ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
REGULAMENTUL DELEGAT (UE) NR. 1252/2014 AL COMISIEI
din 28 mai 2014
de completare a Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului în ceea ce privește principiile și orientările de bune practici de fabricație pentru substanțele active utilizate în medicamentele de uz uman
(Text cu relevanță pentru SEE)
COMISIA EUROPEANĂ,
având în vedere Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene,
având în vedere Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (1), în special articolul 47 al treilea paragraf,
întrucât:
(1)
Toate substanțele active fabricate în Uniune, inclusiv cele destinate exportului, ar trebui fabricate conform principiilor și orientărilor de bune practici de fabricație pentru substanțe active detaliate în prezent în cadrul orientărilor tehnice privind fabricarea substanțelor active publicate de Comisie. Este necesară stabilirea principiilor și orientărilor de bune practici de fabricație pentru substanțele active într-un act juridic cu caracter obligatoriu.
(2)
Pentru promovarea utilizării unor standarde armonizate la nivel global, principiile și orientările de bune practici de fabricație pentru substanțele active ar trebui stabilite în conformitate cu orientările pentru substanțe active ale Conferinței internaționale pentru armonizarea cerințelor tehnice de înregistrare a produselor farmaceutice de uz uman.
(3)
Ar trebui stabilite principii și orientări de bune practici de fabricație pentru substanțele active în legătură cu toate chestiunile, operațiunile și procesele implicate în determinarea calității substanțelor active, cum ar fi managementul calității, personalul, punctele de lucru și echipamentele, documentația, gestionarea materialelor, producția, controalele de calitate în timpul proceselor, ambalajele, etichetarea, controalele de laborator, returnările, plângerile și retragerile de pe piață, externalizarea și reambalarea. Pentru asigurarea respectării acestor principii și orientări, producătorii de substanțe active ar trebui să aibă obligația de a institui și de a aplica un sistem eficace de management al calității substanțelor respective.
(4)
Personalul care nu respectă condițiile de igienă, care poartă îmbrăcăminte neadecvată sau care practică activități cu potențial de contaminare în zona de producție poate compromite calitatea substanței active. Acest lucru poate fi prevenit prin instituirea unor practici sanitare și de igienă adecvate pentru operațiunile de fabricare efectuate. Practicile respective ar trebui specificate de sistemul de management al calității instituit de producătorul substanței active.
(5)
Pentru asigurarea unei calități adecvate a substanței active, este necesară minimizarea contaminării și a contaminării încrucișate potențiale prin impunerea utilizării instalațiilor, proceselor de producție și recipientelor desemnate, precum și a unor controale adecvate ale potențialelor contaminări.
(6)
Este deosebit de importantă prevenirea contaminării încrucișate la fabricarea substanțelor active nocive pentru sănătatea umană. Contaminarea altor produse cu substanțe active puternic sensibilizante ar putea reprezenta un risc grav pentru sănătatea publică, întrucât expunerea la astfel de substanțe duce adesea la dezvoltarea unor hipersensibilități sau a unor reacții alergice. Din acest motiv, fabricarea acestor substanțe active ar trebui să fie autorizată numai în zone de producție separate. Poate fi, de asemenea, necesară utilizarea unor zone de producție separate pentru fabricarea substanțelor active potențial nocive pentru sănătatea umană din cauza puterii lor imunogene sau a naturii lor infecțioase sau nocive. În cazul acestor substanțe, producătorul ar trebui să realizeze o evaluare a riscurilor pentru sănătatea umană și a necesității unor zone de producție separate.
(7)
Pentru facilitarea urmăririi, identificării și rezolvării potențialelor probleme de calitate, precum și pentru verificarea respectării bunelor practici de fabricație, producătorul ar trebui să păstreze înregistrări scrise detaliate ale tuturor proceselor pe care le execută în legătură cu fabricarea substanțelor active, inclusiv ale abaterilor de la procesele respective.
(8)
Pentru a se asigura că medicamentele respectă standardele de calitate, de siguranță și de eficacitate adecvate și pentru protecția sănătății publice, producătorii unei substanțe active ar trebui să comunice fără întârziere orice modificări care ar putea afecta calitatea substanței active producătorilor de medicamente care utilizează substanța activă respectivă.
(9)
Este necesară instituirea unor proceduri corespunzătoare pentru înregistrarea și investigarea plângerilor legate de calitate și pentru retragerea produselor, în vederea rezolvării rapide a problemelor de calitate și a retragerii rapide de pe piață a substanțelor active care nu respectă standardele de calitate sau care reprezintă un risc pentru sănătatea publică.
(10)
În cazul în care producătorul unei substanțe active încredințează oricare parte a procesului de fabricație unei alte părți, este importantă clarificarea în scris a răspunderii părții respective în ceea ce privește respectarea bunelor practici de fabricație și a măsurilor privind calitatea.
(11)
Este necesară aplicarea bunelor practici de fabricație și în cazul procesului de reambalare și reetichetare, pentru a se evita etichetarea greșită a substanțelor active sau contaminarea acestora în timpul procesului,
ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:
Articolul 1
Domeniul de aplicare
Prezentul regulament stabilește principiile și orientările de bune practici de fabricație pentru substanțele active utilizate în medicamentele de uz uman, inclusiv pentru substanțele active destinate exportului.
Articolul 2
Definiții
În sensul prezentului regulament, se aplică următoarele definiții:
1.
„fabricație” înseamnă orice operațiune totală sau parțială de primire a materialelor, de fabricare, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, control al calității sau diseminare a substanțelor active și toate controalele aferente;
2.
„material de bază pentru substanța activă” înseamnă orice substanță din care se fabrică sau se extrage o substanță activă;
3.
„produs intermediar pentru substanța activă” înseamnă o substanță care a fost obținută în cursul fabricării unei substanțe active și care urmează să fie prelucrată în continuare;
4.
„materie primă” înseamnă orice substanță, reactiv sau solvent destinat utilizării în procesul de fabricare a unei substanțe active și din care nu se fabrică sau nu se extrage în mod direct substanța activă.
Articolul 3
Managementul calității
(1) Producătorii de substanțe active (denumiți în continuare „producătorii”) instituie, documentează și pun în aplicare un sistem eficace de management al calității substanțelor respective pe durata operațiunilor de fabricație pe care le efectuează (denumite în continuare „procesul de fabricație”). Sistemul prevede participarea activă a conducerii și a personalului ocupat în procesul de fabricație.
Sistemul asigură respectarea de către substanțele active a specificațiilor referitoare la calitate și la puritate, conform articolului 12 alineatul (1).
Sistemul cuprinde și managementul riscurilor de calitate.
(2) Producătorul numește o unitate de control al calității care să fie diferită de unitatea de producție și care să răspundă de asigurarea calității și de controlul calității.
(3) Producătorul efectuează audituri interne periodice și adoptă măsurile necesare în urma constatărilor.
Articolul 4
Personalul
(1) Producătorul se asigură că există numărul adecvat de membri ai personalului cu calificările necesare, obținute prin educație, formare sau experiență, care să desfășoare și să supravegheze operațiunile de fabricare a substanțelor active.
(2) Personalul respectă bunele practici sanitare și de igienă în zona de producție. Membrii personalului nu au acces în zona de producție dacă:
(a)
suferă de o boală infecțioasă sau au leziuni deschise sau alte afecțiuni dermatologice pe suprafețe expuse ale corpului, care ar putea afecta calitatea și puritatea substanței active;
(b)
poartă îmbrăcăminte care este în mod vizibil murdară sau nu protejează substanța activă de contaminări potențiale venind de la personal sau nu protejează personalul de expunerea la substanțe active potențial nocive pentru sănătatea umană;
(c)
în momentul intrării în zona de producție, desfășoară activități care ar putea contamina sau compromite în alt mod calitatea substanței active.
Articolul 5
Clădirile și instalațiile
(1) Clădirile și instalațiile utilizate la fabricarea substanțelor active sunt amplasate, proiectate și construite astfel încât să fie adecvate pentru operațiunile cărora le sunt destinate și să faciliteze curățarea și întreținerea, ținând seama de tipul și de etapa de fabricație pentru care sunt utilizate clădirile și instalațiile respective.
Instalațiile și fluxul materialelor și al personalului în interiorul instalațiilor sunt proiectate astfel încât să asigure păstrarea separată și absența contaminării între diferitele substanțe și materiale.
(2) Clădirile sunt întreținute și reparate corespunzător și sunt păstrate în stare de curățenie adecvată.
(3) Substanțele active puternic sensibilizante sunt fabricate în zone de producție separate.
La desfășurarea operațiunilor de producție, producătorul evaluează necesitatea utilizării unor zone de producție separate pentru alte substanțe active potențial nocive pentru sănătatea umană din cauza potenței sau a naturii lor infecțioase sau nocive. Evaluarea stabilește riscul pentru sănătatea umană reprezentat de substanțele active respective ținând seama de potența, de toxicitatea și de infecțiozitatea substanței active, precum și de procedurile existente de minimizare a riscurilor. Evaluarea se documentează în scris.
În cazul în care evaluarea indică un risc pentru sănătatea umană, substanța activă respectivă trebuie fabricată în zone de producție separate.
Articolul 6
Echipamentele
(1) Echipamentele utilizate la fabricarea substanțelor active sunt proiectate, dimensionate și amplasate corespunzător având în vedere utilizarea preconizată, curățarea, întreținerea și, dacă este cazul, igienizarea lor.
Echipamentele sunt construite și exploatate astfel încât suprafețele care vin în contact cu materiile prime, cu materialele de bază pentru substanțele active, cu produsele intermediare pentru substanțele active sau cu substanțele active să nu altereze calitatea materiilor prime, a materialelor de bază pentru substanțele active, a produselor intermediare pentru substanțele active sau a substanțelor active în așa măsură încât acestea să nu mai respecte specificațiile stabilite conform articolului 12 alineatul (1).
(2) Producătorul instituie proceduri scrise pentru curățarea echipamentelor și pentru verificarea ulterioară a adecvării sale pentru utilizarea în procesul de fabricație.
(3) Echipamentele de control, cântărire, măsurare, monitorizare și testare care sunt esențiale pentru asigurarea calității substanței active se calibrează în conformitate cu procedurile scrise și cu calendarul stabilit.
Articolul 7
Documentarea și înregistrările
(1) Producătorul instituie și păstrează un sistem de documentare și proceduri scrise pentru întregul proces de fabricație.
Toate documentele referitoare la procesul de fabricație sunt elaborate, revizuite, aprobate și distribuite conform procedurilor scrise.
Producătorul păstrează înregistrări în legătură cel puțin cu următoarele elemente ale procesului de fabricație:
1.
curățarea și utilizarea echipamentelor;
2.
originile materiilor prime, materialelor de bază pentru substanțele active și produselor intermediare pentru substanțele active;
3.
controalele legate de materiile prime, materialele de bază pentru substanțele active și produsele intermediare pentru substanțele active;
4.
utilizarea materiilor prime, materialelor de bază pentru substanțele active și produselor intermediare pentru substanțele active;
5.
etichetarea substanțelor active și a materialelor de ambalare;
6.
instrucțiunile de producție principale;
7.
producția și controlul loturilor;
8.
controalele de laborator.
Emiterea, revizuirea, înlocuirea și retragerea documentelor referitoare la procesul de fabricație se controlează și se păstrează înregistrări privind revizuirea, înlocuirea și retragerea lor.
(2) Toate activitățile legate de calitate desfășurate în timpul procesului de fabricație se înregistrează în momentul în care au loc. Orice abatere de la procedurile scrise menționate la articolul 7 alineatul (1) se documentează și se explică. Abaterile care afectează calitatea substanței active sau care împiedică substanța activă să respecte specificațiile menționate la articolul 12 alineatul (1) se investighează, iar investigație și concluziile acesteia se documentează.
(3) După efectuarea operațiunilor de producție și control, producătorul păstrează toate înregistrările privind producția și controalele timp de cel puțin un an după data de expirare a lotului. Pentru orice substanță activă cu date de retestare, producătorul păstrează înregistrările timp de cel puțin trei ani după introducerea pe piață a lotului complet.
Articolul 8
Gestionarea materialelor
(1) Producătorul instituie proceduri scrise în vederea asigurării calității materialelor intrate, proceduri care se referă la următoarele elemente:
1.
recepția;
2.
identificarea;
3.
carantina;
4.
depozitarea;
5.
manipularea;
6.
eșantionarea;
7.
testarea;
8.
aprobarea;
9.
respingerea.
(2) Producătorul instituie un sistem de evaluare a furnizorilor de materiale critice.
Articolul 9
Controlul producției și controalele în timpul proceselor
(1) Operațiunile de producție fac obiectul controalelor în vederea monitorizării și ajustării procesului de producție sau a verificării conformității substanței active cu specificațiile privind calitatea și puritatea de la articolul 12 alineatul (1). Operațiunile de producție critice pentru asigurarea respectării de către substanța activă a specificațiilor de calitate de la articolul 12 alineatul (1) se desfășoară sub supravegherea vizuală a personalului calificat sau se supune unor măsuri de control echivalente.
(2) Cântărirea și măsurarea materiilor prime și a materialelor de bază pentru substanțele active se efectuează cu precizie și în așa fel încât să nu le afecteze adecvarea pentru utilizare.
(3) Operațiunile de producție, inclusiv orice operațiuni efectuate după purificarea produselor intermediare pentru substanța activă sau a substanței active, se efectuează astfel încât să se prevină contaminarea materiilor prime, a materialelor de bază pentru substanțele active, a produselor intermediare pentru substanțele active și a substanțelor active cu alte materiale.
Articolul 10
Ambalarea și etichetarea
(1) Recipientele oferă protecție adecvată împotriva deteriorării sau contaminării substanței active din momentul în care substanța activă este ambalată până în momentul utilizării sale la fabricarea medicamentelor.
(2) Depozitarea, tipărirea și utilizarea etichetelor substanțelor active sunt operațiuni care se controlează. Etichetele cuprind informațiile necesare pentru asigurarea calității substanței active.
Articolul 11
Introducerea pe piață
O substanță activă se introduce pe piață numai după ce a fost livrată pentru vânzare de către unitatea de control al calității.
Articolul 12
Controalele de laborator
(1) Producătorul stabilește specificații privind calitatea și puritatea pentru substanțele active pe care le fabrică, precum și pentru materiile prime, materialele de bază pentru substanțele active și produsele intermediare pentru substanțele active utilizare în cadrul procesului de producție.
(2) Se efectuează teste de laborator pentru verificarea respectării specificațiilor menționate la alineatul (1).
Producătorul emite certificate de analiză pentru fiecare lot de substanțe active la cererea:
(a)
autorităților competente dintr-un stat membru;
(b)
producătorilor de substanțe active cărora li se furnizează, în mod direct sau indirect, substanța activă respectivă în vederea prelucrării ulterioare, a ambalării, a reambalării, a etichetării sau a reetichetării substanței active;
(c)
distribuitorilor și comisionarilor de substanțe active;
(d)
producătorilor de medicamente cărora le furnizează în mod direct sau indirect substanța activă respectivă.
(3) Producătorul monitorizează stabilitatea substanței active prin studii privind stabilitatea. Datele de expirare sau de retestare a substanțelor active se stabilesc pe baza unei evaluări a datelor derivate din studiile privind stabilitatea. Se păstrează eșantioane identificate în mod corespunzător din substanța activă, conform unui plan de eșantionare stabilit pe baza perioadei de valabilitate a substanței active.
Articolul 13
Validarea
Producătorul instituie și pune în aplicare o politică de validare pentru procesele și procedurile care sunt critice pentru asigurarea respectării de către substanța activă a specificațiilor privind calitatea și puritatea stabilite conform articolului 12 alineatul (1).
Articolul 14
Controlul schimbărilor
(1) Înainte de introducerea oricărei schimbări a procesului de fabricație, producătorul evaluează impactul potențial asupra calității substanței active a schimbării respective care ar putea afecta producția și controlul substanței active.
(2) Schimbările aduse procesului de fabricație care ar putea avea un efect negativ asupra calității substanței active nu se pun în aplicare.
(3) Producătorul unei substanțe active notifică fără întârziere producătorilor de medicamente cărora le furnizează substanța activă respectivă orice schimbare adusă procesului de fabricație care ar putea avea un efect asupra calității substanței active.
Articolul 15
Respingerea și returnările
(1) Loturile de substanțe active și de produse intermediare pentru substanțele active care nu respectă specificațiile stabilite conform articolului 12 alineatul (1) se resping, se etichetează ca atare și se plasează în carantină.
(2) Producătorul care reprelucrează sau reprocesează loturi respinse dintr-o substanță activă care nu respectă specificațiile sau care recuperează materii prime și solvenți în vederea reutilizării în procesul de fabricație urmează procedurile stabilite conform articolului 7 alineatul (1) și efectuează controalele corespunzătoare pentru a se asigura că:
(a)
substanța activă reprelucrată sau reprocesată respectă specificațiile privind calitatea conform articolului 12 alineatul (1);
(b)
materiile prime sau solvenții recuperați sunt adecvați pentru utilizarea preconizată în cadrul procesului de fabricație.
(3) Substanțele active returnate se identifică ca atare și se plasează în carantină.
Articolul 16
Plângerile și retragerile de pe piață
(1) Producătorul înregistrează și investighează toate plângerile referitoare la calitate.
(2) Producătorul instituie proceduri de retragere de pe piață a substanțelor active.
(3) În eventualitatea retragerii unei substanțe active care reprezintă un risc grav pentru sănătatea publică, producătorul informează în acest sens fără întârziere autoritățile competente.
Articolul 17
Fabricarea în baza unui contract
(1) O operațiune de fabricare sau o operațiune legată de aceasta care urmează să fie desfășurată de o terță parte (denumită în continuare „producător contractant”) în numele producătorului unei substanțe active face obiectul unui contract scris.
Contractul definește cu claritate responsabilitățile producătorului contractant în ceea ce privește bunele practici de fabricație.
(2) Producătorul substanței active verifică faptul că operațiunile desfășurate de producătorul contractant respectă bunele practici de fabricație.
(3) O operațiune de fabricare sau o operațiune legată de aceasta care a fost încredințată unui producător contractant nu poate fi subcontractată unei alte părți terțe fără consimțământul scris al producătorului substanței active.
Articolul 18
Reambalarea
În cazul în care substanța activă este reambalată de către producător într-un recipient care este diferit de recipientul original în ceea ce privește volumul, materialul din care este fabricat sau opacitatea la lumină, producătorul efectuează studii privind stabilitatea asupra substanței active și îi atribuie o dată de expirare sau de retestare pe baza studiilor respective.
Articolul 19
Intrarea în vigoare
Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
Se aplică de la 25 mai 2014.
Prezentul regulament este obligatoriu în toate elementele sale și se aplică direct în toate statele membre.
Adoptat la Bruxelles, 28 mai 2014.