PROVÁDĚCÍ NAŘÍZENÍ KOMISE (EU) č. 520/2012
ze dne 19. června 2012
o výkonu farmakovigilančních činností podle nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 a směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (1), a zejména na článek 87a uvedeného nařízení,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (2), a zejména na článek 108 uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 1235/2010 ze dne 15. prosince 2010, kterým se mění, pokud jde o farmakovigilanci humánních léčivých přípravků, nařízení (ES) č. 726/2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky, a nařízení (ES) č. 1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii (3), posílilo a racionalizovalo sledování bezpečnosti léčivých přípravků, které byly uvedeny na trh v Unii. Do směrnice 2001/83/ES byla podobná ustanovení zavedena směrnicí Evropského parlamentu a Rady 2010/84/EU ze dne 15. prosince 2010, kterou se mění směrnice 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o farmakovigilanci (4).
(2)
Farmakovigilanční činnosti zahrnují správu humánních léčivých přípravků ve vztahu k bezpečnosti po dobu jejich celého životního cyklu.
(3)
Nařízení (EU) č. 1235/2010 a směrnice 2010/84/EU zavedly pojem základní dokument farmakovigilančního systému. Aby základní dokument farmakovigilančního systému přesně zohledňoval farmakovigilanční systém, který držitel rozhodnutí o registraci využívá, měl by obsahovat zásadní informace a dokumenty týkající se všech aspektů farmakovigilančních činností, včetně informací o úkolech, které byly zadány třetím stranám. Měl by držiteli rozhodnutí o registraci pomoci s plánováním a prováděním auditů a kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci s dohledem nad farmakovigilančními činnostmi. Zároveň by jeho vypracování mělo příslušným vnitrostátním orgánům umožnit ověřit shodu u všech aspektů systému.
(4)
Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému by měly být uchovávány tak, aby zohledňovaly veškeré provedené změny, a příslušným vnitrostátním orgánům by měla být zajištěna jeho snadná přístupnost a dostupnost účely inspekce.
(5)
Systémy kvality by měly tvořit nedílnou součást farmakovigilančního systému. Minimální požadavky na systém kvality týkající se výkonu farmakovigilančních činností by měly zajistit, že držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a Evropská agentura pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) zřídí odpovídající a účinný systém kvality, který zajistí účinné sledování shody a přesné a řádné zdokumentování všech přijatých opatření. Rovněž by měly zajistit, aby držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura měli k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
(6)
Dodržováním přesně definovaného systému kvality by se mělo zajistit, že budou všechny farmakovigilanční činnosti vedeny tak, aby s velkou pravděpodobností poskytovaly požadované výsledky nebo cíle kvality pro plnění úkolů v oblasti farmakovigilance.
(7)
V rámci systému kvality by příslušné vnitrostátní orgány a agentura měly zřídit kontaktní místa, která by usnadňovala komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou, Komisí, držiteli rozhodnutí o registraci a osobami, které podávají hlášení týkající se informací o rizicích léčivých přípravků uvedených v čl. 101 odst. 1 druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES.
(8)
Pokud držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura při sledování výkonu farmakovigilančních činností používají ukazatele výkonnosti, měly by být tyto ukazatele zdokumentovány.
(9)
Základem farmakovigilančních činnosti je ve zvyšující se míře pravidelné sledování rozsáhlých databází, jako je databáze Eudravigilance. Ačkoli má být databáze Eudravigilance hlavním zdrojem farmakovigilančních informací, měly by rovněž být zohledněny farmakovigilanční informace pocházející z jiných zdrojů.
(10)
Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátních orgány a agentura by měli údaje v databázi Eudravigilance průběžně sledovat, aby zjistili, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve a zda mají tato rizika vliv na poměr rizika a prospěšnosti léčivého přípravku. Na základě posouzení hlášení individuálních bezpečnostních případů, agregovaných údajů z aktivních systémů dohledu nebo studií, informací z literatury nebo jiných zdrojů údajů by měli signály validovat nebo případně potvrdit. Proto je nezbytné stanovit společné požadavky pro získávání signálů, objasnit jednotlivé úlohy držitelů rozhodnutí o registraci, příslušných vnitrostátních orgánů a agentury při jejich sledování, upřesnit, jak jsou signály validovány a potvrzovány, a stanovit proces správy signálů.
(11)
Obecně platí, že při získávání signálů by se měla sledovat uznávaná metodika. Tato metodika se však může lišit v závislosti na typu léčivého přípravku, pro který je určena.
(12)
Používáním mezinárodně dohodnuté terminologie, formátu a norem by se měla usnadnit interoperabilita systémů používaných při výkonu farmakovigilančních činností a zabránit tomu, aby se stejné informace kódovaly dvojím způsobem. Rovněž by její používání mělo ulehčit výměnu informací mezi regulačními orgány na mezinárodní úrovni.
(13)
Aby hlášení podezření na nežádoucí účinky bylo jednodušší, měl by držitel rozhodnutí o registraci a členské státy tyto účinky hlásit pouze do databáze Eudravigilance. Databáze Eudravigilance by měla být vybavena tak, aby hlášení podezření na nežádoucí účinky, která obdržela od držitelů rozhodnutí o registraci, v okamžiku obdržení předala příslušnému orgánu členského státu, v němž se nežádoucí účinek vyskytl. Je proto nezbytné stanovit společný elektronický formát, prostřednictvím kterého by držitelé rozhodnutí o registraci a členské státy zasílali údaje o podezření na nežádoucí účinky do databáze Eudravigilance.
(14)
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti jsou důležitým nástrojem pro sledování vývoje bezpečnostního profilu léčivého přípravku po jeho uvedení na trh Unie, jakož i pro integrované (pře)hodnocení poměru jeho rizika a prospěšnosti. V zájmu jejich snazšího zpracování a hodnocení by měly být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(15)
Plány řízení rizik jsou požadovány u všech nových žádostí o registraci. Obsahují podrobný popis systému řízení rizik, který držitel rozhodnutí o registraci využívá. Aby se jejich příprava a jejich hodnocení ze strany příslušných orgánů usnadnily, měly by být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(16)
Pokud mají příslušné orgány obavy ohledně bezpečnosti léčivého přípravku, měly by mít možnost uložit držitelům rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studie bezpečnosti. Držitel rozhodnutí o registraci by měl před provedením uvedených studií přeložit návrh protokolu. Kromě toho by držitel rozhodnutí o registraci měl v odpovídající fázi poskytnout souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii. Rovněž je třeba stanovit, že protokoly, souhrny a zprávy o závěrečné studii by měly dodržovat společný formát, který by usnadnil schvalování těchto studií a dohled nad nimi ze strany Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik nebo příslušných orgánů v případě studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, který studii v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES požaduje.
(17)
Tímto nařízením by neměla být dotčena směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES ze dne 24. října 1995 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů (5), ani nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 ze dne 18. prosince 2000 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů orgány a institucemi Společenství a o volném pohybu těchto údajů (6). Základní právo na ochranu osobních údajů by mělo být plně a účinně zaručeno u všech farmakovigilančních činností. Účel ochrany veřejného zdraví představuje významný obecný zájem, a proto může být zpracovávání osobních údajů opodstatněné, jsou-li identifikovatelné osobní údaje zpracovávány pouze v nezbytně nutných případech a pouze tehdy, pokud zúčastněné strany tuto nutnost posuzují v každé jednotlivé fázi farmakovigilančního procesu. V případě potřeby mohou příslušné vnitrostátní orgány a držitelé rozhodnutí o registraci identifikovatelné osobní údaje nahradit pseudonymy.
(18)
Opatření stanovená tímto nařízením jsou v souladu se stanoviskem Stálého výboru pro humánní léčivé přípravky,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
KAPITOLA I
Základní dokument farmakovigilančního systému
Článek 1
Struktura základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být přesné a zohledňovat zavedený farmakovigilanční systém.
2. V případě potřeby může držitel rozhodnutí o registraci pro různé kategorie léčivých přípravků použít různé farmakovigilanční systémy. Každý takový systém musí být popsán v samostatném základním dokumentu farmakovigilančního systému.
V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být obsaženy všechny léčivé přípravky, pro které držitel rozhodnutí o registraci získal registraci v souladu se směrnicí 2001/83/ES nebo v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Obsah základního dokumentu farmakovigilančního systému
Základní dokument farmakovigilančního systému musí obsahovat přinejmenším všechny tyto údaje:
1)
následující informace o kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci:
a)
popis povinností, jež prokazují, že kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci má v rámci systému farmakovigilance dostatečnou pravomoc tento systém podporovat, spravovat a zlepšovat jeho shodu s úkoly a odpovědnostmi v oblasti farmakovigilance;
b)
stručný životopis kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci s uvedením osvědčení o registraci dané osoby v databázi Eudravigilance;
c)
kontaktní údaje kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
d)
podrobně popsaná opatření, jež se uplatní v případě absence kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
e)
povinnosti kontaktní osoby pro otázky farmakovigilance, pokud byla uvedená osoba v souladu s čl. 104 odst. 4 směrnice 2001/83/ES na úrovni členského státu jmenována, včetně kontaktních údajů;
2)
popis organizační struktury držitele rozhodnutí o registraci, včetně seznamu míst, kde jsou vykonávány tyto farmakovigilanční činnosti: sběr hlášení individuálních bezpečnostních případů, jejich hodnocení a zadávání hlášení do bezpečnostní databáze, příprava pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, získávání a analýza signálů, správa plánu řízení rizik, správa předregistračních a poregistračních studií a řízení změn registrací s ohledem na bezpečnost;
3)
popis umístění, funkcí a povinností v souvislosti s provozem počítačových systémů a databází využívaných k získávání, sběru, zaznamenávání a hlášení informací týkajících se bezpečnosti a posuzování jejich způsobilosti pro daný účel;
4)
popis zpracování údajů a jejich zaznamenávání a procesů používaných při každé z těchto farmakovigilančních činností:
a)
průběžné sledování poměru rizika a prospěšnosti léčivého přípravku nebo přípravků, výsledek tohoto sledování a postup, kterým se rozhoduje o přijetí vhodných opatření;
b)
provoz systému (systémů) řízení rizik a sledování výsledků opatření pro minimalizaci rizik;
c)
sběr, posuzování a zasílání hlášení individuálních bezpečnostních případů;
d)
vypracovávání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti a jejich zasílání;
e)
postupy pro sdělování bezpečnostních pochybností a změn souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace zdravotnickým pracovníkům a široké veřejnosti;
5)
popis systému kvality při výkonu farmakovigilančních činností s uvedením všech těchto prvků:
a)
popis řízení lidských zdrojů uvedený v článku 10 a obsahující tyto prvky: popis organizační struktury pro výkon farmakovigilančních činností a umístění informací o kvalifikaci zaměstnanců; souhrnný popis, jak je koncipována odborná příprava a kde je umístěna dokumentace o odborné přípravě; pokyny týkajících se kritických procesů;
b)
popis systému správy záznamů stanoveného v článku 12, včetně umístění dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech;
c)
popis systému pro dohled nad fungováním farmakovigilančního systému a pro sledování shody v souladu s článkem 11;
6)
případně popis činností a/nebo služeb, které držitel rozhodnutí o registraci v souladu s čl. 6 odst. 1 zadal třetím stranám.
Článek 3
Obsah přílohy k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému
Příloha k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému obsahuje tyto dokumenty:
1)
seznam léčivých přípravků, kterých se základní dokument farmakovigilančního systému týká, s uvedením názvu léčivého přípravku, mezinárodního nechráněného názvu (INN) účinné látky (účinných látek) a členského státu (členských států), kde registrace platí;
2)
seznam zásad a postupů pro účely zajištění souladu s čl. 11 odst. 1 v písemné podobě;
3)
seznam smluv podle čl. 6 odst. 2;
4)
seznam úkolů, které kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci zadala třetím stranám;
5)
seznam všech plánovaných a uskutečněných auditů;
6)
případně seznam ukazatelů výkonnosti podle článku 9;
7)
případně seznam dalších základních dokumentů farmakovigilančního systému téhož držitele rozhodnutí o registraci;
8)
deník obsahující informace uvedené v čl. 5 odst. 4.
Článek 4
Aktualizace
1. Držitel rozhodnutí o registraci udržuje základní dokument farmakovigilančního systému aktuální a v případě potřeby jej upravuje tak, aby zohledňoval získané zkušenosti, technický a vědecký pokrok a změny směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Základní dokument farmakovigilančního systému i jeho příloha musí umožňovat kontrolu návaznosti jednotlivých verzí a musí v nich být uvedeno, kdy držitel rozhodnutí o registraci dokument naposledy aktualizoval.
3. V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být uvedeny veškeré odchylky od farmakovigilančních postupů, jejich dopad a jejich řízení, a to až do okamžiku, než jsou vyřešeny.
4. Aniž jsou dotčeny požadavky stanovené v nařízení Komise (ES) č. 1234/2008 ze dne 24. listopadu 2008 o posuzování změn registrací humánních a veterinárních léčivých přípravků (7), držitel rozhodnutí o registraci neprodleně uvědomí agenturu o každé změně v umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému nebo o změnách týkajících se kontaktních údajů a jména kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci. Agentura údaje opraví v databázi Eudravigilance podle v čl. 24 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004, a pokud je to nezbytné, na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky podle čl. 26 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 5
Forma dokumentů, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být úplný a čitelný. V případě potřeby mohou být informace poskytnuty formou grafů nebo vývojových diagramů. Všechny dokumenty musí být zaregistrovány a archivovány tak, aby je bylo možné přesně a snadno vyhledat po celou dobu, kdy jsou uchovávány.
2. Jednotlivé údaje a dokumenty, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému, lze předkládat v modulech v souladu se systémem, který je podrobně popsán v pokynech ke správné farmakovigilanční praxi.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému může být uložen v elektronické podobě za předpokladu, že média používaná k zálohování informací zůstávají i v průběhu času čitelná a může-li být pro účely auditů a inspekcí snadno poskytnuta jejich tištěná kopie.
4. Držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává v deníku podle čl. 3 bodu 8 veškeré změny obsahu základního dokumentu farmakovigilančního systému provedené v posledních pěti letech s výjimkou informací uvedených v čl. 2 bodu 1 písm. b) až e) a článku 3. V deníku držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává datum, osobu odpovědnou za změnu a případně důvod změny.
Článek 6
Zadávání třetím stranám
1. Držitel rozhodnutí o registraci může provádění určitých činností farmakovigilančního systému zadat třetím stranám. Nadále však nese plnou odpovědnost za úplnost a přesnost základního dokumentu farmakovigilančního systému.
2. Držitel rozhodnutí o registraci vypracuje seznam smluv, které podle odstavce 1 uzavřel s třetími stranami, s upřesněním dotčeného přípravku nebo přípravků a území.
Článek 7
Dostupnost a umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být uchováván buď v místě v Unii, kde jsou prováděny hlavní farmakovigilanční činnosti držitele rozhodnutí o registraci, nebo v místě v Unii, kde působí kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci.
2. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla k farmakovigilančnímu systému trvale přístup.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být pro účely inspekce kdykoli a neprodleně k dispozici na místě, kde je uchováván.
Je-li základní dokument farmakovigilančního systému v souladu s čl. 5 odst. 3 uchováván v elektronické podobě, je pro účely tohoto článku dostačující, aby byla data uložená v této podobě dostupná přímo v místě, kde je základní dokument farmakovigilančního systému uchováván.
4. Příslušný vnitrostátní orgán může pro účely uplatnění čl. 23 odst. 4 směrnice 2001/83/ES omezit svůj požadavek na určité části nebo moduly základního dokumentu farmakovigilančního systému, přičemž náklady spojené s předložením kopie základního dokumentu farmakovigilančního dokumentu hradí držitel rozhodnutí o registraci.
5. Příslušný vnitrostátní orgán a agentura mohou požadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci deník uvedený v čl. 3 bodu 8 předkládal v pravidelných intervalech.
KAPITOLA II
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností
Oddíl 1
Obecná ustanovení
Článek 8
Systém kvality
1. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura vytvoří odpovídající a účinný systém kvality pro výkon farmakovigilančních činností a tento systém používají.
2. Systém kvality se týká organizační struktury, odpovědností, postupů, procesů a zdrojů, odpovídajícího řízení zdrojů a shody a správy záznamů.
3. Základem systému kvality jsou všechny tyto činnosti:
a)
plánování kvality: vytváření struktur a plánování integrovaných a logicky souvisejících postupů;
b)
dodržování kvality: plnění úkolů a povinností v souladu s požadavky kladenými na kvalitu;
c)
kontrola a zabezpečování kvality: sledování a hodnocení, jak účinně jsou struktury a procesy vytvořeny a jak účinně jsou procesy uplatňovány;
d)
zlepšování kvality: případné opravování a zlepšování struktur a procesů.
4. Všechny prvky, požadavky a předpisy přijaté v souvislosti se systémem kvality musí být systematicky a uspořádaně dokumentovány ve formě písemných koncepcí a postupů, např. plánů kvality, příruček o kvalitě a záznamů o kvalitě.
5. Všechny osoby zapojené do postupů a procesů systémů kvality, které vytvořily příslušné vnitrostátní orgány a agentura při výkonu farmakovigilančních činností, odpovídají za řádné fungování těchto systémů kvality a musí dohlížet, aby byla systematicky zajištěna kvalita, uplatňování a údržba systému kvality.
Článek 9
Ukazatele výkonnosti
1. Držitel rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura mohou při průběžném sledování výkonu farmakovigilančních činností používat ukazatele výkonnosti.
2. Agentura může zveřejnit seznam ukazatelů výkonnosti na základě doporučení Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik.
Oddíl 2
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany držitelů rozhodnutí o registraci
Článek 10
Řízení lidských zdrojů
1. Držitel rozhodnutí o registraci má při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Pro účely prvního pododstavce držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci získala odpovídající teoretické a praktické znalosti pro výkon farmakovigilančních činností. Nedokončila-li kvalifikovaná osoba základní lékařskou odbornou přípravy v souladu s článkem 24 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2005/36/ES ze dne 7. září 2005 o uznávání odborných kvalifikací (8), držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci pomáhala osoba se zdravotnickým vzděláním. Tato pomoc musí být řádně zdokumentována.
2. Povinnosti řídících nebo kontrolních zaměstnanců, včetně kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci, musí být definovány v popisech práce. Jejich hierarchické vztahy jsou definovány v organizační struktuře. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla dostatečnou pravomoc řídit výkon systému kvality a farmakovigilančních činností držitele rozhodnutí o registraci.
3. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu, která souvisí s jejich funkcí a povinnostmi. Držitel rozhodnutí o registraci uchovává plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu nebo inspekce.
4. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 11
Řízení shody
1. Je třeba stanovit zvláštní postupy a procesy systému kvality, jejichž cílem je zajistit:
a)
průběžné sledování farmakovigilančních údajů, zkoumání možností pro minimalizaci rizik a prevenci a aby držitel rozhodnutí o registraci přijal vhodná opatření;
b)
vědecké vyhodnocení všech informací o rizicích léčivých přípravků, jak je uvedeno v čl. 101 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, ze strany držitele rozhodnutí o registraci;
c)
zasílání přesných a ověřitelných údajů o závažných a nezávažných nežádoucích účincích do databáze Eudravigilance ve lhůtách stanovených v čl. 107 odst. 3 prvním a druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES;
d)
kvalitu, integritu a úplnost předložených informací o rizicích léčivých přípravků, včetně procesů, které zabrání tomu, aby informace byly zasílány dvakrát, a validovat signály v souladu s čl. 21 odst. 2;
e)
aby držitel rozhodnutí o registraci účinně komunikoval s příslušnými vnitrostátními orgány a agenturou, např. ohledně nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik, základního dokumentu farmakovigilančního systému, systémů řízení rizik, opatření pro minimalizaci rizik, pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, nápravných a preventivních opatřeních a poregistračních studií;
f)
aby držitel rozhodnutí o registraci na základě průběžného sledování informací zveřejňovaných na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky aktualizoval informace o přípravku s ohledem na vědecké poznatky, jakož i s ohledem na hodnocení a doporučení zveřejněná na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky;
g)
aby držitel rozhodnutí o registraci poskytl zdravotnickému personálu a pacientům odpovídajícím způsobem příslušné informace týkající se bezpečnosti.
2. Pokud držitel rozhodnutí o registraci některé úkoly v oblasti farmakovigilance zadal třetím stranám, nese v souvislosti s těmito úkoly nadále plnou odpovědnost za zajištění účinného systému kvality.
Článek 12
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Držitelé rozhodnutí o registraci zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou držitelé rozhodnutí o registraci systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
Držitelé rozhodnutí o registraci zavedou mechanismy umožňující sledovat historii hlášení podezření na nežádoucí účinky a přijatých opatření.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly údaje uvedené v článku 2 uchovány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém, který je popsán v základním dokumentu farmakovigilančního systému, držitelem rozhodnutí o registraci formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 13
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky na systém kvality stanovenými v článcích 8, 10, 11 a 12 a aby bylo možné určit jeho efektivitu. Uvedené audity provádějí jednotlivci, kteří se nijak nepodílejí na záležitostech a procesech, jež jsou předmětem auditu, ani za ně nenesou odpovědnost.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. O výsledcích každého jednotlivého auditu a následného auditu se vypracuje zpráva. Tato zpráva se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány v souladu s čl. 104 odst. 2 druhým pododstavcem směrnice 2001/83/ES.
Oddíl 3
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany příslušných vnitrostátních orgánů a agentury
Článek 14
Řízení lidských zdrojů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura mají při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Jejich organizační struktura a rozdělení úkolů a povinností musí být jasné a v nezbytném rozsahu přístupné. Musí být zřízena kontaktní místa.
2. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura uchovávají plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu.
3. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura poskytnou svým zaměstnancům příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 15
Řízení shody
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura stanoví zvláštní postupy a procesy, jejichž cílem je dosáhnout všech těchto cílů:
a)
zajistit hodnocení kvality předložených farmakovigilančních údajů a jejich úplnosti;
b)
zajistit posuzování a zpracování farmakovigilančních údajů ve lhůtách stanovených ve směrnici 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004;
c)
zajistit nezávislost výkonu farmakovigilančních činností;
d)
zajistit účinnou komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány a mezi příslušnými orgány a agenturou, jakož i s pacienty, zdravotnickými pracovníky, držiteli rozhodnutí o registraci a veřejností;
e)
zajistit, aby se agentura a Komise vzájemně informovaly o zamýšleném oznámení týkajícím se bezpečnosti léčivého přípravku registrovaného v několika členských státech nebo účinné látky obsažené v daném léčivém přípravku v souladu s článkem 106a směrnice 2001/83/ES;
f)
provádět inspekce a předregistrační inspekce.
2. Kromě postupů uvedených v odstavci 1 stanoví příslušné vnitrostátní orgány postupy pro sběr a záznam všech podezření na nežádoucí účinky, která se objeví na jejich území.
3. Agentura stanoví postupy pro sledování lékařské literatury v souladu s článkem 27 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 16
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
2. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby základní dokumenty popisující jejich farmakovigilanční systém zůstaly uchovávány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 17
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech v souladu se společnou metodikou, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky stanovenými v článcích 8, 14, 15 a 16 a jeho efektivita.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. Zpráva o auditu se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány.
KAPITOLA III
Minimální požadavky týkající se sledování údajů v databázi Eudravigilance
Článek 18
Obecné požadavky
1. Agentura a příslušné vnitrostátní orgány spolupracují při sledování údajů v databázi Eudravigilance.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci sledují údaje, ke kterým mají v databázi Eudravigilance přístup.
3. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby byla databáze Eudravigilance průběžně sledována s četností přiměřenou zjištěnému riziku, potenciálnímu riziku a potřebě dalších informací.
4. Příslušný orgán každého členského státu je odpovědný za sledování údajů pocházejících z území daného členského státu.
Článek 19
Zjišťování nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik
1. Při zjišťování, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve se vychází ze získaných a analyzovaných signálů týkajících se léčivého přípravku nebo účinné látky.
Pro účely této kapitoly se signálem rozumějí informace pocházejících z jednoho nebo více zdrojů, včetně pozorování a pokusů, které poukazují na nově zjištěnou žádoucí nebo nežádoucí potenciálně kauzální souvislost nebo nový aspekt dříve zjištěné souvislosti mezi zásahem a příhodou nebo souborem souvisejících příhod, které jsou považovány za dostatečně pravděpodobné, aby byly důvodem pro ověření.
Pro účely sledování údajů v databázi Eudravigilance jsou zohledňovány pouze signály týkající se nežádoucích účinků.
2. Získávání signálů je založeno na multidisciplinárním přístupu. Získávání signálů v rámci databáze Eudravigilance případně doplňují statistické analýzy. Po konzultaci s Farmakovigilančním výborem pro posuzování rizik může agentura zveřejnit seznam zdravotních příhod, které mají být při získávání signálů zohledněny.
Článek 20
Metodika určování důkazní hodnoty signálu
1. Příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura určí důkazní hodnotu signálu za použití uznávané metodiky s přihlédnutím ke klinické závažnosti, kvantitativní síle souvislosti, konzistenci údajů, vztahu mezi expozicí a odezvou, biologické věrohodnosti, experimentálním zjištěním, možným analogiím a povaze a kvalitě údajů.
2. Při stanovování priorit signálů mohou být vzaty v úvahu různé faktory, zejména zda se jedná o novou souvislost nebo o nový léčivý přípravek, faktory týkající se síly souvislosti, závažnosti zjištěné reakce a faktory souvisejícími s dokumenty zasílanými do databáze Eudravigilance.
3. Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik používanou metodiku nebo metodiky pravidelně přezkoumává a v případě potřeby vydává doporučení.
Článek 21
Proces správy signálů
1. Proces správy signálů zahrnuje tyto činnosti: získání signálu, jeho validaci, potvrzení, analýzu a stanovení priorit, posouzení a doporučení příslušných opatření.
Pro účely tohoto článku se validací signálu rozumí proces hodnocení údajů, o něž se získaný signál opírá, s cílem ověřit, zda dostupná dokumentace obsahuje důkazy, které dostatečně prokazují existenci nové kauzální souvislosti nebo nového aspektu dříve zjištěné souvislosti, a které tudíž odůvodňují další analýzu signálu.
2. Získá-li držitel rozhodnutí o registraci při sledování databáze Eudravigilance nový signál, validuje jej a neprodleně o něm informuje agenturu a příslušné vnitrostátní orgány.
3. Pokud se má za to, že validovaný signál vyžaduje další analýzu, musí být signál potvrzen co nejdříve, avšak nejpozději do 30 dnů po jeho obdržení:
a)
v případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu se směrnicí 2001/83/ES, potvrzuje jej příslušný vnitrostátní orgán členského státu, ve kterém je léčivý přípravek uváděn na trh, nebo orgán vedoucího nebo druhého vedoucího členského státu jmenovaného v souladu s čl. 22 odst. 1;
b)
případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, potvrzuje jej agentura ve spolupráci s členskými státy.
Při analýze validovaného signálu mohou příslušné vnitrostátní orgány a agentura zohlednit další informace, které jsou pro léčivý přípravek k dispozici.
Není-li validita signálu potvrzena a objeví-li se nové signály týkající se stejného léčivého přípravku, je nepotvrzeným signálům třeba věnovat zvláštní pozornost.
4. Aniž jsou dotčeny odstavce 2 a 3, příslušné vnitrostátní orgány a agentury validují a potvrdí každý signál, který získaly v rámci průběžného sledování databáze Eudravigilance.
5. Každý potvrzený signál se zanese do systému, který za účelem sledování spravuje agentura, a předá se Farmakovigilančnímu výboru pro posuzování rizik, který provede počáteční analýzu a stanoví priority signálů v souladu s čl. 107h odst. 2 směrnice 2001/83/ES a čl. 28a odst. 2 nařízení (ES) č. 726/2004.
6. O závěrech Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik týkajících se posouzení veškerých potvrzených signálů agentura neprodleně informuje držitele rozhodnutí o registraci.
Článek 22
Rozdělení úkolů při správě signálů
1. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu se směrnicí 2001/83/ES ve více než jednom členském státě a v případě účinných látek obsažených v několika léčivých přípravcích, pokud alespoň jedna registrace byla udělena v souladu se směrnicí 2001/83/ES, se členské státy mohou v rámci koordinační skupiny podle článku 27 směrnice 2001/83/ES dohodnout, že jmenují vedoucí členský stát a v případě potřeby druhý vedoucí členský stát. O jmenování do těchto funkcí se rozhoduje přinejmenším každé čtyři roky.
Vedoucí členský stát sleduje databázi Eudravigilance a v souladu s čl. 21 odst. 3 a 4 validuje a potvrzuje signály jménem ostatních členských států. Členský stát, který byl jmenován druhým vedoucím členským státem, pomáhá vedoucímu členskému státu při plnění jeho úkolů.
2. Při jmenování vedoucího, případně druhého vedoucího členského státu může vzít koordinační skupina v úvahu, zda některý z členských států působí jako referenční členský stát podle čl. 28 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, nebo jako zpravodaj pro posuzování pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti v souladu článkem 107e uvedené směrnice.
3. Agentura zveřejní na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky seznam účinných látek, které jsou předmětem sdílení úkolů v souladu s tímto článkem, a vedoucí a druhý vedoucí členský stát jmenovaný pro sledování těchto látek v databázi Eudravigilance.
4. Aniž je dotčen odstavec 1, nesou všechny členské státy nadále odpovědnost za sledování údajů v databázi Eudravigilance v souladu s čl. 107h odst. 1 písm. c) a čl. 107h odst. 3 směrnice 2001/83/ES.
5. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004 je agentuře při sledování údajů v databázi Eudravigilance nápomocen zpravodaj, kterého jmenuje Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik v souladu s čl. 62 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 23
Pomoc při získávání signálů
Agentura příslušným vnitrostátním orgánům pomáhá se sledováním databáze Eudravigilance zpřístupněním těchto informací:
a)
výstupních dat a statistických zpráv umožňujících přezkoumat veškeré nežádoucí účinky, které byly v souvislosti s účinnou látkou nebo léčivým přípravkem nahlášeny do databáze Eudravigilance;
b)
speciálně konfigurovaných dotazů podporujících hodnocení hlášení individuálních případů a sérií případů;
c)
speciálně konfigurovaných uskupení a stratifikací údajů umožňujících identifikovat skupiny pacientů s vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků nebo s rizikem závažných nežádoucích účinků;
d)
statistických metod získávání signálů.
Agentura rovněž zajistí příslušnou pomoc se sledováním databáze Eudravigilance držitelům rozhodnutí o registraci.
Článek 24
Auditní stopa získávání signálů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí auditní stopu činností spojených se získáváním signálů v databázi Eudravigilance, příslušných dotazů a jejich výsledků.
2. Auditní stopa umožňuje vysledovat, jak byly signály získány, jak byly validovány a jak byly potvrzené signály posouzeny.
KAPITOLA IV
Používání terminologie, formátů a norem
Článek 25
Používání mezinárodně dohodnuté terminologie
1. Při klasifikaci, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tuto terminologii:
a)
Lékařský slovník regulovaných činností (MedDRA), který vypracovala Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH), multidisciplinární téma M1;
b)
seznamy standardních termínů zveřejněné Evropskou lékopisnou komisí;
c)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
2. O přidání nového termínu do terminologie uvedené v odstavci 1 musí členské státy, příslušné vnitrostátní orgány nebo držitelé rozhodnutí o registraci v případě potřeby požádat Mezinárodní konferenci o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků, Evropskou lékopisnou komisi, Evropský výbor pro normalizaci nebo Mezinárodní organizaci pro normalizaci. V daném případě o záležitosti informují agenturu.
3. Členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura sledují používání terminologie uvedené v odstavci 1 buď systematicky, nebo prostřednictvím pravidelně prováděného náhodného hodnocení.
Článek 26
Používání mezinárodně dohodnutých formátů a norem
1. Při popisování, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tyto formáty a normy:
a)
XEVPRM (Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message), což je formát pro elektronické zasílání informací o všech humánních léčivých přípravcích registrovaných v Unii v souladu s čl. 57 odst. 2 druhým pododstavcem nařízení (ES) č. 726/2004, který zveřejnila agentura;
b)
normu ICH E2B(R2) „Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports“ (Aktualizace pokynů ICH - Správa údajů o klinické bezpečnosti: Položky pro předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů);
c)
normu ICH M2 „Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification“ (Definice elektronického předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů).
2. Pro účely odstavce 1 mohou příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura rovněž využívat tyto formáty a normy:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Zdravotnická informatika - Hlášení individuálních bezpečnostních případů (ICSR) ve farmakovigilanci - Část 2: Požadavky týkající se ICSR v případě humánních léčivých přípravků (ISO 27953-2:2011);
b)
EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITOLA V
Předávání hlášení o podezření na nežádoucí účinky
Článek 27
Hlášení individuálních bezpečnostních případů
K hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku, které se v určitý časový okamžik vyskytnou u jednoho pacienta, do databáze Eudravigilance se používají hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Článek 28
Obsah hlášení individuálních bezpečnostních případů
1. Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byla hlášení individuálních bezpečnostních případů co nejúplnější, a odpovídajícím a spolehlivým způsobem zasílají do databáze Eudravigilance veškeré aktualizace těchto hlášení.
V případě urychleného hlášení musí být v hlášení individuálních bezpečnostních případů uvedena alespoň jedna identifikovatelná osoba podávající hlášení, jeden identifikovatelný pacient, jeden nežádoucí účinek a dotčený léčivý přípravek nebo přípravky.
2. V hlášeních individuálních bezpečnostních případů zaznamenávají členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci podrobnosti nezbytné pro získání následných informací. Následná opatření musí být náležitě zdokumentována.
3. Při hlášení podezření na nežádoucí účinky poskytují členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci veškeré informace, které jsou k jednotlivým případům k dispozici:
a)
informace administrativního rázu: druh hlášení, datum a světově unikátní identifikační číslo a jednoznačná identifikace odesílatele a kategorie odesílatele; datum, kdy bylo hlášení z daného zdroje poprvé přijato, a přesné datum, kdy byly obdrženy poslední informace; ostatní identifikační údaje a zdroje dalších případů a odkazy na další dostupnou dokumentaci, kterou má odesílatel hlášení individuálních bezpečnostních případů případně k dispozici;
b)
v případě nežádoucích účinků uváděných ve světové literatuře odkazy na literaturu v souladu s tzv. „Vancouver“ stylem, který vypracoval Mezinárodní výbor redaktorů lékařských časopisů (International Committee of Medical Journal Editors) (9), včetně shrnutí článku v angličtině;
c)
druh studie, název studie, číslo, kterým studii opatřil sponzor, nebo registrační číslo studie v případě studií, na které se nevztahuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna 2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se uplatňování správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků (10);
d)
informace o primárním zdroji nebo zdrojích: údaje o osobě podávající hlášení, včetně členského státu bydliště a její profesní kvalifikace;
e)
identifikační údaje pacienta (a rodiče v případě hlášení týkajícího se rodiče i dítěte) s uvedením věku v okamžiku prvního projevu účinku, věkové skupiny, gestačního stáří, pokud byl účinek/příhoda pozorován u plodu, váha, výška nebo pohlaví, datum poslední menstruace a/nebo gestační stáří v okamžiku expozice;
f)
relevantní anamnéza a současné podmínky;
g)
název léčivého přípravku nebo přípravků ve smyslu článku 1 bodu 20 směrnice 2001/83/ES, u nichž vzniklo podezření, že souvisejí s výskytem nežádoucího účinku, a souběžně podávaných léčivých přípravků, nebo v případě, že takový název není znám, účinná látka nebo látky a jakékoli jiné charakteristiky, které umožňují identifikaci léčivého přípravku nebo přípravků, jako je název držitele rozhodnutí o registraci, číslo registrace, země registrace, léková forma a cesta podání pacientovi (rodiči), léčebné indikace, podaná dávka, datum prvního podání a vysazení léčivého přípravku, opatření přijatá s ohledem na léčivý přípravek nebo přípravky, účinek vysazení podezřelého léčivého přípravku a jeho opětovného nasazení;
h)
v případě biologických léčivých přípravků číslo šarže;
i)
případné souběžné přípravky, které byly identifikovány v souladu s písmenem g), u kterých nevzniklo podezření, že by s výskytem nežádoucího účinku souvisely, a předchozí farmakologická léčba pacienta (a rodiče);
j)
informace o podezření na nežádoucí účinek nebo účinky: nástup a odeznění nebo doba trvání nežádoucího účinku, jeho závažnost a vývoj v okamžiku posledního projevu, interval mezi podáním podezřelého léčivého přípravku a prvním projevem nežádoucího účinku, slova nebo krátké věty, které k popsání účinku použila osoba podávající hlášení, a členský stát nebo třetí země výskytu podezření na nežádoucí účinek;
k)
výsledky relevantních vyšetření a postupů použitých u pacienta;
l)
v případě smrti pacienta datum a udávaná příčina úmrtí, zejména příčina zjištěná při pitvě;
m)
část vyhrazená pro popis případu poskytující v případě potřeby všechny příslušné informace k jednotlivým případům s výjimkou nezávažných nežádoucích účinků;
n)
důvody zrušení nebo změny hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Pro účely písmene b) platí, že pokud o to agentura požádá, poskytne držitel rozhodnutí o registraci, který zaslal původní hlášení, s výhradou omezení autorských práv kopii příslušného článku a překlad celého článku do angličtiny.
Pro účely písmene h) je třeba stanovit postup, kterým se získá číslo šarže v případě, že tato informace není obsažena v původním hlášení.
Pro účely písmene m) musí být informace uvedeny v logické časové posloupnosti, chronologicky podle klinického průběhu pacientových obtíží, terapeutických opatření, výsledků dalších získaných informací; v části vyhrazené pro popis případu musí být rovněž shrnuty závěry pitvy nebo postmortálního vyšetření.
4. Je-li v části hlášení podezření na nežádoucí účinky vyhrazené pro popis případu a text použit jiný úřední jazyk Unie než angličtina, doplní držitel rozhodnutí o registraci původní text shrnutím v angličtině.
Členské státy mohou v části vyhrazené pro popis případu použít svůj úřední jazyk nebo jazyky. Jejich překlad poskytnou v případě, že o to požádá agentura nebo jiný členský stát za účelem hodnocení potenciálních signálů.
V hlášeních podezření na nežádoucí účinky pocházejících mimo Unii se používá angličtina.
Článek 29
Formát elektronického předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky
Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci používají při elektronickém předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky formáty stanovené v článku 26 a terminologii stanovenou v článku 25.
KAPITOLA VI
Plány řízení rizik
Článek 30
Obsah plánu řízení rizik
1. Plán řízení rizik, který vypracovává držitel rozhodnutí o registraci, musí obsahovat tyto informace:
a)
identifikaci nebo charakterizaci bezpečnostního profilu dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků;
b)
údaj o tom, jak má být bezpečnostní profil dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků charakterizován;
c)
dokumentaci opatření pro prevenci nebo minimalizaci rizik spojených s léčivým přípravkem, včetně posouzení míry účinnosti těchto zásahů;
d)
dokumentaci poregistračních závazků, kterými bylo rozhodnutí o registraci podmíněno.
2. Přípravky obsahující stejnou účinnou látku a náležející témuž držiteli rozhodnutí o registraci mohou být, pokud je to vhodné, zahrnuty do téhož plánu řízení rizik.
3. Odkazuje-li se v plánu řízení rizik na poregistrační studie, musí být uvedeno, zda tyto studie inicioval, řídil nebo financoval držitel rozhodnutí o registraci z vlastní vůle nebo na základě povinností uložených příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou nebo Komisí. V souhrnu plánu řízení rizik musí být uvedeny veškeré poregistrační závazky a lhůty pro jejich splnění.
Článek 31
Souhrn plánu řízení rizik
1. Souhrn plánu řízení rizik, který má být zveřejněn v souladu s čl. 106 písm. c) směrnice 2001/83/E a čl. 26 odst. 1 písm. c) nařízení (ES) č. 726/2004, musí obsahovat zásadní informace o plánu řízení rizik, přičemž zvláštní důraz je kladen na činnosti zaměřené na minimalizaci rizik, a pokud jde o bezpečnostní specifikaci dotčeného léčivého přípravku, důležité informace o potenciálních a zjištěných rizicích, jakož i informace, které chybějí.
2. Týká-li se plán řízení rizik více než jednoho léčivého přípravku, vypracuje se pro každý léčivý přípravek samostatný souhrn.
Článek 32
Aktualizace plánu řízení rizik
1. Pokud držitel rozhodnutí o registraci plán řízení rizik aktualizuje, zašle aktualizovaný plán řízení rizik příslušným vnitrostátním orgánům nebo případně agentuře. Po dohodě s příslušnými vnitrostátními orgány nebo případně agenturou může držitel rozhodnutí o registraci zaslat pouze moduly, kterých se aktualizace týká. V případě nutnosti poskytne držitel rozhodnutí o registraci příslušným orgánům nebo agentuře aktualizovaný souhrn plánu řízení rizik.
2. Při každém předložení musí být plán řízení rizik opatřen novým číslem verze s uvedením data.
Článek 33
Formát plánu řízení rizik
Plány řízení rizik se vyhotovují ve formátu stanoveném v příloze I.
KAPITOLA VII
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Článek 34
Obsah pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti vychází z veškerých údajů, které jsou k dispozici, a zaměřuje se na nové informace, které vyšly najevo po uzavření poslední pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
2. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti musí poskytovat přesný odhad populace, která byla tomuto léčivému přípravku vystavena, včetně veškerých údajů týkajících se objemu prodeje a objemu předepisování. K tomuto odhadu expozice musí být připojena kvalitativní a kvantitativní analýza skutečného použití, která v případě potřeby udává, jak se stávající použití liší od předpokládaného použití na základě všech údajů, které má držitel rozhodnutí o registraci k dispozici, včetně výsledků pozorovací studie nebo studie užívání léků.
3. Pravidelně aktualizovaná zpráva musí obsahovat výsledky posouzení účinnosti činností zaměřených na minimalizaci rizik, které jsou relevantní pro posouzení rizika a prospěšnosti.
4. Držitelé rozhodnutí o registraci nejsou povinni zahrnovat podrobné seznamy individuálních případů, včetně popisů případů, do pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti systematicky. V příslušné části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti vyhrazené pro hodnocení rizik však uvedou popisy případů, pokud je to nezbytné pro vědeckou analýzu signálu nebo bezpečnostní pochybnost.
5. Na základě hodnocení souhrnu bezpečnostních údajů a analýzy rizika a prospěšnosti držitel rozhodnutí o registraci v pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti vyvodí závěry, že v případě přípravku, pro který je pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti zasílána, je třeba provést změny nebo přijmout opatření, včetně opatření ke schválení souhrnu údajů o přípravku.
6. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak nebo není-li případně jinak dohodnuto s příslušnými vnitrostátními orgány nebo agenturou, vypracuje se pro všechny léčivé přípravky obsahující tutéž účinnou látku a registrované pro jednoho držitele rozhodnutí o registraci jediná zpráva. V pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti musí být uvedeny všechny indikace, cesty podání, lékové formy a dávkovací schémata, přičemž nezáleží, zda jsou registrovány pod různými názvy a odlišnými postupy. V případě potřeby se údaje týkající se konkrétní indikace, lékové formy, cesty podání nebo dávkovacího schématu uvedou spolu s bezpečnostními obavami ve zvláštní části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
7. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak, a pokud je látka, která je předmětem pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti, registrována rovněž jako složka léčivých přípravků s fixní kombinací, zašle držitel rozhodnutí o registraci v případě kombinace účinných látek registrovaných pro téhož držitele rozhodnutí o registraci buď samostatnou pravidelně aktualizovanou zprávu s uvedením křížových odkazů na pravidelně aktualizované zprávy pro jednotlivé účinné látky, nebo údaje týkající se dané kombinace poskytne v jedné z pravidelně aktualizovaných zpráv pro jednotlivé látky.
Článek 35
Formát pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Elektronicky zasílané pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti se předkládají ve formátu stanoveném v příloze II.
2. Agentura může pro moduly stanovené v příloze II zveřejnit vzory.
KAPITOLA VIII
Poregistrační studie bezpečnosti
Článek 36
Oblast působnosti
1. Tato kapitola se týká neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti, které iniciuje, řídí nebo financuje držitel rozhodnutí o registraci na základě povinností uložených příslušným vnitrostátním orgánem, agenturou nebo Komisí v souladu s články 21a a 22a směrnice 2001/83/ES a s články 10 a 10a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Držitel rozhodnutí o registraci předloží protokol studie, souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii, které byly předloženy v souladu s články 107n a 107p směrnice 2001/83/ES, v anglickém znění, s výjimkou studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, jenž si studii vyžádal v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES. Pro ostatní studie zajistí držitel rozhodnutí o registraci anglický překlad názvu a souhrnu protokolu studie a rovněž anglický překlad souhrnu závěrečné zprávy o studii.
3. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby veškeré informace o studii byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit a aby byla chráněna důvěrnost záznamů o subjektech studie. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby analytický datový soubor a statistické programy používané při získávání údajů zahrnutých do závěrečné zprávy o studii byly vedeny v elektronické podobě a byly k dispozici pro účely auditu a inspekce.
4. Agentura může zveřejnit příslušné vzory protokolu, souhrnu a závěrečné zprávy o studii.
Článek 37
Definice
Pro účely této kapitoly se:
1)
„zahájením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého jsou do datového souboru dané studie zaznamenávány informace o prvním subjektu studie, nebo v případě druhotného využití údajů datum, kdy je zahájeno získávání údajů;
2)
„ukončením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého je analytický datový soubor plně k dispozici.
Článek 38
Formát poregistračních studií bezpečnosti
Protokoly, souhry a závěrečné zprávy neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti musí být předloženy ve formátu stanoveném v příloze III.
KAPITOLA IX
Závěrečná ustanovení
Článek 39
Ochrana údajů
Tímto nařízením nejsou dotčeny povinnosti příslušných vnitrostátních orgánů a držitelů rozhodnutí o registraci týkající se zpracování osobních údajů podle směrnice 95/46/ES, ani povinnosti agentury týkající se zpracování osobních údajů podle nařízení (ES) č. 45/2001.
Článek 40
Přechodná ustanovení
1. Povinnost používat terminologii stanovenou v čl. 25 písm. c) až g) uložená držitelům rozhodnutí o registraci, příslušným vnitrostátním orgánům a agentuře se použije od 1. července 2016.
2. Ustanovení čl. 26 odst. 2 se použije od 1. července 2016.
3. Povinnost dodržovat formát a obsah stanovený v článcích 29 až 38 uložená držitelům rozhodnutí o registraci se použije od 10. ledna 2013.
Článek 41
Vstup v platnost a použitelnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 10. července 2012.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 19. června 2012.
REGLAMENTO DE EJECUCIÓN (UE) No 520/2012 DE LA COMISIÓN
de 19 de junio de 2012
sobre la realización de las actividades de farmacovigilancia previstas en el Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo y en la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo
(Texto pertinente a efectos del EEE)
LA COMISIÓN EUROPEA,
Visto el Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea,
Visto el Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (1), y, en particular, su artículo 87, apartado 2 bis,
Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (2), y, en particular, su artículo 108,
Considerando lo siguiente:
(1)
Mediante el Reglamento (UE) no 1235/2010 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 15 de diciembre de 2010, que modifica, en lo que respecta a la farmacovigilancia de los medicamentos de uso humano, el Reglamento (CE) no 726/2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos, y el Reglamento (CE) no 1394/2007 sobre medicamentos de terapia avanzada (3), se mejoró y racionalizó la supervisión de la seguridad de los medicamentos comercializados en la Unión. La Directiva 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 15 de diciembre de 2010, introdujo disposiciones similares para modificar, en lo que respecta a la farmacovigilancia, la Directiva 2001/83/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (4).
(2)
Las actividades de farmacovigilancia cubren la gestión de todo el ciclo de vida de los medicamentos de uso humano en lo relativo a la seguridad.
(3)
El Reglamento (UE) no 1235/2010 y la Directiva 2010/84/UE introdujeron el concepto de archivo maestro del sistema de farmacovigilancia. Para reflejar con exactitud el sistema de farmacovigilancia utilizado por el titular de la autorización de comercialización, el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia debe contener información y documentos clave sobre todos los aspectos de las actividades de farmacovigilancia, incluidas las tareas que se han subcontratado. Debe contribuir a la planificación y realización adecuadas de auditorías por el titular de la autorización de comercialización y a la supervisión de las actividades de farmacovigilancia por la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia, al tiempo que permite a las autoridades nacionales competentes comprobar si todos los aspectos del sistema son conformes.
(4)
La información del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia ha de guardarse de modo que refleje las modificaciones que se le han aportado, y estar a disposición y ser fácilmente accesible para su inspección por las autoridades nacionales competentes.
(5)
Los sistemas de calidad deben formar parte integrante del sistema de farmacovigilancia. Entre los requisitos mínimos del sistema de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia, debe figurar el de que los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia Europea de Medicamentos («la Agencia») establezcan un sistema de calidad adecuado y eficaz, que atribuya los recursos necesarios a las actividades de farmacovigilancia, verifique eficazmente la conformidad y documente de modo exacto y adecuado todas las medidas adoptadas. También debe garantizarse que los titulares de la autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia dispongan de suficiente personal competente y debidamente cualificado y formado.
(6)
Mediante el seguimiento de un sistema de calidad bien definido se garantiza que todas las actividades de farmacovigilancia se lleven a cabo de manera que permitan alcanzar los resultados o los objetivos de calidad deseados para el desempeño de las tareas de farmacovigilancia.
(7)
Como parte de su sistema de calidad, las autoridades nacionales competentes y la Agencia deben establecer puntos de contacto para facilitar la comunicación entre sí y con la Comisión, los titulares de autorizaciones de comercialización y las personas que notifican la información sobre los riesgos de los medicamentos de conformidad con el artículo 101, apartado 1, segundo párrafo, de la Directiva 2001/83/CE.
(8)
Si los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia recurren a indicadores de rendimiento para la supervisión del buen funcionamiento de las actividades de farmacovigilancia, dichos indicadores deben documentarse.
(9)
Las actividades de farmacovigilancia se apoyan cada vez más en el seguimiento periódico de grandes bases de datos, como Eudravigilance. Si bien Eudravigilance se considera una fuente primordial de información sobre farmacovigilancia, también deben tenerse en cuenta otras fuentes de información al respecto.
(10)
Los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia deben controlar de forma permanente los datos de Eudravigilance para determinar si existen riesgos nuevos, si se han modificado y si tienen repercusiones en la relación beneficio-riesgo del medicamento. Deben validar y confirmar las señales, según proceda, basándose en el examen de informes de seguridad de casos individuales, de los datos agregados de los sistemas o estudios de vigilancia activa y de la información procedente de publicaciones u otras fuentes de datos. Por consiguiente, es necesario establecer requisitos comunes para la detección de señales, aclarar las respectivas funciones de seguimiento de los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia, dejar claro cómo se validan y confirman las señales, según proceda, y especificar el proceso global de su gestión.
(11)
Como principio general, la detección de señales debe seguir una metodología reconocida, que puede variar en función del tipo de medicamento al que está destinada.
(12)
La utilización de terminología, formatos y normas aceptados internacionalmente en la realización de actividades de farmacovigilancia facilita la interoperabilidad de los sistemas y evita duplicar la codificación de una misma información. Asimismo, facilita el intercambio de información entre las autoridades reguladoras a escala internacional.
(13)
Para simplificar la notificación de sospechas de reacciones adversas, el titular de la autorización de comercialización y los Estados miembros deben notificarlas únicamente a la base de datos Eudravigilance. Eudravigilance debe estar equipada para transmitir de inmediato a los Estados miembros en cuyo territorio se haya producido la reacción las notificaciones de sospechas de reacciones adversas que haya recibido de los titulares de una autorización de comercialización. Por consiguiente, es necesario establecer un formato electrónico común de transmisión de informes de sospechas de reacciones adversas por los titulares de autorizaciones de comercialización y los Estados miembros a Eudravigilance.
(14)
El informe periódico actualizado en materia de seguridad es un instrumento importante para seguir la evolución del perfil de seguridad de un medicamento, después de su comercialización en la Unión, y debe contener una (re)evaluación de la relación beneficio-riesgo. Para facilitar su tramitación y evaluación, conviene establecer un formato y unos requisitos de contenido comunes.
(15)
Para todas las nuevas solicitudes de autorización de comercialización se necesitan planes de gestión de riesgos. Debe describirse detalladamente el sistema de gestión de riesgos que utiliza el titular de la autorización de comercialización. Para facilitar la elaboración de planes de gestión de riesgos y su evaluación por las autoridades competentes, conviene establecer un formato y unos requisitos de contenido comunes.
(16)
Para el caso en que las autoridades competentes tengan dudas sobre la seguridad de un medicamento, deben estar facultadas para obligar a los titulares de la autorización de comercialización a realizar estudios de seguridad posteriores a la autorización. Antes de realizar tales estudios, el titular de la autorización de comercialización debe presentar un proyecto de protocolo. Además, el titular de la autorización de comercialización debe proporcionar, en la fase adecuada, un resumen del estudio y un informe final. Conviene establecer un formato común para el protocolo, el resumen y el informe final que facilite su aprobación y supervisión por el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia o las autoridades competentes, en caso de estudios que se lleven a cabo en un solo Estado miembro que lo solicite de conformidad con el artículo 22 bis de la Directiva 2001/83/CE.
(17)
El presente Reglamento debe aplicarse sin perjuicio de la Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos (5), y del Reglamento (CE) no 45/2001 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de diciembre de 2000, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales por las instituciones y los organismos comunitarios y a la libre circulación de estos datos (6). En todas las actividades de farmacovigilancia debe garantizarse de modo pleno y efectivo el derecho fundamental a la protección de los datos personales. La salvaguardia de la salud pública es un objetivo importante de interés público, por lo que el tratamiento de datos personales identificables debe justificarse únicamente en caso necesario y si las partes implicadas evalúan esta necesidad en cada fase del proceso de farmacovigilancia. Las autoridades nacionales competentes y los titulares de una autorización de comercialización pueden utilizar seudónimos, cuando proceda, en sustitución de datos personales identificables.
(18)
Las medidas previstas en la presente Decisión se ajustan al dictamen del Comité permanente de medicamentos de uso humano.
HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:
CAPÍTULO I
Archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
Artículo 1
Estructura del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
1. La información contenida en el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia será exacta y reflejará el sistema de farmacovigilancia vigente.
2. El titular de la autorización de comercialización podrá, en su caso, utilizar diversos sistemas de farmacovigilancia para distintas categorías de medicamentos. Cada sistema estará descrito en su propio archivo maestro del sistema de farmacovigilancia.
Todos los medicamentos para los que el titular ha obtenido una autorización de comercialización de conformidad con la Directiva 2001/83/CE o con el Reglamento (CE) no 726/2004 serán objeto de un archivo maestro del sistema de farmacovigilancia.
Artículo 2
Contenido del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia contendrá, como mínimo, todos los elementos siguientes:
1)
La siguiente información relativa a la persona cualificada responsable de farmacovigilancia:
a)
descripción de las responsabilidades que demuestre que esta persona tiene la autoridad suficiente en el sistema de farmacovigilancia para promover, mantener y mejorar el cumplimiento de las tareas y responsabilidades inherentes al mismo;
b)
su currículum vítae sucinto, con prueba del registro en Eudravigilance;
c)
sus datos de contacto;
d)
detalles de cómo se procederá en su ausencia;
e)
descripción de sus responsabilidades cuando haya sido nombrada a nivel nacional de conformidad con el artículo 104, apartado 4, de la Directiva 2001/83/CE, con inclusión de sus datos de contacto.
2)
Descripción de la estructura organizativa del titular de la autorización de comercialización, con indicación de los emplazamientos en los que realiza las siguientes actividades de farmacovigilancia: recepción de informes de seguridad de casos individuales, evaluación, introducción de casos en la base de datos de seguridad, elaboración del informe periódico actualizado en materia de seguridad, detección y análisis de señales, manejo del plan de gestión de riesgos, gestión de los estudios previos y posteriores a la autorización y gestión de las modificaciones de seguridad de los términos de una autorización de comercialización.
3)
Descripción de la ubicación, la funcionalidad y la responsabilidad operativa de los sistemas informáticos y las bases de datos que se utilizan para recabar, cotejar, registrar y comunicar información de seguridad, y evaluación de su aptitud para tal fin.
4)
Descripción del tratamiento y el registro de los datos, así como del proceso utilizado para cada una de las siguientes actividades de farmacovigilancia:
a)
seguimiento continuado de la relación beneficio-riesgo del medicamento, resultado de tal seguimiento y proceso de toma de decisiones para adoptar las medidas adecuadas;
b)
operación de los sistemas de gestión de riesgos y seguimiento de los resultados de las medidas de minimización de riesgos;
c)
recogida, evaluación y comunicación de los informes de seguridad de casos individuales;
d)
elaboración y presentación del informe periódico actualizado en materia de seguridad;
e)
procedimientos para comunicar problemas de seguridad y modificaciones, en materia de seguridad, del resumen de características del producto y del prospecto a los profesionales de la salud y al público en general.
5)
Descripción del sistema de calidad para la realización de las actividades de farmacovigilancia, con todos los elementos siguientes:
a)
descripción de la gestión de los recursos humanos a la que se hace referencia en el artículo 10, con los siguientes elementos: descripción de la estructura organizativa para la ejecución de las actividades de farmacovigilancia, con indicación de la ubicación del registro de las cualificaciones del personal; resumen del sistema de formación, con indicación de la ubicación de los expedientes de formación, e instrucciones sobre procesos críticos;
b)
una descripción del sistema de gestión del registro al que hace referencia el artículo 12, con la localización de los documentos utilizados para las actividades de farmacovigilancia;
c)
descripción del sistema de supervisión del funcionamiento del sistema de farmacovigilancia y del cumplimiento de lo dispuesto en el artículo 11.
6)
Cuando proceda, descripción de las actividades o servicios que el titular de la autorización de comercialización ha subcontratado de conformidad con el artículo 6, apartado 1.
Artículo 3
Contenido del anexo del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia tendrá un anexo con los siguientes documentos:
1)
una lista de los medicamentos que contiene el archivo maestro, con indicación del nombre del medicamento, la denominación común internacional (DCI) de sus principios activos y los Estados miembros para los cuales es válida la autorización;
2)
una lista de las políticas y los procedimientos escritos para cumplir lo dispuesto en el artículo 11, apartado 1;
3)
la lista de los subcontratos a que se refiere el artículo 6, apartado 2;
4)
una lista de las funciones que la persona cualificada responsable de farmacovigilancia ha delegado;
5)
una lista de todas las auditorías previstas y realizadas;
6)
en su caso, una lista de los indicadores de rendimiento a los que se hace referencia en el artículo 9;
7)
en su caso, una lista de otros archivos maestros del sistema de farmacovigilancia del mismo titular de la autorización de comercialización;
8)
un registro que contenga la información a que se refiere el artículo 5, apartado 4.
Artículo 4
Mantenimiento
1. El titular de la autorización de comercialización mantendrá actualizado el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia y, si es preciso, lo modificará para tener en cuenta la experiencia adquirida, los progresos técnicos y científicos y las modificaciones de la Directiva 2001/83/CE y del Reglamento (CE) no 726/2004.
2. Se controlarán las versiones del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia y su anexo, y se indicará la fecha de su última revisión por el titular de la autorización de comercialización.
3. Todo desvío de los procedimientos de farmacovigilancia, su repercusión y su gestión se documentará en el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia hasta que quede resuelto.
4. Sin perjuicio de los requisitos establecidos en el Reglamento (CE) no 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios (7), el titular de la autorización de comercialización notificará inmediatamente a la Agencia cualquier cambio de ubicación del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia o de la información de contacto y el nombre de la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia. La Agencia actualizará en consecuencia la base de datos Eudravigilance a la que hace referencia el artículo 24, apartado 1, del Reglamento (CE) no 726/2004 y, en caso necesario, el portal web a que hace referencia el artículo 26, apartado 1, del Reglamento (CE) no 726/2004.
Artículo 5
Formato de los documentos del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
1. Los documentos del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia serán completos y legibles. Si procede, podrá facilitarse información en forma de gráficos o diagramas de flujo. Todos los documentos estarán indexados y archivados de modo que puedan consultarse de manera exacta y sencilla durante todo el período de conservación.
2. La información y la documentación del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia podrán presentarse en módulos, según el sistema detallado en las directrices sobre buenas prácticas en materia de farmacovigilancia.
3. El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia podrá almacenarse en formato electrónico siempre que el soporte de almacenamiento se mantenga legible a largo plazo y que pueda presentarse un ejemplar impreso claramente organizado para auditorías e inspecciones.
4. El titular de la autorización de comercialización consignará en el registro al que hace referencia el artículo 3, apartado 8, cualquier alteración del contenido del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia realizada en los últimos cinco años, excepto la información a la que se refieren el artículo 2, apartado 1, letras b) a e), y el artículo 3. El titular de la autorización de comercialización consignará en el registro la fecha, la persona responsable de la modificación y, en su caso, el motivo de la misma.
Artículo 6
Subcontratación
1. El titular de la autorización de comercialización podrá subcontratar a terceros determinadas actividades del sistema de farmacovigilancia. No obstante, conservará la plena responsabilidad de que el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia sea completo y exacto.
2. El titular de la autorización de comercialización elaborará una lista de los subcontratos que tenga con las terceras partes a las que se refiere el apartado 1, con indicación de los medicamentos y los territorios en cuestión.
Artículo 7
Disponibilidad y ubicación del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
1. El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia estará ubicado en el lugar de la Unión en el que el titular de la autorización de comercialización realiza sus principales actividades de farmacovigilancia, o bien en el lugar de la Unión en que trabaja la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia.
2. El titular de la autorización de comercialización se cerciorará de que la persona cualificada responsable de farmacovigilancia tenga acceso permanente al archivo maestro del sistema de farmacovigilancia.
3. El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia estará permanente e inmediatamente disponible para inspección en el lugar donde se conserva.
Cuando el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia sea electrónico, de conformidad con el artículo 5, apartado 3, a efectos del presente artículo será suficiente con que los datos almacenados en formato electrónico estén directamente disponibles en el lugar donde se conserva.
4. A efectos del artículo 23, apartado 4, de la Directiva 2001/83/CE, la autoridad nacional competente puede limitar su petición a partes específicas o módulos del archivo maestro, y el titular de la autorización de comercialización asumirá los costes de la presentación de la copia del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia.
5. La autoridad nacional competente y la Agencia podrán solicitar al titular de la autorización de comercialización que presente a intervalos regulares una copia del registro al que se refiere el artículo 3, apartado 8.
CAPÍTULO II
Requisitos mínimos de los sistemas de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia
Sección 1
Disposiciones generales
Artículo 8
Sistema de calidad
1. Los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia establecerán y utilizarán un sistema de calidad adecuado y eficaz para realizar sus actividades de farmacovigilancia.
2. El sistema de calidad incluirá la estructura organizativa, las responsabilidades, los procedimientos, los procesos y los recursos, así como la gestión apropiada de los recursos, de la conformidad y del registro.
3. El sistema de calidad se basará en todas las actividades siguientes:
a)
planificación de la calidad: creación de estructuras y planificación integrada y coherente de los procesos;
b)
cumplimiento de la calidad: ejecución de tareas y responsabilidades de conformidad con los requisitos de calidad;
c)
control y garantía de calidad: seguimiento y evaluación de la eficacia de estructuras y procesos, en su establecimiento y en su realización;
d)
mejora de la calidad: rectificación y mejora de estructuras y procesos, en caso necesario.
4. Todos los elementos, requisitos y disposiciones adoptadas para el sistema de calidad deberán documentarse de manera sistemática y ordenada en forma de políticas y procedimientos escritos, como planes, manuales y registros de calidad.
5. Todas las personas implicadas en los procedimientos y procesos de los sistemas de calidad establecidos por las autoridades nacionales competentes y la Agencia para la realización de actividades de farmacovigilancia serán responsables del buen funcionamiento de los sistemas de calidad, y garantizarán un enfoque sistemático de búsqueda de la calidad y de aplicación y mantenimiento de dichos sistemas.
Artículo 9
Indicadores de rendimiento
1. El titular de la autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia podrán recurrir a indicadores de rendimiento para la supervisión continua del buen funcionamiento de las actividades de farmacovigilancia.
2. La Agencia podrá publicar una lista de indicadores de rendimiento a partir de una recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia.
Sección 2
Requisitos mínimos de los sistemas de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia por los titulares de una autorización de comercialización
Artículo 10
Gestión de los recursos humanos
1. El titular de la autorización de comercialización dispondrá de suficiente personal competente y debidamente cualificado y formado para realizar actividades de farmacovigilancia.
A efectos del párrafo primero, el titular de la autorización de comercialización se cerciorará de que la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia ha adquirido conocimientos teóricos y prácticos adecuados para la realización de actividades de farmacovigilancia. Si la persona cualificada no tiene la formación básica de médico establecida en el artículo 24 de la Directiva 2005/36/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 7 de septiembre de 2005, relativa al reconocimiento de cualificaciones profesionales (8), el titular de la autorización se cerciorará de que la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia esté asistida por una persona de formación médica. Dicha asistencia se documentará debidamente.
2. Estarán definidas en descripciones de puestos las tareas del personal directivo y de supervisión, incluido el personal cualificado responsable de la farmacovigilancia. Las relaciones jerárquicas se definirán en un organigrama. El titular de la autorización de comercialización velará por que la persona cualificada responsable de farmacovigilancia tenga la autoridad suficiente para influir en el rendimiento del sistema de calidad y de las actividades de farmacovigilancia del titular.
3. Todo el personal que realice actividades de farmacovigilancia recibirá formación inicial y continua sobre su función y sus responsabilidades. El titular de la autorización de comercialización guardará los planes de formación y los registros para documentar, mantener y desarrollar las competencias del personal, y los pondrá a disposición para auditoría o inspección.
4. El titular de la autorización de comercialización facilitará las debidas instrucciones sobre los procesos (incluidos los planes para la continuidad de las actividades) para hacer frente a situaciones de urgencia.
Artículo 11
Gestión del cumplimiento
1. Se establecerán procesos y procedimientos específicos para el sistema de calidad que garanticen:
a)
que el titular de la autorización de comercialización supervisa continuamente los datos de farmacovigilancia, tiene en cuenta opciones para reducir el riesgo y prevenirlo y toma las medidas apropiadas;
b)
que el titular de la autorización de comercialización evalúa científicamente toda la información sobre los riesgos de los medicamentos, tal como se contempla en el artículo 101, apartado 1, segundo párrafo, de la Directiva 2001/83/CE;
c)
que los datos exactos y verificables sobre reacciones adversas graves y no graves se introducen en Eudravigilance en los plazos establecidos en el artículo 107, apartado 3, párrafos primero y segundo, de la Directiva 2001/83/CE;
d)
la calidad, integridad y exhaustividad de la información presentada sobre los riesgos de los medicamentos, incluidos los procesos destinados a evitar duplicidades y a validar las señales de conformidad con el artículo 21, apartado 2;
e)
una comunicación eficaz del titular de la autorización de comercialización con las autoridades nacionales competentes y la Agencia, incluida la comunicación relativa a riesgos nuevos o cambios en los riesgos ya conocidos, al archivo maestro del sistema de farmacovigilancia, los sistemas de gestión de riesgos, las medidas de minimización de riesgos, el informe periódico actualizado en materia de seguridad, las acciones correctivas y preventivas, y los estudios posteriores a la autorización;
f)
que el titular de la autorización de comercialización actualiza la información sobre el medicamento según el conocimiento científico del momento, incluidas las evaluaciones y recomendaciones que se hacen públicas en el portal web de la Agencia, cuyas actualizaciones consultará permanentemente el titular de la autorización de comercialización;
g)
la comunicación apropiada de la información relevante sobre seguridad por parte del titular de la autorización de comercialización a los profesionales de la salud y a los pacientes.
2. Aunque un titular de autorización de comercialización haya subcontratado determinadas tareas de farmacovigilancia, seguirá siendo responsable de garantizar que se les aplica un sistema de calidad eficaz.
Artículo 12
Gestión y conservación de datos de registro
1. Los titulares de una autorización de comercialización registrarán toda la información sobre farmacovigilancia y velarán por que se maneje y almacene de forma que pueda comunicarse, interpretarse y verificarse adecuadamente.
Crearán un sistema de gestión del registro de todos los documentos utilizados en las actividades de farmacovigilancia, que permita recuperarlos y estudiar las medidas que se han tomado para investigar los problemas de seguridad, el calendario de las investigaciones y cómo y cuándo se tomaron las decisiones al respecto.
Los titulares de una autorización de comercialización establecerán mecanismos que permitan la trazabilidad y el seguimiento de las notificaciones de reacciones adversas.
2. Los titulares de una autorización de comercialización dispondrán que los elementos a los que se refiere el artículo 2 se conserven durante al menos cinco años después de que el titular de la autorización de comercialización haya dado formalmente por finalizado el sistema tal como figura en el archivo maestro.
Los datos de farmacovigilancia y los documentos relativos a cada medicamento autorizado se conservarán todo el tiempo en que el medicamento esté autorizado y, como mínimo, durante diez años después de la expiración de la autorización de comercialización. No obstante, la documentación se conservará durante más tiempo si así lo exige la legislación nacional o de la Unión.
Artículo 13
Auditoría
1. A intervalos regulares se llevarán a cabo auditorías, basadas en criterios de riesgo, del sistema de calidad, para verificar que se ajusta a los requisitos establecidos en los artículos 8, 10, 11 y 12, y determinar su eficacia. Realizarán las auditorías personas sin implicación directa ni responsabilidades en los asuntos o procesos auditados.
2. Cuando sea necesario se adoptarán medidas correctoras, entre las que figurará una auditoría de seguimiento de las deficiencias. Se redactará un informe de cada auditoría inicial y de cada auditoría de seguimiento efectuadas. Los informes de auditoría se remitirán a los responsables de las cuestiones auditadas. Se documentarán las fechas y los resultados de las auditorías iniciales y de las de seguimiento de conformidad con el artículo 104, apartado 2, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83/CE.
Sección 3
Requisitos mínimos de los sistemas de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia por las autoridades nacionales competentes y la Agencia
Artículo 14
Gestión de los recursos humanos
1. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia dispondrán de suficiente personal competente y debidamente cualificado y formado para realizar actividades de farmacovigilancia.
Las estructuras organizativas y el reparto de funciones y responsabilidades serán claros y, en la medida de lo necesario, accesibles. Se crearán puntos de contacto.
2. Todo el personal que realice actividades de farmacovigilancia recibirá formación inicial y continua. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia guardarán los planes de formación y los registros para documentar, mantener y desarrollar las competencias del personal, y los pondrán a disposición para auditoría.
3. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia darán a su personal las debidas instrucciones sobre los procesos (incluidos los planes para la continuidad de las actividades) para hacer frente a situaciones de urgencia.
Artículo 15
Gestión del cumplimiento
1. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia establecerán procesos y procedimientos específicos para alcanzar los siguientes objetivos:
a)
garantizar la evaluación de la calidad de los datos de farmacovigilancia presentados, incluida su exhaustividad;
b)
garantizar que los datos de farmacovigilancia se evalúan y procesan en los plazos establecidos en la Directiva 2001/83/CE y en el Reglamento (CE) no 726/2004;
c)
garantizar la independencia en el ejercicio de las actividades de farmacovigilancia;
d)
garantizar una comunicación eficaz entre las diferentes autoridades nacionales competentes, y entre ellas y la Agencia, así como con los pacientes, los profesionales de la salud, los titulares de autorizaciones de comercialización y la población en su conjunto;
e)
garantizar que las autoridades nacionales competentes y la Agencia se notifican, y comunican a la Comisión, su intención de efectuar anuncios relativos a la seguridad de un medicamento autorizado en varios Estados miembros o de un principio activo en él contenido, de conformidad con el artículo 106 bis de la Directiva 2001/83/CE;
f)
realizar inspecciones, incluidas las previas a la autorización.
2. Además de los procedimientos a que se refiere el apartado 1, las autoridades nacionales competentes establecerán procedimientos de recogida y registro de todas las sospechas de reacciones adversas que se produzcan en su territorio.
3. La Agencia establecerá otros procedimientos de seguimiento de las publicaciones médicas, de conformidad con el artículo 27 del Reglamento (CE) no 726/2004.
Artículo 16
Gestión y conservación de datos de registro
1. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia registrarán toda la información sobre farmacovigilancia y velarán por que se maneje y almacene de forma que pueda comunicarse, interpretarse y verificarse adecuadamente.
Crearán un sistema de gestión del registro de todos los documentos utilizados en las actividades de farmacovigilancia, que permita recuperarlos y estudiar las medidas que se han tomado para investigar los problemas de seguridad, el calendario de las investigaciones y cómo y cuándo se tomaron las decisiones al respecto.
2. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia dispondrán que los documentos esenciales que describen el sistema de farmacovigilancia se conserven durante al menos cinco años después de que se haya dado formalmente por finalizado el sistema.
Los datos de farmacovigilancia y documentos relativos a cada medicamento autorizado se conservarán todo el tiempo en que el medicamento esté autorizado y, como mínimo, durante diez años después de la expiración de la autorización de comercialización. No obstante, la documentación se conservará durante más tiempo si así lo exige la legislación nacional o de la Unión.
Artículo 17
Auditoría
1. A intervalos regulares se llevarán a cabo auditorías del sistema de calidad, basadas en criterios de riesgo y según una metodología común, para verificar que el sistema de calidad se ajusta a los requisitos establecidos en los artículos 8, 14, 15, y 16, y determinar su eficacia.
2. Cuando sea necesario se adoptarán medidas correctoras, entre las que figurará una auditoría de seguimiento de las deficiencias. Los informes de auditoría se remitirán a los responsables de las cuestiones auditadas. Se documentarán las fechas y los resultados de las auditorías de calidad y de las de seguimiento.
CAPÍTULO III
Requisitos mínimos para el seguimiento de los datos de la base Eudravigilance
Artículo 18
Requisitos generales
1. La Agencia y las autoridades nacionales competentes colaborarán en el seguimiento de los datos de la base de datos Eudravigilance.
2. Los titulares de una autorización de comercialización realizarán el seguimiento de los datos de Eudravigilance en la medida en que tengan acceso a ella.
3. Los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia realizarán un seguimiento continuo de Eudravigilance, con una frecuencia proporcional a los riesgos identificados, a los potenciales y a la necesidad de información adicional.
4. Recaerá en la autoridad competente de cada Estado miembro la responsabilidad del seguimiento de los datos originados en su propio territorio.
Artículo 19
Identificación de riesgos nuevos o de cambios en los ya conocidos
1. La identificación de riesgos nuevos o de cambios en los riesgos ya conocidos se basará en la detección y el análisis de las señales correspondientes a un medicamento o un principio activo.
A efectos del presente capítulo, una «señal» consiste en información procedente de una o varias fuentes, incluidas observaciones y experimentos, de la cual se desprende una posible nueva asociación causal (o un nuevo aspecto de una asociación ya conocida) entre una intervención y un acontecimiento o una serie de acontecimientos relacionados, ya sean adversos o beneficiosos, cuya probabilidad se considera que justifica una verificación.
A efectos del seguimiento de los datos de Eudravigilance, solo se considerarán las señales relacionadas con una reacción adversa.
2. La detección de una señal se basará en un planteamiento multidisciplinar. La detección de señales en Eudravigilance incluirá, en su caso, un análisis estadístico. Tras consultar con el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, la Agencia podrá publicar una lista de signos médicos que conviene tener en cuenta para la detección de una señal.
Artículo 20
Metodología para la determinación del valor probatorio de una señal
1. Para determinar el valor probatorio de una señal, las autoridades nacionales competentes, los titulares de una autorización de comercialización y la Agencia aplicarán una metodología reconocida que tenga en cuenta la importancia clínica, la fuerza de la asociación, la coherencia de los datos, la relación exposición-respuesta, la verosimilitud biológica, los resultados experimentales, las posibles analogías y la naturaleza y calidad de los datos.
2. Varios factores pueden tenerse en cuenta para priorizar las señales, como, por ejemplo, si la asociación o el medicamento son nuevos, la fuerza de la asociación, la gravedad de la reacción y la documentación de las comunicaciones a Eudravigilance.
3. El Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia revisará a intervalos regulares las metodologías utilizadas y, en su caso, hará recomendaciones.
Artículo 21
Proceso de gestión de las señales
1. El proceso de gestión de las señales comprenderá las siguientes actividades: detección, validación, confirmación, análisis, priorización y evaluación de la señal, y recomendaciones de actuación.
A efectos del presente artículo, la «validación de la señal» es la evaluación de los datos que sustentan la señal detectada, a fin de comprobar que la documentación disponible contiene suficientes datos de la existencia de una posible nueva asociación causal o un nuevo aspecto de una asociación ya conocida que justifiquen que se siga evaluando la señal.
2. Cuando el titular de una autorización de comercialización, al realizar el seguimiento de Eudravigilance, detecte una señal nueva, deberá validarla e informar inmediatamente de ello a la Agencia y a las autoridades nacionales competentes.
3. Cuando se considere que es necesario seguir analizando una señal validada, esta se confirmará lo antes posible y antes de transcurridos 30 días a partir de la recepción de la información, del siguiente modo:
a)
cuando la señal se refiera a un medicamento autorizado de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, podrá confirmarla la autoridad competente del Estado miembro en el que se comercialice el medicamento, o la del Estado miembro designado como principal responsable o corresponsable con arreglo al artículo 22, apartado 1;
b)
cuando la señal se refiera a un medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, deberá confirmarla la Agencia, en colaboración con los Estados miembros.
Al analizar la señal validada, las autoridades nacionales competentes y la Agencia podrán tener en cuenta otras informaciones disponibles sobre el medicamento.
Si la validez de la señal no se confirma, se prestará una atención especial a las señales no confirmadas relativas a un medicamento, en caso de que surjan más adelante nuevas señales relacionadas con el mismo.
4. Sin perjuicio de lo dispuesto en los apartados 2 y 3, las autoridades nacionales competentes y la Agencia validarán y confirmarán cualquier señal que hayan detectado en el seguimiento continuo de Eudravigilance.
5. Toda señal confirmada se consignará en el sistema de seguimiento administrado por la Agencia y se transmitirá al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia con vistas al análisis y la priorización iniciales de las señales, de conformidad con el artículo 107 nonies, apartado 2, de la Directiva 2001/83/CE y con el artículo 28 bis, apartado 2, del Reglamento (CE) no 726/2004.
6. La Agencia comunicará inmediatamente a los titulares de autorización de comercialización de que se trate las conclusiones del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia en cuanto a la evaluación de toda señal confirmada.
Artículo 22
Distribución de la carga del trabajo de gestión de las señales
1. En el caso de los medicamentos autorizados de conformidad con la Directiva 2001/83/CE en más de un Estado miembro y de los principios activos contenidos en varios medicamentos, cuando se haya concedido al menos una autorización de comercialización de conformidad con dicha Directiva, los Estados miembros podrán acordar, en el grupo de coordinación establecido por el artículo 27 de la misma, designar a un Estado miembro principal responsable y, en su caso, uno corresponsable. Estas designaciones se revisarán como mínimo cada cuatro años.
El Estado miembro responsable efectuará el seguimiento de Eudravigilance en nombre de los demás, y validará y confirmará las señales de conformidad con el artículo 21, apartados 3 y 4. El Estado miembro designado corresponsable asistirá al Estado miembro principal en la realización de esas tareas.
2. Al designar un Estado miembro responsable y, en su caso, un corresponsable, el grupo de coordinación podrá tener en cuenta si algún Estado miembro está actuando como Estado miembro de referencia en virtud del artículo 28, apartado 1, de la Directiva 2001/83/CE, o si ha sido nombrado para realizar la evaluación del informe periódico actualizado en materia de seguridad, de conformidad con el artículo 107 sexies de dicha Directiva.
3. La Agencia publicará en su portal web una lista de principios activos sobre los que la carga de trabajo está distribuida de conformidad con el presente artículo, y el nombre del Estado miembro principal y del corresponsable designados para su seguimiento en Eudravigilance.
4. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, todos los Estados miembros seguirán siendo responsables del seguimiento de los datos de Eudravigilance, de conformidad con el artículo 107 nonies, apartado 1, letra c), y apartado 3, de la Directiva 2001/83/CE.
5. En el caso de los medicamentos autorizados de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, asistirá a la Agencia en el seguimiento de los datos de Eudravigilance el ponente nombrado por el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, de conformidad con el artículo 62, apartado 1, del Reglamento (CE) no 726/2004.
Artículo 23
Asistencia para la detección de señales
La Agencia contribuirá al seguimiento de Eudravigilance facilitando a las autoridades competentes nacionales el acceso a la siguiente información:
a)
los datos y los informes estadísticos que permitan estudiar todas las reacciones adversas comunicadas a Eudravigilance sobre un principio activo o un medicamento;
b)
las consultas personalizadas en apoyo de la evaluación de informes de seguridad de casos individuales y de series de casos;
c)
la agrupación y estratificación personalizadas de datos que permitan identificar grupos de pacientes con un mayor riesgo de aparición de reacciones adversas o con riesgo de presentar reacciones adversas más graves;
d)
los métodos estadísticos de detección de señales.
La Agencia proporcionará asimismo el apoyo necesario para el seguimiento de Eudravigilance por parte de los titulares de autorizaciones de comercialización.
Artículo 24
Registro de auditoría de la detección de señales
1. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia conservarán un registro de auditoría de las actividades de detección de señales que hayan realizado en Eudravigilance, de las consultas pertinentes y de sus resultados.
2. El registro de auditoría deberá permitir examinar cómo se han detectado las señales y cómo se han evaluado las señales validadas y confirmadas.
CAPÍTULO IV
Uso de terminología, formatos y normas
Artículo 25
Terminología internacionalmente aceptada
1. Para la clasificación, recuperación, presentación, determinación y evaluación de la relación beneficio-riesgo, intercambio electrónico y comunicación de información sobre farmacovigilancia y sobre medicamentos, los Estados miembros, los titulares de autorizaciones de comercialización y la Agencia utilizarán la siguiente terminología:
a)
el Medical Dictionary for Regulatory Activities (Diccionario Médico para Actividades Reguladoras, MedDRA), iniciativa de la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de los medicamentos de uso humano (ICH), tema multidisciplinar M1;
b)
la lista de términos estándar de la Farmacopea Europea;
c)
la terminología de la norma EN ISO 11615:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
la terminología de la norma EN ISO 11616:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
la terminología de la norma EN ISO 11238:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
la terminología de la norma EN ISO 11239:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a las formas de dosis farmacéuticas, las unidades de presentación y las vías de administración» (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
la terminología de la norma EN ISO 11240:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reglamentaria relativa a productos médicos» (ISO/FDIS 11240:2012);
2. Los Estados miembros, las autoridades nacionales competentes o los titulares de autorizaciones de comercialización solicitarán, en caso necesario, a la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de los medicamentos de uso humano, a la comisión de la Farmacopea Europea, al Comité Europeo de Normalización o a la Organización Internacional de Normalización la inclusión de un nuevo término a la terminología a la que hace referencia el apartado 1. Cuando así lo hagan, lo comunicarán a la Agencia.
3. Los Estados miembros, los titulares de una autorización de comercialización y la Agencia controlarán el uso de la terminología a la que se refiere el apartado 1 sistemáticamente o mediante evaluación aleatoria a intervalos regulares.
Artículo 26
Normas y formatos internacionalmente aceptados
1. Para la clasificación, recuperación, presentación, determinación y evaluación de la relación beneficio-riesgo, intercambio electrónico y comunicación de información sobre farmacovigilancia y sobre medicamentos, las autoridades nacionales competentes, los titulares de autorizaciones de comercialización y la Agencia utilizarán los siguientes formatos y normas:
a)
el Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), que es el formato de presentación electrónica de información, publicado por la Agencia, sobre todos los medicamentos de uso humano autorizados en la Unión, de conformidad con el artículo 57, apartado 2, párrafo segundo, del Reglamento (CE) no 726/2004;
b)
ICH E2B(R2), Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports;
c)
norma ICH M2, Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification.
2. A efectos del apartado 1, las autoridades nacionales competentes, los titulares de autorizaciones de comercialización y la Agencia podrán asimismo utilizar los siguientes formatos y normas:
a)
norma ISO EN 27953-2:2011, «Informática sanitaria. Notificación de casos individuales de sospechas de reacciones adversas en farmacovigilancia. Parte 2: Requisitos para la notificación de casos individuales de sospechas de reacciones adversas con medicamentos de uso humano» (ISO 27953-2:2011);
b)
norma EN ISO 11615:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
norma EN ISO 11616:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
norma EN ISO 11238:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a los principios activos» (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
norma EN ISO 11239:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a las formas de dosis farmacéuticas, las unidades de presentación y las vías de administración» (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
norma EN ISO 11240:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de unidades de medida» (ISO/FDIS 11240:2012).
CAPÍTULO V
Transmisión de informes sobre sospechas de reacciones adversas
Artículo 27
Informes de seguridad de casos individuales
Los informes de seguridad de casos individuales se utilizan para notificar a Eudravigilance las sospechas de reacciones adversas a un medicamento que se le hayan producido a un solo paciente en un momento determinado.
Artículo 28
Contenido de los informes de seguridad de casos individuales
1. Los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización velarán por que los informes de seguridad de casos individuales sean lo más completos posible, y transmitirán sus actualizaciones a Eudravigilance de manera exacta y fiable.
En caso de notificación inmediata, el informe de seguridad de caso individual tendrá, como mínimo, un declarante identificable, un paciente identificable, una presunta reacción adversa y un medicamento bajo sospecha.
2. Los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización registrarán los detalles necesarios para obtener información de seguimiento de los informes de seguridad de casos individuales. Los informes de seguimiento estarán debidamente documentados.
3. Al notificar sospechas de reacciones adversas, los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización proporcionarán toda la información disponible sobre cada caso, en particular:
a)
información administrativa: tipo de informe, fecha y número mundial único de identificación de caso, e identificación única del remitente y tipo de remitente; se indicarán las fechas exactas de la primera recepción del informe procedente de la fuente y la de recepción de la información más reciente; en su caso, otros identificadores del caso y sus fuentes, así como, en su caso, las referencias de los demás documentos de que disponga el remitente del informe de seguridad del caso;
b)
referencias bibliográficas siguiendo las «normas de Vancouver» del Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (9) para la notificación de reacciones adversas a escala mundial, con un amplio resumen en inglés del artículo;
c)
tipo de estudio, nombre del mismo y número de estudio del promotor o número de registro de los informes de estudios no cubiertos por la legislación de la UE sobre ensayos clínicos, a saber, la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (10);
d)
información sobre las fuentes principales: datos de identificación del notificador, con su Estado miembro de residencia y sus cualificaciones profesionales;
e)
datos de identificación del paciente (y de la madre, en caso de notificación materno-infantil); edad al producirse la primera reacción, grupo de edad, edad gestacional (si la reacción se produjo en el feto), peso, talla, sexo, última menstruación o edad gestacional en el momento de la exposición;
f)
antecedentes personales pertinentes y procesos concomitantes;
g)
denominación, según se define en el artículo 1, apartado 20, de la Directiva 2001/83/CE, del medicamento sospechoso de causar la reacción adversa, con indicación de interacciones con otros medicamentos; si no se conoce la denominación, el principio activo y demás características que permitan su identificación, como: nombre del titular, número o país de la autorización de comercialización, forma farmacéutica y vía de administración (principal), indicaciones de uso en el caso concreto, dosis administrada, fechas en que comenzó y finalizó la administración, medidas adoptadas con el medicamento, efectos de su retirada y de la reexposición al mismo;
h)
en el caso de medicamentos biológicos, el número de lote;
i)
medicamentos administrados simultáneamente, identificados como se indica en g), y de los que no se sospecha que estén relacionados con la reacción adversa, y antecedentes de tratamiento farmacológico del paciente (y de la madre), si procede;
j)
información sobre la presunta reacción adversa: fechas en que comenzó y terminó la presunta reacción adversa o duración, gravedad y desenlace de la misma en la última observación, tiempo transcurrido entre la administración del medicamento sospechoso y el comienzo de las reacciones adversas, palabras o frases utilizadas por el notificador para describirlas, y Estado miembro o tercer país en que se presentó la presunta reacción adversa;
k)
resultados de las pruebas y estudios pertinentes realizados al paciente;
l)
si fallece el paciente, fecha y causa de defunción, incluidas las causas determinadas en la autopsia;
m)
exposición del caso, indicando si es posible toda la información pertinente al respecto, excepto cuando se trate de reacciones adversas que no sean graves;
n)
motivos de anulación o modificación de un informe de seguridad de caso individual.
A efectos de la letra b), a petición de la Agencia, el titular de la autorización de comercialización que transmitió el informe inicial presentará, teniendo en cuenta las restricciones derivadas del derecho de propiedad intelectual, una copia del correspondiente artículo y su traducción íntegra al inglés.
A efectos de la letra h), se establecerá un procedimiento para obtener el número de lote, si no está indicado en el informe inicial.
A efectos de la letra m), la información se presentará en una secuencia temporal lógica, que siga la cronología del paciente: curso clínico, medidas terapéuticas, resultado y demás información obtenida; en esta exposición se resumirá asimismo toda conclusión pertinente a la que se llegue en la autopsia o post mórtem.
4. Cuando las sospechas de reacciones adversas se notifiquen mediante exposiciones de tipo descriptivo y textual en una lengua oficial de la UE distinta del inglés, el titular de la autorización de comercialización presentará el texto original íntegro y un resumen en inglés.
Los Estados miembros podrán comunicar la información en su lengua o lenguas oficiales, junto con su traducción cuando así lo soliciten la Agencia u otros Estados miembros al objeto de evaluar posibles señales.
La notificación de sospechas de reacciones adversas desde países exteriores a la UE se hará en inglés.
Artículo 29
Formato de transmisión electrónica de sospechas de reacciones adversas
Los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización utilizarán los formatos indicados en el artículo 26 y la terminología mencionada en el artículo 25 para la transmisión electrónica de sospechas de reacciones adversas.
CAPÍTULO VI
Planes de gestión de riesgos
Artículo 30
Contenido del plan de gestión de riesgos
1. El plan de gestión de riesgos establecido por el titular de la autorización de comercialización contendrá los siguientes elementos:
a)
la identificación o descripción del perfil de seguridad del medicamento de que se trate;
b)
la indicación de cómo precisar dicho perfil de seguridad;
c)
la documentación de las medidas para prevenir o reducir los riesgos asociados con el medicamento, incluyendo la evaluación de la efectividad de dichas intervenciones;
d)
la documentación de las obligaciones posteriores a la autorización impuestas como condición para la autorización de comercialización.
2. Los medicamentos del mismo titular de autorización de comercialización y que contienen el mismo principio activo podrán englobarse, si procede, en un único plan de gestión de riesgos.
3. Cuando en un plan de gestión de riesgos se haga una referencia a estudios posteriores a la autorización, se indicará si el titular de la autorización de comercialización comenzó, gestionó o financió dichos estudios de forma voluntaria o en virtud de obligaciones impuestas por las autoridades nacionales competentes, la Agencia o la Comisión. En el resumen del plan de gestión de riesgos figurarán todas las obligaciones posteriores a la autorización y su calendario.
Artículo 31
Resumen del plan de gestión de riesgos
1. El resumen del plan de gestión de riesgos que se hará público, de conformidad con el artículo 106, letra c), de la Directiva 2001/83/CE y con el artículo 26, apartado 1, letra c), del Reglamento (CE) no 726/2004, contendrá elementos clave del plan de gestión de riesgos y prestará especial atención a las actividades de minimización de riesgos y, por lo que respecta a la especificación de seguridad del medicamento, información relevante sobre riesgos identificados y potenciales e información que falte.
2. Cuando un plan de gestión de riesgos se refiera a más de un medicamento, se presentará un resumen del plan de gestión de riesgos para cada medicamento.
Artículo 32
Actualización del plan de gestión de riesgos
1. Cuando el titular de una autorización de comercialización actualice un plan de gestión de riesgos, lo presentará a las autoridades nacionales competentes o a la Agencia, según proceda. Una vez obtenido su acuerdo, dicha presentación podrá limitarse a los módulos afectados por la actualización. En caso necesario, el titular de la autorización de comercialización presentará a las autoridades competentes o a la Agencia un resumen actualizado del plan de gestión de riesgos.
2. Cada presentación del plan de gestión de riesgos llevará el número de la versión y la fecha.
Artículo 33
Formato del plan de gestión de riesgos
El plan de gestión de riesgos se presentará en el formato establecido en el anexo I.
CAPÍTULO VII
Informe periódico actualizado en materia de seguridad
Artículo 34
Contenido del informe periódico actualizado en materia de seguridad
1. El informe periódico actualizado en materia de seguridad se basará en todos los datos disponibles, y se centrará en la nueva información que haya surgido después de la fecha límite de recepción de datos del anterior informe periódico actualizado en materia de seguridad.
2. El informe periódico actualizado en materia de seguridad proporcionará una estimación concreta de la población expuesta al medicamento, de todos los datos relativos al volumen de ventas y del volumen de prescripciones. Esta estimación de la exposición se acompañará de un análisis cualitativo y cuantitativo de la utilización real y de cómo puede diferir de la calculada, basado en todos los datos de que disponga el titular de la autorización de comercialización, como, por ejemplo, los resultados de estudios observacionales o de utilización del medicamento.
3. Contendrá también los resultados de la evaluación de la efectividad de las actividades de minimización de riesgos relevantes para evaluar la relación beneficio-riesgo.
4. Los titulares de autorizaciones de comercialización no estarán obligados a incluir sistemáticamente en el informe periódico actualizado un listado detallado de casos individuales ni sus descripciones, si bien estas descripciones se incorporarán a la correspondiente sección de evaluación del riesgo del informe periódico actualizado en materia de seguridad cuando formen parte del análisis científico de una señal o de un problema de seguridad.
5. Sobre la base de la evaluación de los datos de seguridad acumulados y del análisis de la relación beneficio-riesgo, el titular de la autorización de comercialización concluirá su informe periódico actualizado en materia de seguridad con consideraciones sobre la necesidad de aportar modificaciones o de tomar medidas, indicando las implicaciones que ello pueda tener sobre la ficha técnica del medicamento objeto de dicho informe periódico actualizado.
6. Salvo que se disponga lo contrario en la lista de referencia de la Unión en cuanto a fechas y frecuencia de presentación a la que se refiere el artículo 107 quater de la Directiva 2001/83/CE, o se haya acordado otra forma de presentación con las autoridades nacionales competentes o con la Agencia, según proceda, se elaborará un único informe periódico actualizado en materia de seguridad para todos los medicamentos del mismo titular de autorización de comercialización que contengan el mismo principio activo. En dicho informe figurarán todas las indicaciones, vías de administración, formas farmacéuticas y pautas posológicas, aunque los medicamentos hayan sido autorizados con distintos nombres y mediante procedimientos diferentes. En su caso, los datos relativos a una determinada indicación, forma farmacéutica, vía de administración o pauta posológica se presentarán en una sección aparte del informe periódico actualizado en materia de seguridad, y se abordará cualquier duda relativa a su seguridad.
7. Salvo que se disponga lo contrario en la lista de referencia de la Unión en cuanto a fechas y frecuencia de presentación a la que se refiere el artículo 107 quater de la Directiva 2001/83/CE, si el principio activo objeto del informe periódico actualizado en materia de seguridad es un componente de un medicamento en combinación fija, el titular de la autorización de comercialización podrá bien presentar un informe periódico actualizado específico para la combinación de principios activos que se le ha autorizado, con las correspondientes remisiones al informe periódico actualizado en materia de seguridad de cada principio activo, o bien dar la información de la combinación en el informe periódico actualizado de uno de los principios activos.
Artículo 35
Formato del informe periódico actualizado en materia de seguridad
1. El informe periódico actualizado en materia de seguridad, en formato electrónico, se presentará en el formato establecido en el anexo II.
2. La Agencia podrá publicar modelos de los módulos establecidos en el anexo II.
CAPÍTULO VIII
Estudios de seguridad posteriores a la autorización
Artículo 36
Ámbito de aplicación
1. El presente capítulo se aplica a los estudios observacionales de seguridad posteriores a la autorización que el titular de una autorización de comercialización haya comenzado, gestionado o financiado en virtud de obligaciones impuestas por las autoridades nacionales competentes, por la Agencia o por la Comisión, de conformidad con los artículos 21 bis y 22 bis de la Directiva 2001/83/CE y con los artículos 10 y 10 bis del Reglamento (CE) no 726/2004.
2. El titular de la autorización de comercialización presentará en inglés el protocolo, el resumen del informe final y el propio informe final del estudio, de conformidad con los artículos 107 quindecies y 107 septdecies de la Directiva 2001/83/CE, excepto en el caso de los estudios que deban efectuarse en un solo Estado miembro que requiera la realización del estudio con arreglo al artículo 22 bis de la Directiva 2001/83/CE. En el caso de estos últimos, el titular de la autorización de comercialización presentará una traducción al inglés del título y del resumen del protocolo, como también del resumen del informe final del estudio.
3. El titular de la autorización de comercialización velará por que toda la información del estudio se maneje y almacene de forma que pueda ser comunicada, interpretada y comprobada con exactitud, al tiempo que se protege la confidencialidad de las historias clínicas de los pacientes del estudio. Conservará en formato electrónico los datos analíticos y los programas estadísticos utilizados para generar los datos incluidos en el informe final del estudio, y los pondrá a disposición para auditoría o inspección.
4. La Agencia podrá publicar modelos de protocolo, resumen e informe final del estudio.
Artículo 37
Definiciones
A efectos del presente capítulo, se aplicarán las siguientes definiciones:
1)
se entiende por «inicio de la recogida de datos» la fecha en la que se comienza a registrar información sobre el primer paciente del estudio en el conjunto de datos o, en caso de utilización de una fuente secundaria de datos, la fecha en que comienza la extracción de los mismos;
2)
se entiende por «final de la recogida de datos» la fecha en que se dispone plenamente del primer conjunto de datos analíticos.
Artículo 38
Formato de los estudios de seguridad posteriores a la autorización
Los protocolos, resúmenes e informes finales de los estudios de seguridad observacionales posteriores a la autorización se presentarán en el formato establecido en el anexo III.
CAPÍTULO IX
Disposiciones finales
Artículo 39
Protección de datos
El presente Reglamento se aplicará sin perjuicio de las obligaciones de las autoridades nacionales competentes y de los titulares de una autorización de comercialización en materia de tratamiento de los datos personales, de conformidad con la Directiva 95/46/CE, ni de las obligaciones de la Agencia relativas al tratamiento de los datos personales, de conformidad con el Reglamento (CE) no 45/2001.
Artículo 40
Disposiciones transitorias
1. La obligación que tienen los titulares de autorizaciones de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia de utilizar la terminología mencionada en el artículo 25, letras c) a g), será de aplicación a partir del 1 de julio de 2016.
2. El artículo 26, apartado 2, será de aplicación a partir del 1 de julio de 2016.
3. La obligación que tienen los titulares de autorizaciones de comercialización de ajustarse al formato y al contenido establecido en los artículos 29 a 38 será de aplicación a partir del 10 de enero de 2013.
Artículo 41
Entrada en vigor y aplicación
El presente Reglamento entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Será aplicable a partir del 10 de julio de 2012.
El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.
Hecho en Bruselas, el 19 de junio de 2012.