NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
REGOLAMENTO DELEGATO (UE) N. 357/2014 DELLA COMMISSIONE
del 3 febbraio 2014
che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio e il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda le situazioni nelle quali possono essere imposti studi sull'efficacia successivamente all'autorizzazione
(Testo rilevante ai fini del SEE)
LA COMMISSIONE EUROPEA,
visto il trattato sul funzionamento dell'Unione europea,
vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (1), in particolare l'articolo 22 ter,
visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l'agenzia europea per i medicinali (2), in particolare l'articolo 10 ter,
considerando quanto segue:
(1)
È opportuno che decisioni in materia di autorizzazione di medicinali siano prese in base a criteri obiettivi di qualità, sicurezza ed efficacia del medicinale in questione, al fine di garantire che siano immessi sul mercato e somministrati ai pazienti solo medicinali di alto livello qualitativo. Ne consegue che i medicinali nuovi devono essere sottoposti a studi approfonditi, comprese le sperimentazioni cliniche, prima di venire autorizzati.
(2)
In forza dell'articolo 21 bis, lettera f), della direttiva 2001/83/CE e dell'articolo 9, paragrafo 4, lettera c quater) del regolamento (CE) n. 726/2004 può essere necessario in determinate situazioni integrare i dati disponibili al momento dell'autorizzazione con informazioni aggiuntive relative all'efficacia del medicinale al fine di risolvere problematiche che non potevano trovare risposta prima del rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Inoltre, in conformità all'articolo 22 bis, paragrafo 1, lettera b) della direttiva 2001/83/CE e all'articolo 10 bis, paragrafo 1, lettera b) del regolamento (CE) n. 726/2004, le informazioni successive all'autorizzazione possono imporre revisioni significative delle precedenti valutazioni dell'efficacia e richiedere dati sull'efficienza aggiuntivi a conferma, mentre resta valida l'autorizzazione all'immissione in commercio. In entrambe le situazioni le competenti autorità nazionali, l'Agenzia europea per i medicinali e la Commissione (nel seguito «le autorità competenti») possono imporre al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione.
(3)
L'obbligo di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione dovrebbe riguardare determinate problematiche scientifiche ben argomentate, tali da avere un impatto diretto sul mantenimento in vigore dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Esso non andrebbe usato come giustificazione per il rilascio anzitempo di un'autorizzazione all'immissione in commercio. A termini dell'articolo 22 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE e dell'articolo 10 bis, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004 l'obbligo di effettuare tale studio dovrebbe essere giustificato caso per caso tenendo conto delle proprietà del medicinale e dei dati disponibili. Lo studio dovrebbe fornire alle autorità competenti e al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio le informazioni necessarie al fine di integrare le evidenze iniziali o di verificare se mantenere in vigore l'autorizzazione all'immissione in commercio nella sua forma originale oppure con modifiche, o se essa vada sospesa o revocata in base ai nuovi dati risultanti dallo studio.
(4)
L'articolo 22 ter della direttiva 2001/83/CE e l'articolo 10 ter del regolamento (CE) n. 726/2004 conferiscono alla Commissione il potere di specificare le situazioni nelle quali possono essere imposti studi sull'efficacia successivamente all'autorizzazione. Nell'interesse della trasparenza e della certezza del diritto, nonché alla luce degli sviluppi delle conoscenze scientifiche, risulta opportuno stilare un elenco delle specifiche situazioni e circostanze da esaminare.
(5)
In diversi settori terapeutici sono stati usati end-point surrogati, quali i biomarcatori o la riduzione del tumore in oncologia, come strumenti atti a definire l'efficacia dei medicinali in studi clinici esplorativi o confermativi. Per convalidare le valutazioni in base a tali end-point può essere opportuno generare ulteriori dati relativi all'efficienza nella fase successiva all'autorizzazione, per verificare l'impatto dell'intervento sull'esito clinico o sul progredire della patologia. Può altresì essere necessario verificare se i dati generali sulla sopravvivenza nella fase successiva all'autorizzazione smentiscano o confermino l'esito dell'end-point surrogato.
(6)
Alcuni medicinali possono venire usati regolarmente in associazione con altri medicinali. Se da un lato vige la presunzione che il richiedente dell'autorizzazione abbia preso in considerazione gli effetti di tali associazioni negli studi clinici, dall'altro non viene frequentemente imposto, né è opportuno, lo studio esaustivo, nella fase precedente l'autorizzazione, di tutte le possibili associazioni ammesse in termini generali dall'autorizzazione all'immissione in commercio. La valutazione scientifica può invece fondarsi in parte su un'estrapolazione a partire dai dati esistenti. In alcuni casi può essere opportuno raccogliere ulteriori evidenze cliniche successivamente all'autorizzazione per determinate associazioni specifiche, se tali studi possono chiarire un dubbio che non ha ancora trovato risposta. Tale approccio ha particolare valore se tali associazioni vengono usate, o ne è previsto l'uso, nella pratica medica quotidiana.
(7)
Nel corso degli studi clinici fondamentali effettuati prima del rilascio dell'autorizzazione può essere difficile raccogliere grandi numeri di soggetti che rappresentino tutte le diverse sottopopolazioni alle quali viene somministrato il medicinale. Tale aspetto può non pregiudicare a priori un rapporto rischio-beneficio complessivamente positivo al momento dell'autorizzazione. Però per alcune specifiche sottopopolazioni, per le quali sono stati avanzati dubbi sui benefici, può rendersi necessaria un'ulteriore convalida dell'efficacia mediante studi clinici appositamente mirati nella fase successiva all'autorizzazione.
(8)
In circostanze normali non esiste un obbligo normativo di monitorare a lungo termine l'efficacia dei medicinali nell'ambito della sorveglianza successiva all'autorizzazione, neanche per i medicinali autorizzati per patologie croniche. In molti casi gli effetti di un medicinale declinano nel tempo, il che impone di rivedere la terapia. Ciò però non pregiudica a priori il rapporto rischio-beneficio del medicinale e la valutazione dell'effetto benefico esercitato fino ad un certo punto temporale. In casi eccezionali andrebbero imposti studi successivi all'autorizzazione laddove una potenziale inefficacia a lungo termine possa suscitare dubbi sul fatto che il rapporto rischio-beneficio dell'intervento resti favorevole. Tale caso potrebbe applicarsi alle terapie innovative, nelle quali vige la presunzione che gli interventi andranno a modificare il decorso della malattia.
(9)
In situazioni eccezionali potrebbero venire imposti studi che riguardano la pratica medica quotidiana, laddove esista una chiara evidenza che i benefici di un medicinale, dimostrati nel corso di sperimentazioni cliniche controllate randomizzate, possano risentire in misura significativa delle condizioni d'uso vigenti nella realtà, o nei casi in cui il migliore approccio per trovare risposta ad un dubbio scientifico specifico consista nell'accedere a dati raccolti nel corso della pratica medica quotidiana. Inoltre, non è sempre possibile effettuare studi sull'efficacia protettiva dei vaccini. Quale alternativa si potrebbero usare stime dell'efficacia ottenute con studi prospettivi effettuati nel corso delle campagne di vaccinazione successivamente all'autorizzazione, al fine di ottenere una migliore conoscenza dell'effettiva capacità del vaccino di conferire una protezione a breve o a lungo termine.
(10)
Durante il ciclo di vita di un medicinale autorizzato possono intervenire cambiamenti significativi degli standard sanitari di diagnosi, cura o prevenzione di una patologia, facendo insorgere la necessità di riaprire il dibattito sul rapporto rischio-beneficio accertato del medicinale. La Corte di giustizia ha sentenziato che l'evoluzione del consenso all'interno della comunità medica in merito agli opportuni criteri di valutazione dell'effetto terapeutico di un medicinale può costituire un elemento concreto e oggettivo su cui basare la conclusione che il rapporto benefici/rischi del medicinale in questione sia negativo (3). Può di conseguenza diventare necessario fornire nuove prove dell'efficacia del medicinale per confermare che il rapporto rischio-beneficio è favorevole. Analogamente, si possono prospettare studi aggiuntivi se progressi nella comprensione della patologia o della farmacologia di un medicinale hanno fatto nascere dubbi sulla validità dei criteri usati per stabilire l'efficacia del medicinale al momento del rilascio dell'autorizzazione.
(11)
Per ottenere dati significativi è necessario garantire che la progettazione di uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione sia adatta a trovare soluzione ai dubbi scientifici che esso è chiamato a risolvere.
(12)
Le autorità competenti possono imporre obblighi al fine di accertare o confermare l'efficacia di un medicinale per uso umano nel contesto di un'autorizzazione all'immissione al commercio soggetta a determinate condizioni e/o rilasciata in circostanze eccezionali, o quando essa sia il risultato di una procedura esperita a termini degli articoli 31 e 107 decies della direttiva 2001/83/CE o dell'articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004. Inoltre i titolari di un'autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale per terapie avanzate o di un medicinale per uso pediatrico possono dover sottostare a specifiche disposizioni per garantire il monitoraggio successivo dell'efficacia. Ne consegue che è necessario effettuare uno studio sull'efficacia successivamente all'autorizzazione. La necessità di tale studio va valutata nel contesto delle procedure sopraindicate e a prescindere dalle specifiche situazioni e circostanze menzionate nel presente regolamento,
HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
Articolo 1
1. Le autorità nazionali competenti, l'Agenzia europea per i medicinali o la Commissione europea possono imporre al titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione in conformità all'articolo 21 bis, lettera f) e all'articolo 22 bis, paragrafo 1, lettera b) della direttiva 2001/83/CE, nonché all'articolo 9, paragrafo 4, lettera c quater) e all'articolo 10 bis, paragrafo 1, lettera b) del regolamento (CE) n. 726/2004:
a)
se sono state identificate problematiche relative ad alcuni aspetti dell'efficacia del medicinale che possono essere risolte solo dopo l'immissione in commercio del medicinale;
b)
se la comprensione della patologia, della metodologia clinica o dell'uso del medicinale in condizioni reali indicano che le precedenti valutazioni di efficacia possano dover essere riviste in misura significativa.
2. Le autorità nazionali competenti, l'Agenzia europea per i medicinali o la Commissione applicano il paragrafo 1 solo in presenza di uno o più tra i casi seguenti:
a)
una valutazione iniziale di efficacia fondata su end-point surrogati, tale da richiedere la verifica dell'impatto dell'intervento sull'esito clinico o sul progredire della patologia o la conferma dei precedenti presupposti in materia di efficacia;
b)
nel caso di medicinali usati in associazione con altri medicinali, se sono necessari ulteriori dati sull'efficacia per chiarire dubbi che non erano stati affrontati quando era stato autorizzato il medicinale;
c)
dubbi sull'efficacia del medicinale in alcune sottopopolazioni che non era possibile risolvere prima dell'autorizzazione all'immissione in commercio e che impongono di raccogliere ulteriori evidenze cliniche;
d)
potenziale inefficacia a lungo termine, tale da suscitare dubbi sul fatto che il rapporto rischio-beneficio del medicinale resti favorevole;
e)
se i benefici del medicinale dimostrati nel corso di sperimentazioni cliniche possono risentire in misura significativa dell'uso del medicinale in condizioni reali o, nel caso dei vaccini, se non è stato possibile effettuare studi sull'efficacia della protezione;
f)
un cambiamento del modo di intendere gli standard sanitari di una patologia o la farmacologia di un prodotto, tale da richiedere prove aggiuntive della sua efficacia;
g)
nuovi fattori scientifici concreti e oggettivi tali da indurre a ritenere che le precedenti valutazioni di efficacia possano dover essere riviste in misura significativa.
3. Le situazioni esposte ai paragrafi 1 e 2 non pregiudicano l'imposizione al titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio dell'obbligo di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione nel contesto di qualsiasi situazione tra le seguenti:
a)
un'autorizzazione all'immissione in commercio soggetta a determinate condizioni a termini dell'articolo 14, paragrafo 7 del regolamento (CE) n. 726/2004;
b)
un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata in circostanze eccezionali e fatte salve determinate condizioni in forza dell'articolo 14, paragrafo 8 della direttiva (CE) n. 726/2004 o dell'articolo 22 della direttiva 2001/83/CE;
c)
un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata per un medicinale per una terapia avanzata in forza dell'articolo 14 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio (4);
d)
l'uso pediatrico di un medicinale in conformità all'articolo 34, paragrafo 2 del regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio (5);
e)
una procedura esperita a termini degli articoli 31 o 107 decies della direttiva 2001/83/CE o dell'articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 2
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
Fatto a Bruxelles, il 3 febbraio 2014