starší osoby, osoby s několika chronickými onemocněními a osoby trpící duševními poruchami, by se měly léčivé přípravky, které by mohly být z klinického hlediska velmi důležité, důkladně a vhodným způsobem zkoumat s ohledem na jejich účinek u těchto specifických skupin osob, včetně pokud jde o požadavky spojené s jejich specifickými charakteristickými rysy a ochranou zdraví a kvality života subjektů hodnocení náležejících do těchto skupin.
(16)
Povolovací postup by měl poskytnout možnost prodloužit lhůty pro posouzení s cílem umožnit zadavateli řešit otázky či připomínky vznesené v průběhu posuzování dokumentace. Navíc by se mělo zajistit, že během prodloužení lhůty bude vždy dostatek času pro posouzení předložených doplňujících informací.
(17)
Povolení provádět klinické hodnocení by se mělo zabývat všemi aspekty ochrany subjektu hodnocení a spolehlivostí a robustností údajů. Toto povolení by proto mělo být obsaženo v jediném správním rozhodnutí dotčeného členského státu.
(18)
Mělo by být ponecháno na dotčeném členském státu, aby stanovil příslušný orgán nebo orgány, které se budou na tomto posouzení žádosti provádět klinické hodnocení podílet, a aby zajistil zapojení etických komisí ve lhůtách stanovených v tomto nařízení pro povolování těchto klinických hodnocení. Tato rozhodnutí jsou záležitostí vnitřní organizace každého členského státu. Při stanovování vhodného orgánu nebo orgánů by měly členské státy zajistit zapojení laických osob, zejména pacientů nebo organizací pacientů. Měly by rovněž zajistit, aby byly k dispozici nezbytné odborné znalosti. V souladu s mezinárodními pokyny by mělo být posouzení provedeno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti. Osoby posuzující žádost by měly být nezávislé na zadavateli, místě klinického hodnocení a dotčených zkoušejících a rovněž by neměly být vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům.
(19)
Posuzování žádosti o povolení klinických hodnocení by mělo být provedeno na základě příslušných odborných znalostí. Zvláštní odbornost by se měla vzít v úvahu při posuzování klinických hodnocení zahrnujících subjekty hodnocení v naléhavých situacích, nezletilé, nezpůsobilé subjekty hodnocení, těhotné a kojící ženy a případně další identifikované specifické skupiny obyvatelstva, jako jsou starší lidé nebo lidé trpící vzácnými a velmi vzácnými onemocněními.
(20)
V praxi zadavatelé při předložení úplné žádosti o povolení klinického hodnocení ve všech členských státech, ve kterých bude klinické hodnocení pravděpodobně prováděno, nemají vždy všechny nezbytné informace. Mělo by být umožněno, aby zadavatelé předkládali žádost pouze na základě dokumentů posouzených společně těmi členskými státy, v nichž může být klinické hodnocení provedeno.
(21)
Zadavateli by mělo být umožněno žádost o povolení klinického hodnocení stáhnout. Aby se však zajistilo spolehlivé fungování postupu posuzování, žádost o povolení klinického hodnocení by měla být stažena pouze pro klinické hodnocení jako celek. Zadavatelé by měli mít po stažení žádosti možnost předložit novou žádost o povolení klinického hodnocení.
(22)
V praxi mohou mít zadavatelé zájem klinické hodnocení po jeho počátečním povolení rozšířit na další členské státy, aby dosáhli cílů v oblasti náboru nebo z jiných důvodů. Je třeba vytvořit schvalovací mechanismus pro takové rozšíření a zároveň zamezit opětovnému posuzování žádosti všemi dotčenými členskými státy, kterých se týkalo počáteční povolení klinického hodnocení.
(23)
Klinická hodnocení jsou obvykle poté, co byla povolena, předmětem mnoha změn. Tyto změny mohou souviset s prováděním, uspořádáním, metodikou, hodnoceným nebo pomocným léčivým přípravkem nebo se zkoušejícím či místem klinického hodnocení. Pokud tyto změny mají zásadní dopad na bezpečnost nebo práva subjektu hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, měl by se na ně vztahovat povolovací postup podobný počátečnímu povolovacímu postupu.
(24)
Obsah dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení by měl být harmonizován, aby se zajistilo, že všechny členské státy budou mít k dispozici stejné informace, a aby se zjednodušil proces předkládání žádostí o klinická hodnocení.
(25)
V zájmu zvýšení transparentnosti v oblasti klinických hodnocení by měly být údaje z klinických hodnocení předloženy pouze na podporu žádosti o klinické hodnocení, pokud bylo toto klinické hodnocení uvedeno ve veřejně přístupné a bezplatné databázi, jež je primárním nebo partnerským registrem či poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové zdravotnické organizace (dále jen „platforma“). Poskytovatelé údajů pro platformu vytvoří a spravují záznamy o klinických hodnoceních takovým způsobem, který je v souladu s požadavky platformy Světové zdravotnické organizace. Zvláštní ustanovení by mělo být stanoveno pro údaje z klinických hodnocení započatých před datem použití tohoto nařízení.
(26)
Mělo by být ponecháno na členských státech, aby určily jazykové požadavky na dokumentaci k žádosti. Aby se zajistilo bezproblémové fungování postupu posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení, měly by členské státy zvážit, že jako jazyk pro dokumentaci, která není určena subjektu hodnocení, přijmou všeobecně srozumitelný jazyk v oblasti lékařství.
(27)
Lidská důstojnost a právo na nedotknutelnost lidské osobnosti jsou uznány v Listině základních práv Evropské unie (dále jen „Listina“). Tato listina zejména stanoví, že jakýkoli zákrok v oblasti biologie a lékařství nelze provést bez svobodného a informovaného souhlasu dotčené osoby. Směrnice 2001/20/ES obsahovala rozsáhlý soubor pravidel na ochranu subjektů hodnocení. Tato pravidla by měla zůstat zachována. Pokud jde o pravidla týkající se určení zákonně ustanovených zástupců nezpůsobilých a nezletilých osob, ta se v jednotlivých členských státech liší. Proto by mělo být určení zákonně ustanovených zástupců nezpůsobilých a nezletilých osob ponecháno na členských státech. Nezpůsobilé a nezletilé osoby, těhotné ženy a kojící matky vyžadují zvláštní ochranná opatření.
(28)
Za veškerou zdravotní péči poskytnutou subjektu hodnocení, včetně zdravotní péče poskytnuté dalšími zdravotnickými pracovníky, by měl odpovídat náležitě kvalifikovaný lékař nebo případně kvalifikovaný zubní lékař.
(29)
Je vhodné, aby vysoké školy a další výzkumné instituce byly za určitých okolností, které jsou v souladu s platnými právními předpisy o ochraně údajů, schopny shromažďovat údaje z klinických hodnocení, která budou použita pro budoucí vědecký výzkum, například pro výzkumné účely lékařských, přírodních nebo společenských věd. S cílem shromažďovat údaje pro tyto účely je nutné, aby subjekt hodnocení poskytl souhlas k použití svých údajů mimo protokol klinického hodnocení a měl právo tento souhlas kdykoli odvolat. Je také nezbytné, aby výzkumné projekty založené na těchto údajích byly před svým provedením předmětem přezkumů, které jsou vhodné pro výzkum lidských údajů, například z hlediska etických aspektů.
(30)
V souladu s mezinárodními pokyny by měl být informovaný souhlas subjektu hodnocení poskytnut písemně. Není-li subjekt hodnocení schopen vyjádřit se písemně, může být jeho rozhodnutí zaznamenáno vhodnými alternativními prostředky, například pomocí zařízení zaznamenávajících zvuk nebo obraz. Před získáním informovaného souhlasu by měl potenciální subjekt hodnocení obdržet v předchozím pohovoru informace v jazyce, jemuž snadno rozumí. Subjekt hodnocení by měl mít kdykoli možnost klást dotazy. K tomu, aby mohl zvážit své rozhodnutí, by měl mít dostatek času. Vzhledem k tomu, že v některých členských státech je podle vnitrostátních právních předpisů jedinou osobou kvalifikovanou provádět pohovor s potenciálním subjektem hodnocení lékař, zatímco v jiných členských státech pohovor provádí jiní odborníci, je vhodné stanovit, že předchozí pohovor s potenciálním subjektem hodnocení by měl být proveden členem zkoušejícího týmu kvalifikovaným pro tento úkol podle vnitrostátních právních předpisů v členském státě, v němž nábor probíhá.
(31)
S cílem osvědčit, že informovaný souhlas je udělen svobodně, zkoušející by měl vzít v úvahu všechny relevantní okolnosti, které by mohly ovlivnit rozhodnutí potenciálního subjektu hodnocení podílet se na klinickém hodnocení, zejména zda potenciální subjekt hodnocení patří do hospodářsky či sociálně znevýhodněné skupiny nebo je v situaci institucionální či hierarchické závislosti, což by mohlo nevhodně ovlivnit jeho rozhodnutí o účasti.
(32)
Tímto nařízením by neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy, které kromě informovaného souhlasu daného zákonně ustanoveným zástupcem vyžadují, aby nezletilá osoba, jež je schopna utvořit si názor a posoudit informace jí poskytnuté, také sama svolila k účasti na klinickém hodnocení.
(33)
Je vhodné umožnit, aby pro určitá klinická hodnocení, u nichž metodika hodnocení vyžaduje, aby různé hodnocené léčivé přípravky byly podávány spíše skupinám subjektů hodnocení než jednotlivým subjektům hodnocení, byl informovaný souhlas získán zjednodušenými prostředky. V těchto klinických hodnoceních jsou hodnocené léčivé přípravky použity v souladu s registrací a jednotlivý subjekt hodnocení obdrží standardní léčbu bez ohledu na to, zda přijme nebo odmítne účastnit se klinického hodnocení, nebo je z něj vyřazen, takže jediným důsledkem neúčasti je, že údaje týkající se tohoto subjektu nejsou pro klinické hodnocení použity. Tato klinická hodnocení, která slouží k porovnání zavedené léčby, by měla být vždy prováděna v rámci jediného členského státu.
(34)
Na ochranu těhotných a kojících žen, které se účastní klinických hodnocení, by měla být stanovena zvláštní ustanovení, a to zejména v případě, kdy nemá klinické hodnocení potenciál přinést výsledky, jež by znamenaly přímý přínos pro ženu nebo její embryo, plod či dítě po narození.
(35)
Osoby vykonávající povinnou vojenskou službu, osoby zbavené svobody, osoby, které se v důsledku soudního rozhodnutí nemohou účastnit klinických hodnocení, a osoby, které jsou vzhledem ke svému věku, zdravotnímu postižení nebo zdravotnímu stavu odkázané na péči, a proto ubytované v zařízeních ústavní péče, to jest zařízení poskytující nepřetržitou pomoc osobám, které takovou pomoc potřebují, jsou v situaci podřízenosti nebo faktické závislosti, a proto mohou vyžadovat zvláštní ochranná opatření. Členské státy by měly mít možnost taková doplňková opatření zachovat.
(36)
Toto nařízení by mělo stanovit jasná pravidla týkající se informovaného souhlasu v naléhavých situacích. Takové situace se týkají případů, kdy se například pacient náhle ocitl ve stavu ohrožení života v důsledku mnohočetných zranění, mozkových nebo srdečních příhod vyžadujících okamžitý lékařský zákrok. V takových případech může být vhodný zákrok v rámci probíhajícího klinického hodnocení, které již bylo schváleno. V určitých naléhavých situacích však není možné získat informovaný souhlas před zákrokem. Toto nařízení by proto mělo stanovit jasná pravidla, podle nichž by takoví pacienti mohli být za velmi přísných podmínek zařazeni do klinického hodnocení. Kromě toho by uvedené klinické hodnocení mělo přímo souviset se zdravotním stavem, kvůli kterému není možné během terapeutického okna obdržet informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce. Jakékoli dřívější námitky pacienta by měly být respektovány a informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce by měl být získán co nejdříve.
(37)
Zahájení klinického hodnocení, ukončení náboru subjektů pro klinické hodnocení a ukončení klinického hodnocení by mělo být oznámeno, aby bylo pacientům umožněno posoudit možnost účasti v klinickém hodnocení a aby se umožnil účinný dohled nad klinickým hodnocením ze strany dotčeného členského státu. V souladu s mezinárodními standardy by měly být výsledky klinického hodnocení sděleny nejpozději do jednoho roku od ukončení klinického hodnocení.
(38)
Za den prvního aktu náboru potenciálního subjektu hodnocení se považuje den, kdy proběhl první nábor podle náborové strategie popsané v protokolu, např. den kontaktu s potenciálním subjektem hodnocení nebo den zveřejnění reklamy na konkrétní klinické hodnocení.
(39)
Zadavatel by měl ve stanovených lhůtách předložit souhrn výsledků klinického hodnocení spolu se shrnutím, které je srozumitelné pro laickou veřejnost, případně se zprávou o klinické studii. V případě, že není možné předložit souhrn výsledků ve stanovených lhůtách z vědeckých důvodů, například pokud klinické hodnocení ještě probíhá ve třetích zemích a údaje z této části hodnocení nejsou k dispozici, a tudíž statistická analýza není relevantní, zadavatel by měl tuto skutečnost v protokolu odůvodnit a uvést, kdy budou výsledky předloženy.
(40)
Aby mohl zadavatel posoudit všechny potenciálně důležité bezpečnostní informace, měl by mu zkoušející zpravidla oznámit všechny závažné nežádoucí příhody.
(41)
Zadavatel by měl posoudit informace obdržené od zkoušejícího a oznámit Evropské agentuře pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) bezpečnostní informace týkající se závažných nežádoucích příhod, které jsou podezřením na závažné neočekávané nežádoucí účinky.
(42)
Agentura by měla tyto informace předat členským státům, aby je mohly posoudit.
(43)
Členové Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH) se dohodli na souboru podrobných pokynů pro správnou klinickou praxi, který je již mezinárodně uznávanou normou pro uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich a jež jsou v souladu s principy, které vycházejí z helsinské deklarace Světové lékařské asociace. Při uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich mohou vyvstat detailní otázky týkající se přiměřených standardů kvality. V takovém případě by měly být pokyny ICH pro správnou klinickou praxi řádně zohledněny při uplatňování pravidel stanovených v tomto nařízení za předpokladu, že neexistují žádné jiné zvláštní pokyny vydané Komisí a že jsou uvedené pokyny slučitelné s tímto nařízením.
(44)
Provádění klinického hodnocení by mělo být náležitě sledováno zadavatelem s cílem zajistit spolehlivost a robustnost výsledků. Při zohlednění charakteristik klinického hodnocení a dodržování základních práv subjektů hodnocení může sledování rovněž přispět k bezpečnosti subjektu hodnocení. Při stanovení rozsahu sledování by mělo být přihlédnuto k charakteristikám klinického hodnocení.
(45)
Osoby podílející se na provádění klinického hodnocení, zejména zkoušející a jiní odborní zdravotničtí pracovníci, by měly být dostatečně kvalifikované k výkonu svých úkolů a zařízení, v němž má být klinické hodnocení provedeno, by mělo být vhodné pro provádění tohoto klinického hodnocení.
(46)
Za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných z klinických hodnocení je vhodné zajistit, aby v závislosti na povaze klinického hodnocení existovaly postupy pro dohledatelnost, skladování, vrácení a likvidaci hodnocených léčivých přípravků. Ze stejných důvodů by měly existovat takové postupy rovněž pro neregistrované pomocné léčivé přípravky.
(47)
Během klinického hodnocení může zadavatel zjistit závažné porušení pravidel pro provádění tohoto klinického hodnocení. To by mělo být oznámeno dotčeným členským státům, aby tyto členské státy v případě nutnosti přijaly opatření.
(48)
Kromě hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky mohou existovat jiné příhody, které jsou důležité z hlediska poměru přínosů a rizik a které by měly být dotčeným členským státům včas oznámeny. V zájmu bezpečnosti subjektů hodnocení je důležité, aby kromě závažných nežádoucích příhod a účinků byly všechny neočekávané příhody, které by mohly podstatně ovlivnit posouzení přínosů a rizik léčivého přípravku, nebo které by vedly ke změnám v podávání léčivého přípravku nebo v celkovém provedení klinického hodnocení, oznámeny dotčeným členským státům. Mezi takové neočekávané příhody patří zvýšení míry výskytu očekávaných závažných nežádoucích účinků, které mohou být klinicky důležité, výrazné riziko pro skupinu pacientů, jako je nedostatečná účinnost léčivého přípravku, nebo zásadní bezpečnostní zjištění z nově dokončené studie na zvířatech (například karcinogenita).
(49)
V případě, že neočekávané příhody vyžadují neodkladnou změnu klinického hodnocení, zadavatel a zkoušející by měli mít možnost přijmout neodkladná bezpečnostní opatření, aniž by museli čekat na předchozí povolení. Pokud taková opatření znamenají dočasné přerušení klinického hodnocení, zadavatel by měl před opětovným zahájením klinického hodnocení požádat o významnou změnu.
(50)
Aby se zajistil soulad provádění klinického hodnocení s protokolem a aby byli zkoušející informováni o hodnocených léčivých přípravcích, které podávají, měl by zadavatel zkoušejícím poskytnout soubor informací pro zkoušejícího.
(51)
Informace získané v klinickém hodnocení by měly být přiměřeným způsobem zaznamenávány, zpracovávány a uchovávány za účelem zajištění práv a bezpečnosti subjektu hodnocení, robustnosti a spolehlivosti údajů získaných z klinických hodnocení, přesného podávání zpráv a výkladu, účinného sledování ze strany zadavatele a účinné inspekce ze strany členských států.
(52)
Aby bylo možné prokázat soulad s protokolem a s tímto nařízením, měli by zadavatel a zkoušející vést základní dokument klinického hodnocení obsahující příslušnou dokumentaci umožňující účinný dohled (sledování ze strany zadavatele a inspekce prováděné členskými státy). Tento základní dokument klinického hodnocení by měl být vhodným způsobem archivován, aby umožňoval dohled po ukončení klinického hodnocení.
(53)
Existují-li problémy ohledně dostupnosti registrovaných pomocných léčivých přípravků, v odůvodněných případech mohou být v klinickém hodnocení použity neregistrované pomocné léčivé přípravky. Cena registrovaných pomocných léčivých přípravků by neměla být považována za aspekt mající vliv na dostupnost těchto léčivých přípravků.
(54)
Léčivé přípravky určené pro výzkumná a vývojová hodnocení nespadají do oblasti působnosti směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES (5). Tyto léčivé přípravky zahrnují léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení. S ohledem na jejich zvláštní vlastnosti by se na ně měla vztahovat zvláštní pravidla. Při stanovení těchto pravidel by mělo být rozlišováno mezi hodnocenými léčivými přípravky (zkoušený přípravek a jeho srovnávací přípravky, včetně placeba) a pomocnými léčivými přípravky (léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení, avšak nikoliv jako hodnocené léčivé přípravky), např. léčivými přípravky používanými pro standardní léčbu, provokačními látkami, přípravky pro záchrannou léčbu nebo přípravky používanými k posuzování sledovaných vlastností v klinickém hodnocení. Pomocné léčivé přípravky by neměly zahrnovat souběžně používané léčivé přípravky, to jest léčivé přípravky, které nesouvisejí s klinickým hodnocením a nejsou relevantní pro uspořádání klinického hodnocení.
(55)
Za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení a s cílem umožnit distribuci hodnocených a pomocných léčivých přípravků do míst klinických hodnocení v rámci Unie by měla být stanovena pravidla týkající se výroby a dovozu jak hodnocených, tak pomocných léčivých přípravků. Jak je tomu již v případě směrnice 2001/20/ES, tato pravidla by měla odrážet stávající pravidla správné výrobní praxe pro přípravky, na které se vztahuje směrnice 2001/83/ES. V některých zvláštních případech by mělo být možné v zájmu snadnějšího provádění klinického hodnocení povolit odchylky od těchto pravidel. Proto by měla použitelná pravidla umožnit jistou míru pružnosti, a to za předpokladu, že nebude ohrožena bezpečnost subjektu hodnocení ani spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
(56)
Požadavek na držení povolení k výrobě nebo dovozu hodnocených léčivých přípravků by se neměl vztahovat na přípravu hodnocených radiofarmak z radionuklidových generátorů, kitů pro radionuklidy nebo radionuklidových prekurzorů v souladu s pokyny výrobce pro použití v nemocnicích, zdravotních střediscích či na klinikách, které se účastní stejného klinického hodnocení ve stejném členském státě.
(57)
Hodnocené a pomocné léčivé přípravky by měly být vhodně označeny, aby byla zajištěna bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení a aby byla umožněna distribuce těchto přípravků na místa klinických hodnocení v celé Unii. Pravidla pro označení na obalu by měla být přizpůsobena rizikům pro bezpečnost subjektu hodnocení a pro spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinických hodnoceních. Pokud již byl hodnocený nebo pomocný léčivý přípravek uveden na trh jako registrovaný léčivý přípravek v souladu se směrnicí 2001/83/ES a nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 (6), nemělo by být pro klinická hodnocení, která se netýkají zaslepení označení, zpravidla vyžadováno žádné dodatečné označení na obalu. Kromě toho existují specifické přípravky, např. radiofarmaka používaná jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky, v souvislosti s nimiž nejsou obecná pravidla pro označení na obalu vhodná vzhledem k přísně kontrolovaným podmínkám použití radiofarmak při klinických hodnoceních.
(58)
V zájmu zajištění jednoznačné odpovědnosti byl v souladu s mezinárodními pokyny zaveden směrnicí 2001/20/ES pojem „zadavatel“ klinického hodnocení. Tento pojem by měl zůstat zachován.
(59)
V praxi mohou existovat volné, neformální sítě výzkumných pracovníků nebo výzkumných institucí, které společně provádějí klinické hodnocení. Těmto sítím by mělo být umožněno stát se spoluzadavateli klinického hodnocení. Aby nebyl oslaben pojem odpovědnosti v klinickém hodnocení v případě, kdy má klinické hodnocení několik zadavatelů, měly by se na všechny vztahovat povinnosti zadavatele podle tohoto nařízení. Spoluzadavatelé by však měli mít možnost rozdělit si povinnosti zadavatele na základě smluvní dohody.
(60)
S cílem zajistit, aby členské státy mohly přijmout donucovací opatření a aby mohly být v náležitých případech podniknuty právní kroky, je vhodné stanovit, aby zadavatelé, kteří nejsou usazeni v Unii, byli v Unii zastupováni právním zástupcem. Nicméně vzhledem k rozdílným přístupům členských států, pokud jde o občanskoprávní a trestní odpovědnost, je vhodné ponechat na každém dotčeném členském státu, aby, pokud jde o jeho území, rozhodl, zda je či není vyžadován takový právní zástupce, za předpokladu, že v Unii je usazena alespoň kontaktní osoba.
(61)
V případě, že v průběhu klinického hodnocení povede škoda způsobená subjektu hodnocení ke vzniku občanskoprávní či trestněprávní odpovědnosti zkoušejícího nebo zadavatele, měly by se podmínky pro odpovědnost v těchto případech, včetně otázky příčinné souvislosti a úrovně škody a sankcí, i nadále řídit vnitrostátními právními předpisy.
(62)
Při klinických hodnoceních by měla být zajištěna náhrada škody úspěšně uplatněné v souladu s příslušnými právními předpisy. Členské státy by proto měly zajistit zavedení systémů náhrady škody vzniklé subjektu hodnocení, které budou přiměřené povaze a rozsahu rizika.
(63)
Dotčený členský stát by měl mít pravomoc odvolat povolení pro klinické hodnocení, pozastavit klinické hodnocení nebo vyžádat u zadavatele změnu klinického hodnocení.
(64)
Aby se zajistil soulad s tímto nařízením, měly by mít členské státy možnost provádět inspekce a měly by mít odpovídající inspekční kapacity.
(65)
Komise by měla mít možnost kontrolovat, zda členské státy správně dohlížejí na dodržování tohoto nařízení. Komise by navíc měla mít možnost kontrolovat, zda regulační systémy třetích zemí zajišťují dodržování zvláštních ustanovení tohoto nařízení a směrnice 2001/83/ES týkající se klinických hodnocení prováděných ve třetích zemích.
(66)
S cílem zefektivnit a usnadnit tok informací mezi zadavateli a členskými státy a také mezi členskými státy navzájem by měla agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí vytvořit a udržovat databázi EU přístupnou prostřednictvím portálu EU.
(67)
V zájmu zajištění dostatečné úrovně transparentnosti klinických hodnocení by tato databáze EU měla obsahovat všechny příslušné informace týkající se klinického hodnocení, jež byly shromážděny prostřednictvím portálu EU. Databáze EU by měla být veřejně přístupná a údaje by měly být předloženy ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, přičemž související údaje a dokumenty by měly být navzájem propojeny číslem hodnocení EU a hypertextovými odkazy, například v podobě propojeného souhrnu, souhrnu pro veřejnost, protokolu a zprávy o klinické studii jednoho klinického hodnocení, nebo v podobě propojení na údaje z jiných klinických hodnocení, které používaly stejný hodnocený léčivý přípravek. V databázi EU by měla být zaregistrována všechna klinická hodnocení ještě před svým zahájením. V databázi EU by mělo být zveřejněno zpravidla rovněž den zahájení a ukončení náboru subjektů hodnocení. V databázi EU by neměly být zaznamenávány žádné osobní údaje subjektů účastnících se klinického hodnocení. Informace v databázi EU by měly být veřejné, pokud zvláštní důvody nevyžadují, aby určitá informace zveřejněna nebyla z důvodu ochrany práva jednotlivce na soukromí a práva na ochranu osobních údajů uznávaných články 7 a 8 Listiny. Veřejně dostupné informace obsažené v databázi EU by měly přispět k ochraně veřejného zdraví a posílení inovační kapacity evropského lékařského výzkumu a zároveň k uznání oprávněných hospodářských zájmů zadavatelů.
(68)
Po udělení registrace, po ukončení postupu pro udělení registrace nebo po stažení žádosti o registraci by se pro účely tohoto nařízení obecně neměly údaje zahrnuté do zpráv o klinickém hodnocení považovat z obchodního hlediska za důvěrné. Ani hlavní charakteristiky klinického hodnocení, závěr týkající se části I hodnotící zprávy pro povolení klinického hodnocení a rozhodnutí o povolení klinického hodnocení, podstatné změny klinického hodnocení a výsledky klinického hodnocení včetně důvodů pro dočasné zastavení a předčasné ukončení by obecně neměly být považovány za důvěrné.
(69)
V rámci jednoho členského státu může existovat několik orgánů účastnících se povolování klinických hodnocení. Aby byla možná efektivní a účinná spolupráce mezi členskými státy, měl by každý členský stát určit jedno kontaktní místo.
(70)
Povolovací postup stanovený v tomto nařízení je do značné míry kontrolován členskými státy. Komise a agentura by však měly podporovat dobré fungování tohoto postupu v souladu s tímto nařízením.
(71)
Za účelem provádění činností stanovených v tomto nařízení by mělo být členským státům umožněno vybírat poplatky. Členské státy by však neměly vyžadovat vícero plateb různým orgánům účastnícím se posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení v daném členském státě.
(72)
Za účelem zajištění jednotných podmínek k provedení tohoto nařízení, pokud jde o stanovení pravidel spolupráce mezi členskými státy při hodnocení informací poskytnutých zadavateli databáze „Eudravigilance“ a jejich změny a upřesnění podrobných pravidel pro provádění inspekčních postupů, by měly být Komisi svěřeny prováděcí pravomoci. Tyto pravomoci by měly být vykonávány v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 182/2011 (7).
(73)
Za účelem doplnění nebo změny jiných než podstatných prvků tohoto nařízení by měla být na Komisi přenesena pravomoc přijímat akty v souladu s článkem 290 Smlouvy o fungování Evropské unie (dále jen „Smlouva o fungování EU“), pokud jde o: změny příloh I, II, IV a V tohoto nařízení za účelem jejich úpravy technickému pokroku nebo s ohledem na mezinárodního vývoj právních předpisů v oblasti klinických hodnocení, změny přílohy III za účelem zlepšení informovanosti o bezpečnosti léčivých přípravků, přizpůsobení technických požadavků technickému pokroku nebo zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů v oblasti bezpečnostních požadavků na klinická hodnocení, schválených orgány, na nichž se Unie nebo členské státy podílí, specifikaci zásad a pokynů správné výrobní praxe a podrobná pravidla provádění inspekcí pro zajištění kvality hodnocených léčivých přípravků, změny přílohy VI za účelem zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení nebo zohlednění technického pokroku. Je obzvláště důležité, aby Komise v rámci přípravné činnosti vedla odpovídající konzultace, a to i na odborné úrovni. Při přípravě a vypracovávání aktů v přenesené pravomoci by Komise měla zajistit, aby byly příslušné dokumenty předány současně, včas a vhodným způsobem Evropskému parlamentu a Radě.
(74)
Směrnice 2001/83/ES se stanoví, že by uvedenou směrnicí nemělo být dotčeno uplatňování vnitrostátních právních předpisů zakazujících nebo omezujících prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků k vyvolání potratu. Směrnice 2001/83/ES se stanoví, že vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk v zásadě nemají být dotčeny ani uvedenou směrnici, ani všemi nařízeními, na které se v ní odkazuje. Stejně tak by ani tímto nařízením neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk, nebo prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků k vyvolání potratu. Tímto nařízením by kromě toho neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků obsahujících omamné látky ve smyslu platných relevantních mezinárodních úmluv, jako je Jednotná úmluva OSN o omamných látkách z roku 1961. Členské státy by měly tato vnitrostátní ustanovení sdělit Komisi.
(75)
Směrnice 2001/20/ES se stanoví, že se nesmějí provádět žádná klinická hodnocení povahy genové terapie, která vedou k modifikaci genetické identity zárodečné linie subjektu. Je vhodné toto ustanovení ponechat v platnosti.
(76)
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES (8) se použije na zpracování osobních údajů prováděné v členských státech v rámci tohoto nařízení, pod dohledem příslušných orgánů členských států, zejména nezávislých veřejných orgánů určených členskými státy, a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 (9) se použije na zpracování osobních údajů prováděné Komisí a agenturou v rámci tohoto nařízení pod dohledem evropského inspektora ochrany údajů. Tyto nástroje posilují práva na ochranu osobních údajů včetně práva na přístup, opravu a výmaz a vymezují situace, kdy lze tato práva omezit. S ohledem na dodržování tohoto práva, při zachování robustnosti a spolehlivosti údajů z klinických hodnocení používaných pro vědecké účely a bezpečnosti subjektů účastnících se klinických hodnocení, je vhodné stanovit, že aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, odvolání souhlasu by nemělo ovlivnit výsledky již provedených činností, jako je uchovávání a využívání údajů získaných na základě informovaného souhlasu před jeho odvoláním.
(77)
Subjekty hodnocení by neměly platit za hodnocené humánní léčivé přípravky, pomocné léčivé přípravky, zdravotnické prostředky používané pro jejich podávání a postupy konkrétně požadované protokolem, pokud vnitrostátní právní předpisy dotčeného členského státu nestanoví jinak.
(78)
Povolovací postup stanovený tímto nařízením by se měl začít používat co nejdříve, aby mohli zadavatelé využívat výhody zjednodušeného povolovacího postupu. Avšak vzhledem k významu obsáhlých funkcionalit informačních technologií, které jsou pro povolovací postup potřebné, je vhodné stanovit, že toto nařízení by mělo být použitelné až poté, co se ověří, že portál EU a databáze EU jsou plně funkční.
(79)
Aby se zajistilo, že se na provádění klinických hodnocení v Unii vztahuje pouze jeden soubor pravidel, měla by být zrušena směrnice 2001/20/ES. S cílem usnadnit přechod na pravidla stanovená v tomto nařízení by mělo být zadavatelům během přechodného období umožněno zahájit a provádět klinické hodnocení v souladu se směrnicí 2001/20/ES.
(80)
Toto nařízení je v souladu s nejvýznamnějšími mezinárodními pokyny o klinických hodnoceních, jako je verze helsinské deklarace Světové lékařské asociace z roku 2008 a správná klinická praxe, která má svůj původ v helsinské deklaraci.
(81)
Pokud jde o směrnici 2001/20/ES, zkušenosti rovněž ukazují, že velká část klinických hodnocení je prováděna nekomerčními zadavateli. Nekomerční zadavatelé často spoléhají na finanční prostředky, které pocházejí, zčásti nebo zcela, z veřejných prostředků nebo z dobročinných sbírek. V zájmu maximálního využití hodnotného příspěvku těchto nekomerčních zadavatelů a další podpory jejich výzkumu, aniž by docházelo k ohrožení kvality klinických hodnocení, by měly členské státy přijmout opatření na podporu klinických hodnocení prováděných těmito zadavateli.
(82)
Toto nařízení vychází z dvojího právního základu článku 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) Smlouvy o fungování EU. Jeho cílem je dotvoření vnitřního trhu, pokud jde o klinická hodnocení a humánní léčivé přípravky, a jeho základem je vysoká úroveň ochrany zdraví. Současně toto nařízení stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků s cílem vyřešit společné otázky bezpečnosti související s těmito přípravky. Oba cíle jsou uskutečňovány současně. Oba tyto cíle jsou neoddělitelně spojeny a ani jeden není druhořadý: pokud jde o článek 114 Smlouvy o fungování EU, toto nařízení harmonizuje pravidla pro provádění klinických hodnocení v Unii, čímž zajišťuje fungování vnitřního trhu s ohledem na provádění klinického hodnocení v několika členských státech, přijatelnost údajů získaných v klinickém hodnocení a předložených v žádosti o povolení jiného klinického hodnocení nebo v žádosti o registraci léčivého přípravku na celém území Unie a volný pohyb léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení. Pokud jde o čl. 168 odst. 4 písm. c) Smlouvy o fungování EU, stanoví toto nařízení vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků zajištěním toho, aby byly údaje získané v klinických hodnoceních spolehlivé a robustní, čímž je zajištěno, že se léčba a léčivé přípravky, které mají vést k zlepšení léčby pacientů, opírají o spolehlivé a robustní údaje. Toto nařízení navíc stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení, čímž zajišťuje bezpečnost subjektů hodnocení v průběhu klinického hodnocení.
(83)
Toto nařízení ctí základní práva a dodržuje zásady uznané zejména Listinou, zejména lidskou důstojnost, nedotknutelnost lidské osobnosti, práva dítěte, respektování soukromého a rodinného života, ochranu osobních údajů a svobodu umění a vědy. Členské státy by měly toto nařízení používat v souladu s těmito právy a zásadami.
(84)
Evropský inspektor ochrany údajů vydal stanovisko (10) v souladu s čl. 28 odst. 2 nařízení (ES) č. 45/2001.
(85)
Jelikož cíle tohoto nařízení, totiž zajištění spolehlivosti a robustnosti údajů z klinických hodnocení při současném zajištění dodržování práv, bezpečnosti, důstojnosti a kvality života subjektů hodnocení, nemůže být dosaženo uspokojivě členskými státy, ale spíše jej z důvodu jeho rozsahu může být lépe dosaženo na úrovni Unie, může Unie přijmout opatření v souladu se zásadou subsidiarity stanovenou podle článku 5 Smlouvy o Evropské unii. V souladu se zásadou proporcionality stanovenou v uvedeném článku nepřekračuje toto nařízení rámec toho, co je nezbytné k dosažení tohoto cíle,
PŘIJALY TOTO NAŘÍZENÍ:
KAPITOLA I
OBECNÁ USTANOVENÍ
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení se použije na všechna klinická hodnocení prováděná v Unii.
Toto nařízení se nepoužije na neintervenční studie.
Článek 2
Definice
1. Pro účely tohoto nařízení se použijí definice „léčivého přípravku“, „radiofarmaka“, „nežádoucího účinku“, „závažného nežádoucího účinku“, „vnitřního obalu“ a „vnějšího obalu“ uvedené v čl. 1 bodech 2, 6, 11, 12, 23 a 24 směrnice 2001/83/ES.
2. Pro účely tohoto nařízení se rovněž použijí tyto definice:
1)
„Klinickou studií“ se rozumí jakékoliv zkoumání prováděné na lidech za účelem
a)
zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné farmakodynamické účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků;
b)
stanovit nežádoucí účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků nebo
c)
studovat absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování jednoho nebo několika léčivých přípravků;
s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost těchto léčivých přípravků.
2)
„Klinickým hodnocením“ se rozumí klinická studie, která splňuje tyto podmínky:
a)
o přiřazení konkrétní léčebné strategie subjektu hodnocení se rozhoduje předem a nespadá do běžné klinické praxe dotčeného členského státu;
b)
rozhodnutí předepsat hodnocené léčivé přípravky se přijímá společně s rozhodnutím o zařazení subjektu hodnocení do klinické studie nebo
c)
vedle běžné klinické praxe se na subjekty hodnocení použijí diagnostické či monitorovací postupy.
3)
„Nízkointervenčním klinickým hodnocením“ se rozumí klinické hodnocení, které splňuje všechny tyto podmínky:
a)
hodnocené léčivé přípravky, s výjimkou placeba, jsou registrovány;
b)
podle protokolu klinického hodnocení
i)
hodnocené léčivé přípravky jsou používány v souladu s podmínkami registrace nebo
ii)
použití hodnocených léčivých přípravků je založeno na důkazech a doloženo uveřejněnými vědeckými důkazy o bezpečnosti a účinnosti těchto hodnocených léčivých přípravků v jakémkoli dotčeném členském státě;
c)
dodatečné diagnostické či monitorovací postupy nepředstavují v porovnání s běžnou klinickou praxí v jakémkoli dotčeném členském státě větší než minimální dodatečné riziko nebo zátěž pro bezpečnost subjektů hodnocení.
4)
„Neintervenční studií“ se rozumí klinická studie, která není klinickým hodnocením.
5)
„Hodnoceným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek, který se zkouší či používá jako srovnávací v klinickém hodnocení, včetně placeba.
6)
„Běžnou klinickou praxí“ se rozumí léčebný režim obvykle používaný k léčbě, prevenci nebo diagnostice onemocnění nebo poruchy.
7)
„Hodnoceným léčivým přípravkem pro moderní terapii“ se rozumí hodnocený léčivý přípravek, který je léčivým přípravkem pro moderní terapii podle definice v čl. 2 odst. 1 písm. a) nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (11).
8)
„Pomocným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek používaný pro potřeby klinického hodnocení, jak je uvedeno v protokolu, avšak nikoliv jako hodnocený léčivý přípravek.
9)
„Registrovaným hodnoceným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako hodnocený léčivý přípravek.
10)
„Registrovaným pomocným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako pomocný léčivý přípravek.
11)
„Etickou komisí“ se rozumí nezávislý orgán zřízený v členském státě v souladu s právními předpisy tohoto členského státu, který je zmocněn vydávat stanoviska pro účely tohoto nařízení, s přihlédnutím k názorům laické veřejnosti, zejména pacientů nebo organizací pacientů.
12)
„Dotčeným členským státem“ se rozumí členský stát, v němž byla předložena žádost o povolení klinického hodnocení podle kapitoly II nebo o významné změny podle kapitoly III tohoto nařízení.
13)
„Významnou změnou“ se rozumí jakákoliv změna jakéhokoliv aspektu klinického hodnocení, která je provedena po oznámení rozhodnutí uvedeného v článcích 8, 14, 19, 20 nebo 23 a která bude pravděpodobně mít významný dopad na bezpečnost nebo práva subjektů hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v rámci klinického hodnocení.
14)
„Zadavatelem“ se rozumí osoba, společnost, instituce nebo organizace, která přebírá odpovědnost za zahájení, řízení a zajištění financování klinického hodnocení.
15)
„Zkoušejícím“ se rozumí osoba odpovědná za provádění klinického hodnocení v místě klinického hodnocení.
16)
„Hlavním zkoušejícím“ se rozumí zkoušející, jenž je odpovědným vedoucím týmu zkoušejících, kteří provádějí klinické hodnocení v místě klinického hodnocení.
17)
„Subjektem hodnocení“ se rozumí osoba, která se účastní klinického hodnocení buď jako příjemce hodnoceného léčivého přípravku, nebo jako člen kontrolní skupiny.
18)
„Nezletilým“ se rozumí subjekt hodnocení, který podle právních předpisů dotčeného členského státu nedosáhl věku právní způsobilosti pro udělení informovaného souhlasu.
19)
„Nezpůsobilým subjektem hodnocení“ se rozumí subjekt hodnocení, který není podle právních předpisů dotčeného členského státu způsobilý udělit informovaný souhlas z jiných důvodů než kvůli nedosažení věku právní způsobilosti k udělení informovaného souhlasu.
20)
„Zákonně ustanoveným zástupcem“ se rozumí fyzická nebo právnická osoba, orgán nebo instituce, které podle právních předpisů dotčeného členského státu jsou zmocněny poskytnout informovaný souhlas jménem subjektu hodnocení, který je nezpůsobilým subjektem hodnocení nebo nezletilý.
21)
„Informovaným souhlasem“ se rozumí svobodné a dobrovolné vyjádření ochoty subjektu hodnocení účastnit se příslušného klinického hodnocení poté, co byl informován o všech aspektech klinického hodnocení, které mají význam pro rozhodnutí subjektu hodnocení účastnit se, nebo, v případě nezletilých a nezpůsobilých subjektů hodnocení, povolení či souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce s jejich zařazením do klinického hodnocení.
22)
„Protokolem“ se rozumí dokument, který popisuje cíle, plán, metodiku, statistické rozvahy a organizaci klinického hodnocení. Pojem protokol zahrnuje následné verze protokolu a změny protokolu.
23)
„Souborem informací pro zkoušejícího“ se rozumí soubor klinických a neklinických údajů o hodnoceném léčivém přípravku nebo přípravcích, které jsou důležité pro studium přípravku nebo přípravků na lidech.
24)
„Výrobou“ se rozumí úplná i dílčí výroba, jakož i různé postupy rozdělování, balení, označení na obalu (včetně zaslepování).
25)
„Zahájením klinického hodnocení“ se rozumí první nábor potenciálního subjektu hodnocení pro konkrétní klinické hodnocení, pokud není v protokolu stanoveno jinak.
26)
„Ukončením klinického hodnocení“ se rozumí poslední návštěva posledního subjektu hodnocení, nebo později, je-li tak v protokolu stanoveno.
27)
„Předčasným ukončením klinického hodnocení“ se rozumí předčasné ukončení klinického hodnocení z jakéhokoli důvodu dříve, než jsou splněny podmínky stanovené v protokolu.
28)
„Dočasným přerušením klinického hodnocení“ se rozumí přerušení provádění klinického hodnocení zadavatelem, které není v protokolu plánováno, přičemž zadavatel má v úmyslu v klinickém hodnocení pokračovat.
29)
„Pozastavením klinického hodnocení“ se rozumí přerušení provádění klinického hodnocení členským státem.
30)
„Správnou klinickou praxí“ se rozumí soubor podrobných etických a vědeckých požadavků na kvalitu při navrhování, provádění, vykonávání, sledování, auditu, zaznamenávání a analýze klinických hodnocení a při předkládání zpráv o nich, aby se zajistilo, že jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení a že údaje získané v klinickém hodnocení jsou spolehlivé a robustní.
31)
„Inspekcí“ se rozumí příslušným orgánem provedené úřední přezkoumání dokumentů, zařízení, záznamů, organizace zabezpečování kvality a jakýchkoliv dalších prvků souvisejících podle příslušného orgánu s klinickým hodnocením, které se mohou nacházet v místě klinického hodnocení, v zařízení zadavatele nebo smluvní výzkumné organizace nebo v jiných zařízeních, které příslušný orgán považuje za vhodné podrobit inspekci.
32)
„Nežádoucí příhodou“ se rozumí každá nepříznivá změna zdravotního stavu subjektu hodnocení, jemuž byl podán léčivý přípravek, i když není nezbytně v příčinné souvislosti s touto léčbou.
33)
„Závažnou nežádoucí příhodou“ se rozumí každá nepříznivá změna zdravotního stavu, která při jakékoliv dávce vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, má za následek trvalé či významné poškození zdraví či omezení schopností, má za následek vrozenou anomálii či vrozenou vadu, ohrožuje život nebo způsobí smrt.
34)
„Závažným neočekávaným nežádoucím účinkem“ se rozumí závažný nežádoucí účinek, jehož povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s referenční bezpečnostní informací.
35)
„Zprávou o klinické studii“ se rozumí zpráva o klinickém hodnocení předložená ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, která je vypracována v souladu s přílohou I částí I modulem 5 směrnice 2001/83/ES a přiložena k žádosti o registraci.
3. Pro účely tohoto nařízení se subjekt hodnocení, který spadá jak do definice „nezletilého“, tak „nezpůsobilého subjektu hodnocení“, považuje za nezpůsobilý subjekt hodnocení.
Článek 3
Obecná zásada
Klinické hodnocení lze provádět pouze tehdy, pokud
a)
jsou chráněna práva, bezpečnost, důstojnost a kvalita života subjektů hodnocení a mají přednost před všemi dalšími zájmy a
b)
je navrženo tak, aby byly získány spolehlivé a robustní údaje.
KAPITOLA II
POVOLOVACÍ POSTUP PRO KLINICKÉ HODNOCENÍ
Článek 4
Předchozí povolení
Na klinické hodnocení se vztahuje vědecký a etický přezkum a povoluje se v souladu s tímto nařízením.
Etický přezkum provádí etická komise v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu. Přezkum etickou komisí může pro každý dotčený členský stát zahrnovat aspekty, které se týkají části I hodnotící zprávy pro povolení klinického hodnocení uvedené v článku 6 a části II hodnotící zprávy uvedené v článku 7.
Členský stát zajistí, aby lhůty a postupy pro přezkum etickými komisemi byly slučitelné se lhůtami a postupy stanovenými v tomto nařízení pro posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení.
Článek 5
Předložení žádosti
1. Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům, v nichž zamýšlí klinické hodnocení provádět, dokumentaci k žádosti prostřednictvím portálu uvedeného v článku 80 (dále jen „portál EU“).
Zadavatel navrhne jeden z dotčených členských států jako členský stát zpravodaj.
Pokud si jiný dotčený členský stát než členský stát zpravodaj přeje být členským státem zpravodajem nebo pokud si členský stát navržený jako členský stát zpravodaj nepřeje být členským státem zpravodajem, informuje o tom prostřednictvím portálu EU všechny dotčené členské státy nejpozději tři dny po předložení dokumentace k žádosti.
Pokud si pouze jeden dotčený členský stát přeje být státem zpravodajem nebo pokud se klinického hodnocení účastní pouze jeden členský stát, stane se členským státem zpravodajem tento stát.
Nepřeje-li si žádný členský stát být členským státem zpravodajem nebo přeje-li si více dotčených členských států být členským státem zpravodajem, členský stát zpravodaj bude vybrán na základě dohody mezi dotčenými členskými státy s přihlédnutím k doporučením uvedeným v čl. 85 odst. 2 písm. c).
Nedojde-li k dohodě mezi dotčenými členskými státy, členským státem zpravodajem je členský stát navržený jako členský stát zpravodaj.
Členský stát zpravodaj informuje zadavatele a ostatní dotčené členské státy, že je členským státem zpravodajem, prostřednictvím portálu EU do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti.
2. Je-li podána žádost o nízkointervenční klinické hodnocení, při kterém není hodnocený léčivý přípravek používán v souladu s podmínkami registrace, ale použití tohoto přípravku je založeno na důkazech a doloženo uveřejněnými vědeckými poznatky o bezpečnosti a účinnosti tohoto přípravku, zadavatel navrhne jeden z dotčených členských států, v nichž je jeho použití založeno na důkazech, jako členský stát zpravodaj.
3. Do deseti dnů od předložení dokumentace k žádosti ověří členský stát zpravodaj žádost a zohlední přitom připomínky vyjádřené ostatními dotčenými členskými státy a oznámí zadavateli prostřednictvím portálu EU tyto skutečnosti:
a)
zda použité klinické hodnocení spadá do oblasti působnosti tohoto nařízení;
b)
zda je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou I.
Dotčené členské státy mohou členskému státu zpravodaji sdělit jakékoli připomínky týkající se ověření žádosti do sedmi dnů od předložení dokumentace k žádosti.
4. Pokud členský stát zpravodaj ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci odstavce 3 neoznámí zadavateli uvedené skutečnosti, předložené klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, se považuje za klinické hodnocení spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
5. Pokud členský stát zpravodaj, při zohlednění připomínek vyjádřených ostatními dotčenými členskými státy, zjistí, že dokumentace k žádosti není úplná nebo že klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, nespadá do oblasti působnosti tohoto nařízení, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli vyjádřit se k připomínkám nebo doplnit dokumentaci k žádosti prostřednictvím portálu EU.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplněné dokumentace k žádosti oznámí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky podle odst. 3 prvního pododstavce písm. a) a b).
Pokud členský stát zpravodaj neoznámí zadavateli uvedené skutečnosti ve lhůtě uvedené v druhém pododstavci, klinické hodnocení, o něž žádá, se považuje za spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud se zadavatel nevyjádří k připomínkám ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
6. Pro účely této kapitoly se dnem, kdy jsou zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 3 nebo 5, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření žádosti poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 3 a 5.
Článek 6
Hodnotící zpráva - aspekty, na které se vztahuje část I
1. Členský stát zpravodaj posoudí žádost s ohledem na tyto aspekty:
a)
zda je klinické hodnocení, pokud ho tak označí zadavatel, nízkointervenčním klinickým hodnocením;
b)
soulad s kapitolou V s ohledem na tato hlediska:
i)
předpokládané přínosy pro léčbu a veřejné zdraví při zohlednění všech těchto prvků:
-
vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a znalosti o nich,
-
opodstatnění klinického hodnocení, včetně toho, zda skupiny subjektů, které se účastní klinického hodnocení, zastupují populaci, která má být léčena, a pokud ne, zohlednění vysvětlení a zdůvodnění podaná v souladu s přílohou I bodem 17 písm. y) tohoto nařízení, a zohlednění současného stavu vědeckých poznatků a skutečnosti, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování a registraci léčivých přípravků a případně stanovisko Pediatrického výboru k plánu pediatrického výzkumu v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (12);
-
spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení při zohlednění statistických přístupů, plánu a metodiky klinického hodnocení (včetně velikosti vzorku a randomizace, srovnávacího přípravku a sledovaných parametrů),
ii)
rizika a obtíže pro subjekt hodnocení při zohlednění všech těchto prvků:
-
vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků a znalosti o nich,
-
charakteristiky intervence ve srovnání s běžnou klinickou praxí,
-
bezpečnostní opatření, včetně ustanovení pro opatření související s minimalizací rizika, sledování, podávání zpráv o bezpečnosti a bezpečnostní plán,
-
riziko pro zdraví subjektu hodnocení spojené se zdravotním stavem, v souvislosti s nímž je hodnocený léčivý přípravek zkoumán;
c)
soulad s požadavky na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků stanovenými v kapitole IX;
d)
soulad s požadavky na označení na obalu stanovenými v kapitole X;
e)
úplnost a přiměřenost souboru informací pro zkoušejícího.
2. Členský stát zpravodaj vypracuje hodnotící zprávu. Posouzení aspektů uvedených v odstavci 1 tvoří část I hodnotící zprávy.
3. Zpráva o posouzení musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy:
a)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné;
b)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné, avšak při splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených ve zmíněném závěru nebo
c)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelné.
4. Členský stát zpravodaj předloží konečnou část I hodnotící zprávy včetně jejích závěrů prostřednictvím portálu EU zadavateli a ostatním dotčeným členským státům do 45 dnů ode dne ověření žádosti.
5. U klinických hodnocení, jichž se účastní více členských států, zahrnuje postup posouzení tři fáze:
a)
fázi úvodního posouzení provedeného členským státem zpravodajem do 26 dnů ode dne ověření žádosti;
b)
fázi koordinovaného přezkumu provedeného do 12 dnů od skončení fáze úvodního posouzení, do níž se zapojí všechny dotčené členské státy;
c)
fázi konsolidace, kterou provádí členský stát zpravodaj do sedmi dnů od skončení fáze koordinovaného přezkumu.
Během fáze úvodního posouzení vypracuje členský stát zpravodaj návrh části I hodnotící zprávy a rozešle ji všem ostatním dotčeným členským státům.
Během fáze koordinovaného přezkumu všechny dotčené členské státy společně přezkoumají žádost na základě návrhu části I hodnotící zprávy a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti.
Během fáze koordinace členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států při dokončování části I hodnotící zprávy a zaznamená, jakým způsobem byly všechny tyto připomínky zpracovány. Členský stát zpravodaj předloží konečnou část I hodnotící zprávy zadavateli a všem ostatním dotčeným členským státům ve lhůtě uvedené v odstavci 4.
6. Pro účely této kapitoly se dnem předložení konečné části I hodnotící zprávy členským státem zpravodajem zadavateli a ostatním dotčeným členským státům považuje den podání zprávy.
7. Členský stát zpravodaj může rovněž za účelem konzultace s odborníky prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 4 o dalších 50 dnů na klinická hodnocení zahrnující hodnocené léčivé přípravky pro moderní terapii nebo léčivé přípravky, jak jsou vymezeny v bodě 1 přílohy k nařízení (ES) č. 726/2004. V takovém případě se lhůty uvedené v odstavcích 5 a 8 tohoto článku použijí obdobně.
8. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem ověření a dnem podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 5.
Pro účely získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 4 na dobu nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dotčené členské státy společně přezkoumají všechny doplňující informace poskytnuté zadavatelem spolu s původní žádostí a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum je proveden nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a další konsolidace se provede nejvýše do sedmi dnů od ukončení koordinovaného přezkumu. Při dokončování části I hodnotící zprávy členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 7
Hodnotící zpráva - aspekty, na které se vztahuje část II
1. Každý dotčený členský stát posoudí žádost pro své vlastní území z hlediska těchto aspektů:
a)
soulad s požadavky na informovaný souhlas, jak je stanoveno v kapitole V;
b)
soulad způsobu odměňování či náhrad subjektů hodnocení a zkoušejících s požadavky stanovenými v kapitole V;
c)
soulad způsobu náboru subjektů hodnocení s požadavky stanovenými v kapitole V;
d)
soulad se směrnicí 95/46/ES;
e)
soulad s článkem 49;
f)
soulad s článkem 50;
g)
soulad s článkem 76;
h)
soulad s platnými pravidly pro odběr, skladování a budoucí použití biologických vzorků subjektu hodnocení.
Posouzení aspektů uvedených v prvním pododstavci tvoří část II hodnotící zprávy.
2. Každý dotčený členský stát dokončí vlastní posouzení do 45 dnů ode dne ověření a předloží zadavateli prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy, včetně jejího závěru.
Z oprávněných důvodů může každý dotčený členský stát vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektů uvedených v odstavci 1 pouze ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci.
3. Za účelem získat a přezkoumat od zadavatele doplňující informace uvedené v odst. 2 druhém pododstavci v souladu s druhým a třetím pododstavcem, může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 2 prvním pododstavci na dobu nejvýše 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dokončí dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost v dotčeném členském státě za vzatou zpět.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 8
Rozhodnutí týkající se klinického hodnocení
1. Každý dotčený členský stát oznámí zadavateli prostřednictvím portálu EU, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy nebo posledního dne jejího posouzení uvedeného v článku 7, podle toho, co nastane později.
Povolení klinického hodnocení při splnění podmínek je omezeno na podmínky, které ze své podstaty nemohou být splněny v době vydání tohoto povolení.
2. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I hodnotící zprávy takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo přijatelné při splnění zvláštních podmínek, je tento závěr považován za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy pouze z těchto důvodů:
a)
když se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 6 odst. 5 nebo 8.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
3. Pokud je v souvislosti s aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, klinické hodnocení přijatelné nebo přijatelné při splnění zvláštních podmínek, zahrne dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II hodnotící zprávy.
4. Dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z kteréhokoli důvodu uvedeného v odst. 2 druhém pododstavci nesouhlasí se závěry členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu platné pro celý tento členský stát. Tento členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
5. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I hodnotící zprávy, že klinické hodnocení není přijatelné, je tento závěr považován za závěr všech dotčených členských států.
6. Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí v příslušných lhůtách uvedených v odstavci 1, závěr o části I hodnotící zprávy se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení.
7. Dotčené členské státy nesmí po datu podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektu, na něž se zaměřuje část I hodnotící zprávy.
8. Pro účely této kapitoly se dnem oznámení rozumí den, kdy je rozhodnutí uvedené v odstavci 1 oznámeno zadavateli. Pokud nebyly zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 1, považuje se za den oznámení poslední den lhůty stanovené v odstavci 1.
9. Pokud do dvou let ode dne oznámení povolení není žádný subjekt hodnocení zařazen do klinického hodnocení v dotčeném členském státě, povolení v tomto dotčeném členském státě přestane platit, ledaže je v souladu s postupem stanoveným v kapitole III na žádost zadavatele schváleno jeho prodloužení.
Článek 9
Osoby posuzující žádost
1. Členské státy zajistí, aby osoby ověřující a posuzující žádost nebyly ve střetu zájmů, byly nezávislé na zadavateli, místě klinického hodnocení a dotčených zkoušejících a osobách financujících klinické hodnocení, a rovněž aby nebyly vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům.
V zájmu zajištění nezávislosti a transparentnosti členské státy zajistí, aby osoby přijímající a posuzující žádosti, pokud jde o aspekty, na něž se zaměřují části I a II zprávy o posouzení, neměly žádné finanční nebo osobní zájmy, které by mohly ovlivnit jejich nestrannost. Tyto osoby musí každoročně předkládat prohlášení o svých finančních zájmech.
2. Členské státy zajistí, aby bylo posouzení prováděno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti.
3. Při posuzování se účastní alespoň jedna laická osoba.
Článek 10
Zvláštní okolnosti týkající se zranitelných skupin obyvatelstva
1. Pokud jsou subjekty hodnocení nezletilí, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě odborných znalostí z oblasti pediatrie nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních problémů v oblasti pediatrie.
2. Pokud jsou subjekty hodnocení nezpůsobilé subjekty, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s danou chorobou a dotčenou skupinou pacientů nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních otázek z oblasti dané choroby a dotčené skupiny pacientů.
3. Jsou-li subjekty hodnocení těhotné nebo kojící ženy, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s daným stavem a populací zastoupenou příslušným subjektem hodnocení.
4. Je-li v souladu s protokolem pro klinické hodnocení nezbytná účast určitých skupin či případně podskupin subjektů hodnocení, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s populací zastoupenou dotčenými subjekty hodnocení.
5. V žádostech o povolení klinického hodnocení uvedených v článku 35 se věnuje zvláštní pozornost okolnostem provádění klinického hodnocení.
Článek 11
Předkládání a posouzení žádostí omezených na aspekty, na které se vztahuje část I nebo část II hodnotící zprávy
Pokud o to zadavatel požádá, je žádost o povolení klinického hodnocení, její posouzení a závěr omezeno na aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy.
Po oznámení závěru o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, může zadavatel do dvou let požádat o povolení omezené na aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy. V této žádosti zadavatel prohlásí, že si není vědom jakékoli nové podstatné vědecké informace, která by změnila platnost jakéhokoli bodu předloženého v žádosti o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy. V tomto případě se uvedená žádost posuzuje v souladu s článkem 7 a dotčený členský stát oznámí své rozhodnutí týkající se klinického hodnocení v souladu s článkem 8. V členských státech, v nichž zadavatel do dvou let nepožádá o povolení omezené na aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, žádost o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se považuje za vzatou zpět.
Článek 12
Zpětvzetí
Zadavatel může žádost kdykoli vzít zpět až do data podání zprávy. V takovém případě může být žádost vzata zpět pouze s ohledem na všechny dotčené členské státy. Důvody zpětvzetí žádosti se sdělí prostřednictvím portálu EU.
Článek 13
Opakované předložení žádosti
Touto kapitolou není dotčena možnost zadavatele předložit po zamítnutí udělení povolení nebo po stažení žádosti jakémukoli dotčenému členskému státu žádost o povolení. Tato žádost se považuje za novou žádost o povolení jiného klinického hodnocení.
Článek 14
Následné doplnění dalšího dotčeného členského státu
1. Pokud si zadavatel přeje rozšířit povolené klinické hodnocení do jiného členského státu (dále jen „další dotčený členský stát“), předloží zakladatel dokumentaci k žádosti uvedenému členskému státu prostřednictvím portálu EU.
Dokumentaci k žádosti může být předložena pouze po datu oznámení rozhodnutí o počátečním povolení.
2. Členský stát zpravodaj v souvislosti s dokumentací k žádosti uvedenou v odstavci 1 musí být členským státem zpravodajem v souvislosti s počátečním povolovacím postupem.
3. Do 52 dnů ode dne předložení dokumentace k žádosti uvedeného v odstavci 1 oznámí další dotčený členský stát zadavateli přes portál EU prostřednictvím jediného rozhodnutí, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Povolení klinického hodnocen při splnění podmínek je omezeno na podmínky, které ze své podstaty nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
4. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I zprávy o posouzení takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo je přijatelné při splnění zvláštních podmínek, je tento závěr považován za závěr dalšího dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může další dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, pouze z těchto důvodů:
a)
když se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení jeho vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a o spolehlivost a robustnost údajů předložených podle odstavců 5 nebo 6.
Pokud další dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
5. Mezi dnem předložení dokumentace k žádosti podle odstavce 1 a pěti dny před uplynutím příslušné lhůty uvedené v odstavci 3 může další dotčený členský stát sdělit členskému státu zpravodaji a ostatním dotčeným členským státům jakékoli připomínky týkající se žádosti prostřednictvím portálu EU.
6. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem předložení dokumentace k žádosti podle odstavce 1 a uplynutím příslušné lhůty podle odstavce 3 vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se části I hodnotící zprávy, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 5.
Pro účely získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem, může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 3 prvním pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací další dotčený členský stát spolu se všemi ostatními dotčenými členskými státy a členským státem zpravodajem společně přezkoumají všechny doplňující informace poskytnuté zadavatelem spolu s původní žádostí a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum se provede nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a další konsolidace se provede nejvýše do sedmi dnů od ukončení koordinovaného přezkumu. Členský stát zpravodaj řádně zohlední úvahy dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost v dalším dotčeném členském státě za staženou.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
7. Další dotčený členský stát posoudí pro své území ve lhůtě podle odstavce 3 aspekty, na něž se zaměřuje část II zprávy o posouzení, a předloží prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy, včetně svých závěrů, zadavateli. V této lhůtě může z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektů, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, pokud jde o jeho území.
8. Za účelem získat a přezkoumat od zadavatele doplňující informace uvedené v odstavci 7 v souladu s druhým a třetím pododstavcem, může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 7 nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dalším dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dokončí dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dalším dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost v dalším dotčeném členském státě za staženou.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
9. Pokud je v souvislosti s aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, provádění klinického hodnocení přijatelné nebo je přijatelné při splnění zvláštních podmínek, zahrne další dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II hodnotící zprávy.
10. Další dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z důvodů uvedených v odst. 4 druhém pododstavci nesouhlasí se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dalšího dotčeného členského státu, platné pro celý tento další členský stát. Tento další dotčený členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
11. Pokud další dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí v příslušných lhůtách uvedených v odstavci 3, nebo pokud byla lhůta prodloužena v souladu s odstavcem 6 nebo 8, pokud další dotčený stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí prodloužit lhůtu, se závěr o části I hodnotící zprávy považuje za rozhodnutí dalšího dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení.
12. Zadavatel nesmí předložit dokumentaci k žádosti v souladu s tímto článkem, pokud již byl zahájen postup stanovený v kapitole III v souvislosti s klinickým hodnocením.
KAPITOLA III
POVOLOVACÍ POSTUP PRO VÝZNAMNOU ZMĚNU KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Článek 15
Obecné zásady
Významná změna, včetně doplnění místa klinického hodnocení nebo změny hlavního zkoušejícího v místě klinického hodnocení, může být provedena pouze tehdy, pokud byla schválena v souladu s postupem stanoveným v této kapitole.
Článek 16
Předložení žádosti
Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU dokumentaci k žádosti.
Článek 17
Ověření žádosti o povolení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy
1. Členský stát zpravodaj pro povolení významné změny musí být členským státem zpravodajem v souvislosti s počátečním povolovacím postupem.
Dotčené členské státy mohou členskému státu zpravodaji sdělit jakékoli připomínky týkající se ověření žádosti o povolení významné změny do pěti dnů od předložení dokumentace k žádosti.
2. Do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti ověří členský stát zpravodaj žádost a zohlední přitom připomínky vyjádřené ostatními dotčenými členskými státy a oznámí prostřednictvím portálu EU zadavateli, zda:
a)
se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a
b)
je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou II.
3. Pokud členský stát zpravodaj neoznámí uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odst. 2 prvním pododstavci, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
4. Pokud členský stát zpravodaj, při zohlednění připomínek vyjádřených ostatními dotčenými členskými státy, zjistí, že se žádost netýká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, nebo že dokumentace k žádosti není úplná, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky k žádosti nebo doplnit dokumentaci k žádosti.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplnění dokumentace k žádosti sdělí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky stanovenými v odst. 2 prvním pododstavci písm. a) a b).
Pokud členský stát zpravodaj neoznámí zadavateli skutečnosti ve lhůtě uvedené ve druhém pododstavci, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
5. Pro účely článků 18, 19 a 22 se dnem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 2 nebo 4, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 2 a 4.
Článek 18
Posouzení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy
1. Členský stát zpravodaj posoudí žádost s ohledem na aspekt, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, včetně toho, zda je klinické hodnocení po významné změně i nadále nízkointervenčním klinickým hodnocením, a vypracuje hodnotící zprávu.
2. Hodnotící zpráva musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů, na které se vztahuje část I zprávy o posouzení:
a)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná;
b)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná, avšak pod podmínkou splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených v uvedeném závěru nebo
c)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelná.
3. Členský stát zpravodaj předloží konečnou hodnotící zprávu včetně jejího závěru zadavateli a ostatním dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU do 38 dnů ode dne ověření.
Pro účely tohoto článku a článků 19 a 23 se za den podání zprávy považuje den, kdy je konečná hodnotící zpráva předložena zadavateli a ostatním dotčeným členským státům.
4. U klinických hodnocení, jichž se účastní více členských států, zahrnuje hodnotící postup významné změny tři fáze:
a)
fázi úvodního posouzení provedeného členským státem zpravodajem do 19 dnů ode dne ověření;
b)
fázi koordinovaného přezkumu provedeného do 12 dnů od skončení fáze úvodního posouzení, do níž se zapojí všechny dotčené členské státy, a
c)
fázi koordinace, kterou provádí členský stát zpravodaj do sedmi dnů od skončení fáze koordinovaného přezkumu.
Během fáze úvodního posouzení vypracuje členský stát zpravodaj návrh hodnotící zprávy a seznámí s ní všechny dotčené členské státy.
Během fáze koordinovaného přezkumu přezkoumají všechny dotčené členské státy společně žádost na základě návrhu hodnotící zprávy a vymění si veškeré připomínky týkající se žádosti.
Během fáze koordinace členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států při dokončování hodnotící zprávy a zaznamená, jakým způsobem byly tyto úvahy vypořádány. Členský stát zpravodaj předloží do data podání zprávy konečnou hodnotící zprávu zadavateli a všem ostatních dotčeným členským státům.
5. Členský stát zpravodaj může za účelem konzultace s odborníky prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 3 o dalších 50 dnů v případě klinických hodnocení zahrnujících hodnocené léčivé přípravky pro moderní terapii nebo léčivé přípravky uvedené v bodě 1 přílohy nařízení (ES) č. 726/2004. V takovém případě se lhůty uvedené v odstavcích 4 a 6 tohoto článku použijí obdobně.
6. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem ověření a dnem podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 4.
Za účelem získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 3 prvním pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací přezkoumají dotčené členské státy společně všechny doplňující informace, které zadavatel poskytl, jakož i původní žádost a vymění si veškeré připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum se provede nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a nejvýše do sedmi dnů od jeho skončení proběhne další konsolidace. Při dokončování hodnotící zprávy členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost za staženou ve všech dotčených členských státech.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 19
Rozhodnutí o významné změně aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení
1. Každý dotčený členský stát uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
2. Pokud je závěr členského státu zpravodaje takový, že významná změna je přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, musí být tento závěr považován za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje pouze z těchto důvodů:
a)
pokud se domnívá, že v důsledku účasti na klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení svých vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 18 odst. 4 nebo 6.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
Dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z kteréhokoli důvodu uvedeného v druhém pododstavci nesouhlasí se závěry členského státu zpravodaje, nebo pokud etická komise vydala nesouhlasné stanovisko, které je v souladu s právem dotčeného členského státu platné pro celý tento členský stát, pokud jde o část I hodnotící zprávy. Tento členský stát stanoví odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
3. Pokud je závěr členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, že významná změna je nepřijatelná, považuje se tento závěr za závěr všech dotčených členských států.
4. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtě uvedené v odstavci 1, považuje se závěr hodnotící zprávy za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení významné změny.
Článek 20
Ověření, posouzení a rozhodnutí týkající se významné změny aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy
1. Do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti oznámí dotčený členský stát prostřednictvím portálu EU zadavateli, zda:
a)
se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a
b)
je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou II.
2. Pokud dotčený členský stát neoznámí výše uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odstavci 1, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
3. Pokud dotčený členský stát zjistí, že se významná změna netýká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo že dokumentace k žádosti není úplná, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky k žádosti nebo doplnit dokumentaci k žádosti.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplněné dokumentace k žádosti sdělí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky stanovenými v odst. 1 písm. a) a b).
Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli skutečnosti ve lhůtě uvedené ve druhém pododstavci, má se za to, že významná změna se týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost v dotčeném členském státě za vzatou zpět.
4. Pro účely tohoto článku se dnem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 1 nebo 3, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 1 a 3.
5. Dotčený členský stát posoudí žádost a předloží zadavateli prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy o posouzení, včetně jeho závěrů, a rozhodnutí o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do 38 dnů ode dne ověření.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
6. Ve lhůtě uvedené v odst. 5 druhém pododstavci může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se významné změny, pokud jde o jeho území.
Za účelem získání těchto doplňujících informací od zadavatele může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 5 druhém pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nepřekročí 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací doplní dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost za vzatou zpět uvedeným členským státem.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
7. Dotčený členský stát odmítne povolit významnou změnu, pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dalšího dotčeného členského státu, platné pro tento celý členský stát. Tento členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
8. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavcích 5 a 6, považuje se významná změna za povolenou v uvedeném členském státě.
Článek 21
Významná změna aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy
1. Pokud se významná změna vztahuje na aspekty, na které se vztahují části I a II zprávy o posouzení, žádost o povolení uvedené významné změny musí být ověřena v souladu s článkem 17.
2. Aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se posoudí v souladu s článkem 18 a aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, se posoudí v souladu s článkem 22.
Článek 22
Posouzení významné změny aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy - posouzení aspektů, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy
1. Každý dotčený členský stát pro své vlastní území posoudí aspekty významné změny, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, a předloží uvedenou zprávu, včetně svých závěrů, zadavateli do 38 dnů ode dne ověření.
2. Ve lhůtě uvedené v odstavci 1 může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se této významné změny, pokud jde o jeho území.
3. Za účelem získání a přezkoumání doplňujících informací uvedených v odstavci 2 od zadavatele může dotčený členský stát v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 1 na dobu nejvýše 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací doplní dotčený členský stát své posouzení nejvýše do 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost za staženou v uvedeném členském státě.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 23
Rozhodnutí o významné změně aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy
1. Každý dotčený členský stát uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy nebo posledního dne lhůty pro posouzení uvedené v článku 22, podle toho, co nastane později.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
2. Pokud jde závěr členského státu zpravodaje takový, že významná změna aspektu, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, je přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, považuje se tento závěr za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje pouze z těchto důvodů:
a)
pokud se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení jeho vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 18 odst. 4 nebo 6.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí na základě druhého pododstavce se závěrem týkajícím se významné změny aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
3. Pokud je v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, významná změna přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, zahrne dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se významné změny aspektů, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy.
4. Dotčený členský stát odmítne povolit významnou změnu, pokud z důvodů uvedených v odst. 2 druhém pododstavci nesouhlasí se závěrem členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu, platné pro celý tento členský stát. Tento dotčený členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
5. Pokud závěr členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, je, že významná změna je nepřijatelná, tento závěr se považuje za závěr dotčeného členského státu.
6. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavci 1, závěr o významné změně aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení významné změny.
Článek 24
Osoby posuzující žádost o významnou změnu
Na posouzení prováděná podle této kapitoly se vztahuje článek 9.
KAPITOLA IV
DOKUMENTACE K žÁDOSTI
Článek 25
Údaje předložené v dokumentaci k žádosti
1. Dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení musí obsahovat všechny požadované dokumenty a informace nezbytné pro provedení ověření a posouzení podle kapitoly II a týkající se:
a)
provádění klinického hodnocení, včetně vědeckých souvislostí a přijatých opatření;
b)
zadavatele, zkoušejících, potenciálních subjektů hodnocení, subjektů klinického hodnocení a míst klinického hodnocení;
c)
hodnocených léčivých přípravků a případně pomocných léčivých přípravků, a zejména jejich vlastností, označení na obalu, výroby a kontroly;
d)
opatření na ochranu subjektů hodnocení;
e)
odůvodnění toho, proč je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením, v případech, kdy ji tak označí zadavatel.
Seznam požadovaných dokumentů a informací je uveden v příloze I.
2. Dokumentace k žádosti o povolení významné změny musí obsahovat všechny požadované dokumenty a informace nezbytné k ověření posouzení podle kapitoly III:
a)
odkaz na klinické hodnocení nebo klinická hodnocení, která jsou významným způsobem změněna, za použití identifikačního čísla klinického hodnocení EU uvedeného v čl. 81 odst. 1 třetím pododstavci (dále jen „číslo hodnocení EU“);
b)
srozumitelný popis významné změny, zejména povahu a důvody významné změny;
c)
v nezbytných případech údaje a doplňující informace podporující navržené významné změny;
d)
srozumitelný popis důsledků významné změny, pokud jde práva a bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Seznam požadovaných dokumentů a informací je uveden v příloze II.
3. Neklinické informace předložené v dokumentaci k žádosti musí být založeny na údajích získaných ze studií, které jsou v souladu s právem Unie pro zásady správné laboratorní praxe použitelnými v okamžiku provedení těchto studií.
4. Odkazuje-li se v dokumentaci k žádosti na údaje získané v klinickém hodnocení, muselo být uvedené klinické hodnocení provedeno v souladu s tímto nařízením, nebo pokud bylo provedeno přede dnem uvedených v článku 99 druhém pododstavci v souladu se směrnicí 2001/20/ES.
5. Pokud bylo klinické hodnocení uvedené v odstavci 4 provedeno mimo Unii, muselo být provedeno v souladu se zásadami rovnocennými se zásadami tohoto nařízení, pokud jde o práva a bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
6. Údaje z klinického hodnocení započatého ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci budou pouze předloženy v dokumentaci k žádosti, pokud toto klinické hodnocení bylo zaznamenáno před svým zahájením ve veřejném registru, který je primárním registrem nebo poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové zdravotnické organizace.
Údaje z klinického hodnocení započatého přede dnem uvedeným v článku 99 druhém pododstavci budou pouze předloženy v dokumentaci k žádosti, pokud toto klinické hodnocení bylo zaznamenáno ve veřejném registru, který je primárním nebo partnerským registrem platformy či poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové obchodní organizace, nebo pokud výsledky tohoto klinického hodnocení byly zveřejněny v nezávislé oponované vědecké publikaci.
7. K údajům předloženým v dokumentaci k žádosti, které nejsou v souladu s odstavci 3 až 6, nebude v rámci posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny přihlédnuto.
Článek 26
Jazykové požadavky
Jazyk dokumentace k žádosti nebo jejích částí určí dotčený členský stát.
Členské státy by při uplatňování prvního pododstavce měly zvážit, že jako jazyk pro dokumentaci, která není určena subjektu hodnocení, přijmou všeobecně srozumitelný jazyk v oblasti lékařství.
Článek 27
Aktualizace prostřednictvím aktů v přenesené pravomoci
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 85, pokud jde o změny příloh I a II za účelem jejich přizpůsobení technickému pokroku nebo zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů, které se týkají Unie nebo členských států, v oblasti klinických hodnocení.
KAPITOLA V
OCHRANA SUBJEKTŮ HODNOCENÍ A INFORMOVANÝ SOUHLAS
Článek 28
Obecná pravidla
1. Klinické hodnocení lze provádět pouze tehdy, pokud jsou splněny všechny tyto podmínky:
a)
očekávané přínosy pro subjekty hodnocení či pro veřejné zdraví odůvodňují předvídatelná rizika a obtíže a dodržování této podmínky je trvale sledováno;
b)
subjekty hodnocení nebo jejich zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) byli informováni v souladu s čl. 29 odst. 2 až 6;
c)
subjekty hodnocení nebo jejich zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý informovaný souhlas udělit) udělili informovaný souhlas v souladu s čl. 29 odst. 1, 7 a 8;
d)
jsou zajištěna práva subjektů hodnocení na fyzickou a psychickou nedotknutelnost osobnosti, na soukromí a na ochranu údajů, které se jich týkají, podle směrnice 95/46/ES.
e)
klinické hodnocení bylo navrženo tak, aby subjektu hodnocení působilo minimální bolest, nepohodlí, strach a veškerá další předvídatelná rizika, přičemž práh rizika a stupeň zátěže jsou výslovně vymezeny v protokolu a trvale sledovány;
f)
za lékařskou péči poskytovanou subjektům hodnocení zodpovídá řádně kvalifikovaný lékař nebo případně kvalifikovaný zubní lékař;
g)
subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) obdržel kontaktní údaje subjektu, na který se v případě potřeby může obrátit se žádostí o další informace;
h)
subjekty hodnocení nebyly vystaveny nepatřičnému vlivu, a to ani finanční povahy, s cílem dosáhnout jejich účasti na klinickém hodnocení.
2. Aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, může zadavatel v okamžiku, kdy subjekt hodnocení nebo, pokud subjekt hodnocení není schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovený zástupce uděluje svůj informovaný souhlas s účastí v klinickém hodnocení, požádat subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce o souhlas s použitím jeho údajů mimo protokol klinického hodnocení, a to výhradně k vědeckým účelům. Subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce může tento souhlas kdykoliv odvolat.
Vědecký výzkum využívající údaje mimo protokol klinického hodnocení probíhá v souladu s platnými právními předpisy o ochraně údajů.
3. Kterýkoli subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) může kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení tím, že odvolá svůj informovaný souhlas, aniž by tím došel jakékoliv újmy a aniž by byl povinen poskytnout jakékoliv odůvodnění. Aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, odvolání informovaného souhlasu neovlivní již provedené činnosti ani využití údajů získaných na základě informovaného souhlasu před jeho odvoláním.
Článek 29
Informovaný souhlas
1. Informovaný souhlas má písemnou formu a je opatřen datem a podepsán osobou, která vede pohovor podle odstavce 2 písm. c), a subjektem hodnocení nebo, není-li subjekt hodnocení schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanoveným zástupcem, poté, co byl řádně informován v souladu s odstavcem 2. Pokud subjekt hodnocení není schopen psát, může být udělen a vhodnými alternativními prostředky zaznamenán souhlas za přítomnosti alespoň jednoho nestranného svědka. V takovém případě dokument o informovaném souhlasu podepíše a opatří datem svědek. Subjekt hodnocení nebo, není-li schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovený zástupce, obdrží kopii dokumentu (nebo jeho záznam), kterým byl informovaný souhlas udělen. Informovaný souhlas musí být zdokumentován. Subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce musí mít dostatek času na to, aby své rozhodnutí o účasti v klinickém hodnocení zvážil.
2. Informace poskytnuté subjektu hodnocení nebo, není-li schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovenému zástupci za účelem získání jeho informovaného souhlasu musí:
a)
umožnit subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci porozumět:
i)
povaze, cílům, přínosům, dopadům, rizikům a obtížím spojeným s klinickým hodnocením,
ii)
právům subjektu hodnocení a zárukám jeho ochrany, zejména právu odmítnout účast a právu kdykoliv od klinického hodnocení odstoupit, aniž by tím došel jakékoliv újmy a aniž by byl povinen poskytnout jakékoliv odůvodnění,
iii)
podmínkám, za kterých klinické hodnocení proběhne, včetně předpokládané doby trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení, a
iv)
případným alternativním možnostem léčby, včetně následných opatření, pokud je účast subjektu v klinickém hodnocení přerušena;
b)
být komplexní, stručné, jasné, relevantní a srozumitelné laikovi;
c)
být poskytnuty během předchozího pohovoru se členem zkoušejícího týmu, který je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu řádně kvalifikován;
d)
obsahovat informace o platném systému náhrady škody podle čl. 76 odst. 1 a
e)
zahrnovat číslo hodnocení EU a informace o dostupnosti výsledků klinického hodnocení v souladu s odstavcem 6.
3. Informace uvedené v odstavci 2 jsou vypracovány písemnou formou a poskytnuty subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas).
4. Při pohovoru podle odstavce 2 písm. c) je nutné věnovat zvláštní pozornost potřebám konkrétních populací pacientů a jednotlivých subjektů hodnocení, pokud jde o poskytování informací a o metody, které se při jejich poskytování používají.
5. Při pohovoru podle odstavce 2 písm. c) je třeba ověřit, zda subjekt hodnocení informacím porozuměl.
6. Subjekt hodnocení je informován o tom, že v databázi EU podle článku 81 („databáze EU“) bude v souladu s čl. 37 odst. 4 zveřejněno shrnutí výsledků klinického hodnocení a shrnutí vypracované tak, aby mu porozuměl i laik, a to nehledě na jeho celkový výsledek klinického hodnocení, a v rámci možností také o tom, kdy budou tato shrnutí k dispozici.
7. Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní právní předpisy, podle nichž může být vyžadováno, aby formulář o informovaném souhlasu byl podepsán nezpůsobilou osobou i zákonně ustanoveným zástupcem.
8. Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní právní předpisy, které vyžadují, aby kromě informovaného souhlasu uděleného zákonně ustanoveným zástupcem svolil k účasti v klinickém hodnocení i nezletilý, který je schopen utvořit si názor a posoudit získané informace.
Článek 30
Informovaný souhlas v případě klastrových klinických hodnocení
1. Pokud má být klinické hodnocení provedeno výlučně v jednom členském státě, může tento členský stát, aniž je dotčen článek 35 a odchylně od čl. 28 odst. 1 písm. b), c) a g), čl. 29 odst. 1, čl. 29 odst. 2 písm. c) a čl. 29 odst. 3, 4 a 5, čl. 31 odst. 1 písm. a), b) a c) a čl. 32 odst. 1 písm. a), b) a c), umožnit zkoušejícímu, aby informovaný souhlas získal zjednodušeným postupem podle odstavce 2 tohoto článku za předpokladu, že při tom dodrží veškeré podmínky uvedené v odstavci 3 tohoto článku.
2. U klinických hodnocení, která splňují podmínky uvedené v odstavci 3, se informovaný souhlas považuje za získaný, jestliže:
a)
informace požadované podle čl. 29 odst. 2 písm. a), b), d) a e) jsou poskytnuty v souladu s tím, co bylo stanoveno v protokolu, před zařazením subjektu do klinického hodnocení a tyto informace zejména objasňují, že subjekt hodnocení může odmítnout účast v klinickém hodnocení nebo od něj kdykoliv odstoupit, aniž by tím došel jakékoliv újmy, a
b)
potenciální subjekt hodnocení poté, co získal příslušné informace, nemá proti účasti v klinickém hodnocení námitek.
3. Informovaný souhlas lze získat zjednodušeným postupem uvedeným v odstavci 2, jestliže jsou splněny všechny tyto podmínky:
a)
zjednodušený postup získání informovaného souhlasu není v rozporu s vnitrostátními právními předpisy v dotčeném členském státě;
b)
metodika klinického hodnocení vyžaduje, aby v rámci klinického hodnocení byly podány různé hodnocené léčivé přípravky skupinám jednotlivých subjektů hodnocení, a nikoliv jednotlivým subjektům;
c)
klinické hodnocení je nízkointervenční klinické hodnocení a hodnocené léčivé přípravky jsou používány v souladu s podmínkami registrace;
d)
nedochází k žádným jiným intervencím, než je standardní léčba dotčených subjektů hodnocení;
e)
v protokolu jsou objasněny důvody pro získání informovaného souhlasu zjednodušeným způsobem a je popsán rozsah informací poskytovaných subjektům hodnocení i způsob jejich poskytování.
4. Zkoušející zdokumentuje všechny případy zamítnutí a zpětvzetí a zajistí, aby nebyly shromažďovány údaje pro klinické hodnocení od subjektů hodnocení, které odmítly účast nebo odstoupily od klinického hodnocení.
Článek 31
Klinická hodnocení na nezpůsobilých subjektech hodnocení
1. V případě nezpůsobilých subjektů hodnocení, které neudělily nebo které neodmítly udělit informovaný souhlas před počátkem své nezpůsobilosti, lze klinické hodnocení provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny všechny tyto podmínky:
a)
byl získán informovaný souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce;
b)
nezpůsobilé subjekty hodnocení obdržely informace uvedené v čl. 29 odst. 2 způsobem, který odpovídá jejich schopnosti porozumět jim;
c)
zkoušející respektuje výslovné přání nezpůsobilého subjektu hodnocení, který je schopen utvořit si názor a posoudit informace uvedené v čl. 29 odst. 2, odmítnout účast či kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení;
d)
subjektům hodnocení ani jejich zákonně ustanovenému zástupci nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení;
e)
klinické hodnocení je v souvislosti s nezpůsobilými subjekty hodnocení zásadní a údaje obdobné platnosti nelze získat z klinických hodnocení na osobách způsobilých udělit informovaný souhlas nebo jinými výzkumnými metodami;
f)
klinické hodnocení se vztahuje přímo ke zdravotnímu stavu, v němž se subjekt nachází;
g)
na základě vědecky podložených důvodů lze předpokládat, že účast v klinickém hodnocení bude:
i)
pro nezpůsobilý subjekt hodnocení přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
ii)
pro populaci zastoupenou dotčenými nezpůsobilými subjekty hodnocení znamenat určitý přínos, pokud se klinické hodnocení vztahuje přímo k život ohrožujícímu či invalidizujícímu zdravotnímu stavu, kterým subjekt hodnocení trpí, a toto hodnocení bude ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu nezpůsobilého subjektu hodnocení pro dotčený nezpůsobilý subjekt hodnocení představovat pouze minimální riziko a zátěž.
2. Ustanovením odst. 1 písm. g) bod ii) nejsou dotčeny přísnější vnitrostátní právní předpisy zakazující provádění klinických hodnocení na nezpůsobilých subjektech hodnocení, neexistují-li vědecky podložené důvody, na jejichž základě lze očekávat, že účast v klinickém hodnocení bude pro nezpůsobilý subjekt hodnocení přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží.
3. Subjekt hodnocení se na postupu informovaného souhlasu podílí v co nejvyšší možné míře.
Článek 32
Klinická hodnocení na nezletilých
1. Klinická hodnocení na nezletilých lze provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny všechny tyto podmínky:
a)
byl získán informovaný souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce;
b)
nezletilí obdrželi od zkoušejících či členů zkoušejícího týmu, kteří jsou vyškoleni pro práci s dětmi nebo s ní mají zkušenosti, informace uvedené v čl. 29 odst. 2, a to způsobem přiměřeným jejich věku a duševní vyspělosti;
c)
zkoušející respektuje výslovné přání nezletilého, který je schopen utvořit si názor a posoudit získané informace uvedené v čl. 29 odst. 2, odmítnout účast či kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení;
d)
subjektu ani jeho zákonně ustanovenému zástupci nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení;
e)
účelem klinického hodnocení je výzkum v oblasti léčby zdravotního stavu, který se vyskytuje pouze u nezletilých, nebo je klinické hodnocení v souvislosti s nezletilými zásadní pro ověření údajů získaných z klinických hodnocení na osobách způsobilých udělit informovaný souhlas nebo jinými výzkumnými metodami;
f)
klinické hodnocení se vztahuje přímo ke zdravotnímu stavu, jímž dotčená nezletilá osoba trpí, nebo je takové povahy, že je lze provádět pouze u nezletilých osob;
g)
na základě vědecky podložených důvodů lze očekávat, že účast v klinickém hodnocení bude:
i)
pro dotčeného nezletilého přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
ii)
určitým přínosem pro populaci zastoupenou dotčeným nezletilým a ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu nezletilého bude pro dotčeného nezletilého představovat pouze minimální riziko a zátěž.
2. Nezletilý se na postupu informovaného souhlasu podílí způsobem přiměřeným jeho věku a duševní vyspělosti.
3. Dojde-li v průběhu klinického hodnocení k tomu, že nezletilý dosáhne věku, kdy je právně způsobilý k udělování informovaného souhlasu, jak ji definují právní předpisy dotčeného členského státu, je nutné před dalším pokračováním klinického hodnocení získat jeho výslovný informovaný souhlas.
Článek 33
Klinická hodnocení na těhotných ženách nebo kojících matkách
Klinická hodnocení na těhotných ženách nebo kojících matkách lze provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny tyto podmínky:
a)
klinické hodnocení může mít přímý přínos pro dotčenou těhotnou ženu nebo kojící matku, její embryo, plod či narozené dítě, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
b)
pokud toto klinické hodnocení nemá přímý přínos pro dotčenou těhotnou ženu nebo kojící matku, její embryo, plod či narozené dítě, může být provedeno pouze v případě, že:
i)
srovnatelně účinné klinické hodnocení nelze provádět na ženách, které nejsou těhotné nebo nekojí,
ii)
klinické hodnocení přispívá k dosažení výsledků, které by byly ku prospěchu těhotným ženám nebo kojícím matkám či jiným ženám s ohledem na reprodukci nebo jiná embrya, plody či děti, a
iii)
klinické hodnocení představuje pro dotčenou těhotnou ženu či kojící matku, její embryo, plod nebo narozené dítě minimální riziko a zátěž;
c)
v případě, že se výzkum provádí na kojících matkách, dbá se zejména na to, aby nedocházelo k negativnímu vlivu na zdraví dítěte a
d)
subjektu nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení.
Článek 34
Doplňková vnitrostátní opatření
Členské státy mohou zachovat doplňková opatření týkající se osob vykonávajících povinnou vojenskou službu, osob zbavených svobody, osob, které se v důsledku soudního rozhodnutí nemohou účastnit klinických hodnocení, a osob pobývajících v zařízeních ústavní péče.
Článek 35
Klinická hodnocení v naléhavých situacích
1. Odchylně od čl. 28 odst. 1 písm. b) a c), čl. 31 odst. 1 písm. a) a b) a čl. 32 odst. 1 písm. a) a b) lze informovaný souhlas s účastí v klinickém hodnocení získat a informace o klinickém hodnocení lze poskytnout po rozhodnutí o zařazení subjektu hodnocení do klinického hodnocení, je-li toto rozhodnutí přijato v okamžiku první intervence v souladu s protokolem klinického hodnocení prováděného na subjektu hodnocení a splněny všechny tyto podmínky:
a)
vzhledem k naléhavosti situace, způsobené náhlým život ohrožujícím nebo jiným náhlým vážným zdravotním stavem, není subjekt hodnocení schopen poskytnout předchozí informovaný souhlas a není schopen získat předběžné informace o klinickém hodnocení;
b)
na základě vědecky podložených důvodů lze očekávat, že účast subjektu v klinickém hodnocení může mít pro subjekt hodnocení přímý klinicky relevantní přínos, který povede v souvislosti se zdravím k měřitelnému zlepšení zmírňujícímu utrpení nebo zlepšujícímu zdraví subjektu hodnocení, nebo povede ke stanovení diagnózy jeho zdravotního stavu;
c)
v rámci terapeutického okna není možné poskytnout veškeré předběžné informace a získat předchozí informovaný souhlas od zákonně ustaveného zástupce subjektu hodnocení;
d)
zkoušející potvrdí, že si není vědom žádných námitek vůči účasti v klinickém hodnocení, jež by subjekt hodnocení v minulosti vyjádřil;
e)
klinické hodnocení se přímo vztahuje k zdravotnímu stavu subjektu hodnocení, kvůli kterému není možné získat od subjektu hodnocení ani od jeho zákonně ustanoveného zástupce v rámci terapeutického okna předchozí informovaný souhlas a poskytnout předběžné informace, a klinické hodnocení je takové povahy, že je lze provádět pouze v naléhavých situacích;
f)
ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu subjektu hodnocení představuje klinické hodnocení pro subjekt hodnocení minimální riziko a velmi malou zátěž.
2. Po intervenci podle odstavce 1 musí být získán informovaný souhlas v souladu s článkem 29, aby bylo možné pokračovat v účasti subjektu hodnocení v klinickém hodnocení, a informace o klinickém hodnocení musí být poskytnuty v souladu s těmito požadavky:
a)
pokud jde o nezpůsobilé subjekty hodnocení a nezletilé, získá zkoušející bez zbytečného prodlení informovaný souhlas od zákonně ustanoveného zástupce a informace uvedené v čl. 29 odst. 2 musí být subjektu hodnocení a jeho zákonně ustanovenému zástupci poskytnuty co nejdříve;
b)
pokud jde o ostatní subjekty hodnocení, získá zkoušející bez zbytečného prodlení informovaný souhlas od subjektu hodnocení nebo od jeho zákonně ustanoveného zástupce hodnocení, podle toho, co nastane dříve, a informace uvedené v čl. 29 odst. 2 musí být poskytnuty subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci hodnocení co nejdříve, podle toho, co nastane dříve.
Pro účely písmene b) se v případě, kdy byl informovaný souhlas získán od zákonně ustanoveného zástupce, získá informovaný souhlas za účelem pokračování účasti v klinickém hodnocení od subjektu hodnocení, jakmile je schopen informovaný souhlas poskytnout.
3. Pokud subjekt hodnocení, případně jeho zákonně ustanovený zástupce tento souhlas neposkytne, bude informován o právu vznést námitku proti použití údajů získaných na základě klinického hodnocení.
KAPITOLA VI
ZAHÁJENÍ, UKONČENÍ, DOČASNÉ PŘERUŠENÍ A PŘEDČASNÉ UKONČENÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Článek 36
Oznámení o zahájení klinického hodnocení a o ukončení náboru subjektů hodnocení
1. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí zahájení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od zahájení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
2. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí první návštěvu prvního subjektu hodnocení, která se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od první návštěvy prvního subjektu hodnocení, která se týká uvedeného členského státu.
3. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení náboru subjektů hodnocení pro klinické hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od konce náboru subjektů hodnocení. V případě opětovného zahájení náboru se použije odstavec 1.
Článek 37
Ukončení klinického hodnocení, dočasné přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení a předložení výsledků
1. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
2. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení v posledním dotčeném členském státě.
3. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech a ve všech třetích zemích, v nichž bylo prováděno klinické hodnocení.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení v posledním z dotčených členských států a v třetích zemích, v nichž bylo prováděno klinické hodnocení.
4. Do jednoho roku od ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech zašle zadavatel shrnutí výsledků klinického hodnocení do databáze EU, a to nezávisle na jeho celkovém výsledku. Obsah shrnutí výsledků je uveden v příloze IV.
Připojí k němu shrnutí vypracované tak, aby bylo srozumitelné laikům. Obsah shrnutí výsledků je uveden v příloze V.
Pokud však není z vědeckých důvodů popsaných v protokolu možné předložit shrnutí výsledků do jednoho roku, předloží se shrnutí výsledků, jakmile je k dispozici. V takovém případě se v protokolu uvede, kdy budou výsledky předloženy, a zdůvodnění.
V případech, kde je záměrem použít klinické hodnocení k získání registrace hodnoceného léčivého přípravku, žadatel o registraci poskytne kromě shrnutí výsledků do databáze EU zprávu o klinickém hodnocení do 30 dnů poté, co byla udělena příslušná registrace, co byl dokončen postup pro udělení registrace, nebo poté, co žadatel o registraci žádost vzal zpět.
Pokud se zadavatel dobrovolně rozhodne poskytnout nezpracované údaje, Komise vypracuje pokyny týkající se jejich formy a poskytování.
5. Zadavatel uvědomí každý dotčený členský stát o dočasném přerušení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech z důvodů, které neovlivňují poměr přínosů a rizik, prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od dočasného přerušení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech a obsahuje důvody tohoto kroku.
6. Pokud je dočasně přerušené klinické hodnocení uvedené v odstavci 5 znovu zahájeno, oznámí to zadavatel prostřednictvím portálu EU každému dotčenému členskému státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od opětovného zahájení dočasně přerušeného klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech.
7. Pokud není dočasně přerušené klinické hodnocení znovu zahájeno do dvou let, považuje se za den ukončení klinického hodnocení den, kdy tato lhůta uplyne nebo den rozhodnutí zadavatele klinické hodnocení znovu nezahájit, podle toho co nastane dříve. V případě předčasného ukončení klinického hodnocení se za den ukončení klinického hodnocení považuje den předčasného ukončení.
Pokud je klinické hodnocení předčasně ukončeno z důvodů, které neovlivňují poměr přínosů a rizik, zadavatel oznámí prostřednictvím portálu EU každému dotčenému členskému státu důvody tohoto kroku a případně následná opatření pro subjekty hodnocení.
8. Jestliže je v protokolu klinického hodnocení stanoven den průběžné analýzy údajů předcházející ukončení klinického hodnocení a jestliže jsou k dispozici příslušné výsledky klinického hodnocení, odešle se shrnutí těchto výsledků do databáze EU do jednoho roku od data průběžné analýzy údajů, aniž je dotčen odstavec 4.
Článek 38
Dočasné přerušení nebo předčasné ukončení zadavatelem z důvodu bezpečnosti subjektu hodnocení
1. Pro účely tohoto nařízení se dočasné přerušení nebo předčasné ukončení klinického hodnocení z důvodů změny poměru přínosů a rizik oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede bez zbytečného prodlení, avšak nejpozději do 15 dnů ode dne dočasného přerušení nebo předčasného ukončení. Oznámení obsahuje důvody tohoto kroku a upřesní následná opatření.
2. Opětovné zahájení klinického hodnocení následující po dočasném přerušení uvedeném v odstavci 1 se považuje za významnou změnu, která podléhá povolovacímu postupu podle kapitoly III.
Článek 39
Aktualizace obsahů shrnutí výsledků a shrnutí výsledků pro laiky
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem změny příloh IV a V s cílem přizpůsobit je technickému pokroku nebo zohlednit mezinárodní vývoj právních předpisů, na nichž se podílí Unie nebo její členské státy, v oblasti klinických hodnocení.
KAPITOLA VII
PODÁVÁNÍ ZPRÁV O BEZPEČNOSTI V SOUVISLOSTI S KLINICKÝM HODNOCENÍM
Článek 40
Elektronická databáze pro podávání zpráv o bezpečnosti
1. Evropská agentura pro léčivé přípravky zřízená nařízením (ES) č. 726/2004 (dále jen „agentura“) zřizuje a udržuje elektronickou databázi pro podávání zpráv uvedených v článcích 42 a 43. Tato databáze je součástí databáze uvedené v článku 24 nařízení (ES) č. 726/2004 (databáze „Eudravigilance“).
2. Agentura ve spolupráci s členskými státy vypracuje standardní strukturovaný internetový formulář, pomocí něhož zadavatelé hlásí do této databáze uvedené v odstavci 1 závažné neočekávané nežádoucí účinky.
Článek 41
Hlášení nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod zkoušejícím zadavateli
1. Zkoušející zaznamenává a dokumentuje nežádoucí příhody nebo laboratorní odchylky vymezené protokolem jako rozhodující pro hodnocení bezpečnosti a v souladu s požadavky na hlášení a ve lhůtách stanovených protokolem je hlásí zadavateli.
2. Zkoušející zaznamenává a dokumentuje veškeré nežádoucí příhody, nestanoví-li protokol jinak. Zkoušející hlásí zadavateli veškeré závažné nežádoucí příhody, k nimž došlo u subjektů hodnocení léčených v rámci svého klinického hodnocení, nestanoví-li protokol jinak.
Zkoušející hlásí závažné nežádoucí příhody zadavateli bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do 24 hodin od okamžiku, kdy se o nich dozvěděl, pokud pro určité závažné nežádoucí příhody protokol nestanoví, že se okamžité hlášení nevyžaduje. Případně zašle zkoušející zadavateli následné hlášení, aby mohl zadavatel posoudit, zda má závažná nežádoucí příhoda dopad na poměr přínosů a rizik klinického hodnocení.
3. Zadavatel vede podrobné záznamy o všech nežádoucích příhodách, které mu zkoušející ohlásí.
4. Pokud se zkoušející dozví o závažné nežádoucí příhodě, o níž se lze domnívat, že má příčinný vztah s hodnoceným léčivým přípravkem, a k níž dojde po ukončení klinického hodnocení u jím léčeného subjektu hodnocení, ohlásí zkoušející tuto závažnou nežádoucí příhodu bez zbytečného odkladu zadavateli.
Článek 42
Hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky zadavatelem agentuře
1. Zadavatel klinického hodnocení prováděného alespoň v jednom členském státě hlásí elektronicky a neprodleně do databáze uvedené v čl. 40 odst. 1 veškeré důležité informace týkající se následujících podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky:
a)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky hodnocených léčivých přípravků, která se vyskytnou při daném klinickém hodnocení, a to nezávisle na tom, zda se podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky vyskytne v místě klinického hodnocení v Unii či v třetí zemi;
b)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky související se stejnou účinnou látkou, bez ohledu na lékovou formu a sílu či zkoumanou indikaci hodnocených léčivých přípravků použitých při klinickém hodnocení, která se vyskytnou při klinickém hodnocení prováděném výhradně v třetí zemi, pokud je dané klinické hodnocení zadáno:
i)
stejným zadavatelem nebo
ii)
jiným zadavatelem, který je buď součástí téže mateřské společnosti jako je zadavatel klinického hodnocení, nebo se podílí na společném vývoji léčivého přípravku na základě oficiální dohody s uvedeným zadavatelem klinického hodnocení. Pro tyto účely nesmí být poskytnutí hodnoceného léčivého přípravku nebo informací o bezpečnostních otázkách potenciálnímu budoucímu držiteli rozhodnutí o registraci považováno za společný vývoj; a
c)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky hodnocených léčivých přípravků, která vyvstanou u některého ze subjektů hodnocení klinického hodnocení a která zadavatel identifikoval nebo o nichž se dozvěděl po skončení klinického hodnocení.
2. Lhůta pro podávání hlášení o podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky zadavatelem agentuře musí vzít v úvahu závažnost účinku a je takováto:
a)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, které měly za následek smrt nebo ohrozily život, co nejdříve a v každém případě nejpozději sedm dnů poté, co se o nich zadavatel dozvěděl;
b)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, které neměly za následek smrt nebo neohrozily život, nejpozději 15 dnů poté, co se o nich zadavatel dozvěděl;
c)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, u nichž se zpočátku jevilo, že nebudou mít za následek smrt ani neohrozí život, ale později měly za následek smrt nebo ohrozily život, co nejdříve a v každém případě nejpozději sedm dnů poté, co se zadavatel dozvěděl, že nežádoucí účinky měly za následek smrt nebo ohrozily život.
Pokud je nezbytné zajistit včasné hlášení, může zadavatel v souladu s oddílem 2.4 přílohy III předložit počáteční neúplné hlášení, po němž následuje úplné hlášení.
3. Jestliže nemá zadavatel z důvodu nedostatku zdrojů možnost podat hlášení do databáze uvedené v čl. 40 odst. 1 a zadavatel uzavřel s dotčeným členským státem dohodu, může hlášení podat členskému státu, v němž k podezření na závažný neočekávaný nežádoucí účinek došlo. Tento členský stát ohlásí podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky v souladu s odstavcem 1 tohoto článku.
Článek 43
Roční zprávy podávané zadavatelem agentuře
1. Pokud jde o hodnocené léčivé přípravky jiné než placebo, předloží zadavatel jednou ročně prostřednictvím databáze uvedené v čl. 40 odst., 1 agentuře zprávu o bezpečnosti každého hodnoceného léčivého přípravku použitého v klinickém hodnocení, jehož je zadavatelem.
2. V případě klinického hodnocení, v jehož rámci se používá více než jeden hodnocený léčivý přípravek, může zadavatel, je-li tak stanoveno v protokolu, podat jedinou zprávu o bezpečnosti všech hodnocených léčivých přípravků používaných v rámci tohoto klinického hodnocení.
3. Roční zpráva uvedená v odstavci 1 obsahuje pouze souhrnné a anonymizované údaje.
4. Povinnost uvedená v odstavci 1 začíná prvním povolením klinického hodnocení v souladu s tímto nařízením. Končí s ukončením posledního klinického hodnocení prováděného zadavatelem s hodnoceným léčivým přípravkem.
Článek 44
Posouzení členskými státy
1. Agentura předá elektronicky dotčeným členským státům informace ohlášené v souladu s články 42 a 43.
2. Členské státy spolupracují při posuzování informací ohlášených v souladu s články 42 a 43. Komise může prostřednictvím prováděcích aktů stanovit a změnit pravidla pro tuto spolupráci. Tyto prováděcí akty se přijímají přezkumným postupem podle čl. 88 odst. 2.
3. Do posuzování informací uvedených v odstavcích 1 a 2 se zapojuje příslušná etická komise, pokud je tak stanoveno vnitrostátními právními předpisy dotčeného členského státu.
Článek 45
Technické aspekty
Technické aspekty podávání zpráv o bezpečnosti v souladu s články 41 až 44 jsou obsaženy v příloze III. S cílem zlepšit úroveň ochrany subjektů hodnocení je Komisi případně svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem změny přílohy III pro jakýkoli z těchto účelů:
a)
zlepšení informovanosti o bezpečnosti léčivých přípravků;
b)
přizpůsobení technických požadavků technickému pokroku;
c)
zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů v oblasti bezpečnostních požadavků na klinická hodnocení, schválených orgány, na nichž se podílí Unie nebo členské státy.
Článek 46
Podávání zpráv o pomocných léčivých přípravcích
Podávání zpráv o bezpečnosti pomocných léčivých přípravků se provádí v souladu s hlavou IX kapitolou 3 směrnice 2001/83/ES.
KAPITOLA VIII
PROVÁDĚNÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ, DOHLED ZADAVATELE, ODBORNÁ PŘÍPRAVA A ZKUŠENOSTI, POMOCNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Článek 47
Soulad s protokolem a správnou klinickou praxí
Zadavatel klinického hodnocení a zkoušející zajistí, aby klinické hodnocení bylo prováděno v souladu s protokolem a se zásadami správné klinické praxe.
Aniž je dotčeno jakékoli jiné ustanovení právních předpisů Unie a pokynů Komise, musí zadavatel a zkoušející při vypracovávání protokolu a při používání tohoto nařízení a protokolu rovněž řádně zohlednit standardy kvality a pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci pro správnou klinickou praxi.
Komise zpřístupní podrobné pokyny pro správnou klinickou praxi uvedené v druhém pododstavci veřejnosti.
Článek 48
Sledování
Zadavatel provádění klinického hodnocení odpovídajícím způsobem sleduje, aby ověřil, zda jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení, že nahlášené údaje jsou spolehlivé a robustní a že klinické hodnocení je prováděno v souladu s požadavky tohoto nařízení. Rozsah a povahu sledování určí zadavatel na základě posouzení, které zohlední všechny charakteristiky klinického hodnocení, včetně těchto charakteristik:
a)
zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením;
b)
cíl a metodika klinického hodnocení a
c)
míra odchylky intervence od běžné klinické praxe.
Článek 49
Vhodnost osob účastnících se provádění klinického hodnocení
Zkoušející musí být lékař podle definice uvedené ve vnitrostátních právních předpisech nebo osoba vykonávající povolání, které je s ohledem na nezbytné vědecké znalosti a zkušenosti s péčí o pacienty považováno v dotčeném členském státě za dostačující kvalifikaci pro zkoušejícího.
Ostatní osoby zapojené do provádění klinického hodnocení musí být k provádění svých úkolů přiměřeně způsobilé z hlediska vzdělání, odborné přípravy a zkušeností.
Článek 50
Vhodnost míst klinického hodnocení
Zařízení, v nichž se má klinické hodnocení provádět, musí být vhodná pro provádění klinického hodnocení v souladu s požadavky tohoto nařízení.
Článek 51
Vysledovatelnost, skladování, vracení a likvidace hodnocených léčivých přípravků
1. Hodnocené léčivé přípravky musí být dohledatelné. Musí být skladované, vracené nebo likvidované způsobem vhodným a přiměřeným k zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení, přičemž se zejména vezme v úvahu, zda je hodnocený léčivý přípravek registrovaným hodnoceným léčivým přípravkem a zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením.
První pododstavec se použije také na neregistrované pomocné léčivé přípravky.
2. Příslušné informace týkající se dohledatelnosti, skladování, vracení a likvidace léčivých přípravků uvedených v odstavci 1 jsou obsaženy v dokumentaci k žádosti.
Článek 52
Hlášení závažných porušení
1. Zadavatel oznámí dotčeným členským státům závažné porušení tohoto nařízení nebo znění protokolu platného v době porušení prostřednictvím portálu EU bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do sedmi dnů od zjištění tohoto porušení.
2. Pro účely tohoto článku se „závažným porušením“ rozumí porušení, které by mohlo do značné míry ohrozit bezpečnost a práva subjektu hodnocení nebo spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Článek 53
Další oznamovací povinnosti významné pro bezpečnost subjektu hodnocení
1. Zadavatel oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU všechny neočekávané příhody, které ovlivňují poměr přínosů a rizik klinického hodnocení, ale nejsou podezřením na závažné neočekávané nežádoucí účinky podle článku 42. Toto oznámení se provede bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do 15 dnů ode dne, kdy se zadavatel o této příhodě dozvěděl.
2. Zadavatel předloží dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU všechny inspekční zprávy orgánů třetí země týkající se klinického hodnocení. Na žádost dotčeného členského státu předloží zadavatel překlad zprávy nebo jejího shrnutí do úředního jazyka Unie uvedeného v žádosti.
Článek 54
Neodkladná bezpečnostní opatření
1. Pokud je pravděpodobné, že neočekávaná příhoda závažně ovlivní poměr přínosů a rizik, přijmou zadavatel a zkoušející vhodná neodkladná bezpečnostní opatření na ochranu subjektů hodnocení.
2. Zadavatel tuto příhodu a přijatá opatření oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do sedmi dnů ode dne, kdy byla přijata opatření.
3. Tímto článkem nejsou dotčeny kapitoly III a VII.
Článek 55
Soubor informací pro zkoušejícího
1. Zadavatel poskytne zkoušejícímu soubor informací pro zkoušejícího.
2. Soubor informací pro zkoušejícího musí být aktualizován pokaždé, když se objeví nové a relevantní bezpečnostní údaje, a zadavatel jej alespoň jednou ročně přezkoumá.
Článek 56
Zaznamenávání, zpracovávání, zacházené s informacemi a jejich uchovávání
1. Veškeré informace o klinickém hodnocení jsou zadavatelem, případně zkoušejícím zaznamenávány, zpracovávány, je s nimi zacházeno a jsou uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit, přičemž musí být chráněna důvěrnost záznamů o subjektech hodnocení a jejich osobní údaje v souladu s platnými právními předpisy v oblasti ochrany osobních údajů.
2. Za účelem ochrany zpracovávaných informací a osobních údajů proti neoprávněnému a nezákonnému přístupu, zveřejnění, šíření, změně nebo zničení či náhodné ztrátě se přijmou vhodná technická a organizační opatření, zejména pokud zpracování zahrnuje přenos prostřednictvím sítě.
Článek 57
Základní dokument klinického hodnocení
Zadavatel a zkoušející vedou základní dokument klinického hodnocení. Základní dokument klinického hodnocení musí vždy obsahovat důležité dokumenty související s daným klinickým hodnocením, které umožňují ověřovat provádění klinického hodnocení a kvalitu získaných údajů s ohledem na všechny charakteristiky klinického hodnocení, zejména včetně toho, zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením. Základní dokument je na vyžádání snadno dostupný a přímo přístupný členským státům.
Základní dokument klinického hodnocení vedený zkoušejícím a základní dokument klinického hodnocení vedený zadavatelem mohou mít rozdílný obsah, pokud je to odůvodněno rozdílnou povahou odpovědností zkoušejícího a zadavatele.
Článek 58
Archivace základního dokumentu klinického hodnocení
Pokud jiné právní předpisy Unie nevyžadují archivaci na delší dobu, archivuje zadavatel a zkoušející obsah základního dokumentu klinického hodnocení alespoň po dobu 25 let od ukončení klinického hodnocení. Zdravotní dokumentace subjektů hodnocení je však archivována v souladu s vnitrostátními právními předpisy.
Obsah základního dokumentu klinického hodnocení se archivuje tak, aby bylo zajištěno, že je na vyžádání snadno dostupný a přístupný příslušným orgánům.
Každý převod vlastnictví obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být doložen. Nový vlastník přebírá odpovědnosti stanovené v tomto článku.
Zadavatel jmenuje v rámci své organizace osoby, které jsou za archivy odpovědné. Přístup k archivům je omezen na tyto osoby.
Nosiče použité k archivaci obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být takové, aby obsah zůstal úplný a čitelný po celé období uvedené v prvním pododstavci.
Jakákoliv změna obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být sledovatelná.
Článek 59
Pomocné léčivé přípravky
1. V klinickém hodnocení mohou být použity pouze registrované pomocné léčivé přípravky.
2. Odstavec 1 se nepoužije, pokud není v Unii k dispozici žádný registrovaný pomocný léčivý přípravek nebo pokud nelze od zadavatele přiměřeně očekávat, že použije registrovaný pomocný léčivý přípravek. Odůvodnění v tomto smyslu musí být uvedeno v protokolu.
3. Členské státy zajistí, aby za účelem použití v klinickém hodnocení v souladu s odstavcem 2 mohly na jejich území vstoupit neregistrované pomocné léčivé přípravky.
KAPITOLA IX
VÝROBA A DOVOZ HODNOCENÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ A POMOCNÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
Článek 60
Oblast působnosti této kapitoly
Tato kapitola se použije na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků.
Článek 61
Povolení výroby a dovozu
1. Výroba a dovoz hodnocených léčivých přípravků v Unii podléhá povolení.
2. Za účelem získání povolení uvedeného v odstavci 1 musí žadatel splňovat tyto požadavky:
a)
musí mít pro výrobu nebo dovoz k dispozici vhodné a dostatečné prostory, technické vybavení a kontrolní zařízení vyhovující požadavkům stanoveným v tomto nařízení;
b)
musí mít trvale a nepřetržitě k dispozici služby alespoň jedné kvalifikované osoby, která splňuje podmínky kvalifikace stanovené v čl. 49 odst. 2 a 3 směrnice 2001/83/ES („kvalifikovaná osoba“).
3. Žadatel v žádosti o povolení uvede druhy a lékové formy vyráběného nebo dováženého hodnoceného léčivého přípravku, výrobní nebo dovozní operace, případně výrobní postup, místo, kde mají být hodnocené léčivé přípravky vyráběny, nebo místo v Unii, kam mají být dováženy, a podrobné informace o kvalifikované osobě.
4. Článek 42 až 45 a článek 46 písm. e) směrnice 2001/83/ES se použijí na povolení uvedené v odstavci 1 obdobně.
5. Odstavec 1 se nepoužije na žádný z těchto procesů:
a)
opětovné označení na obalu nebo opětovné balení, pokud jsou tyto činnosti prováděny v nemocnicích, zdravotních střediscích či na klinikách lékárníky nebo jinými osobami, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takové procesy provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě;
b)
příprava radiofarmak používaných jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky, pokud je tento proces prováděn v nemocnicích, zdravotních zařízeních či na klinikách lékárníky nebo jinými osobami, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takový proces provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě;
c)
příprava léčivých přípravků uvedených čl. 3 odst. 1 a 2 směrnice 2001/83/ES za účelem použití jako hodnocené léčivé přípravky, pokud je tento proces prováděn v nemocnicích, zdravotnických střediscích či na klinikách, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takové procesy provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě.
6. Členské státy uplatní na procesy uvedené v odstavci 5 vhodné a přiměřené požadavky k zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení. Podrobí uvedené procesy pravidelným inspekcím.
Článek 62
Povinnosti kvalifikované osoby
1. Kvalifikovaná osoba zajistí, aby každá šarže hodnocených léčivých přípravků vyráběných v Unii nebo dovážených do Unie byla v souladu s požadavky stanovenými v článku 63, a osvědčí, že jsou tyto požadavky splněny.
2. Osvědčení uvedené v odstavci 1 poskytne zadavatel na základě žádosti dotčeného členského státu.
Článek 63
Výroba a dovoz
1. Hodnocené léčivé přípravky jsou vyráběny za použití výrobní praxe, která zajišťuje kvalitu těchto léčivých přípravků s cílem zaručit bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost klinických údajů získaných v klinickém hodnocení („správná výrobní praxe“). Komise je zmocněna k přijímání aktů v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem specifikace zásad a pokynů správné výrobní praxe a podrobných pravidel provádění inspekcí pro zajištění kvality hodnocených léčivých přípravků, a to při zohlednění bezpečnosti subjektu hodnocení nebo spolehlivosti a robustnosti údajů, technického pokroku a globálního vývoje právních předpisů, které se týkají Unie a členských států.
Komise navíc rovněž přijímá a zveřejňuje podrobné pokyny v souladu s těmito zásadami správné výrobní praxe a v případě potřeby je přepracovává tak, aby zohlednily technický a vědecký pokrok.
2. Odstavec 1 se nepoužije na procesy uvedené v čl. 61 odst. 5.
3. Hodnocené léčivé přípravky dovážené do Unie musí být vyrobeny s použitím standardů kvality, které jsou přinejmenším rovnocenné standardům kvality stanoveným v odstavci 1.
4. Členské státy zajistí prostřednictvím inspekcí dodržování požadavků uvedených v tomto článku.
Článek 64
Změna registrovaných hodnocených léčivých přípravků
Články 61, 62 a 63 se použijí na registrované hodnocené léčivé přípravky pouze s ohledem na jakoukoliv změnu těchto přípravků, na kterou se nevztahuje registrace.
Článek 65
Výroba pomocných léčivých přípravků
Pokud není pomocný léčivý přípravek registrován nebo pokud je registrovaný pomocný léčivý přípravek změněn a na tuto změnu se nevztahuje registrace, musí být vyroben v souladu se správnou výrobní praxí uvedenou v čl. 63 odst. 1 nebo alespoň v souladu s rovnocenným standardem nezbytným k zajištění odpovídající kvality.
KAPITOLA X
OZNAČENÍ NA OBALU
Článek 66
Neregistrované hodnocené léčivé přípravky a neregistrované pomocné léčivé přípravky
1. Následující údaje musí být uvedeny na vnějším obalu a na vnitřním obalu neregistrovaného hodnoceného léčivého přípravku a neregistrovaného pomocného léčivého přípravku:
a)
informace k identifikaci kontaktních osob nebo osob podílejících se na klinickém hodnocení;
b)
informace k identifikaci klinického hodnocení;
c)
informace k identifikaci léčivého přípravku;
d)
informace související s použitím léčivého přípravku.
2. Informace, které mají být uvedeny na vnějším a vnitřním obalu, musí zaručovat bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, přičemž je zohledněn návrh klinického hodnocení, skutečnost, zda jsou přípravky hodnocenými nebo pomocnými léčivými přípravky a zda se jedná o přípravky se specifickými vlastnostmi.
Informace, které mají být uvedeny na vnějším a vnitřním obalu, musí být zřetelně čitelné.
Seznam informací uvedených na vnějším a vnitřním obalu je uveden v příloze VI.
Článek 67
Registrované hodnocené léčivé přípravky a registrované pomocné léčivé přípravky
1. Registrované hodnocené léčivé přípravky a registrované pomocné léčivé přípravky musí být označeny
a)
v souladu s čl. 66 odst. 1 nebo
b)
v souladu s hlavou V směrnice 2001/83/ES.
2. Aniž je dotčen odst. 1 písm. b), a pokud to vyžadují zvláštní okolnosti klinického hodnocení stanovené v protokolu s ohledem na zajištění bezpečnosti subjektu klinického hodnocení nebo spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení, na vnějším a vnitřním obalu registrovaných hodnocených léčivých přípravků se uvedou další údaje týkající se identifikace klinického hodnocení a kontaktní osoby. Seznam těchto dalších údajů uváděných na vnějším a vnitřním obalu je uveden v oddílu C přílohy VI.
Článek 68
Radiofarmaka používaná jako hodnocené léčivé přípravky nebo jako pomocné léčivé přípravky pro stanovení lékařské diagnózy
Články 66 a 67 se nevztahují na radiofarmaka používaná jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky nebo jako diagnostické pomocné léčivé přípravky.
Přípravky uvedené v prvním pododstavci musí být vhodně označeny, aby byla zajištěna bezpečnost subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Článek 69
Jazyk
Jazyk informací uvedených v označení na obalu určí dotčený členský stát. Léčivý přípravek může být označen v několika jazycích.
Článek 70
Akty v přenesené pravomoci
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89, pokud jde o změny přílohy VI za účelem zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení nebo zohlednění technického pokroku.
KAPITOLA XI
ZADAVATEL A ZKOUŠEJÍCÍ
Článek 71
Zadavatel
Klinické hodnocení může mít jednoho nebo několik zadavatelů.
Jakýkoli zadavatel může prostřednictvím písemné smlouvy pověřit některými nebo všemi svými úkoly jednotlivce, společnost, instituci nebo organizaci. Takovým pověřením není dotčena odpovědnost zadavatele, zejména pokud jde o bezpečnost subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Zkoušející a zadavatel může být tatáž osoba.
Článek 72
Spoluzadavatelství
1. Aniž je dotčen článek 74, pokud má klinické hodnocení více než jednoho zadavatele, vztahují se odpovědnosti zadavatele podle tohoto nařízení na všechny zadavatele, pokud zadavatelé nerozhodnou jinak prostřednictvím písemné smlouvy stanovující jejich konkrétní odpovědnosti. Pokud tato smlouva neurčuje, kterému ze zadavatelů byla přidělena příslušná odpovědnost, nesou tuto odpovědnost všichni zadavatelé.
2. Odchylně od odstavce 1 jsou zadavatelé odpovědni společně za stanovení:
a)
zadavatele odpovědného za dodržování povinností zadavatele v povolovacích postupech stanovených v kapitolách II a III;
b)
zadavatele odpovědného za zajištění kontaktního místa pro příjem všech otázek subjektů hodnocení, zkoušejících nebo kteréhokoli dotčeného členského státu týkající se klinického hodnocení a poskytování odpovědí na tyto otázky;
c)
zadavatele odpovědného za provádění opatření přijatých v souladu s článkem 77.
Článek 73
Hlavní zkoušející
Hlavní zkoušející zajistí, aby klinické hodnocení bylo v místě klinického hodnocení prováděno v souladu s požadavky tohoto nařízení.
Hlavní zkoušející přiděluje členům týmu zkoušejících úkoly takovým způsobem, který neohrožuje bezpečnost subjektu hodnocení ani spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení v místě klinického hodnocení.
Článek 74
Zákonný zástupce zadavatele v Unii
1. Pokud není zadavatel klinického hodnocení usazen v Unii, zajistí, aby byla v Unii usazena fyzická nebo právnická osoba jako jeho zákonný zástupce. Tento zákonný zástupce odpovídá za to, aby zadavatel dodržoval své povinnosti podle tohoto nařízení, a je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení. Jakákoliv komunikace se zákonným zástupcem se považuje za komunikaci se zadavatelem.
2. Členské státy se mohou rozhodnout, že nepoužijí odstavec 1, pokud jde o klinická hodnocení, která mají být provedena výhradně na jejich území nebo na jejich území a na území třetí země, pokud zajistí, aby zadavatel v souvislosti s daným klinickým hodnocení stanovil alespoň kontaktní osobu na jejich území, která je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení.
3. Pokud jde o klinická hodnocení, která mají být provedena ve více než jednom členském státě, mohou se všechny tyto členské státy rozhodnout, že nepoužijí odstavec 1, pokud zajistí, aby zadavatel v souvislosti s daným klinickým hodnocením stanovil alespoň kontaktní osobu v Unii, která je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení.
Článek 75
Odpovědnost
Tato kapitola se nedotýká občanskoprávní a trestněprávní odpovědnosti zadavatele, zkoušejícího nebo osob, které zadavatel pověřil svými úkoly.
KAPITOLA XII
NÁHRADA ŠKODY
Článek 76
Náhrada škody
1. Členské státy zajistí, aby byly zavedeny systémy náhrady jakékoli škody, kterou subjekt hodnocení utrpí v souvislosti s účastí v klinickém hodnocení prováděném na jejich území, a to v podobě pojištění, ručení nebo podobné úpravy, která je rovnocenná, pokud jde o účel, a přiměřená povaze a míře rizika.
2. Při provádění klinického hodnocení zadavatel a zkoušející využívají systém uvedený v odstavci 1 v podobě vyhovující dotčenému členskému státu.
3. V případě nízkointervenčních klinických hodnocení nevyžadují členské státy od zadavatele doplňkové používání systému uvedeného v odstavci 1, pokud jakoukoliv případnou škodu, kterou by subjekt hodnocení mohl utrpět v důsledku použití hodnoceného léčivého přípravku podle protokolu daného konkrétního klinického hodnocení na území daného členského státu, kryje stávající platný systém náhrady.
KAPITOLA XIII
DOHLED ZE STRANY ČLENSKÝCH STÁTŮ, INSPEKCE A KONTROLY UNIE
Článek 77
Nápravná opatření přijímaná členskými státy
1. Pokud má dotčený členský stát oprávněné důvody se domnívat, že požadavky stanovené v tomto nařízení již nejsou splněny, může na svém území přijmout tato opatření:
a)
zrušit povolení klinického hodnocení;
b)
pozastavit klinické hodnocení;
c)
požadovat po zadavateli, aby změnil kterýkoli aspekt klinického hodnocení.
2. S výjimkou případů, kdy je třeba okamžitě přijmout opatření, vyžádá dotčený členský stát předtím, než přijme jakákoli opatření uvedená v odstavci 1, od zadavatele nebo zkoušejícího jejich stanovisko. Toto stanovisko se vydá do sedmi dnů.
3. Dotčený členský stát informuje okamžitě poté, co přijme opatření uvedená v odstavci 1, všechny dotčené členské státy prostřednictvím portálu EU.
4. Před přijetím jakýchkoli opatření uvedených v odstavci 1 může každý dotčený členský stát vést konzultace s ostatními dotčenými členskými státy.
Článek 78
Inspekce členských států
1. Členské státy jmenují inspektory, aby prováděli inspekce za účelem dozoru nad dodržováním tohoto nařízení. Zajistí, aby tito inspektoři měli odpovídající kvalifikaci a byli náležitě vyškoleni.
2. Za provádění inspekcí odpovídá členský stát, ve kterém inspekce probíhá.
3. Pokud dotčený členský stát hodlá na svém území nebo ve třetí zemi provést inspekci týkající se jednoho nebo více klinických hodnocení, která jsou prováděna ve více dotčených členských státech, oznámí svůj záměr prostřednictvím portálu EU ostatním dotčeným členským státům, Komisi a agentuře a po inspekci je informuje o svých zjištěních.
4. Nekomerční zadavatelé mohou být osvobozeni od případných poplatků za provedení inspekce.
5. Agentura koordinuje spolupráci mezi dotčenými členskými státy týkající se inspekcí prováděných v členských státech, ve třetích zemích a inspekcí prováděných v rámci žádosti o registraci podle nařízení (ES) č. 726/2004, aby tak účinně využívala dostupné zdroje a zabránila zdvojování činnosti.
6. Po inspekci vyhotoví členský stát, na jehož odpovědnost byla inspekce provedena, inspekční zprávu. Uvedený členský stát poskytne inspekční zprávu subjektu, kterého se inspekce týká, a zadavateli příslušného klinického hodnocení a prostřednictvím portálu EU vloží inspekční zprávu do databáze EU.
7. Komise prostřednictvím prováděcích aktů určí podrobná pravidla provádění inspekčních postupů, včetně požadavků na kvalifikaci a vyškolení inspektorů. Uvedené prováděcí akty se přijmou přezkumným postupem podle čl. 88 odst. 2.
Článek 79
Kontroly Unie
1. Komise může provádět kontroly s cílem ověřit:
a)
zda členské státy správně dohlíží na dodržování tohoto nařízení;
b)
zda regulační systém použitelný pro klinická hodnocení prováděná mimo Unii zaručuje, že je dodržen bod 8 úvod a obecné zásady obsažené v příloze I směrnice 2001/83/ES;
c)
zda regulační systém použitelný pro klinická hodnocení prováděná mimo Unii zaručuje, že je dodržen čl. 25 odst. 5 tohoto nařízení.
2. Kontroly Unie uvedené v odst. 1 písm. a) jsou organizovány ve spolupráci s dotčenými členskými státy.
Komise vypracuje ve spolupráci s členskými státy program kontrol Unie uvedených v odst. 1 písm. b) a c).
Komise předloží zprávu o výsledcích každé provedené kontroly Unie. V těchto zprávách se podle potřeby uvedou doporučení. Komise vloží tyto zprávy prostřednictvím portálu EU do databáze EU.
KAPITOLA XIV
INFRASTRUKTURA IT
Článek 80
Portál EU
Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí zřídí a udržuje portál na úrovni Unie jako jediný vstupní bod pro předkládání údajů a informací týkajících se klinických hodnocení v souladu s tímto nařízením. Portál EU je technicky vyspělý a uživatelsky vstřícný, aby nedocházelo ke zbytečné činnosti.
Údaje a informace předložené prostřednictvím portálu EU se uchovávají v databázi EU.
Článek 81
Databáze EU
1. Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí zřídí a udržuje databázi EU na úrovni Unie. Agentura se považuje za správce databáze EU a odpovídá za to, že mezi touto databází EU a databázemi EudraCT a EudraVigilance nedochází ke zbytečnému zdvojování.
Databáze EU obsahuje údaje a informace předložené v souladu s tímto nařízením.
V databázi EU je každé klinické hodnocení označeno jedinečným číslem hodnocení EU. Zadavatel toto číslo hodnocení EU uvádí při podávání jakékoli následující žádosti vztahující se k tomuto klinickému hodnocení.
2. Cílem zřízení databáze EU je umožnit příslušným orgánům dotčených členských států spolupráci do míry, která je zapotřebí k uplatňování tohoto nařízení, a vyhledávání konkrétních klinických hodnocení. Usnadní též komunikaci mezi zadavateli a dotčenými členskými státy a umožní zadavatelům odkazovat na předchozí předložení žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny. Umožní také občanům Unie získat přístup ke klinickým informacím o léčivých přípravcích. Proto jsou údaje uchovávány v databázi EU ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, všechny související údaje jsou navzájem propojeny číslem hodnocení EU a jsou uváděny hypertextové odkazy, které spojují související údaje a dokumenty uchovávané v databázi EU a jiných databázích spravovaných agenturou.
3. Databáze EU podporuje zaznamenávání a předkládání do katalogu léčivých přípravků obsaženého v databázi Eudravigilance všech údajů o léčivých přípravcích neregistrovaných v Unii nebo látkách neregistrovaných jako součást léčivého přípravku v Unii, které jsou nezbytné pro zachování tohoto katalogu. Za tímto účelem a rovněž s cílem umožnit zadavateli uvést křížový odkaz na předchozí žádosti by pro každý léčivý přípravek bez registrace mělo být vydáno číslo léčivého přípravku EU a pro každou novou účinnou látku, která nebyla v Unii dříve registrována jako součást léčivého přípravku, je vydán kód účinných látek. To je provedeno před nebo během žádosti o povolení prvního klinického hodnocení s tímto přípravkem nebo účinnou látkou předložené v souladu s tímto nařízením. Tato čísla jsou uvedena ve všech dalších žádostech o klinické hodnocení a o významné změny.
Údaje předložené podle prvního pododstavce, které popisují léčivé přípravky a látky, jsou v souladu s unijními a mezinárodními normami pro identifikaci léčivých přípravků a účinných látek. Pokud je již hodnocený léčivý přípravek v Unii registrován nebo účinná látka je součástí léčivého přípravku s registrací v Unii a má být používán v klinickém hodnocení, jsou v žádosti o klinické hodnocení uvedena čísla relevantního přípravku a účinné látky.
4. Databáze EU je veřejně přístupná, pokud není pro veškeré údaje v ní obsažené nebo jejich části odůvodněna důvěrnost na základě některého z těchto důvodů:
a)
ochrana osobních údajů v souladu s nařízením (ES) č. 45/2001;
b)
ochrana důvěrných informací obchodní povahy, zejména zohledněním stavu registrace léčivého přípravku, pokud neexistuje převažující veřejný zájem na zpřístupnění;
c)
ochrana důvěrné komunikace mezi členskými státy v souvislosti s přípravou hodnotící zprávy;
d)
zajištění účinného dohledu nad prováděním klinického hodnocení členskými státy.
5. Aniž je dotčen odstavec 4, neexistuje-li převažující veřejný zájem na zpřístupnění, nejsou údaje obsažené v dokumentaci k žádosti veřejně přístupné, dokud není o klinickém hodnocení rozhodnuto.
6. Databáze EU obsahuje osobní údaje pouze tehdy, je-li to nezbytné pro účely odstavce 2.
7. Žádné osobní údaje subjektů hodnocení nejsou veřejně přístupné.
8. Uživatelské rozhraní databáze EU je k dispozici ve všech úředních jazycích Unie.
9. Zadavatel v databázi EU neustále aktualizuje informace o veškerých změnách klinických hodnocení, které nejsou významnými změnami, avšak jsou relevantní pro dohled dotčených členských států nad klinickým hodnocením.
10. Agentura, Komise a členské státy zajistí, aby subjekt, kterého se údaje týkají, mohl účinně využít svého práva na informace, na přístup, na opravu a na námitku v souladu s nařízením (ES) č. 45/2001, respektive vnitrostátními právními předpisy na ochranu údajů, kterými se provádí směrnice 95/46/ES. Rovněž zajistí, aby subjekt údajů mohl účinně uplatňovat právo na přístup k údajům, které se jej týkají, a právo na to, aby byly nepřesné nebo neúplné údaje opraveny nebo vymazány. V rámci své příslušné odpovědnosti agentura, Komise a členské státy zajistí, aby nepřesné a neoprávněně zpracovávané údaje byly v souladu s platnými právními předpisy odstraněny. Opravy a odstranění se provedou co nejdříve, nejpozději však 60 dnů po žádosti subjektu, kterého se údaje týkají.
Článek 82
Funkčnost portálu EU a databáze EU
1. Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí vypracuje funkční specifikace portálu EU a databáze EU a také harmonogram pro jejich zavedení.
2. Správní rada agentury informuje na základě zprávy nezávislého auditora Komisi, pokud shledá, že portál EU a databáze EU dosáhly plné funkčnosti a systémy splňují funkční požadavky vypracované podle odstavce 1.
3. Je-li Komise přesvědčena, že byly splněny podmínky uvedené v odstavci 2, zveřejní v tomto smyslu oznámení v Úředním věstníku Evropské unie.
KAPITOLA XV
SPOLUPRÁCE MEZI ČLENSKÝMI STÁTY
Článek 83
Národní kontaktní místa
1. Každý členský stát určí jedno národní kontaktní místo, aby usnadňovalo fungování postupů stanovených v kapitolách II a III.
2. Každý členský stát sdělí toto kontaktní místo uvedené v odstavci 1 Komisi. Komise zveřejní seznam národních kontaktních míst.
Článek 84
Podpora poskytovaná Agenturou a Komisí
Agentura podporuje fungování spolupráce členských států v rámci povolovacích postupů stanovených v kapitolách II a III tohoto nařízení a fungování spolupráce udržováním a aktualizací portálu EU a databáze EU v souladu se zkušenostmi získanými při provádění tohoto nařízení.
Komise podporuje fungování spolupráce členských států uvedené v čl. 44 odst. 2.
Článek 85
Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení
1. Zřizuje se koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení, která se skládá z národních kontaktních míst uvedených v článku 83.
2. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení má tyto úkoly:
a)
podporovat výměnu informací ohledně získaných zkušeností mezi členskými státy a Komisí, pokud jde o provádění tohoto nařízení;
b)
pomáhat Komisi při poskytování podpory podle článku 84 druhého pododstavce;
c)
vypracovat doporučení týkající se kritérií pro výběr členského státu zpravodaje.
3. Koordinační a poradní skupině pro klinická hodnocení předsedá zástupce Komise.
4. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení se schází v pravidelných intervalech, a kdykoli to situace vyžaduje, na žádost Komise nebo některého členského státu. Na žádost Komise nebo členského státu je na pořad jednání zařazen jakýkoli bod.
5. Sekretariát zajišťuje Komise.
6. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení přijme svůj jednací řád. Jednací řád se zveřejní.
KAPITOLA XVI
POPLATKY
Článek 86
Obecná zásada
Tímto nařízením není dotčena možnost členských států vybírat poplatek za činnosti uvedené v tomto nařízení za předpokladu, že se výše poplatku stanoví transparentním způsobem a na základě zásady úhrady nákladů. Členské státy mohou v případě nekomerčních klinických hodnocení stanovit nižší poplatek.
Článek 87
Jedna platba za každou činnost a každý členský stát
Členský stát nesmí za posouzení podle kapitol II a III požadovat více plateb různým orgánům hodnocení zapojeným do tohoto posouzení.
KAPITOLA XVII
PROVÁDĚCÍ AKTY A AKTY V PŘENESENÉ PRAVOMOCI
Článek 88
Postup projednávání ve výboru
1. Komisi je nápomocen Stálý výbor pro humánní léčivé přípravky zřízený směrnicí 2001/83/ES. Tento výbor je výborem ve smyslu nařízení (EU) č. 182/2011.
2. Odkazuje-li se na tento odstavec, použije se článek 5 nařízení (EU) č. 182/2011.
Pokud výbor nevydá žádné stanovisko, Komise navrhovaný prováděcí akt nepřijme a použije se čl. 5 odst. 4 třetí pododstavec nařízení (EU) č. 182/2011.
Článek 89
Výkon přenesené pravomoci
1. Pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci je svěřena Komisi za podmínek stanovených v tomto článku.
2. Pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci uvedená v článcích 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 je svěřena Komisi na dobu 5 let počínaje dnem uvedeným v čl. 99 druhém pododstavci. Komise vypracuje zprávu o výkonu přenesené pravomoci nejpozději šest měsíců před koncem tohoto pětiletého období. Přenesení pravomoci se mlčky prodlužuje o stejně dlouhá období, pokud Evropský parlament nebo Rada nevysloví námitku proti tomuto prodloužení do tří měsíců před skončením každého z těchto období.
3. Evropský parlament nebo Rada mohou přenesení pravomoci uvedené v článcích 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 kdykoli zrušit. Rozhodnutím o zrušení se ukončuje přenesení pravomoci v něm blíže určené. Rozhodnutí nabývá účinku prvním dnem po zveřejnění v Úředním věstníku Evropské unie nebo k pozdějšímu dni, který je v něm upřesněn. Nedotýká se platnosti již platných aktů v přenesené pravomoci.
4. Přijetí aktu v přenesené pravomoci Komise neprodleně oznámí současně Evropskému parlamentu a Radě.
5. Akt v přenesené pravomoci přijatý podle článků 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 vstoupí v platnost, pouze pokud proti němu Evropský parlament nebo Rada nevysloví námitky ve lhůtě dvou měsíců ode dne, kdy jim byl tento akt oznámen, nebo pokud Evropský parlament i Rada před uplynutím této lhůty informují Komisi o tom, že námitky nevysloví. Z podnětu Evropského parlamentu nebo Rady se tato lhůta prodlouží o dva měsíce.
KAPITOLA XVIII
RŮZNÁ USTANOVENÍ
Článek 90
Specifické požadavky pro zvláštní skupiny léčivých přípravků
Tímto nařízením není dotčeno uplatňování vnitrostátních právních předpisů zakazujících nebo omezujících používání jakéhokoli specifického druhu lidských nebo živočišných buněk nebo prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků, které obsahují tyto buňky, skládají se z nich nebo jsou z nich odvozeny, nebo léčivých přípravků používaných k vyvolání potratu nebo léčivých přípravků obsahujících omamné látky ve smyslu příslušných platných mezinárodních úmluv, např. Jednotné úmluvy OSN o omamných látkách z roku 1961. Členské státy oznámí Komisi znění těchto vnitrostátních právních předpisů.
Nesmějí se provádět žádná klinická hodnocení v oblasti genové terapie, která by vedla k modifikaci genetické identity zárodečné linie subjektu hodnocení.
Článek 91
Vztah s ostatními právními předpisy Unie
Tímto nařízením není dotčena směrnice Rady 97/43/Euratom (13), směrnice Rady 96/29/Euratom (14), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/18/ES (15), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/23/ES (16), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2002/98/ES (17), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2010/53/ES (18) a směrnice Evropského parlamentu a Rady 2009/41/ES (19).
Článek 92
Hodnocené léčivé přípravky, jiné přípravky a postupy zdarma pro subjekt hodnocení
Aniž je dotčena pravomoc členských států stanovovat svou zdravotní politiku a organizovat zdravotnictví a poskytování zdravotní péče, nesmí náklady na hodnocené léčivé přípravky, pomocné léčivé přípravky, zdravotnické prostředky používané k jejich podání a postupy výslovně požadované protokolem nést subjekt hodnocení, pokud právní předpisy dotčeného členského státu nestanoví jinak.
Článek 93
Ochrana údajů
1. Při zpracování osobních údajů podle tohoto nařízení v členských státech použijí členské státy směrnici 95/46/ES.
2. Při zpracování osobních údajů podle tohoto nařízení Komisí a agenturou se použije nařízení (ES) č. 45/2001.
Článek 94
Sankce
1. Členské státy stanoví sankce za porušení tohoto nařízení a přijmou veškerá opatření nezbytná k jejich uplatňování. Stanovené sankce musí být účinné, přiměřené a odrazující.
2. Sankce uvedené v odstavci 1 musí postihovat mimo jiné:
a)
nesoulad s ustanoveními tohoto nařízení o předkládání informací, které by měly být veřejně dostupné, do databáze EU;
b)
nesoulad s ustanoveními tohoto nařízení o bezpečnosti subjektu.
Článek 95
Občanskoprávní a trestněprávní odpovědnost
Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní a unijní právní předpisy týkající se občanskoprávní a trestněprávní odpovědnosti zadavatele nebo zkoušejícího.
KAPITOLA XIX
ZÁVĚREČNÁ USTANOVENÍ
Článek 96
Zrušení
1. Směrnice 2001/20/ES se zrušuje ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci.
2. Odkazy na směrnici 2001/20/ES se považují za odkazy na toto nařízení v souladu se srovnávací tabulkou uvedenou v příloze VII.
Článek 97
Přezkum
Pět let ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci a poté každých pět let předloží Komise Evropskému parlamentu a Radě zprávu o uplatňování tohoto nařízení. Tato zpráva obsahuje posouzení dopadu nařízení na vědecko-technický pokrok, vyčerpávající informace o různých typech klinických hodnocení povolených podle tohoto nařízení a opatření, která jsou požadována za účelem zachování konkurenceschopnosti evropského klinického výzkumu. Komise případně předloží legislativní návrh vycházející z této zprávy za účelem aktualizace ustanovení tohoto nařízení.
Článek 98
Přechodná ustanovení
1. Odchylně od čl. 96 odst. 1 tohoto nařízení, pokud byla žádost o povolení klinického hodnocení předložena přede dnem uvedeným v článku 99 druhém pododstavci tohoto nařízení podle směrnice 2001/20/ES, uvedené klinické hodnocení se nadále řídí uvedenou směrnicí do tří let od uvedeného dne.
2. Odchylně od čl. 96 odst. 1 tohoto nařízení, pokud je žádost o povolení klinického hodnocení předložena v období od šesti měsíců po dni zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3 tohoto nařízení do 18 měsíců po dni zveřejnění uvedeného oznámení nebo pokud dojde k tomuto zveřejnění dříve než 28. listopadu 2015, pokud je žádost předložena od 28. května 2016 do 28. května 2017, lze uvedené klinické hodnocení zahájit v souladu s články 6, 7 a 9 směrnice 2001/20/ES. Uvedené klinické hodnocení se bude i nadále řídit uvedenou směrnicí do 42 měsíců po dni zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3 tohoto nařízení, nebo pokud dojde ke zveřejnění dříve než 28. listopadu 2015, do 28. května 2019.
Článek 99
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení se použije nejdříve šest měsíců po zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3, ale v žádném případě ne dříve než 28. května 2016.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
Ve Štrasburku dne 16. dubna 2014.
REGULAMENTO (UE) N.o 536/2014 DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO
de 16 de abril de 2014
relativo aos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano e que revoga a Diretiva 2001/20/CE
(Texto relevante para efeitos do EEE)
O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,
Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia, nomeadamente o artigo 114.o e o artigo 168.o, n.o 4, alínea c),
Tendo em conta a proposta da Comissão Europeia,
Após transmissão do projeto de ato legislativo aos parlamentos nacionais,
Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social Europeu (1),
Após consulta ao Comité das Regiões,
Deliberando de acordo com o processo legislativo ordinário (2),
Considerando o seguinte:
(1)
Num ensaio clínico é necessário proteger os direitos, a segurança, a dignidade e o bem-estar dos sujeitos do ensaio e os dados produzidos devem ser fiáveis e robustos. Os interesses dos sujeitos do ensaio deverão ter sempre prioridade sobre todos os outros interesses.
(2)
Para que possa ser feito um controlo independente da observância destes princípios, os ensaios clínicos deverão ser sujeitos a autorização prévia.
(3)
Importa clarificar a definição de ensaio clínico em vigor, estabelecida na Diretiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (3). Para esse efeito, o conceito de ensaio clínico deverá ser definido de forma mais precisa, mediante a introdução do conceito mais amplo de «estudo clínico», de que o ensaio clínico constitui uma categoria. Essa categoria deverá ser definida com base em critérios específicos. Esta abordagem toma devidamente em conta as diretrizes internacionais e está em conformidade com o direito da União relativo aos medicamentos, que se baseia na dicotomia entre «ensaio clínico» e «estudo sem intervenção».
(4)
A Diretiva 2001/20/CE tem por objetivo simplificar e harmonizar as disposições administrativas relativas a ensaios clínicos na União. Contudo, a experiência demonstrou que a abordagem de harmonização da regulamentação dos ensaios clínicos só foi parcialmente conseguida. Esta situação dificulta, em especial, a realização de um dado ensaio clínico em vários Estados-Membros. No entanto, a evolução científica leva a crer que, no futuro, os ensaios clínicos visarão populações de doentes mais específicas, por exemplo subgrupos identificados através de informação genómica. Para que esses ensaios clínicos incluam um número de doentes suficiente, poderá ser necessário envolver muitos ou mesmo todos os Estados-Membros. Os novos procedimentos de autorização de ensaios clínicos deverão incentivar a inclusão do maior número possível de Estados-Membros. Por conseguinte, a fim de simplificar os procedimentos de apresentação de pedidos para a autorização de um ensaio clínico, deverá evitar-se a apresentação repetida de informações em grande parte idênticas, prevendo-se em vez disso a apresentação de um só dossiê de pedido a todos os Estados-Membros em causa, através de um portal único. Dado que os ensaios clínicos realizados num único Estado-Membro são igualmente importantes para a investigação clínica europeia, o dossiê de pedido relativo a esses ensaios clínicos deverá ser também transmitido através desse portal único.
(5)
No que diz respeito à Diretiva 2001/20/CE, a experiência adquirida indica também que a forma jurídica de um regulamento apresentaria vantagens para os promotores e investigadores, nomeadamente no contexto de ensaios clínicos realizados em vários Estados-Membros, uma vez que poderão guiar-se diretamente pelas respetivas disposições, mas também em matéria de comunicação de informações de segurança e de rotulagem dos medicamentos experimentais. As divergências de abordagem entre os vários Estados-Membros serão, assim, limitadas ao mínimo.
(6)
Os Estados-Membros em causa deverão cooperar no âmbito da avaliação de um pedido de autorização de ensaio clínico. Esta cooperação não deverá abranger aspetos de natureza intrinsecamente nacional, como o consentimento esclarecido.
(7)
Para que possa ser dado início aos ensaios clínicos sem atrasos administrativos, o procedimento deverá ser flexível e eficaz, sem comprometer a segurança dos doentes ou a saúde pública.
(8)
Os prazos para a avaliação dos dossiês de pedido de autorização de ensaios clínicos deverão ser suficientes para permitir a avaliação do dossiê, assegurando, ao mesmo tempo, um rápido acesso a tratamentos novos e inovadores e garantindo que a União continua a ser um local atrativo para a realização de ensaios clínicos. Neste contexto, a Diretiva 2001/20/CE introduziu o conceito de autorização tácita. Este conceito deverá ser mantido a fim de assegurar o cumprimento dos prazos. Em caso de crise de saúde pública, os Estados-Membros deverão ter a possibilidade de avaliar e autorizar rapidamente um pedido de autorização de ensaio clínico. Por conseguinte, não deverão ser estabelecidos prazos mínimos de aprovação.
(9)
Importa fomentar os ensaios clínicos dos medicamentos órfãos, tal como definidos no Regulamento (CE) n.o 141/2000 do Parlamento Europeu e do Conselho (4), e dos medicamentos destinados a pessoas que sofrem de doenças graves, debilitantes e, muitas vezes, potencialmente letais, que têm um limite de prevalência de um caso em cada 50 000 na União (doenças ultra-raras).
(10)
Os Estados-Membros deverão avaliar todos os pedidos de ensaios clínicos de forma eficiente e dentro dos prazos fixados. É particularmente importante fazer uma avaliação célere e, simultaneamente, aprofundada no caso dos ensaios clínicos que dizem respeito a quadros clínicos gravemente debilitantes e/ou potencialmente mortais, em relação aos quais as opções terapêuticas são limitadas ou inexistentes, como no caso das doenças raras e ultra-raras.
(11)
Os riscos para a segurança dos sujeitos de um ensaio clínico provêm principalmente de duas fontes: o medicamento experimental e a intervenção. No entanto, muitos ensaios clínicos apresentam apenas um risco adicional mínimo para a segurança dos sujeitos do ensaio em comparação com a prática clínica normal. É este o caso, em especial, quando o medicamento experimental está coberto por uma autorização de introdução no mercado, ou seja, a qualidade, a segurança e a eficácia já foram avaliadas no âmbito do procedimento de autorização de introdução no mercado, ou, se o produto não é utilizado nos termos da autorização de introdução no mercado, essa utilização é comprovada e sustentada por provas científicas publicadas em matéria de segurança e eficácia do mesmo produto, e a intervenção apresenta apenas um risco adicional muito limitado para o sujeito do ensaio em comparação com a prática clínica normal. Esses ensaios clínicos com mínima intervenção são frequentemente de importância determinante para avaliar tratamentos e diagnósticos-padrão, otimizando assim a utilização dos medicamentos e contribuindo, por conseguinte, para um elevado nível de saúde pública. Esses ensaios clínicos deverão ser objeto de regras menos rigorosas no que diz respeito à monitorização, aos requisitos relativos ao conteúdo do processo permanente do ensaio clínico e à rastreabilidade dos medicamentos experimentais. No entanto, a fim de garantir a segurança dos sujeitos do ensaio, deverão ser submetidos ao mesmo procedimento de pedido tal como qualquer outro ensaio clínico. As provas científicas publicadas que sustentam a segurança e eficácia de um medicamento experimental não utilizado de acordo com as condições da autorização de introdução no mercado poderiam incluir dados de elevada qualidade publicados em artigos de revistas científicas, assim como protocolos de tratamento nacionais, regionais ou institucionais, relatórios de avaliação de tecnologias da saúde ou outras provas adequadas.
(12)
A Recomendação do Conselho da Organização de Cooperação e de Desenvolvimento Económicos (OCDE) relativa à governação dos ensaios clínicos, de 10 de dezembro de 2012, introduziu diferentes categorias de riscos para os ensaios clínicos. Essas categorias de riscos são compatíveis com as categorias de ensaios clínicos definidas no presente regulamento, já que as categorias OCDE A e B (1) correspondem à definição de ensaio clínico com mínima intervenção nos termos do presente regulamento, e as categorias OCDE B (2) e C correspondem à definição de ensaio clínico nos termos do presente regulamento.
(13)
A avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico deverá abordar, em especial, os benefícios esperados, tanto terapêuticos como em matéria de saúde pública (a seguir designados «relevância»), e os riscos e inconvenientes para o sujeito do ensaio. Quanto à relevância, deverão ser tidos em conta vários aspetos, incluindo o facto de o ensaio clínico ter, ou não, sido recomendado ou exigido pelas autoridades reguladoras responsáveis pela avaliação dos medicamentos e pela autorização da sua introdução no mercado e se os parâmetros de avaliação final (end-points) de substituição, caso sejam utilizados, são justificados.
(14)
Salvo se justificado em contrário no protocolo, os sujeitos que participam num ensaio clínico deverão representar os grupos populacionais, por exemplo, grupos de género ou etários, que provavelmente irão utilizar o medicamento sob investigação.
(15)
A fim de melhorar os tratamentos à disposição de grupos vulneráveis, como as pessoas de saúde débil ou idosas, as pessoas que sofrem de afeções crónicas múltiplas e as pessoas que sofrem de perturbações da saúde mental, os medicamentos suscetíveis de ser portadores de importante valor clínico deverão ser estudados de forma exaustiva e adequada quanto aos efeitos nestes grupos específicos, incluindo no que respeita aos requisitos relativos às suas características específicas e à proteção da saúde e bem-estar de sujeitos do ensaio pertencentes a estes grupos.
(16)
O procedimento de autorização deverá prever a possibilidade de se prorrogar os prazos da avaliação, a fim de permitir que o promotor responda às perguntas ou observações que surjam durante a avaliação do dossiê de pedido. Além disso, deverá garantir-se que, durante o período de prorrogação, há sempre tempo suficiente para avaliar as informações complementares apresentadas.
(17)
A autorização para a realização de um ensaio clínico deverá abordar todos os aspetos da proteção dos sujeitos do ensaio e a robustez e fiabilidade dos dados. Essa autorização deverá, por conseguinte, ser objeto de uma única decisão administrativa tomada pelo Estado-Membro em causa.
(18)
Deverá ser deixada ao Estado-Membro em causa a determinação do organismo ou organismos aos quais caberá efetuar a avaliação do pedido com vista à realização de um ensaio clínico, bem como a organização da participação das comissões de ética dentro do prazo estabelecido no presente regulamento para a autorização desse ensaio clínico. Essas decisões dependem da organização interna de cada Estado-Membro. Aquando da determinação do organismo ou organismos competentes, os Estados-Membros deverão assegurar a participação de leigos, nomeadamente, de doentes ou de organizações de doentes. Deverão igualmente assegurar que estão disponíveis os conhecimentos especializados necessários. De acordo com as diretrizes internacionais, a avaliação deverá ser feita conjuntamente por um número razoável de pessoas que possuam coletivamente as qualificações e a experiência necessárias. As pessoas que avaliam o pedido deverão ser independentes do promotor, do centro de ensaios clínicos e dos investigadores envolvidos, e livres de qualquer outra influência indevida.
(19)
A avaliação dos pedidos de autorização de ensaios clínicos deverá ser realizada com base em conhecimentos especializados apropriados. É necessário ter em consideração os conhecimentos específicos quando se trata de avaliar ensaios clínicos que envolvam sujeitos em situação de emergência, menores, sujeitos incapazes, grávidas e lactantes e, se for caso disso, outros grupos populacionais específicos identificados, como os idosos ou pessoas que sofram de doenças raras e ultra-raras.
(20)
Na prática, os promotores nem sempre dispõem de toda a informação necessária para apresentarem um pedido completo de autorização de um ensaio clínico em todos os Estados-Membros em que o ensaio clínico acabará por ser realizado. Os promotores deverão poder apresentar um pedido unicamente com base nos documentos avaliados conjuntamente pelos Estados-Membros onde o ensaio clínico poderá ser efetuado.
(21)
O promotor deverá ser autorizado a retirar o pedido de autorização de um ensaio clínico. No entanto, a fim de garantir a fiabilidade do funcionamento do processo de avaliação, só se deverá poder retirar um pedido relativamente à totalidade do ensaio clínico. O promotor deverá poder apresentar um novo pedido de autorização de um ensaio clínico após a retirada de um pedido anterior.
(22)
Na prática, a fim de atingir os objetivos de recrutamento ou por outras razões, os promotores podem ter interesse em alargar o ensaio clínico a mais Estados-Membros após a respetiva autorização inicial. Deverá prever-se um mecanismo de autorização para permitir esse alargamento sem que seja necessária uma reavaliação do pedido por todos os Estados-Membros envolvidos na autorização inicial do ensaio clínico.
(23)
Os ensaios clínicos são geralmente sujeitos a muitas alterações após terem sido autorizados. Estas alterações podem dizer respeito à realização, à conceção, à metodologia, ao medicamento experimental ou auxiliar, ou ao investigador ou centro de ensaio clínico envolvidos. Caso essas alterações tenham um impacto substancial na segurança ou nos direitos dos sujeitos do ensaio clínico ou na fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, deverão ser objeto de um procedimento de autorização semelhante ao procedimento de autorização inicial.
(24)
O conteúdo do dossiê de pedido de autorização de um ensaio clínico deverá ser harmonizado, a fim de garantir que todos os Estados-Membros dispõem da mesma informação e simplificar o processo de apresentação de um pedido de ensaios clínicos.
(25)
A fim de aumentar a transparência em matéria de ensaios clínicos, os dados relativos a um ensaio clínico apenas deverão ser fornecidos em apoio de um pedido de autorização de ensaio clínico se o mesmo tiver sido registado numa base de dados acessível ao público e gratuita, a qual consiste num registo principal ou parceiro da plataforma internacional de registo de ensaios clínicos da Organização Mundial de Saúde (PIREC da OMS) ou num fornecedor de dados dessa plataforma. Os fornecedores de dados da PIREC da OMS criam e administram registos de ensaios clínicos de modo que seja compatível com os critérios de registo da OMS. Deverão ser previstas disposições específicas para os dados relativos a ensaios clínicos iniciados antes da data de aplicação do presente regulamento.
(26)
Deverá competir a cada Estado-Membro estabelecer os requisitos linguísticos aplicáveis ao dossiê de pedido. Para assegurar o bom funcionamento do procedimento de avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico, os Estados-Membros deverão considerar a possibilidade de aceitarem um idioma comummente compreendido no domínio médico como idioma da documentação não destinada aos sujeitos do ensaio.
(27)
A dignidade e o direito à integridade do ser humano são reconhecidos na Carta dos Direitos Fundamentais da União Europeia (a seguir designada «Carta»). A Carta exige, em especial, que qualquer intervenção no domínio da biologia e da medicina só possa ser realizada com o consentimento livre e esclarecido da pessoa em causa. A Diretiva 2001/20/CE contém um vasto conjunto de regras de proteção dos sujeitos dos ensaios. Estas regras deverão ser mantidas. As regras relativas à determinação dos representantes legalmente autorizados de pessoas incapazes e de menores diferem entre os Estados-Membros. Deverá, pois, ser conferida aos Estados-Membros a faculdade de determinar os representantes legalmente autorizados de pessoas incapazes e de menores. Pessoas incapazes, menores, grávidas e lactantes requerem medidas de proteção específicas.
(28)
Um médico que possua as qualificações adequadas ou, se for caso disso, um dentista qualificado deverão ser responsáveis por todos os cuidados médicos prestados ao sujeito, incluindo os cuidados médicos prestados por outros membros do pessoal médico.
(29)
As universidades e outras instituições de investigação deverão, em determinadas circunstâncias que respeitem o direito de proteção de dados aplicável, ser capazes de recolher dados dos ensaios clínicos para serem utilizados em futuros projetos de investigação científica, por exemplo, para efeitos de investigação na área das ciências médicas, naturais ou sociais. A recolha de dados para tais fins requer que o sujeito do ensaio dê consentimento à utilização dos seus dados fora do âmbito do protocolo do ensaio clínico, reservando-se o direito de revogar esse consentimento a qualquer altura. É igualmente necessário que, antes de serem realizados, os projetos de investigação que se baseiam nesse tipo de dados sejam submetidos a análises que são adequadas a investigações conduzidas com base em dados obtidos em seres humanos, por exemplo, no que respeita aos aspetos éticos.
(30)
De acordo com as diretrizes internacionais, o consentimento esclarecido de um sujeito do ensaio deverá ser reduzido a escrito. Quando o sujeito do ensaio não puder escrever, o seu consentimento pode ser registado através de meios alternativos adequados, por exemplo, gravadores de som ou de vídeo. Antes da obtenção de um consentimento esclarecido, o potencial sujeito do ensaio deverá receber informações no âmbito de uma entrevista prévia realizada num idioma que o sujeito possa compreender facilmente. O sujeito do ensaio deverá ter a oportunidade de colocar questões a qualquer momento. Deverá ser concedido tempo adequado ao sujeito para ponderar a sua decisão. Tendo em conta que, em alguns Estados-Membros, nos termos do direito nacional, apenas um médico está habilitado para realizar uma entrevista com um potencial sujeito do ensaio, enquanto noutros Estados-Membros essa entrevista é realizada por outros profissionais, é conveniente estabelecer que a entrevista prévia com um potencial sujeito do ensaio deverá ser realizada por um membro da equipa de investigação habilitado para desempenhar essa função nos termos do direito nacional do Estado-Membro onde é efetuado o recrutamento.
(31)
A fim de garantir que o consentimento esclarecido é dado livremente, o investigador deverá ter em conta todas as circunstâncias relevantes que possam influenciar a decisão de um potencial sujeito do ensaio de participar num ensaio clínico, nomeadamente se o potencial sujeito do ensaio pertence a um grupo desfavorecido do ponto de vista económico ou social ou se se encontra numa situação de dependência institucional ou hierárquica que possa influenciar indevidamente a sua decisão.
(32)
O presente regulamento deverá aplicar-se sem prejuízo do direito nacional que imponha que, para além do consentimento esclarecido dado pelo representante legalmente autorizado, um menor capaz de formar uma opinião e avaliar as informações que lhe são transmitidas dê o seu assentimento em participar num ensaio clínico.
(33)
É conveniente permitir a obtenção do consentimento esclarecido por meio simplificado no caso de determinados ensaios clínicos cuja metodologia exige que grupos de sujeitos do ensaio, em vez de sujeitos do ensaio individuais, recebam diferentes medicamentos experimentais. Em tais ensaios clínicos, os medicamentos experimentais são utilizados em conformidade com as autorizações de introdução no mercado e o sujeito do ensaio individual é submetido a um tratamento normalizado independentemente de aceitar ou recusar participar no ensaio clínico, ou se se retirar do ensaio, de modo que a única consequência da não participação é que os dados relativos a esse sujeito individual não serão utilizados para efeitos do ensaio clínico. Estes ensaios clínicos, que têm como finalidade a comparação entre tipos de tratamento estabelecidos, deverão ser sempre realizados num único Estado-Membro.
(34)
Deverão ser definidas disposições específicas tendo em vista a proteção das grávidas e lactantes que participem em ensaios clínicos e, em particular, para os casos em que o ensaio clínico possivelmente não comporte benefícios diretos para a sua saúde ou a do embrião, do feto ou do recém-nascido.
(35)
As pessoas que se encontrem a cumprir o serviço militar obrigatório, as pessoas privadas de liberdade, as pessoas que, por força de uma decisão judicial, não podem participar num ensaio clínico e as pessoas que devido à sua idade, incapacidade ou estado de saúde são dependentes e, por esta razão, residem em instituições de cuidados de saúde, ou seja, residências que disponibilizam assistência contínua a pessoas que necessitam deste tipo de cuidados, encontram-se em situação de subordinação ou dependência factual, pelo que requerem medidas de proteção específicas. Os Estados-Membros deverão poder manter tais medidas adicionais.
(36)
O presente regulamento deverá prever regras claras relativas ao consentimento esclarecido em situações de emergência. Tais situações abrangem casos em que, por exemplo, um doente se encontre repentinamente numa situação clínica de perigo de vida devido a traumatismos múltiplos, acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco, necessitando de intervenção médica imediata. Neste tipo de casos, a intervenção no âmbito de um ensaio clínico em curso que já tenha sido aprovado pode ser pertinente. Porém, em certas situações de emergência, não é possível obter o consentimento esclarecido antes da intervenção. O regulamento deverá, pois, estabelecer regras claras que permitam integrar o doente no ensaio clínico sob condições muito rigorosas. Além disso, o ensaio clínico em questão deverá estar diretamente relacionado com a situação clínica em razão da qual não é possível, dentro dos limites da janela terapêutica, obter o consentimento esclarecido prévio do sujeito do ensaio ou do seu representante legalmente autorizado que impede o doente de dar. Deverá respeitar-se qualquer objeção anteriormente expressa pelo doente e deverá obter-se assim que possível o consentimento esclarecido do sujeito do ensaio ou do seu representante legalmente autorizado.
(37)
A fim de permitir que os doentes avaliem as possibilidades de participar num ensaio clínico, e para permitir a supervisão eficaz de um ensaio clínico pelo Estado-Membro em causa, o início do ensaio clínico, o final do recrutamento de sujeitos para o ensaio clínico e a conclusão do ensaio clínico deverão ser notificados. Em conformidade com as normas internacionais, os resultados do ensaio clínico deverão ser comunicados no prazo de um ano a contar da conclusão do ensaio.
(38)
A data do primeiro ato de recrutamento de um potencial sujeito do ensaio é a data da realização do primeiro ato da estratégia de recrutamento descrita no protocolo, por exemplo a data em que é estabelecido contacto com um potencial sujeito do ensaio ou a data da publicação de um anúncio referente a um ensaio clínico em particular.
(39)
O promotor deverá enviar um resumo dos resultados do ensaio clínico juntamente com um resumo que seja compreensível para um leigo e, se for caso disso, o relatório do estudo clínico, dentro dos prazos estabelecidos. Caso não seja possível enviar um resumo dos resultados dentro dos prazos estabelecidos, por motivos científicos, por exemplo, quando o ensaio clínico ainda estiver em curso em países terceiros e os dados relativos a essa parte do ensaio ainda não estiverem disponíveis, o que torna uma análise estatística não pertinente, o promotor deverá apresentar uma justificação para tal no protocolo e indicar a data em que os resultados serão disponibilizados.
(40)
Para que o promotor possa avaliar todas as informações de segurança potencialmente relevantes, o investigador deverá, por regra, comunicar-lhe todos os acontecimentos adversos graves.
(41)
O promotor deverá avaliar as informações enviadas pelo investigador e comunicar à Agência Europeia de Medicamentos (a seguir designada «Agência») as informações de segurança sobre acontecimentos adversos graves que constituam suspeitas de reações adversas graves inesperadas.
(42)
A Agência deverá transmitir essas informações aos Estados-Membros para que estes as avaliem.
(43)
Os membros da Conferência Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos para Uso Humano (ICH) acordaram num conjunto de diretrizes pormenorizadas de boas práticas clínicas que constituem agora uma norma aceite internacionalmente para a conceção, a realização, o registo e a notificação de ensaios clínicos, de acordo com princípios que têm a sua origem na Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial. Quando da conceção, realização, registo e notificação de ensaios clínicos, podem surgir questões de pormenor quanto ao padrão de qualidade adequado. Neste caso, as diretrizes da ICH em matéria de boas práticas clínicas deverão ser devidamente tomadas em consideração para a aplicação das regras estabelecidas no presente regulamento, na condição de a Comissão não ter emitido outras orientações específicas e de essas diretrizes serem compatíveis com o disposto no presente regulamento.
(44)
A realização de um ensaio clínico deverá ser devidamente monitorizada pelo promotor, a fim de garantir a fiabilidade e a robustez dos resultados. A monitorização pode também contribuir para a segurança dos sujeitos do ensaio, tendo em conta as características do ensaio clínico e respeitando os direitos fundamentais dos sujeitos do ensaio. Aquando da determinação da extensão da monitorização, deverá atender-se às características do ensaio clínico.
(45)
As pessoas envolvidas na realização de um ensaio clínico, em especial os investigadores e outros profissionais de saúde, deverão ser suficientemente qualificadas para desempenharem as suas tarefas e as instalações onde um ensaio clínico será realizado deverão ser adequadas para o efeito.
(46)
A fim de garantir a segurança dos sujeitos de um ensaio clínico e a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, é conveniente prever o estabelecimento de modalidades de rastreabilidade, armazenamento, devolução e destruição dos medicamentos experimentais, dependendo da natureza do ensaio clínico. Pelas mesmas razões, tais modalidades deverão igualmente ser estabelecidas para os medicamentos auxiliares não autorizados.
(47)
Durante um ensaio clínico, o promotor pode ter conhecimento de infrações graves às regras relativas à realização desse ensaio clínico. Este facto deverá ser comunicado aos Estados-Membros em causa para que tomem medidas adequadas, se necessário.
(48)
Para além da notificação de suspeitas de reações adversas graves inesperadas, podem ocorrer outros acontecimentos relevantes em termos da relação benefício-risco, os quais deverão ser comunicados atempadamente aos Estados-Membros em causa. É importante para a segurança dos sujeitos do ensaio que, para além dos acontecimentos e reações adversos graves, todos os acontecimentos inesperados que possam influenciar materialmente a avaliação da relação benefício-risco do medicamento ou que possam conduzir a alterações na administração de um medicamento ou na realização global de um ensaio clínico sejam notificadas aos Estados-Membros em causa. Tais acontecimentos inesperados podem incluir um aumento da taxa de ocorrência de reações adversas graves esperadas potencialmente relevantes do ponto de vista clínico, um risco significativo para a população de doentes, nomeadamente a falta de eficácia de um medicamento, ou a descoberta de novos dados importantes relativos à segurança em estudos em animais recentemente terminados (tais como estudos de carcinogenicidade).
(49)
Caso os acontecimentos inesperados exijam uma alteração urgente de um ensaio clínico, o promotor e o investigador deverão poder tomar medidas urgentes de segurança sem aguardarem autorização prévia. Caso tais medidas constituam uma interrupção temporária do ensaio clínico, o promotor deverá apresentar um pedido de alteração substancial antes de reiniciar o ensaio clínico.
(50)
A fim de assegurar que um ensaio clínico seja realizado em cumprimento do protocolo, e para que os investigadores sejam informados sobre os medicamentos experimentais que administram, o promotor deverá fornecer aos investigadores uma brochura do investigador.
(51)
As informações produzidas num ensaio clínico deverão ser registadas, tratadas e armazenadas de modo adequado para garantir os direitos e a segurança dos sujeitos do ensaio, a robustez e a fiabilidade dos dados produzidos no ensaio, a comunicação e interpretação rigorosas, a monitorização eficaz por parte do promotor e a inspeção efetiva pelos Estados-Membros.
(52)
A fim de poder demonstrar o cumprimento do protocolo e do presente regulamento, o promotor e o investigador deverão manter um processo permanente do ensaio clínico, que contenha documentação relevante para permitir uma supervisão eficaz (monitorização pelo promotor e inspeção pelos Estados-Membros). Esse processo permanente deverá ser arquivado adequadamente a fim de permitir a supervisão depois de o ensaio clínico ter terminado.
(53)
Caso haja dificuldades na disponibilidade de medicamentos auxiliares autorizados, os medicamentos auxiliares não autorizados podem ser utilizados em casos devidamente justificados. O preço de um medicamento auxiliar autorizado não deverá constituir um fator condicionante da disponibilidade de tais medicamentos.
(54)
Os medicamentos destinados a ensaios de investigação e desenvolvimento não são abrangidos pelo âmbito de aplicação da Diretiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (5). Entre esses medicamentos contam-se os medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico. Tais medicamentos deverão ser abrangidos por regras específicas que tenham em conta as suas especificidades. Ao estabelecer essas regras, deverá ser feita uma distinção entre os medicamentos experimentais (medicamento testado e respetivos medicamentos de referência, incluindo placebos) e os medicamentos auxiliares (medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico, mas não como medicamentos experimentais), tais como medicamentos utilizados na terapêutica de base, agentes indutores, medicação de resgate, ou medicamentos utilizados para avaliar os parâmetros de avaliação final num ensaio clínico. Os medicamentos auxiliares não deverão incluir medicação concomitante, ou seja, medicação não relacionada com o ensaio clínico e não relevante para a sua conceção.
(55)
A fim de garantir a segurança dos sujeitos de um ensaio clínico e a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, bem como para permitir a distribuição de medicamentos experimentais e auxiliares aos centros de ensaio clínico em toda a União, deverão estabelecer-se regras sobre o fabrico e a importação tanto de medicamentos experimentais como de medicamentos auxiliares. Como é já o caso no âmbito da Diretiva 2001/20/CE, essas regras deverão refletir as normas existentes em matéria de boas práticas de fabrico dos medicamentos abrangidos pela Diretiva 2001/83/CE. Em alguns casos específicos, deverá ser possível autorizar desvios a essas regras, a fim de facilitar a realização de um ensaio clínico. Por conseguinte, as regras aplicáveis deverão permitir uma certa flexibilidade, desde que a segurança dos sujeitos e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico não sejam comprometidas.
(56)
A exigência da posse de uma autorização para o fabrico e a importação de medicamentos experimentais não deverá ser aplicável à preparação de radiofarmacêuticos experimentais a partir de geradores de radionuclídeos, de kits de radionuclídeos ou de precursores de radionuclídeos em conformidade com as instruções do fabricante para uso em hospitais, centros de saúde ou clínicas que participem no mesmo ensaio clínico no mesmo Estado-Membro.
(57)
Os medicamentos experimentais e os medicamentos auxiliares deverão ser rotulados de forma adequada a fim de garantir a segurança dos sujeitos dos ensaios e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos nos ensaios clínicos, bem como para permitir a distribuição desses medicamentos aos centros de ensaio clínico em toda a União. As regras de rotulagem deverão ser adaptadas aos riscos para a segurança dos sujeitos dos ensaios e para a fiabilidade e robustez dos dados produzidos nos ensaios clínicos. Quando o medicamento experimental ou o medicamento auxiliar já tiverem sido introduzidos no mercado como medicamentos autorizados de acordo com a Diretiva 2001/83/CE e o Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho (6), regra geral não deverá ser exigida rotulagem adicional para os ensaios clínicos que não impliquem a ocultação do rótulo. Além disso, para certos produtos específicos, como os medicamentos radiofarmacêuticos utilizados como medicamentos experimentais de diagnóstico, as regras gerais em matéria de rotulagem são inadequadas tendo em conta o contexto muito controlado da utilização de medicamentos radiofarmacêuticos em ensaios clínicos.
(58)
A fim de definir claramente as responsabilidades, a Diretiva 2001/20/CE introduziu o conceito de «promotor» de um ensaio clínico, em conformidade com orientações internacionais. Este conceito deverá ser mantido.
(59)
Na prática, um ensaio clínico pode ser realizado conjuntamente por redes informais, pouco estruturadas, de investigadores ou instituições de investigação. Essas redes deverão poder atuar como copromotores de ensaios clínicos. A fim de não enfraquecer o conceito de responsabilidade num ensaio clínico, se o ensaio clínico tiver vários promotores, estes deverão estar todos sujeitos às obrigações impostas aos promotores pelo presente regulamento. No entanto, os copromotores deverão poder repartir as responsabilidades do promotor por acordo contratual.
(60)
A fim de assegurar que os Estados-Membros podem aplicar medidas coercivas e que, nos casos apropriados, é possível instaurar processos judiciais, é conveniente garantir que os promotores não estabelecidos na União são representados por um representante legal na União. No entanto, tendo em conta as abordagens divergentes entre os Estados-Membros em matéria de responsabilidade civil e penal, cada Estado-Membro em causa deverá tomar a decisão sobre a eventual exigência de um representante legal no seu território, contanto que pelo menos uma pessoa de contacto se encontre estabelecida na União.
(61)
Se, no decurso de um ensaio clínico, eventuais danos causados ao sujeito do ensaio implicarem a responsabilidade civil ou penal do promotor ou do investigador, deverão continuar a ser previstas pelo direito nacional as condições que, nesses casos, são aplicáveis em matéria de responsabilidade, nomeadamente no que diz respeito ao nexo de causalidade e ao nível da compensação pelos danos e das sanções.
(62)
Em ensaios clínicos, deverá ser garantida compensação por danos reconhecidos em conformidade com a legislação aplicável. Por conseguinte, os Estados-Membros deverão garantir que estão em vigor sistemas de compensação por danos sofridos por um sujeito do ensaio que sejam adequados à natureza e à extensão do risco.
(63)
O Estado-Membro em causa deverá ter competência para revogar a autorização de um ensaio clínico, suspender um ensaio clínico ou exigir do promotor a alteração de um ensaio clínico.
(64)
A fim de garantir a conformidade com o presente regulamento, os Estados-Membros deverão poder efetuar inspeções e deverão dispor de capacidades de inspeção adequadas.
(65)
A Comissão deverá poder verificar se os Estados-Membros procedem a uma correta supervisão do cumprimento do presente regulamento. Além disso, a Comissão deverá poder verificar se os sistemas normativos de países terceiros asseguram o cumprimento das disposições específicas do presente regulamento e da Diretiva 2001/83/CE relativas aos ensaios clínicos realizados em países terceiros.
(66)
A fim de agilizar e facilitar o fluxo de informações entre os promotores e os Estados-Membros, bem como entre Estados-Membros, a Agência deverá, em colaboração com os Estados-Membros e a Comissão, criar e manter uma base de dados da UE, acessível através de um portal da UE.
(67)
A fim de garantir um nível de transparência suficiente nos ensaios clínicos, a base de dados da UE deverá conter todas as informações pertinentes para o ensaio clínico apresentado através do portal da UE. A base de dados da UE deverá ser acessível ao público e os dados nela contidos apresentados num formato facilmente acessível, com uma ligação entre os dados e documentos conexos através do número UE do ensaio e de hiperligações, por exemplo, estabelecendo uma ligação entre o resumo, o resumo para leigos, o protocolo e o relatório do estudo clínico de um ensaio clínico, bem como uma ligação com os dados relativos a outros ensaios clínicos que tenham utilizado o mesmo medicamento experimental. Antes de iniciar qualquer ensaio clínico dever-se-á proceder ao respetivo registo na base de dados da UE. Em regra, as datas de início e de fim do recrutamento de sujeitos do ensaio deverão ser igualmente publicadas na base de dados da UE. Na base de dados da UE não deverão ser registados dados pessoais dos sujeitos que participem em ensaios clínicos. As informações da base de dados da UE deverão ser públicas, salvo se, por razões específicas, uma determinada informação não deva ser publicada, a fim de proteger o direito das pessoas à vida privada e o direito à proteção dos dados pessoais, reconhecidos nos artigos 7.o e 8.o da Carta. As informações acessíveis ao público que constam da base de dados da UE deverão contribuir para proteger a saúde pública e fomentar a capacidade inovadora da investigação médica europeia, reconhecendo simultaneamente os interesses económicos legítimos dos promotores.
(68)
Para efeitos do presente regulamento, regra geral, os dados incluídos num relatório referente a um ensaio clínico não deverão ser considerados informações comerciais confidenciais logo que a autorização de introdução no mercado tiver sido concedida, o procedimento de concessão da autorização de introdução no mercado estiver concluído ou o pedido de autorização de introdução no mercado tiver sido retirado. Além disso, as principais características de um ensaio clínico, a conclusão relativa à parte I do relatório de avaliação para a autorização de um ensaio clínico, a decisão relativa à autorização de um ensaio clínico, a alteração substancial de um ensaio clínico e os resultados de um ensaio clínico, incluindo os motivos para a interrupção temporária ou a conclusão antecipada do mesmo, regra geral, não deverão ser considerados informações confidenciais.
(69)
Num Estado-Membro podem existir vários organismos envolvidos na autorização de ensaios clínicos. A fim de permitir uma cooperação efetiva e eficiente entre os Estados-Membros, cada Estado-Membro deverá designar um ponto de contacto.
(70)
O procedimento de autorização estabelecido no presente regulamento é, em grande parte, controlado pelos Estados-Membros. No entanto, a Comissão e a Agência deverão prestar apoio no sentido de assegurar o bom funcionamento desse procedimento, nos termos do presente regulamento.
(71)
Tendo em vista a realização das atividades previstas no presente regulamento, os Estados-Membros deverão ser autorizados a cobrar taxas. Todavia, os Estados-Membros não deverão exigir pagamentos múltiplos a diferentes organismos envolvidos na avaliação, num dado Estado-Membro, de um pedido de autorização de um ensaio clínico.
(72)
A fim de garantir condições uniformes para a execução do presente regulamento, deverão ser atribuídas competências de execução à Comissão no que diz respeito à criação ou alteração de normas para a cooperação entre Estados-Membros quando avaliarem as informações comunicadas pelos promotores na base de dados Eudravigilance e à especificação das modalidades dos procedimentos de inspeção. Essas competências deverão ser exercidas nos termos do Regulamento (UE) n.o 182/2011 do Parlamento Europeu e do Conselho (7).
(73)
A fim de complementar ou alterar certos elementos não essenciais do presente regulamento, o poder de adotar atos nos termos do artigo 290.o do Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia (TFUE) deverá ser delegado na Comissão no que diz respeito à alteração dos anexos I, II, IV e V do presente regulamento com o objetivo de os adaptar ao progresso técnico ou à evolução da regulamentação a nível internacional, na qual a União ou os Estados-Membros estão envolvidos, no domínio dos ensaios clínicos; à alteração do Anexo III com o objetivo de melhorar as informações sobre a segurança dos medicamentos, de adaptar os requisitos técnicos ao progresso técnico, ou de tomar em conta a evolução da regulamentação a nível internacional no domínio dos requisitos de segurança dos ensaios clínicos autorizados por organismos no âmbito dos quais a União ou os Estados-Membros participam; à especificação dos princípios e das diretrizes das boas práticas de fabrico, assim como das modalidades de inspeção, que garantam a qualidade dos medicamentos experimentais; e à alteração do Anexo VI com o objetivo de garantir a segurança dos sujeitos dos ensaios clínicos e a fiabilidade e robustez dos dados neles produzidos ou para o adaptar ao progresso técnico. É particularmente importante que a Comissão proceda às consultas adequadas durante os trabalhos preparatórios, inclusive ao nível de peritos. A Comissão, quando preparar e redigir atos delegados, deverá assegurar a transmissão simultânea, atempada e adequada dos documentos relevantes ao Parlamento Europeu e ao Conselho.
(74)
Nos termos da Diretiva 2001/83/CE, essa diretiva não afeta a aplicação de legislação nacional que proíba ou restrinja a venda, o fornecimento ou a administração de medicamentos utilizados como abortivos. A Diretiva 2001/83/CE determina que a legislação nacional que proíba ou restrinja a utilização de qualquer tipo específico de células de origem humana ou animal não é, em princípio, afetada pela referida diretiva, nem por qualquer dos regulamentos nela referidos. Do mesmo modo, o presente regulamento não deverá afetar o direito nacional que proíba ou restrinja a utilização de qualquer tipo específico de células de origem humana ou animal, ou a venda, o fornecimento ou a utilização de medicamentos utilizados como abortivos. Além disso o presente regulamento não deverá afetar o direito nacional que proíba ou restrinja a venda, o fornecimento ou a utilização de medicamentos que contenham estupefacientes, na aceção das convenções internacionais em vigor, tal como a Convenção Única das Nações Unidas sobre Estupefacientes de 1961. Os Estados-Membros deverão comunicar essas disposições nacionais à Comissão.
(75)
Nos termos da Diretiva 2001/20/CE, não podem ser realizados quaisquer ensaios de terapia génica que deem origem a modificações na identidade genética germinal do sujeito do ensaio. É conveniente manter essa disposição.
(76)
A Diretiva 95/46/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (8) é aplicável ao tratamento de dados pessoais efetuado nos Estados-Membros no quadro do presente regulamento, sob a supervisão das respetivas autoridades competentes, em especial as autoridades públicas independentes por eles designadas, e o Regulamento (CE) n.o 45/2001 do Parlamento Europeu e do Conselho (9) rege o tratamento de dados pessoais efetuado pela Comissão e pela Agência no quadro do presente regulamento, sob a supervisão da Autoridade Europeia para a Proteção de Dados. Os referidos instrumentos legislativos reforçam os direitos relativos à proteção dos dados pessoais, que englobam o direito ao acesso, retificação e revogação, para além de especificarem as situações em que é possível impor uma restrição a esses direitos. A fim de respeitar esses direitos, salvaguardando ao mesmo tempo a fiabilidade e robustez dos dados produzidos nos ensaios clínicos utilizados para fins científicos, bem como a segurança dos sujeitos que participam em ensaios clínicos, é adequado prever que, sem prejuízo da Diretiva 95/46/CE, a retirada do consentimento esclarecido não deverá afetar os resultados das atividades já realizadas tais como o armazenamento e a utilização de dados obtidos com base no consentimento esclarecido antes de este ter sido retirado.
(77)
Salvo disposição em contrário na legislação do Estado-Membro em causa, os sujeitos do ensaio não deverão ter de pagar os medicamentos experimentais, os medicamentos auxiliares, os dispositivos médicos utilizados para a administração destes ou os procedimentos especificamente exigidos pelo protocolo.
(78)
O procedimento de autorização estabelecido no presente regulamento deverá ser aplicado o mais rapidamente possível para que os promotores possam colher os benefícios de um procedimento de autorização simplificado. No entanto, tendo em conta a importância das vastas funcionalidades informáticas requeridas para o procedimento de autorização, deverá estabelecer-se que o presente regulamento apenas se tornará aplicável quando for possível confirmar a total operacionalidade do portal da UE e da base de dados da UE.
(79)
Há que revogar a Diretiva 2001/20/CE a fim de garantir que a realização de ensaios clínicos na União seja regida por um único conjunto de regras. A fim de facilitar a transição para as regras estabelecidas no presente regulamento, os promotores deverão ser autorizados a iniciar e realizar um ensaio clínico nos termos da Diretiva 2001/20/CE durante um período transitório.
(80)
O presente regulamento respeita os principais documentos internacionais de orientação sobre ensaios clínicos, por exemplo a versão 2008 da Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial, e respeita as boas práticas clínicas que emanam da Declaração de Helsínquia.
(81)
No que respeita à Diretiva 2001/20/CE, a experiência adquirida revelou também que uma grande proporção dos ensaios clínicos é realizada por promotores sem fins lucrativos. Os promotores não comerciais dependem frequentemente de financiamento que, em parte ou na totalidade, provém de fundos públicos ou de instituições de solidariedade social. A fim de maximizar este importante contributo dos promotores sem fins lucrativos e de continuar a estimular a sua investigação sem que tal comprometa a qualidade dos ensaios clínicos, os Estados-Membros deverão pôr em prática medidas destinadas a incentivar a realização de ensaios clínicos pelos referidos promotores.
(82)
O presente regulamento fundamenta-se numa dupla base jurídica, o artigo 114.o e o artigo 168.o, n.o 4, alínea c), do TFUE. Tem como objetivo a realização de um mercado interno no que diz respeito aos ensaios clínicos e aos medicamentos para uso humano, tomando como base um nível elevado de proteção da saúde. Ao mesmo tempo, o presente regulamento define normas elevadas de qualidade e de segurança dos medicamentos para responder às preocupações comuns de segurança relativas a esses produtos. Ambos os objetivos são visados em simultâneo. Estes dois objetivos estão ligados de forma indissociável, nenhum deles sendo secundário em relação ao outro. Em relação ao artigo 114.o do TFUE, o presente regulamento harmoniza as regras relativas à realização de ensaios clínicos na União, garantindo assim o funcionamento do mercado interno no que diz respeito à realização de um ensaio clínico em vários Estados-Membros, a aceitabilidade em toda a União de dados produzidos num ensaio clínico e apresentados no pedido de autorização de outro ensaio clínico ou de autorização da introdução de um medicamento no mercado, bem como a livre circulação de medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico. Em relação ao artigo 168.o, n.o 4, alínea c), do TFUE, o presente regulamento estabelece normas elevadas de qualidade e segurança dos medicamentos ao garantir a robustez e fiabilidade dos dados produzidos nos ensaios clínicos, assegurando assim que as terapêuticas e medicamentos que se destinam a constituir uma melhoria no tratamento dos doentes assentem em dados fiáveis e robustos. Além disso, o presente regulamento define normas elevadas de qualidade e segurança dos medicamentos utilizados no contexto de um ensaio clínico, garantindo, assim, a segurança dos sujeitos de ensaios clínicos.
(83)
O presente regulamento respeita os direitos fundamentais e observa os princípios reconhecidos, nomeadamente, na Carta, em especial a dignidade e a integridade do ser humano, os direitos das crianças, o respeito pela vida privada e familiar, a proteção dos dados pessoais e a liberdade das artes e das ciências. O presente regulamento deverá ser aplicado pelos Estados-Membros de acordo com esses direitos e princípios.
(84)
A Autoridade Europeia para a Proteção de Dados emitiu parecer (10) nos termos do artigo 28.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 45/2001.
(85)
Atendendo a que o objetivo do presente regulamento, a saber, assegurar, em toda a União, a fiabilidade e robustez dos dados dos ensaios clínicos, garantido ao mesmo tempo o respeito pelos direitos, a segurança, a dignidade e o bem-estar dos sujeitos dos ensaios, não pode ser suficientemente alcançado pelos Estados-Membros, mas pode, devido à sua dimensão, ser mais bem alcançado ao nível da União, a União pode adotar medidas em conformidade com o princípio da subsidiariedade consagrado no artigo 5.o do Tratado da União Europeia. Em conformidade com o princípio da proporcionalidade consagrado no mesmo artigo, o presente regulamento não excede o necessário para alcançar esse objetivo,
ADOTARAM O PRESENTE REGULAMENTO:
CAPÍTULO I
DISPOSIÇÕES GERAIS
Artigo 1.o
Âmbito de aplicação
O presente regulamento é aplicável a todos os ensaios clínicos realizados na União.
O presente regulamento não é aplicável a estudos sem intervenção.
Artigo 2.o
Definições
1. Para efeitos do presente regulamento, aplicam-se as definições de «medicamento», «medicamento radiofarmacêutico», «reação adversa», «reação adversa grave», «acondicionamento primário» e «embalagem externa» constantes respetivamente do artigo 1.o, pontos 2, 6, 11, 12, 23 e 24, da Diretiva 2001/83/CE.
2. Para efeitos do presente regulamento, são igualmente aplicáveis as seguintes definições:
1) «Estudo clínico»: qualquer investigação relacionada com seres humanos destinada:
a)
A descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos ou outros efeitos farmacodinâmicos de um ou mais medicamentos;
b)
A identificar quaisquer reações adversas a um ou mais medicamentos; ou
c)
A estudar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de um ou mais medicamentos;
com o objetivo de apurar a segurança e/ou eficácia desses medicamentos;
2) «Ensaio clínico»: um estudo clínico que satisfaz qualquer uma das seguintes condições:
a)
A aplicação ao sujeito do ensaio de uma determinada estratégia terapêutica é decidida antecipadamente, não se inserindo na prática clínica normal no Estado-Membro em causa;
b)
A decisão de prescrever o medicamento experimental é tomada ao mesmo tempo que a decisão de incluir o sujeito do ensaio no estudo clínico; ou
c)
A aplicação ao sujeito do ensaio de procedimentos de diagnóstico ou de monitorização complementares em relação à prática clínica normal;
3) «Ensaio clínico com mínima intervenção»: um ensaio clínico que satisfaz todas as condições seguintes:
a)
Os medicamentos experimentais, com exceção dos placebos, estão autorizados;
b)
De acordo com o protocolo do ensaio clínico,
i)
os medicamentos experimentais são utilizados em conformidade com os termos da autorização de introdução no mercado, ou
ii)
a utilização dos medicamentos experimentais é comprovada e sustentada por provas científicas publicadas em matéria de segurança e eficácia desses medicamentos experimentais em qualquer dos Estados-Membros em causa; e
c)
Os procedimentos de diagnóstico ou de monitorização complementares não representam mais do que um risco ou sobrecarga adicionais mínimos para a segurança dos sujeitos do ensaio em comparação com a prática clínica normal em qualquer Estado-Membro em causa;
4) «Estudo sem intervenção»: um estudo clínico que não seja um ensaio clínico;
5) «Medicamento experimental»: um medicamento que é testado ou utilizado como referência, incluindo como placebo, num ensaio clínico;
6) «Prática clínica normal»: o regime de tratamento normalmente seguido para tratar, prevenir ou diagnosticar uma doença ou afeção;
7) «Medicamento experimental de terapia avançada»: um medicamento experimental que constitui um medicamento de terapia avançada tal como definido no artigo 2.o, n.o 1, alínea a), do Regulamento (CE) n.o 1394/2007 do Parlamento Europeu e do Conselho (11);
8) «Medicamento auxiliar»: um medicamento utilizado para as necessidades de um ensaio clínico tal como descritas no protocolo, mas não como medicamento experimental;
9) «Medicamento experimental autorizado»: um medicamento autorizado nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004 ou, em qualquer Estado-Membro em causa, de acordo com a Diretiva 2001/83/CE, independentemente de alterações à respetiva rotulagem, que é utilizado como medicamento experimental;
10) «Medicamento auxiliar autorizado»: um medicamento autorizado nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004 ou, em qualquer Estado-Membro em causa, nos termos da Diretiva 2001/83/CE, independentemente de alterações à respetiva rotulagem, que é utilizado como medicamento auxiliar;
11) «Comissão de ética»: um organismo independente estabelecido num Estado-Membro, nos termos do direito desse Estado-Membro e com competência para emitir pareceres para efeitos do presente regulamento, tendo em consideração o ponto de vista de leigos, em particular de doentes ou organizações de doentes;
12) «Estado-Membro em causa»: o Estado-Membro em que foi apresentado um pedido de autorização de um ensaio clínico ou de uma alteração substancial ao abrigo dos capítulos II ou III, respetivamente, do presente regulamento;
13) «Alteração substancial»: qualquer alteração a qualquer aspeto do ensaio clínico efetuada após notificação de uma decisão referida nos artigos 8.o, 14.o, 19.o, 20.o ou 23.o e que seja suscetível de ter um impacto substancial na segurança ou nos direitos dos sujeitos do ensaio ou na fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico;
14) «Promotor»: uma pessoa, empresa, instituto ou organismo responsável pela iniciação, pela gestão e pela criação de mecanismos de financiamento do ensaio clínico;
15) «Investigador»: uma pessoa responsável pela realização de um ensaio clínico num centro de ensaio clínico;
16) «Investigador principal»: um investigador responsável pela equipa de investigadores que realiza um ensaio clínico num centro de ensaio clínico;
17) «Sujeito do ensaio»: uma pessoa que participa num ensaio clínico, quer como recetor de um medicamento experimental, quer para efeitos de controlo;
18) «Menor»: um sujeito do ensaio que, de acordo com a legislação do Estado-Membro em causa, não atingiu a idade legal para dar o seu consentimento esclarecido;
19) «Sujeito incapaz»: um sujeito do ensaio que, por outros motivos que não a idade legal para dar o consentimento esclarecido, seja incapaz de dar o seu consentimento esclarecido de acordo com a legislação do Estado-Membro em causa;
20) «Representante legalmente autorizado»: uma pessoa singular ou coletiva, uma entidade ou um organismo que, de acordo com o direito do Estado-Membro em causa, tem poderes para dar o consentimento esclarecido em nome de um sujeito incapaz ou de um menor;
21) «Consentimento esclarecido»: a expressão livre e voluntária por parte de um sujeito do ensaio da sua vontade de participar num ensaio clínico específico, depois de ter sido informado de todos os aspetos do ensaio clínico que sejam relevantes para a sua decisão de participar, ou, no caso de um menor ou de um sujeito incapaz, uma autorização ou a concordância do seu representante legalmente autorizado sobre a sua inclusão no ensaio clínico;
22) «Protocolo»: um documento que descreve os objetivos, a conceção, a metodologia, os aspetos estatísticos e a organização de um ensaio clínico. O termo «protocolo» engloba as versões sucessivas do protocolo e as alterações ao mesmo;
23) «Brochura do investigador»: uma compilação dos dados clínicos e não clínicos relativos ao ou aos medicamentos experimentais, pertinentes para o estudo desse(s) medicamento(s) em seres humanos;
24) «Fabrico»: o fabrico total ou parcial, bem como as várias operações de divisão, acondicionamento e rotulagem (incluindo ocultação);
25) «Início de um ensaio clínico»: o primeiro ato de recrutamento de um potencial sujeito para um ensaio clínico específico, salvo definição diferente constante do protocolo;
26) «Conclusão de um ensaio clínico»: a última visita do último sujeito do ensaio, ou uma visita posterior de acordo com a definição constante do protocolo;
27) «Cessação antecipada de um ensaio clínico»: conclusão prematura de um ensaio clínico, seja por que motivo for, antes de terem sido satisfeitas as condições estabelecidas no protocolo;
28) «Interrupção temporária de um ensaio clínico»: uma interrupção, não prevista no protocolo, da realização de um ensaio clínico pelo promotor quando este tem a intenção de retomar o mesmo ensaio;
29) «Suspensão de um ensaio clínico»: interrupção da realização de um ensaio clínico por um Estado-Membro;
30) «Boas práticas clínicas»: um conjunto de requisitos de qualidade éticos e científicos pormenorizados para a conceção, realização, execução, monitorização, auditoria, registo, análise e notificação de ensaios clínicos, que asseguram a proteção dos direitos, da segurança e do bem-estar dos sujeitos dos ensaios e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico;
31) «Inspeção»: o ato praticado por uma autoridade competente que consiste em proceder à análise oficial dos documentos, instalações, registos, sistemas de garantia de qualidade e quaisquer outros elementos que, na opinião da autoridade competente, estejam relacionados com o ensaio clínico e que podem encontrar-se no centro de ensaio clínico, nas instalações do promotor e/ou do organismo de investigação contratado, ou em qualquer outro estabelecimento que a autoridade competente considere necessário inspecionar;
32) «Acontecimento adverso»: qualquer manifestação nociva registada num sujeito do ensaio a quem foi administrado um medicamento e que não tem necessariamente uma relação causal com esse tratamento;
33) «Acontecimento adverso grave»: qualquer manifestação nociva que, independentemente da dose administrada, requeira a hospitalização ou o prolongamento da hospitalização, resulte em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, resulte numa anomalia ou numa malformação congénitas, ponha em perigo a vida ou provoque a morte;
34) «Reação adversa grave inesperada»: uma reação adversa grave cuja natureza, gravidade ou consequências não sejam compatíveis com as informações de segurança de referência;
35) «Relatório de estudo clínico»: um relatório sobre o ensaio clínico apresentado numa forma facilmente acessível, preparado nos termos do Anexo I, Parte I, Módulo 5, da Diretiva 2001/83/CE, e que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado.
3. Para efeitos do presente regulamento, um sujeito do ensaio que seja abrangido tanto pela definição de «menor» como pela de «sujeito incapaz» deve ser considerado como sujeito incapaz.
Artigo 3.o
Princípio geral
Um ensaio clínico só pode ser realizado se:
a)
Os direitos, a segurança, a dignidade e o bem-estar dos sujeitos do ensaio estiverem protegidos e prevalecerem sobre todos os outros interesses; e
b)
Tiver como objetivo a produção de dados fiáveis e robustos.
CAPÍTULO II
PROCEDIMENTO DE AUTORIZAÇÃO DE ENSAIOS CLÍNICOS
Artigo 4.o
Autorização prévia
Os ensaios clínicos devem ser submetidos a uma análise científica e ética e autorizados em conformidade com o presente regulamento.
A análise ética fica a cargo de uma comissão de ética de acordo com o direito do Estado-Membro em causa. A análise realizada pela comissão de ética pode englobar aspetos tratados na parte I do relatório de avaliação para a autorização de um ensaio clínico referido no artigo 6.o e tratados na parte II desse relatório de avaliação referido no artigo 7.o, conforme for adequado para cada Estado-Membro.
Os Estados-Membros devem garantir que os prazos e os procedimentos estabelecidos para a realização da análise pelas comissões de ética são compatíveis com os prazos e procedimentos previstos no presente regulamento para a avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico.
Artigo 5.o
Apresentação de um pedido
1. A fim de obter uma autorização, o promotor deve apresentar através do portal referido no artigo 80.o (a seguir designado «portal da UE») um dossiê de pedido aos Estados-Membros em causa previstos.
O promotor deve propor um dos Estados-Membros em causa como Estado-Membro relator.
Se um Estado-Membro em causa, outro que não seja o Estado-Membro relator, desejar ser Estado-Membro relator, ou se o Estado-Membro relator proposto não quiser desempenhar essa função, tal deve ser notificado através do portal da UE a todos os Estados-Membros em causa no máximo três dias após a apresentação do dossiê de pedido.
Se apenas um Estado-Membro em causa desejar ser o Estado-Membro relator ou se o ensaio implicar um único Estado-Membro, esse será o Estado-Membro relator.
Se nenhum Estado-Membro em causa desejar ser o Estado-Membro relator ou se mais do que um Estado-Membro em causa desejar desempenhar essa função, o Estado-Membro relator deve ser selecionado com base num acordo concluído entre os Estados-Membros em causa tendo em conta as recomendações referidas no artigo 85.o, n.o 2, alínea c).
Se os Estados-Membros em causa não chegarem a acordo, o Estado-Membro relator proposto desempenha essa função.
O Estado-Membro relator notifica o promotor e os outros Estados-Membros em causa, através do portal da UE, da sua função de Estado-Membro relator no prazo de seis dias a contar da data de apresentação do dossiê de pedido.
2. Quando o promotor requerer um ensaio clínico com mínima intervenção, em que o medicamento experimental não é utilizado de acordo com os termos da autorização de introdução no mercado, mas em que a sua utilização é comprovada e sustentada por provas científicas de segurança e eficácia publicadas, deve propor um dos Estados-Membros em causa, onde a sua utilização é comprovada, para a função de Estado-Membro relator.
3. No prazo de dez dias a contar da apresentação do dossiê de pedido, o Estado-Membro relator deve validar o pedido tendo em conta as considerações expressas pelos outros Estados-Membros em causa e notificar o promotor, através do portal da UE, do seguinte:
a)
Se o ensaio clínico pedido é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento;
b)
Se o dossiê de pedido está completo, nos termos do Anexo I.
Os Estados-Membros em causa podem comunicar ao Estado-Membro relator quaisquer considerações pertinentes para a validação do pedido no prazo de sete dias a contar da apresentação do dossiê de pedido.
4. Caso o Estado-Membro relator não notifique o promotor no prazo referido no n.o 3, primeiro parágrafo, considera-se que o ensaio clínico a que o pedido se refere é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento e que o dossiê de pedido está completo.
5. Caso o Estado-Membro relator, tendo em conta as considerações expressas pelos outros Estados-Membros em causa, considere que o dossiê de pedido não está completo, ou que o ensaio clínico a que o pedido se refere não é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento, deve informar o promotor desse facto através do portal da UE e estabelecer um prazo máximo de dez dias para que o promotor apresente as suas observações sobre o pedido ou complete o respetivo dossiê através do portal da UE.
No prazo de cinco dias a contar da receção das observações ou do dossiê de pedido completo, o Estado-Membro relator notifica o promotor sobre se o pedido cumpre ou não os requisitos estabelecidos no n.o 3, primeiro parágrafo, alíneas a) e b).
Caso o Estado-Membro relator não notifique o promotor no prazo referido no segundo parágrafo, considera-se que o ensaio clínico é abrangido pelo âmbito de aplicação do presente regulamento e que o dossiê de pedido está completo.
Se o promotor não apresentar observações nem completar o dossiê de pedido no prazo referido no primeiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou em todos Estados-Membros em causa.
6. Para efeitos do disposto no presente capítulo, a data em que o promotor for notificado nos termos dos n.os 3 ou 5 constitui a data de validação do pedido. Se o promotor não for notificado, a data de validação é o último dia dos prazos respetivos referidos nos n.os 3 e 5.
Artigo 6.o
Relatório de avaliação - Aspetos abrangidos pela parte I
1. O Estado-Membro relator avalia o pedido tendo em conta os seguintes aspetos:
a)
Se se trata efetivamente de um ensaio clínico com mínima intervenção, caso tal seja alegado pelo promotor;
b)
Conformidade com o capítulo V, no que se refere ao seguinte:
i)
benefícios esperados, tanto terapêuticos como em matéria de saúde pública, tendo em conta todos os elementos seguintes:
-
características dos medicamentos experimentais e conhecimentos sobre estes medicamentos,
-
pertinência do ensaio clínico, incluindo se os grupos de sujeitos que participam no ensaio representam a população a ser tratada ou, em caso negativo, a explicação e justificação prestada de acordo com o Anexo I, ponto 17, alínea y), do presente regulamento; o estado atual dos conhecimentos científicos; o facto de o ensaio clínico ter ou não sido recomendado ou imposto pelas autoridades reguladoras responsáveis pela avaliação e a autorização da introdução no mercado dos medicamentos; e, se for caso disso, eventuais pareceres formulados pelo Comité Pediátrico sobre um plano de investigação pediátrica nos termos do Regulamento (CE) n.o 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho (12),
-
fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico, tendo em conta as abordagens estatísticas, a conceção do ensaio clínico e a metodologia, incluindo dimensão da amostra e aleatorização, comparador e parâmetros de avaliação final,
ii)
riscos e inconvenientes para o sujeito do ensaio, tendo em conta todos os elementos seguintes:
-
características dos medicamentos experimentais e dos medicamentos auxiliares e conhecimentos sobre estes medicamentos,
-
características da intervenção em comparação com a prática clínica normal,
-
medidas de segurança, incluindo disposições relativas a medidas de minimização dos riscos, monitorização, comunicação de informações de segurança e plano de segurança,
-
risco para a saúde dos sujeitos do ensaio decorrente da situação clínica para a qual o medicamento experimental está a ser investigado;
c)
Conformidade com os requisitos em matéria de fabrico e importação de medicamentos experimentais e de medicamentos auxiliares estabelecidos no capítulo IX;
d)
Conformidade com os requisitos de rotulagem estabelecidos no capítulo X;
e)
Exaustividade e adequação da brochura do investigador.
2. O Estado-Membro relator deve elaborar um relatório de avaliação. A avaliação dos aspetos referidos no n.o 1 constitui a parte I do relatório de avaliação.
3. O relatório de avaliação deve conter uma das seguintes conclusões relativamente aos aspetos abordados na sua parte I:
a)
A realização do ensaio clínico é aceitável tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento;
b)
A realização do ensaio clínico é aceitável tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento, mas sob reserva do cumprimento de condições específicas que devem ser enumeradas na referida conclusão; ou
c)
A realização do ensaio clínico não é aceitável tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento.
4. O Estado-Membro relator deve apresentar através do portal da UE a parte I final do relatório de avaliação, incluindo a sua conclusão, ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa no prazo de 45 dias a contar da data de validação.
5. Para os ensaios clínicos que envolvem mais do que um Estado-Membro, o processo de avaliação inclui três fases:
a)
Uma fase de avaliação inicial levada a cabo pelo Estado-Membro relator no prazo de 26 dias a contar da data de validação;
b)
Uma fase de análise coordenada realizada no prazo de 12 dias a contar da conclusão da fase de avaliação inicial e que envolve todos os Estados-Membros em causa;
c)
Uma fase de consolidação levada a cabo pelo Estado-Membro relator no prazo de sete dias a contar da conclusão da fase de análise coordenada.
Durante a fase de avaliação inicial, o Estado-Membro relator elabora o projeto da parte I do relatório de avaliação e transmite-o a todos os outros Estados-Membros em causa.
Durante a fase de análise coordenada, todos os Estados-Membros em causa analisam conjuntamente o pedido com base no projeto da parte I do relatório de avaliação e partilham quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido.
Durante a fase de consolidação, o Estado-Membro relator, ao finalizar a parte I do relatório de avaliação, deve ter em devida conta as considerações dos outros Estados-Membros em causa e registar o seguimento que lhes foi dado. O Estado-Membro relator apresenta a parte I final do relatório de avaliação ao promotor e a todos os outros Estados-Membros em causa dentro do prazo referido no n.o 4.
6. Para efeitos do presente capítulo, a data de apresentação pelo Estado-Membro relator da parte I final do relatório de avaliação ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa é a data do relatório.
7. O Estado-Membro relator pode também prorrogar o prazo previsto no n.o 4 por um período complementar de 50 dias para ensaios clínicos com medicamentos experimentais de terapia avançada ou com um medicamento na aceção do Anexo, ponto 1, do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a fim de poder consultar comités de peritos. Nesse caso, os prazos referidos nos n.os 5 e 8 do presente artigo aplicam-se com as necessárias adaptações.
8. Entre a data de validação e a data do relatório, apenas o Estado-Membro relator pode solicitar ao promotor informações complementares, tendo em conta as considerações referidas no n.o 5.
Para efeitos da obtenção e análise destas informações complementares junto do promotor nos termos do terceiro e do quarto parágrafos, o Estado-Membro relator pode prorrogar o prazo referido no n.o 4 por um período máximo de 31 dias.
O promotor apresenta as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo Estado-Membro relator, o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data de receção do pedido.
Após receção das informações complementares, os Estados-Membros em causa analisam conjuntamente todas as informações complementares fornecidas pelo promotor, bem como o pedido inicial, e partilham quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido. A análise coordenada deve ser efetuada num prazo máximo de 12 dias a contar da receção das informações complementares, sendo que a posterior consolidação deve ser efetuada num prazo máximo de sete dias a contar da conclusão da análise coordenada. Ao finalizar a parte I do relatório de avaliação, o Estado-Membro relator deve ter em devida conta as considerações dos Estados-Membros em causa e deve registar o seguimento que lhes foi dado.
Caso o promotor não forneça informações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro relator nos termos do terceiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou em todos os Estados-Membros em causa.
O pedido de informações complementares e as informações complementares são apresentados através do portal da UE.
Artigo 7.o
Relatório de avaliação - Aspetos abrangidos pela parte II
1. Cada Estado-Membro em causa avalia o pedido, para o seu próprio território, no que se refere aos seguintes aspetos:
a)
Conformidade com os requisitos em matéria de consentimento esclarecido estabelecidos no capítulo V;
b)
Conformidade das modalidades de retribuição ou compensação dos sujeitos do ensaio com os requisitos estabelecidos no capítulo V e dos investigadores;
c)
Conformidade das modalidades de recrutamento dos sujeitos do ensaio com os requisitos estabelecidos no capítulo V;
d)
Conformidade com a Diretiva 95/46/CE;
e)
Conformidade com o artigo 49.o;
f)
Conformidade com o artigo 50.o;
g)
Conformidade com o artigo 76.o;
h)
Conformidade com as regras aplicáveis à recolha, armazenamento e utilização futura de amostras biológicas do sujeito do ensaio.
A avaliação dos aspetos referidos no primeiro parágrafo constitui a parte II do relatório de avaliação.
2. Cada Estado-Membro em causa deve concluir a sua avaliação no prazo de 45 dias a contar da data de validação e enviar ao promotor, através o portal UE, a parte II do relatório de avaliação, incluindo a respetiva conclusão.
Cada Estado-Membro em causa pode solicitar informações complementares ao promotor quanto aos aspetos referidos no n.o 1, por motivos justificados, apenas durante o prazo referido no primeiro parágrafo.
3. Para efeitos da obtenção e análise de informações complementares referidas no n.o 2, segundo parágrafo, junto do promotor, nos termos do segundo e terceiro parágrafos, o Estado-Membro em causa pode prorrogar o prazo referido no n.o 2, primeiro parágrafo por um período máximo de 31 dias.
O promotor apresenta as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo Estado-Membro em causa, o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data de receção do pedido.
Após a receção das informações complementares, o Estado-Membro em causa deve concluir a sua avaliação no prazo máximo de 19 dias.
Caso o promotor não forneça informações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro em causa de acordo com o segundo parágrafo, considera-se que o pedido caducou no Estado-Membro em causa.
O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.
Artigo 8.o
Decisão sobre o ensaio clínico
1. Cada Estado-Membro em causa deve notificar ao promotor, através do portal da UE, se o ensaio clínico é autorizado, se é autorizado sob reserva do cumprimento de certas condições, ou se a autorização é recusada.
A notificação deve ser feita por meio de uma decisão única, no prazo de cinco dias a contar da data do relatório ou do último dia da avaliação referida no artigo 7.o, se esta data for posterior.
Uma autorização de um ensaio clínico sob reserva do cumprimento de certas condições é concedida apenas se existirem condições que, pela sua natureza, não possam ser cumpridas no momento dessa autorização.
2. Caso o Estado-Membro relator conclua, no que diz respeito à parte I do relatório de avaliação, que a realização do ensaio clínico é aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, considera-se que essa conclusão é a conclusão do Estado-Membro em causa.
Não obstante o primeiro parágrafo, um Estado-Membro em causa pode discordar da conclusão do Estado-Membro relator quanto à parte I do relatório de avaliação unicamente pelos seguintes motivos:
a)
Se considerar que a participação no ensaio clínico submeteria um sujeito do ensaio a um tratamento inferior ao da prática clínica normal no Estado-Membro em causa;
b)
Violação do direito nacional a que se refere o artigo 90.o;
c)
Considerações em matéria de segurança dos sujeitos do ensaio e de fiabilidade e robustez dos dados nos termos do artigo 6.o, n.o 5 ou n.o 8.
Caso um novo Estado-Membro em causa discorde da conclusão com base no segundo parágrafo, deve comunicar o seu desacordo à Comissão, a todos os Estados-Membros e ao promotor através do portal da UE, juntamente com uma justificação pormenorizada.
3. Caso, em relação a aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação, o ensaio clínico seja aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, o Estado-Membro em causa deve incluir na sua decisão a sua conclusão sobre a parte II do relatório de avaliação.
4. Um Estado-Membro em causa deve recusar autorizar um ensaio clínico se discordar da conclusão do Estado-Membro relator quanto à parte I do relatório de avaliação por qualquer um dos motivos referidos no n.o 2, segundo parágrafo, ou se considerar, por razões devidamente justificadas, que não foram respeitados os aspetos tratados na parte II do relatório de avaliação, ou se uma comissão de ética tiver emitido um parecer negativo que nos termos do direito do Estado-Membro em causa seja válido em todo o Estado-Membro. Esse Estado-Membro deve prever um processo de recurso em relação à referida recusa.
5. Caso a conclusão do Estado-Membro relator sobre a parte I do relatório de avaliação seja a de que o ensaio clínico não é aceitável, considera-se que essa conclusão é a conclusão de todos os Estados-Membros em causa.
6. Caso o Estado-Membro em causa não notifique o promotor da sua decisão nos prazos relevantes referidos no n.o 1, considera-se que a conclusão relativa à parte I do relatório de avaliação constitui a decisão do Estado-Membro em causa sobre o pedido de autorização do ensaio clínico.
7. Os Estados-Membros em causa não podem solicitar ao promotor informações complementares sobre aspetos tratados na parte I do relatório de avaliação após a data do relatório.
8. Para efeitos do presente capítulo, a data de notificação é a data em que a decisão referida no n.o 1 é notificada ao promotor. Caso o promotor não tenha sido notificado nos termos do n.o 1, a data de notificação considera-se ser o último dia do prazo previsto no n.o 1.
9. Se nenhum sujeito tiver sido incluído no ensaio clínico num Estado-Membro em causa no prazo de dois anos a contar da data de notificação da autorização, a autorização caduca nesse Estado-Membro em causa, salvo se tiver sido autorizada uma prorrogação mediante pedido do promotor de acordo com o procedimento estabelecido no capítulo III.
Artigo 9.o
Pessoas encarregadas de avaliar o pedido
1. Os Estados-Membros asseguram que as pessoas encarregadas de validar e avaliar o pedido estão isentas de conflitos de interesses são independentes do promotor, do centro de ensaio clínico, dos investigadores envolvidos e dos indivíduos que financiam o ensaio clínico e estão livres de qualquer outra influência indevida.
A fim de garantir a independência e transparência, os Estados-Membros asseguram que as pessoas encarregadas de receber e avaliar o pedido no que diz respeito aos aspetos tratados nas partes I e II do relatório de avaliação não prosseguem quaisquer interesses de ordem financeira ou pessoal que possam afetar a sua imparcialidade. Tais pessoas devem efetuar uma declaração anual dos seus interesses financeiros.
2. Os Estados-Membros asseguram que a avaliação é feita conjuntamente por um número razoável de pessoas que possuam coletivamente as qualificações e a experiência necessárias.
3. Pelo menos um leigo deve participar na avaliação.
Artigo 10.o
Situação específica das populações vulneráveis
1. Caso os sujeitos do ensaio sejam menores, deve atender-se especificamente à avaliação do pedido de autorização do ensaio clínico feita com base em conhecimentos especializados pediátricos ou na sequência da obtenção de aconselhamento sobre questões clínicas, éticas e psicossociais no domínio pediátrico.
2. Caso os sujeitos do ensaio sejam sujeitos incapazes, deve atender-se especificamente à avaliação do pedido de autorização do ensaio clínico feita com base em conhecimentos especializados sobre a doença relevante e a população de doentes em causa ou na sequência da obtenção de aconselhamento sobre questões clínicas, éticas e psicossociais no domínio da doença relevante e da população de doentes em causa.
3. Caso os sujeitos do ensaio sejam grávidas ou lactantes, deve atender-se especificamente a uma avaliação do pedido de autorização de um ensaio clínico feita com base em conhecimentos especializados no que respeita à condição relevante e à população representada pelo sujeito do ensaio em causa.
4. Se, de acordo com o protocolo, um ensaio clínico previr a participação de grupos ou subgrupos específicos de sujeitos de ensaio, deve atender-se especificamente, se adequado, à avaliação do pedido de autorização desse ensaio clínico com base em conhecimentos especializados sobre a população representada pelos sujeitos em causa.
5. Em todos os pedidos de autorização de um ensaio clínico referido no artigo 35.o deve atender-se especificamente às circunstâncias da realização do mesmo.
Artigo 11.o
Apresentação e avaliação de pedidos limitados aos aspetos abrangidos pela parte I ou parte II do relatório de avaliação
Caso o promotor assim o solicite, o pedido de autorização de um ensaio clínico, a sua avaliação e a correspondente conclusão limitam-se aos aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação.
Após notificação da conclusão sobre os aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação, o promotor pode apresentar, no prazo de dois anos, um pedido de autorização limitado aos aspetos abrangidos pela parte II do relatório de avaliação. Nesse pedido de autorização, o promotor deve declarar que não tem conhecimento de qualquer informação substancial nova de natureza científica que alteraria a validade de qualquer um dos elementos apresentados no pedido sobre os aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação. Neste caso, esse pedido deve ser avaliado em conformidade com o artigo 7.o e o Estado-Membro em causa deve notificar a sua decisão relativa ao ensaio clínico em conformidade com o disposto no artigo 8.o. Nos Estados-Membros onde o promotor não apresente um pedido de autorização limitado aos aspetos abrangidos pela parte II do relatório de avaliação no prazo de dois anos, considera-se como tendo caducado o pedido sobre os aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação.
Artigo 12.o
Retirada do pedido
O promotor pode retirar o seu pedido a qualquer momento até à data do relatório. Em tal caso, o pedido só pode ser retirado no que diz respeito a todos os Estados-Membros em causa. Os motivos para a retirada do pedido devem ser comunicados através do portal da UE.
Artigo 13.o
Nova apresentação
O presente capítulo não prejudica a possibilidade de, após a recusa de concessão de uma autorização ou a retirada de um pedido, o promotor apresentar um pedido de autorização a qualquer Estado-Membro em causa pretendido. Esse pedido deve ser considerado como um novo pedido de autorização de outro ensaio clínico.
Artigo 14.o
Aditamento posterior de um Estado-Membro em causa
1. Caso o promotor pretenda alargar um ensaio clínico autorizado a outro Estado-Membro («novo Estado-Membro em causa»), deve apresentar um dossiê de pedido a esse Estado-Membro através do portal da UE.
O dossiê de pedido só pode ser apresentado após a data de notificação da decisão de autorização inicial.
2. O Estado-Membro relator do dossiê de pedido referido no n.o 1 é o Estado-Membro relator do procedimento de autorização inicial.
3. O novo Estado-Membro em causa deve notificar ao promotor através do portal da UE, no prazo de 52 dias a contar da data de apresentação do dossiê de pedido referido no n.o 1, por meio de uma decisão única, se o ensaio clínico é autorizado, se é autorizado sob reserva do cumprimento de certas condições ou se a autorização é recusada.
A autorização de um ensaio clínico sob reserva do cumprimento de certas condições é concedida apenas se existirem condições que, pela sua natureza, não possam ser cumpridas no momento dessa autorização.
4. Caso a conclusão do Estado-Membro relator no que diz respeito à parte I do relatório de avaliação seja a de que a realização do ensaio clínico é aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, considera-se que essa conclusão é a conclusão do novo Estado-Membro em causa.
Não obstante o primeiro parágrafo, um novo Estado-Membro em causa pode discordar da conclusão do Estado-Membro relator quanto à parte I do relatório de avaliação exclusivamente com os seguintes fundamentos:
a)
Se considerar que a participação no ensaio clínico submeteria um sujeito do ensaio a um tratamento inferior ao da prática clínica no Estado-Membro em causa;
b)
Violação do direito nacional tal como referido no artigo 90.o;
c)
Considerações em matéria de segurança dos sujeitos do ensaio e de fiabilidade e robustez dos dados nos termos do n.o 5 ou do n.o 6.
Caso um novo Estado-Membro em causa discorde da conclusão com base no segundo parágrafo, deve comunicar o seu desacordo à Comissão, a todos os Estados-Membros e ao promotor através do portal da UE, juntamente com uma justificação pormenorizada.
5. Entre a data de apresentação do dossiê de pedido referido no n.o 1 e cinco dias antes do termo do prazo referido no n.o 3, o novo Estado-Membro em causa pode comunicar ao Estado-Membro relator e aos outros Estados-Membros em causa quaisquer considerações relevantes para o pedido através do portal da UE.
6. Entre a data de apresentação do dossiê de pedido referido no n.o 1 e o termo do prazo referido no n.o 3, apenas o Estado-Membro relator pode solicitar ao promotor informações complementares relativas a aspetos tratados na parte I do relatório de avaliação, tendo em conta as considerações enunciadas no n.o 5.
Para efeitos da obtenção e análise dessas informações complementares junto do promotor, nos termos do terceiro e do quarto parágrafos, o Estado-Membro relator pode prorrogar o prazo referido no n.o 3, primeiro parágrafo, por um máximo de 31 dias.
O promotor apresenta as informações complementares que lhe foram solicitadas num prazo fixado pelo Estado-Membro relator, o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data de receção do pedido.
Após receção das informações complementares, o novo Estado-Membro em causa, em colaboração com todos os outros Estados-Membros em causa, devem analisar conjuntamente todas as informações complementares fornecidas pelo promotor, bem como o pedido inicial, e partilhar quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido. A análise coordenada deve ser realizada num prazo máximo de 12 dias a contar da data de receção das informações complementares e a consolidação posterior deve ser realizada num prazo máximo de sete dias a contar da data de conclusão da análise coordenada. O Estado-Membro relator deve ter em devida conta as considerações dos Estados-Membros em causa e registar o seguimento que lhes foi dado.
Quando o promotor não fornecer informações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro relator nos termos do terceiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou no novo Estado-Membro em causa.
O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.
7. O novo Estado-Membro em causa avalia, para o seu território, os aspetos tratados na parte II do relatório de avaliação no prazo referido no n.o 3 e apresenta ao promotor a parte II do relatório de avaliação, incluindo as suas conclusões, através do portal da UE. Durante esse prazo pode, por motivos justificados, solicitar ao promotor informações complementares quanto a aspetos tratados na parte II do relatório de avaliação, no que diga respeito ao seu território.
8. Para efeitos da obtenção e análise de informações complementares referidas no n.o 7 junto do promotor, nos termos do segundo e terceiro parágrafos, o novo Estado-Membro em causa pode prorrogar o prazo referido no n.o 7 por um máximo de 31 dias.
O promotor apresenta as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo novo Estado-Membro em causa, o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data da receção do pedido.
Após a receção das informações complementares, o Estado-Membro em causa deve concluir a sua avaliação no prazo máximo de 19 dias.
Caso o promotor não forneça informações complementares no prazo no prazo fixado pelo novo Estado-Membro em causa, nos termos do segundo parágrafo, considera-se que o pedido caducou no novo Estado-Membro em causa.
O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.
9. Quando, em relação a aspetos tratados na parte I do relatório de avaliação, a realização do ensaio clínico for aceitável, ou for aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, o novo Estado-Membro em causa deve incluir na sua decisão a sua conclusão sobre a parte II do relatório de avaliação.
10. O novo Estado-Membro em causa deve recusar autorizar o ensaio clínico se discordar da conclusão do Estado-Membro relator quanto à parte I do relatório de avaliação por qualquer dos motivos referidos no n.o 4, segundo parágrafo, ou se considerar, por razões devidamente justificadas, que não foram respeitados aspetos tratados na parte II do relatório de avaliação, ou se uma comissão de ética tiver emitido um parecer negativo que, nos termos do direito do novo Estado-Membro em causa, é válido em todo esse novo Estado-Membro em causa. Esse novo Estado-Membro em causa deve prever um processo de recurso em relação à referida recusa.
11. Caso o novo Estado-Membro em causa não notifique o promotor da sua decisão dentro do prazo referido no n.o 3 ou, se esse prazo tiver sido prorrogado nos termos dos n.o 6 ou do n.o 8, caso o novo Estado-Membro em causa não tenha notificado o promotor da sua decisão dentro do prazo prorrogado, considera-se que a conclusão relativa à parte I do relatório de avaliação constitui a decisão desse novo Estado-Membro em causa sobre o pedido de autorização do ensaio clínico.
12. Um promotor não pode apresentar um dossiê de pedido nos termos do presente artigo se estiver pendente em relação a esse ensaio clínico um procedimento previsto no capítulo III.
CAPÍTULO III
PROCEDIMENTO DE AUTORIZAÇÃO DE UMA ALTERAÇÃO SUBSTANCIAL A UM ENSAIO CLÍNICO
Artigo 15.o
Princípios gerais
Uma alteração substancial, incluindo o aditamento de um centro de ensaio ou a substituição do investigador principal no centro do ensaio clínico, só pode ser efetuada se tiver sido aprovada pelo procedimento estabelecido no presente capítulo.
Artigo 16.o
Apresentação de um pedido
A fim de obter uma autorização, o promotor deve apresentar um dossiê de pedido aos Estados-Membros em causa através do portal da UE.
Artigo 17.o
Validação de um pedido de autorização de uma alteração substancial relativa a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação
1. O Estado-Membro relator para a autorização de uma alteração substancial é o Estado-Membro que tiver sido relator no âmbito do procedimento de autorização inicial.
Os Estados-Membros em causa podem comunicar ao Estado-Membro relator quaisquer considerações pertinentes para a validação do pedido de uma alteração substancial no prazo de cinco dias a contar da apresentação do dossiê de pedido.
2. No prazo de seis dias a contar da apresentação do dossiê de pedido, o Estado-Membro relator deve validar o pedido tendo em conta as considerações expressas pelos outros Estados-Membros em causa e notificar o promotor, através do portal da UE, se:
a)
A alteração substancial diz respeito a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação; e
b)
O dossiê de pedido está completo, em conformidade com o anexo II;
3. Caso o Estado-Membro relator não notifique o promotor no prazo referido no n.o 2, primeiro parágrafo, considera-se que a alteração substancial a que o pedido se refere diz respeito a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação e considera-se que o dossiê de pedido está completo.
4. Caso o Estado-Membro relator, tendo em conta as considerações expressas pelos outros Estados-Membros em causa, considere que o pedido não diz respeito a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação ou que o dossiê de pedido não está completo, deve informar o promotor desse facto através do portal da UE e estabelecer um prazo máximo de dez dias para que o promotor apresente as suas observações sobre o pedido ou complete o seu dossiê de pedido através do portal da UE.
No prazo de cinco dias a contar da receção das observações ou do dossiê de pedido completo, o Estado-Membro relator notifica o promotor com informação se o pedido cumpre ou não os requisitos estabelecidos no n.o 2, alíneas a) e b).
Caso o Estado-Membro relator não notifique o promotor no prazo referido no segundo parágrafo, considera-se que a alteração substancial a que o pedido se refere diz respeito a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação e considera-se que o dossiê de pedido está completo.
Se o promotor não apresentar observações nem completar o dossiê de pedido no prazo referido no primeiro parágrafo, considera-se o pedido como tendo caducado em todos os Estados-Membros em causa.
5. Para efeitos do disposto nos artigos 18.o, 19.o e 22.o, a data em que o promotor for notificado nos termos do n.o 2 ou n.o 4 constitui a data de validação do pedido. Se o promotor não for notificado, a data de validação é o último dia dos respetivos prazos referidos no n.o 2 e no n.o 4.
Artigo 18.o
Avaliação de uma alteração substancial de um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação
1. O Estado-Membro relator deve avaliar o pedido no que se refere a um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação, nomeadamente a questão de saber se o ensaio clínico continuará a ser um ensaio clínico com mínima intervenção após a sua alteração substancial, e elaborar um relatório de avaliação.
2. O relatório de avaliação deve conter uma das seguintes conclusões relativamente aos aspetos abordados na sua parte I:
a)
A alteração substancial é aceitável, tendo em consideração os requisitos estabelecidos no presente regulamento;
b)
A alteração substancial é aceitável tendo em consideração os requisitos estabelecidos no presente regulamento, mas sob reserva do cumprimento de condições específicas que devem ser enumeradas na referida conclusão; ou
c)
A alteração substancial não é aceitável, tendo em conta os requisitos estabelecidos no presente regulamento.
3. O Estado-Membro relator deve apresentar, através do portal da UE, o relatório de avaliação final, incluindo a sua conclusão, ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa no prazo de 38 dias a contar da data de validação.
Para efeitos do presente artigo e dos artigos 19.o e 23.o, a data do relatório é a data em que o relatório de avaliação final é apresentado ao promotor e aos outros Estados-Membros em causa.
4. Para os ensaios clínicos que envolvem mais do que um Estado-Membro, o processo de avaliação de uma alteração substancial inclui três fases:
a)
Uma fase de avaliação inicial levada a cabo pelo Estado-Membro relator no prazo de 19 dias a contar da data de validação;
b)
Uma fase de análise coordenada realizada no prazo de 12 dias a contar da conclusão da fase de avaliação inicial e que envolve todos os Estados-Membros em causa; e
c)
Uma fase de consolidação levada a cabo pelo Estado-Membro relator no prazo de sete dias a contar da conclusão da fase de análise coordenada.
Durante a fase de avaliação inicial, o Estado-Membro relator deve elaborar um projeto do relatório de avaliação e transmiti-lo a todos os Estados-Membros em causa.
Durante a fase de análise coordenada, todos os Estados-Membros em analisam conjuntamente o pedido com base no projeto do relatório de avaliação e partilham quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido.
Durante a fase de consolidação, o Estado-Membro relator deve ter em devida conta as considerações dos outros Estados-Membros em causa quando finalizar o relatório de avaliação e deve registar o seguimento que lhes foi dado. O Estado-Membro relator deve apresentar o relatório de avaliação final ao promotor e a todos os outros Estados-Membros em causa na data do relatório.
5. O Estado-Membro relator pode também prorrogar o prazo referido no n.o 3 por um período complementar de 50 dias para ensaios clínicos com medicamentos de terapia experimental avançada ou com medicamentos previstos no ponto 1 do anexo do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a fim de poder consultar comités de peritos. Nesse caso, os prazos referidos nos n.os 4 e 6 do presente artigo são aplicáveis com as necessárias adaptações.
6. Entre a data de validação e a data do relatório, só o Estado-Membro relator pode solicitar ao promotor informações complementares, tendo em conta as considerações referidas no n.o 4.
Para efeitos da obtenção e análise dessas informações complementares a partir do promotor, nos termos do terceiro e do quarto parágrafos, o Estado-Membro relator pode prorrogar o prazo referido no n.o 3, primeiro parágrafo, até um máximo de 31 dias.
O promotor deve apresentar as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo Estado-Membro relator o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data da receção do pedido.
Após receção das informações complementares, os Estados-Membros em causa devem analisar conjuntamente todas as informações complementares fornecidas pelo promotor, bem como o pedido inicial, e partilhar quaisquer considerações que sejam pertinentes para o pedido. A análise coordenada deve ser realizada num prazo máximo de 12 dias a contar da data de receção das informações complementares e a consolidação posterior deve ser realizada num prazo máximo de sete dias a contar da conclusão da análise coordenada. Quando finalizar o relatório de avaliação, o Estado-Membro relator deve ter em devida conta as considerações dos outros Estados-Membros em causa e deve registar o seguimento que lhes foi dado.
Quando o promotor não fornecer informações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro relator nos termos do terceiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou em todos os Estados-Membros em causa.
O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.
Artigo 19.o
Decisão sobre a alteração substancial de um aspeto abrangido pela parte I do relatório de avaliação
1. Cada Estado-Membro em causa deve notificar ao promotor, através do portal da UE, se a alteração substancial é autorizada, se é autorizada sob reserva do cumprimento de certas condições, ou se a autorização é recusada.
A notificação deve ser feita por meio de uma decisão única, no prazo de cinco dias a contar da data do relatório.
A autorização de uma alteração substancial sob reserva do cumprimento de certas condições é concedida apenas se existirem condições que, pela sua natureza, não possam ser cumpridas no momento dessa autorização.
2. Quando o Estado-Membro relator concluir que a alteração substancial é aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, considera-se que essa conclusão é a conclusão do Estado-Membro em causa.
Não obstante o primeiro parágrafo, um Estado-Membro em causa pode discordar da conclusão do Estado-Membro relator exclusivamente com os seguintes fundamentos:
a)
Se considerar que a participação no ensaio clínico submeteria um sujeito do ensaio a um tratamento inferior ao da prática clínica no Estado-Membro em causa;
b)
Violação do direito nacional a que se refere o artigo 90.o;
c)
Considerações em matéria de segurança dos sujeitos do ensaio e de fiabilidade e robustez dos dados nos termos do artigo 18.o, n.o 4 ou n.o 6.
Caso o novo Estado-Membro em causa discorde da conclusão com base no segundo parágrafo, deve comunicar o seu desacordo à Comissão, a todos os Estados-Membros em causa e ao promotor através do portal da UE, juntamente com uma justificação pormenorizada.
Um Estado-Membro em causa deve recusar autorizar uma alteração substancial se discordar da conclusão do Estado-Membro relator quanto à parte I do relatório de avaliação por qualquer um dos motivos referidos no segundo parágrafo, ou se uma comissão de ética tiver emitido um parecer negativo que nos termos do direito do Estado-Membro em causa seja válido em todo o Estado-Membro. Esse Estado-Membro deve prever um processo de recurso em relação à referida recusa.
3. Quando a conclusão do Estado-Membro relator relativa à alteração substancial de aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação for a de que a alteração substancial não é aceitável, considera-se que essa conclusão é a conclusão de todos os Estados-Membros em causa.
4. Caso o Estado-Membro em causa não notifique o promotor da sua decisão no prazo referido no n.o 1, considera-se que a conclusão do relatório de avaliação é a decisão do Estado-Membro em causa sobre o pedido de autorização da alteração substancial.
Artigo 20.o
Validação, avaliação e decisão relativas a uma alteração substancial de um aspeto abrangido pela parte II do relatório de avaliação
1. No prazo de seis dias a contar da apresentação do dossiê de pedido, o Estado-Membro em causa deve notificar o promotor, através do portal da UE, do seguinte:
a)
Se a alteração substancial diz respeito a um aspeto abrangido pela parte II do relatório de avaliação; e
b)
Se o dossiê de pedido está completo, em conformidade com o Anexo II.
2. Caso o Estado-Membro em causa não notifique o promotor no prazo referido no n.o 1, considera-se que a alteração substancial a que o pedido se refere diz respeito a um aspeto abrangido pela parte II do relatório de avaliação e considera-se que o dossiê de pedido está completo.
3. Quando o Estado-Membro em causa considerar que a alteração substancial não diz respeito a um aspeto abrangido pela parte II do relatório de avaliação ou que o dossiê de pedido não está completo, deve informar o promotor desse facto através do portal da UE e estabelecer um prazo máximo de dez dias para que o promotor apresente as suas observações sobre o pedido ou complete o seu dossiê de pedido através do portal da UE.
No prazo de cinco dias a contar da receção das observações ou do dossiê de pedido completo, o Estado-Membro relator deve notificar o promotor com informação se o pedido cumpre ou não os requisitos estabelecidos no n.o 1, alíneas a) e b).
Caso o Estado-Membro em causa não notifique o promotor no prazo referido no segundo parágrafo, considera-se que a alteração substancial diz respeito a um aspeto abrangido pela parte II do relatório de avaliação e considera-se que o dossiê de pedido está completo.
Se o promotor não apresentar observações nem completar o dossiê de pedido no prazo referido no primeiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou no Estado-Membro em causa.
4. Para efeitos do presente artigo, a data em que o promotor for notificado nos termos do n.o 1 ou n.o 3 constitui a data de validação do pedido. Se o promotor não for notificado, a data de validação é o último dia dos prazos respetivos referidos no n.o 1 e no n.o 3.
5. Cada Estado-Membro em causa avalia o pedido e apresenta ao promotor, através do portal da UE, a parte II do relatório de avaliação, incluindo as suas conclusões e a decisão se a alteração substancial é autorizada, se é autorizada sob reserva do cumprimento de certas condições, ou se a autorização é recusada.
A notificação deve ser efetuada por meio de uma decisão única, no prazo de 38 dias a contar da data de validação.
A autorização de uma alteração substancial sob reserva do cumprimento de certas condições é concedida apenas se existirem condições que, pela sua natureza, não possam ser cumpridas no momento dessa autorização.
6. Durante o prazo referido no n.o 5, segundo parágrafo, o Estado-Membro em causa pode, por motivos justificados, solicitar ao promotor informações complementares sobre a alteração substancial no que diga respeito ao seu território.
Para efeitos da obtenção e análise destas informações complementares junto do promotor, o Estado-Membro em causa pode prorrogar o prazo referido no n.o 5, segundo parágrafo, por um máximo de 31 dias.
O promotor deve apresentar as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo Estado-Membro em causa o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data de receção do pedido.
Após a receção das informações complementares, o Estado-Membro em causa deve concluir a sua avaliação no prazo máximo de 19 dias.
Quando o promotor não fornecer informações complementares no prazo fixado pelo Estado-Membro em causa nos termos do terceiro parágrafo, considera-se que o pedido caducou nesse Estado-Membro.
O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.
7. Um Estado-Membro em causa deve recusar autorizar a alteração substancial se considerar, por razões devidamente justificadas, que não foram respeitados os aspetos abrangidos pela parte II do relatório de avaliação, ou se uma comissão de ética tiver emitido um parecer negativo que, nos termos do direito desse Estado-Membro em causa, é válido em todo o Estado-Membro. Esse Estado-Membro deve prever um processo de recurso em relação à referida recusa.
8. Caso o Estado-Membro em causa não notifique o promotor da sua decisão nos prazos fixados no n.o 5 e no n.o 6, considera-se que a alteração substancial foi autorizada nesse Estado-Membro.
Artigo 21.o
Alteração substancial de aspetos abrangidos pelas partes I e II do relatório de avaliação
1. Quando uma alteração substancial disser respeito a aspetos abrangidos pelas partes I e II do relatório de avaliação, o pedido de autorização dessa alteração substancial deve ser validado em conformidade com o artigo 17.o.
2. Os aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação devem ser avaliados em conformidade com o artigo 18.o e os aspetos abrangidos pela parte II do relatório de avaliação devem ser avaliados em conformidade com o artigo 22.o
Artigo 22.o
Avaliação de uma alteração substancial de aspetos abrangidos pelas partes I e II do relatório de avaliação - Avaliação dos aspetos abrangidos pela parte II do relatório de avaliação
1. Cada Estado-Membro em causa avalia, para o seu próprio território, os aspetos da alteração substancial que são abrangidos pela parte II do relatório de avaliação e apresenta ao promotor, através do portal UE, esse relatório, incluindo as suas conclusões no prazo de 38 dias a contar da data de validação.
2. Durante o prazo referido no n.o 1, o Estado-Membro em causa pode, por motivos justificados, solicitar ao promotor informações complementares sobre a alteração substancial no que diga respeito ao seu território.
3. Para efeitos da obtenção e análise das informações complementares referidas no n.o 2 junto do promotor, nos termos do terceiro e quarto parágrafo, o Estado-Membro em causa pode prorrogar o prazo referido no n.o 1 até, no máximo, 31 dias.
O promotor apresenta as informações complementares que lhe foram solicitadas no prazo fixado pelo Estado-Membro em causa, o qual não pode ser superior a 12 dias a contar da data de receção do pedido.
Após a receção das informações complementares, o Estado-Membro em causa deve concluir a sua avaliação num prazo máximo de 19 dias.
Quando o promotor não fornecer informações complementares solicitadas no prazo fixado pelo Estado-Membro em causa, nos termos do segundo parágrafo, considera-se que o pedido caducou nesse Estado-Membro.
O pedido de informações complementares e as informações complementares devem ser apresentados através do portal da UE.
Artigo 23.o
Decisão sobre a alteração substancial de aspetos abrangidos pelas partes I e II do relatório de avaliação
1. Cada Estado-Membro em causa deve notificar ao promotor, através do portal da UE, se a alteração substancial é autorizada, se é autorizada sob reserva do cumprimento de certas condições, ou se a autorização é recusada.
A notificação deve ser feita por meio de uma decisão única, no prazo de cinco dias a contar da data do relatório ou do último dia do prazo de avaliação referido no artigo 22.o, se esta data for posterior.
A autorização de uma alteração substancial sob reserva do cumprimento de certas condições é concedida apenas se existirem condições que, pela sua natureza, não possam ser cumpridas no momento dessa autorização.
2. Quando o Estado-Membro relator concluir que a alteração substancial de aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação é aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, considera-se que essa conclusão é a conclusão do Estado Membro em causa.
Não obstante o primeiro parágrafo, um Estado-Membro em causa pode discordar da conclusão do Estado-Membro relator unicamente pelos seguintes motivos:
a)
Se considerar que a participação no ensaio clínico submeteria um sujeito do ensaio a um tratamento inferior ao da prática clínica no Estado-Membro em causa;
b)
Violação do direito nacional a que se refere o artigo 90.o;
c)
Considerações em matéria de segurança dos sujeitos do ensaio e de fiabilidade e robustez dos dados nos termos do artigo 18.o, n.o 4 ou n.o 6.
Quando o Estado-Membro discordar da conclusão relativa à alteração substancial de aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação com base no segundo parágrafo, deve comunicar o seu desacordo à Comissão, a todos os Estados-Membros e ao promotor através do portal da UE, juntamente com uma justificação pormenorizada.
3. Quando, no que diz respeito à alteração substancial de aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação, a alteração substancial for aceitável, ou aceitável sob reserva do cumprimento de certas condições, o Estado-Membro em causa deve incluir na sua decisão a sua conclusão sobre a alteração substancial de aspetos abrangidos pela parte II do relatório de avaliação.
4. Um Estado-Membro em causa deve recusar autorizar uma alteração substancial se discordar da conclusão do Estado-Membro relator relativa à alteração substancial de aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação por qualquer dos motivos referidos no n.o 2, segundo parágrafo, ou se considerar, por razões devidamente justificadas, que não foram respeitados os aspetos abrangidos pela parte II do relatório de avaliação, ou se uma comissão de ética tiver emitido um parecer negativo que, nos termos do direito do Estado-Membro em causa, é válido em todo esse Estado-Membro. Esse Estado-Membro em causa deve prever um processo de recurso em relação à referida recusa.
5. Quando a conclusão do Estado-Membro relator relativa à alteração substancial de aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação for a de que a alteração substancial não é aceitável, considera-se que essa conclusão é a conclusão do Estado-Membro em causa.
6. Caso o Estado-Membro em causa não notifique o promotor da sua decisão nos prazos referidos no n.o 1, considera-se que a conclusão relativa à alteração substancial de aspetos abrangidos pela parte I do relatório de avaliação é a decisão do Estado-Membro em causa sobre o pedido de autorização da alteração substancial.
Artigo 24.o
Pessoas encarregadas de avaliar o pedido para uma alteração substancial
O artigo 9.o é aplicável às avaliações efetuadas ao abrigo do presente capítulo.
CAPÍTULO IV
DOSSIÊ DE PEDIDO
Artigo 25.o
Instrução do dossiê de pedido
1. O dossiê de pedido de autorização de um ensaio clínico deve conter todos os documentos e informações exigidos que sejam necessários para a validação e a avaliação referidas no capítulo II relacionados com:
a)
A realização do ensaio clínico, incluindo o contexto científico e as disposições adotadas;
b)
O promotor, os investigadores, os potenciais sujeitos do ensaio, os sujeitos do ensaio e os centros de ensaio clínico;
c)
Os medicamentos experimentais e, se necessário, os medicamentos auxiliares, nomeadamente as suas propriedades, rotulagem, fabrico e controlo;
d)
As medidas de proteção dos sujeitos do ensaio;
e)
Justificação do facto de se tratar de um ensaio clínico com mínima intervenção, quando tal for alegado pelo promotor.
A lista de documentos e informações exigidos consta do Anexo I.
2. O dossiê de pedido de autorização de uma alteração substancial deve conter todos os documentos e informações exigidos que sejam necessários para a validação e a avaliação referidas no capítulo III:
a)
Uma referência ao ensaio ou ensaios clínicos que são alterados substancialmente através da utilização do número UE do ensaio referido no artigo 81.o, n.o 1, terceiro parágrafo (a seguir designado «número UE do ensaio»);
b)
Uma descrição clara da alteração substancial, em particular a natureza da mesma e as razões que lhe subjazem;
c)
Uma apresentação dos dados e informações adicionais em apoio da alteração substancial, sempre que necessário;
d)
Uma descrição clara das consequências da alteração substancial no que diz respeito aos direitos e à segurança dos sujeitos do ensaio clínico e à fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos.
A lista de documentos e informações exigidos consta do Anexo II.
3. As informações não clínicas apresentadas num dossiê de pedido de autorização devem basear-se em dados obtidos a partir de estudos conformes com o direito da União relativo aos princípios de boas práticas de laboratório aplicável no momento da realização desses estudos.
4. Se no dossiê de pedido de autorização for feita referência a dados produzidos num ensaio clínico, esse ensaio deve ter sido realizado em conformidade com o presente regulamento, ou, caso tenha sido realizado antes da data referida no artigo 99.o, segundo parágrafo, em conformidade com a Diretiva 2001/20/CE.
5. Se o ensaio clínico a que se refere o n.o 4 tiver sido realizado fora da União, deve ter sido realizado em conformidade com princípios equivalentes aos do presente regulamento no que diz respeito aos direitos e à segurança dos sujeitos do ensaio clínico e à fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos.
6. Os dados relativos a um ensaio clínico iniciado a partir da data referida no artigo 99.o, segundo parágrafo, apenas podem ser apresentados num dossiê de pedido de autorização se esse ensaio clínico tiver sido registado, antes do seu início, num registo público que constitua um registo principal ou parceiro da PIREC da OMS ou num fornecedor de dados dessa plataforma.
Os dados relativos a um ensaio clínico iniciado antes da data referida no artigo 99.o, segundo parágrafo, apenas podem ser apresentados num dossiê de pedido se esse ensaio clínico tiver sido registado num registo público que constitua um registo principal ou parceiro da PIREC da OMS ou num fornecedor de dados dessa plataforma ou se os resultados desse ensaio clínico tiverem sido publicados numa publicação científica independente avaliada pelos pares.
7. Os dados apresentados num dossiê de pedido de autorização que não estejam em conformidade com o disposto nos n.os 3 a 6 não devem ser tomados em consideração na avaliação de um pedido de autorização de um ensaio clínico ou de uma alteração substancial.
Artigo 26.o
Requisitos linguísticos
O idioma do dossiê de pedido de autorização, ou das respetivas partes, deve ser determinado pelo Estado-Membro em causa.
Ao aplicarem o primeiro parágrafo, os Estados-Membros devem considerar a possibilidade de aceitarem, para a documentação não dirigida aos sujeitos do ensaio, um idioma comummente compreendido no domínio médico.
Artigo 27.o
Atualização mediante atos delegados
A Comissão fica habilitada a adotar atos delegados, nos termos do artigo 85.o, no que respeita a alterar os anexos I e II a fim de os adaptar ao progresso técnico ou de ter em conta a evolução da regulamentação a nível internacional na qual a União e os Estados-Membros estão envolvidos, no domínio dos ensaios clínicos.
CAPÍTULO V
PROTEÇÃO DOS SUJEITOS DO ENSAIO E CONSENTIMENTO ESCLARECIDO
Artigo 28.o
Regras gerais
1. Um ensaio clínico só pode ser realizado se estiverem reunidas todas as condições seguintes:
a)
Os benefícios esperados, tanto para os sujeitos do ensaio como em matéria de saúde pública, justificam os riscos e inconvenientes previsíveis e a observância desta condição é objeto de monitorização constante;
b)
Os sujeitos do ensaio ou, quando um sujeito do ensaio não puder dar o seu consentimento esclarecido, o seu representante legalmente autorizado, terem sido informados nos termos do artigo 29.o, n.os 2 a 6;
c)
Os sujeitos do ensaio ou, quando um sujeito do ensaio não puder dar o seu consentimento esclarecido, o seu representante legalmente autorizado, tiverem dado o seu consentimento esclarecido nos termos do artigo 29.o, n.os 1, 7 e 8;
d)
É salvaguardado o direito dos sujeitos do ensaio ao respeito da sua integridade física e mental, bem como à privacidade e à proteção dos dados que lhes dizem respeito nos termos da Diretiva 95/46/CE;
e)
O ensaio clínico foi concebido para limitar a dor, o desconforto, o medo e qualquer outro risco previsível para os sujeitos do ensaio ao mínimo possível, e tanto o limiar do risco como o grau de sofrimento são objeto de uma definição específica e de monitorização constante;
f)
Os cuidados médicos prestados aos sujeitos do ensaio são da responsabilidade de um médico devidamente qualificado ou, se for o caso, de um dentista qualificado;
g)
O sujeito do ensaio ou, quando este não puder dar o seu consentimento esclarecido, o seu representante legalmente autorizado, recebeu dados de contacto de uma entidade junto da qual é possível obter informações complementares em caso de necessidade;
h)
Os sujeitos do ensaio não foram submetidos a uma influência indevida, incluindo de natureza financeira, no sentido de participarem no ensaio clínico.
2. Sem prejuízo da Diretiva 95/46/CE, o promotor pode, no momento em que o sujeito do ensaio ou o seu representante legalmente autorizado dá o seu consentimento esclarecido para participar no ensaio clínico, pedir ao sujeito do ensaio ou, quando este não puder dar o seu consentimento esclarecido, ao seu representante legalmente autorizado o consentimento para utilizar os seus dados fora do âmbito do protocolo do ensaio clínico exclusivamente para fins científicos. O sujeito do ensaio, ou o seu representante legalmente autorizado, pode retirar esse consentimento em qualquer altura.
A investigação científica na qual são utilizados os dados fora do âmbito do protocolo do ensaio clínico deve ser realizada em conformidade com o direito aplicável em matéria de proteção de dados.
3. Os sujeitos do ensaio ou, quando este não puder dar o seu consentimento esclarecido, o seu representante legalmente autorizado podem, sem que daí decorra qualquer prejuízo e sem terem que apresentar qualquer justificação, retirar-se do ensaio clínico a qualquer momento através da revogação do seu consentimento esclarecido. Sem prejuízo da Diretiva 95/46/CE, a retirada do consentimento esclarecido não afeta as atividades já realizadas nem a utilização dos dados obtidos com base no consentimento esclarecido antes de este ter sido retirado.
Artigo 29.o
Consentimento esclarecido
1. O consentimento esclarecido deve ser reduzido a escrito e ser datado e assinado pela pessoa que realiza a entrevista a que se refere o n.o 2, alínea c), e pelo sujeito do ensaio ou, caso este não possa dar o consentimento esclarecido, pelo seu representante legalmente autorizado depois de ter sido devidamente informado em conformidade com o n.o 2. Quando o sujeito do ensaio não puder escrever, o consentimento pode ser dado e registado através de meios alternativos adequados na presença de, no mínimo, uma testemunha imparcial. Nesse caso, a testemunha deve assinar e datar o documento que contém o consentimento esclarecido. O sujeito do ensaio ou, caso este não possa dar o consentimento esclarecido, o seu representante legalmente autorizado devem receber uma cópia do documento (ou do registo) pelo qual foi dado o consentimento esclarecido. O consentimento esclarecido deve ser documentado. Deve ser concedido tempo adequado ao sujeito do ensaio ou ao seu representante legalmente autorizado para ponderar a sua decisão de participar no ensaio clínico.
2. As informações prestadas ao sujeito do ensaio ou, caso este não possa dar o consentimento esclarecido, ao seu representante legalmente autorizado para efeitos da obtenção do seu consentimento esclarecido devem:
a)
Permitir ao sujeito do ensaio ou ao seu representante legalmente autorizado compreender:
i)
a natureza, os objetivos, os benefícios, as consequências, os riscos e os inconvenientes do ensaio clínico,
ii)
os direitos e garantias em matéria de proteção do sujeito do ensaio, em particular o seu direito de recusar participar no ensaio clínico e o direito de se retirar do mesmo em qualquer altura sem que daí decorra qualquer prejuízo e sem ter que justificar tal decisão,
iii)
as condições em que será realizado o ensaio clínico, incluindo a duração prevista para a participação dos sujeitos no mesmo, e
iv)
as possíveis modalidades de tratamento alternativas, incluindo as medidas de acompanhamento se a participação do sujeito no ensaio clínico for interrompida;
b)
Ser exaustivas, concisas, claras, relevantes e compreensíveis para um leigo e;
c)
Ser fornecidas no âmbito de uma entrevista prévia com um membro da equipa de investigação devidamente qualificado em conformidade com o direito nacional do Estado-Membro em causa;
d)
Incluir informações relativas ao sistema de compensação por danos aplicável a que se refere o artigo 76, n.o 1; e
e)
Incluir o número UE do ensaio, bem como informação sobre a disponibilidade dos resultados do ensaio clínico, nos termos do n.o 6.
3. As informações referidas no n.o 2 devem ser reduzidas a escrito e disponibilizadas ao sujeito do ensaio ou, quando este não puder dar o seu consentimento esclarecido, ao seu representante legalmente autorizado.
4. Durante a entrevista a que se refere o n.o 2, alínea c), deve ser dada especial atenção às necessidades de informação de populações de doentes específicas e de sujeitos de ensaio individuais, bem como aos métodos utilizados para dar essa informação.
5. Deve confirmar-se, durante a entrevista a que se refere o n.o 2, alínea c), que o sujeito do ensaio compreendeu as informações.
6. O sujeito do ensaio deve ser informado de que o resumo dos resultados do ensaio clínico e um resumo apresentado em termos compreensíveis para um leigo são disponibilizados na base de dados da UE a que se refere o artigo 81.o («base de dados da UE»), de acordo com o artigo 37.o, n.o 4, independentemente dos resultados do ensaio clínico, e, na medida do possível, sobre a data em que os resumos estarão disponíveis.
7. O presente regulamento é aplicável sem prejuízo do direito nacional que imponha que, no formulário de consentimento esclarecido, podem exigir-se ambas as assinaturas da pessoa incapaz e do seu representante legalmente autorizado.
8. O presente regulamento é aplicável sem prejuízo do direito nacional que imponha que, além do consentimento esclarecido dado pelo representante legalmente autorizado, um menor capaz de formar uma opinião e de avaliar as informações que lhe são fornecidas deve igualmente dar o seu assentimento a fim de participar num ensaio clínico.
Artigo 30.o
Consentimento esclarecido em ensaios clínicos por grupos
1. Se um ensaio clínico for realizado exclusivamente num Estado-Membro, esse Estado-Membro pode, sem prejuízo do artigo 35.o, e em derrogação do artigo 28.o, n.o 1, alíneas b), c) e g), do artigo 29.o, n.o 1, do artigo 29.o, n.o 2, alínea c), do artigo 29.o, n.os 3, 4 e 5, do artigo 31.o, n.o 1, alíneas a), b), e c), e do artigo 32.o, n.o 1, alíneas a), b) e c) autorizar o investigador a obter o consentimento esclarecido por meio simplificado previsto no n.o 2 do presente artigo, desde que estejam preenchidas todas as condições estabelecidas no n.o 3 do presente artigo.
2. Para os ensaios clínicos que satisfazem as condições previstas no n.o 3, considera-se que o consentimento esclarecido foi obtido se:
a)
As informações exigidas nos termos do artigo 29.o, n.o 2, alíneas a), b), d) e e), são fornecidas em conformidade com o estabelecido no protocolo antes da inclusão do sujeito no ensaio clínico e especificam, em particular, que o sujeito pode recusar participar no ensaio clínico ou retirar-se dele em qualquer altura, sem que daí decorra qualquer prejuízo; e
b)
Depois de ter sido informado, o potencial sujeito do ensaio não se opõe a participar no ensaio clínico.
3. O consentimento esclarecido pode ser obtido por meio simplificado tal como estabelecido no n.o 2, desde que estejam reunidas todas as condições seguintes:
a)
O meio simplificado de obtenção do consentimento esclarecido respeita a legislação do Estado-Membro em causa;
b)
A metodologia do ensaio clínico exige que grupos de sujeitos, em vez de sujeitos individuais, recebam diferentes medicamentos experimentais no âmbito de um ensaio clínico;
c)
O ensaio clínico é um ensaio com mínima intervenção e os medicamentos experimentais são utilizados em conformidade com os termos da autorização de introdução no mercado;
d)
Não são realizadas quaisquer intervenções para além do tratamento padrão dos sujeitos em causa;
e)
O protocolo justifica as razões para a obtenção de consentimento esclarecido por meio simplificado, e descreve o alcance das informações prestadas aos sujeitos, bem como as modalidades de prestação de informações.
4. O investigador deve documentar todas as recusas e retiradas do ensaio e garantir que não são recolhidos quaisquer dados para o ensaio clínico de sujeitos que nele se recusem a participar ou que se tenham retirado do mesmo.
Artigo 31.o
Ensaios clínicos em sujeitos incapazes
1. No caso de sujeitos incapazes que não tenham dado, nem recusado dar, o seu consentimento esclarecido antes do início da sua incapacidade, um ensaio clínico apenas pode ser realizado se, para além das condições previstas no artigo 28.o, estiverem reunidas todas as condições seguintes:
a)
Foi obtido o consentimento esclarecido do seu representante legalmente autorizado;
b)
O sujeito incapaz recebeu as informações referidas no artigo 29.o, n.o 2, de forma adequada tendo em conta a sua capacidade de compreensão das mesmas;
c)
O investigador respeita o desejo explícito de um sujeito incapaz que possa formar uma opinião e avaliar as informações referidas no artigo 29.o, n.o 2, de se recusar a participar ou de ser retirado do ensaio clínico a qualquer momento;
d)
Não são concedidos quaisquer incentivos nem benefícios financeiros aos sujeitos do ensaio ou aos seus representantes legalmente autorizados, além de uma compensação limitada à cobertura de despesas ou perdas de remuneração incorridas pela participação no ensaio clínico;
e)
O ensaio clínico é essencial para os sujeitos incapazes e não é possível obter dados de validade comparável em ensaios clínicos realizados com pessoas capazes de dar o seu consentimento esclarecido ou através de outros métodos de investigação;
f)
O ensaio clínico está diretamente relacionado com o quadro clínico do sujeito do ensaio;
g)
Há motivos de natureza científica para esperar que a participação no ensaio clínico comporte:
i)
benefícios diretos para o sujeito incapaz que superem os riscos e sobrecargas inerentes ao ensaio, ou
ii)
algum benefício para a população representada pelos sujeitos incapazes em causa, quando o ensaio clínico está diretamente relacionado com o quadro clínico que põe a vida do sujeito em perigo ou o debilita e quando o ensaio clínico implica apenas um risco e uma sobrecarga mínimos para o sujeito incapaz em causa em comparação com o tratamento padrão correspondente à sua condição.
2. O n.o 1, alínea g), subalínea ii), não prejudica as regras nacionais mais rigorosas que proíbem a realização de tais ensaios clínicos em sujeitos incapazes quando não há motivos de natureza científica para esperar que a participação no ensaio clínico comporte benefícios diretos para o sujeito incapaz que superem os riscos e inconvenientes envolvidos.
3. O sujeito do ensaio deve, na medida do possível, tomar parte no procedimento de consentimento esclarecido.
Artigo 32.o
Ensaios clínicos em menores
1. Um ensaio clínico apenas pode ser realizado em menores se, para além das condições enunciadas no artigo 28.o, estiverem reunidas todas as condições seguintes:
a)
Foi obtido o consentimento esclarecido do seu representante legalmente autorizado;
b)
Os menores receberam, por parte dos investigadores ou membros da equipa de investigação dotados de formação ou experiência de trabalho com crianças, as informações referidas no artigo 29.o, n.o 2, de modo adaptado à sua idade e maturidade mental;
c)
O investigador respeita o desejo explícito do menor, quando este for capaz de formar uma opinião e de avaliar as informações referidas no artigo 29.o, n.o 2, de se recusar a participar ou de ser retirado do ensaio clínico a qualquer momento;
d)
Não são concedidos quaisquer incentivos nem benefícios financeiros ao sujeito do ensaio ou ao seu representante legalmente autorizado além de uma compensação limitada à cobertura de despesas ou perdas de remuneração incorridas pela participação no ensaio clínico;
e)
O ensaio clínico tem como finalidade a investigação de tratamentos para um quadro clínico que apenas se verifica em menores ou é essencial no que diz respeito a menores para validar dados obtidos em ensaios clínicos realizados com pessoas capazes de dar o seu consentimento esclarecido ou através de outros métodos de investigação;
f)
O ensaio clínico tem uma relação direta com o quadro clínico do menor em causa ou, pela sua natureza, apenas pode ser realizado em menores;
g)
Há motivos de natureza científica para esperar que a participação no ensaio clínico comporte:
i)
benefícios diretos para o menor em causa que superem os riscos e inconvenientes envolvidos, ou
ii)
algum benefício para a população representada pelo menor em causa e que esse ensaio clínico implique apenas um risco e um inconveniente mínimos para o menor em causa em comparação com o tratamento padrão correspondente à sua condição.
2. O menor deve tomar parte no procedimento de consentimento esclarecido de modo adaptado à sua idade e maturidade mental.
3. Sempre que, no decurso do ensaio clínico, o menor atinja a idade legal para dar o consentimento esclarecido, de acordo com a legislação do Estado-Membro em causa, deve obter-se expressamente o seu consentimento esclarecido antes de o sujeito do ensaio poder continuar a sua participação no ensaio clínico.
Artigo 33.o
Ensaios clínicos em grávidas ou lactantes
Um ensaio clínico apenas pode ser realizado em grávidas ou lactantes se, para além das condições enunciadas no artigo 28.o, estiverem reunidas as condições seguintes:
a)
O ensaio clínico possivelmente comporta benefícios diretos para a saúde das grávidas ou lactantes em causa, ou para a saúde do embrião, do feto ou do recém-nascido, que superam os riscos e sobrecargas que o ensaio clínico implica; ou
b)
Se o ensaio clínico não comporta benefícios diretos para a saúde das grávidas ou lactantes em causa, ou para a saúde do embrião, do feto ou do recém-nascido, pode ser realizado apenas se estiverem reunidas as condições seguintes:
i)
não é possível realizar um ensaio clínico com eficácia comparável em mulheres que não estejam grávidas ou que não sejam lactantes,
ii)
o ensaio clínico contribui para a obtenção de resultados capazes de produzir efeitos benéficos nas grávidas ou lactantes, ou noutras mulheres, para efeitos de reprodução, ou noutros embriões, fetos ou crianças, e
iii)
o ensaio clínico representa um risco mínimo para as grávidas ou lactantes em causa e para o embrião, feto ou recém-nascido, e impõe-lhes uma sobrecarga mínima.
c)
Se a investigação for realizada em lactantes, é dispensado um cuidado particular para evitar qualquer impacto adverso na saúde da criança; e
d)
Não são concedidos quaisquer incentivos nem benefícios financeiros ao sujeito do ensaio além de uma compensação limitada à cobertura de despesas ou perdas de remuneração incorridas pela participação no ensaio clínico.
Artigo 34.o
Medidas nacionais complementares
Os Estados-Membros podem manter as medidas complementares que dizem respeito às pessoas que se encontrem a cumprir o serviço militar obrigatório, às pessoas privadas de liberdade, às pessoas que, por força de uma decisão judicial, não podem participar em ensaios clínicos e às pessoas residentes em instituições de cuidados de saúde.
Artigo 35.o
Ensaios clínicos em situações de emergência
1. Em derrogação do disposto no artigo 28.o, n.o 1, alíneas b) e c), no artigo 31.o, n.o 1, alíneas a) e b), e no artigo 32.o, n.o 1, alíneas a) e b), pode ser obtido o consentimento esclarecido para participar num ensaio clínico e podem ser fornecidas informações sobre o ensaio clínico após a decisão de incluir o sujeito no ensaio clínico, contanto que essa decisão seja tomada no momento da primeira intervenção no sujeito do ensaio, de acordo com o protocolo relativo à realização desse ensaio clínico, e que estejam reunidas todas as condições seguintes:
a)
Devido à urgência da situação, causada por uma situação clínica repentina de perigo de vida ou outra situação grave, o sujeito do ensaio não pode dar o consentimento esclarecido prévio nem receber informações prévias;
b)
Existem motivos de natureza científica para esperar que a participação do sujeito no ensaio clínico tenha potencial para gerar um benefício direto relevante para o sujeito do ponto de vista clínico que se traduza numa melhoria mensurável no plano médico suscetível de aliviar o sofrimento e/ou melhorar o estado de saúde do sujeito do ensaio, ou o diagnóstico do seu quadro clínico;
c)
Não é possível, dentro dos limites de intervalo terapêutico, fornecer todas as informações prévias e obter o consentimento esclarecido prévio do seu representante legalmente autorizado;
d)
O investigador certifica que não tem conhecimento de quaisquer objeções à participação no ensaio clínico anteriormente expressas pelo sujeito;
e)
O ensaio clínico tem uma relação direta com o quadro clínico do sujeito do ensaio, o qual torna impossível, dentro dos limites do intervalo terapêutico, obter o consentimento esclarecido prévio do sujeito do ensaio ou do seu representante legalmente autorizado e fornecer informações prévias, e o ensaio clínico apenas pode, pela sua natureza, ser realizado em situações de emergência;
f)
O ensaio clínico representa um risco mínimo para o sujeito do ensaio e impõe-lhe uma sobrecarga mínima em comparação com o tratamento padrão correspondente à condição do sujeito.
2. Na sequência de uma intervenção em aplicação do n.o 1, é necessário solicitar o consentimento esclarecido nos termos do artigo 29.o para a continuação da participação do sujeito no ensaio clínico, e as informações sobre o ensaio clínico devem ser dadas, em conformidade com os seguintes requisitos:
a)
No que diz respeito a sujeitos incapazes e a menores, o consentimento esclarecido deve ser solicitado pelo investigador junto do seu representante legalmente autorizado sem demora indevida e as informações referidas no artigo 29.o, n.o 2, devem ser fornecidas ao sujeito do ensaio e ao seu representante legalmente autorizado assim que possível;
b)
No que diz respeito a outros sujeitos do ensaio, o consentimento esclarecido deve ser solicitado sem demora indevida pelo investigador junto do sujeito do ensaio ou do seu representante legalmente autorizado, consoante o que se proporcionar primeiro, e as informações referidas no artigo 29.o, n.o 2, devem ser fornecidas assim que possível ao sujeito do ensaio ou ao seu representante legalmente autorizado, consoante o que se proporcionar primeiro.
Para efeitos da alínea b), se o consentimento esclarecido tiver sido dado pelo representante legalmente autorizado, deve obter-se o consentimento esclarecido para a continuação da participação no ensaio junto do sujeito do ensaio assim que este for capaz de o dar.
3. Se o sujeito do ensaio ou, se for esse o caso, o seu representante legal autorizado não consentir a continuação da investigação, é informado de que lhe assiste o direito de se opor à utilização dos dados obtidos a partir do ensaio clínico.
CAPÍTULO VI
INÍCIO, CONCLUSÃO, INTERRUPÇÃO TEMPORÁRIA E CONCLUSÃO ANTECIPADA DE UM ENSAIO CLÍNICO
Artigo 36.o
Notificação do início de um ensaio clínico e do final do recrutamento dos sujeitos do ensaio
1. O promotor deve notificar cada Estado-Membro em causa do início de um ensaio clínico no que se refere a esse Estado-Membro, através do portal da UE.
Essa notificação deve ser feita no prazo de 15 dias a contar do início do ensaio clínico nesse Estado-Membro.
2. O promotor deve notificar cada Estado-Membro em causa da primeira consulta do primeiro sujeito do ensaio no que se refere a esse Estado-Membro, através do portal da UE.
Essa notificação deve ser feita no prazo de 15 dias a contar da primeira consulta do primeiro sujeito do ensaio que se refere a esse Estado-Membro.
3. O promotor deve notificar cada Estado-Membro em causa do final do recrutamento de sujeitos para um ensaio clínico nesse Estado-Membro, através do portal da UE.
Essa notificação deve ser feita no prazo de 15 dias a contar do final do recrutamento dos sujeitos do ensaio. Em caso de reinício das atividades de recrutamento é aplicável o n.o 1.
Artigo 37.o
Conclusão de um ensaio clínico, interrupção temporária e conclusão antecipada de um ensaio clínico e apresentação dos resultados
1. O promotor deve notificar cada Estado-Membro em causa da conclusão de um ensaio clínico no que se refere a esse Estado-Membro, através do portal da UE.
Essa notificação deve ser feita no prazo de 15 dias a contar da conclusão do ensaio clínico nesse Estado-Membro.
2. O promotor deve notificar cada Estado-Membro em causa da conclusão de um ensaio clínico em todos os Estados-Membros em causa, através do portal da UE.
Essa notificação deve ser feita no prazo de 15 dias a contar da conclusão do ensaio clínico no último Estado-Membro em causa.
3. O promotor deve notificar cada Estado-Membro em causa da conclusão de um ensaio clínico em todos os Estados-Membros em causa e em todos os países terceiros onde o ensaio clínico foi realizado, através do portal da UE.
Essa notificação deve ser feita no prazo de 15 dias a contar da conclusão do ensaio clínico no último dos Estados-Membros em causa e países terceiros onde o ensaio clínico foi realizado.
4. Independentemente dos resultados de um ensaio clínico, no prazo de um ano a contar da conclusão de um ensaio clínico em todos os Estados-Membros em causa, o promotor deve enviar à base de dados da UE um resumo dos resultados do ensaio clínico. O conteúdo desse resumo consta do Anexo IV.
Deve ser acompanhado por um resumo escrito de forma compreensível para leigos. O conteúdo desse resumo consta do Anexo V.
Porém, quando, por motivos científicos descritos no protocolo, não for possível enviar um resumo dos resultados no prazo de um ano, esse resumo deve ser enviado assim que estiver disponível. Nesse caso, o protocolo deverá especificar em que momento os resultados serão enviados, juntamente com uma justificação.
Além do resumo dos resultados, se o ensaio clínico se destinar a ser utilizado para efeitos de obtenção de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento experimental, o requerente da autorização de introdução no mercado deve enviar à base de dados da UE o relatório de estudo clínico no prazo de 30 dias após a data em que a autorização de introdução no mercado foi concedida, o procedimento de concessão da autorização de introdução no mercado foi completado, ou o pedido de autorização de introdução no mercado foi retirado pelo requerente.
Para os casos em que o promotor decida partilhar dados não tratados numa base voluntária, a Comissão deve elaborar diretrizes sobre a formatação e a partilha desses dados.
5. O promotor deve notificar cada Estado-Membro em causa, através do portal da UE, em caso de interrupção temporária de um ensaio clínico em todos os Estados-Membros em causa por razões que não afetem a relação benefício-risco.
Essa notificação deve ser feita no prazo de 15 dias a contar da interrupção temporária do ensaio clínico em todos os Estados-Membros em causa e incluir as razões para tal medida.
6. Quando um ensaio clínico temporariamente interrompido referido no n.o 5 for reiniciado, o promotor deve notificar cada Estado-Membro em causa através do portal da UE.
Essa notificação deve ser feita no prazo de 15 dias a contar do reinício do ensaio clínico temporariamente interrompido em todos os Estados-Membros em causa.
7. Se um ensaio clínico que tiver sido interrompido temporariamente não for reiniciado no prazo de dois anos, considera-se que a data de caducidade desse prazo ou a data da decisão do promotor de não reiniciar o ensaio clínico, consoante o que se verificar primeiro, é a data de conclusão do ensaio clínico. Em caso de conclusão antecipada do ensaio clínico, considera-se que a data da conclusão antecipada é a data de conclusão do ensaio clínico.
Em caso de cessação antecipada do ensaio clínico por razões que não afetem a relação benefício-risco, o promotor deve notificar cada Estado-Membro em causa, através do portal da UE, das razões para tal medida e, se for caso disso, das medidas de acompanhamento dos sujeitos.
8. Sem prejuízo do disposto no n.o 4, quando o protocolo do ensaio clínico previr uma data de análise dos dados intermédios anterior à conclusão do ensaio clínico, e os respetivos resultados do ensaio clínico estiverem disponíveis, deve enviar-se um resumo desses resultados à base de dados da UE no prazo de um ano a contar da data de análise dos dados intermédios.
Artigo 38.o
Interrupção temporária ou conclusão antecipada pelo promotor por motivo de segurança dos sujeitos do ensaio
1. Para efeitos do presente regulamento, a interrupção temporária ou a conclusão antecipada de um ensaio clínico devido a uma alteração da relação benefício-risco será notificada aos Estados-Membros através do portal da UE.
A notificação deve ser feita sem demora indevida, mas o mais tardar no prazo de 15 dias a contar da data da interrupção temporária ou da conclusão antecipada. Deve incluir as razões para tal medida e especificar as medidas de acompanhamento.
2. O reinício do ensaio clínico após a interrupção temporária referida no n.o 1 é considerado uma alteração substancial sujeita ao procedimento de autorização previsto no Capítulo III.
Artigo 39.o
Atualização do conteúdo do resumo dos resultados e do resumo para leigos
A Comissão fica habilitada a adotar atos delegados, nos termos do artigo 89.o, a fim de alterar os Anexos IV e V, a fim de os adaptar ao progresso técnico ou ter em conta a evolução da regulamentação a nível internacional, na qual a União ou os Estados-Membros estejam envolvidos, no domínio dos ensaios clínicos.
CAPÍTULO VII
COMUNICAÇÃO DE INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA NO CONTEXTO DE UM ENSAIO CLÍNICO
Artigo 40.o
Base de dados eletrónica para a comunicação de informações de segurança
1. A Agência Europeia de Medicamentos criada pelo Regulamento (CE) n.o 726/2004 («Agência») deve estabelecer e manter uma base de dados eletrónica para a comunicação das informações previstas nos artigos 42.o e 43.o Essa base de dados deve ser um módulo da base de dados referida no artigo 24.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004 («base de dados Eudravigilance»).
2. A Agência, em colaboração com os Estados-Membros, deve criar um formulário estruturado padrão acessível na Web, para os promotores notificarem à base de dados a que se refere o n.o 1 as suspeitas de reações adversas graves inesperadas.
Artigo 41.o
Notificação de acontecimentos adversos e de acontecimentos adversos graves pelo investigador ao promotor
1. O investigador deve registar e documentar os acontecimentos adversos ou resultados laboratoriais anormais definidos no protocolo como determinantes para a avaliação de segurança e deles notificar o promotor, de acordo com os requisitos de notificação e dentro dos prazos especificados no protocolo.
2. O investigador deve registar e documentar todos os acontecimentos adversos, salvo disposição em contrário no protocolo. O investigador deve comunicar ao promotor todos os acontecimentos adversos graves ocorridos com sujeitos por si tratados no ensaio clínico, salvo disposição em contrário no protocolo.
O investigador deve notificar ao promotor acontecimentos adversos graves, sem demora indevida, mas num prazo não superior a 24 horas a contar da tomada de conhecimento dos acontecimentos, a menos que, no caso de determinados acontecimentos adversos graves, o protocolo preveja que não carecem de notificação imediata. Se pertinente, o investigador deve enviar ao promotor um relatório de seguimento para permitir que este avalie se o acontecimento adverso grave tem impacto na relação benefício-risco do ensaio clínico.
3. O promotor deve conservar registos pormenorizados de todos os acontecimentos adversos que lhe são notificados pelo investigador.
4. Se, após concluído o ensaio clínico, o investigador tomar conhecimento da ocorrência de um acontecimento adverso grave num sujeito por si tratado, com suspeita de relação causal com o medicamento experimental, o investigador deve, sem demora indevida, notificar o acontecimento adverso grave ao promotor.
Artigo 42.o
Notificação de suspeitas de reações adversas graves inesperadas pelo promotor à Agência
1. O promotor de um ensaio clínico conduzido em pelo menos um Estado-Membro deve transmitir por via eletrónica e sem demora à base de dados referida no artigo 40.o, n.o 1, todas as seguintes informações relevantes relativas a suspeitas de reações adversas graves:
a)
Todas as suspeitas de reações adversas graves inesperadas a medicamentos experimentais ocorridas nesse ensaio clínico, independentemente de a suspeita de reação adversa grave inesperada ter ocorrido num centro de ensaio clínico na União ou num país terceiro;
b)
Todas as suspeitas de reações adversas graves inesperadas relacionadas com a mesma substância ativa, independentemente da forma farmacêutica, da dosagem ou da indicação em estudo, constante de medicamentos experimentais utilizados no ensaio clínico conduzido exclusivamente num país terceiro, se esse ensaio clínico for promovido:
i)
por esse promotor, ou
ii)
por outro promotor que faça parte da mesma empresa-mãe que o promotor do ensaio clínico ou que desenvolva um medicamento em conjunto, mediante acordo formal, com o promotor do ensaio clínico. Para este efeito, o fornecimento do medicamento experimental ou de informações sobre questões de segurança a um futuro potencial titular de uma autorização de introdução no mercado não pode ser considerado um desenvolvimento conjunto; e
c)
Todas as suspeitas de reações adversas graves inesperadas a medicamentos experimentais que ocorram em qualquer um dos sujeito do ensaio clínico, identificadas pelo promotor ou das quais este tome conhecimento após a conclusão do ensaio clínico.
2. O prazo da notificação das suspeitas de reações adversas graves inesperadas pelo promotor à Agência deve ter em conta a gravidade da reação, devendo ser o seguinte:
a)
No caso de suspeitas de reações adversas graves inesperadas que tenham causado, ou possam causar, a morte, o mais rapidamente possível e, em todo o caso, no prazo de sete dias a contar da notificação da reação ao promotor;
b)
No caso de suspeitas de reações adversas graves inesperadas que não sejam mortais nem ponham a vida em perigo, no prazo de 15 dias a contar da notificação da reação ao promotor;
c)
No caso de suspeitas de reações adversas graves inesperadas inicialmente consideradas como não tendo causado a morte ou não pondo a vida em perigo, mas que se vem a descobrir causarem ou poderem causar a morte, o mais rapidamente possível e, em todo o caso, no prazo de sete dias a contar da notificação, ao promotor, da reação mortal ou que põe a vida em perigo.
Quando necessário, para assegurar a notificação atempada, o promotor pode apresentar um relatório inicial incompleto, seguido de um relatório completo, em conformidade com o Anexo III, ponto 2.4.
3. Quando um promotor tenha obtido o acordo do Estado-Membro em causa, mas não tenha a possibilidade de transmitir as informações à base de dados referida no artigo 40.o, n.o 1, devido a falta de recursos, pode notificá-las ao Estado-Membro em que a suspeita de reação adversa grave inesperada tiver ocorrido. Esse Estado-Membro deve notificar a suspeita de reação adversa grave inesperada em conformidade com o disposto no n.o 1 do presente artigo.
Artigo 43.o
Apresentação de um relatório anual pelo promotor à Agência
1. No que se diz respeito a medicamentos experimentais que não sejam placebos, o promotor deve apresentar anualmente à Agência, através da base de dados referida no artigo 40.o, n.o 1, um relatório sobre a segurança de cada medicamento experimental utilizado num ensaio clínico do qual seja promotor.
2. No caso de um ensaio clínico que envolva a utilização de vários medicamentos experimentais, o promotor pode, se previsto no protocolo, apresentar um único relatório de segurança sobre a totalidade dos medicamentos experimentais utilizados no ensaio clínico.
3. O relatório anual referido no n.o 1 deve conter apenas dados agregados e anonimizados.
4. A obrigação referida no n.o 1 inicia-se com a primeira autorização de um ensaio clínico em conformidade com o presente regulamento. Termina com a conclusão do último ensaio clínico realizado pelo promotor com o medicamento experimental.
Artigo 44.o
Avaliação pelos Estados-Membros
1. A Agência deve transmitir, por via eletrónica, aos Estados-Membros relevantes as informações comunicadas em conformidade com o artigo 42.o e o artigo 43.o.
2. Os Estados-Membros devem cooperar na avaliação das informações comunicadas em conformidade com o artigo 42.o e o artigo 43.o. A Comissão pode criar ou alterar, por meio de atos de execução, as normas para essa cooperação. Os referidos atos de execução são adotados pelo procedimento de exame a que se refere o artigo 88.o, n.o 2.
3. A comissão de ética responsável deve participar na avaliação das informações referidas nos n.os 1 e 2, se tal estiver previsto no direito do Estado-Membro em causa.
Artigo 45.o
Aspetos técnicos
Os aspetos técnicos relativos à comunicação de informações de segurança em conformidade com os artigos 41.o a 44.o constam do anexo III. Se necessário, no intuito de aumentar o nível de proteção dos sujeitos, a Comissão fica habilitada a adotar atos delegados, nos termos do artigo 89.o, a fim de alterar o anexo III tendo em vista qualquer dos seguintes objetivos:
a)
Melhorar as informações sobre a segurança dos medicamentos;
b)
Adaptar os requisitos técnicos ao progresso técnico;
c)
Ter em consideração a evolução da regulamentação a nível internacional no domínio dos requisitos de segurança dos ensaios clínicos autorizados por organismos no âmbito dos quais a União ou os Estados-Membros participam.
Artigo 46.o
Comunicação de informações relativas aos medicamentos auxiliares
A comunicação de informações de segurança relativas a medicamentos auxiliares deve ser feita em conformidade com o título IX, capítulo 3, da Diretiva 2001/83/CE.
CAPÍTULO VIII
REALIZAÇÃO DE UM ENSAIO CLÍNICO, SUPERVISÃO PELO PROMOTOR, FORMAÇÃO E EXPERIÊNCIA, MEDICAMENTOS AUXILIARES
Artigo 47.o
Conformidade com o protocolo e as boas práticas clínicas
O promotor de um ensaio clínico e o investigador devem assegurar que o ensaio clínico seja realizado em conformidade com o protocolo e com os princípios de boas práticas clínicas.
Sem prejuízo de qualquer outra disposição na legislação da União e das diretrizes da Comissão, o promotor e o investigador, aquando da elaboração do protocolo e para efeitos de aplicação do presente regulamento e do protocolo, devem ainda ter em devida conta as normas em matéria de qualidade e as diretrizes ICH sobre as boas práticas clínicas.
A Comissão deve disponibilizar publicamente as diretrizes ICH pormenorizadas em matéria de boas práticas clínicas referidas no segundo parágrafo.
Artigo 48.o
Monitorização
O promotor deve monitorizar adequadamente a realização de um ensaio clínico para assegurar a proteção dos direitos, da segurança e do bem-estar dos sujeitos do ensaio clínico, a fiabilidade e a robustez dos dados comunicados, bem como a condução do ensaio clínico em conformidade com o disposto no presente regulamento. O âmbito e a natureza da monitorização devem ser determinados pelo promotor com base numa avaliação que toma em conta todas as características do ensaio clínico, incluindo as seguintes:
a)
O facto de se tratar ou não de um ensaio clínico com mínima intervenção;
b)
O objetivo e a metodologia do ensaio clínico; e
c)
O grau de desvio da intervenção em relação à prática clínica normal.
Artigo 49.o
Idoneidade das pessoas envolvidas na realização do ensaio clínico
O investigador deve ser um médico, tal como definido no direito nacional, ou uma pessoa que exerça uma profissão reconhecida no Estado-Membro em causa para o exercício da atividade de investigação devido aos conhecimentos científicos e à experiência na prestação de cuidados a doentes que a mesma exija.
As outras pessoas envolvidas na realização de um ensaio clínico devem ter habilitações, formação e experiência consentâneas com o desempenho das respetivas tarefas.
Artigo 50.o
Adequação dos centros de ensaio clínico
As instalações em que se prevê realizar o ensaio clínico devem ser adequadas à condução do mesmo, em conformidade com os requisitos previstos no presente regulamento.
Artigo 51.o
Rastreabilidade, armazenamento, devolução e destruição de medicamentos experimentais
1. Os medicamentos experimentais devem ser rastreáveis. Devem ser armazenados, devolvidos e/ou destruídos por meios adequados e proporcionais ao objetivo de garantia da segurança dos sujeitos do ensaio e de fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico, tomando nomeadamente em conta o facto de o medicamento experimental ser ou não um medicamento experimental autorizado e de o ensaio clínico ser ou não um ensaio clínico com mínima intervenção.
O primeiro parágrafo é igualmente aplicável aos medicamentos auxiliares não autorizados.
2. As informações pertinentes relativas à rastreabilidade, armazenamento, devolução e destruição dos medicamentos referidas no n.o 1 devem constar do dossiê de pedido de autorização.
Artigo 52.o
Comunicação de infrações graves
1. O promotor deve notificar os Estados-Membros em causa de uma infração grave ao presente regulamento ou à versão do protocolo aplicável no momento da infração, através do portal da UE, sem demora indevida, mas no máximo no prazo de sete dias a contar da data em que dela teve conhecimento.
2. Para efeitos do presente artigo, entende-se por «infração grave» uma infração suscetível de afetar de modo significativo a segurança e os direitos de um sujeito do ensaio clínico ou a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos.
Artigo 53.o
Outras obrigações de comunicação relevantes para a segurança dos sujeitos do ensaio
1. O promotor deve notificar os Estados-Membros em causa, através do portal da UE, de todos os acontecimentos inesperados que afetem a relação benefício-risco do ensaio clínico mas não constituam suspeitas de reações adversas graves inesperadas tal como referidas no artigo 42.o Essa notificação deve ser efetuada sem demora indevida, mas no máximo no prazo de 15 dias a contar da data da notificação do acontecimento ao promotor.
2. O promotor deve apresentar aos Estados-Membros em causa, através do portal da UE, todos os relatórios de inspeção de autoridades de países terceiros relativos ao ensaio clínico. Se um Estado-Membro o solicitar, o promotor deve apresentar uma tradução do relatório ou do seu resumo numa língua oficial da UE indicada no pedido.
Artigo 54.o
Medidas de segurança urgentes
1. Quando um acontecimento inesperado for suscetível de afetar seriamente a relação benefício-risco, o promotor e o investigador devem tomar medidas de segurança urgentes adequadas para proteger os sujeitos do ensaio.
2. O promotor deve informar os Estados-Membros em causa desse acontecimento e das medidas tomadas, através do portal da UE.
Essa notificação deve ser feita sem demora indevida, mas no máximo no prazo de sete dias a contar da data em que foram tomadas as medidas.
3. O presente artigo é aplicável sem prejuízo do disposto nos capítulos III e VII.
Artigo 55.o
Brochura do investigador
1. O promotor deve fornecer ao investigador a brochura do investigador.
2. A brochura do investigador deve ser atualizada sempre que estejam disponíveis informações de segurança novas e pertinentes, e deve ser analisada pelo promotor pelo menos uma vez por ano.
Artigo 56.o
Registo, processamento, tratamento e conservação de informações
1. Todas as informações relativas aos ensaios clínicos devem ser registadas, processadas, tratadas e conservadas pelo promotor ou pelo investigador, conforme o caso, de forma a permitir a sua comunicação, interpretação e verificação rigorosas protegendo, ao mesmo tempo, a confidencialidade dos registos e dos dados pessoais referentes aos sujeitos dos ensaios, em conformidade com o direito aplicável em matéria de proteção de dados pessoais.
2. Devem ser postas em prática medidas técnicas e organizativas adequadas a fim de proteger as informações e os dados pessoais tratados contra o acesso, a comunicação, a difusão, a alteração ou a destruição não autorizados ou ilícitos ou a perda acidental, em especial quando o tratamento implica a transmissão através de uma rede.
Artigo 57.o
Processo permanente do ensaio clínico
O promotor e o investigador devem manter um processo permanente do ensaio clínico. O processo permanente do ensaio clínico deve conter sempre a documentação essencial sobre o mesmo, a qual permite verificar a condução do ensaio clínico e a qualidade dos dados gerados tomando em conta todas as características do ensaio, incluindo, designadamente, se se trata ou não de um ensaio clínico com mínima intervenção. O processo deve estar imediatamente à disposição e ser diretamente acessível, mediante pedido, aos Estados-Membros.
O processo permanente do ensaio clínico mantido pelo investigador e o processo mantido pelo promotor podem apresentar conteúdos diferentes, se tal se justificar devido à natureza diferente das responsabilidades do investigador e do promotor.
Artigo 58.o
Arquivo do processo permanente do ensaio clínico
Salvo se outra legislação da União exigir o arquivamento durante um período mais longo, o promotor e o investigador devem arquivar o conteúdo do processo permanente do ensaio clínico durante, pelo menos, 25 anos após a conclusão do ensaio clínico. No entanto, os processos clínicos dos sujeitos do ensaio devem ser arquivados em conformidade com o direito nacional.
O conteúdo do processo permanente do ensaio clínico deve ser arquivado de maneira a estar imediatamente à disposição e acessível às autoridades competentes, mediante pedido.
Qualquer mudança de propriedade do conteúdo do processo permanente do ensaio clínico deve ser documentada. O novo proprietário assume as responsabilidades estabelecidas no presente artigo.
O promotor deve nomear as pessoas que, na sua organização, são responsáveis pelos arquivos. O acesso aos arquivos ficará restrito a essas pessoas.
Os meios usados para arquivar o conteúdo do processo permanente do ensaio clínico devem permitir mantê-lo completo e legível durante todo o período referido no primeiro parágrafo.
Deve ser possível rastrear qualquer alteração ao conteúdo do processo permanente do ensaio clínico.
Artigo 59.o
Medicamentos auxiliares
1. Num ensaio clínico só podem ser utilizados medicamentos auxiliares autorizados.
2. O n.o 1 não é aplicável nos casos em que não estejam disponíveis na União medicamentos auxiliares autorizados ou nos casos em que não se possa razoavelmente esperar que o promotor utilize um medicamento auxiliar autorizado. Deve incluir-se no protocolo uma justificação desta circunstância.
3. Os Estados-Membros devem assegurar que medicamentos auxiliares não autorizados possam entrar nos respetivos territórios para fins de utilização num ensaio clínico nos termos do n.o 2.
CAPÍTULO IX
FABRICO E IMPORTAÇÃO DE MEDICAMENTOS EXPERIMENTAIS E DE MEDICAMENTOS AUXILIARES
Artigo 60.o
Âmbito de aplicação do presente capítulo
O presente capítulo é aplicável ao fabrico e à importação de medicamentos experimentais e de medicamentos auxiliares.
Artigo 61.o
Autorização de fabrico e de importação
1. O fabrico e a importação de medicamentos experimentais na União estão sujeitos à titularidade de uma autorização.
2. Para obter a autorização prevista no n.o 1, o requerente deve satisfazer os requisitos seguintes:
a)
Ter ao seu dispor, para o fabrico ou importação, instalações adequadas e suficientes, equipamento técnico e possibilidades de controlo conformes com os requisitos estabelecidos no presente regulamento;
b)
Dispor permanente e continuamente dos serviços de pelo menos uma pessoa qualificada que satisfaça as condições de qualificação enunciadas no artigo 49.o, n.os 2 e 3, da Diretiva 2001/83/CE (a seguir designada «pessoa qualificada»).
3. O requerente deve especificar, no pedido de autorização, os tipos e formas farmacêuticas do medicamento experimental fabricado ou importado, as operações de fabrico ou de importação, o processo de fabrico, quando relevante, o local em que os medicamentos experimentais são fabricados ou o local da União para onde são importados, bem como informações pormenorizadas sobre a pessoa qualificada.
4. Os artigos 42.o a 45.o e o artigo 46.o, alínea e), da Diretiva 2001/83/CE são aplicáveis com as necessárias adaptações à autorização referida no n.o 1.
5. O n.o 1 não se aplica aos seguintes processos:
a)
Re-rotulagem ou reacondicionamento, sempre que estas operações sejam efetuadas em hospitais, centros de saúde ou clínicas por farmacêuticos ou outras pessoas legalmente autorizadas no Estado-Membro em causa a efetuar tais processos e os medicamentos experimentais se destinem a ser utilizados exclusivamente em hospitais, centros de saúde ou clínicas, que participem no mesmo ensaio clínico no mesmo Estado-Membro;
b)
Preparação de medicamentos radiofarmacêuticos utilizados como medicamentos experimentais de diagnóstico sempre que esta operação seja efetuada em hospitais, centros de saúde ou clínicas por farmacêuticos ou outras pessoas legalmente autorizadas no Estado-Membro a efetuar tais operações e os medicamentos experimentais se destinem a ser utilizados exclusivamente em hospitais, centros de saúde ou clínicas, que participem no mesmo ensaio clínico no mesmo Estado-Membro;
c)
Preparação dos medicamentos referidos no artigo 3.o, n.os 1 e 2, da Diretiva 2001/83/CE a serem utilizados como medicamentos experimentais, sempre que esse processo seja realizado em hospitais, centros de saúde ou clínicas legalmente autorizados no Estado-Membro em causa a efetuar tais operações e os medicamentos experimentais se destinem a ser utilizados unicamente em hospitais, centros de saúde ou clínicas que participem no mesmo ensaio clínico no mesmo Estado-Membro;
6. Os Estados-Membros devem submeter as operações referidas no n.o 5 a requisitos adequados e proporcionais para garantir a segurança dos sujeitos do ensaio clínico e a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos. Devem ainda submeter as operações a inspeções periódicas.
Artigo 62.o
Responsabilidades da pessoa qualificada
1. A pessoa qualificada deve garantir que cada lote de medicamentos experimentais fabricados ou importados na União está em conformidade com os requisitos estabelecidos no artigo 63.o e deve certificar o cumprimento desses requisitos.
2. O certificado referido no n.o 1 deve ser disponibilizado pelo promotor a pedido do Estado-Membro em causa.
Artigo 63.o
Fabrico e importação
1. No fabrico de medicamentos experimentais devem ser aplicadas práticas de fabrico que garantam a qualidade desses medicamentos, de modo a proteger a segurança dos sujeitos do ensaio clínico e a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos (a seguir designadas «boas práticas de fabrico»). A Comissão fica habilitada a adotar atos delegados, nos termos do artigo 89.o, a fim de especificar os princípios e as diretrizes das boas práticas de fabrico, assim como as modalidades de inspeção, que garantam a qualidade dos medicamentos experimentais, tendo em conta a segurança dos sujeitos do ensaio ou a fiabilidade e robustez dos dados, o progresso técnico e a evolução da regulamentação a nível internacional na qual a União e os Estados-Membros estão envolvidos.
Além disso, a Comissão deve ainda adotar e publicar diretrizes pormenorizadas conformes com esses princípios de boas práticas de fabrico e revê-los sempre que necessário, para ter em conta o progresso científico e técnico.
2. O n.o 1 não se aplica aos processos referidos no artigo 61.o, n.o 5.
3. Os medicamentos experimentais importados na União devem ser fabricados de acordo com normas de qualidade pelo menos equivalentes às estabelecidas em aplicação do n.o 1.
4. Os Estados-Membros devem assegurar o cumprimento dos requisitos do presente artigo através da realização de inspeções.
Artigo 64.o
Alteração de medicamentos experimentais autorizados
Os artigos 61.o, 62.o e 63.o são aplicáveis aos medicamentos experimentais autorizados unicamente no que se refere a qualquer alteração de tais medicamentos não abrangida por uma autorização de introdução no mercado.
Artigo 65.o
Fabrico de medicamentos auxiliares
Os medicamentos auxiliares não autorizados e os medicamentos auxiliares autorizados que sejam alterados, não estando essa alteração abrangida por uma autorização de introdução no mercado, devem ser fabricados de acordo com as boas práticas de fabrico referidas no artigo 63.o, n.o 1, ou pelo menos com uma norma equivalente, a fim de garantir a qualidade devida.
CAPÍTULO X
ROTULAGEM
Artigo 66.o
Medicamentos experimentais não autorizados e medicamentos auxiliares não autorizados
1. As seguintes informações devem figurar na embalagem externa e no acondicionamento primário dos medicamentos experimentais não autorizados e dos medicamentos auxiliares não autorizados:
a)
Informações de identificação das pessoas de contacto ou das pessoas envolvidas no ensaio clínico;
b)
Informações de identificação do ensaio clínico;
c)
Informações de identificação do medicamento;
d)
Informações relacionadas com a utilização do medicamento.
2. As informações que devem figurar na embalagem externa e no acondicionamento primário devem garantir a segurança dos sujeitos do ensaio e a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, tendo simultaneamente em conta a conceção do ensaio clínico, bem como o facto de se tratar de um medicamento experimental ou de um medicamento auxiliar, ou ainda de um medicamento com características específicas.
As informações que devem figurar na embalagem externa e no acondicionamento primário devem ser claramente legíveis.
A lista de informações que devem figurar na embalagem externa e no acondicionamento primário consta do anexo VI.
Artigo 67.o
Medicamentos experimentais autorizados e medicamentos auxiliares autorizados
1. Os medicamentos experimentais autorizados e os medicamentos auxiliares autorizados devem ser rotulados:
a)
Em conformidade com o artigo 66.o, n.o 1; ou
b)
Em conformidade com o título V da Diretiva 2001/83/CE.
2. Não obstante o n.o 1, alínea b), sempre que as circunstâncias específicas de um ensaio clínico previstas no protocolo o exijam a fim de garantir a segurança dos sujeitos do ensaio e a fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos, devem figurar na embalagem externa e no acondicionamento primário dos medicamentos experimentais autorizados indicações complementares relativas à identificação do ensaio clínico e da pessoa de contacto. A lista destas informações complementares que devem figurar na embalagem externa e no acondicionamento primário consta do Anexo IV, secção C.
Artigo 68.o
Medicamentos radiofarmacêuticos utilizados como medicamentos experimentais ou como medicamentos auxiliares para diagnóstico médico
Os artigos 66.o e 67.o não se aplicam aos medicamentos radiofarmacêuticos utilizados como medicamentos experimentais de diagnóstico ou como medicamentos auxiliares de diagnóstico.
Os medicamentos referidos no primeiro parágrafo devem ser adequadamente rotulados a fim de garantir a segurança dos sujeitos dos ensaios e a fiabilidade e robustez dos dados neles produzidos.
Artigo 69.o
Idioma
O idioma das informações constantes do rótulo deve ser determinado pelo Estado-Membro em causa. O medicamento pode ser rotulado em vários idiomas.
Artigo 70.o
Atos delegados
A Comissão fica habilitada a adotar atos delegados, nos termos do artigo 89.o, para alterar o anexo VI a fim de garantir a segurança dos sujeitos dos ensaios clínicos e a fiabilidade e robustez dos dados neles produzidos ou para o adaptar ao progresso técnico.
CAPÍTULO XI
PROMOTOR E INVESTIGADOR
Artigo 71.o
Promotor
Um ensaio clínico pode ter um ou vários promotores.
Qualquer promotor pode, num contrato escrito, delegar qualquer uma ou a totalidade das suas funções numa pessoa, numa empresa, numa instituição ou numa organização. Essa delegação não afeta a responsabilidade do promotor, designadamente no que respeita à segurança dos sujeitos do ensaio e à fiabilidade e robustez dos dados nele produzidos.
O investigador e o promotor podem ser a mesma pessoa.
Artigo 72.o
Copromotor
1. Sem prejuízo do artigo 74.o, quando um ensaio clínico tiver mais de um promotor, todos os promotores assumem as responsabilidades do promotor estabelecidas no presente regulamento, salvo se os promotores decidirem em contrário num contrato escrito que defina as respetivas responsabilidades. Quando o contrato não especificar a que promotor é atribuída uma dada responsabilidade, esta incumbe a todos os promotores.
2. Em derrogação do n.o 1, os promotores são conjuntamente responsáveis pela designação:
a)
Um promotor responsável por assegurar o cumprimento das obrigações do promotor no âmbito dos procedimentos de autorização estabelecidos nos capítulos II e III;
b)
Um promotor responsável por ser o ponto de contacto para a receção de todas as perguntas sobre o ensaio clínico colocadas por sujeitos do ensaio, investigadores ou qualquer Estado-Membro em causa, e dar resposta às mesmas;
c)
Um promotor responsável por aplicar as medidas tomadas em conformidade com o artigo 77.o.
Artigo 73.o
Investigador principal
O investigador principal assegura que um ensaio clínico conduzido num centro de ensaio clínico cumpra os requisitos do presente regulamento.
O investigador principal atribui tarefas aos membros da equipa de investigadores de forma a não comprometer a segurança dos sujeitos do ensaio e a fiabilidade e robustez dos dados produzidos no ensaio clínico conduzido nesse centro de ensaio clínico.
Artigo 74.o.o
Representante legal do promotor na União
1. Quando o promotor de um ensaio clínico não estiver estabelecido na União, deve garantir que exista um representante legal, seja ele uma pessoa singular ou coletiva, estabelecido na União. Esse representante legal é responsável por assegurar o cumprimento das obrigações do promotor nos termos do presente regulamento, devendo ainda ser o destinatário de todas as comunicações com o promotor previstas no presente regulamento. Qualquer comunicação com esse representante legal deve ser considerada como comunicação com o promotor.
2. Os Estados-Membros podem decidir não aplicar o n.o 1 no que se refere aos ensaios clínicos a conduzir unicamente nos respetivos territórios, ou nestes e no território de um país terceiro, desde que garantam que o promotor estabelece pelo menos uma pessoa de contacto nos respetivos territórios relativamente a esse ensaio clínico, que deve ser o destinatário de todas as comunicações com o promotor, tal como previsto no presente regulamento.
3. No que respeita a ensaios clínicos conduzidos em mais de um Estado-Membro, todos os Estados-Membros podem optar por não aplicar o n.o 1, desde que garantam que o promotor estabelece pelo menos uma pessoa de contacto na União relativamente a esse ensaio clínico, que deve ser o destinatário de todas as comunicações com o promotor, tal como previsto no presente regulamento.
Artigo 75.o
Responsabilidade
O presente capítulo não afeta a responsabilidade civil e penal do promotor, do investigador ou das pessoas nas quais o promotor tenha delegado funções.
CAPÍTULO XII
COMPENSAÇÃO POR DANOS
Artigo 76.o
Compensação por danos
1. Os Estados-Membros devem assegurar que estão em vigor sistemas de indemnização de quaisquer danos sofridos por um sujeito em resultado da participação num ensaio clínico conduzido no seu território, sob a forma de seguro, garantia ou acordo semelhante, equivalente quanto à sua finalidade e adequado à natureza e à extensão do risco.
2. O promotor e o investigador devem utilizar o sistema referido no n.o 1 de forma adequada ao Estado-Membro em que o ensaio clínico é conduzido.
3. Os Estados-Membros não devem exigir do promotor qualquer utilização adicional do sistema referido no n.o 1 quando se trate de ensaios clínicos com mínima intervenção, cujos danos potencialmente sofridos por um sujeito do ensaio, em resultado da utilização do medicamento experimental em conformidade com o protocolo desse ensaio clínico específico no território desse Estado-Membro, estejam abrangidos pelo sistema de compensação aplicável já em vigor.
CAPÍTULO XIII
SUPERVISÃO PELOS ESTADOS-MEMBROS, INSPEÇÕES E CONTROLOS PELA UNIÃO
Artigo 77.o
Medidas corretivas a tomar pelos Estados-Membros
1. Quando um Estado-Membro em causa tiver razões justificadas para considerar que os requisitos estabelecidos no presente regulamento deixaram de ser cumpridos, pode tomar as seguintes medidas no seu território:
a)
Revogar a autorização de um ensaio clínico;
b)
Suspender um ensaio clínico;
c)
Exigir do promotor a alteração de qualquer aspeto do ensaio clínico.
2. Salvo nos casos em que seja necessária uma ação imediata, antes de o Estado-Membro em causa tomar das medidas referidas no n.o 1, deve solicitar o parecer do promotor e/ou do investigador. Este parecer deve ser emitido no prazo de sete dias.
3. Após tomar uma medida referida no n.o 1, o Estado-Membro em causa deve informar imediatamente todos os Estados-Membros em causa através do portal da UE.
4. Cada Estado-Membro em causa pode consultar os outros Estados-Membros em causa antes de tomar uma das medidas referidas no n.o 1.
Artigo 78.o
Inspeções efetuadas pelos Estados-Membros
1. Os Estados-Membros devem designar inspetores para realizar inspeções de modo a supervisionar o cumprimento do presente regulamento. Devem garantir que esses inspetores dispõem de qualificações e formação adequadas.
2. As inspeções devem ser realizadas sob a responsabilidade do Estado-Membro em que a inspeção se realiza.
3. Quando um Estado-Membro em causa pretender efetuar uma inspeção, no seu território ou num país terceiro, a um ou vários ensaios clínicos realizados em mais de um Estado-Membro, deve notificar da sua intenção os outros Estados-Membros em causa, a Comissão e a Agência, através do portal da UE, e informá-los das suas conclusões após a inspeção.
4. Os promotores não comerciais podem ficar isentos das taxas de inspeção, caso existam.
5. Por forma a utilizar eficazmente os recursos disponíveis e a evitar duplicações, a Agência deve coordenar a cooperação entre os Estados-Membros em causa em matéria das inspeções realizadas nos Estados-Membros, em países terceiros e das inspeções realizadas no âmbito de um pedido de autorização de introdução no mercado ao abrigo do Regulamento (CE) n.o 726/2004.
6. Após uma inspeção, o Estado-Membro sob cuja responsabilidade esta foi realizada deve elaborar um relatório de inspeção. Esse Estado-Membro deve facultar o relatório de inspeção à entidade inspecionada e ao promotor do ensaio clínico e deve transmiti-lo através do portal da UE.
7. A Comissão especifica, por meio de atos de execução, as modalidades dos procedimentos de inspeção, incluindo os requisitos de qualificação e de formação dos inspetores. Os referidos atos de execução são adotados pelo procedimento de exame a que se refere o artigo 88.o, n.o 2.
Artigo 79.o
Controlos efetuados pela União
1. A Comissão pode efetuar controlos para verificar:
a)
Se os Estados-Membros supervisionam corretamente o cumprimento do presente regulamento;
b)
Se o sistema regulamentar aplicável aos ensaios clínicos realizados fora da União garante que o ponto 8 da Introdução e Princípios Gerais do anexo I da Diretiva 2001/83/CE é cumprido;
c)
Se o sistema regulamentar aplicável aos ensaios clínicos realizados fora da União garante que o artigo 25.o, n.o 5, do presente regulamento é cumprido.
2. Os controlos efetuados pela União referidos no n.o 1, alínea a), devem ser organizados em colaboração com os Estados-Membros em causa.
A Comissão, em colaboração com os Estados-Membros, prepara um programa para os tipos de controlos referidos no n.o 1, alíneas b) e c).
A Comissão elabora um relatório sobre os resultados de cada controlo efetuado pela União. Esses relatórios devem incluir recomendações, se adequado. A Comissão deve apresentar esses relatórios através do portal da UE.
CAPÍTULO XIV
INFRAESTRUTURA INFORMÁTICA
Artigo 80.o
Portal da UE
A Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a Comissão, deve criar e manter um portal a nível da União, que constitua um ponto de entrada único para a apresentação de dados e informações relativos aos ensaios clínicos em conformidade com o presente regulamento. O portal da UE deve ser tecnicamente avançado e de fácil utilização, evitando trabalho desnecessário.
Os dados e as informações apresentados através do portal da UE devem ser armazenados na base de dados da UE.
Artigo 81.o
Base de dados da UE
1. A Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a Comissão, deve criar e manter a nível da União uma base de dados da UE. A Agência é considerada a autoridade responsável pela base de dados da UE e é responsável por evitar a duplicação desnecessária entre essa base de dados da UE e as bases EudraCT e EudraVigilance.
A base de dados da UE deve conter os dados e informações apresentados em conformidade com o presente regulamento.
Na base de dados da UE cada ensaio clínico deve ser identificado através de um único número UE do ensaio. O promotor deve fazer referência a este número UE do ensaio em todas as subsequentes solicitações relacionadas com esse ensaio clínico ou que a este se refiram.
2. A base de dados da UE deve ser criada a fim de permitir a cooperação entre as autoridades competentes dos Estados-Membros em causa, na medida do necessário para a aplicação do presente regulamento e para a pesquisa de ensaios clínicos específicos. Deve igualmente facilitar a comunicação entre os promotores e os Estados-Membros em causa e permitir que os promotores remetam para pedidos de autorização de um ensaio clínico ou de alteração substancial apresentados anteriormente. Deve igualmente permitir aos cidadãos da União o acesso a informações clínicas sobre medicamentos. Para o efeito, todos os dados contidos na base de dados da UE devem ser apresentados num formato facilmente acessível, todos os dados conexos devem ser agrupados por meio do número UE do ensaio, devendo ser fornecidas hiperligações que permitam estabelecer a ligação entre os dados e os documentos relacionados mantidos na base de dados da UE e nas outras bases de dados geridas pela Agência.
3. A base de dados da UE deve apoiar o registo e a apresentação no dicionário de medicamentos, constante da base de dados Eudravigilance, de todas os dados sobre os medicamentos sem autorização de introdução no mercado da União, e substâncias não autorizadas, como parte de um medicamento na União, necessárias para a manutenção do referido dicionário. Para este efeito, e ainda com o objetivo de permitir ao promotor remeter para pedidos anteriores, deve ser emitido um número de medicamento da UE para cada medicamento sem autorização de introdução no mercado, assim como um código de substância ativa da UE deve ser emitido para cada nova substância ativa não anteriormente autorizada na União como parte de um medicamento. Tal deve ser efetuado antes ou no decurso do pedido de autorização do primeiro ensaio clínico com o medicamento ou a substância ativa em causa, apresentado nos termos do presente regulamento. Esses números devem ser referidos em todos os subsequentes pedidos de ensaios clínicos e de alterações substanciais.
Os dados apresentados, nos termos do primeiro parágrafo, descrevendo os medicamentos e as substâncias devem cumprir as normas da União e internacionais em matéria de identificação de medicamentos e de substâncias ativas. Sempre que um medicamento experimental que já tenha uma autorização de introdução no mercado da União e/ou uma substância ativa que faça parte de um medicamento que tenha uma autorização de introdução no mercado da União sejam utilizados num ensaio clínico, os números do medicamento e da substância ativa em causa devem ser referidos no pedido de autorização desse ensaio clínico.
4. A base de dados da UE deve ser acessível ao público, exceto se se justificar manter a confidencialidade da totalidade ou de parte dos dados e informações nela contidos por qualquer dos seguintes motivos:
a)
Proteção de dados pessoais, em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 45/2001;
b)
Proteção de informações comerciais confidenciais, tendo nomeadamente em conta o estado da autorização de introdução no mercado do medicamento, a menos que seja invocado um interesse público prioritário que justifique a divulgação;
c)
Proteção de comunicações confidenciais entre Estados-Membros relacionadas com a elaboração do relatório de avaliação;
d)
Garantia da supervisão eficaz da realização de um ensaio clínico pelos Estados-Membros.
5. Sem prejuízo do n.o 4, a menos que seja invocado um interesse público prioritário que justifique a divulgação, os dados constantes do dossiê de pedido não devem ser acessíveis ao público antes de ser tomada a decisão sobre o ensaio clínico.
6. A base de dados da UE só pode conter dados pessoais na medida em que tal for necessário para efeitos do n.o 2.
7. Os dados pessoais dos sujeitos do ensaio não podem estar acessíveis ao público.
8. A interface do utilizador da base de dados da União deve estar disponível em todos as línguas oficiais da União.
9. O promotor deve atualizar permanentemente, na base de dados da UE, as informações sobre quaisquer alterações ao ensaio clínico que não sejam alterações substanciais mas sejam relevantes para a supervisão do ensaio clínico pelos Estados-Membros em causa.
10. A Agência, Comissão e os Estados-Membros devem assegurar que a pessoa em causa pode exercer efetivamente os seus direitos de informação, de acesso, de retificação e de oposição, em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 45/2001 e a legislação nacional de proteção de dados que transpõe a Diretiva 95/46/CE, respetivamente. Devem assegurar que a pessoa em causa pode exercer efetivamente o direito de acesso aos dados que lhe dizem respeito, bem como o direito à retificação ou apagamento dos dados inexatos ou incompletos. No âmbito das respetivas responsabilidades, a Agência, a Comissão e os Estados-Membros devem assegurar que os dados inexatos e tratados de forma ilícita são suprimidos, em conformidade com o direito aplicável. As retificações e supressões devem ser efetuadas com a maior brevidade possível, e o no máximo num prazo de 60 dias a contar da apresentação do pedido pela pessoa em causa.
Artigo 82.o
Funcionalidade do portal da UE e da base de dados da UE
1. A Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a Comissão, define as especificações funcionais do portal da UE e da base de dados da UE e fixa o calendário para a sua aplicação.
2. O Conselho de Administração da Agência deve, com base num relatório de auditoria independente, informar a Comissão após ter verificado que o portal da UE e a base de dados da UE se encontram plenamente operacionais e que os sistemas cumprem as especificações funcionais elaboradas nos termos do n.o 1.
3. A Comissão, após se certificar do cumprimento das condições previstas no n.o 2, publica um aviso para o efeito no Jornal Oficial da União Europeia.
CAPÍTULO XV
COOPERAÇÃO ENTRE OS ESTADOS-MEMBROS
Artigo 83.o
Pontos de contacto nacionais
1. Cada Estado-Membro deve designar um ponto de contacto nacional, a fim de facilitar os procedimentos previstos nos capítulos II e III.
2. Cada Estado-Membro deve comunicar esse ponto de contacto a que se refere o n.o 1 à Comissão. A Comissão publica uma lista dos pontos de contacto nacionais.
Artigo 84.o
Apoio da Agência e da Comissão
A Agência deve apoiar a cooperação entre os Estados-Membros no âmbito dos procedimentos de autorização estabelecidos nos capítulos II e III do presente regulamento através da manutenção e da atualização do portal da UE e da base de dados da UE, em conformidade com a experiência adquirida durante a aplicação do presente regulamento.
A Comissão deve apoiar a cooperação entre os Estados-Membros referidos no artigo 44.o, n.o 2.
Artigo 85.o
Grupo Consultivo e de Coordenação de Ensaios Clínicos
1. É estabelecido um Grupo Consultivo e de Coordenação de Ensaios Clínicos (GCEC), constituído pelos pontos de contacto nacionais referidos no artigo 83.o.
2. O GCEC tem as seguintes funções:
a)
Apoiar o intercâmbio de informações entre os Estados-Membros e a Comissão sobre a experiência adquirida no que respeita à execução do presente regulamento;
b)
Assistir a Comissão na prestação do apoio referido no artigo 84.o, segundo parágrafo;
c)
Preparar recomendações sobre os critérios de seleção do Estado-Membro relator.
3. O GCEC é presidido por um representante da Comissão.
4. O GCEC reunir-se a intervalos regulares e sempre que a situação o exija, a pedido da Comissão ou de um Estado-Membro. Os pontos são inscritos na ordem do dia da reunião a pedido da Comissão ou de um Estado-Membro.
5. O secretariado é assegurado pela Comissão.
6. O GCEC aprova o seu regulamento interno. O regulamento interno é tornado público.
CAPÍTULO XVI
TAXAS
Artigo 86.o
Princípio geral
O presente regulamento não obsta a que os Estados-Membros cobrem uma taxa pelas atividades nele previstas, desde que o montante da taxa seja estabelecido de modo transparente e com base em princípios de recuperação de custos. Os Estados-Membros podem fixar taxas reduzidas para ensaios clínicos não comerciais.
Artigo 87.o
Pagamento único por atividade e por Estado-Membro
Um Estado-Membro não pode exigir, para a avaliação prevista nos capítulos II e III, pagamentos múltiplos aos diferentes organismos envolvidos na avaliação.
CAPÍTULO XVII
ATOS DE EXECUÇÃO E ATOS DELEGADOS
Artigo 88.o
Procedimento de comité
1. A Comissão é assistida pelo Comité Permanente dos Medicamentos para Uso Humano criado pela Diretiva 2001/83/CE. Esse comité deve ser entendido como comité na aceção do Regulamento (UE) n.o 182/2011.
2. Caso se faça referência ao presente número, aplica-se o artigo 5.o do Regulamento (UE) n.o 182/2011.
Na falta de parecer do comité, a Comissão não pode adotar o projeto de ato de execução, aplicando-se o artigo 5.o, n.o 4, terceiro parágrafo, do Regulamento (UE) n.o 182/2011.
Artigo 89
Exercício da delegação
1. O poder de adotar atos delegados é conferido à Comissão nas condições estabelecidas no presente artigo.
2. O poder de adotar atos delegados referido nos artigos 27.o, 39.o e 45.o, no artigo 63.o, n.o 1, e no artigo 70.o é conferido à Comissão por um prazo de cinco anos a contar da data referida no artigo 99.o, segundo parágrafo. A Comissão elabora um relatório relativo à delegação de poderes pelo menos seis meses antes do final do prazo de cinco anos. A delegação de poderes é tacitamente prorrogada por prazos de igual duração, salvo se o Parlamento Europeu ou o Conselho a tal se opuserem pelo menos três meses antes do final de cada prazo.
3. A delegação de poderes referida nos artigos 27.o, 39.o e 45.o, no artigo 63.o, n.o 1, e no artigo 70.o pode ser revogada em qualquer momento pelo Parlamento Europeu ou pelo Conselho. A decisão de revogação põe termo à delegação dos poderes nela especificados. A decisão de revogação produz efeitos a partir do dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia ou de uma data posterior nela especificada. A decisão de revogação não afeta os atos delegados já em vigor.
4. Assim que adotar um ato delegado, a Comissão notifica-o simultaneamente ao Parlamento Europeu e ao Conselho.
5. Os atos delegados adotados nos termos dos artigos 27.o, 39.o e 45.o, do artigo 63.o, n.o 1, e do artigo 70.o só entram em vigor se não tiverem sido formuladas objeções pelo Parlamento Europeu ou pelo Conselho no prazo de dois meses a contar da notificação desse ato ao Parlamento Europeu e ao Conselho, ou se, antes do termo desse prazo, o Parlamento Europeu e o Conselho tiverem informado a Comissão de que não têm objeções a formular. O referido prazo é prorrogado por dois meses por iniciativa do Parlamento Europeu ou do Conselho.
CAPÍTULO XVIII
DISPOSIÇÕES DIVERSAS
Artigo 90.o
Requisitos específicos aplicáveis a grupos especiais de medicamentos
O presente regulamento não afeta a aplicação do direito nacional que proíba ou restrinja a utilização de qualquer tipo específico de células de origem humana ou animal, ou a venda, o fornecimento ou a utilização de medicamentos que contenham, sejam constituídos por, ou derivem dessas células, ou de medicamentos utilizados como abortivos, ou de medicamentos que contenham estupefacientes, na aceção das convenções internacionais pertinentes em vigor, tal como a Convenção Única de 1961 sobre os Estupefacientes, das Nações Unidas. Os Estados-Membros devem comunicar à Comissão o direito nacional em questão.
Não podem ser realizados quaisquer ensaios clínicos de terapia génica que deem origem a modificações na identidade genética germinal do sujeito.
Artigo 91.o
Relação com a demais legislação da União
O presente regulamento é aplicável sem prejuízo da Diretiva 97/43/Euratom do Conselho (13), da Diretiva 96/29/Euratom do Conselho (14), da Diretiva 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (15), da Diretiva 2004/23/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (16), da Diretiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (17), da Diretiva 2010/53/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (18), e da Diretiva 2009/41/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (19).
Artigo 92.o
Medicamentos experimentais, outros medicamentos e procedimentos, sem custos para o sujeito do ensaio
Sem prejuízo da competência dos Estados-Membros em matéria de definição das respetivas políticas de saúde e de organização e prestação de serviços de saúde e cuidados médicos, os custos dos medicamentos experimentais, dos medicamentos auxiliares, dos dispositivos médicos utilizados para a administração destes, bem como dos procedimentos especificamente exigidos pelo protocolo não devem ser suportados pelo sujeito do ensaio, salvo disposição em contrário no direito do Estado-Membro em causa.
Artigo 93.o
Proteção de dados
1. Os Estados-Membros devem aplicar a Diretiva 95/46/CE ao tratamento de dados pessoais efetuado nos Estados-Membros nos termos do presente regulamento.
2. O Regulamento (CE) n.o 45/2001 é aplicável ao tratamento de dados pessoais efetuado pela Comissão e pela Agência nos termos do presente regulamento.
Artigo 94.o
Sanções
1. Os Estados-Membros estabelecem as regras relativas às sanções aplicáveis às infrações ao presente regulamento e tomam as medidas necessárias para garantir a sua aplicação. As sanções previstas devem ser efetivas, proporcionadas e dissuasivas.
2. As sanções previstas no n.o 1 aplicam-se, entre outras, ao seguinte:
a)
Não cumprimento das disposições previstas no presente regulamento sobre a apresentação das informações que devem ser disponibilizadas ao público na base de dados da UE;
b)
Não cumprimento das disposições previstas no presente regulamento sobre a segurança dos sujeitos.
Artigo 95.o
Responsabilidade civil e penal
O presente regulamento é aplicável sem prejuízo do direito nacional e da União em matéria de responsabilidade civil e penal do promotor e do investigador.
CAPÍTULO XIX
DISPOSIÇÕES FINAIS
Artigo 96.o
Revogação
1. A Diretiva 2001/20/CE é revogada com efeitos a partir da data referida no artigo 99.o, segundo parágrafo.
2. As referências à Diretiva 2001/20/CE devem entender-se como sendo feitas ao presente regulamento e devem ser lidas de acordo com a tabela de correspondência constante do anexo VII.
Artigo 97.o
Reexame
No prazo de cinco anos após a data fixada no artigo 99.o, segundo parágrafo, e, posteriormente, de cinco em cinco anos, a Comissão deve apresentar ao Parlamento Europeu e ao Conselho um relatório sobre a aplicação do presente regulamento. Esse relatório deve incluir uma avaliação do impacto da aplicação do regulamento na evolução científica e tecnológica, informação exaustiva sobre os diferentes tipos de ensaios clínicos autorizados nos termos do presente regulamento e as medidas a adotar para manter a competitividade da investigação clínica europeia. A Comissão apresenta ainda, se adequado, uma proposta legislativa baseada nesse relatório, a fim de atualizar as disposições previstas no presente regulamento.
Artigo 98.o
Disposições transitórias
1. Em derrogação do artigo 96.o, n.o 1, do presente regulamento, caso o pedido de autorização de um ensaio clínico seja apresentado antes da data referida no artigo 99.o, segundo parágrafo, do presente regulamento, em aplicação da Diretiva 2001/20/CE, esse ensaio clínico continua a ser regulado por essa diretiva até três anos a contar da data referida nessa disposição.
2. Em derrogação do artigo 96.o, n.o 1, do presente regulamento, caso o pedido de autorização de um ensaio clínico seja apresentado entre seis meses após a data da publicação do aviso referido no artigo 82.o, n.o 3, do presente regulamento, e 18 meses após a data da publicação desse aviso ou, se a publicação desse aviso ocorrer antes de 28 de novembro de 2015, caso o referido pedido seja apresentado entre 28 de maio de 2016 e 28 de maio de 2017, esse ensaio clínico pode ser iniciado em conformidade com os artigos 6.o, 7.o e 9.o da Diretiva 2001/20/CE. Esse ensaio clínico continua a ser regulado pela referida diretiva até 42 meses após a data de publicação do aviso referido no artigo 82.o, n.o 3, do presente regulamento, ou, se essa publicação ocorrer antes de 28 de novembro de 2015 até 28 de maio de 2019.
Artigo 99.o
Entrada em vigor
O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.
O presente regulamento é aplicável a partir de seis meses após a publicação do aviso referido no artigo 82.o, n.o 3, mas nunca antes de 28 de maio de 2016.
O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados Membros.
Feito em Estrasburgo, em 16 de abril de 2014.