PROVÁDĚCÍ NAŘÍZENÍ KOMISE (EU) č. 520/2012
ze dne 19. června 2012
o výkonu farmakovigilančních činností podle nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 a směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (1), a zejména na článek 87a uvedeného nařízení,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (2), a zejména na článek 108 uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 1235/2010 ze dne 15. prosince 2010, kterým se mění, pokud jde o farmakovigilanci humánních léčivých přípravků, nařízení (ES) č. 726/2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky, a nařízení (ES) č. 1394/2007 o léčivých přípravcích pro moderní terapii (3), posílilo a racionalizovalo sledování bezpečnosti léčivých přípravků, které byly uvedeny na trh v Unii. Do směrnice 2001/83/ES byla podobná ustanovení zavedena směrnicí Evropského parlamentu a Rady 2010/84/EU ze dne 15. prosince 2010, kterou se mění směrnice 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků, pokud jde o farmakovigilanci (4).
(2)
Farmakovigilanční činnosti zahrnují správu humánních léčivých přípravků ve vztahu k bezpečnosti po dobu jejich celého životního cyklu.
(3)
Nařízení (EU) č. 1235/2010 a směrnice 2010/84/EU zavedly pojem základní dokument farmakovigilančního systému. Aby základní dokument farmakovigilančního systému přesně zohledňoval farmakovigilanční systém, který držitel rozhodnutí o registraci využívá, měl by obsahovat zásadní informace a dokumenty týkající se všech aspektů farmakovigilančních činností, včetně informací o úkolech, které byly zadány třetím stranám. Měl by držiteli rozhodnutí o registraci pomoci s plánováním a prováděním auditů a kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci s dohledem nad farmakovigilančními činnostmi. Zároveň by jeho vypracování mělo příslušným vnitrostátním orgánům umožnit ověřit shodu u všech aspektů systému.
(4)
Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému by měly být uchovávány tak, aby zohledňovaly veškeré provedené změny, a příslušným vnitrostátním orgánům by měla být zajištěna jeho snadná přístupnost a dostupnost účely inspekce.
(5)
Systémy kvality by měly tvořit nedílnou součást farmakovigilančního systému. Minimální požadavky na systém kvality týkající se výkonu farmakovigilančních činností by měly zajistit, že držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a Evropská agentura pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) zřídí odpovídající a účinný systém kvality, který zajistí účinné sledování shody a přesné a řádné zdokumentování všech přijatých opatření. Rovněž by měly zajistit, aby držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura měli k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
(6)
Dodržováním přesně definovaného systému kvality by se mělo zajistit, že budou všechny farmakovigilanční činnosti vedeny tak, aby s velkou pravděpodobností poskytovaly požadované výsledky nebo cíle kvality pro plnění úkolů v oblasti farmakovigilance.
(7)
V rámci systému kvality by příslušné vnitrostátní orgány a agentura měly zřídit kontaktní místa, která by usnadňovala komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou, Komisí, držiteli rozhodnutí o registraci a osobami, které podávají hlášení týkající se informací o rizicích léčivých přípravků uvedených v čl. 101 odst. 1 druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES.
(8)
Pokud držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura při sledování výkonu farmakovigilančních činností používají ukazatele výkonnosti, měly by být tyto ukazatele zdokumentovány.
(9)
Základem farmakovigilančních činnosti je ve zvyšující se míře pravidelné sledování rozsáhlých databází, jako je databáze Eudravigilance. Ačkoli má být databáze Eudravigilance hlavním zdrojem farmakovigilančních informací, měly by rovněž být zohledněny farmakovigilanční informace pocházející z jiných zdrojů.
(10)
Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátních orgány a agentura by měli údaje v databázi Eudravigilance průběžně sledovat, aby zjistili, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve a zda mají tato rizika vliv na poměr rizika a prospěšnosti léčivého přípravku. Na základě posouzení hlášení individuálních bezpečnostních případů, agregovaných údajů z aktivních systémů dohledu nebo studií, informací z literatury nebo jiných zdrojů údajů by měli signály validovat nebo případně potvrdit. Proto je nezbytné stanovit společné požadavky pro získávání signálů, objasnit jednotlivé úlohy držitelů rozhodnutí o registraci, příslušných vnitrostátních orgánů a agentury při jejich sledování, upřesnit, jak jsou signály validovány a potvrzovány, a stanovit proces správy signálů.
(11)
Obecně platí, že při získávání signálů by se měla sledovat uznávaná metodika. Tato metodika se však může lišit v závislosti na typu léčivého přípravku, pro který je určena.
(12)
Používáním mezinárodně dohodnuté terminologie, formátu a norem by se měla usnadnit interoperabilita systémů používaných při výkonu farmakovigilančních činností a zabránit tomu, aby se stejné informace kódovaly dvojím způsobem. Rovněž by její používání mělo ulehčit výměnu informací mezi regulačními orgány na mezinárodní úrovni.
(13)
Aby hlášení podezření na nežádoucí účinky bylo jednodušší, měl by držitel rozhodnutí o registraci a členské státy tyto účinky hlásit pouze do databáze Eudravigilance. Databáze Eudravigilance by měla být vybavena tak, aby hlášení podezření na nežádoucí účinky, která obdržela od držitelů rozhodnutí o registraci, v okamžiku obdržení předala příslušnému orgánu členského státu, v němž se nežádoucí účinek vyskytl. Je proto nezbytné stanovit společný elektronický formát, prostřednictvím kterého by držitelé rozhodnutí o registraci a členské státy zasílali údaje o podezření na nežádoucí účinky do databáze Eudravigilance.
(14)
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti jsou důležitým nástrojem pro sledování vývoje bezpečnostního profilu léčivého přípravku po jeho uvedení na trh Unie, jakož i pro integrované (pře)hodnocení poměru jeho rizika a prospěšnosti. V zájmu jejich snazšího zpracování a hodnocení by měly být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(15)
Plány řízení rizik jsou požadovány u všech nových žádostí o registraci. Obsahují podrobný popis systému řízení rizik, který držitel rozhodnutí o registraci využívá. Aby se jejich příprava a jejich hodnocení ze strany příslušných orgánů usnadnily, měly by být stanoveny společné požadavky na formát a obsah.
(16)
Pokud mají příslušné orgány obavy ohledně bezpečnosti léčivého přípravku, měly by mít možnost uložit držitelům rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studie bezpečnosti. Držitel rozhodnutí o registraci by měl před provedením uvedených studií přeložit návrh protokolu. Kromě toho by držitel rozhodnutí o registraci měl v odpovídající fázi poskytnout souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii. Rovněž je třeba stanovit, že protokoly, souhrny a zprávy o závěrečné studii by měly dodržovat společný formát, který by usnadnil schvalování těchto studií a dohled nad nimi ze strany Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik nebo příslušných orgánů v případě studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, který studii v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES požaduje.
(17)
Tímto nařízením by neměla být dotčena směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES ze dne 24. října 1995 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů (5), ani nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 ze dne 18. prosince 2000 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů orgány a institucemi Společenství a o volném pohybu těchto údajů (6). Základní právo na ochranu osobních údajů by mělo být plně a účinně zaručeno u všech farmakovigilančních činností. Účel ochrany veřejného zdraví představuje významný obecný zájem, a proto může být zpracovávání osobních údajů opodstatněné, jsou-li identifikovatelné osobní údaje zpracovávány pouze v nezbytně nutných případech a pouze tehdy, pokud zúčastněné strany tuto nutnost posuzují v každé jednotlivé fázi farmakovigilančního procesu. V případě potřeby mohou příslušné vnitrostátní orgány a držitelé rozhodnutí o registraci identifikovatelné osobní údaje nahradit pseudonymy.
(18)
Opatření stanovená tímto nařízením jsou v souladu se stanoviskem Stálého výboru pro humánní léčivé přípravky,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
KAPITOLA I
Základní dokument farmakovigilančního systému
Článek 1
Struktura základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Informace obsažené v základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být přesné a zohledňovat zavedený farmakovigilanční systém.
2. V případě potřeby může držitel rozhodnutí o registraci pro různé kategorie léčivých přípravků použít různé farmakovigilanční systémy. Každý takový systém musí být popsán v samostatném základním dokumentu farmakovigilančního systému.
V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být obsaženy všechny léčivé přípravky, pro které držitel rozhodnutí o registraci získal registraci v souladu se směrnicí 2001/83/ES nebo v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Obsah základního dokumentu farmakovigilančního systému
Základní dokument farmakovigilančního systému musí obsahovat přinejmenším všechny tyto údaje:
1)
následující informace o kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci:
a)
popis povinností, jež prokazují, že kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci má v rámci systému farmakovigilance dostatečnou pravomoc tento systém podporovat, spravovat a zlepšovat jeho shodu s úkoly a odpovědnostmi v oblasti farmakovigilance;
b)
stručný životopis kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci s uvedením osvědčení o registraci dané osoby v databázi Eudravigilance;
c)
kontaktní údaje kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
d)
podrobně popsaná opatření, jež se uplatní v případě absence kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci;
e)
povinnosti kontaktní osoby pro otázky farmakovigilance, pokud byla uvedená osoba v souladu s čl. 104 odst. 4 směrnice 2001/83/ES na úrovni členského státu jmenována, včetně kontaktních údajů;
2)
popis organizační struktury držitele rozhodnutí o registraci, včetně seznamu míst, kde jsou vykonávány tyto farmakovigilanční činnosti: sběr hlášení individuálních bezpečnostních případů, jejich hodnocení a zadávání hlášení do bezpečnostní databáze, příprava pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, získávání a analýza signálů, správa plánu řízení rizik, správa předregistračních a poregistračních studií a řízení změn registrací s ohledem na bezpečnost;
3)
popis umístění, funkcí a povinností v souvislosti s provozem počítačových systémů a databází využívaných k získávání, sběru, zaznamenávání a hlášení informací týkajících se bezpečnosti a posuzování jejich způsobilosti pro daný účel;
4)
popis zpracování údajů a jejich zaznamenávání a procesů používaných při každé z těchto farmakovigilančních činností:
a)
průběžné sledování poměru rizika a prospěšnosti léčivého přípravku nebo přípravků, výsledek tohoto sledování a postup, kterým se rozhoduje o přijetí vhodných opatření;
b)
provoz systému (systémů) řízení rizik a sledování výsledků opatření pro minimalizaci rizik;
c)
sběr, posuzování a zasílání hlášení individuálních bezpečnostních případů;
d)
vypracovávání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti a jejich zasílání;
e)
postupy pro sdělování bezpečnostních pochybností a změn souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace zdravotnickým pracovníkům a široké veřejnosti;
5)
popis systému kvality při výkonu farmakovigilančních činností s uvedením všech těchto prvků:
a)
popis řízení lidských zdrojů uvedený v článku 10 a obsahující tyto prvky: popis organizační struktury pro výkon farmakovigilančních činností a umístění informací o kvalifikaci zaměstnanců; souhrnný popis, jak je koncipována odborná příprava a kde je umístěna dokumentace o odborné přípravě; pokyny týkajících se kritických procesů;
b)
popis systému správy záznamů stanoveného v článku 12, včetně umístění dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech;
c)
popis systému pro dohled nad fungováním farmakovigilančního systému a pro sledování shody v souladu s článkem 11;
6)
případně popis činností a/nebo služeb, které držitel rozhodnutí o registraci v souladu s čl. 6 odst. 1 zadal třetím stranám.
Článek 3
Obsah přílohy k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému
Příloha k základnímu dokumentu farmakovigilančního systému obsahuje tyto dokumenty:
1)
seznam léčivých přípravků, kterých se základní dokument farmakovigilančního systému týká, s uvedením názvu léčivého přípravku, mezinárodního nechráněného názvu (INN) účinné látky (účinných látek) a členského státu (členských států), kde registrace platí;
2)
seznam zásad a postupů pro účely zajištění souladu s čl. 11 odst. 1 v písemné podobě;
3)
seznam smluv podle čl. 6 odst. 2;
4)
seznam úkolů, které kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci zadala třetím stranám;
5)
seznam všech plánovaných a uskutečněných auditů;
6)
případně seznam ukazatelů výkonnosti podle článku 9;
7)
případně seznam dalších základních dokumentů farmakovigilančního systému téhož držitele rozhodnutí o registraci;
8)
deník obsahující informace uvedené v čl. 5 odst. 4.
Článek 4
Aktualizace
1. Držitel rozhodnutí o registraci udržuje základní dokument farmakovigilančního systému aktuální a v případě potřeby jej upravuje tak, aby zohledňoval získané zkušenosti, technický a vědecký pokrok a změny směrnice 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Základní dokument farmakovigilančního systému i jeho příloha musí umožňovat kontrolu návaznosti jednotlivých verzí a musí v nich být uvedeno, kdy držitel rozhodnutí o registraci dokument naposledy aktualizoval.
3. V základním dokumentu farmakovigilančního systému musí být uvedeny veškeré odchylky od farmakovigilančních postupů, jejich dopad a jejich řízení, a to až do okamžiku, než jsou vyřešeny.
4. Aniž jsou dotčeny požadavky stanovené v nařízení Komise (ES) č. 1234/2008 ze dne 24. listopadu 2008 o posuzování změn registrací humánních a veterinárních léčivých přípravků (7), držitel rozhodnutí o registraci neprodleně uvědomí agenturu o každé změně v umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému nebo o změnách týkajících se kontaktních údajů a jména kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci. Agentura údaje opraví v databázi Eudravigilance podle v čl. 24 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004, a pokud je to nezbytné, na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky podle čl. 26 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 5
Forma dokumentů, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být úplný a čitelný. V případě potřeby mohou být informace poskytnuty formou grafů nebo vývojových diagramů. Všechny dokumenty musí být zaregistrovány a archivovány tak, aby je bylo možné přesně a snadno vyhledat po celou dobu, kdy jsou uchovávány.
2. Jednotlivé údaje a dokumenty, jež jsou součástí základního dokumentu farmakovigilančního systému, lze předkládat v modulech v souladu se systémem, který je podrobně popsán v pokynech ke správné farmakovigilanční praxi.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému může být uložen v elektronické podobě za předpokladu, že média používaná k zálohování informací zůstávají i v průběhu času čitelná a může-li být pro účely auditů a inspekcí snadno poskytnuta jejich tištěná kopie.
4. Držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává v deníku podle čl. 3 bodu 8 veškeré změny obsahu základního dokumentu farmakovigilančního systému provedené v posledních pěti letech s výjimkou informací uvedených v čl. 2 bodu 1 písm. b) až e) a článku 3. V deníku držitel rozhodnutí o registraci zaznamenává datum, osobu odpovědnou za změnu a případně důvod změny.
Článek 6
Zadávání třetím stranám
1. Držitel rozhodnutí o registraci může provádění určitých činností farmakovigilančního systému zadat třetím stranám. Nadále však nese plnou odpovědnost za úplnost a přesnost základního dokumentu farmakovigilančního systému.
2. Držitel rozhodnutí o registraci vypracuje seznam smluv, které podle odstavce 1 uzavřel s třetími stranami, s upřesněním dotčeného přípravku nebo přípravků a území.
Článek 7
Dostupnost a umístění základního dokumentu farmakovigilančního systému
1. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být uchováván buď v místě v Unii, kde jsou prováděny hlavní farmakovigilanční činnosti držitele rozhodnutí o registraci, nebo v místě v Unii, kde působí kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci.
2. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla k farmakovigilančnímu systému trvale přístup.
3. Základní dokument farmakovigilančního systému musí být pro účely inspekce kdykoli a neprodleně k dispozici na místě, kde je uchováván.
Je-li základní dokument farmakovigilančního systému v souladu s čl. 5 odst. 3 uchováván v elektronické podobě, je pro účely tohoto článku dostačující, aby byla data uložená v této podobě dostupná přímo v místě, kde je základní dokument farmakovigilančního systému uchováván.
4. Příslušný vnitrostátní orgán může pro účely uplatnění čl. 23 odst. 4 směrnice 2001/83/ES omezit svůj požadavek na určité části nebo moduly základního dokumentu farmakovigilančního systému, přičemž náklady spojené s předložením kopie základního dokumentu farmakovigilančního dokumentu hradí držitel rozhodnutí o registraci.
5. Příslušný vnitrostátní orgán a agentura mohou požadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci deník uvedený v čl. 3 bodu 8 předkládal v pravidelných intervalech.
KAPITOLA II
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností
Oddíl 1
Obecná ustanovení
Článek 8
Systém kvality
1. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura vytvoří odpovídající a účinný systém kvality pro výkon farmakovigilančních činností a tento systém používají.
2. Systém kvality se týká organizační struktury, odpovědností, postupů, procesů a zdrojů, odpovídajícího řízení zdrojů a shody a správy záznamů.
3. Základem systému kvality jsou všechny tyto činnosti:
a)
plánování kvality: vytváření struktur a plánování integrovaných a logicky souvisejících postupů;
b)
dodržování kvality: plnění úkolů a povinností v souladu s požadavky kladenými na kvalitu;
c)
kontrola a zabezpečování kvality: sledování a hodnocení, jak účinně jsou struktury a procesy vytvořeny a jak účinně jsou procesy uplatňovány;
d)
zlepšování kvality: případné opravování a zlepšování struktur a procesů.
4. Všechny prvky, požadavky a předpisy přijaté v souvislosti se systémem kvality musí být systematicky a uspořádaně dokumentovány ve formě písemných koncepcí a postupů, např. plánů kvality, příruček o kvalitě a záznamů o kvalitě.
5. Všechny osoby zapojené do postupů a procesů systémů kvality, které vytvořily příslušné vnitrostátní orgány a agentura při výkonu farmakovigilančních činností, odpovídají za řádné fungování těchto systémů kvality a musí dohlížet, aby byla systematicky zajištěna kvalita, uplatňování a údržba systému kvality.
Článek 9
Ukazatele výkonnosti
1. Držitel rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura mohou při průběžném sledování výkonu farmakovigilančních činností používat ukazatele výkonnosti.
2. Agentura může zveřejnit seznam ukazatelů výkonnosti na základě doporučení Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik.
Oddíl 2
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany držitelů rozhodnutí o registraci
Článek 10
Řízení lidských zdrojů
1. Držitel rozhodnutí o registraci má při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Pro účely prvního pododstavce držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci získala odpovídající teoretické a praktické znalosti pro výkon farmakovigilančních činností. Nedokončila-li kvalifikovaná osoba základní lékařskou odbornou přípravy v souladu s článkem 24 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2005/36/ES ze dne 7. září 2005 o uznávání odborných kvalifikací (8), držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikované osobě odpovědné za farmakovigilanci pomáhala osoba se zdravotnickým vzděláním. Tato pomoc musí být řádně zdokumentována.
2. Povinnosti řídících nebo kontrolních zaměstnanců, včetně kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci, musí být definovány v popisech práce. Jejich hierarchické vztahy jsou definovány v organizační struktuře. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby kvalifikovaná osoba odpovědná za farmakovigilanci měla dostatečnou pravomoc řídit výkon systému kvality a farmakovigilančních činností držitele rozhodnutí o registraci.
3. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu, která souvisí s jejich funkcí a povinnostmi. Držitel rozhodnutí o registraci uchovává plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu nebo inspekce.
4. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 11
Řízení shody
1. Je třeba stanovit zvláštní postupy a procesy systému kvality, jejichž cílem je zajistit:
a)
průběžné sledování farmakovigilančních údajů, zkoumání možností pro minimalizaci rizik a prevenci a aby držitel rozhodnutí o registraci přijal vhodná opatření;
b)
vědecké vyhodnocení všech informací o rizicích léčivých přípravků, jak je uvedeno v čl. 101 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, ze strany držitele rozhodnutí o registraci;
c)
zasílání přesných a ověřitelných údajů o závažných a nezávažných nežádoucích účincích do databáze Eudravigilance ve lhůtách stanovených v čl. 107 odst. 3 prvním a druhém pododstavci směrnice 2001/83/ES;
d)
kvalitu, integritu a úplnost předložených informací o rizicích léčivých přípravků, včetně procesů, které zabrání tomu, aby informace byly zasílány dvakrát, a validovat signály v souladu s čl. 21 odst. 2;
e)
aby držitel rozhodnutí o registraci účinně komunikoval s příslušnými vnitrostátními orgány a agenturou, např. ohledně nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik, základního dokumentu farmakovigilančního systému, systémů řízení rizik, opatření pro minimalizaci rizik, pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, nápravných a preventivních opatřeních a poregistračních studií;
f)
aby držitel rozhodnutí o registraci na základě průběžného sledování informací zveřejňovaných na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky aktualizoval informace o přípravku s ohledem na vědecké poznatky, jakož i s ohledem na hodnocení a doporučení zveřejněná na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky;
g)
aby držitel rozhodnutí o registraci poskytl zdravotnickému personálu a pacientům odpovídajícím způsobem příslušné informace týkající se bezpečnosti.
2. Pokud držitel rozhodnutí o registraci některé úkoly v oblasti farmakovigilance zadal třetím stranám, nese v souvislosti s těmito úkoly nadále plnou odpovědnost za zajištění účinného systému kvality.
Článek 12
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Držitelé rozhodnutí o registraci zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou držitelé rozhodnutí o registraci systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
Držitelé rozhodnutí o registraci zavedou mechanismy umožňující sledovat historii hlášení podezření na nežádoucí účinky a přijatých opatření.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly údaje uvedené v článku 2 uchovány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém, který je popsán v základním dokumentu farmakovigilančního systému, držitelem rozhodnutí o registraci formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 13
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky na systém kvality stanovenými v článcích 8, 10, 11 a 12 a aby bylo možné určit jeho efektivitu. Uvedené audity provádějí jednotlivci, kteří se nijak nepodílejí na záležitostech a procesech, jež jsou předmětem auditu, ani za ně nenesou odpovědnost.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. O výsledcích každého jednotlivého auditu a následného auditu se vypracuje zpráva. Tato zpráva se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány v souladu s čl. 104 odst. 2 druhým pododstavcem směrnice 2001/83/ES.
Oddíl 3
Minimální požadavky na systémy kvality při výkonu farmakovigilančních činností ze strany příslušných vnitrostátních orgánů a agentury
Článek 14
Řízení lidských zdrojů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura mají při výkonu farmakovigilančních činností k dispozici dostatečně způsobilé a náležitě kvalifikované a vyškolené zaměstnance.
Jejich organizační struktura a rozdělení úkolů a povinností musí být jasné a v nezbytném rozsahu přístupné. Musí být zřízena kontaktní místa.
2. Všichni zaměstnanci zapojení do výkonu farmakovigilančních činností absolvují počáteční a průběžnou odbornou přípravu. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura uchovávají plány odborné přípravy a záznamy o odborné přípravě pro udržení a rozvoj odborné způsobilosti zaměstnanců a zpřístupní je v případě auditu.
3. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura poskytnou svým zaměstnancům příslušné pokyny k procesům, které mají být použity v naléhavých případech, včetně zachování kontinuity provozu.
Článek 15
Řízení shody
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura stanoví zvláštní postupy a procesy, jejichž cílem je dosáhnout všech těchto cílů:
a)
zajistit hodnocení kvality předložených farmakovigilančních údajů a jejich úplnosti;
b)
zajistit posuzování a zpracování farmakovigilančních údajů ve lhůtách stanovených ve směrnici 2001/83/ES a nařízení (ES) č. 726/2004;
c)
zajistit nezávislost výkonu farmakovigilančních činností;
d)
zajistit účinnou komunikaci mezi příslušnými vnitrostátními orgány a mezi příslušnými orgány a agenturou, jakož i s pacienty, zdravotnickými pracovníky, držiteli rozhodnutí o registraci a veřejností;
e)
zajistit, aby se agentura a Komise vzájemně informovaly o zamýšleném oznámení týkajícím se bezpečnosti léčivého přípravku registrovaného v několika členských státech nebo účinné látky obsažené v daném léčivém přípravku v souladu s článkem 106a směrnice 2001/83/ES;
f)
provádět inspekce a předregistrační inspekce.
2. Kromě postupů uvedených v odstavci 1 stanoví příslušné vnitrostátní orgány postupy pro sběr a záznam všech podezření na nežádoucí účinky, která se objeví na jejich území.
3. Agentura stanoví postupy pro sledování lékařské literatury v souladu s článkem 27 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 16
Správa záznamů a uchovávání údajů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zaznamenávají veškeré informace spojené s farmakovigilancí a zajistí, aby byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit.
U všech dokumentů používaných při farmakovigilančních činnostech zavedou systém správy záznamů, který zajistí vyhledatelnost těchto dokumentů a umožní sledovat opatření přijatá k prošetření bezpečnostních pochybností, harmonogramy těchto šetření a jakým způsobem a kdy bylo ohledně těchto pochybností přijato rozhodnutí.
2. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby základní dokumenty popisující jejich farmakovigilanční systém zůstaly uchovávány po dobu minimálně pěti let poté, co byl systém formálně ukončen.
Farmakovigilanční údaje a dokumenty týkající se jednotlivých registrovaných léčivých přípravků musí být uchovávány po celou dobu, kdy je přípravek registrován, a po dobu minimálně deseti let po pozbytí platnosti registrace. Pokud to však vyžadují právní předpisy Unie nebo vnitrostátní právní předpisy, musí být dokumenty uchovávány po delší dobu.
Článek 17
Audit
1. Audity založené na analýze rizika systému kvality musí být prováděny v pravidelných časových intervalech v souladu se společnou metodikou, aby byl zajištěn soulad systému s požadavky stanovenými v článcích 8, 14, 15 a 16 a jeho efektivita.
2. V případě potřeby jsou přijata nápravná opatření a u zjištěných nedostatků je proveden následný audit. Zpráva o auditu se zašle osobám odpovědným za řízení záležitostí, jež jsou předmětem auditu. Data a výsledky auditů a následných auditů musí být zdokumentovány.
KAPITOLA III
Minimální požadavky týkající se sledování údajů v databázi Eudravigilance
Článek 18
Obecné požadavky
1. Agentura a příslušné vnitrostátní orgány spolupracují při sledování údajů v databázi Eudravigilance.
2. Držitelé rozhodnutí o registraci sledují údaje, ke kterým mají v databázi Eudravigilance přístup.
3. Držitelé rozhodnutí o registraci, příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí, aby byla databáze Eudravigilance průběžně sledována s četností přiměřenou zjištěnému riziku, potenciálnímu riziku a potřebě dalších informací.
4. Příslušný orgán každého členského státu je odpovědný za sledování údajů pocházejících z území daného členského státu.
Článek 19
Zjišťování nových rizik nebo změn dříve zjištěných rizik
1. Při zjišťování, zda se objevila nová rizika nebo změnila rizika zjištěná dříve se vychází ze získaných a analyzovaných signálů týkajících se léčivého přípravku nebo účinné látky.
Pro účely této kapitoly se signálem rozumějí informace pocházejících z jednoho nebo více zdrojů, včetně pozorování a pokusů, které poukazují na nově zjištěnou žádoucí nebo nežádoucí potenciálně kauzální souvislost nebo nový aspekt dříve zjištěné souvislosti mezi zásahem a příhodou nebo souborem souvisejících příhod, které jsou považovány za dostatečně pravděpodobné, aby byly důvodem pro ověření.
Pro účely sledování údajů v databázi Eudravigilance jsou zohledňovány pouze signály týkající se nežádoucích účinků.
2. Získávání signálů je založeno na multidisciplinárním přístupu. Získávání signálů v rámci databáze Eudravigilance případně doplňují statistické analýzy. Po konzultaci s Farmakovigilančním výborem pro posuzování rizik může agentura zveřejnit seznam zdravotních příhod, které mají být při získávání signálů zohledněny.
Článek 20
Metodika určování důkazní hodnoty signálu
1. Příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura určí důkazní hodnotu signálu za použití uznávané metodiky s přihlédnutím ke klinické závažnosti, kvantitativní síle souvislosti, konzistenci údajů, vztahu mezi expozicí a odezvou, biologické věrohodnosti, experimentálním zjištěním, možným analogiím a povaze a kvalitě údajů.
2. Při stanovování priorit signálů mohou být vzaty v úvahu různé faktory, zejména zda se jedná o novou souvislost nebo o nový léčivý přípravek, faktory týkající se síly souvislosti, závažnosti zjištěné reakce a faktory souvisejícími s dokumenty zasílanými do databáze Eudravigilance.
3. Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik používanou metodiku nebo metodiky pravidelně přezkoumává a v případě potřeby vydává doporučení.
Článek 21
Proces správy signálů
1. Proces správy signálů zahrnuje tyto činnosti: získání signálu, jeho validaci, potvrzení, analýzu a stanovení priorit, posouzení a doporučení příslušných opatření.
Pro účely tohoto článku se validací signálu rozumí proces hodnocení údajů, o něž se získaný signál opírá, s cílem ověřit, zda dostupná dokumentace obsahuje důkazy, které dostatečně prokazují existenci nové kauzální souvislosti nebo nového aspektu dříve zjištěné souvislosti, a které tudíž odůvodňují další analýzu signálu.
2. Získá-li držitel rozhodnutí o registraci při sledování databáze Eudravigilance nový signál, validuje jej a neprodleně o něm informuje agenturu a příslušné vnitrostátní orgány.
3. Pokud se má za to, že validovaný signál vyžaduje další analýzu, musí být signál potvrzen co nejdříve, avšak nejpozději do 30 dnů po jeho obdržení:
a)
v případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu se směrnicí 2001/83/ES, potvrzuje jej příslušný vnitrostátní orgán členského státu, ve kterém je léčivý přípravek uváděn na trh, nebo orgán vedoucího nebo druhého vedoucího členského státu jmenovaného v souladu s čl. 22 odst. 1;
b)
případě, že se signál týká přípravku, který byl registrován v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, potvrzuje jej agentura ve spolupráci s členskými státy.
Při analýze validovaného signálu mohou příslušné vnitrostátní orgány a agentura zohlednit další informace, které jsou pro léčivý přípravek k dispozici.
Není-li validita signálu potvrzena a objeví-li se nové signály týkající se stejného léčivého přípravku, je nepotvrzeným signálům třeba věnovat zvláštní pozornost.
4. Aniž jsou dotčeny odstavce 2 a 3, příslušné vnitrostátní orgány a agentury validují a potvrdí každý signál, který získaly v rámci průběžného sledování databáze Eudravigilance.
5. Každý potvrzený signál se zanese do systému, který za účelem sledování spravuje agentura, a předá se Farmakovigilančnímu výboru pro posuzování rizik, který provede počáteční analýzu a stanoví priority signálů v souladu s čl. 107h odst. 2 směrnice 2001/83/ES a čl. 28a odst. 2 nařízení (ES) č. 726/2004.
6. O závěrech Farmakovigilančního výboru pro posuzování rizik týkajících se posouzení veškerých potvrzených signálů agentura neprodleně informuje držitele rozhodnutí o registraci.
Článek 22
Rozdělení úkolů při správě signálů
1. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu se směrnicí 2001/83/ES ve více než jednom členském státě a v případě účinných látek obsažených v několika léčivých přípravcích, pokud alespoň jedna registrace byla udělena v souladu se směrnicí 2001/83/ES, se členské státy mohou v rámci koordinační skupiny podle článku 27 směrnice 2001/83/ES dohodnout, že jmenují vedoucí členský stát a v případě potřeby druhý vedoucí členský stát. O jmenování do těchto funkcí se rozhoduje přinejmenším každé čtyři roky.
Vedoucí členský stát sleduje databázi Eudravigilance a v souladu s čl. 21 odst. 3 a 4 validuje a potvrzuje signály jménem ostatních členských států. Členský stát, který byl jmenován druhým vedoucím členským státem, pomáhá vedoucímu členskému státu při plnění jeho úkolů.
2. Při jmenování vedoucího, případně druhého vedoucího členského státu může vzít koordinační skupina v úvahu, zda některý z členských států působí jako referenční členský stát podle čl. 28 odst. 1 směrnice 2001/83/ES, nebo jako zpravodaj pro posuzování pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti v souladu článkem 107e uvedené směrnice.
3. Agentura zveřejní na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky seznam účinných látek, které jsou předmětem sdílení úkolů v souladu s tímto článkem, a vedoucí a druhý vedoucí členský stát jmenovaný pro sledování těchto látek v databázi Eudravigilance.
4. Aniž je dotčen odstavec 1, nesou všechny členské státy nadále odpovědnost za sledování údajů v databázi Eudravigilance v souladu s čl. 107h odst. 1 písm. c) a čl. 107h odst. 3 směrnice 2001/83/ES.
5. V případě léčivých přípravků registrovaných v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004 je agentuře při sledování údajů v databázi Eudravigilance nápomocen zpravodaj, kterého jmenuje Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik v souladu s čl. 62 odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 23
Pomoc při získávání signálů
Agentura příslušným vnitrostátním orgánům pomáhá se sledováním databáze Eudravigilance zpřístupněním těchto informací:
a)
výstupních dat a statistických zpráv umožňujících přezkoumat veškeré nežádoucí účinky, které byly v souvislosti s účinnou látkou nebo léčivým přípravkem nahlášeny do databáze Eudravigilance;
b)
speciálně konfigurovaných dotazů podporujících hodnocení hlášení individuálních případů a sérií případů;
c)
speciálně konfigurovaných uskupení a stratifikací údajů umožňujících identifikovat skupiny pacientů s vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků nebo s rizikem závažných nežádoucích účinků;
d)
statistických metod získávání signálů.
Agentura rovněž zajistí příslušnou pomoc se sledováním databáze Eudravigilance držitelům rozhodnutí o registraci.
Článek 24
Auditní stopa získávání signálů
1. Příslušné vnitrostátní orgány a agentura zajistí auditní stopu činností spojených se získáváním signálů v databázi Eudravigilance, příslušných dotazů a jejich výsledků.
2. Auditní stopa umožňuje vysledovat, jak byly signály získány, jak byly validovány a jak byly potvrzené signály posouzeny.
KAPITOLA IV
Používání terminologie, formátů a norem
Článek 25
Používání mezinárodně dohodnuté terminologie
1. Při klasifikaci, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tuto terminologii:
a)
Lékařský slovník regulovaných činností (MedDRA), který vypracovala Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH), multidisciplinární téma M1;
b)
seznamy standardních termínů zveřejněné Evropskou lékopisnou komisí;
c)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
terminologii stanovenou v normě EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
2. O přidání nového termínu do terminologie uvedené v odstavci 1 musí členské státy, příslušné vnitrostátní orgány nebo držitelé rozhodnutí o registraci v případě potřeby požádat Mezinárodní konferenci o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků, Evropskou lékopisnou komisi, Evropský výbor pro normalizaci nebo Mezinárodní organizaci pro normalizaci. V daném případě o záležitosti informují agenturu.
3. Členské státy, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura sledují používání terminologie uvedené v odstavci 1 buď systematicky, nebo prostřednictvím pravidelně prováděného náhodného hodnocení.
Článek 26
Používání mezinárodně dohodnutých formátů a norem
1. Při popisování, vyhledávání a prezentování informací spojených s farmakovigilancí a informací o léčivém přípravku, při hodnocení a posuzování jejich rizik a prospěšnosti a při elektronické výměně a sdělování těchto informací používají příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura tyto formáty a normy:
a)
XEVPRM (Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message), což je formát pro elektronické zasílání informací o všech humánních léčivých přípravcích registrovaných v Unii v souladu s čl. 57 odst. 2 druhým pododstavcem nařízení (ES) č. 726/2004, který zveřejnila agentura;
b)
normu ICH E2B(R2) „Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports“ (Aktualizace pokynů ICH - Správa údajů o klinické bezpečnosti: Položky pro předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů);
c)
normu ICH M2 „Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification“ (Definice elektronického předávání hlášení individuálních bezpečnostních případů).
2. Pro účely odstavce 1 mohou příslušné vnitrostátní orgány, držitelé rozhodnutí o registraci a agentura rovněž využívat tyto formáty a normy:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Zdravotnická informatika - Hlášení individuálních bezpečnostních případů (ICSR) ve farmakovigilanci - Část 2: Požadavky týkající se ICSR v případě humánních léčivých přípravků (ISO 27953-2:2011);
b)
EN ISO 11615:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o léčivých přípravcích (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o farmaceutických výrobcích (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o látkách (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o lékových formách, úpravě a cestách podání (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 Zdravotnická informatika - Identifikace léčivých přípravků - Datové prvky a struktury pro jednoznačnou identifikaci a výměnu regulovaných informací o jednotkách měření (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITOLA V
Předávání hlášení o podezření na nežádoucí účinky
Článek 27
Hlášení individuálních bezpečnostních případů
K hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku, které se v určitý časový okamžik vyskytnou u jednoho pacienta, do databáze Eudravigilance se používají hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Článek 28
Obsah hlášení individuálních bezpečnostních případů
1. Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci zajistí, aby byla hlášení individuálních bezpečnostních případů co nejúplnější, a odpovídajícím a spolehlivým způsobem zasílají do databáze Eudravigilance veškeré aktualizace těchto hlášení.
V případě urychleného hlášení musí být v hlášení individuálních bezpečnostních případů uvedena alespoň jedna identifikovatelná osoba podávající hlášení, jeden identifikovatelný pacient, jeden nežádoucí účinek a dotčený léčivý přípravek nebo přípravky.
2. V hlášeních individuálních bezpečnostních případů zaznamenávají členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci podrobnosti nezbytné pro získání následných informací. Následná opatření musí být náležitě zdokumentována.
3. Při hlášení podezření na nežádoucí účinky poskytují členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci veškeré informace, které jsou k jednotlivým případům k dispozici:
a)
informace administrativního rázu: druh hlášení, datum a světově unikátní identifikační číslo a jednoznačná identifikace odesílatele a kategorie odesílatele; datum, kdy bylo hlášení z daného zdroje poprvé přijato, a přesné datum, kdy byly obdrženy poslední informace; ostatní identifikační údaje a zdroje dalších případů a odkazy na další dostupnou dokumentaci, kterou má odesílatel hlášení individuálních bezpečnostních případů případně k dispozici;
b)
v případě nežádoucích účinků uváděných ve světové literatuře odkazy na literaturu v souladu s tzv. „Vancouver“ stylem, který vypracoval Mezinárodní výbor redaktorů lékařských časopisů (International Committee of Medical Journal Editors) (9), včetně shrnutí článku v angličtině;
c)
druh studie, název studie, číslo, kterým studii opatřil sponzor, nebo registrační číslo studie v případě studií, na které se nevztahuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES ze dne 4. dubna 2001 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se uplatňování správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků (10);
d)
informace o primárním zdroji nebo zdrojích: údaje o osobě podávající hlášení, včetně členského státu bydliště a její profesní kvalifikace;
e)
identifikační údaje pacienta (a rodiče v případě hlášení týkajícího se rodiče i dítěte) s uvedením věku v okamžiku prvního projevu účinku, věkové skupiny, gestačního stáří, pokud byl účinek/příhoda pozorován u plodu, váha, výška nebo pohlaví, datum poslední menstruace a/nebo gestační stáří v okamžiku expozice;
f)
relevantní anamnéza a současné podmínky;
g)
název léčivého přípravku nebo přípravků ve smyslu článku 1 bodu 20 směrnice 2001/83/ES, u nichž vzniklo podezření, že souvisejí s výskytem nežádoucího účinku, a souběžně podávaných léčivých přípravků, nebo v případě, že takový název není znám, účinná látka nebo látky a jakékoli jiné charakteristiky, které umožňují identifikaci léčivého přípravku nebo přípravků, jako je název držitele rozhodnutí o registraci, číslo registrace, země registrace, léková forma a cesta podání pacientovi (rodiči), léčebné indikace, podaná dávka, datum prvního podání a vysazení léčivého přípravku, opatření přijatá s ohledem na léčivý přípravek nebo přípravky, účinek vysazení podezřelého léčivého přípravku a jeho opětovného nasazení;
h)
v případě biologických léčivých přípravků číslo šarže;
i)
případné souběžné přípravky, které byly identifikovány v souladu s písmenem g), u kterých nevzniklo podezření, že by s výskytem nežádoucího účinku souvisely, a předchozí farmakologická léčba pacienta (a rodiče);
j)
informace o podezření na nežádoucí účinek nebo účinky: nástup a odeznění nebo doba trvání nežádoucího účinku, jeho závažnost a vývoj v okamžiku posledního projevu, interval mezi podáním podezřelého léčivého přípravku a prvním projevem nežádoucího účinku, slova nebo krátké věty, které k popsání účinku použila osoba podávající hlášení, a členský stát nebo třetí země výskytu podezření na nežádoucí účinek;
k)
výsledky relevantních vyšetření a postupů použitých u pacienta;
l)
v případě smrti pacienta datum a udávaná příčina úmrtí, zejména příčina zjištěná při pitvě;
m)
část vyhrazená pro popis případu poskytující v případě potřeby všechny příslušné informace k jednotlivým případům s výjimkou nezávažných nežádoucích účinků;
n)
důvody zrušení nebo změny hlášení individuálních bezpečnostních případů.
Pro účely písmene b) platí, že pokud o to agentura požádá, poskytne držitel rozhodnutí o registraci, který zaslal původní hlášení, s výhradou omezení autorských práv kopii příslušného článku a překlad celého článku do angličtiny.
Pro účely písmene h) je třeba stanovit postup, kterým se získá číslo šarže v případě, že tato informace není obsažena v původním hlášení.
Pro účely písmene m) musí být informace uvedeny v logické časové posloupnosti, chronologicky podle klinického průběhu pacientových obtíží, terapeutických opatření, výsledků dalších získaných informací; v části vyhrazené pro popis případu musí být rovněž shrnuty závěry pitvy nebo postmortálního vyšetření.
4. Je-li v části hlášení podezření na nežádoucí účinky vyhrazené pro popis případu a text použit jiný úřední jazyk Unie než angličtina, doplní držitel rozhodnutí o registraci původní text shrnutím v angličtině.
Členské státy mohou v části vyhrazené pro popis případu použít svůj úřední jazyk nebo jazyky. Jejich překlad poskytnou v případě, že o to požádá agentura nebo jiný členský stát za účelem hodnocení potenciálních signálů.
V hlášeních podezření na nežádoucí účinky pocházejících mimo Unii se používá angličtina.
Článek 29
Formát elektronického předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky
Členské státy a držitelé rozhodnutí o registraci používají při elektronickém předávání údajů o podezření na nežádoucí účinky formáty stanovené v článku 26 a terminologii stanovenou v článku 25.
KAPITOLA VI
Plány řízení rizik
Článek 30
Obsah plánu řízení rizik
1. Plán řízení rizik, který vypracovává držitel rozhodnutí o registraci, musí obsahovat tyto informace:
a)
identifikaci nebo charakterizaci bezpečnostního profilu dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků;
b)
údaj o tom, jak má být bezpečnostní profil dotčeného léčivého přípravku nebo přípravků charakterizován;
c)
dokumentaci opatření pro prevenci nebo minimalizaci rizik spojených s léčivým přípravkem, včetně posouzení míry účinnosti těchto zásahů;
d)
dokumentaci poregistračních závazků, kterými bylo rozhodnutí o registraci podmíněno.
2. Přípravky obsahující stejnou účinnou látku a náležející témuž držiteli rozhodnutí o registraci mohou být, pokud je to vhodné, zahrnuty do téhož plánu řízení rizik.
3. Odkazuje-li se v plánu řízení rizik na poregistrační studie, musí být uvedeno, zda tyto studie inicioval, řídil nebo financoval držitel rozhodnutí o registraci z vlastní vůle nebo na základě povinností uložených příslušnými vnitrostátními orgány, agenturou nebo Komisí. V souhrnu plánu řízení rizik musí být uvedeny veškeré poregistrační závazky a lhůty pro jejich splnění.
Článek 31
Souhrn plánu řízení rizik
1. Souhrn plánu řízení rizik, který má být zveřejněn v souladu s čl. 106 písm. c) směrnice 2001/83/E a čl. 26 odst. 1 písm. c) nařízení (ES) č. 726/2004, musí obsahovat zásadní informace o plánu řízení rizik, přičemž zvláštní důraz je kladen na činnosti zaměřené na minimalizaci rizik, a pokud jde o bezpečnostní specifikaci dotčeného léčivého přípravku, důležité informace o potenciálních a zjištěných rizicích, jakož i informace, které chybějí.
2. Týká-li se plán řízení rizik více než jednoho léčivého přípravku, vypracuje se pro každý léčivý přípravek samostatný souhrn.
Článek 32
Aktualizace plánu řízení rizik
1. Pokud držitel rozhodnutí o registraci plán řízení rizik aktualizuje, zašle aktualizovaný plán řízení rizik příslušným vnitrostátním orgánům nebo případně agentuře. Po dohodě s příslušnými vnitrostátními orgány nebo případně agenturou může držitel rozhodnutí o registraci zaslat pouze moduly, kterých se aktualizace týká. V případě nutnosti poskytne držitel rozhodnutí o registraci příslušným orgánům nebo agentuře aktualizovaný souhrn plánu řízení rizik.
2. Při každém předložení musí být plán řízení rizik opatřen novým číslem verze s uvedením data.
Článek 33
Formát plánu řízení rizik
Plány řízení rizik se vyhotovují ve formátu stanoveném v příloze I.
KAPITOLA VII
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Článek 34
Obsah pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti vychází z veškerých údajů, které jsou k dispozici, a zaměřuje se na nové informace, které vyšly najevo po uzavření poslední pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
2. Pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti musí poskytovat přesný odhad populace, která byla tomuto léčivému přípravku vystavena, včetně veškerých údajů týkajících se objemu prodeje a objemu předepisování. K tomuto odhadu expozice musí být připojena kvalitativní a kvantitativní analýza skutečného použití, která v případě potřeby udává, jak se stávající použití liší od předpokládaného použití na základě všech údajů, které má držitel rozhodnutí o registraci k dispozici, včetně výsledků pozorovací studie nebo studie užívání léků.
3. Pravidelně aktualizovaná zpráva musí obsahovat výsledky posouzení účinnosti činností zaměřených na minimalizaci rizik, které jsou relevantní pro posouzení rizika a prospěšnosti.
4. Držitelé rozhodnutí o registraci nejsou povinni zahrnovat podrobné seznamy individuálních případů, včetně popisů případů, do pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti systematicky. V příslušné části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti vyhrazené pro hodnocení rizik však uvedou popisy případů, pokud je to nezbytné pro vědeckou analýzu signálu nebo bezpečnostní pochybnost.
5. Na základě hodnocení souhrnu bezpečnostních údajů a analýzy rizika a prospěšnosti držitel rozhodnutí o registraci v pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti vyvodí závěry, že v případě přípravku, pro který je pravidelně aktualizovaná zpráva o bezpečnosti zasílána, je třeba provést změny nebo přijmout opatření, včetně opatření ke schválení souhrnu údajů o přípravku.
6. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak nebo není-li případně jinak dohodnuto s příslušnými vnitrostátními orgány nebo agenturou, vypracuje se pro všechny léčivé přípravky obsahující tutéž účinnou látku a registrované pro jednoho držitele rozhodnutí o registraci jediná zpráva. V pravidelně aktualizované zprávě o bezpečnosti musí být uvedeny všechny indikace, cesty podání, lékové formy a dávkovací schémata, přičemž nezáleží, zda jsou registrovány pod různými názvy a odlišnými postupy. V případě potřeby se údaje týkající se konkrétní indikace, lékové formy, cesty podání nebo dávkovacího schématu uvedou spolu s bezpečnostními obavami ve zvláštní části pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti.
7. Nestanoví-li seznam referenčních dat Unie a četnosti předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti podle článku 107c směrnice 2001/83/ES jinak, a pokud je látka, která je předmětem pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti, registrována rovněž jako složka léčivých přípravků s fixní kombinací, zašle držitel rozhodnutí o registraci v případě kombinace účinných látek registrovaných pro téhož držitele rozhodnutí o registraci buď samostatnou pravidelně aktualizovanou zprávu s uvedením křížových odkazů na pravidelně aktualizované zprávy pro jednotlivé účinné látky, nebo údaje týkající se dané kombinace poskytne v jedné z pravidelně aktualizovaných zpráv pro jednotlivé látky.
Článek 35
Formát pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti
1. Elektronicky zasílané pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti se předkládají ve formátu stanoveném v příloze II.
2. Agentura může pro moduly stanovené v příloze II zveřejnit vzory.
KAPITOLA VIII
Poregistrační studie bezpečnosti
Článek 36
Oblast působnosti
1. Tato kapitola se týká neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti, které iniciuje, řídí nebo financuje držitel rozhodnutí o registraci na základě povinností uložených příslušným vnitrostátním orgánem, agenturou nebo Komisí v souladu s články 21a a 22a směrnice 2001/83/ES a s články 10 a 10a nařízení (ES) č. 726/2004.
2. Držitel rozhodnutí o registraci předloží protokol studie, souhrn studie a závěrečnou zprávu o studii, které byly předloženy v souladu s články 107n a 107p směrnice 2001/83/ES, v anglickém znění, s výjimkou studií, které mají být provedeny pouze v jednom členském státě, jenž si studii vyžádal v souladu s článkem 22a směrnice 2001/83/ES. Pro ostatní studie zajistí držitel rozhodnutí o registraci anglický překlad názvu a souhrnu protokolu studie a rovněž anglický překlad souhrnu závěrečné zprávy o studii.
3. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby veškeré informace o studii byly zpracovány a uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit a aby byla chráněna důvěrnost záznamů o subjektech studie. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby analytický datový soubor a statistické programy používané při získávání údajů zahrnutých do závěrečné zprávy o studii byly vedeny v elektronické podobě a byly k dispozici pro účely auditu a inspekce.
4. Agentura může zveřejnit příslušné vzory protokolu, souhrnu a závěrečné zprávy o studii.
Článek 37
Definice
Pro účely této kapitoly se:
1)
„zahájením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého jsou do datového souboru dané studie zaznamenávány informace o prvním subjektu studie, nebo v případě druhotného využití údajů datum, kdy je zahájeno získávání údajů;
2)
„ukončením sběru údajů“ rozumí datum, od kterého je analytický datový soubor plně k dispozici.
Článek 38
Formát poregistračních studií bezpečnosti
Protokoly, souhry a závěrečné zprávy neintervenčních poregistračních studií bezpečnosti musí být předloženy ve formátu stanoveném v příloze III.
KAPITOLA IX
Závěrečná ustanovení
Článek 39
Ochrana údajů
Tímto nařízením nejsou dotčeny povinnosti příslušných vnitrostátních orgánů a držitelů rozhodnutí o registraci týkající se zpracování osobních údajů podle směrnice 95/46/ES, ani povinnosti agentury týkající se zpracování osobních údajů podle nařízení (ES) č. 45/2001.
Článek 40
Přechodná ustanovení
1. Povinnost používat terminologii stanovenou v čl. 25 písm. c) až g) uložená držitelům rozhodnutí o registraci, příslušným vnitrostátním orgánům a agentuře se použije od 1. července 2016.
2. Ustanovení čl. 26 odst. 2 se použije od 1. července 2016.
3. Povinnost dodržovat formát a obsah stanovený v článcích 29 až 38 uložená držitelům rozhodnutí o registraci se použije od 10. ledna 2013.
Článek 41
Vstup v platnost a použitelnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 10. července 2012.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 19. června 2012.
COMMISSION IMPLEMENTING REGULATION (EU) No 520/2012
of 19 June 2012
on the performance of pharmacovigilance activities provided for in Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council and Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council
(Text with EEA relevance)
THE EUROPEAN COMMISSION,
Having regard to the Treaty on the Functioning of the European Union,
Having regard to Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (1), and in particular Article 87a thereof,
Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (2), and in particular Article 108 thereof,
Whereas:
(1)
Regulation (EU) No 1235/2010 of the European Parliament and of the Council of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use, Regulation (EC) No 726/2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency, and Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products (3) strengthened and rationalised the monitoring of the safety of medicines that have been placed on the market in the Union. Similar provisions were introduced by Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use (4) into Directive 2001/83/EC.
(2)
Pharmacovigilance activities cover the whole life-cycle management of medicinal products for human use in relation to safety.
(3)
Regulation (EU) No 1235/2010 and Directive 2010/84/EU introduced the concept of the pharmacovigilance system master file. In order to accurately reflect the pharmacovigilance system used by the marketing authorisation holder, the pharmacovigilance system master file should contain key information and documents covering all aspects of pharmacovigilance activities, including information on tasks that have been subcontracted. It should contribute to the appropriate planning and conduct of audits by the marketing authorisation holder and the supervision of pharmacovigilance activities by the qualified person responsible for pharmacovigilance. At the same time it should enable national competent authorities to verify compliance concerning all aspects of the system.
(4)
The information contained in the pharmacovigilance system master file should be maintained so as to reflect any modifications that have been made and ensure easy accessibility and availability by national competent authorities for the purpose of inspections.
(5)
Quality systems should form an integral part of the pharmacovigilance system. The minimum requirements for the quality system for the performance of pharmacovigilance activities should ensure that marketing authorisation holders, national competent authorities and the European Medicines Agency (hereinafter ‘the Agency’) establish an adequate and effective quality system, which provides for an effective monitoring of compliance and the accurate and proper documentation of all measures taken. They should also ensure that marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency have at their disposal sufficient competent, appropriately qualified and trained staff.
(6)
Adherence to a well-defined quality system should ensure that all pharmacovigilance activities are conducted in such a way that they are likely to produce the desired results or quality objectives for the fulfilment of pharmacovigilance tasks.
(7)
As part of their quality system, national competent authorities and the Agency should establish contact points to facilitate interaction between national competent authorities, the Agency, the Commission, marketing authorisation holders and persons reporting information on the risks of medicinal products, as referred to in the second subparagraph of Article 101(1) of Directive 2001/83/EC.
(8)
If marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency use performance indicators to monitor the good performance of pharmacovigilance activities, those indicators should be documented.
(9)
Pharmacovigilance activities rely increasingly on the periodic monitoring of large databases, such as the Eudravigilance database. Whereas the Eudravigilance database is expected to be a major source of pharmacovigilance information, account should also be taken of pharmacovigilance information coming from other sources.
(10)
Marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency should continuously monitor the data in the Eudravigilance database to determine whether there are new risks or whether risks have changed and whether those risks have an impact on the risk-benefit balance of the medicinal product. They should validate and confirm signals, as appropriate, based on an examination of individual case safety reports, aggregated data from active surveillance systems or studies, literature information or other data sources. It is therefore necessary to establish common requirements for signal detection, to clarify the respective monitoring roles of marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency, to clarify how signals are validated and confirmed where appropriate and to specify the signal management process.
(11)
As a general principle, signal detection should follow a recognised methodology. However, the methodology may vary depending on the type of medicinal product it is intended to cover.
(12)
The use of internationally agreed terminology, format and standards should facilitate the interoperability of systems used for the performance of pharmacovigilance activities and avoids the duplication of encoding activities concerning the same information. It should also allow for an easier information exchange between regulatory authorities on an international level.
(13)
In order to simplify the reporting of suspected adverse reactions, the marketing authorisation holder and the Member States should report those reactions only to the Eudravigilance database. The Eudravigilance database should be equipped to immediately forward reports on suspected adverse reactions received from marketing authorisation holders to the Member States on whose territory the reaction occurred. It is therefore necessary to establish a common electronic format for the transmission of suspected adverse reaction reports by marketing authorisation holders and Member States to the Eudravigilance database.
(14)
Periodic safety update reports are an important instrument to monitor the development of the safety profile of a medicinal product after it has been placed on the Union market, including an integrated (re-)evaluation of the risk-benefit balance. In order to facilitate their processing and evaluation, common format and content requirements should be established.
(15)
Risk management plans are required for all new marketing authorisation applications. They contain a detailed description of the risk management system used by the marketing authorisation holder. In order to facilitate the production of risk management plans and their evaluation by the competent authorities, common format and content requirements should be established.
(16)
Where competent authorities have concerns as to the safety of a medicinal product, they should be able to impose on marketing authorisation holders the obligation to conduct post-authorisation safety studies. The marketing authorisation holder should submit a draft protocol before those studies are conducted. Moreover, the marketing authorisation holder should provide, at the appropriate stage, a study abstract and a final study report. It is appropriate to provide that the protocol, the abstract and the final study report follow a common format in order to facilitate the approval and oversight of those studies by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee or the competent authorities in case of studies to be conducted in only one Member State that requests the study according to Article 22a of Directive 2001/83/EC.
(17)
This Regulation should apply without prejudice to Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data and on the free movement of such data (5) and Regulation (EC) No 45/2001 of the European Parliament and of the Council of 18 December 2000 on the protection of individuals with regard to the processing of personal data by the Community institutions and bodies and on the free movement of such data (6). The fundamental right to protection of personal data should be fully and effectively guaranteed in all pharmacovigilance activities. The purpose of safeguarding public health constitutes a substantial public interest and consequently the processing of personal data should be justified if identifiable personal data are processed only where necessary and only where the parties involved assess this necessity at every stage of the pharmacovigilance process. National competent authorities and marketing authorisation holders may apply pseudonymisation where appropriate, thereby replacing identifiable personal data with pseudonyms.
(18)
The measures provided for in this Regulation are in accordance with the opinion of the Standing Committee for Medicinal Products for Human Use,
HAS ADOPTED THIS REGULATION:
CHAPTER I
Pharmacovigilance system master file
Article 1
Structure of the pharmacovigilance system master file
1. The information in the pharmacovigilance system master file shall be accurate and reflect the pharmacovigilance system in place.
2. The marketing authorisation holder may, where appropriate, use separate pharmacovigilance systems for different categories of medicinal products. Each such system shall be described in a separate pharmacovigilance system master file.
All medicinal products for which the marketing authorisation holder obtained a marketing authorisation in accordance with Directive 2001/83/EC or Regulation (EC) No 726/2004 shall be covered by a pharmacovigilance system master file.
Article 2
Content of the pharmacovigilance system master file
The pharmacovigilance system master file shall contain at least all of the following elements:
(1)
the following information relating to the qualified person responsible for pharmacovigilance:
(a)
a description of the responsibilities demonstrating that the qualified person responsible for pharmacovigilance has sufficient authority over the pharmacovigilance system in order to promote, maintain and improve compliance with pharmacovigilance tasks and responsibilities;
(b)
a summary curriculum vitae of the qualified person responsible for pharmacovigilance, including proof of registration with the Eudravigilance database;
(c)
contact details of the qualified person responsible for pharmacovigilance;
(d)
details of back-up arrangements to apply in the absence of the qualified person responsible for pharmacovigilance;
(e)
responsibilities of the contact person for pharmacovigilance issues where such a person has been nominated at national level in accordance with Article 104(4) of Directive 2001/83/EC, including contact details;
(2)
a description of the organisational structure of the marketing authorisation holder, including the list of the site(s) where the following pharmacovigilance activities are undertaken: individual case safety report collection, evaluation, safety database case entry, periodic safety update report production, signal detection and analysis, risk management plan management, pre- and post-authorisation study management, and management of safety variations to the terms of a marketing authorisation;
(3)
a description of the location of, functionality of and operational responsibility for computerised systems and databases used to receive, collate, record and report safety information and an assessment of their fitness for purpose;
(4)
a description of data handling and recording and of the process used for each of the following pharmacovigilance activities:
(a)
the continuous monitoring of the risk-benefit balance of the medicinal product(s), the result of that monitoring and the decision-making process for taking appropriate measures;
(b)
operation of the risk management system(s) and of the monitoring of the outcome of risk minimisation measures;
(c)
collection, assessment and reporting of individual case safety reports;
(d)
drafting and submission of periodic safety update reports;
(e)
procedures for communicating safety concerns and safety variations to the summary of product characteristics and package leaflet to healthcare professionals and the general public;
(5)
a description of the quality system for the performance of pharmacovigilance activities, including all of the following elements:
(a)
a description of the management of human resources referred to in Article 10 containing the following elements: a description of the organisational structure for the performance of pharmacovigilance activities with a reference to the location of qualification records of the personnel; a summary description of the training concept, including a reference to the location of training files; instructions on critical processes;
(b)
a description of the record management system referred to in Article 12, including the location of the documents used for pharmacovigilance activities;
(c)
a description of the system for monitoring the performance of the pharmacovigilance system and for the compliance with Article 11;
(6)
where applicable, a description of the activities and/or services subcontracted by the marketing authorisation holder in accordance with Article 6(1).
Article 3
Content of the Annex to the pharmacovigilance system master file
The pharmacovigilance system master file shall have an Annex containing the following documents:
(1)
a list of medicinal products covered by the pharmacovigilance system master file, including the name of the medicinal product, the international non-proprietary name (INN) of the active substance(s), and the Member State(s) in which the authorisation is valid;
(2)
a list of written policies and procedures for the purpose of complying with Article 11(1);
(3)
the list of subcontracts referred to in Article 6(2);
(4)
a list of the tasks that have been delegated by the qualified person for pharmacovigilance;
(5)
a list of all scheduled and completed audits;
(6)
where applicable, a list of the performance indicators referred to in Article 9;
(7)
where applicable, a list of other pharmacovigilance system master files held by the same marketing authorisation holder;
(8)
a logbook containing the information referred to in Article 5(4).
Article 4
Maintenance
1. The marketing authorisation holder shall keep the pharmacovigilance system master file up to date and, where necessary, revise it to take account of experience gained, of technical and scientific progress and of amendments to Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004.
2. The pharmacovigilance system master file and its Annex shall be subject to version control and shall indicate the date when it was last updated by the marketing authorisation holder.
3. Any deviations from the pharmacovigilance procedures, their impact and their management shall be documented in the pharmacovigilance system master file until resolved.
4. Without prejudice to the requirements set out in Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products (7), the marketing authorisation holder shall notify immediately the Agency of any change in the location of the pharmacovigilance system master file or changes to the contact details and name of the qualified person responsible for pharmacovigilance. The Agency shall update the Eudravigilance database referred to in Article 24(1) of Regulation (EC) No 726/2004 and, where necessary, the European medicines web-portal referred to in Article 26(1) of Regulation (EC) No 726/2004 accordingly.
Article 5
Form of the documents contained in the pharmacovigilance system master file
1. Pharmacovigilance system master file documents shall be complete and legible. Where appropriate, information may be provided in the form of charts or flow diagrams. All documents shall be indexed and archived so as to ensure their accurate and ready retrieval throughout the period for record-keeping.
2. The particulars and documents of the pharmacovigilance system master file may be presented in modules in accordance with the system delineated in detail in the guidance on good pharmacovigilance practices.
3. The pharmacovigilance system master file may be stored in electronic form provided that the media used for storage remain readable over time and a clearly arranged printed copy can be made available for audits and inspections.
4. The marketing authorisation holder shall record in the logbook referred to in point 8 of Article 3 any alteration of the content of the pharmacovigilance system master file made within the last five years, with the exception of the information referred to in point 1(b) to (e) of Article 2 and in Article 3. The marketing authorisation holder shall indicate in the logbook the date, the person responsible for the alteration and, where appropriate, the reason for the alteration.
Article 6
Subcontracting
1. The marketing authorisation holder may subcontract certain activities of the pharmacovigilance system to third parties. It shall nevertheless retain full responsibility for the completeness and accuracy of the pharmacovigilance system master file.
2. The marketing authorisation holder shall draw up a list of its existing subcontracts between it and the third parties referred to in paragraph 1, specifying the product(s) and territory(ies) concerned.
Article 7
Availability and location of the pharmacovigilance system master file
1. The pharmacovigilance system master file shall be located either at the site in the Union where the main pharmacovigilance activities of the marketing authorisation holder are performed or at the site in the Union where the qualified person responsible for pharmacovigilance operates.
2. The marketing authorisation holder shall ensure that the qualified person for pharmacovigilance has permanent access to the pharmacovigilance system master file.
3. The pharmacovigilance system master file shall be permanently and immediately available for inspection at the site where it is kept.
Where the pharmacovigilance system master file is kept in electronic form in accordance with Article 5(3), it is sufficient for the purposes of this Article that the data stored in electronic form is directly available at the site where the pharmacovigilance system master file is kept.
4. For the purposes of Article 23(4) of Directive 2001/83/EC, the national competent authority may limit its request to specific parts or modules of the pharmacovigilance system master file and the marketing authorisation holder shall bear the costs of submitting the copy of the pharmacovigilance system master file.
5. The national competent authority and the Agency may request the marketing authorisation holder to submit a copy of the logbook referred to in point 8 of Article 3 at regular intervals.
CHAPTER II
Minimum requirements for the quality systems for the performance of pharmacovigilance activities
Section 1
General provisions
Article 8
Quality system
1. Marketing authorisation holders, the national competent authorities and the Agency shall establish and use a quality system that is adequate and effective for the performance of their pharmacovigilance activities.
2. The quality system shall cover organisational structure, responsibilities, procedures, processes and resources, appropriate resource management, compliance management and record management.
3. The quality system shall be based on all of the following activities:
(a)
quality planning: establishing structures and planning integrated and consistent processes;
(b)
quality adherence: carrying out tasks and responsibilities in accordance with quality requirements;
(c)
quality control and assurance: monitoring and evaluating how effectively the structures and processes have been established and how effectively the processes are being carried out;
(d)
quality improvements: correcting and improving the structures and processes where necessary.
4. All elements, requirements and provisions adopted for the quality system shall be documented in a systematic and orderly manner in the form of written policies and procedures, such as quality plans, quality manuals and quality records.
5. All persons involved in the procedures and processes of the quality systems established by the national competent authorities and the Agency for the performance of pharmacovigilance activities shall be responsible for the good functioning of those quality systems and shall ensure a systematic approach towards quality and towards the implementation and maintenance of the quality system.
Article 9
Performance indicators
1. The marketing authorisation holder, national competent authorities and the Agency may use performance indicators to continuously monitor the good performance of pharmacovigilance activities.
2. The Agency may publish a list of performance indicators on the basis of a recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee.
Section 2
Minimum requirements for the quality systems for the performance of pharmacovigilance activities by marketing authorisation holders
Article 10
Management of human resources
1. The marketing authorisation holder shall have sufficient competent and appropriately qualified and trained personnel available for the performance of pharmacovigilance activities.
For the purposes of the first subparagraph, the market authorisation holder shall ensure that the qualified person responsible for pharmacovigilance has acquired adequate theoretical and practical knowledge for the performance of pharmacovigilance activities. Where the qualified person has not completed basic medical training in accordance with Article 24 of Directive 2005/36/EC of the European Parliament and of the Council of 7 September 2005 on the recognition of professional qualifications (8), the market authorisation holder shall ensure that the qualified person responsible for pharmacovigilance is assisted by a medically trained person. This assistance shall be duly documented.
2. The duties of the managerial and supervisory staff, including the qualified person responsible for pharmacovigilance, shall be defined in job descriptions. Their hierarchical relationships shall be defined in an organisational chart. The marketing authorisation holder shall ensure that the qualified person responsible for pharmacovigilance has sufficient authority to influence the performance of the quality system and the pharmacovigilance activities of the marketing authorisation holder.
3. All personnel involved in the performance of pharmacovigilance activities shall receive initial and continued training in relation to their role and responsibilities. The marketing authorisation holder shall keep training plans and records for documenting, maintaining and developing the competences of personnel and make them available for audit or inspection.
4. The marketing authorisation holder shall provide appropriate instructions on the processes to be used in case of urgency, including business continuity.
Article 11
Compliance management
1. Specific quality system procedures and processes shall be in place in order to ensure the following:
(a)
the continuous monitoring of pharmacovigilance data, the examination of options for risk minimisation and prevention and appropriate measures are taken by the marketing authorisation holder;
(b)
the scientific evaluation by the marketing authorisation holder of all information on the risks of medicinal products, as referred to in the second subparagraph of Article 101(1) of Directive 2001/83/EC;
(c)
the submission of accurate and verifiable data on serious and non-serious adverse reactions to the Eudravigilance database within the time limits provided for in the first and second subparagraphs respectively of Article 107(3) of Directive 2001/83/EC;
(d)
the quality, integrity and completeness of the information submitted on the risks of medicinal products, including processes to avoid duplicate submissions and to validate signals in accordance with Article 21(2);
(e)
effective communication by the marketing authorisation holder with the national competent authorities and the Agency, including communication on new risks or changed risks, the pharmacovigilance system master file, risk management systems, risk minimisation measures, periodic safety update reports, corrective and preventive actions, and post-authorisation studies;
(f)
the update of product information by the marketing authorisation holder in the light of scientific knowledge, including the assessments and recommendations made public via the European medicines web-portal, and on the basis of a continuous monitoring by the marketing authorisation holder of information published on the European medicines web-portal;
(g)
appropriate communication by the marketing authorisation holder of relevant safety information to healthcare professionals and patients.
2. Where a marketing authorisation holder has subcontracted some of its pharmacovigilance tasks, it shall retain responsibility for ensuring that an effective quality system is applied in relation to those tasks.
Article 12
Record management and data retention
1. Marketing authorisation holders shall record all pharmacovigilance information and ensure that it is handled and stored so as to allow for accurate reporting, interpretation and verification of that information.
Marketing authorisation holders shall put in place a record management system for all documents used for pharmacovigilance activities that ensures the retrievability of those documents as well as the traceability of the measures taken to investigate safety concerns, of the timelines for those investigations and of decisions on safety concerns, including their date and the decision-making process.
Marketing authorisation holders shall establish mechanisms enabling the traceability and follow-up of adverse reaction reports.
2. Marketing authorisation holders shall arrange for the elements referred to in Article 2 to be kept for at least five years after the system as described in the pharmacovigilance system master file has been formally terminated by the marketing authorisation holder.
Pharmacovigilance data and documents relating to individual authorised medicinal products shall be retained as long as the product is authorised and for at least 10 years after the marketing authorisation has ceased to exist. However, the documents shall be retained for a longer period where Union law or national law so requires.
Article 13
Audit
1. Risk-based audits of the quality system shall be performed at regular intervals to ensure that the quality system complies with the quality system requirements set out in Articles 8, 10, 11 and 12 and to determine its effectiveness. Those audits shall be conducted by individuals who have no direct involvement in or responsibility for the matters or processes being audited.
2. Corrective action(s), including a follow-up audit of deficiencies, shall be taken where necessary. A report on the results of the audit shall be drawn up for each audit and follow-up audit. The audit report shall be sent to the management responsible for the matters audited. The dates and results of audits and follow-up audits shall be documented in accordance with the second subparagraph of Article 104(2) of Directive 2001/83/EC.
Section 3
Minimum requirements for the quality systems for the performance of pharmacovigilance activities by national competent authorities and the Agency
Article 14
Management of human resources
1. The national competent authorities and the Agency shall have sufficient competent and appropriately qualified and trained personnel available for the performance of pharmacovigilance activities.
The organisational structures and the distribution of tasks and responsibilities shall be clear and, to the extent necessary, accessible. Contact points shall be established.
2. All personnel involved in the performance of pharmacovigilance activities shall receive initial and continued training. The national competent authorities and the Agency shall keep training plans and records for documenting, maintaining and developing the competences of personnel and shall make them available for audit.
3. Appropriate instructions on the processes to be used in case of urgency, including business continuity, shall be provided by the national competent authorities and by the Agency to their personnel.
Article 15
Compliance management
1. The national competent authorities and the Agency shall establish specific procedures and processes in order to achieve all of the following objectives:
(a)
ensuring the evaluation of the quality, including completeness, of pharmacovigilance data submitted;
(b)
ensuring the assessment of pharmacovigilance data and its processing within the timelines provided by Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004;
(c)
ensuring independence in the performance of pharmacovigilance activities;
(d)
ensuring effective communication among national competent authorities and between the national competent authorities and the Agency as well as with patients, healthcare professionals, marketing authorisation holders and the general public;
(e)
guaranteeing that the national competent authorities and the Agency inform each other and the Commission of their intention to make announcements relating to the safety of a medicinal product authorised in several Member States or an active substance contained in such a medicinal product in accordance with Article 106a of Directive 2001/83/EC;
(f)
conducting inspections, including pre-authorisation inspections.
2. In addition to the procedures referred to in paragraph 1, national competent authorities shall establish procedures for collecting and recording all suspected adverse reactions that occur in their territory.
3. The Agency shall establish procedures for the monitoring of medical literature in accordance with Article 27 of Regulation (EC) No 726/2004.
Article 16
Record management and data retention
1. The national competent authorities and the Agency shall record all pharmacovigilance information and ensure that it is handled and stored so as to allow for accurate reporting, interpretation and verification of that information.
They shall put in place a record management system for all documents used for pharmacovigilance activities that ensures the retrievability of those documents as well as the traceability of the measures taken to investigate safety concerns, of the timelines for those investigations and of decisions on safety concerns, including their date and the decision-making process.
2. The national competent authorities and the Agency shall arrange for the essential documents describing their pharmacovigilance system to be kept for at least five years after the system has been formally terminated.
Pharmacovigilance data and documents relating to individual authorised medicinal products shall be retained as long as the product is authorised and for at least 10 years after the marketing authorisation has expired. However, the documents shall be retained for a longer period where Union law or national law so requires.
Article 17
Audit
1. Risk-based audits of the quality system shall be performed at regular intervals according to a common methodology to ensure that the quality system complies with the requirements set out in Articles 8, 14, 15 and 16 and to ensure its effectiveness.
2. Corrective action, including a follow-up audit of deficiencies, shall be taken where necessary. The audit report shall be sent to the management responsible for the matters audited. The dates and results of audits and follow-up audits shall be documented.
CHAPTER III
Minimum requirements for the monitoring of data in the Eudravigilance database
Article 18
General requirements
1. The Agency and national competent authorities shall cooperate in the monitoring of the data available in the Eudravigilance database.
2. Marketing authorisation holders shall monitor the data available in the Eudravigilance database to the extent that they have access to that database.
3. Marketing authorisation holders, the national competent authorities and the Agency shall ensure the continuous monitoring of the Eudravigilance database with a frequency proportionate to the identified risk, the potential risks and the need for additional information.
4. The competent authority of each Member State shall be responsible for monitoring the data originating in the territory of that Member State.
Article 19
Identification of changed risks and new risks
1. The identification of new risks or changed risks shall be based on the detection and analysis of the signals concerning a medicinal product or an active substance.
For the purposes of this chapter, ‘signal’ means information arising from one or multiple sources, including observations and experiments, which suggests a new potentially causal association, or a new aspect of a known association between an intervention and an event or set of related events, either adverse or beneficial, which is judged to be of sufficient likelihood to justify verificatory action.
For the purpose of monitoring data in the Eudravigilance database, only signals related to an adverse reaction shall be considered.
2. The detection of a signal shall be based on a multidisciplinary approach. Signal detection within the Eudravigilance database shall be complemented by statistical analysis, where appropriate. After consultation with the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Agency may publish a list of medical events that have to be taken into account for the detection of a signal.
Article 20
Methodology for determining the evidentiary value of a signal
1. National competent authorities, marketing authorisation holders and the Agency shall determine the evidentiary value of a signal by using a recognised methodology taking into account the clinical relevance, quantitative strength of the association, the consistency of the data, the exposure-response relationship, the biological plausibility, experimental findings, possible analogies and the nature and quality of the data.
2. Different types of factors may be taken into account for the prioritisation of signals, in particular whether the association or medicinal product is new, factors related to the strength of the association, factors related to the seriousness of the reaction involved and factors related to the documentation of reports to the Eudravigilance database.
3. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall regularly review the methodology(ies) used and publish recommendations, as appropriate.
Article 21
Signal management process
1. The signal management process shall include the following activities: signal detection, signal validation, signal confirmation, signal analysis and prioritisation, signal assessment, and recommendation for action.
For the purposes of this Article, ‘signal validation’ means the process of evaluating the data supporting the detected signal in order to verify that the available documentation contains sufficient evidence demonstrating the existence of a new potentially causal association, or a new aspect of a known association, and therefore justifies further analysis of the signal.
2. Where a marketing authorisation holder detects a new signal when monitoring the Eudravigilance database, it shall validate it and shall forthwith inform the Agency and national competent authorities.
3. Where it is considered that a validated signal requires further analysis, it shall be confirmed as soon as possible and no later than 30 days from its receipt as follows:
(a)
where the signal concerns a product authorised in accordance with Directive 2001/83/EC, it shall be confirmed by the competent authority of a Member State in which the medicinal product is marketed or of any lead Member State or co-leader appointed in accordance with Article 22(1);
(b)
where the signal concerns a product authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, it shall be confirmed by the Agency in collaboration with the Member States.
When analysing the validated signal, national competent authorities and the Agency may take into account other information available on the medicinal product.
Where the validity of the signal is not confirmed, special attention shall be paid to non-confirmed signals concerning a medicinal product where those signals are subsequently followed by new signals concerning the same medicinal product.
4. Without prejudice to paragraphs 2 and 3, national competent authorities and the Agency shall validate and confirm any signal that they have detected during their continuous monitoring of the Eudravigilance database.
5. Any confirmed signal shall be entered in the tracking system administered by the Agency and shall be transmitted to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee for the initial analysis and prioritisation of signals in accordance with Article 107h(2) of Directive 2001/83/EC and Article 28a(2) of Regulation (EC) No 726/2004.
6. The Agency shall inform forthwith the marketing authorisation holder(s) concerned of the conclusions of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee of the assessment of any confirmed signal.
Article 22
Worksharing for signal management
1. For medicinal products authorised in accordance with Directive 2001/83/EC in more than one Member State and for active substances contained in several medicinal products where at least one marketing authorisation has been granted in accordance with Directive 2001/83/EC, Member States may agree within the coordination group provided for by Article 27 of Directive 2001/83/EC to appoint a lead Member State and, where appropriate, a co-leader. Any such appointment shall be reviewed at least every four years.
The lead Member State shall monitor the Eudravigilance database and shall validate and confirm signals in accordance with Article 21(3) and (4) on behalf of the other Member States. The Member State appointed as co-leader shall assist the lead Member State in the fulfilment of its tasks.
2. When appointing a lead Member State and as appropriate a co-leader, the coordination group may take into account whether any Member State is acting as reference Member State in accordance with Article 28(1) of Directive 2001/83/EC or as a rapporteur for the assessment of periodic safety update reports in accordance with Article 107e of that Directive.
3. The Agency shall publish on the European medicines web-portal a list of the active substances that are subject to worksharing in accordance with this Article and the lead Member State and co-leader appointed for monitoring those substances in the Eudravigilance database.
4. Without prejudice to paragraph 1, all Member States shall remain responsible for monitoring the data in the Eudravigilance database in accordance with Article 107h(1)(c) and Article 107h(3) of Directive 2001/83/EC.
5. For medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, the Agency shall be assisted in the monitoring of data in the Eudravigilance database by the rapporteur appointed by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee in accordance with Article 62(1) of Regulation (EC) No 726/2004.
Article 23
Signal detection support
The Agency shall support the monitoring of the Eudravigilance database by providing national competent authorities with access to the following information:
(a)
data outputs and statistical reports allowing a review of all adverse reactions reported to the Eudravigilance database in relation to an active substance or a medicinal product;
(b)
customised queries supporting the evaluation of individual case safety reports and case series;
(c)
customised grouping and stratification of data enabling the identification of patient groups with a higher risk of occurrence of adverse reactions or with a risk of a more severe adverse reaction;
(d)
statistical signal detection methods.
The Agency shall also ensure appropriate support for the monitoring of the Eudravigilance database by marketing authorisation holders.
Article 24
Signal detection audit trail
1. The national competent authorities and the Agency shall keep an audit trail of their signal detection activities conducted in the Eudravigilance database and of the relevant queries and their results.
2. The audit trail shall allow traceability of how signals have been detected and of how validated and confirmed signals have been assessed.
CHAPTER IV
Use of terminology, formats and standards
Article 25
Use of internationally agreed terminology
1. For the classification, retrieval, presentation, risk-benefit evaluation and assessment, electronic exchange and communication of pharmacovigilance and medicinal product information, Member States, marketing authorisation holders and the Agency shall apply the following terminology:
(a)
the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) as developed by the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), multidisciplinary topic M1;
(b)
the lists of Standard Terms published by the European Pharmacopoeia Commission;
(c)
the terminology set out in EN ISO 11615:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated medicinal product information’ (ISO/FDIS 11615:2012);
(d)
the terminology set out in EN ISO 11616:2012 Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated pharmaceutical product information’ (ISO/FDIS 11616:2012);
(e)
the terminology set out in EN ISO 11238:2012 Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on substances’ (ISO/FDIS 11238:2012);
(f)
the terminology set out in EN ISO 11239:2012 Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on pharmaceutical dose forms, units of presentation and routes of administration’ (ISO/FDIS 11239:2012);
(g)
the terminology set out in EN ISO 11240:2012 Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of units of measurement’ (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Member States, national competent authorities or marketing authorisation holders shall request the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, the European Pharmacopoeia Commission, the European Committee for Standardisation or the International Organisation for Standardisation to add a new term to the terminology referred to in paragraph 1, where necessary. In such a case, they shall inform the Agency accordingly.
3. Member States, marketing authorisation holders and the Agency shall monitor the use of the terminology referred to in paragraph 1 either systematically or by regular random evaluation.
Article 26
Use of internationally agreed formats and standards
1. For the description, retrieval, presentation, risk-benefit evaluation and assessment, electronic exchange and communication of pharmacovigilance and medicinal product information, national competent authorities, marketing authorisation holders and the Agency shall apply the following formats and standards:
(a)
the Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), which is the format for the electronic submission of information on all medicinal products for human use authorised in the Union in accordance with the second subparagraph of Article 57(2) of Regulation (EC) No 726/2004, as published by the Agency;
(b)
ICH E2B(R2) ‘Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports’;
(c)
ICH M2 standard ‘Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification’.
2. For the purpose of paragraph 1 national competent authorities, marketing authorisation holders and the Agency may also apply the following formats and standards:
(a)
EN ISO 27953-2:2011 Health Informatics, Individual case safety reports (ICSRs) in pharmacovigilance - Part 2: Human pharmaceutical reporting requirements for ICSR (ISO 27953-2:2011);
(b)
EN ISO 11615:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated medicinal product information’ (ISO/FDIS 11615:2012);
(c)
EN ISO 11616:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated pharmaceutical product information’ (ISO/FDIS 11616:2012);
(d)
EN ISO 11238:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on substances’ (ISO/FDIS 11238:2012);
(e)
EN ISO 11239:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of regulated information on pharmaceutical dose forms, units of presentation and routes of administration’ (ISO/FDIS 11239:2012);
(f)
EN ISO 11240:2012, Health Informatics, Identification of Medicinal Products (IDMP) standard, ‘Data elements and structures for unique identification and exchange of units of measurement’ (ISO/FDIS 11240:2012).
CHAPTER V
Transmission of reports of suspected adverse reactions
Article 27
Individual case safety reports
Individual case safety reports shall be used for reporting to the Eudravigilance database suspected adverse reactions to a medicinal product that occur in a single patient at a specific point in time.
Article 28
Content of the individual case safety report
1. Member States and marketing authorisation holders shall ensure that individual case safety reports are as complete as possible and shall communicate the updates of those reports to the Eudravigilance database in an accurate and reliable manner.
In the case of expedited reporting, the individual case safety report shall include at least an identifiable reporter, an identifiable patient, one suspected adverse reaction and the medicinal product(s) concerned.
2. Member States and marketing authorisation holders shall record the details necessary for obtaining follow-up information on individual case safety reports. The follow-up of reports shall be adequately documented.
3. When reporting suspected adverse reactions, Member States and marketing authorisation holders shall provide all available information on each individual case, including the following:
(a)
administrative information: report type, date and a worldwide unique case identification number as well as unique sender identification and sender type; the date on which the report was first received from the source and the date of receipt of the most recent information, using a precise date; other case identifiers and their sources, as well as references to additional available documents held by the sender of the individual case safety report, where applicable;
(b)
literature reference in accordance with the ‘Vancouver style’ as developed by the International Committee of Medical Journal Editors (9) for adverse reactions reported in the worldwide literature, including a comprehensive English summary of the article;
(c)
study type, study name and the sponsor’s study number or study registration number for reports from studies not covered by Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (10);
(d)
information on the primary source(s): information identifying the reporter, including Member State of residence and professional qualifications;
(e)
information identifying the patient (and parent in the case of a parent-child report), including age at the time of the onset of the first reaction, age group, gestation period when reaction/event was observed in the foetus, weight, height or gender, last menstrual date and/or gestation period at time of exposure;
(f)
relevant medical history and concurrent conditions;
(g)
the name, as defined in Article 1(20) of Directive 2001/83/EC, of the medicinal product(s) suspected to be related to the occurrence of the adverse reaction, including interacting medicinal products or, where the name is not known, the active substance(s) and any other characteristics that allow for the identification of the medicinal product(s), including the name of the marketing authorisation holder, marketing authorisation number, country of marketing authorisation, pharmaceutical form and (parent) route(s) of administration, indication(s) for use in the case, dose administered, start date and end date of administration, actions taken with the medicinal product(s), effect of the dechallenge and rechallenge for suspect medicinal products;
(h)
for biological medicinal product(s), the batch number(s);
(i)
concomitant medicinal products, identified in accordance with point (g), which are not suspected to be related to the occurrence of the adverse reaction and past-medical drug therapy for the patient (and for the parent), where applicable;
(j)
information on the suspected adverse reaction(s): start date and end date of the suspected adverse reaction(s) or duration, seriousness, outcome of the suspected adverse reaction(s) at the time of last observation, time intervals between suspect medicinal product administration and start of adverse reaction, the original reporter’s words or short phrases used to describe the reaction(s) and Member State or third-country of occurrence of the suspected adverse reaction;
(k)
results of tests and procedures relevant to the investigation of the patient;
(l)
date and reported cause of death, including autopsy-determined causes, in the event of death of the patient;
(m)
a case narrative, where possible, providing all relevant information for individual cases with the exception of non-serious adverse reactions;
(n)
reasons for nullifying or amending an individual case safety report.
For the purposes of point (b), upon request of the Agency, the marketing authorisation holder that transmitted the initial report shall provide a copy of the relevant article taking into account copyright restrictions, and a full translation of that article into English.
For the purposes of point (h), a follow-up procedure shall be in place to obtain the batch number where it is not indicated in the initial report.
For the purposes of point (m), the information shall be presented in a logical time sequence, in the chronology of the patient’s experience including clinical course, therapeutic measures, outcome and follow-up information obtained; any relevant autopsy or post-mortem findings shall also be summarised in the narrative.
4. Where suspected adverse reactions are reported in narrative and textual descriptions in an official language of the Union other than English, the original verbatim text and a summary thereof in English shall be provided by the marketing authorisation holder.
Member States may report case narratives in their official language(s). For those reports, case translations shall be provided where requested by the Agency or other Member States for the evaluation of potential signals.
English shall be used for the reporting of suspected adverse reactions originating outside the Union.
Article 29
Format of electronic transmission of suspected adverse reactions
Member States and marketing authorisation holders shall use the formats provided for in Article 26 and the terminology provided for in Article 25 for the electronic transmission of suspected adverse reactions.
CHAPTER VI
Risk management plans
Article 30
Content of the risk management plan
1. The risk management plan established by the marketing authorisation holder shall contain the following elements:
(a)
an identification or characterisation of the safety profile of the medicinal product(s) concerned;
(b)
an indication of how to characterise further the safety profile of the medicinal product(s) concerned;
(c)
a documentation of measures to prevent or minimise the risks associated with the medicinal product, including an assessment of the effectiveness of those interventions;
(d)
a documentation of post-authorisation obligations that have been imposed as a condition of the marketing authorisation.
2. Products containing the same active substance and belonging to the same marketing authorisation holder may be subject, where appropriate, to the same risk management plan.
3. Where a risk management plan refers to post-authorisation studies, it shall indicate whether those studies are initiated, managed or financed by the marketing authorisation holder voluntarily or pursuant to obligations imposed by the national competent authorities, the Agency or the Commission. All post-authorisation obligations shall be listed in the summary of the risk management plan together with a timeframe.
Article 31
Summary of the risk management plan
1. The summary of the risk management plan to be made publicly available in accordance with point (c) of Article 106 of Directive 2001/83/EC and Article 26(1)(c) of Regulation (EC) No 726/2004 shall include key elements of the risk management plan with a specific focus on risk minimisation activities and, with regard to the safety specification of the medicinal product concerned, important information on potential and identified risks as well as missing information.
2. Where a risk management plan concerns more than one medicinal product, a separate summary of the risk management plan shall be provided for each medicinal product.
Article 32
Updates of the risk management plan
1. Where the marketing authorisation holder updates a risk management plan, it shall submit the updated risk management plan to the national competent authorities or the Agency as appropriate. After agreement with the national competent authorities or the Agency as appropriate, the marketing authorisation holder may submit only the modules concerned by the update. If necessary, the marketing authorisation holder shall provide the competent authorities or the Agency with an updated summary of the risk management plan.
2. Each submission of the risk management plan shall have a distinct version number and shall be dated.
Article 33
Format of the risk management plan
The risk management plan shall be in the format set out in Annex I.
CHAPTER VII
Periodic safety update reports
Article 34
Content of periodic safety update reports
1. The periodic safety update report shall be based on all available data and shall focus on new information which has emerged since the data lock point of the last periodic safety update report.
2. The periodic safety update report shall provide an accurate estimate of the population exposed to the medicinal product, including all data relating to the volume of sales and volume of prescriptions. This estimate of exposure shall be accompanied by a qualitative and quantitative analysis of actual use, which shall indicate, where appropriate, how actual use differs from the indicated use based on all data available to the marketing authorisation holder, including the results of observational or drug utilisation studies.
3. The periodic safety update report shall contain the results of assessments of the effectiveness of risk minimisation activities relevant to the risk-benefit assessment.
4. Marketing authorisation holders shall not be required to include systematically detailed listings of individual cases, including case narratives, in the periodic safety update report. However, they shall provide case narratives in the relevant risk evaluation section of the periodic safety update report where integral to the scientific analysis of a signal or safety concern in the relevant risk evaluation section.
5. Based on the evaluation of the cumulative safety data and the risk-benefit analysis, the marketing authorisation holder shall draw conclusions in the periodic safety update report as to the need for changes and/or actions, including implications for the approved summary of product characteristics for the product(s) for which the periodic safety update report is submitted.
6. Unless otherwise specified in the list of Union reference dates and frequency of submission referred to in Article 107c of Directive 2001/83/EC or agreed with the national competent authorities or the Agency, as appropriate, a single periodic safety update report shall be prepared for all medicinal products containing the same active substance and authorised for one marketing authorisation holder. The periodic safety update report shall cover all indications, routes of administration, dosage forms and dosing regimens, irrespective of whether authorised under different names and through separate procedures. Where relevant, data relating to a particular indication, dosage form, route of administration or dosing regimen shall be presented in a separate section of the periodic safety update report and any safety concerns shall be addressed accordingly.
7. Unless otherwise specified in the list of Union reference dates and frequency of submission referred to in Article 107c of Directive 2001/83/EC, if the substance that is the subject of the periodic safety update report is also authorised as a component of a fixed combination medicinal product, the marketing authorisation holder shall either submit a separate periodic safety update report for the combination of active substances authorised for the same marketing authorisation holder, with cross-references to the single-substance periodic safety update report(s), or provide the combination data within one of the single-substance periodic safety update reports.
Article 35
Format of periodic safety update reports
1. Electronic periodic safety update reports shall be submitted in the format set out in Annex II.
2. The Agency may publish templates for the modules set out in Annex II.
CHAPTER VIII
Post-authorisation safety studies
Article 36
Scope
1. This chapter applies to non-interventional post-authorisation safety studies initiated, managed or financed by a marketing authorisation holder under obligations imposed by a national competent authority, the Agency or the Commission in accordance with Articles 21a and 22a of Directive 2001/83/EC and Articles 10 and 10a of Regulation (EC) No 726/2004.
2. The marketing authorisation holder shall submit the study protocol, the abstract of the final study report and the final study report which have been provided in accordance with Articles 107n and 107p of Directive 2001/83/EC in English except for studies to be conducted in only one Member State that requests the study according to Article 22a of Directive 2001/83/EC. For the latter studies the marketing authorisation holder shall provide an English translation of the title and abstract of the study protocol as well as an English translation of the abstract of the final study report.
3. The marketing authorisation holder shall ensure that all study information is handled and stored so as to allow for accurate reporting, interpretation and verification of that information and shall ensure that the confidentiality of the records of the study subjects remains protected. The marketing authorisation holder shall ensure that the analytical dataset and statistical programmes used for generating the data included in the final study report are kept in electronic format and are available for auditing and inspection.
4. The Agency may publish appropriate templates for the protocol, abstract and final study report.
Article 37
Definitions
For the purposes of this chapter, the following definitions shall apply:
(1)
‘Start of data collection’ means the date from which information on the first study subject is first recorded in the study dataset or, in the case of the secondary use of data, the date from which data extraction starts;
(2)
‘End of data collection’ means the date from which the analytical dataset is completely available.
Article 38
Format of post-authorisation safety studies
Protocols, abstracts and final study reports for non-interventional post-authorisation safety studies shall be submitted in the format set out in Annex III.
CHAPTER IX
Final provisions
Article 39
Data protection
This Regulation shall apply without prejudice to the obligations of national competent authorities and marketing authorisation holders relating to their processing of personal data under Directive 95/46/EC or the obligations of the Agency relating to its processing of personal data under Regulation (EC) No 45/2001.
Article 40
Transitional provisions
1. The obligation on the part of marketing authorisation holders, national competent authorities and the Agency to use the terminology provided for in points (c) to (g) of Article 25 shall apply from 1 July 2016.
2. Article 26(2) shall apply from 1 July 2016.
3. The obligation on the part of the marketing authorisation holder to comply with the format and content as provided for in Articles 29 to 38 shall apply from 10 January 2013.
Article 41
Entry into force and application
This Regulation shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.
It shall apply from 10 July 2012.
This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States.
Done at Brussels, 19 June 2012.