NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
GEDELEGEERDE VERORDENING (EU) Nr. 357/2014 VAN DE COMMISSIE
van 3 februari 2014
tot aanvulling van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad en van Verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad betreffende situaties waarin werkzaamheidsstudies na toelating kunnen worden vereist
(Voor de EER relevante tekst)
DE EUROPESE COMMISSIE,
Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,
Gezien Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (1), en met name artikel 22 ter,
Gezien Verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau (2), en met name artikel 10 ter,
Overwegende hetgeen volgt:
(1)
Besluiten over het verlenen van vergunningen voor geneesmiddelen moeten worden genomen op basis van de objectieve criteria kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het betrokken geneesmiddel, om ervoor te zorgen dat alleen geneesmiddelen met een goede kwaliteit in de handel worden gebracht en aan patiënten worden toegediend. Bijgevolg moeten voor nieuwe geneesmiddelen uitgebreide studies worden uitgevoerd, waaronder klinische werkzaamheidsstudies, voordat zij worden toegelaten.
(2)
Overeenkomstig artikel 21 bis, onder f), van Richtlijn 2001/83/EG en artikel 9, lid 4, onder c quater), van Verordening (EG) nr. 726/2004 kan het in specifieke situaties noodzakelijk zijn dat de gegevens die beschikbaar waren op het ogenblik dat de vergunning werd verleend, worden vervolledigd met aanvullende informatie over de werkzaamheid van een geneesmiddel, om vraagstukken te behandelen die niet konden worden opgelost voordat de vergunning voor het in de handel brengen werd verleend. Overeenkomstig artikel 22 bis, lid 1, onder b), van Richtlijn 2001/83/EG en artikel 10 bis, lid 1, onder b), van Verordening (EG) nr. 726/2004 kan in het kader van informatie na toelating bovendien worden vereist dat de vorige werkzaamheidsbeoordelingen in aanzienlijke mate worden herzien en kan om aanvullende, bevestigende gegevens over de werkzaamheid worden gevraagd terwijl de vergunning voor het in de handel brengen wordt gehandhaafd. In beide gevallen kunnen de nationale bevoegde autoriteiten, het Europees Geneesmiddelenbureau en de Commissie (hierna „de bevoegde autoriteiten” genoemd) de houder van een vergunning voor het in de handel brengen verplichten een werkzaamheidsstudie na toelating uit te voeren.
(3)
De verplichting een werkzaamheidsstudie na toelating uit te voeren moet gericht zijn op bepaalde, weldoordachte wetenschappelijke vraagstukken, die rechtstreekse gevolgen kunnen hebben voor de handhaving van de vergunning voor het in de handel brengen. Zij mag niet worden gebruikt als rechtvaardiging om voortijdig een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen. Overeenkomstig artikel 22 bis, lid 1, van Richtlijn 2001/83/EG en artikel 10 bis, lid 1, van Verordening (EG) nr. 726/2004 moet de verplichting om een dergelijke studie uit te voeren per geval worden gemotiveerd, waarbij rekening wordt gehouden met de eigenschappen van een geneesmiddel en de beschikbare gegevens. De studie moet de bevoegde autoriteiten en de houder van een vergunning voor het in de handel brengen noodzakelijke informatie verschaffen, hetzij om de oorspronkelijke elementen te vervolledigen, hetzij om na te gaan of op grond van de nieuwe gegevens die de studie heeft opgeleverd, de vergunning voor het in de handel brengen moet worden gehandhaafd als verleend, gewijzigd, geschorst of ingetrokken.
(4)
Artikel 22 ter van Richtlijn 2001/83/EG en artikel 10 ter van Verordening (EG) nr. 726/2004 verlenen de Commissie de bevoegdheid om situaties vast te stellen waarin werkzaamheidsstudies na toelating kunnen worden vereist. Met het oog op grotere transparantie en rechtszekerheid en in het licht van de ontwikkeling van de wetenschappelijke kennis is het wenselijk een lijst op te stellen van specifieke situaties en de omstandigheden die eventueel in aanmerking komen.
(5)
In verschillende therapeutische gebieden zijn surrogaateindpunten, zoals biomarkers of tumorkrimp in de oncologie, als middel gebruikt om in verkennende of bevestigende klinische studies de werkzaamheid van geneesmiddelen vast te stellen. Om de beoordeling op basis van die eindpunten te onderbouwen, kan het belangrijk zijn verdere gegevens over de werkzaamheid na toelating te verkrijgen om de impact van de interventie op het klinische resultaat of op het voortschrijden van de ziekte na te gaan. Verder kan het nodig zijn na te gaan of de gegevens inzake totale overleving na toelating in strijd zijn met het resultaat van het surrogaateindpunt, of dit resultaat bevestigen.
(6)
Sommige geneesmiddelen kunnen regelmatig in combinatie met andere geneesmiddelen worden gebruikt. Hoewel van de aanvrager van een vergunning voor het in de handel brengen wordt verwacht dat hij in klinische studies nader ingaat op de effecten van dergelijke combinaties, is het vaak niet noodzakelijk of gewenst om vóór toelating uitvoerig alle mogelijke combinaties te bestuderen waarop de vergunning voor het in de handel brengen in het algemeen van toepassing is. In plaats daarvan mag de wetenschappelijke beoordeling deels op extrapolatie van bestaande gegevens zijn gebaseerd. In sommige gevallen kan het van belang zijn om verdere klinische gegevens na toelating te verzamelen met betrekking tot een aantal specifieke combinaties, indien dergelijke studies duidelijkheid zouden kunnen verschaffen over een onzeker aspect dat nog niet werd behandeld. Dit geldt met name wanneer dergelijke combinaties worden gebruikt of naar verwachting zullen worden gebruikt in de alledaagse medische praktijk.
(7)
Het kan moeilijk zijn om ervoor te zorgen dat alle uiteenlopende subpopulaties waaraan het geneesmiddel wordt toegediend, robuust vertegenwoordigd zijn in de klinische hoofdstudies die worden uitgevoerd voordat een vergunning voor het in de handel brengen wordt verleend. Dit hoeft een globaal gunstige afweging van voordelen en risico's op het ogenblik dat de vergunning wordt verleend, niet uit te sluiten. Niettemin kan het nodig zijn om met betrekking tot een aantal specifieke subpopulaties waarvoor de voordelen worden betwijfeld, de werkzaamheid verder te onderbouwen met gegevens, via specifiek gerichte klinische studies na toelating.
(8)
Onder normale omstandigheden is er in het kader van het toezicht na toelating geen vereiste voor follow-up op de lange termijn van de werkzaamheid van geneesmiddelen, ook niet voor toegelaten geneesmiddelen voor chronische aandoeningen. In veel gevallen nemen de effecten van een geneesmiddel na verloop van tijd af, waardoor de therapie opnieuw moet worden vastgesteld. Dit gaat echter niet noodzakelijk ten koste van de afweging van voordelen en risico's van het geneesmiddel, noch van de erkenning van het voordelige effect tot op dat ogenblik. In uitzonderlijke gevallen moeten studies na toelating worden voorgeschreven indien een mogelijk gebrek aan werkzaamheid op de lange termijn aanleiding kan geven tot bezorgdheid met betrekking tot het voortduren van een gunstige afweging van voordelen en risico's van de interventie. Dit kan zich voordoen bij innovatieve therapieën waarbij de interventies worden geacht het verloop van de ziekte te wijzigen.
(9)
In uitzonderlijke situaties kunnen studies met betrekking tot de alledaagse medische praktijk worden vereist indien er duidelijke aanwijzingen zijn dat de voordelen van een geneesmiddel, zoals aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde klinische proeven, aanzienlijk worden beïnvloed door de reële gebruiksvoorwaarden of indien het specifieke wetenschappelijke vraagstuk het best kan worden onderzocht op basis van gegevens uit de alledaagse medische praktijk. Bovendien zijn studies over de beschermende werking van vaccins niet altijd uitvoerbaar. In plaats daarvan kan de werkzaamheid worden ingeschat aan de hand van prospectieve studies die tijdens vaccinatiecampagnes na toelating worden uitgevoerd, om meer informatie te vergaren over het vermogen van het vaccin om op de korte of lange termijn bescherming te bieden.
(10)
Tijdens de levenscyclus van een toegelaten geneesmiddel kan een aanzienlijke verandering optreden in het protocol voor de diagnose, behandeling of preventie van een ziekte, waardoor de vastgestelde afweging van voordelen en risico's van het geneesmiddel opnieuw moet worden besproken. Het Europees Hof van Justitie heeft geoordeeld dat een gewijzigde consensus in de medische wereld over de passende criteria voor de beoordeling van de therapeutische werking van een geneesmiddel concrete en objectieve elementen kan vormen die de grondslag kunnen vormen voor de vaststelling dat dit geneesmiddel een negatieve baten-risicobalans heeft (3). Daarom kunnen nieuwe gegevens over de werkzaamheid van het geneesmiddel worden vereist om een gunstige afweging van voordelen en risico's te laten voortduren. Indien de criteria die op het ogenblik dat de vergunning voor het in de handel brengen werd verleend, werden gehanteerd om de werkzaamheid van het geneesmiddel vast te stellen, in twijfel worden getrokken als gevolg van een beter inzicht in de ziekte of de farmacologie van een geneesmiddel, dan kunnen aanvullende studies eveneens worden overwogen.
(11)
Om significante gegevens te verkrijgen, moet ervoor worden gezorgd dat een werkzaamheidsstudie na toelating zodanig wordt opgezet dat de wetenschappelijke vraag waarop zij betrekking heeft, hiermee kan worden beantwoord.
(12)
De bevoegde autoriteiten kunnen verplichtingen opleggen om de werkzaamheid te waarborgen of te bevestigen van een geneesmiddel voor menselijk gebruik in het kader van een voorwaardelijke vergunning en/of een vergunning voor het in de handel brengen die is verleend onder uitzonderlijke omstandigheden, of als gevolg van een verwijzingsprocedure die is ingeleid krachtens de artikelen 31 en 107 decies van Richtlijn 2001/83/EG of artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004. Bovendien moeten houders van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel voor geavanceerde therapie of een geneesmiddel voor pediatrisch gebruik eventueel voldoen aan bepaalde maatregelen om de follow-up van de werkzaamheid te waarborgen. Bijgevolg is de uitvoering van een werkzaamheidsstudie na toelating noodzakelijk. De noodzaak van een dergelijke studie moet in het kader van die procedures worden beoordeeld en onafhankelijk van de specifieke situaties en omstandigheden die in deze verordening zijn vermeld,
HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:
Artikel 1
1. De nationale bevoegde autoriteiten, het Europees Geneesmiddelenbureau of de Commissie kunnen van de houder van een vergunning voor het in de handel brengen de uitvoering verlangen van een werkzaamheidsstudie na toelating overeenkomstig artikel 21 bis, onder f), en artikel 22 bis, lid 1, onder b), van Richtlijn 2001/83/EG en artikel 9, lid 4, onder c quater), en artikel 10 bis, lid 1, onder b), van Verordening (EG) nr. 726/2004:
a)
indien vraagstukken met betrekking tot sommige aspecten van de werkzaamheid van het geneesmiddel worden afgebakend die pas kunnen worden opgelost nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht;
b)
indien het inzicht in de ziekte, de klinische methodologie of het gebruik van het geneesmiddel in de praktijk erop wijst dat de vorige werkzaamheidsbeoordelingen mogelijk in aanzienlijke mate moeten worden herzien.
2. De nationale bevoegde autoriteiten, het Europees Geneesmiddelenbureau of de Commissie passen lid 1 uitsluitend toe wanneer één of meer van de volgende gevallen zich voordoen:
a)
een oorspronkelijke beoordeling van de werkzaamheid die is gebaseerd op surrogaateindpunten, waardoor de impact van de interventie op het klinische resultaat of op het voortschrijden van de ziekte moet worden nagegaan of waardoor vroegere aannamen over de werkzaamheid moeten worden bevestigd;
b)
in het geval van geneesmiddelen die in combinatie met andere geneesmiddelen worden gebruikt, de behoefte aan verdere gegevens over de werkzaamheid om duidelijkheid te verschaffen inzake onzekere aspecten die niet waren behandeld op het ogenblik dat het geneesmiddel werd toegelaten;
c)
twijfels over de werkzaamheid van een geneesmiddel met betrekking tot bepaalde subpopulaties, die niet konden worden weggenomen voordat de vergunning voor het in de handel brengen werd verleend en waardoor verdere klinische gegevens vereist zijn;
d)
een eventueel gebrek aan werkzaamheid op de lange termijn dat aanleiding geeft tot bezorgdheid met betrekking tot het voortduren van een gunstige afweging van voordelen en risico's van het geneesmiddel;
e)
voordelen van een geneesmiddel die in klinische proeven werden aangetoond, worden in aanzienlijke mate beïnvloed door het gebruik van het geneesmiddel in de praktijk of, in het geval van vaccins, studies over de beschermende werking konden niet worden uitgevoerd;
f)
een gewijzigd inzicht in het behandelingsprotocol voor een ziekte of in de farmacologie van een geneesmiddel, waardoor aanvullende elementen over de werkzaamheid vereist zijn;
g)
nieuwe concrete en objectieve wetenschappelijke elementen die de grondslag kunnen vormen voor de vaststelling dat de vorige werkzaamheidsbeoordelingen mogelijk in aanzienlijke mate moeten worden herzien.
3. De in de leden 1 en 2 vermelde situaties doen geen afbreuk aan het opleggen aan de houder van een vergunning voor het in de handel brengen van de verplichting een werkzaamheidsstudie na toelating uit te voeren in een van de volgende situaties:
a)
een voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen die is verleend overeenkomstig artikel 14, lid 7, van Verordening (EG) nr. 726/2004;
b)
een vergunning voor het in de handel brengen die onder uitzonderlijke omstandigheden is verleend en aan bepaalde voorwaarden is gebonden overeenkomstig artikel 14, lid 8, van Verordening (EG) nr. 726/2004 of artikel 22 van Richtlijn 2001/83/EG;
c)
een vergunning voor het in de handel brengen voor een geneesmiddel voor geavanceerde therapie overeenkomstig artikel 14 van Verordening (EG) nr. 1394/2007 van het Europees Parlement en de Raad (4);
d)
pediatrisch gebruik van een geneesmiddel overeenkomstig artikel 34, lid 2, van Verordening (EG) nr. 1901/2006 van het Europees Parlement en de Raad (5);
e)
een verwijzingsprocedure die is ingeleid krachtens de artikelen 31 of 107 decies van Richtlijn 2001/83/EG of artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004.
Artikel 2
Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.
Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.
Gedaan te Brussel, 3 februari 2014.