ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
REGOLAMENT TA' DELEGA TAL-KUMMISSJONI (UE) Nru 1252/2014
tat-28 ta' Mejju 2014
li jissupplimenta d-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill fir-rigward ta' prinċipji u linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi għal prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem
(Test b'rilevanza għaż-ŻEE)
IL-KUMMISSJONI EWROPEA,
Wara li kkunsidrat it-Trattat dwar il-Funzjonament tal-Unjoni Ewropea,
Wara li kkunsidrat id-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x'jaqsam ma' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (1), u b'mod partikolari t-tielet paragrafu tal-Artikolu 47 tagħha,
Billi:
(1)
Is-sustanzi attivi kollha mmanifatturati fl-Unjoni, inklużi s-sustanzi attivi maħsuba għall-esportazzjoni, għandhom jiġu mmanifatturati skont il-prinċipji u l-linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi, li fil-preżent huma stabbiliti fil-linji gwida tekniċi dwar il-manifattura ta' sustanzi attivi, ippubblikati mill-Kummissjoni. Huwa neċessarju li jiġu stabbiliti prinċipji u linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi f'att legalment vinkolanti.
(2)
Sabiex jiġi promoss l-użu ta' standards armonizzati fuq livell globali, il-prinċipji u l-linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi għandhom jiġu stabbiliti skont il-linji gwida għas-sustanzi attivi stabbiliti mill-Konferenza Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni tal-Ħtiġiet Tekniċi għar-Reġistrazzjoni ta' Farmaċewtiċi għall-Użu mill-Bniedem.
(3)
Għandhom jiġu stabbiliti prinċipji u linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura fir-rigward tal-kwistjonijiet, l-operazzjonijiet u l-proċessi kollha li huma fundamentali sabiex tiġi determinata l-kwalità tas-sustanzi attivi, bħall-immaniġjar tal-kwalità, il-persunal, il-bini u t-tagħmir, id-dokumentazzjoni, l-immaniġjar tal-materjali, il-produzzjoni, il-kontrolli tal-kwalità waqt il-proċess, l-imballaġġ, it-tikkettar, il-kontrolli fil-laboratorju, ir-ritorn, l-ilmenti u s-sejħiet lura, l-għoti ta' kuntratti u l-imballaġġ mill-ġdid. Sabiex tiġi assigurata l-konformità ma' dawk il-prinċipji u l-linji gwida, il-manifatturi tas-sustanzi attivi għandhom ikunu meħtieġa li jistabbilixxu u jimplimentaw sistema effettiva għall-immaniġjar tal-kwalità ta' dawk is-sustanzi.
(4)
Persunal f'kundizzjonijiet mhux sanitarji, li jilbes ilbies mhux adatt jew li jipprattika attivitajiet potenzjalment kontaminanti fiż-żona tal-manifattura jista' jikkomprometti l-kwalità tas-sustanza attiva. Dan għandu jiġi evitat billi jiġu pprattikati drawwiet sanitarji u tajbin għas-saħħa li jkunu xierqa għall-operazzjonijiet tal-manifattura li jsiru. Dawk il-prattiċi għandhom ikunu previsti fis-sistema tal-immaniġjar tal-kwalità stabbilita mill-manifattur tas-sustanza attiva.
(5)
Sabiex tiġi assigurata kwalità adegwata tas-sustanza attiva, huwa neċessarju li tiġi minimizzata l-kontaminazzjoni u l-kontaminazzjoni kroċjata potenzjali billi jkun meħtieġ l-użu ta' faċilitajiet, proċessi ta' produzzjoni u kontenituri maħsuba għal dan il-għan, kif ukoll kontrolli xierqa tal-kontaminazzjoni.
(6)
Huwa importanti ħafna li tiġi evitata l-kontaminazzjoni kroċjata waqt il-produzzjoni ta' sustanzi attivi li jagħmlu ħsara lis-saħħa tal-bniedem. Il-kontaminazzjoni ta' prodotti oħra b'sustanzi attivi sensitizzanti ħafna tista' toħloq theddida serja għas-saħħa pubblika billi l-esponiment għal dawn is-sustanzi ħafna drabi jirriżulta fl-iżvilupp ta' sensittività eċċessiva u reazzjonijiet allerġiċi. Għal dik ir-raġuni, il-manifattura ta' dawk is-sustanzi attivi għandha tkun permessa li ssir biss f'żoni ta' produzzjoni separati. L-użu ta' żoni ta' produzzjoni separati jista' jkun neċessarju wkoll għall-produzzjoni ta' sustanzi attivi li jistgħu jagħmlu ħsara lis-saħħa tal-bniedem minħabba l-qawwa tagħhom jew in-natura infettiva jew tossika tagħhom. Għal dawk is-sustanzi, il-manifattur għandu jwettaq valutazzjoni tar-riskji għas-saħħa tal-bniedem u l-ħtieġa ta' żoni ta' produzzjoni separati.
(7)
Sabiex jiġu faċilitati t-traċċar, l-identifikazzjoni u s-soluzzjoni ta' problemi potenzjali relatati mal-kwalità kif ukoll sabiex tiġi verifikata l-konformità mal-prassi tajba ta' manifattura, il-manifattur għandu jżomm rekords dettaljati bil-miktub tal-proċessi kollha li jwettaq b'rabta mal-manifattura tas-sustanzi attivi, inkluż tad-devjazzjonijiet minn dawk il-proċessi.
(8)
Sabiex ikun assigurat li l-prodotti mediċinali jkollhom l-istandards xierqa ta' kwalità, sigurtà u effikaċja u sabiex tiġi protetta s-saħħa pubblika, il-manifatturi ta' sustanza attiva għandhom jikkomunikaw mingħajr dewmien kwalunkwe tibdil li jista' jaffettwa l-kwalità tas-sustanza attiva lill-manifatturi ta' prodotti mediċinali li jużaw is-sustanza attiva.
(9)
Huwa neċessarju li jkun hemm fis-seħħ proċeduri xierqa biex jiġu rreġistrati u investigati l-ilmenti relatati mal-kwalità u jitwettqu sejħiet lura tal-prodott sabiex jiġi indirizzat malajr it-tħassib dwar is-sigurtà u jitneħħew mis-suq sustanzi attivi li ma jilħqux l-istandards tal-kwalità jew jippreżentaw theddida serja għas-saħħa pubblika.
(10)
Meta l-manifattur tas-sustanza attiva jiddelega kwalunkwe parti tal-manifattura lil parti oħra, huwa importanti li jiġu ċċarati bil-miktub ir-responsabbiltajiet ta' dik il-parti l-oħra fir-rigward tal-konformità mal-prattiki tajba tal-manifattura u l-miżuri tal-kwalità,
(11)
L-applikazzjoni ta' prattiki tajba tal-manifattura għall-proċess tal-imballaġġ mill-ġdid u tat-tikkettar mill-ġdid hija neċessarja sabiex ikun evitat li s-sustanzi attivi jiġu ttkkettati b'mod żbaljat jew jiġu kontaminati fil-proċess,
ADOTTAT DAN IR-REGOLAMENT:
Artikolu 1
Kamp ta' applikazzjoni
Dan ir-Regolament jistabbilixxi l-prinċipji u l-linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi għal prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem, inklużi sustanzi attivi maħsuba għall-esportazzjoni.
Artikolu 2
Definizzjonijiet
Għall-finijiet ta' dan ir-Regolament, għandhom japplikaw id-definizzjonijiet li ġejjin:
(1)
“manifattura” tfisser kwalunkwe operazzjoni totali jew parzjali ta' riċeviment tal-materjali, produzzjoni, imballaġġ, imballaġġ mill-ġdid, tikkettar, tikkettar mill-ġdid, kontroll tal-kwalità jew rilaxx tas-sustanzi attivi, u l-kontrolli relatati;
(2)
“materjal tal-bidu ta' sustanza attiva” tfisser kwalunkwe sustanza li minnha tiġi mmanifatturata jew estratta sustanza attiva;
(3)
“sustanza intermedja ta' sustanza attiva” tfisser sustanza li tinkiseb matul il-produzzjoni ta' sustanza attiva u li tkun maħsuba għal aktar ipproċessar;
(4)
“materja prima” tfisser kwalunkwe sustanza, reaġent jew solvent li jkunu maħsubin għall-użu fil-produzzjoni ta' sustanza attiva u li s-sustanza attiva ma tiġix immanifatturata jew estratta direttament minnhom.
Artikolu 3
Immaniġjar tal-kwalità
1. Il-manifatturi tas-sustanzi attivi (“il-manifattur”) għandhom jistabbilixxu, jiddokumentaw u jimplimentaw sistema effettiva għall-immaniġjar tal-kwalità ta' dawk is-sustanzi matul l-operazzjonijiet tal-manifattura li jwettqu (il-“proċess tal-manifattura”). Is-sistema għandha tipprovdi għall-parteċipazzjoni attiva tal-persunal amministrattiv u tal-manifattura.
Is-sistema għandha tassigura li s-sustanzi attivi jissodisfaw l-ispeċifikazzjonijiet tal-kwalità u l-purità tagħhom stabbiliti skont l-Artikolu 12(1).
Is-sistema għandha tinkludi ġestjoni tar-riskju tal-kwalità.
2. Il-manifattur għandu jaħtar unità tal-kwalità li tkun indipendenti mill-unità tal-produzzjoni u li għandha tkun responsabbli għall-assigurazzjoni tal-kwalità u l-kontroll tal-kwalità.
3. Il-manifattur għandu jwettaq verifiki interni regolari u segwitu fuq is-sejbiet.
Artikolu 4
Persunal
1. Il-manifattur għandu jassigura għadd xieraq ta' persunal li jkollhom il-kwalifiki neċessarji miksuba permezz ta' edukazzjoni, taħriġ jew esperjenza sabiex iwettqu u jissorveljaw il-manifattura tas-sustanzi attivi.
2. Il-persunal għandu jipprattika sanità u iġjene tajba fiż-żona tal-manifattura. Il-persunal ma għandux jaċċessa ż-żona tal-manifattura jekk:
(a)
ikollu marda infettiva jew ikollu feriti miftuħa jew kundizzjonijiet dermatoloġiċi oħra fuq is-superfiċje esposta tal-ġisem li jistgħu jaffettwaw b'mod negattiv il-kwalità u l-purità tas-sustanza attiva;
(b)
ikun liebes ilbies li jidher maħmuġ, jew li ma jipproteġix is-sustanza attiva minn kontaminazzjoni potenzjali li tkun ġejja mill-persunal, jew li ma jipproteġix il-persunal minn esponiment għal sustanzi attivi li jistgħu jagħmlu ħsara lis-saħħa tal-bniedem;
(c)
meta jidħol fiż-żona tal-manifattura, ikun qiegħed iwettaq attivitajiet li jistgħu jikkontaminaw jew jikkompromettu mod ieħor il-kwalità tas-sustanza attiva.
Artikolu 5
Bini u faċilitajiet
1. Il-bini u l-faċilitajiet użati fil-manifattura tas-sustanzi attivi għandhom ikunu pożizzjonati, imfassla u mibnija biex jaqdu l-operazzjonijiet maħsuba u sabiex jiffaċilitaw it-tindif u l-manutenzjoni filwaqt li jitqies it-tip u l-istadju tal-manifattura li għalihom jintużaw il-bini u l-faċilitajiet.
Il-faċilitajiet u l-fluss tal-materjal u l-persunal minn ġol-faċilitajiet għandhom ikunu mfassla b'mod li jassigura li s-sustanzi u l-materjali differenti jinżammu separati u ma jikkontaminawx lil xulxin.
2. Għandha ssir manutenzjoni u tiswija sewwa fuq il-bini u għandu jinżamm f'kundizzjoni nadifa.
3. Is-sustanzi attivi sensitizzanti ħafna għandhom jiġu prodotti f'żoni ta' produzzjoni separati.
Meta jwettaq operazzjonijiet tal-produzzjoni, il-manifattur għandu jivvaluta l-ħtieġa ta' żoni ta' produzzjoni separati għal sustanzi attivi oħra li jkollhom il-potenzjal li jagħmlu ħsara lis-saħħa tal-bniedem minħabba l-qawwa tagħhom jew in-natura infettiva jew tossika tagħhom. Din il-valutazzjoni għandha tevalwa r-riskju għas-saħħa tal-bniedem li jippreżentaw dawk is-sustanzi attivi billi jitqiesu l-qawwa, it-tossiċità, l-infettività u l-proċeduri ta' minimizzazzjoni tar-riskju li jkun hemm fis-seħħ. Il-valutazzjoni għandha tiġi dokumentata bil-miktub.
Fejn il-valutazzjoni turi riskju ta' ħsara għas-saħħa tal-bniedem, is-sustanza attiva għandha tiġi prodotta f'żoni ta' produzzjoni separati.
Artikolu 6
Tagħmir
1. It-tagħmir użat fil-manifattura tas-sustanzi attivi għandu jkun iddisinjat, ta' daqs u pożizzjonat b'mod xieraq għall-użu, it-tindif, il-manutenzjoni u, fejn ikun xieraq, għas-sanitizzazzjoni tiegħu.
It-tagħmir għandu jkun mibni u jitħaddem b'mod li l-uċuħ li jiġu f'kuntatt mal-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva, is-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva jew is-sustanzi attivi ma jbiddlux il-kwalità tal-materja prima, il-materjal tal-bidu tas-sustanza attiva, is-sustanzi intermedji tas-sustanza attiva jew is-sustanzi attivi b'mod li ma jibqgħux jikkonformaw mal-ispeċifikazzjonijiet stabbiliti skont l-Artikolu 12(1).
2. Il-manifattur għandu jistabbilixxi proċeduri bil-miktub għat-tindif tat-tagħmir u l-verifika sussegwenti tal-idoneità tiegħu għall-użu fil-proċess tal-manifattura.
3. It-tagħmir ta' kontroll, użin, kejl, monitoraġġ u ttestjar li jkun essenzjali biex tiġi assigurata l-kwalità tas-sustanza attiva għandu jiġi kkalibrat skont proċeduri bil-miktub u skont skeda stabbilita.
Artikolu 7
Dokumentazzjoni u rekords
1. Il-manifattur għandu jistabbilixxi u jżomm sistema ta' dokumentazzjoni u proċeduri bil-miktub li jkopru l-proċess tal-manifattura.
Id-dokumenti kollha relatati mal-proċess tal-manifattura għandhom jiġu ppreparati, riveduti, approvati u mqassma skont proċeduri bil-miktub.
Il-manifattur għandu jżomm rekords tal-anqas tal-elementi li ġejjin b'rabta mal-proċess tal-manifattura:
(1)
it-tindif u l-użu tat-tagħmir;
(2)
l-oriġini tal-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva u s-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva;
(3)
il-kontrolli fir-rigward tal-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva u s-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva;
(4)
l-użu tal-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva u s-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva;
(5)
it-tikkettar tas-sustanzi attivi u tal-materjal tal-imballaġġ;
(6)
l-istruzzjonijiet dwar il-produzzjoni prinċipali;
(7)
il-produzzjoni u l-kontroll tal-lottijiet;
(8)
il-kontrolli fil-laboratorju.
Il-ħruġ, ir-reviżjoni, is-sostituzzjoni u l-irtirar ta' dokumenti relatati mal-proċess tal-manifattura għandhom ikunu kkontrollati, u għandhom jinżammu rekords tar-reviżjoni, is-sostituzzjoni u l-irtirar tagħhom.
2. L-attivitajiet kollha relatati mal-kwalità li jitwettqu matul il-proċess tal-manifattura għandhom jiġu rreġistrati fil-ħin li jitwettqu. Kwalunkwe devjazzjoni mill-proċeduri bil-miktub imsemmija fl-Artikolu 7(1) għandha tiġi dokumentata u spjegata. Id-devjazzjonijiet li jaffettwaw il-kwalità tas-sustanza attiva jew li jostakolaw lis-sustanza attiva milli tissodisfa l-ispeċifikazzjonijiet imsemmija fl-Artikolu 12(1) għandhom jiġu investigati, u l-investigazzjoni u l-konklużjonijiet tagħha għandhom jiġu dokumentati.
3. Wara li jwettaq l-operazzjonijiet ta' produzzjoni u kontroll, il-manifattur għandu jżomm ir-rekords kollha tal-produzzjoni u kontroll għal tal-anqas sena wara d-data ta' skadenza tal-lott. Għal sustanza attiva b'dati għall-ittestjar mill-ġdid, il-manifattur għandu jżomm rekords għal tal-anqas tliet snin wara li l-lott sħiħ ikun tqiegħed fis-suq.
Artikolu 8
Immaniġjar tal-materjali
1. Il-manifattur għandu jkollu fis-seħħ proċeduri bil-miktub sabiex jassigura l-kwalità tal-materjal li jidħol, li jkopru l-elementi li ġejjin:
(1)
ir-riċeviment;
(2)
l-identifikazzjoni;
(3)
il-kwarantina;
(4)
il-ħażna;
(5)
l-immaniġġjar;
(6)
it-teħid tal-kampjuni;
(7)
l-ittestjar;
(8)
l-approvazzjoni;
(9)
iċ-ċaħda.
2. Il-manifattur għandu jkollu fis-seħħ sistema sabiex jevalwa l-fornituri ta' materjal kritiku.
Artikolu 9
Produzzjoni u kontroll waqt il-proċess
1. L-operazzjonijiet tal-produzzjoni għandhom ikunu soġġetti għal kontrolli sabiex jiġi mmonitorjat u aġġustat il-proċess tal-produzzjoni jew biex jiġi vverifikat li s-sustanza attiva tikkonforma mal-ispeċifikazzjonijiet tal-kwalità u l-purità skont l-Artikolu 12(1). L-operazzjonijiet tal-produzzjoni li jkunu kritiċi sabiex jiġi assigurat li s-sustanza attiva tissodisfa l-ispeċifikazzjonijiet imsemmija fl-Artikolu 12(1) għandhom jitwettqu taħt is-superviżjoni viżwali ta' persunal kwalifikat jew ikunu soġġetti għal kontroll ekwivalenti.
2. L-użin u l-kejl tal-materja prima u tal-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva għandu jkun preċiż u għandu jitwettaq b'mod li ma jaffettwax l-idoneità għall-użu tagħhom.
3. L-operazzjonijiet tal-produzzjoni, inkluża kwalunkwe operazzjoni wara l-purifikazzjoni tas-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva jew tas-sustanza attiva, għandhom jitwettqu b'mod li l-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva, is-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva u s-sustanzi attivi ma jkunux jistgħu jiġu kkontaminati minn materjali oħra.
Artikolu 10
Imballaġġ u tikkettar
1. Il-kontenituri għandhom jipprovdu protezzjoni adegwata kontra d-deterjorament jew il-kontaminazzjoni tas-sustanza attiva mill-mument li tiġi ppakkjata s-sustanza attiva sal-mument li tintuża fil-manifattura ta' prodotti mediċinali.
2. Il-ħażna, l-istampar u l-użu tat-tikketti fuq l-imballaġġ tas-sustanzi attivi għandhom ikunu kkontrollati. It-tikketti għandhom jinkludu l-informazzjoni neċessarja sabiex tiġi assigurata l-kwalità tas-sustanza attiva.
Artikolu 11
Tqegħid fis-suq
Sustanza attiva għandha titqiegħed fis-suq biss wara li tkun ġiet rilaxxata għall-bejgħ mill-unità responsabbli mill-kwalità.
Artikolu 12
Kontrolli fil-laboratorju
1. Il-manifattur għandu jistabbilixxi speċifikazzjonijiet għall-kwalità u l-purità tas-sustanzi attivi li jimmanifattura u għall-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva u s-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva użati f'dak il-proċess.
2. Għandhom jitwettqu testijiet fil-laboratorju sabiex tiġi verifikata l-konformità mal-ispeċifikazzjonijiet imsemmija f'paragrafu 1.
Il-manifattur għandu joħroġ ċertifikati tal-analiżi għal kull lott ta' sustanza attiva fuq talba ta':
(a)
l-awtoritajiet kompetenti ta' Stat Membru;
(b)
manifatturi ta' sustanzi attivi forniti direttament jew indirettament mas-sustanza attiva għall-iskop ta' aktar ipproċessar, imballaġġ, imballaġġ mill-ġdid, tikkettar jew tikkettar mill-ġdid tas-sustanza attiva;
(c)
distributuri u sensara ta' sustanzi attivi;
(d)
manifatturi ta' prodotti mediċinali forniti direttament jew indirettament mas-sustanza attiva.
3. Il-manifattur għandu jimmonitorja l-istabbiltà tas-sustanza attiva permezz ta' studji dwar l-istabbilità. Id-dati għall-iskadenza jew l-ittestjar mill-ġdid tas-sustanzi attivi għandhom jiġu stabbiliti abbażi ta' evalwazzjoni tad-dejta miksuba mill-istudji dwar l-istabbiltà. Kampjuni tas-sustanza attiva identifikati b'mod xieraq għandhom jinżammu skont pjan għat-teħid tal-kampjuni li jiġi stabbilit fuq il-bażi taż-żmien kemm iddum tajba s-sustanza attiva.
Artikolu 13
Validazzjoni
Il-manifattur għandu jistabbilixxi u jimplimenta politika ta' validazzjoni għal dawk il-proċessi u l-proċeduri li jkunu kritiċi sabiex jiġi assigurat li s-sustanza attiva tissodisfa l-ispeċifikazzjonijiet tal-kwalità u l-purità stabbiliti skont l-Artikolu 12(1).
Artikolu 14
Kontroll tal-bidliet
1. Il-manifattur għandu jevalwa l-impatt potenzjali fuq il-kwalità tas-sustanza attiva, ta' kwalunkwe bidla fil-proċess tal-manifattura li tista' taffettwa l-produzzjoni u l-kontroll tas-sustanza attiva, qabel ma jimplimenta dawk il-bidliet.
2. Ma għandhomx jiġu implimentati bidliet fil-proċess tal-manifattura li jaffettwaw b'mod negattiv il-kwalità tas-sustanza attiva.
3. Il-manifattur ta' sustanza attiva għandu jinnotifika mingħajr dewmien lill-manifatturi tal-prodotti mediċinali li lilhom huwa jipprovdi s-sustanza attiva, dwar kwalunkwe tibdil fil-proċess tal-manifattura li jista' jaffettwa l-kwalità tas-sustanza attiva.
Artikolu 15
Rifjut u ritorn
1. Il-lottijiet ta' sustanzi attivi u sustanzi intermedji ta' sustanzi attivi li ma jikkonformawx mal-ispeċifikazzjonijiet stabbiliti skont l-Artikolu 12(1) għandhom jiġu rifjutati, tikkettati bħala tali u jitpoġġew fi kwarantina.
2. Il-manifattur li jerġa' jipproċessa jew jerġa' jaħdem lottijiet rifjutati ta' sustanza attiva li ma jikkonformawx mal-ispeċifikazzjonijiet, jew jirkupra materja prima u solventi għall-użu mill-ġdid fil-proċess tal-manifattura, għandu jsegwi l-proċeduri stabbiliti skont l-Artikolu 7(1) u għandu jwettaq kontrolli xierqa biex jassigura li:
(a)
is-sustanza attiva pproċessata mill-ġdid jew maħduma mill-ġdid tissodisfa l-ispeċifikazzjonijiet stabbiliti skont l-Artikolu 12(1);
(b)
il-materja prima u s-solventi rkuprati jkunu adatti għall-użu maħsub tagħhom fil-proċess tal-manifattura.
3. Is-sustanzi attivi ritornati għandhom jiġu identifikati bħala tali u jitpoġġew fi kwarantina.
Artikolu 16
Ilmenti u sejħiet lura
1. Il-manifattur għandu jirreġistra u jinvestiga l-ilmenti kollha relatati mal-kwalità.
2. Il-manifattur għandu jistabbilixxi proċeduri għas-sejħa lura ta' sustanzi attivi mis-suq.
3. F'każ li s-sustanza attiva msejħa lura toħloq riskju serju għas-saħħa pubblika, il-manifattur għandu jinforma mingħajr dewmien lill-awtoritajiet kompetenti.
Artikolu 17
Manifattura b'kuntratt
1. Operazzjoni tal-manifattura jew operazzjoni marbuta magħha li trid titwettaq f'isem il-manifattur tas-sustanza attiva minn parti oħra (“il-manifattur b'kuntratt”) għandha tkun is-suġġett ta' kuntratt bil-miktub.
Il-kuntratt għandu jiddefinixxi b'mod ċar ir-responsabbiltajiet tal-manifattur b'kuntratt fir-rigward tal-prassi tajba ta' manifattura.
2. Il-manifattur tas-sustanza attiva għandu jikkontrolla li l-operazzjonijiet imwettqa minn manifattur b'kuntratt jikkonformaw mal-prassi tajba ta' manifattura.
3. Operazzjoni tal-manifattura jew operazzjoni marbuta magħha li tkun ġiet iddelegata lil manifattur b'kuntratt ma għandhiex tiġi subkuntrattata lil parti terza mingħajr il-kunsens bil-miktub tal-manifattur tas-sustanza attiva.
Artikolu 18
Imballaġġ mill-ġdid
Fejn is-sustanza attiva tiġi ppakkjata mill-ġdid minn manifattur f'kontenitur li jvarja mill-kontenitur oriġinali fir-rigward tal-volum tiegħu, jew il-materjal li jkun magħmul minnu, jew l-opaċità tiegħu għad-dawl, huwa għandu jwettaq studji tal-istabbiltà fuq is-sustanza attiva u jassenja data ta' skadenza jew tal-ittestjar mill-ġdid għaliha fuq il-bażi ta' dawk l-istudji.
Artikolu 19
Dħul fis-seħħ
Dan ir-Regolament jidħol fis-seħħ fl-għoxrin jum wara dak tal-pubblikazzjoni tiegħu f'Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea.
Huwa għandu japplika mill-25 ta' Mejju 2015.
Dan ir-Regolament jorbot fl-intier tiegħu u japplika direttament fl-Istati Membri kollha.
Magħmul fi Brussell, it-28 ta' Mejju 2014.