PROVÁDĚCÍ NAŘÍZENÍ KOMISE (EU) č. 520/2012
ze dne 19. června 2012
o výkonu farmakovigilančních činností podle nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 a směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (1), a zejména na článek 87a uvedeného nařízení,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (2), a zejména na článek 108 uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 1235/2010 ze dne 15. prosince 2010, kterým se mění, pokud jde o farmakovigilanci humánních léčivých přípravků, nařízení (ES) č. 726/2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky, a nařízení (ES) č. 1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii (3), posílilo a racionalizovalo sledování bezpečnosti léčivých přípravků, které byly uvedeny na trh v Unii. Do směrnice 2001/83/ES byla podobná ustanovení zavedena směrnicí Evropského parlamentu a Rady 2010/84/EU ze dne 15. prosince 2010, kterou se mění směrnice 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o farmakovigilanci (4).
(2)
Farmakovigilanční činnosti zahrnují správu humánních léčivých přípravků ve vztahu k bezpečnosti po dobu jejich celého životního cyklu.
(3)
Nařízení (EU) č. 1235/2010 a směrnice 2010/84/EU zavedly pojem základní dokument farmakovigilančního systému. Aby základní dokument farmakovigilančního systému přesně zohledňoval farmakovigilanční systém, který držitel rozhodnutí o registraci využívá, měl by obsahovat zásadní informace a dokumenty týkající se všech aspektů farmakovigilančních činností, včetně informací o úkolech, které byly zadány třetím stranám. Měl by držiteli rozhodnutí o registraci pomoci s plánováním a prováděním auditů a kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci s dohledem nad farmakovigilančními činnostmi. Zároveň by jeho vypracování mělo příslušným vnitrostátním orgánům umožnit ověřit shodu u všech aspektů systému.
(4)
Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému by měly být uchovávány tak, aby zohledňovaly veškeré provedené změny, a příslušným vnitrostátním orgánům by měla být zajištěna jeho snadná přístupnost a dostupnost účely inspekce.
(5)
Systémy kvality by měly tvořit nedílnou součást farmakovigilančního systému. Minimální požadavky na systém kvality týkající se výkonu farmakovigilančních činností by měly zajistit, že držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a Evropská agentura pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) zřídí odpovídající a účinný systém kvality, který zajistí účinné sledování shody a přesné a řádné zdokumentování všech přijatých opatření. Rovněž by měly zajistit, aby držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura měli k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
(6)
Dodržováním přesně definovaného systému kvality by se mělo zajistit, že budou všechny farmakovigilanční činnosti vedeny tak, aby s velkou pravděpodobností poskytovaly požadované výsledky nebo cíle kvality pro plnění úkolů v oblasti farmakovigilance.
(7)
V rámci systému kvality by příslušné vnitrostátní orgány a agentura měly zřídit kontaktní místa, která by usnadňovala komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou, Komisí, držiteli rozhodnutí o registraci a osobami, které podávají hlášení týkající se informací o rizicích léčivých přípravků uvedených v čl. 101 odst. 1 druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES.
(8)
Pokud držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura při sledování výkonu farmakovigilančních činností používají ukazatele výkonnosti, měly by být tyto ukazatele zdokumentovány.
(9)
Základem farmakovigilančních činnosti je ve zvyšující se míře pravidelné sledování rozsáhlých databází, jako je databáze Eudravigilance. Ačkoli má být databáze Eudravigilance hlavním zdrojem farmakovigilančních informací, měly by rovněž být zohledněny farmakovigilanční informace pocházející z jiných zdrojů.
(10)
Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátních orgány a agentura by měli údaje v databázi Eudravigilance průběžně sledovat, aby zjistili, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve a zda mají tato rizika vliv na poměr rizika a prospěšnosti léčivého přípravku. Na základě posouzení hlášení individuálních bezpečnostních případů, agregovaných údajů z aktivních systémů dohledu nebo studií, informací z literatury nebo jiných zdrojů údajů by měli signály validovat nebo případně potvrdit. Proto je nezbytné stanovit společné požadavky pro získávání signálů, objasnit jednotlivé úlohy držitelů rozhodnutí o registraci, příslušných vnitrostátních orgánů a agentury při jejich sledování, upřesnit, jak jsou signály validovány a potvrzovány, a stanovit proces správy signálů.
(11)
Obecně platí, že při získávání signálů by se měla sledovat uznávaná metodika. Tato metodika se však může lišit v závislosti na typu léčivého přípravku, pro který je určena.
(12)
Používáním mezinárodně dohodnuté terminologie, formátu a norem by se měla usnadnit interoperabilita systémů používaných při výkonu farmakovigilančních činností a zabránit tomu, aby se stejné informace kódovaly dvojím způsobem. Rovněž by její používání mělo ulehčit výměnu informací mezi regulačními orgány na mezinárodní úrovni.
(13)
Aby hlášení podezření na nežádoucí účinky bylo jednodušší, měl by držitel rozhodnutí o registraci a členské státy tyto účinky hlásit pouze do databáze Eudravigilance. Databáze Eudravigilance by měla být vybavena tak, aby hlášení podezření na nežádoucí účinky, která obdržela od držitelů rozhodnutí o registraci, v okamžiku obdržení předala příslušnému orgánu členského státu, v němž se nežádoucí účinek vyskytl. Je proto nezbytné stanovit společný elektronický formát, prostřednictvím kterého by držitelé rozhodnutí o registraci a členské státy zasílali údaje o podezření na nežádoucí účinky do databáze Eudravigilance.
(14)
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti jsou důležitým nástrojem pro sledování vývoje bezpečnostního profilu léčivého přípravku po jeho uvedení na trh Unie, jakož i pro integrované (pře)hodnocení poměru jeho rizika a prospěšnosti. V zájmu jejich snazšího zpracování a hodnocení by měly být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(15)
Plány řízení rizik jsou požadovány u všech nových žádostí o registraci. Obsahují podrobný popis systému řízení rizik, který držitel rozhodnutí o registraci využívá. Aby se jejich příprava a jejich hodnocení ze strany příslušných orgánů usnadnily, měly by být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(16)
Pokud mají příslušné orgány obavy ohledně bezpečnosti léčivého přípravku, měly by mít možnost uložit držitelům rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studie bezpečnosti. Držitel rozhodnutí o registraci by měl před provedením uvedených studií přeložit návrh protokolu. Kromě toho by držitel rozhodnutí o registraci měl v odpovídající fázi poskytnout souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii. Rovněž je třeba stanovit, že protokoly, souhrny a zprávy o závěrečné studii by měly dodržovat společný formát, který by usnadnil schvalování těchto studií a dohled nad nimi ze strany Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik nebo příslušných orgánů v případě studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, který studii v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES požaduje.
(17)
Tímto nařízením by neměla být dotčena směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES ze dne 24. října 1995 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů (5), ani nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 ze dne 18. prosince 2000 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů orgány a institucemi Společenství a o volném pohybu těchto údajů (6). Základní právo na ochranu osobních údajů by mělo být plně a účinně zaručeno u všech farmakovigilančních činností. Účel ochrany veřejného zdraví představuje významný obecný zájem, a proto může být zpracovávání osobních údajů opodstatněné, jsou-li identifikovatelné osobní údaje zpracovávány pouze v nezbytně nutných případech a pouze tehdy, pokud zúčastněné strany tuto nutnost posuzují v každé jednotlivé fázi farmakovigilančního procesu. V případě potřeby mohou příslušné vnitrostátní orgány a držitelé rozhodnutí o registraci identifikovatelné osobní údaje nahradit pseudonymy.
(18)
Opatření stanovená tímto nařízením jsou v souladu se stanoviskem Stálého výboru pro humánní léčivé přípravky,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
KAPITOLA I
Základní dokument farmakovigilančního systému
Článek 1
Struktura základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být přesné a zohledňovat zavedený farmakovigilanční systém.
2. V případě potřeby může držitel rozhodnutí o registraci pro různé kategorie léčivých přípravků použít různé farmakovigilanční systémy. Každý takový systém musí být popsán v samostatném základním dokumentu farmakovigilančního systému.
V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být obsaženy všechny léčivé přípravky, pro které držitel rozhodnutí o registraci získal registraci v souladu se směrnicí 2001/83/ES nebo v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Obsah základního dokumentu farmakovigilančního systému
Základní dokument farmakovigilančního systému musí obsahovat přinejmenším všechny tyto údaje:
1)
následující informace o kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci:
a)
popis povinností, jež prokazují, že kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci má v rámci systému farmakovigilance dostatečnou pravomoc tento systém podporovat, spravovat a zlepšovat jeho shodu s úkoly a odpovědnostmi v oblasti farmakovigilance;
b)
stručný životopis kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci s uvedením osvědčení o registraci dané osoby v databázi Eudravigilance;
c)
kontaktní údaje kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
d)
podrobně popsaná opatření, jež se uplatní v případě absence kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
e)
povinnosti kontaktní osoby pro otázky farmakovigilance, pokud byla uvedená osoba v souladu s čl. 104 odst. 4 směrnice 2001/83/ES na úrovni členského státu jmenována, včetně kontaktních údajů;
2)
popis organizační struktury držitele rozhodnutí o registraci, včetně seznamu míst, kde jsou vykonávány tyto farmakovigilanční činnosti: sběr hlášení individuálních bezpečnostních případů, jejich hodnocení a zadávání hlášení do bezpečnostní databáze, příprava pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, získávání a analýza signálů, správa plánu řízení rizik, správa předregistračních a poregistračních studií a řízení změn registrací s ohledem na bezpečnost;
3)
popis umístění, funkcí a povinností v souvislosti s provozem počítačových systémů a databází využívaných k získávání, sběru, zaznamenávání a hlášení informací týkajících se bezpečnosti a posuzování jejich způsobilosti pro daný účel;
4)
popis zpracování údajů a jejich zaznamenávání a procesů používaných při každé z těchto farmakovigilančních činností:
a)
průběžné sledování poměru rizika a prospěšnosti léčivého přípravku nebo přípravků, výsledek tohoto sledování a postup, kterým se rozhoduje o přijetí vhodných opatření;
b)
provoz systému (systémů) řízení rizik a sledování výsledků opatření pro minimalizaci rizik;
c)
sběr, posuzování a zasílání hlášení individuálních bezpečnostních případů;
d)
vypracovávání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti a jejich zasílání;
e)
postupy pro sdělování bezpečnostních pochybností a změn souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace zdravotnickým pracovníkům a široké veřejnosti;
5)
popis systému kvality při výkonu farmakovigilančních činností s uvedením všech těchto prvků:
a)
popis řízení lidských zdrojů uvedený v článku 10 a obsahující tyto prvky: popis organizační struktury pro výkon farmakovigilančních činností a umístění informací o kvalifikaci zaměstnanců; souhrnný popis, jak je koncipována odborná příprava a kde je umístěna dokumentace o odborné přípravě; pokyny týkajících se kritických procesů;
b)
popis systému správy záznamů stanoveného v článku 12, včetně umístění dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech;
c)
popis systému pro dohled nad fungováním farmakovigilančního systému a pro sledování shody v souladu s článkem 11;
6)
případně popis činností a/nebo služeb, které držitel rozhodnutí o registraci v souladu s čl. 6 odst. 1 zadal třetím stranám.
Článek 3
Obsah přílohy k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému
Příloha k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému obsahuje tyto dokumenty:
1)
seznam léčivých přípravků, kterých se základní dokument farmakovigilančního systému týká, s uvedením názvu léčivého přípravku, mezinárodního nechráněného názvu (INN) účinné látky (účinných látek) a členského státu (členských států), kde registrace platí;
2)
seznam zásad a postupů pro účely zajištění souladu s čl. 11 odst. 1 v písemné podobě;
3)
seznam smluv podle čl. 6 odst. 2;
4)
seznam úkolů, které kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci zadala třetím stranám;
5)
seznam všech plánovaných a uskutečněných auditů;
6)
případně seznam ukazatelů výkonnosti podle článku 9;
7)
případně seznam dalších základních dokumentů farmakovigilančního systému téhož držitele rozhodnutí o registraci;
8)
deník obsahující informace uvedené v čl. 5 odst. 4.
Článek 4
Aktualizace
1. Držitel rozhodnutí o registraci udržuje základní dokument farmakovigilančního systému aktuální a v případě potřeby jej upravuje tak, aby zohledňoval získané zkušenosti, technický a vědecký pokrok a změny směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Základní dokument farmakovigilančního systému i jeho příloha musí umožňovat kontrolu návaznosti jednotlivých verzí a musí v nich být uvedeno, kdy držitel rozhodnutí o registraci dokument naposledy aktualizoval.
3. V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být uvedeny veškeré odchylky od farmakovigilančních postupů, jejich dopad a jejich řízení, a to až do okamžiku, než jsou vyřešeny.
4. Aniž jsou dotčeny požadavky stanovené v nařízení Komise (ES) č. 1234/2008 ze dne 24. listopadu 2008 o posuzování změn registrací humánních a veterinárních léčivých přípravků (7), držitel rozhodnutí o registraci neprodleně uvědomí agenturu o každé změně v umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému nebo o změnách týkajících se kontaktních údajů a jména kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci. Agentura údaje opraví v databázi Eudravigilance podle v čl. 24 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004, a pokud je to nezbytné, na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky podle čl. 26 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 5
Forma dokumentů, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být úplný a čitelný. V případě potřeby mohou být informace poskytnuty formou grafů nebo vývojových diagramů. Všechny dokumenty musí být zaregistrovány a archivovány tak, aby je bylo možné přesně a snadno vyhledat po celou dobu, kdy jsou uchovávány.
2. Jednotlivé údaje a dokumenty, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému, lze předkládat v modulech v souladu se systémem, který je podrobně popsán v pokynech ke správné farmakovigilanční praxi.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému může být uložen v elektronické podobě za předpokladu, že média používaná k zálohování informací zůstávají i v průběhu času čitelná a může-li být pro účely auditů a inspekcí snadno poskytnuta jejich tištěná kopie.
4. Držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává v deníku podle čl. 3 bodu 8 veškeré změny obsahu základního dokumentu farmakovigilančního systému provedené v posledních pěti letech s výjimkou informací uvedených v čl. 2 bodu 1 písm. b) až e) a článku 3. V deníku držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává datum, osobu odpovědnou za změnu a případně důvod změny.
Článek 6
Zadávání třetím stranám
1. Držitel rozhodnutí o registraci může provádění určitých činností farmakovigilančního systému zadat třetím stranám. Nadále však nese plnou odpovědnost za úplnost a přesnost základního dokumentu farmakovigilančního systému.
2. Držitel rozhodnutí o registraci vypracuje seznam smluv, které podle odstavce 1 uzavřel s třetími stranami, s upřesněním dotčeného přípravku nebo přípravků a území.
Článek 7
Dostupnost a umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být uchováván buď v místě v Unii, kde jsou prováděny hlavní farmakovigilanční činnosti držitele rozhodnutí o registraci, nebo v místě v Unii, kde působí kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci.
2. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla k farmakovigilančnímu systému trvale přístup.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být pro účely inspekce kdykoli a neprodleně k dispozici na místě, kde je uchováván.
Je-li základní dokument farmakovigilančního systému v souladu s čl. 5 odst. 3 uchováván v elektronické podobě, je pro účely tohoto článku dostačující, aby byla data uložená v této podobě dostupná přímo v místě, kde je základní dokument farmakovigilančního systému uchováván.
4. Příslušný vnitrostátní orgán může pro účely uplatnění čl. 23 odst. 4 směrnice 2001/83/ES omezit svůj požadavek na určité části nebo moduly základního dokumentu farmakovigilančního systému, přičemž náklady spojené s předložením kopie základního dokumentu farmakovigilančního dokumentu hradí držitel rozhodnutí o registraci.
5. Příslušný vnitrostátní orgán a agentura mohou požadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci deník uvedený v čl. 3 bodu 8 předkládal v pravidelných intervalech.
KAPITOLA II
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností
Oddíl 1
Obecná ustanovení
Článek 8
Systém kvality
1. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura vytvoří odpovídající a účinný systém kvality pro výkon farmakovigilančních činností a tento systém používají.
2. Systém kvality se týká organizační struktury, odpovědností, postupů, procesů a zdrojů, odpovídajícího řízení zdrojů a shody a správy záznamů.
3. Základem systému kvality jsou všechny tyto činnosti:
a)
plánování kvality: vytváření struktur a plánování integrovaných a logicky souvisejících postupů;
b)
dodržování kvality: plnění úkolů a povinností v souladu s požadavky kladenými na kvalitu;
c)
kontrola a zabezpečování kvality: sledování a hodnocení, jak účinně jsou struktury a procesy vytvořeny a jak účinně jsou procesy uplatňovány;
d)
zlepšování kvality: případné opravování a zlepšování struktur a procesů.
4. Všechny prvky, požadavky a předpisy přijaté v souvislosti se systémem kvality musí být systematicky a uspořádaně dokumentovány ve formě písemných koncepcí a postupů, např. plánů kvality, příruček o kvalitě a záznamů o kvalitě.
5. Všechny osoby zapojené do postupů a procesů systémů kvality, které vytvořily příslušné vnitrostátní orgány a agentura při výkonu farmakovigilančních činností, odpovídají za řádné fungování těchto systémů kvality a musí dohlížet, aby byla systematicky zajištěna kvalita, uplatňování a údržba systému kvality.
Článek 9
Ukazatele výkonnosti
1. Držitel rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura mohou při průběžném sledování výkonu farmakovigilančních činností používat ukazatele výkonnosti.
2. Agentura může zveřejnit seznam ukazatelů výkonnosti na základě doporučení Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik.
Oddíl 2
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany držitelů rozhodnutí o registraci
Článek 10
Řízení lidských zdrojů
1. Držitel rozhodnutí o registraci má při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Pro účely prvního pododstavce držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci získala odpovídající teoretické a praktické znalosti pro výkon farmakovigilančních činností. Nedokončila-li kvalifikovaná osoba základní lékařskou odbornou přípravy v souladu s článkem 24 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2005/36/ES ze dne 7. září 2005 o uznávání odborných kvalifikací (8), držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci pomáhala osoba se zdravotnickým vzděláním. Tato pomoc musí být řádně zdokumentována.
2. Povinnosti řídících nebo kontrolních zaměstnanců, včetně kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci, musí být definovány v popisech práce. Jejich hierarchické vztahy jsou definovány v organizační struktuře. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla dostatečnou pravomoc řídit výkon systému kvality a farmakovigilančních činností držitele rozhodnutí o registraci.
3. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu, která souvisí s jejich funkcí a povinnostmi. Držitel rozhodnutí o registraci uchovává plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu nebo inspekce.
4. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 11
Řízení shody
1. Je třeba stanovit zvláštní postupy a procesy systému kvality, jejichž cílem je zajistit:
a)
průběžné sledování farmakovigilančních údajů, zkoumání možností pro minimalizaci rizik a prevenci a aby držitel rozhodnutí o registraci přijal vhodná opatření;
b)
vědecké vyhodnocení všech informací o rizicích léčivých přípravků, jak je uvedeno v čl. 101 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, ze strany držitele rozhodnutí o registraci;
c)
zasílání přesných a ověřitelných údajů o závažných a nezávažných nežádoucích účincích do databáze Eudravigilance ve lhůtách stanovených v čl. 107 odst. 3 prvním a druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES;
d)
kvalitu, integritu a úplnost předložených informací o rizicích léčivých přípravků, včetně procesů, které zabrání tomu, aby informace byly zasílány dvakrát, a validovat signály v souladu s čl. 21 odst. 2;
e)
aby držitel rozhodnutí o registraci účinně komunikoval s příslušnými vnitrostátními orgány a agenturou, např. ohledně nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik, základního dokumentu farmakovigilančního systému, systémů řízení rizik, opatření pro minimalizaci rizik, pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, nápravných a preventivních opatřeních a poregistračních studií;
f)
aby držitel rozhodnutí o registraci na základě průběžného sledování informací zveřejňovaných na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky aktualizoval informace o přípravku s ohledem na vědecké poznatky, jakož i s ohledem na hodnocení a doporučení zveřejněná na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky;
g)
aby držitel rozhodnutí o registraci poskytl zdravotnickému personálu a pacientům odpovídajícím způsobem příslušné informace týkající se bezpečnosti.
2. Pokud držitel rozhodnutí o registraci některé úkoly v oblasti farmakovigilance zadal třetím stranám, nese v souvislosti s těmito úkoly nadále plnou odpovědnost za zajištění účinného systému kvality.
Článek 12
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Držitelé rozhodnutí o registraci zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou držitelé rozhodnutí o registraci systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
Držitelé rozhodnutí o registraci zavedou mechanismy umožňující sledovat historii hlášení podezření na nežádoucí účinky a přijatých opatření.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly údaje uvedené v článku 2 uchovány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém, který je popsán v základním dokumentu farmakovigilančního systému, držitelem rozhodnutí o registraci formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 13
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky na systém kvality stanovenými v článcích 8, 10, 11 a 12 a aby bylo možné určit jeho efektivitu. Uvedené audity provádějí jednotlivci, kteří se nijak nepodílejí na záležitostech a procesech, jež jsou předmětem auditu, ani za ně nenesou odpovědnost.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. O výsledcích každého jednotlivého auditu a následného auditu se vypracuje zpráva. Tato zpráva se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány v souladu s čl. 104 odst. 2 druhým pododstavcem směrnice 2001/83/ES.
Oddíl 3
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany příslušných vnitrostátních orgánů a agentury
Článek 14
Řízení lidských zdrojů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura mají při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Jejich organizační struktura a rozdělení úkolů a povinností musí být jasné a v nezbytném rozsahu přístupné. Musí být zřízena kontaktní místa.
2. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura uchovávají plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu.
3. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura poskytnou svým zaměstnancům příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 15
Řízení shody
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura stanoví zvláštní postupy a procesy, jejichž cílem je dosáhnout všech těchto cílů:
a)
zajistit hodnocení kvality předložených farmakovigilančních údajů a jejich úplnosti;
b)
zajistit posuzování a zpracování farmakovigilančních údajů ve lhůtách stanovených ve směrnici 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004;
c)
zajistit nezávislost výkonu farmakovigilančních činností;
d)
zajistit účinnou komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány a mezi příslušnými orgány a agenturou, jakož i s pacienty, zdravotnickými pracovníky, držiteli rozhodnutí o registraci a veřejností;
e)
zajistit, aby se agentura a Komise vzájemně informovaly o zamýšleném oznámení týkajícím se bezpečnosti léčivého přípravku registrovaného v několika členských státech nebo účinné látky obsažené v daném léčivém přípravku v souladu s článkem 106a směrnice 2001/83/ES;
f)
provádět inspekce a předregistrační inspekce.
2. Kromě postupů uvedených v odstavci 1 stanoví příslušné vnitrostátní orgány postupy pro sběr a záznam všech podezření na nežádoucí účinky, která se objeví na jejich území.
3. Agentura stanoví postupy pro sledování lékařské literatury v souladu s článkem 27 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 16
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
2. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby základní dokumenty popisující jejich farmakovigilanční systém zůstaly uchovávány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 17
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech v souladu se společnou metodikou, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky stanovenými v článcích 8, 14, 15 a 16 a jeho efektivita.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. Zpráva o auditu se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány.
KAPITOLA III
Minimální požadavky týkající se sledování údajů v databázi Eudravigilance
Článek 18
Obecné požadavky
1. Agentura a příslušné vnitrostátní orgány spolupracují při sledování údajů v databázi Eudravigilance.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci sledují údaje, ke kterým mají v databázi Eudravigilance přístup.
3. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby byla databáze Eudravigilance průběžně sledována s četností přiměřenou zjištěnému riziku, potenciálnímu riziku a potřebě dalších informací.
4. Příslušný orgán každého členského státu je odpovědný za sledování údajů pocházejících z území daného členského státu.
Článek 19
Zjišťování nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik
1. Při zjišťování, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve se vychází ze získaných a analyzovaných signálů týkajících se léčivého přípravku nebo účinné látky.
Pro účely této kapitoly se signálem rozumějí informace pocházejících z jednoho nebo více zdrojů, včetně pozorování a pokusů, které poukazují na nově zjištěnou žádoucí nebo nežádoucí potenciálně kauzální souvislost nebo nový aspekt dříve zjištěné souvislosti mezi zásahem a příhodou nebo souborem souvisejících příhod, které jsou považovány za dostatečně pravděpodobné, aby byly důvodem pro ověření.
Pro účely sledování údajů v databázi Eudravigilance jsou zohledňovány pouze signály týkající se nežádoucích účinků.
2. Získávání signálů je založeno na multidisciplinárním přístupu. Získávání signálů v rámci databáze Eudravigilance případně doplňují statistické analýzy. Po konzultaci s Farmakovigilančním výborem pro posuzování rizik může agentura zveřejnit seznam zdravotních příhod, které mají být při získávání signálů zohledněny.
Článek 20
Metodika určování důkazní hodnoty signálu
1. Příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura určí důkazní hodnotu signálu za použití uznávané metodiky s přihlédnutím ke klinické závažnosti, kvantitativní síle souvislosti, konzistenci údajů, vztahu mezi expozicí a odezvou, biologické věrohodnosti, experimentálním zjištěním, možným analogiím a povaze a kvalitě údajů.
2. Při stanovování priorit signálů mohou být vzaty v úvahu různé faktory, zejména zda se jedná o novou souvislost nebo o nový léčivý přípravek, faktory týkající se síly souvislosti, závažnosti zjištěné reakce a faktory souvisejícími s dokumenty zasílanými do databáze Eudravigilance.
3. Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik používanou metodiku nebo metodiky pravidelně přezkoumává a v případě potřeby vydává doporučení.
Článek 21
Proces správy signálů
1. Proces správy signálů zahrnuje tyto činnosti: získání signálu, jeho validaci, potvrzení, analýzu a stanovení priorit, posouzení a doporučení příslušných opatření.
Pro účely tohoto článku se validací signálu rozumí proces hodnocení údajů, o něž se získaný signál opírá, s cílem ověřit, zda dostupná dokumentace obsahuje důkazy, které dostatečně prokazují existenci nové kauzální souvislosti nebo nového aspektu dříve zjištěné souvislosti, a které tudíž odůvodňují další analýzu signálu.
2. Získá-li držitel rozhodnutí o registraci při sledování databáze Eudravigilance nový signál, validuje jej a neprodleně o něm informuje agenturu a příslušné vnitrostátní orgány.
3. Pokud se má za to, že validovaný signál vyžaduje další analýzu, musí být signál potvrzen co nejdříve, avšak nejpozději do 30 dnů po jeho obdržení:
a)
v případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu se směrnicí 2001/83/ES, potvrzuje jej příslušný vnitrostátní orgán členského státu, ve kterém je léčivý přípravek uváděn na trh, nebo orgán vedoucího nebo druhého vedoucího členského státu jmenovaného v souladu s čl. 22 odst. 1;
b)
případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, potvrzuje jej agentura ve spolupráci s členskými státy.
Při analýze validovaného signálu mohou příslušné vnitrostátní orgány a agentura zohlednit další informace, které jsou pro léčivý přípravek k dispozici.
Není-li validita signálu potvrzena a objeví-li se nové signály týkající se stejného léčivého přípravku, je nepotvrzeným signálům třeba věnovat zvláštní pozornost.
4. Aniž jsou dotčeny odstavce 2 a 3, příslušné vnitrostátní orgány a agentury validují a potvrdí každý signál, který získaly v rámci průběžného sledování databáze Eudravigilance.
5. Každý potvrzený signál se zanese do systému, který za účelem sledování spravuje agentura, a předá se Farmakovigilančnímu výboru pro posuzování rizik, který provede počáteční analýzu a stanoví priority signálů v souladu s čl. 107h odst. 2 směrnice 2001/83/ES a čl. 28a odst. 2 nařízení (ES) č. 726/2004.
6. O závěrech Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik týkajících se posouzení veškerých potvrzených signálů agentura neprodleně informuje držitele rozhodnutí o registraci.
Článek 22
Rozdělení úkolů při správě signálů
1. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu se směrnicí 2001/83/ES ve více než jednom členském státě a v případě účinných látek obsažených v několika léčivých přípravcích, pokud alespoň jedna registrace byla udělena v souladu se směrnicí 2001/83/ES, se členské státy mohou v rámci koordinační skupiny podle článku 27 směrnice 2001/83/ES dohodnout, že jmenují vedoucí členský stát a v případě potřeby druhý vedoucí členský stát. O jmenování do těchto funkcí se rozhoduje přinejmenším každé čtyři roky.
Vedoucí členský stát sleduje databázi Eudravigilance a v souladu s čl. 21 odst. 3 a 4 validuje a potvrzuje signály jménem ostatních členských států. Členský stát, který byl jmenován druhým vedoucím členským státem, pomáhá vedoucímu členskému státu při plnění jeho úkolů.
2. Při jmenování vedoucího, případně druhého vedoucího členského státu může vzít koordinační skupina v úvahu, zda některý z členských států působí jako referenční členský stát podle čl. 28 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, nebo jako zpravodaj pro posuzování pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti v souladu článkem 107e uvedené směrnice.
3. Agentura zveřejní na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky seznam účinných látek, které jsou předmětem sdílení úkolů v souladu s tímto článkem, a vedoucí a druhý vedoucí členský stát jmenovaný pro sledování těchto látek v databázi Eudravigilance.
4. Aniž je dotčen odstavec 1, nesou všechny členské státy nadále odpovědnost za sledování údajů v databázi Eudravigilance v souladu s čl. 107h odst. 1 písm. c) a čl. 107h odst. 3 směrnice 2001/83/ES.
5. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004 je agentuře při sledování údajů v databázi Eudravigilance nápomocen zpravodaj, kterého jmenuje Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik v souladu s čl. 62 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 23
Pomoc při získávání signálů
Agentura příslušným vnitrostátním orgánům pomáhá se sledováním databáze Eudravigilance zpřístupněním těchto informací:
a)
výstupních dat a statistických zpráv umožňujících přezkoumat veškeré nežádoucí účinky, které byly v souvislosti s účinnou látkou nebo léčivým přípravkem nahlášeny do databáze Eudravigilance;
b)
speciálně konfigurovaných dotazů podporujících hodnocení hlášení individuálních případů a sérií případů;
c)
speciálně konfigurovaných uskupení a stratifikací údajů umožňujících identifikovat skupiny pacientů s vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků nebo s rizikem závažných nežádoucích účinků;
d)
statistických metod získávání signálů.
Agentura rovněž zajistí příslušnou pomoc se sledováním databáze Eudravigilance držitelům rozhodnutí o registraci.
Článek 24
Auditní stopa získávání signálů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí auditní stopu činností spojených se získáváním signálů v databázi Eudravigilance, příslušných dotazů a jejich výsledků.
2. Auditní stopa umožňuje vysledovat, jak byly signály získány, jak byly validovány a jak byly potvrzené signály posouzeny.
KAPITOLA IV
Používání terminologie, formátů a norem
Článek 25
Používání mezinárodně dohodnuté terminologie
1. Při klasifikaci, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tuto terminologii:
a)
Lékařský slovník regulovaných činností (MedDRA), který vypracovala Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH), multidisciplinární téma M1;
b)
seznamy standardních termínů zveřejněné Evropskou lékopisnou komisí;
c)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
2. O přidání nového termínu do terminologie uvedené v odstavci 1 musí členské státy, příslušné vnitrostátní orgány nebo držitelé rozhodnutí o registraci v případě potřeby požádat Mezinárodní konferenci o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků, Evropskou lékopisnou komisi, Evropský výbor pro normalizaci nebo Mezinárodní organizaci pro normalizaci. V daném případě o záležitosti informují agenturu.
3. Členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura sledují používání terminologie uvedené v odstavci 1 buď systematicky, nebo prostřednictvím pravidelně prováděného náhodného hodnocení.
Článek 26
Používání mezinárodně dohodnutých formátů a norem
1. Při popisování, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tyto formáty a normy:
a)
XEVPRM (Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message), což je formát pro elektronické zasílání informací o všech humánních léčivých přípravcích registrovaných v Unii v souladu s čl. 57 odst. 2 druhým pododstavcem nařízení (ES) č. 726/2004, který zveřejnila agentura;
b)
normu ICH E2B(R2) „Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports“ (Aktualizace pokynů ICH - Správa údajů o klinické bezpečnosti: Položky pro předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů);
c)
normu ICH M2 „Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification“ (Definice elektronického předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů).
2. Pro účely odstavce 1 mohou příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura rovněž využívat tyto formáty a normy:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Zdravotnická informatika - Hlášení individuálních bezpečnostních případů (ICSR) ve farmakovigilanci - Část 2: Požadavky týkající se ICSR v případě humánních léčivých přípravků (ISO 27953-2:2011);
b)
EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITOLA V
Předávání hlášení o podezření na nežádoucí účinky
Článek 27
Hlášení individuálních bezpečnostních případů
K hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku, které se v určitý časový okamžik vyskytnou u jednoho pacienta, do databáze Eudravigilance se používají hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Článek 28
Obsah hlášení individuálních bezpečnostních případů
1. Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byla hlášení individuálních bezpečnostních případů co nejúplnější, a odpovídajícím a spolehlivým způsobem zasílají do databáze Eudravigilance veškeré aktualizace těchto hlášení.
V případě urychleného hlášení musí být v hlášení individuálních bezpečnostních případů uvedena alespoň jedna identifikovatelná osoba podávající hlášení, jeden identifikovatelný pacient, jeden nežádoucí účinek a dotčený léčivý přípravek nebo přípravky.
2. V hlášeních individuálních bezpečnostních případů zaznamenávají členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci podrobnosti nezbytné pro získání následných informací. Následná opatření musí být náležitě zdokumentována.
3. Při hlášení podezření na nežádoucí účinky poskytují členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci veškeré informace, které jsou k jednotlivým případům k dispozici:
a)
informace administrativního rázu: druh hlášení, datum a světově unikátní identifikační číslo a jednoznačná identifikace odesílatele a kategorie odesílatele; datum, kdy bylo hlášení z daného zdroje poprvé přijato, a přesné datum, kdy byly obdrženy poslední informace; ostatní identifikační údaje a zdroje dalších případů a odkazy na další dostupnou dokumentaci, kterou má odesílatel hlášení individuálních bezpečnostních případů případně k dispozici;
b)
v případě nežádoucích účinků uváděných ve světové literatuře odkazy na literaturu v souladu s tzv. „Vancouver“ stylem, který vypracoval Mezinárodní výbor redaktorů lékařských časopisů (International Committee of Medical Journal Editors) (9), včetně shrnutí článku v angličtině;
c)
druh studie, název studie, číslo, kterým studii opatřil sponzor, nebo registrační číslo studie v případě studií, na které se nevztahuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna 2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se uplatňování správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků (10);
d)
informace o primárním zdroji nebo zdrojích: údaje o osobě podávající hlášení, včetně členského státu bydliště a její profesní kvalifikace;
e)
identifikační údaje pacienta (a rodiče v případě hlášení týkajícího se rodiče i dítěte) s uvedením věku v okamžiku prvního projevu účinku, věkové skupiny, gestačního stáří, pokud byl účinek/příhoda pozorován u plodu, váha, výška nebo pohlaví, datum poslední menstruace a/nebo gestační stáří v okamžiku expozice;
f)
relevantní anamnéza a současné podmínky;
g)
název léčivého přípravku nebo přípravků ve smyslu článku 1 bodu 20 směrnice 2001/83/ES, u nichž vzniklo podezření, že souvisejí s výskytem nežádoucího účinku, a souběžně podávaných léčivých přípravků, nebo v případě, že takový název není znám, účinná látka nebo látky a jakékoli jiné charakteristiky, které umožňují identifikaci léčivého přípravku nebo přípravků, jako je název držitele rozhodnutí o registraci, číslo registrace, země registrace, léková forma a cesta podání pacientovi (rodiči), léčebné indikace, podaná dávka, datum prvního podání a vysazení léčivého přípravku, opatření přijatá s ohledem na léčivý přípravek nebo přípravky, účinek vysazení podezřelého léčivého přípravku a jeho opětovného nasazení;
h)
v případě biologických léčivých přípravků číslo šarže;
i)
případné souběžné přípravky, které byly identifikovány v souladu s písmenem g), u kterých nevzniklo podezření, že by s výskytem nežádoucího účinku souvisely, a předchozí farmakologická léčba pacienta (a rodiče);
j)
informace o podezření na nežádoucí účinek nebo účinky: nástup a odeznění nebo doba trvání nežádoucího účinku, jeho závažnost a vývoj v okamžiku posledního projevu, interval mezi podáním podezřelého léčivého přípravku a prvním projevem nežádoucího účinku, slova nebo krátké věty, které k popsání účinku použila osoba podávající hlášení, a členský stát nebo třetí země výskytu podezření na nežádoucí účinek;
k)
výsledky relevantních vyšetření a postupů použitých u pacienta;
l)
v případě smrti pacienta datum a udávaná příčina úmrtí, zejména příčina zjištěná při pitvě;
m)
část vyhrazená pro popis případu poskytující v případě potřeby všechny příslušné informace k jednotlivým případům s výjimkou nezávažných nežádoucích účinků;
n)
důvody zrušení nebo změny hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Pro účely písmene b) platí, že pokud o to agentura požádá, poskytne držitel rozhodnutí o registraci, který zaslal původní hlášení, s výhradou omezení autorských práv kopii příslušného článku a překlad celého článku do angličtiny.
Pro účely písmene h) je třeba stanovit postup, kterým se získá číslo šarže v případě, že tato informace není obsažena v původním hlášení.
Pro účely písmene m) musí být informace uvedeny v logické časové posloupnosti, chronologicky podle klinického průběhu pacientových obtíží, terapeutických opatření, výsledků dalších získaných informací; v části vyhrazené pro popis případu musí být rovněž shrnuty závěry pitvy nebo postmortálního vyšetření.
4. Je-li v části hlášení podezření na nežádoucí účinky vyhrazené pro popis případu a text použit jiný úřední jazyk Unie než angličtina, doplní držitel rozhodnutí o registraci původní text shrnutím v angličtině.
Členské státy mohou v části vyhrazené pro popis případu použít svůj úřední jazyk nebo jazyky. Jejich překlad poskytnou v případě, že o to požádá agentura nebo jiný členský stát za účelem hodnocení potenciálních signálů.
V hlášeních podezření na nežádoucí účinky pocházejících mimo Unii se používá angličtina.
Článek 29
Formát elektronického předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky
Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci používají při elektronickém předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky formáty stanovené v článku 26 a terminologii stanovenou v článku 25.
KAPITOLA VI
Plány řízení rizik
Článek 30
Obsah plánu řízení rizik
1. Plán řízení rizik, který vypracovává držitel rozhodnutí o registraci, musí obsahovat tyto informace:
a)
identifikaci nebo charakterizaci bezpečnostního profilu dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků;
b)
údaj o tom, jak má být bezpečnostní profil dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků charakterizován;
c)
dokumentaci opatření pro prevenci nebo minimalizaci rizik spojených s léčivým přípravkem, včetně posouzení míry účinnosti těchto zásahů;
d)
dokumentaci poregistračních závazků, kterými bylo rozhodnutí o registraci podmíněno.
2. Přípravky obsahující stejnou účinnou látku a náležející témuž držiteli rozhodnutí o registraci mohou být, pokud je to vhodné, zahrnuty do téhož plánu řízení rizik.
3. Odkazuje-li se v plánu řízení rizik na poregistrační studie, musí být uvedeno, zda tyto studie inicioval, řídil nebo financoval držitel rozhodnutí o registraci z vlastní vůle nebo na základě povinností uložených příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou nebo Komisí. V souhrnu plánu řízení rizik musí být uvedeny veškeré poregistrační závazky a lhůty pro jejich splnění.
Článek 31
Souhrn plánu řízení rizik
1. Souhrn plánu řízení rizik, který má být zveřejněn v souladu s čl. 106 písm. c) směrnice 2001/83/E a čl. 26 odst. 1 písm. c) nařízení (ES) č. 726/2004, musí obsahovat zásadní informace o plánu řízení rizik, přičemž zvláštní důraz je kladen na činnosti zaměřené na minimalizaci rizik, a pokud jde o bezpečnostní specifikaci dotčeného léčivého přípravku, důležité informace o potenciálních a zjištěných rizicích, jakož i informace, které chybějí.
2. Týká-li se plán řízení rizik více než jednoho léčivého přípravku, vypracuje se pro každý léčivý přípravek samostatný souhrn.
Článek 32
Aktualizace plánu řízení rizik
1. Pokud držitel rozhodnutí o registraci plán řízení rizik aktualizuje, zašle aktualizovaný plán řízení rizik příslušným vnitrostátním orgánům nebo případně agentuře. Po dohodě s příslušnými vnitrostátními orgány nebo případně agenturou může držitel rozhodnutí o registraci zaslat pouze moduly, kterých se aktualizace týká. V případě nutnosti poskytne držitel rozhodnutí o registraci příslušným orgánům nebo agentuře aktualizovaný souhrn plánu řízení rizik.
2. Při každém předložení musí být plán řízení rizik opatřen novým číslem verze s uvedením data.
Článek 33
Formát plánu řízení rizik
Plány řízení rizik se vyhotovují ve formátu stanoveném v příloze I.
KAPITOLA VII
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Článek 34
Obsah pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti vychází z veškerých údajů, které jsou k dispozici, a zaměřuje se na nové informace, které vyšly najevo po uzavření poslední pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
2. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti musí poskytovat přesný odhad populace, která byla tomuto léčivému přípravku vystavena, včetně veškerých údajů týkajících se objemu prodeje a objemu předepisování. K tomuto odhadu expozice musí být připojena kvalitativní a kvantitativní analýza skutečného použití, která v případě potřeby udává, jak se stávající použití liší od předpokládaného použití na základě všech údajů, které má držitel rozhodnutí o registraci k dispozici, včetně výsledků pozorovací studie nebo studie užívání léků.
3. Pravidelně aktualizovaná zpráva musí obsahovat výsledky posouzení účinnosti činností zaměřených na minimalizaci rizik, které jsou relevantní pro posouzení rizika a prospěšnosti.
4. Držitelé rozhodnutí o registraci nejsou povinni zahrnovat podrobné seznamy individuálních případů, včetně popisů případů, do pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti systematicky. V příslušné části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti vyhrazené pro hodnocení rizik však uvedou popisy případů, pokud je to nezbytné pro vědeckou analýzu signálu nebo bezpečnostní pochybnost.
5. Na základě hodnocení souhrnu bezpečnostních údajů a analýzy rizika a prospěšnosti držitel rozhodnutí o registraci v pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti vyvodí závěry, že v případě přípravku, pro který je pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti zasílána, je třeba provést změny nebo přijmout opatření, včetně opatření ke schválení souhrnu údajů o přípravku.
6. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak nebo není-li případně jinak dohodnuto s příslušnými vnitrostátními orgány nebo agenturou, vypracuje se pro všechny léčivé přípravky obsahující tutéž účinnou látku a registrované pro jednoho držitele rozhodnutí o registraci jediná zpráva. V pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti musí být uvedeny všechny indikace, cesty podání, lékové formy a dávkovací schémata, přičemž nezáleží, zda jsou registrovány pod různými názvy a odlišnými postupy. V případě potřeby se údaje týkající se konkrétní indikace, lékové formy, cesty podání nebo dávkovacího schématu uvedou spolu s bezpečnostními obavami ve zvláštní části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
7. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak, a pokud je látka, která je předmětem pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti, registrována rovněž jako složka léčivých přípravků s fixní kombinací, zašle držitel rozhodnutí o registraci v případě kombinace účinných látek registrovaných pro téhož držitele rozhodnutí o registraci buď samostatnou pravidelně aktualizovanou zprávu s uvedením křížových odkazů na pravidelně aktualizované zprávy pro jednotlivé účinné látky, nebo údaje týkající se dané kombinace poskytne v jedné z pravidelně aktualizovaných zpráv pro jednotlivé látky.
Článek 35
Formát pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Elektronicky zasílané pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti se předkládají ve formátu stanoveném v příloze II.
2. Agentura může pro moduly stanovené v příloze II zveřejnit vzory.
KAPITOLA VIII
Poregistrační studie bezpečnosti
Článek 36
Oblast působnosti
1. Tato kapitola se týká neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti, které iniciuje, řídí nebo financuje držitel rozhodnutí o registraci na základě povinností uložených příslušným vnitrostátním orgánem, agenturou nebo Komisí v souladu s články 21a a 22a směrnice 2001/83/ES a s články 10 a 10a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Držitel rozhodnutí o registraci předloží protokol studie, souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii, které byly předloženy v souladu s články 107n a 107p směrnice 2001/83/ES, v anglickém znění, s výjimkou studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, jenž si studii vyžádal v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES. Pro ostatní studie zajistí držitel rozhodnutí o registraci anglický překlad názvu a souhrnu protokolu studie a rovněž anglický překlad souhrnu závěrečné zprávy o studii.
3. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby veškeré informace o studii byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit a aby byla chráněna důvěrnost záznamů o subjektech studie. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby analytický datový soubor a statistické programy používané při získávání údajů zahrnutých do závěrečné zprávy o studii byly vedeny v elektronické podobě a byly k dispozici pro účely auditu a inspekce.
4. Agentura může zveřejnit příslušné vzory protokolu, souhrnu a závěrečné zprávy o studii.
Článek 37
Definice
Pro účely této kapitoly se:
1)
„zahájením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého jsou do datového souboru dané studie zaznamenávány informace o prvním subjektu studie, nebo v případě druhotného využití údajů datum, kdy je zahájeno získávání údajů;
2)
„ukončením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého je analytický datový soubor plně k dispozici.
Článek 38
Formát poregistračních studií bezpečnosti
Protokoly, souhry a závěrečné zprávy neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti musí být předloženy ve formátu stanoveném v příloze III.
KAPITOLA IX
Závěrečná ustanovení
Článek 39
Ochrana údajů
Tímto nařízením nejsou dotčeny povinnosti příslušných vnitrostátních orgánů a držitelů rozhodnutí o registraci týkající se zpracování osobních údajů podle směrnice 95/46/ES, ani povinnosti agentury týkající se zpracování osobních údajů podle nařízení (ES) č. 45/2001.
Článek 40
Přechodná ustanovení
1. Povinnost používat terminologii stanovenou v čl. 25 písm. c) až g) uložená držitelům rozhodnutí o registraci, příslušným vnitrostátním orgánům a agentuře se použije od 1. července 2016.
2. Ustanovení čl. 26 odst. 2 se použije od 1. července 2016.
3. Povinnost dodržovat formát a obsah stanovený v článcích 29 až 38 uložená držitelům rozhodnutí o registraci se použije od 10. ledna 2013.
Článek 41
Vstup v platnost a použitelnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 10. července 2012.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 19. června 2012.
REGOLAMENTO DI ESECUZIONE (UE) N. 520/2012 DELLA COMMISSIONE
del 19 giugno 2012
relativo allo svolgimento delle attività di farmacovigilanza previste dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio e dalla direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio
(Testo rilevante ai fini del SEE)
LA COMMISSIONE EUROPEA,
visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,
visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali (1), in particolare l’articolo 87 bis,
vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (2), in particolare l’articolo 108,
considerando quanto segue:
(1)
Il regolamento (UE) n. 1235/2010 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 15 dicembre 2010, che modifica, per quanto riguarda la farmacovigilanza dei medicinali per uso umano, il regolamento (CE) n. 726/2004 che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali e il regolamento (CE) n. 1394/2007 sui medicinali per terapie avanzate (3) ha rafforzato e razionalizzato il monitoraggio della sicurezza dei medicinali commercializzati nell’Unione. Disposizioni simili sono state introdotte nella direttiva 2001/83/CE dalla direttiva 2010/84/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 15 dicembre 2010, che modifica, per quanto concerne la farmacovigilanza, la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (4).
(2)
Le attività di farmacovigilanza coprono la gestione della sicurezza dei medicinali per uso umano durante tutto il loro ciclo di vita.
(3)
Il regolamento (UE) n. 1235/2010 e la direttiva 2010/84/UE hanno introdotto il concetto di fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza. Per rispecchiare esattamente il sistema di farmacovigilanza utilizzato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza deve contenere informazioni e documenti essenziali riguardanti tutti gli aspetti delle attività di farmacovigilanza, comprese le informazioni sui compiti che sono stati affidati a terzi. Esso deve contribuire alla pianificazione e alla realizzazione appropriate di audit da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e alla supervisione delle attività di farmacovigilanza da parte della persona qualificata responsabile della farmacovigilanza. Esso deve altresì permettere alle autorità competenti nazionali di verificare la conformità per quanto riguarda tutti gli aspetti del sistema.
(4)
Le informazioni contenute nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza devono essere gestite in modo da tener conto di ogni modifica intervenuta e da garantire alle autorità competenti nazionali facile accessibilità e disponibilità ai fini delle ispezioni.
(5)
I sistemi di qualità devono formare parte integrante del sistema di farmacovigilanza. I requisiti minimi del sistema di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza devono garantire che i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia europea per i medicinali (di seguito «l’agenzia») istituiscano un adeguato ed efficace sistema di qualità, che preveda un efficace monitoraggio della conformità e un’accurata e appropriata documentazione di tutte le misure prese. Essi devono inoltre garantire che i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia dispongano di sufficiente personale competente, adeguatamente qualificato e addestrato.
(6)
La messa in atto di un sistema di qualità ben definito deve garantire che tutte le attività di farmacovigilanza siano condotte in modo tale da produrre, con ogni probabilità, i risultati voluti o gli obiettivi di qualità per l’adempimento dei compiti di farmacovigilanza.
(7)
Nell’ambito del proprio sistema di qualità, le autorità competenti nazionali e l’agenzia devono stabilire punti di contatto per facilitare l’interazione tra le autorità competenti nazionali, l’agenzia, la Commissione, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e le persone che segnalano informazioni sui rischi dei medicinali di cui all’articolo 101, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83/CE.
(8)
Se i titolare di autorizzazione all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia utilizzano indicatori di prestazione per monitorare lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza, tali indicatori devono essere documentati.
(9)
Le attività di farmacovigilanza si basano sempre più sul monitoraggio periodico di grandi banche dati, come Eudravigilance. Sebbene quest’ultima sia destinata a diventare una fonte importante di informazioni per la farmacovigilanza, occorre tener conto anche delle informazioni provenienti da altre fonti.
(10)
I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia devono costantemente monitorare i dati della banca dati Eudravigilance per determinare se ci sono nuovi rischi o se i rischi sono cambiati e se il rapporto rischio/beneficio del medicinale ne risulta modificato. Essi devono convalidare e confermare i segnali, secondo il caso, sulla base dell’esame dei rapporti di sicurezza su casi individuali, dei dati aggregati provenienti dai sistemi di sorveglianza attivi o da studi, pubblicazioni o altre fonti. È quindi necessario stabilire requisiti comuni per l’identificazione dei segnali, chiarire i rispettivi ruoli di monitoraggio dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, delle autorità competenti nazionali e dell’agenzia, precisare come i segnali sono convalidati e confermati, se del caso, e definire il processo di gestione dei segnali.
(11)
In linea generale, l’identificazione dei segnali deve seguire una metodologia riconosciuta, che può però variare in funzione del tipo di medicinale cui è applicata.
(12)
L’uso di una terminologia, di formati e di norme concordati a livello internazionale deve facilitare l’interoperabilità dei sistemi utilizzati per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza ed evitare che le stesse informazioni siano codificate due volte. Inoltre, deve consentire un più facile scambio di informazioni tra le autorità regolatrici a livello internazionale.
(13)
Per semplificare la segnalazione delle sospette reazioni avverse, è opportuno che i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e gli Stati membri le comunichino solo alla banca dati Eudravigilance, che deve disporre di mezzi che le consentano di trasmettere immediatamente le segnalazioni di sospette reazioni avverse ricevute dai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio agli Stati membri nel cui territorio esse si sono verificate. È quindi necessario stabilire un formato elettronico comune per le segnalazioni di sospette reazioni avverse da parte dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e degli Stati membri.
(14)
I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza sono un importante strumento per monitorare l’evoluzione del profilo di sicurezza di un medicinale dopo la sua immissione in commercio nell’Unione, inclusa una (ri)valutazione del rapporto rischio/beneficio. Per facilitare il loro trattamento e la loro valutazione, devono essere stabiliti requisiti comuni di formato e di contenuto.
(15)
Per tutte le nuove domande di autorizzazione all’immissione in commercio sono richiesti piani di gestione dei rischi contenenti una descrizione dettagliata del sistema di gestione dei rischi utilizzato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Per facilitare la produzione dei piani di gestione dei rischi e la loro valutazione da parte delle autorità competenti, è opportuno stabilire requisiti comuni di formato e di contenuto.
(16)
Quando hanno dubbi sulla sicurezza di un medicinale, le autorità competenti devono poter imporre ai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio l’obbligo di effettuare studi sulla sicurezza post-autorizzazione. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare un progetto di protocollo prima che tali studi siano realizzati e, a tempo debito, un riassunto dello studio e un rapporto finale. È opportuno disporre che il protocollo, il riassunto e il rapporto finale dello studio siano redatti secondo un formato comune per facilitare l’approvazione e la supervisione degli studi da parte del comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza o delle autorità competenti nel caso degli studi da condurre solo nello Stato membro che ne impone l’obbligo, a norma dell’articolo 22 bis della direttiva 2001/83/CE.
(17)
Il presente regolamento deve applicarsi senza pregiudizio della direttiva 95/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 24 ottobre 1995, relativa alla tutela delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati (5) e del regolamento (CE) n. 45/2001 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 18 dicembre 2000, concernente la tutela delle persone fisiche in relazione al trattamento dei dati personali da parte delle istituzioni e degli organismi comunitari e sulla libera circolazione di tali dati (6). Il diritto fondamentale alla protezione dei dati personali deve essere pienamente ed efficacemente garantito in tutte le attività di farmacovigilanza. La salvaguardia della salute pubblica costituisce un interesse pubblico sostanziale e di conseguenza il trattamento dei dati personali è giustificato, a condizione che i dati personali identificabili siano trattati solo se necessario e solo se le parti coinvolte valutano tale necessità a ogni fase del processo di farmacovigilanza. Le autorità competenti nazionali e i titolari di autorizzazione all’immissione in commercio possono, se del caso, ricorrere a pseudonimi per sostituire i dati personali identificabili.
(18)
Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente dei medicinali per uso umano,
HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
CAPO I
Fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
Articolo 1
Struttura del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
1. Le informazioni contenute nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza sono esatte e rispecchiano il sistema di farmacovigilanza in atto.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio può, se del caso, utilizzare distinti sistemi di farmacovigilanza per le diverse categorie di medicinali. Ciascuno di tali sistemi è descritto in un distinto fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
Tutti i medicinali per i quali il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha ottenuto un’autorizzazione all’immissione in commercio a norma della direttiva 2001/83/CE o del regolamento (CE) n. 726/2004 sono coperti da un fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
Articolo 2
Contenuto del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza contiene almeno i seguenti elementi:
1)
le seguenti informazioni sulla persona qualificata responsabile della farmacovigilanza:
a)
una descrizione delle responsabilità, da cui risulti che essa dispone nel sistema di farmacovigilanza dell’autorità sufficiente per promuovere, mantenere e migliorare l’adempimento dei compiti e delle responsabilità di farmacovigilanza;
b)
un succinto curriculum vitae, con un attestato della registrazione nella banca dati Eudravigilance;
c)
le sue coordinate;
d)
la procedura da seguire in sua assenza;
e)
le coordinate e le responsabilità della persona di contatto per le questioni di farmacovigilanza se tale persona è stata nominata a livello nazionale conformemente all’articolo 104, paragrafo 4, della direttiva 2001/83/CE;
2)
una descrizione della struttura organizzativa del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, con l’elenco dei siti in cui sono svolte le seguenti attività di farmacovigilanza: raccolta dei rapporti di sicurezza su casi individuali, valutazione, introduzione dei casi nella base dati sulla sicurezza, produzione del rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza, identificazione e analisi dei segnali, gestione del piano di gestione dei rischi, gestione degli studi pre e post-autorizzazione e gestione delle variazioni delle indicazioni di sicurezza dei termini di un’autorizzazione all’immissione in commercio;
3)
una descrizione dell’ubicazione, della funzionalità e della responsabilità operativa dei sistemi informatici e delle banche dati utilizzate per ricevere, collazionare, registrare e comunicare le informazioni sulla sicurezza e una valutazione della loro idoneità allo scopo;
4)
una descrizione del trattamento e della registrazione dei dati e del processo utilizzato per ciascuna delle seguenti attività di farmacovigilanza:
a)
il monitoraggio permanente dell’equilibrio rischio/beneficio dei medicinali, il risultato di tale monitoraggio e il processo di decisione per l’adozione delle misure appropriate;
b)
il funzionamento dei sistemi di gestione dei rischi e del monitoraggio dei risultati delle misure di minimizzazione dei rischi;
c)
la raccolta, la valutazione e la comunicazione dei rapporti di sicurezza su casi individuali;
d)
la stesura e la presentazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza;
e)
le procedure di comunicazione agli operatori sanitari e al pubblico dei problemi di sicurezza e delle variazioni di sicurezza rispetto alle indicazioni figuranti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto e nel foglio illustrativo;
5)
una descrizione del sistema di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza, comprendente tutti i seguenti elementi:
a)
una descrizione della gestione delle risorse umane di cui all’articolo 10, contenente i seguenti elementi: una descrizione della struttura organizzativa per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza con l’indicazione del luogo in cui sono conservate le registrazioni delle qualifiche del personale; una descrizione sommaria del concetto di formazione, con l’indicazione dell’ubicazione dei relativi fascicoli; istruzioni sui processi critici;
b)
una descrizione del sistema di gestione delle registrazioni di cui all’articolo 12, compresa l’ubicazione dei documenti utilizzati per le attività di farmacovigilanza;
c)
una descrizione del sistema di monitoraggio del funzionamento del sistema di farmacovigilanza e della conformità all’articolo 11;
6)
se del caso, una descrizione delle attività e/o dei servizi affidati a terzi dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’articolo 6, paragrafo 1.
Articolo 3
Contenuto dell’allegato del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza è corredato di un allegato contenente i seguenti documenti:
1)
un elenco dei medicinali coperti dal fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza, con l’indicazione della denominazione del medicinale, della denominazione comune internazionale (INN) delle sostanze attive e degli Stati membri in cui l’autorizzazione è valida;
2)
un elenco delle regole e delle procedure scritte destinate ad assicurare la conformità all’articolo 11, paragrafo 1;
3)
l’elenco degli affidamenti a terzi di cui all’articolo 6, paragrafo 2;
4)
un elenco dei compiti delegati dalla persona qualificata per la farmacovigilanza;
5)
un elenco di tutti gli audit programmati e completati;
6)
se del caso, un elenco degli indicatori di prestazione di cui all’articolo 9;
7)
se del caso, un elenco degli altri fascicoli di riferimento del sistema di farmacovigilanza detenuti dallo stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
8)
un registro contenente le informazioni di cui all’articolo 5, paragrafo 4.
Articolo 4
Conservazione
1. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio conserva il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza e, se necessario, lo rivede per tener conto dell’esperienza acquisita, del progresso tecnico e scientifico e delle modifiche della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004.
2. Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza e il suo allegato sono soggetti al controllo delle versioni e indicano la data dell’ultimo aggiornamento effettuato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
3. Le deviazioni dalle procedure di farmacovigilanza, il loro impatto e la loro gestione sono documentati nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza fino alla loro risoluzione.
4. Senza pregiudizio delle prescrizioni del regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari (7), il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio informa immediatamente l’agenzia di qualsiasi cambiamento del luogo in cui è conservato il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza o del nome e dei recapiti della persona qualificata responsabile per la farmacovigilanza. L’agenzia aggiorna di conseguenza la banca dati Eudravigilance di cui all’articolo 24, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004 e, se necessario, il portale web europeo dei medicinali di cui all’articolo 26, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 5
Forma dei documenti contenuti nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
1. I documenti contenuti nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza sono completi e leggibili. Se del caso, le informazioni possono essere fornite sotto forma di grafici o diagrammi di flusso. Tutti i documenti sono indicizzati e archiviati in modo da poter essere esattamente e prontamente reperiti durante tutto il periodo di conservazione.
2. Le informazioni e i documenti del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza possono essere presentati in moduli secondo il sistema descritto dettagliatamente nella guida alle buone pratiche di farmacovigilanza.
3. Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza può essere conservato in forma elettronica a condizione che i supporti utilizzati rimangano leggibili nel tempo e che una copia stampata chiaramente possa essere messa a disposizione per gli audit e le ispezioni.
4. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio annota nel registro di cui all’articolo 3, punto 8, ogni modifica del contenuto del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza effettuata negli ultimi cinque anni, ad eccezione delle informazioni di cui all’articolo 2, punto 1, lettere da b) a e), e all’articolo 3. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio indica nel registro la data, la persona responsabile della modifica e, se del caso, il motivo della modifica.
Articolo 6
Affidamento a terzi
1. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio può affidare a terzi talune attività del sistema di farmacovigilanza. Egli mantiene tuttavia l’intera responsabilità della completezza e dell’esattezza del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio redige un elenco degli affidamenti a terzi di cui al paragrafo 1, in cui sono specificati i prodotti e i territori interessati.
Articolo 7
Disponibilità e luogo di conservazione del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
1. Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza è conservato o nel luogo dell’Unione in cui sono svolte le principali attività di farmacovigilanza del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o nel luogo dell’Unione in cui opera la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio assicura alla persona qualificata responsabile della farmacovigilanza un accesso permanente al fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
3. Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza è disponibile in permanenza e immediatamente per l’ispezione nel luogo in cui è conservato.
Se il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza è conservato in forma elettronica in conformità all’articolo 5, paragrafo 3, è sufficiente ai fini del presente articolo che i dati conservati in forma elettronica siano direttamente disponibili nel luogo in cui è conservato il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
4. Ai fini dell’articolo 23, paragrafo 4, della direttiva 2001/83/CE, l’autorità competente nazionale può limitare la sua richiesta a parti o moduli specifici del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza e il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio sostiene i costi della presentazione della copia del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
5. L’autorità competente nazionale e l’agenzia possono chiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di trasmettere con periodicità regolare una copia del registro di cui all’articolo 3, punto 8.
CAPO II
Requisiti minimi dei sistemi di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza
Sezione 1
Disposizioni generali
Articolo 8
Sistema di qualità
1. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, l’autorità competente nazionale e l’agenzia stabiliscono e utilizzano per lo svolgimento delle loro attività di farmacovigilanza un sistema di qualità adeguato ed efficace.
2. Il sistema di qualità copre la struttura organizzativa, le responsabilità, le procedure, i processi e le risorse, la gestione appropriata delle risorse, la gestione della conformità e la gestione delle registrazioni.
3. Il sistema di qualità si basa su tutte le seguenti attività:
a)
pianificazione della qualità: predisposizione di strutture e pianificazione di processi integrati e coerenti;
b)
aderenza alla qualità: adempimento dei compiti e delle responsabilità secondo i requisiti di qualità;
c)
controllo e assicurazione della qualità: monitoraggio e valutazione dell’efficacia delle strutture e dei processi stabiliti e dell’efficacia dei processi messi in atto;
d)
miglioramenti della qualità: correzione e miglioramento delle strutture e dei processi se necessario.
4. Tutti gli elementi, i requisiti e le disposizioni adottati per il sistema di qualità sono documentati in modo sistematico e ordinato in forma di regole e procedure scritte, quali piani di qualità, manuali di qualità e registrazioni di qualità.
5. Tutte le persone che intervengono nelle procedure e nei processi dei sistemi di qualità stabiliti dalle autorità competenti nazionali e dall’agenzia per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza sono responsabili del buon funzionamento di tali sistemi di qualità e adottano un approccio sistematico alla qualità e all’attuazione e al mantenimento del sistema di qualità.
Articolo 9
Indicatori di prestazione
1. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia possono utilizzare indicatori di prestazione per monitorare in modo continuo lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza.
2. L’agenzia può pubblicare un elenco degli indicatori di prestazione sulla base di una raccomandazione del comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza.
Sezione 2
Requisiti minimi dei sistemi di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza da parte dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio
Articolo 10
Gestione delle risorse umane
1. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio dispone per svolgere le attività di farmacovigilanza di sufficiente personale competente e adeguatamente qualificato e addestrato.
Ai fini del primo comma, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si assicura che la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza abbia acquisito adeguate conoscenze teoriche e pratiche per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza. Se la persona qualificata non ha compiuto la formazione medica di base di cui all’articolo 24 della direttiva 2005/36/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 7 settembre 2005, relativa al riconoscimento delle qualifiche professionali (8), il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si assicura che sia assistita da una persona in possesso di una formazione medica. Tale assistenza è debitamente documentata.
2. I compiti del personale direttivo e di controllo, compresa la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza, sono definiti in un mansionario. I rapporti gerarchici sono definiti in un organigramma. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si assicura che la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza abbia l’autorità sufficiente per influire sul funzionamento del sistema di qualità e delle attività di farmacovigilanza del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
3. Il personale che partecipa alle attività di farmacovigilanza riceve una formazione iniziale e continua in relazione al suo ruolo e alle sue responsabilità. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio conserva i piani e le registrazioni della formazione per documentare, mantenere e sviluppare le competenze del personale e li mette a disposizione in caso di audit o ispezione.
4. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce istruzioni adeguate sulle procedure da seguire in situazioni di urgenza, in particolare per assicurare la continuità delle attività.
Articolo 11
Gestione della conformità
1. Procedure e processi specifici del sistema di qualità sono messi in atto per garantire:
a)
il monitoraggio continuo dei dati di farmacovigilanza, l’esame delle opzioni per la minimizzazione e la prevenzione dei rischi e l’adozione di appropriate misure da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
b)
la valutazione scientifica da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di tutte le informazioni sui rischi dei medicinali di cui al secondo comma dell’articolo 101, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE;
c)
la trasmissione alla banca dati Eudravigilance di dati precisi e verificabili sulle reazioni avverse gravi e non gravi, entro i termini di cui all’articolo 107, paragrafo 3, rispettivamente primo e secondo comma, della direttiva 2001/83/CE;
d)
la qualità, l’integrità e la completezza delle informazioni sui rischi dei medicinali comunicate, comprese le procedure per evitare le doppie comunicazioni e convalidare i segnali in conformità all’articolo 21, paragrafo 2;
e)
una comunicazione efficace del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio con le autorità competenti nazionali e l’agenzia, in particolare la comunicazione riguardante nuovi rischi o cambiamenti di rischi esistenti, il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza, i sistemi di gestione dei rischi, le misure di minimizzazione dei rischi, i rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza, le azioni preventive e correttive e gli studi post-autorizzazione;
f)
l’aggiornamento da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio delle informazioni sul prodotto, alla luce delle conoscenze scientifiche, comprese le valutazioni e le raccomandazioni rese pubbliche attraverso il portale web europeo dei medicinali e sulla base di un monitoraggio continuo da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio delle informazioni pubblicate sul portale web europeo dei medicinali;
g)
un’adeguata comunicazione da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di informazioni rilevanti in materia di sicurezza agli operatori sanitari e ai pazienti.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, se ha affidato a terzi alcuni dei propri compiti di farmacovigilanza, mantiene la responsabilità di garantire che in relazione a tali compiti sia applicato un efficace sistema di qualità.
Articolo 12
Gestione delle registrazioni e conservazione dei dati
1. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio registrano tutte le informazioni relative alla farmacovigilanza e si assicurano che siano trattate e conservate in modo da poter essere comunicate, interpretate e verificate accuratamente.
I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio predispongono un sistema di gestione delle registrazioni per tutti i documenti utilizzati per le attività di farmacovigilanza che permetta di reperire tali documenti e di rintracciare come e quando sono state esaminate le questioni di sicurezza e sono state prese decisioni al riguardo.
I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio istituiscono meccanismi che consentano la tracciabilità e il follow-up dei rapporti sulle reazioni avverse.
2. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio adottano le disposizioni necessarie affinché gli elementi di cui all’articolo 2 siano conservati per almeno cinque anni dopo che i titolari stessi hanno formalmente posto fine al sistema descritto nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
I dati di farmacovigilanza e i documenti relativi ai singoli medicinali autorizzati sono conservati fintanto che il prodotto è autorizzato e almeno per i dieci anni seguenti la scadenza dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Tuttavia, i documenti sono conservati per un periodo più lungo se la legislazione dell’Unione o la legislazione nazionale lo richiedono.
Articolo 13
Audit
1. Con periodicità regolare sono effettuati audit basati sui rischi per assicurare la conformità del sistema di qualità ai requisiti di cui agli articoli 8, 10, 11 e 12 e per determinarne l’efficacia. Gli audit sono effettuati da persone che non hanno implicazioni o responsabilità dirette nelle questioni o nei processi oggetto dell’audit.
2. Se necessario, sono adottate misure correttive, ivi compreso un audit di follow-up delle carenze. Per ogni audit e ogni audit di follow-up è redatto un verbale contenente i risultati ottenuti, che è inviato alla dirigenza responsabile delle questioni oggetto dell’audit. Le date e i risultati degli audit e degli audit di follow-up sono documentati in conformità all’articolo 104, paragrafo 2, secondo comma, della direttiva 2001/83/CE.
Sezione 3
Requisiti minimi dei sistemi di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza da parte delle autorità competenti nazionali e dell’agenzia
Articolo 14
Gestione delle risorse umane
1. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia dispongono per svolgere le attività di farmacovigilanza di sufficiente personale competente e adeguatamente qualificato e addestrato.
Le strutture organizzative e la distribuzione dei compiti e delle responsabilità sono chiare e, per quanto necessario, accessibili. Sono stabiliti punti di contatto.
2. Il personale che partecipa alle attività di farmacovigilanza riceve una formazione iniziale e continua. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia conservano i piani e le registrazioni della formazione per documentare, mantenere e sviluppare le competenze del personale e li mettono a disposizione in caso di audit.
3. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia forniscono al loro personale istruzioni adeguate sulle procedure da seguire in situazioni di urgenza, in particolare per assicurare la continuità delle attività.
Articolo 15
Gestione della conformità
1. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia stabiliscono procedure e processi specifici per raggiungere tutti i seguenti obiettivi:
a)
assicurare la valutazione della qualità e la completezza dei dati di farmacovigilanza presentati;
b)
assicurare la valutazione e l’elaborazione dei dati di farmacovigilanza entro le scadenze previste dalla direttiva 2001/83/CE e dal regolamento (CE) n. 726/2004;
c)
assicurare l’indipendenza nello svolgimento delle attività di farmacovigilanza;
d)
stabilire una comunicazione efficace tra le autorità competenti nazionali e tra le autorità competenti nazionali e l’agenzia, nonché con i pazienti, gli operatori sanitari, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e il pubblico;
e)
garantire che le autorità competenti nazionali e l’agenzia si informino reciprocamente e informino la Commissione della loro intenzione di emanare avvisi relativi alla sicurezza di un medicinale autorizzato in più Stati membri o di una sostanza attiva contenuta in tale medicinale come previsto dall’articolo 106 bis della direttiva 2001/83/CE;
f)
effettuare ispezioni, comprese ispezioni pre-autorizzazione.
2. Oltre alle procedure di cui al paragrafo 1, le autorità competenti nazionali stabiliscono procedure per la raccolta e la registrazione di tutte le sospette reazioni avverse che si verificano nel loro territorio.
3. L’agenzia stabilisce procedure per il monitoraggio della letteratura medica di cui all’articolo 27 del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 16
Gestione delle registrazioni e conservazione dei dati
1. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia registrano tutte le informazioni relative alla farmacovigilanza e si assicurano che siano trattate e conservate in modo da poter essere comunicate, interpretate e verificate accuratamente.
Esse predispongono un sistema di gestione delle registrazioni di tutti i documenti utilizzati per le attività di farmacovigilanza, che permetta di reperire tali documenti e di rintracciare come e quando sono state esaminate le questioni di sicurezza e sono state prese decisioni al riguardo.
2. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia adottano le disposizioni necessarie affinché i documenti essenziali che descrivono il loro sistema di farmacovigilanza siano conservati per almeno cinque anni dopo che è stato posto formalmente fine al sistema.
I dati di farmacovigilanza e i documenti relativi ai singoli medicinali autorizzati sono conservati fintanto che il prodotto è autorizzato e almeno per i dieci anni seguenti la scadenza dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Tuttavia, i documenti sono conservati per un periodo più lungo se la legislazione dell’Unione o la legislazione nazionale lo richiedono.
Articolo 17
Audit
1. Con periodicità regolare sono effettuati, secondo una metodologia comune, audit basati sui rischi per assicurare la conformità del sistema di qualità ai requisiti di cui agli articoli 8, 14, 15 e 16 e la sua efficacia.
2. Se necessario, sono adottate misure correttive, ivi compreso un audit di follow-up delle carenze. I verbali degli audit sono inviati alla dirigenza responsabile delle questioni oggetto dell’audit. Le date e i risultati degli audit e degli audit di follow-up sono documentati.
CAPO III
Requisiti minimi per il monitoraggio dei dati nella banca dati Eudravigilance
Articolo 18
Disposizioni generali
1. L’agenzia e le autorità competenti nazionali cooperano nel monitoraggio dei dati contenuti nella banca dati Eudravigilance.
2. Se hanno accesso alla banca dati Eudravigilance, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio monitorano i dati che vi sono contenuti.
3. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia assicurano il monitoraggio continuo della banca dati Eudravigilance, con una frequenza proporzionale al rischio individuato, ai rischi potenziali e alla necessità di ulteriori informazioni.
4. L’autorità competente di ciascuno Stato membro è responsabile del monitoraggio dei dati originari del territorio di quello Stato membro.
Articolo 19
Identificazione di cambiamenti dei rischi e di nuovi rischi
1. L’identificazione di nuovi rischi o di cambiamenti dei rischi si basa sull’identificazione e sull’analisi dei segnali concernenti un medicinale o una sostanza attiva.
Ai fini del presente capo, per «segnale» s’intende un’informazione proveniente da una o più fonti, osservazioni ed esperimenti compresi, che lascia supporre l’esistenza di una nuova associazione potenzialmente causale, o di un nuovo aspetto di un’associazione nota, tra un intervento e un evento o una serie di eventi collegati, avversi o benefici, ritenuta sufficientemente probabile da giustificare una verifica.
Ai fini del monitoraggio dei dati della banca dati Eudravigilance, sono considerati solo i segnali relativi a una reazione avversa.
2. L’identificazione di un segnale avviene su base pluridisciplinare. L’identificazione dei segnali nella banca dati Eudravigilance è integrata, se del caso, da un’analisi statistica. Dopo aver consultato il comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza, l’agenzia può pubblicare un elenco di eventi medici di cui si deve tener conto per l’identificazione di un segnale.
Articolo 20
Metodologia per la determinazione del valore probatorio di un segnale
1. Le autorità competenti nazionali, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia determinano il valore probatorio di un segnale utilizzando una metodologia riconosciuta, tenendo conto della rilevanza clinica, della forza quantitativa dell’associazione, della coerenza dei dati, della relazione esposizione-risposta, della plausibilità biologica, dei risultati delle sperimentazioni, delle possibili analogie e della natura e della qualità dei dati.
2. Diversi tipi di fattori possono essere presi in considerazione per stabilire l’ordine di priorità dei segnali, in particolare la novità dell’associazione o del medicinale, la forza dell’associazione, la gravità della reazione e la documentazione dei rapporti alla banca dati Eudravigilance.
3. Il comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza riesamina periodicamente le metodologie utilizzate e pubblica, se del caso, raccomandazioni.
Articolo 21
Processo di gestione dei segnali
1. Il processo di gestione dei segnali comprende le seguenti attività: identificazione dei segnali, convalida dei segnali, conferma dei segnali, analisi e prioritizzazione dei segnali, valutazione dei segnali e raccomandazione di azione.
Ai fini del presente articolo, per «convalida dei segnali» s’intende il processo di valutazione dei dati che supportano il segnale rilevato per verificare che la documentazione disponibile contenga elementi sufficienti a dimostrare l’esistenza di una nuova potenziale associazione causale o un nuovo aspetto di un’associazione nota, e giustifichi quindi un’ulteriore analisi del segnale.
2. Quando un titolare di autorizzazione all’immissione in commercio rileva un nuovo segnale monitorando la banca dati Eudravigilance, lo convalida e informa immediatamente l’agenzia e le autorità competenti nazionali.
3. Se è considerata necessaria un’ulteriore analisi di un segnale convalidato, quest’ultimo è confermato al più presto ed entro trenta giorni dal suo ricevimento nel modo seguente:
a)
se il segnale riguarda un medicinale autorizzato a norma della direttiva 2001/83/CE, è confermato dall’autorità competente di uno Stato membro in cui il medicinale è commercializzato o da uno Stato membro leader o co-leader nominato a norma dell’articolo 22, paragrafo 1;
b)
se il segnale riguarda un medicinale autorizzato a norma del regolamento (CE) n. 726/2004, è confermato dall’agenzia in collaborazione con gli Stati membri.
Nell’analizzare il segnale convalidato, le autorità competenti nazionali e l’agenzia possono tener conto di altre informazioni disponibili sul medicinale.
Se la validità del segnale non è confermata, è prestata particolare attenzione ai segnali non confermati riguardanti un medicinale nel caso in cui tali segnali siano seguiti da nuovi segnali riguardanti lo stesso medicinale.
4. Fatti salvi i paragrafi 2 e 3, le autorità competenti nazionali e l’agenzia convalidano e confermano i segnali che hanno rilevato nel corso del loro monitoraggio continuo della banca dati Eudravigilance.
5. I segnali confermati sono introdotti nel sistema di tracciatura gestito dall’agenzia e sono trasmessi al comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza per l’analisi iniziale e la prioritizzazione dei segnali in conformità all’articolo 107 nonies, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE, e all’articolo 28 bis, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 726/2004.
6. L’agenzia informa immediatamente il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio interessato delle conclusioni del comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza circa la valutazione di ogni segnale confermato.
Articolo 22
Distribuzione dei compiti per la gestione dei segnali
1. Per i medicinali autorizzati a norma della direttiva 2001/83/CE in più di uno Stato membro e per le sostanze attive contenute in più medicinali per i quali è stata rilasciata almeno un’autorizzazione all’immissione in commercio a norma della direttiva 2001/83/CE, gli Stati membri possono concordare nell’ambito del gruppo di coordinamento di cui all’articolo 27 della direttiva 2001/83/CE di nominare uno Stato membro leader e, se del caso, uno Stato membro co-leader. Queste nomine sono riesaminate almeno ogni quattro anni.
Lo Stato membro leader monitora la banca dati Eudravigilance e convalida e conferma i segnali come previsto dall’articolo 21, paragrafi 3 e 4, per conto degli altri Stati membri. Lo Stato membro nominato co-leader assiste lo Stato membro leader nell’adempimento dei suoi compiti.
2. Quando nomina uno Stato membro leader ed eventualmente uno Stato membro co-leader, il gruppo di coordinamento può tener conto del fatto che uno Stato membro agisce da Stato membro di riferimento ai sensi dell’articolo 28, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE o da relatore per la valutazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza ai sensi dell’articolo 107 sexies di tale direttiva.
3. L’agenzia pubblica sul portale web europeo dei medicinali l’elenco delle sostanze attive alle quali si applica la distribuzione dei compiti prevista dal presente articolo, indicando gli Stati membri nominati come leader e co-leader per il monitoraggio di tali sostanze nella banca dati Eudravigilance.
4. Fatte salve le disposizioni del paragrafo 1, tutti gli Stati membri restano responsabili del monitoraggio dei dati della banca dati Eudravigilance a norma dell'articolo 107 nonies, paragrafo 1, lettera c), e paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE.
5. Per i medicinali autorizzati in applicazione del regolamento (CE) n. 726/2004, l’agenzia è assistita nel monitoraggio dei dati della banca dati Eudravigilance dal relatore nominato dal comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza a norma dell’articolo 62, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 23
Supporto all’identificazione dei segnali
L’agenzia fornisce un supporto al monitoraggio della banca dati Eudravigilance dando alle autorità competenti nazionali accesso alle seguenti informazioni:
a)
dati e rapporti statistici che consentano un esame di tutte le reazioni avverse segnalate alla banca dati Eudravigilance in relazione a una sostanza attiva o a un medicinale;
b)
interrogazioni personalizzate a sostegno della valutazione dei rapporti di sicurezza su casi individuali e di serie di casi;
c)
raggruppamento e stratificazione personalizzati dei dati che permettano l’individuazione dei gruppi di pazienti a maggior rischio di insorgenza di reazioni avverse o a rischio di reazioni avverse più gravi;
d)
metodi di identificazione statistica dei segnali.
L’agenzia fornisce inoltre un adeguato sostegno per il monitoraggio della banca dati Eudravigilance da parte dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio.
Articolo 24
Tracciabilità dell’identificazione dei segnali
1. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia tengono traccia delle loro attività di identificazione dei segnali svolte nella banca dati Eudravigilance, delle relative interrogazioni e dei loro risultati.
2. La tracciabilità permette di ricostruire in che modo i segnali sono stati rilevati e in che modo i segnali convalidati e confermati sono stati valutati.
CAPO IV
Terminologia, formati e norme
Articolo 25
Uso della terminologia internazionale
1. Per la classificazione, il reperimento, la presentazione, la valutazione dei rischi e dei benefici, lo scambio elettronico e la comunicazione di informazioni relative alla farmacovigilanza e ai medicinali, gli Stati membri, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia utilizzano la seguente terminologia:
a)
il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), compilato dalla Conferenza internazionale sull’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH), materia multidisciplinare M1;
b)
gli elenchi dei termini standard pubblicati dalla commissione della farmacopea europea;
c)
la terminologia della norma EN ISO 11615:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sui prodotti medicinali» (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
la terminologia della norma EN ISO 11616:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sui prodotti farmaceutici» (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
la terminologia della norma EN ISO 11238:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sulle sostanze» (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
la terminologia della norma EN ISO 11239:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sulle forme delle dosi farmaceutiche, le unità di presentazione e le vie di somministrazione» (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
la terminologia della norma EN ISO 11240:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio delle unità di misura» (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Gli Stati membri, le autorità competenti nazionali o i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio chiedono alla Conferenza internazionale sull’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano, alla commissione della farmacopea europea, al Comitato europeo di normazione o all’Organizzazione internazionale per la normazione di aggiungere, se necessario, un nuovo termine alla terminologia di cui al paragrafo 1. In tal caso, ne informano l’agenzia.
3. Gli Stati membri, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia monitorano l’uso della terminologia di cui al paragrafo 1 sistematicamente o per mezzo di una regolare valutazione casuale.
Articolo 26
Uso di formati e norme internazionali
1. Per la descrizione, il reperimento, la presentazione, la valutazione dei rischi e dei benefici, lo scambio elettronico e la comunicazione di informazioni relative alla farmacovigilanza e ai medicinali, le autorità competenti nazionali, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia utilizzano i formati e le norme seguenti:
a)
XEVPRM (Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message), che è il formato per la trasmissione elettronica di informazioni su tutti i medicinali per uso umano autorizzati nell’Unione in conformità all’articolo 57, paragrafo 2, secondo comma, del regolamento (CE) n. 726/2004, pubblicato dall’agenzia;
b)
ICH E2B(R2) Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports;
c)
norma ICH M2 Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification.
2. Ai fini del paragrafo 1, le autorità competenti nazionali, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia utilizzano i formati e le norme seguenti:
a)
EN ISO 27953-2: 2011 «Informatica sanitaria, Rapporti di sicurezza su casi individuali (ICSR) in farmacovigilanza - parte 2: Requisiti dei rapporti ICSR per i prodotti farmaceutici per uso umano» (ISO 27953-2: 2011);
b)
EN ISO 11615:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei prodotti medicinali (IDMP) -Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sui medicinali» (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sui prodotti farmaceutici» (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sulle sostanze» (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - «Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sulle forme delle dosi farmaceutiche, le unità di presentazione e le vie di somministrazione» (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio delle unità di misura» (ISO/FDIS 11240:2012).
CAPO V
Trasmissione dei rapporti sulle sospette reazioni avverse
Articolo 27
Rapporti di sicurezza su casi individuali
I rapporti di sicurezza su casi individuali sono utilizzati per notificare alla banca dati Eudravigilance le sospette reazioni avverse a un medicinale che si osservano in un paziente in uno specifico momento.
Articolo 28
Contenuto dei rapporti di sicurezza su casi individuali
1. Gli Stati membri e i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio si assicurano che i rapporti di sicurezza su casi individuali siano per quanto possibile completi e comunicano gli aggiornamenti di tali rapporti alla banca dati Eudravigilance in modo accurato e affidabile.
In caso di notifica accelerata, nel rapporto di sicurezza sul caso individuale sono menzionati almeno un segnalatore identificabile, un paziente identificabile, una sospetta reazione avversa e il medicinale o i medicinali in questione.
2. Gli Stati membri e i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio registrano i dati necessari per ottenere informazioni di follow-up sui rapporti di sicurezza su casi individuali. Il follow-up dei rapporti è adeguatamente documentato.
3. Quando notificano sospette reazioni avverse, gli Stati membri e i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio comunicano tutte le informazioni disponibili su ogni caso individuale, in particolare:
a)
informazioni amministrative: tipo di rapporto, data e numero di identificazione unico mondiale del caso, identificazione unica del mittente e tipo di mittente; data esatta alla quale il rapporto è stato inizialmente ricevuto dalla fonte e data esatta di ricevimento delle informazioni più recenti; altri identificatori e loro fonti nonché, se del caso, i riferimenti ad altri documenti disponibili detenuti dal mittente del rapporto di sicurezza sul caso individuale;
b)
riferimenti alla letteratura secondo lo «stile Vancouver» stabilito dal comitato internazionale dei redattori di riviste mediche (9) per le reazioni avverse segnalate nella letteratura mondiale, con un’ampia sintesi in inglese dell’articolo;
c)
tipo di studio, nome dello studio e numero dello studio dello sponsor o numero di registrazione dello studio per i rapporti da studi non coperti dalla direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 4 aprile 2001, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano (10);
d)
informazioni sulle fonti primarie: dati di identificazione del segnalatore, con indicazione dello Stato membro di residenza e delle qualifiche professionali;
e)
dati di identificazione del paziente (e del genitore nel caso di un rapporto genitore-bambino), con indicazione dell’età al momento della comparsa della prima reazione, della fascia di età, del periodo di gestazione se la reazione o l’evento sono stati osservati nel feto, peso, altezza, sesso, data dell’ultima mestruazione e/o periodo di gestazione al momento dell’esposizione;
f)
precedenti clinici pertinenti e condizioni concorrenti;
g)
la denominazione, come definita all’articolo 1, punto 20, della direttiva 2001/83/CE, dei medicinali sospettati di essere collegati al verificarsi della reazione avversa, compresi i medicinali interagenti o, se la denominazione non è nota, le sostanze attive e ogni altra caratteristica che permetta l’identificazione dei medicinali, in particolare il nome del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il paese dell’autorizzazione all’immissione in commercio, la forma farmaceutica e le vie di somministrazione (per il genitore), le indicazioni per l’uso nel caso, la dose somministrata, la data di inizio e di fine della somministrazione, le misure adottate nei riguardi dei medicinali, l’effetto del dechallenge e rechallenge per i medicinali sospetti;
h)
per i medicinali biologici, i numeri di lotto;
i)
i medicinali concomitanti, individuati come indicato alla lettera g), non sospettati di essere collegati al verificarsi della reazione avversa e la terapia farmaceutica precedente per il paziente (e per il genitore), se del caso;
j)
informazioni sulle sospette reazioni avverse: data d’inizio e di fine delle sospette reazioni avverse o durata, gravità, esito delle sospette reazioni avverse al momento dell’ultima osservazione, intervalli di tempo tra somministrazione del medicinale sospetto e inizio della reazione avversa, le esatte parole o brevi frasi utilizzate dal segnalatore per descrivere le reazioni e Stato membro o paese terzo in cui si è verificata la sospetta reazione avversa;
k)
risultati dei test e delle procedure pertinenti per l’esame del paziente;
l)
in caso di decesso del paziente, data e causa dichiarata del decesso, comprese le cause determinate all’autopsia;
m)
una relazione clinica, se possibile, che fornisca tutte le informazioni pertinenti per i casi individuali, ad eccezione delle reazioni avverse non gravi;
n)
motivi di annullamento o modifica di un rapporto di sicurezza su un caso individuale.
Ai fini della lettera b), su richiesta dell’agenzia, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio che ha trasmesso il rapporto iniziale fornisce una copia dell’articolo in questione, tenendo conto delle restrizioni relative ai diritti d’autore, e una traduzione completa dell’articolo in inglese.
Ai fini della lettera h), è messa in atto una procedura di follow-up per ottenere il numero di lotto se non è indicato nel rapporto iniziale.
Ai fini della lettera m), l’informazione è presentata in una sequenza temporale logica, nella cronologia dell’esperienza del paziente, compresi l’evoluzione clinica, le misure terapeutiche, l’esito e le informazioni di follow-up ottenute; nella relazione sono riassunte anche le risultanze autoptiche o post mortem pertinenti.
4. Se le sospette reazioni avverse sono notificate in formato testo e con descrizioni testuali in una lingua ufficiale dell’Unione europea diversa dall’inglese, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce, oltre al testo originale integrale, un suo riassunto in inglese.
Gli Stati membri possono trasmettere le reazioni cliniche nella loro lingua ufficiale. Se l’agenzia o altri Stati membri lo richiedono per la valutazione dei potenziali segnali, ne forniscono una traduzione.
Per le segnalazioni di sospette reazioni avverse provenienti dall’esterno dell’Unione è utilizzata la lingua inglese.
Articolo 29
Formato della trasmissione elettronica delle sospette reazioni avverse
Gli Stati membri e i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio utilizzano i formati di cui all’articolo 26 e la terminologia di cui all’articolo 25 per la trasmissione elettronica delle sospette reazioni avverse.
CAPO VI
Piani di gestione dei rischi
Articolo 30
Contenuto del piano di gestione dei rischi
1. Il piano di gestione dei rischi stabilito dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio contiene i seguenti elementi:
a)
un’identificazione o caratterizzazione del profilo di sicurezza del medicinale in questione;
b)
un’indicazione di come caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza del medicinale in questione;
c)
una documentazione delle misure di prevenzione o minimizzazione dei rischi associati al medicinale, con una valutazione dell’efficacia di tali interventi;
d)
una documentazione degli obblighi post-autorizzazione imposti come condizione dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
2. I prodotti contenenti la stessa sostanza attiva e appartenenti allo stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio possono essere oggetto, se opportuno, dello stesso piano di gestione dei rischi.
3. Se un piano di gestione dei rischi fa riferimento a studi post-autorizzazione, indica se tali studi sono intrapresi, gestiti o finanziati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio volontariamente o in forza di obblighi imposti dalle autorità competenti nazionali, dall’agenzia o dalla Commissione. Tutti gli obblighi post-autorizzazione sono indicati, con il relativo calendario, nella sintesi del piano di gestione dei rischi.
Articolo 31
Sintesi del piano di gestione dei rischi
1. La sintesi del piano di gestione dei rischi da mettere a disposizione del pubblico, in conformità all’articolo 106, lettera c), della direttiva 2001/83/CE, e all’articolo 26, paragrafo 1, lettera c), del regolamento (CE) n. 726/2004, include gli elementi principali del piano di gestione dei rischi con particolare attenzione alle attività di minimizzazione dei rischi e, per quanto concerne le specifiche sulla sicurezza del medicinale interessato, informazioni importanti sui rischi potenziali e individuati e le informazioni mancanti.
2. Se un piano di gestione dei rischi concerne più medicinali, per ciascuno di essi è fornita una sintesi separata del piano di gestione dei rischi.
Articolo 32
Aggiornamenti del piano di gestione dei rischi
1. Quando il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio aggiorna un piano di gestione dei rischi, presenta il piano aggiornato alle autorità competenti nazionali o all’agenzia, secondo il caso. Previo accordo delle autorità competenti nazionali o dell’agenzia, secondo il caso, il titolare dell’autorizzazione può presentare solo i moduli interessati dall’aggiornamento. Se necessario, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce alle autorità competenti o all’agenzia una sintesi aggiornata del piano di gestione dei rischi.
2. Ogni versione presentata del piano di gestione dei rischi è contraddistinta da un nuovo numero ed è datata.
Articolo 33
Formato del piano di gestione dei rischi
Il formato del piano di gestione dei rischi è riportato nell’allegato I.
CAPO VII
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza
Articolo 34
Contenuto dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza
1. Il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza si basa su tutti i dati disponibili ed è incentrato sulle nuove informazioni emerse dopo la chiusura dei dati dell’ultimo rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza.
2. Il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza fornisce una stima precisa della popolazione esposta al medicinale e comprende tutti i dati relativi al volume delle vendite e al volume delle prescrizioni. Questa stima dell’esposizione è accompagnata da un’analisi qualitativa e quantitativa dell’uso effettivo che indica, se del caso, in che modo l’uso effettivo differisce dall’uso indicato sulla base di tutti i dati di cui dispone il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, compresi i risultati degli studi osservazionali o di utilizzazione del medicinale.
3. Il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza contiene i risultati delle valutazioni dell’efficacia delle attività di minimizzazione dei rischi pertinenti per la valutazione dei rischi e dei benefici.
4. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio non sono tenuti a includere sistematicamente gli elenchi dettagliati dei casi individuali, comprese le reazioni cliniche, nel rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza, ma riportano le reazioni cliniche nella sezione relativa alla valutazione dei rischi del rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza se fa parte integrante dell’analisi scientifica di un segnale o di un problema di sicurezza figurante in tale sezione.
5. Sulla base della valutazione dei dati cumulati relativi alla sicurezza e dell’analisi dei rischi e dei benefici, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio trae conclusioni nel rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza circa la necessità di modifiche e/o misure, comprese le implicazioni per il riassunto approvato delle caratteristiche del prodotto per i prodotti per i quali è presentato il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza.
6. Salvo diversa indicazione nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione e delle frequenze di presentazione di cui all’articolo 107 quater della direttiva 2001/83/CE o diverso accordo con le autorità competenti nazionali o con l’agenzia, secondo il caso, è predisposto un unico rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza per tutti i medicinali contenenti la stessa sostanza attiva e autorizzati per uno stesso titolare di autorizzazione all’immissione in commercio. Il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza copre tutte le indicazioni, le vie di somministrazione, le forme di dosaggio e i regimi posologici, indipendentemente dal fatto che i medicinali siano autorizzati sotto nomi diversi e con procedure distinte. Se del caso, i dati relativi a una particolare indicazione, forma di dosaggio, via di somministrazione o posologia sono presentati in una sezione separata del rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza e i problemi di sicurezza sono trattati di conseguenza.
7. Salvo diversa indicazione nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione e delle frequenze di presentazione di cui all’articolo 107 quater della direttiva 2001/83/CE, se la sostanza oggetto del rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza è anche autorizzata come componente di un medicinale a combinazione fissa, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o presenta un separato rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza per la combinazione di sostanze attive autorizzate per lo stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, con rimandi ai rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per le singole sostanze, o fornisce i dati relativi alla combinazione in uno dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per le singole sostanze.
Articolo 35
Formato dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza
1. I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza sono trasmessi per via elettronica nel formato di cui all’allegato II.
2. L’agenzia può pubblicare modelli per i moduli di cui all’allegato II.
CAPO VIII
Studi sulla sicurezza post-autorizzazione
Articolo 36
Campo di applicazione
1. Le disposizioni del presente capo si applicano agli studi sulla sicurezza post-autorizzazione non interventistici intrapresi, gestiti o finanziati dai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio in forza degli obblighi imposti da un’autorità competente nazionale, dall’agenzia o dalla Commissione a norma degli articoli 21 bis e 22 bis della direttiva 2001/83/CE e degli articoli 10 e 10 bis del regolamento (CE) n. 726/2004.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presenta in lingua inglese il protocollo di studio, il riassunto del rapporto finale dello studio e il rapporto dello studio, forniti a norma degli articoli 107 quindecies e 107 septdecies della direttiva 2001/83/CE, a eccezione degli studi da condurre solo nello Stato membro che ne impone l’obbligo a norma dell’articolo 22 bis della direttiva 2001/83/CE. Per questi ultimi studi il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce una traduzione inglese del titolo e del riassunto del protocollo di studio e una traduzione inglese del riassunto del rapporto finale dello studio.
3. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio provvede a che tutte le informazioni dello studio siano trattate e conservate in modo da poter essere accuratamente comunicate, interpretate e verificate e a che sia tutelata la riservatezza dei dati relativi ai soggetti dello studio. Egli provvede a conservare in forma elettronica il dataset analitico e i programmi statistici utilizzati per generare i dati contenuti nel rapporto finale dello studio e a metterli a disposizione in caso di audit o di ispezione.
4. L’agenzia può pubblicare modelli di protocollo, di riassunto e di rapporto finale dello studio.
Articolo 37
Definizioni
Ai fini delle disposizioni del presente capo, si intende per:
1) «inizio della raccolta dei dati»: la data a partire dalla quale le informazioni sul primo soggetto in studio sono registrate per la prima volta nel dataset dello studio o, nel caso di uso secondario di dati, la data in cui ha inizio l’estrazione dei dati;
2) «fine della raccolta dei dati»: la data a partire dalla quale il dataset analitico è interamente disponibile.
Articolo 38
Formato degli studi sulla sicurezza post-autorizzazione
I protocolli, i riassunti e i rapporti finali degli studi sulla sicurezza post-autorizzazione non interventistici sono presentati nel formato di cui all’allegato III.
CAPO IX
Disposizioni finali
Articolo 39
Protezione dei dati
Il presente regolamento si applica senza pregiudizio degli obblighi delle autorità competenti nazionali e dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio relativi al trattamento dei dati personali previsti dalla direttiva 95/46/CE o degli obblighi dell’agenzia relativi al trattamento dei dati personali previsti dal regolamento (CE) n. 45/2001.
Articolo 40
Disposizioni transitorie
1. L’obbligo per i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia di utilizzare la terminologia di cui all’articolo 25, paragrafo 1, lettere da c) a g), si applica a decorrere dal 1o luglio 2016.
2. L’articolo 26, paragrafo 2, si applica a decorrere dal 1o luglio 2016.
3. L’obbligo per i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio di conformarsi al formato e al contenuto di cui agli articoli da 29 a 38 si applica a decorrere dal 10 gennaio 2013.
Articolo 41
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.
Esso si applica a decorrere dal 10 luglio 2012.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
Fatto a Bruxelles, il 19 giugno 2012