ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 357/2014 НА КОМИСИЯТА
от 3 февруари 2014 година
за допълване на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета и Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета по отношение на случаите, в които може да се наложи изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаване на разрешение за търговия
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 22б от нея,
като взе предвид Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата (2), и по-специално член 10б от него,
като има предвид, че:
(1)
Решенията за предоставяне на разрешения за лекарствени продукти следва да се вземат въз основа на обективни критерии за качество, безопасност и ефикасност на съответните лекарствени продукти, за да се гарантира, че на пазара се предлагат и на пациентите се прилагат само лекарствени продукти с високо качество. Следователно новите лекарствени продукти трябва да бъдат обект на задълбочени проучвания, включително клинични изпитвания за ефикасност преди разрешаването им.
(2)
Съгласно член 21а, буква е) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) от Регламент (ЕО) № 726/2004 в определени случаи може да бъде необходимо наличните към момента на предоставяне на разрешението данни да бъдат допълнени с информация относно ефикасността на лекарствения продукт във връзка с опасения, чието отстраняване не е било възможно преди предоставянето на разрешението за търговия. Освен това в съответствие с член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 наличието на нова информация, получена след като разрешението е предоставено, може да наложи основно преразглеждане на предходните оценки на ефикасността, както и привеждане на допълнителни потвърждаващи ефикасността данни, като в същото време разрешението за търговия се запазва. И в двата случая националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата и Комисията (наричани по-нататък „компетентните органи“) могат да изискат от титуляря на разрешението за търговия да проведе проучване за ефикасност след получаване на разрешението.
(3)
Задължението за провеждане на такова проучване следва да бъде продиктувано от наличието на аргументирани опасения от научно естество, които могат да имат пряко отношение към запазването на разрешението за търговия. Това задължение не следва да бъде използвано като основание за по-ранно предоставяне на разрешение за търговия. Съгласно член 22а, параграф 1 от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004 задължението за провеждане на подобно проучване следва да се обоснове поотделно за всеки конкретен случай, като се вземат предвид характеристиките на лекарствения продукт и наличните данни. Проучването следва да осигури на компетентните органи и на титуляря на разрешението за търговия необходимата информация с цел или да се допълнят първоначално представените данни, или да се провери дали разрешението за търговия следва да се запази в първоначалния си вид, да се промени действието му, временно да се спре или да се отмени въз основа на новите данни от проучването.
(4)
С разпоредбите на член 22б от Директива 2001/83/ЕО и член 10б от Регламент (ЕО) № 726/2004 Комисията се оправомощава да определи случаите, в които може да бъде наложено изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение. В интерес на прозрачността и правната сигурност, както и с оглед на развитието на научните познания е целесъобразно да се изготви списък на конкретните случаи и обстоятелства, които биха могли да се вземат под внимание.
(5)
В различни терапевтични области като начин за определяне на ефикасността на лекарствените продукти при клинични изследвания за проучване или потвърждаване на резултати се използват алтернативни крайни точки за ефикасност, като например биомаркери или намаляване на размера на туморите при онкологичните заболявания. За обосноваването на оценката въз основа на тези алтернативни крайни точки за ефикасност може да са необходими допълнителни данни относно ефикасността, събрани след предоставянето на разрешението, с цел да се провери въздействието на конкретната интервенция върху клиничните резултати или развитието на заболяването. Може да е необходимо също така да се провери дали данните за преживяемостта по време на периода след предоставянето на разрешението опровергават или, напротив, потвърждават резултатите, установени въз основа на алтернативните крайни точки за ефикасност.
(6)
Някои лекарствени продукти редовно се използват в комбинация с други. Макар че заявителите, кандидатстващи за разрешително за търговия, следва да включат ефекта от тези комбинации в обхвата на клиничните изследвания, в много случаи не е необходимо, нито е оправдано да се изследват всички възможни комбинации, включени в разрешението за търговия преди предоставянето му. Вместо това научната оценка може да стъпи частично върху екстраполацията на вече съществуващи данни. В някои случаи за конкретни комбинации може да е уместно да се съберат допълнителни клинични доказателства след получаването на разрешението, ако чрез проучванията могат да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати до този момент. Това се отнася по-специално за комбинациите, които се използват или се очаква да се използват в ежедневната медицинска практика.
(7)
При основните клинични изследвания, провеждани преди предоставянето на разрешение за търговия, гарантирането на солиден и представителен обхват на всички различни групи от пациенти, към които се прилага лекарственият продукт, може да се окаже трудна задача. Това не винаги обезсилва цялостния благоприятен резултат от оценката на ползите и рисковете на продукта към момента на разрешаването му. За някои определени групи обаче, при които се наблюдава повече несигурност, що се отнася до ползите, може да бъде необходима допълнителна обосновка на ефективността, както и провеждане на специално насочени клинични изследвания на етапа след предоставяне на разрешението.
(8)
В общия случай липсва задължително изискване за дългосрочно проследяване на ефикасността на лекарствените продукти като част от проучванията, провеждани след разрешаването им, дори за лекарствените продукти, разрешени за хронични заболявания. В много случаи въздействието на даден лекарствен продукт отслабва с течение на времето, което налага промяна в терапията. Същевременно това не компрометира непременно съотношението между ползите и рисковете при този лекарствен продукт, нито благоприятния ефект от него до този момент. В изключителни случаи, когато потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на положителното съотношение между ползите и рисковете от дадена интервенция, следва да бъде наложено изискването за провеждане на проучвания след разрешаването на лекарствените продукти. Пример за такива случаи са иновативните терапии, при които се предполага, че интервенцията ще доведе до изменение в развитието на заболяването.
(9)
Като изключение, провеждането на проучвания в ежедневната медицинска практика може да се изисква, когато са налице ясни доказателства, че установените чрез рандомизирани контролирани клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от условията на реалната среда или реалната употреба на продукта или когато конкретният научен аспект, представляващ интерес, може да бъде проучен най-добре чрез данни, осигурявани в хода на ежедневната медицинска практика. Освен това провеждането на проучвания на ефикасността по отношение на защитната функция на ваксините не винаги е възможно. Вместо това могат да се използват оценките от прогнозните проучвания на ефективността, провеждани по време на имунизационните кампании след разрешаването на продукта, за да се получат допълнителни данни за това доколко дадена ваксина може да осигури краткосрочна или дългосрочна защита.
(10)
По време на жизнения цикъл на даден разрешен лекарствен продукт може да настъпят съществени промени в стандартите по отношение на диагностицирането, терапията или профилактиката на дадено заболяване, които да доведат до необходимост от възобновяване на дискусията относно установеното съотношение между рисковете и ползите при този продукт. Съдът на Европейския съюз постанови, че промяната в съществуващия сред медицинската общност консенсус по отношение на подходящите критерии за оценка на терапевтичната ефективност на даден лекарствен продукт може да се разглежда като наличие на конкретни и обективни фактори, които могат да се превърнат в основание за неблагоприятна оценка на съотношението между ползите и рисковете от конкретния продукт (3). Следователно може да възникне необходимост от нови доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт с цел да се запази благоприятната оценка на съотношението на ползите и рисковете от него. Аналогично, ако натрупаните познания за конкретно заболяване или за фармакологията на даден лекарствен продукт поставят под въпрос критериите, използвани за установяването на неговата ефикасност към момента на предоставяне на разрешението за търговия, може да се обмисли необходимостта от провеждане на допълнителни проучвания.
(11)
За да бъдат събрани съдържателни данни, е необходимо е да се гарантира, че проучванията за ефикасност, които ще бъдат провеждани след предоставянето на разрешение за търговия, ще бъдат насочени към решаване на конкретния проблем.
(12)
Компетентните органи могат да наложат задължения за гарантиране или потвърждаване на ефикасността на лекарствен продукт за хуманна употреба в контекста на разрешение за търговия, предоставено при определени условия, и/или разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства или в резултат на процедура, започната съгласно членове 31 и 107и от Директива 2001/83/ЕО или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004. Освен това може да е необходимо титулярите на разрешения за търговия с лекарствен продукт за модерна терапия или лекарствен продукт за педиатрична употреба да се съобразят с определени мерки, за да се гарантира проследяването на ефикасността. Това поражда необходимост от провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение за търговия. Необходимостта от тези проучвания следва да бъде оценена в контекста на тези процедури и независимо от случаите и обстоятелствата, посочени в настоящия регламент,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
1. В съответствие с член 21а, буква е) и член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията могат на наложат на титуляр на разрешение за търговия изискването за провеждане на проучване за ефикасност след получаването на разрешението:
а)
когато по отношение на определени аспекти, свързани с ефикасността на лекарствения продукт, са установени опасения, които могат да бъдат отстранени само след пускането на пазара на лекарствения продукт;
б)
когато познанията по отношение на конкретното заболяване, клиничната методология или употребата на даден лекарствен продукт в реални условия показват, че може да е необходимо предишните оценки на ефикасността да бъдат преразгледани основно.
2. Националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията прилагат само параграф 1, когато възникне един или когато възникнат няколко от следните случаи:
а)
първоначалната оценка на ефикасността е въз основа на алтернативни крайни точки за ефикасност, поради което е необходима проверка на ефекта от интервенцията върху клиничните резултати или развитието на заболяването или потвърждение на предишни предположения относно ефикасността;
б)
по отношение на лекарствените продукти, използвани в комбинация с други лекарствени продукти, е налице необходимост от допълнителни данни относно ефикасността, за да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати към момента на разрешаването на лекарствения продукт;
в)
по отношение на определени групи от пациенти са налице съмнения относно ефикасността на лекарствения продукт, които не са могли да бъдат отстранени преди предоставянето на разрешението за търговия и по отношение на които са необходими допълнителни клинични доказателства;
г)
потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на благоприятната оценка на съотношението между ползите и рисковете от лекарствения продукт;
д)
доказаните чрез клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от употребата на лекарствения продукт в реални условия или, по отношение на ваксините - провеждането на проучвания за ефикасност относно защитната функция на ваксините не е било възможно;
е)
налице е промяна в познанията относно дадено заболяване или относно фармакологията на даден лекарствен продукт, която налага получаването на допълнителни доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт;
ж)
налице са нови конкретни и обективни научни фактори, които могат да бъдат основание за основно преразглеждане на предишните оценки на ефикасността.
3. Случаите, посочени в параграфи 1 и 2, не засягат налагането на задължение на титуляря на разрешение за търговия за провеждане на проучване за ефикасност след получаване на разрешението в контекста на някой от следните случаи:
а)
разрешение за търговия, предоставено при определени условия в съответствие с член 14, параграф 7 от Регламент (ЕО) № 726/2004;
б)
разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства и при определени условия в съответствие с член 14, параграф 8 от Регламент (ЕО) № 726/2004 или член 22 от Директива 2001/83/ЕО;
в)
разрешение за търговия, предоставено за лекарствен продукт за модерна терапия, в съответствие с член 14 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета (4);
г)
педиатрична употреба на лекарствен продукт в съответствие с член 34, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета (5);
д)
процедура, започната в съответствие член 31 или 107и от Директива 2001/83/ЕО, или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 2
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 3 февруари 2014 година.
REGOLAMENTO DELEGATO (UE) N. 357/2014 DELLA COMMISSIONE
del 3 febbraio 2014
che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio e il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda le situazioni nelle quali possono essere imposti studi sull'efficacia successivamente all'autorizzazione
(Testo rilevante ai fini del SEE)
LA COMMISSIONE EUROPEA,
visto il trattato sul funzionamento dell'Unione europea,
vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (1), in particolare l'articolo 22 ter,
visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l'agenzia europea per i medicinali (2), in particolare l'articolo 10 ter,
considerando quanto segue:
(1)
È opportuno che decisioni in materia di autorizzazione di medicinali siano prese in base a criteri obiettivi di qualità, sicurezza ed efficacia del medicinale in questione, al fine di garantire che siano immessi sul mercato e somministrati ai pazienti solo medicinali di alto livello qualitativo. Ne consegue che i medicinali nuovi devono essere sottoposti a studi approfonditi, comprese le sperimentazioni cliniche, prima di venire autorizzati.
(2)
In forza dell'articolo 21 bis, lettera f), della direttiva 2001/83/CE e dell'articolo 9, paragrafo 4, lettera c quater) del regolamento (CE) n. 726/2004 può essere necessario in determinate situazioni integrare i dati disponibili al momento dell'autorizzazione con informazioni aggiuntive relative all'efficacia del medicinale al fine di risolvere problematiche che non potevano trovare risposta prima del rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Inoltre, in conformità all'articolo 22 bis, paragrafo 1, lettera b) della direttiva 2001/83/CE e all'articolo 10 bis, paragrafo 1, lettera b) del regolamento (CE) n. 726/2004, le informazioni successive all'autorizzazione possono imporre revisioni significative delle precedenti valutazioni dell'efficacia e richiedere dati sull'efficienza aggiuntivi a conferma, mentre resta valida l'autorizzazione all'immissione in commercio. In entrambe le situazioni le competenti autorità nazionali, l'Agenzia europea per i medicinali e la Commissione (nel seguito «le autorità competenti») possono imporre al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione.
(3)
L'obbligo di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione dovrebbe riguardare determinate problematiche scientifiche ben argomentate, tali da avere un impatto diretto sul mantenimento in vigore dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Esso non andrebbe usato come giustificazione per il rilascio anzitempo di un'autorizzazione all'immissione in commercio. A termini dell'articolo 22 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE e dell'articolo 10 bis, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004 l'obbligo di effettuare tale studio dovrebbe essere giustificato caso per caso tenendo conto delle proprietà del medicinale e dei dati disponibili. Lo studio dovrebbe fornire alle autorità competenti e al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio le informazioni necessarie al fine di integrare le evidenze iniziali o di verificare se mantenere in vigore l'autorizzazione all'immissione in commercio nella sua forma originale oppure con modifiche, o se essa vada sospesa o revocata in base ai nuovi dati risultanti dallo studio.
(4)
L'articolo 22 ter della direttiva 2001/83/CE e l'articolo 10 ter del regolamento (CE) n. 726/2004 conferiscono alla Commissione il potere di specificare le situazioni nelle quali possono essere imposti studi sull'efficacia successivamente all'autorizzazione. Nell'interesse della trasparenza e della certezza del diritto, nonché alla luce degli sviluppi delle conoscenze scientifiche, risulta opportuno stilare un elenco delle specifiche situazioni e circostanze da esaminare.
(5)
In diversi settori terapeutici sono stati usati end-point surrogati, quali i biomarcatori o la riduzione del tumore in oncologia, come strumenti atti a definire l'efficacia dei medicinali in studi clinici esplorativi o confermativi. Per convalidare le valutazioni in base a tali end-point può essere opportuno generare ulteriori dati relativi all'efficienza nella fase successiva all'autorizzazione, per verificare l'impatto dell'intervento sull'esito clinico o sul progredire della patologia. Può altresì essere necessario verificare se i dati generali sulla sopravvivenza nella fase successiva all'autorizzazione smentiscano o confermino l'esito dell'end-point surrogato.
(6)
Alcuni medicinali possono venire usati regolarmente in associazione con altri medicinali. Se da un lato vige la presunzione che il richiedente dell'autorizzazione abbia preso in considerazione gli effetti di tali associazioni negli studi clinici, dall'altro non viene frequentemente imposto, né è opportuno, lo studio esaustivo, nella fase precedente l'autorizzazione, di tutte le possibili associazioni ammesse in termini generali dall'autorizzazione all'immissione in commercio. La valutazione scientifica può invece fondarsi in parte su un'estrapolazione a partire dai dati esistenti. In alcuni casi può essere opportuno raccogliere ulteriori evidenze cliniche successivamente all'autorizzazione per determinate associazioni specifiche, se tali studi possono chiarire un dubbio che non ha ancora trovato risposta. Tale approccio ha particolare valore se tali associazioni vengono usate, o ne è previsto l'uso, nella pratica medica quotidiana.
(7)
Nel corso degli studi clinici fondamentali effettuati prima del rilascio dell'autorizzazione può essere difficile raccogliere grandi numeri di soggetti che rappresentino tutte le diverse sottopopolazioni alle quali viene somministrato il medicinale. Tale aspetto può non pregiudicare a priori un rapporto rischio-beneficio complessivamente positivo al momento dell'autorizzazione. Però per alcune specifiche sottopopolazioni, per le quali sono stati avanzati dubbi sui benefici, può rendersi necessaria un'ulteriore convalida dell'efficacia mediante studi clinici appositamente mirati nella fase successiva all'autorizzazione.
(8)
In circostanze normali non esiste un obbligo normativo di monitorare a lungo termine l'efficacia dei medicinali nell'ambito della sorveglianza successiva all'autorizzazione, neanche per i medicinali autorizzati per patologie croniche. In molti casi gli effetti di un medicinale declinano nel tempo, il che impone di rivedere la terapia. Ciò però non pregiudica a priori il rapporto rischio-beneficio del medicinale e la valutazione dell'effetto benefico esercitato fino ad un certo punto temporale. In casi eccezionali andrebbero imposti studi successivi all'autorizzazione laddove una potenziale inefficacia a lungo termine possa suscitare dubbi sul fatto che il rapporto rischio-beneficio dell'intervento resti favorevole. Tale caso potrebbe applicarsi alle terapie innovative, nelle quali vige la presunzione che gli interventi andranno a modificare il decorso della malattia.
(9)
In situazioni eccezionali potrebbero venire imposti studi che riguardano la pratica medica quotidiana, laddove esista una chiara evidenza che i benefici di un medicinale, dimostrati nel corso di sperimentazioni cliniche controllate randomizzate, possano risentire in misura significativa delle condizioni d'uso vigenti nella realtà, o nei casi in cui il migliore approccio per trovare risposta ad un dubbio scientifico specifico consista nell'accedere a dati raccolti nel corso della pratica medica quotidiana. Inoltre, non è sempre possibile effettuare studi sull'efficacia protettiva dei vaccini. Quale alternativa si potrebbero usare stime dell'efficacia ottenute con studi prospettivi effettuati nel corso delle campagne di vaccinazione successivamente all'autorizzazione, al fine di ottenere una migliore conoscenza dell'effettiva capacità del vaccino di conferire una protezione a breve o a lungo termine.
(10)
Durante il ciclo di vita di un medicinale autorizzato possono intervenire cambiamenti significativi degli standard sanitari di diagnosi, cura o prevenzione di una patologia, facendo insorgere la necessità di riaprire il dibattito sul rapporto rischio-beneficio accertato del medicinale. La Corte di giustizia ha sentenziato che l'evoluzione del consenso all'interno della comunità medica in merito agli opportuni criteri di valutazione dell'effetto terapeutico di un medicinale può costituire un elemento concreto e oggettivo su cui basare la conclusione che il rapporto benefici/rischi del medicinale in questione sia negativo (3). Può di conseguenza diventare necessario fornire nuove prove dell'efficacia del medicinale per confermare che il rapporto rischio-beneficio è favorevole. Analogamente, si possono prospettare studi aggiuntivi se progressi nella comprensione della patologia o della farmacologia di un medicinale hanno fatto nascere dubbi sulla validità dei criteri usati per stabilire l'efficacia del medicinale al momento del rilascio dell'autorizzazione.
(11)
Per ottenere dati significativi è necessario garantire che la progettazione di uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione sia adatta a trovare soluzione ai dubbi scientifici che esso è chiamato a risolvere.
(12)
Le autorità competenti possono imporre obblighi al fine di accertare o confermare l'efficacia di un medicinale per uso umano nel contesto di un'autorizzazione all'immissione al commercio soggetta a determinate condizioni e/o rilasciata in circostanze eccezionali, o quando essa sia il risultato di una procedura esperita a termini degli articoli 31 e 107 decies della direttiva 2001/83/CE o dell'articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004. Inoltre i titolari di un'autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale per terapie avanzate o di un medicinale per uso pediatrico possono dover sottostare a specifiche disposizioni per garantire il monitoraggio successivo dell'efficacia. Ne consegue che è necessario effettuare uno studio sull'efficacia successivamente all'autorizzazione. La necessità di tale studio va valutata nel contesto delle procedure sopraindicate e a prescindere dalle specifiche situazioni e circostanze menzionate nel presente regolamento,
HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
Articolo 1
1. Le autorità nazionali competenti, l'Agenzia europea per i medicinali o la Commissione europea possono imporre al titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione in conformità all'articolo 21 bis, lettera f) e all'articolo 22 bis, paragrafo 1, lettera b) della direttiva 2001/83/CE, nonché all'articolo 9, paragrafo 4, lettera c quater) e all'articolo 10 bis, paragrafo 1, lettera b) del regolamento (CE) n. 726/2004:
a)
se sono state identificate problematiche relative ad alcuni aspetti dell'efficacia del medicinale che possono essere risolte solo dopo l'immissione in commercio del medicinale;
b)
se la comprensione della patologia, della metodologia clinica o dell'uso del medicinale in condizioni reali indicano che le precedenti valutazioni di efficacia possano dover essere riviste in misura significativa.
2. Le autorità nazionali competenti, l'Agenzia europea per i medicinali o la Commissione applicano il paragrafo 1 solo in presenza di uno o più tra i casi seguenti:
a)
una valutazione iniziale di efficacia fondata su end-point surrogati, tale da richiedere la verifica dell'impatto dell'intervento sull'esito clinico o sul progredire della patologia o la conferma dei precedenti presupposti in materia di efficacia;
b)
nel caso di medicinali usati in associazione con altri medicinali, se sono necessari ulteriori dati sull'efficacia per chiarire dubbi che non erano stati affrontati quando era stato autorizzato il medicinale;
c)
dubbi sull'efficacia del medicinale in alcune sottopopolazioni che non era possibile risolvere prima dell'autorizzazione all'immissione in commercio e che impongono di raccogliere ulteriori evidenze cliniche;
d)
potenziale inefficacia a lungo termine, tale da suscitare dubbi sul fatto che il rapporto rischio-beneficio del medicinale resti favorevole;
e)
se i benefici del medicinale dimostrati nel corso di sperimentazioni cliniche possono risentire in misura significativa dell'uso del medicinale in condizioni reali o, nel caso dei vaccini, se non è stato possibile effettuare studi sull'efficacia della protezione;
f)
un cambiamento del modo di intendere gli standard sanitari di una patologia o la farmacologia di un prodotto, tale da richiedere prove aggiuntive della sua efficacia;
g)
nuovi fattori scientifici concreti e oggettivi tali da indurre a ritenere che le precedenti valutazioni di efficacia possano dover essere riviste in misura significativa.
3. Le situazioni esposte ai paragrafi 1 e 2 non pregiudicano l'imposizione al titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio dell'obbligo di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione nel contesto di qualsiasi situazione tra le seguenti:
a)
un'autorizzazione all'immissione in commercio soggetta a determinate condizioni a termini dell'articolo 14, paragrafo 7 del regolamento (CE) n. 726/2004;
b)
un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata in circostanze eccezionali e fatte salve determinate condizioni in forza dell'articolo 14, paragrafo 8 della direttiva (CE) n. 726/2004 o dell'articolo 22 della direttiva 2001/83/CE;
c)
un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata per un medicinale per una terapia avanzata in forza dell'articolo 14 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio (4);
d)
l'uso pediatrico di un medicinale in conformità all'articolo 34, paragrafo 2 del regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio (5);
e)
una procedura esperita a termini degli articoli 31 o 107 decies della direttiva 2001/83/CE o dell'articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 2
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
Fatto a Bruxelles, il 3 febbraio 2014