ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 357/2014 НА КОМИСИЯТА
от 3 февруари 2014 година
за допълване на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета и Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета по отношение на случаите, в които може да се наложи изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаване на разрешение за търговия
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 22б от нея,
като взе предвид Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата (2), и по-специално член 10б от него,
като има предвид, че:
(1)
Решенията за предоставяне на разрешения за лекарствени продукти следва да се вземат въз основа на обективни критерии за качество, безопасност и ефикасност на съответните лекарствени продукти, за да се гарантира, че на пазара се предлагат и на пациентите се прилагат само лекарствени продукти с високо качество. Следователно новите лекарствени продукти трябва да бъдат обект на задълбочени проучвания, включително клинични изпитвания за ефикасност преди разрешаването им.
(2)
Съгласно член 21а, буква е) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) от Регламент (ЕО) № 726/2004 в определени случаи може да бъде необходимо наличните към момента на предоставяне на разрешението данни да бъдат допълнени с информация относно ефикасността на лекарствения продукт във връзка с опасения, чието отстраняване не е било възможно преди предоставянето на разрешението за търговия. Освен това в съответствие с член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 наличието на нова информация, получена след като разрешението е предоставено, може да наложи основно преразглеждане на предходните оценки на ефикасността, както и привеждане на допълнителни потвърждаващи ефикасността данни, като в същото време разрешението за търговия се запазва. И в двата случая националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата и Комисията (наричани по-нататък „компетентните органи“) могат да изискат от титуляря на разрешението за търговия да проведе проучване за ефикасност след получаване на разрешението.
(3)
Задължението за провеждане на такова проучване следва да бъде продиктувано от наличието на аргументирани опасения от научно естество, които могат да имат пряко отношение към запазването на разрешението за търговия. Това задължение не следва да бъде използвано като основание за по-ранно предоставяне на разрешение за търговия. Съгласно член 22а, параграф 1 от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004 задължението за провеждане на подобно проучване следва да се обоснове поотделно за всеки конкретен случай, като се вземат предвид характеристиките на лекарствения продукт и наличните данни. Проучването следва да осигури на компетентните органи и на титуляря на разрешението за търговия необходимата информация с цел или да се допълнят първоначално представените данни, или да се провери дали разрешението за търговия следва да се запази в първоначалния си вид, да се промени действието му, временно да се спре или да се отмени въз основа на новите данни от проучването.
(4)
С разпоредбите на член 22б от Директива 2001/83/ЕО и член 10б от Регламент (ЕО) № 726/2004 Комисията се оправомощава да определи случаите, в които може да бъде наложено изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение. В интерес на прозрачността и правната сигурност, както и с оглед на развитието на научните познания е целесъобразно да се изготви списък на конкретните случаи и обстоятелства, които биха могли да се вземат под внимание.
(5)
В различни терапевтични области като начин за определяне на ефикасността на лекарствените продукти при клинични изследвания за проучване или потвърждаване на резултати се използват алтернативни крайни точки за ефикасност, като например биомаркери или намаляване на размера на туморите при онкологичните заболявания. За обосноваването на оценката въз основа на тези алтернативни крайни точки за ефикасност може да са необходими допълнителни данни относно ефикасността, събрани след предоставянето на разрешението, с цел да се провери въздействието на конкретната интервенция върху клиничните резултати или развитието на заболяването. Може да е необходимо също така да се провери дали данните за преживяемостта по време на периода след предоставянето на разрешението опровергават или, напротив, потвърждават резултатите, установени въз основа на алтернативните крайни точки за ефикасност.
(6)
Някои лекарствени продукти редовно се използват в комбинация с други. Макар че заявителите, кандидатстващи за разрешително за търговия, следва да включат ефекта от тези комбинации в обхвата на клиничните изследвания, в много случаи не е необходимо, нито е оправдано да се изследват всички възможни комбинации, включени в разрешението за търговия преди предоставянето му. Вместо това научната оценка може да стъпи частично върху екстраполацията на вече съществуващи данни. В някои случаи за конкретни комбинации може да е уместно да се съберат допълнителни клинични доказателства след получаването на разрешението, ако чрез проучванията могат да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати до този момент. Това се отнася по-специално за комбинациите, които се използват или се очаква да се използват в ежедневната медицинска практика.
(7)
При основните клинични изследвания, провеждани преди предоставянето на разрешение за търговия, гарантирането на солиден и представителен обхват на всички различни групи от пациенти, към които се прилага лекарственият продукт, може да се окаже трудна задача. Това не винаги обезсилва цялостния благоприятен резултат от оценката на ползите и рисковете на продукта към момента на разрешаването му. За някои определени групи обаче, при които се наблюдава повече несигурност, що се отнася до ползите, може да бъде необходима допълнителна обосновка на ефективността, както и провеждане на специално насочени клинични изследвания на етапа след предоставяне на разрешението.
(8)
В общия случай липсва задължително изискване за дългосрочно проследяване на ефикасността на лекарствените продукти като част от проучванията, провеждани след разрешаването им, дори за лекарствените продукти, разрешени за хронични заболявания. В много случаи въздействието на даден лекарствен продукт отслабва с течение на времето, което налага промяна в терапията. Същевременно това не компрометира непременно съотношението между ползите и рисковете при този лекарствен продукт, нито благоприятния ефект от него до този момент. В изключителни случаи, когато потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на положителното съотношение между ползите и рисковете от дадена интервенция, следва да бъде наложено изискването за провеждане на проучвания след разрешаването на лекарствените продукти. Пример за такива случаи са иновативните терапии, при които се предполага, че интервенцията ще доведе до изменение в развитието на заболяването.
(9)
Като изключение, провеждането на проучвания в ежедневната медицинска практика може да се изисква, когато са налице ясни доказателства, че установените чрез рандомизирани контролирани клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от условията на реалната среда или реалната употреба на продукта или когато конкретният научен аспект, представляващ интерес, може да бъде проучен най-добре чрез данни, осигурявани в хода на ежедневната медицинска практика. Освен това провеждането на проучвания на ефикасността по отношение на защитната функция на ваксините не винаги е възможно. Вместо това могат да се използват оценките от прогнозните проучвания на ефективността, провеждани по време на имунизационните кампании след разрешаването на продукта, за да се получат допълнителни данни за това доколко дадена ваксина може да осигури краткосрочна или дългосрочна защита.
(10)
По време на жизнения цикъл на даден разрешен лекарствен продукт може да настъпят съществени промени в стандартите по отношение на диагностицирането, терапията или профилактиката на дадено заболяване, които да доведат до необходимост от възобновяване на дискусията относно установеното съотношение между рисковете и ползите при този продукт. Съдът на Европейския съюз постанови, че промяната в съществуващия сред медицинската общност консенсус по отношение на подходящите критерии за оценка на терапевтичната ефективност на даден лекарствен продукт може да се разглежда като наличие на конкретни и обективни фактори, които могат да се превърнат в основание за неблагоприятна оценка на съотношението между ползите и рисковете от конкретния продукт (3). Следователно може да възникне необходимост от нови доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт с цел да се запази благоприятната оценка на съотношението на ползите и рисковете от него. Аналогично, ако натрупаните познания за конкретно заболяване или за фармакологията на даден лекарствен продукт поставят под въпрос критериите, използвани за установяването на неговата ефикасност към момента на предоставяне на разрешението за търговия, може да се обмисли необходимостта от провеждане на допълнителни проучвания.
(11)
За да бъдат събрани съдържателни данни, е необходимо е да се гарантира, че проучванията за ефикасност, които ще бъдат провеждани след предоставянето на разрешение за търговия, ще бъдат насочени към решаване на конкретния проблем.
(12)
Компетентните органи могат да наложат задължения за гарантиране или потвърждаване на ефикасността на лекарствен продукт за хуманна употреба в контекста на разрешение за търговия, предоставено при определени условия, и/или разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства или в резултат на процедура, започната съгласно членове 31 и 107и от Директива 2001/83/ЕО или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004. Освен това може да е необходимо титулярите на разрешения за търговия с лекарствен продукт за модерна терапия или лекарствен продукт за педиатрична употреба да се съобразят с определени мерки, за да се гарантира проследяването на ефикасността. Това поражда необходимост от провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение за търговия. Необходимостта от тези проучвания следва да бъде оценена в контекста на тези процедури и независимо от случаите и обстоятелствата, посочени в настоящия регламент,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
1. В съответствие с член 21а, буква е) и член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията могат на наложат на титуляр на разрешение за търговия изискването за провеждане на проучване за ефикасност след получаването на разрешението:
а)
когато по отношение на определени аспекти, свързани с ефикасността на лекарствения продукт, са установени опасения, които могат да бъдат отстранени само след пускането на пазара на лекарствения продукт;
б)
когато познанията по отношение на конкретното заболяване, клиничната методология или употребата на даден лекарствен продукт в реални условия показват, че може да е необходимо предишните оценки на ефикасността да бъдат преразгледани основно.
2. Националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията прилагат само параграф 1, когато възникне един или когато възникнат няколко от следните случаи:
а)
първоначалната оценка на ефикасността е въз основа на алтернативни крайни точки за ефикасност, поради което е необходима проверка на ефекта от интервенцията върху клиничните резултати или развитието на заболяването или потвърждение на предишни предположения относно ефикасността;
б)
по отношение на лекарствените продукти, използвани в комбинация с други лекарствени продукти, е налице необходимост от допълнителни данни относно ефикасността, за да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати към момента на разрешаването на лекарствения продукт;
в)
по отношение на определени групи от пациенти са налице съмнения относно ефикасността на лекарствения продукт, които не са могли да бъдат отстранени преди предоставянето на разрешението за търговия и по отношение на които са необходими допълнителни клинични доказателства;
г)
потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на благоприятната оценка на съотношението между ползите и рисковете от лекарствения продукт;
д)
доказаните чрез клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от употребата на лекарствения продукт в реални условия или, по отношение на ваксините - провеждането на проучвания за ефикасност относно защитната функция на ваксините не е било възможно;
е)
налице е промяна в познанията относно дадено заболяване или относно фармакологията на даден лекарствен продукт, която налага получаването на допълнителни доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт;
ж)
налице са нови конкретни и обективни научни фактори, които могат да бъдат основание за основно преразглеждане на предишните оценки на ефикасността.
3. Случаите, посочени в параграфи 1 и 2, не засягат налагането на задължение на титуляря на разрешение за търговия за провеждане на проучване за ефикасност след получаване на разрешението в контекста на някой от следните случаи:
а)
разрешение за търговия, предоставено при определени условия в съответствие с член 14, параграф 7 от Регламент (ЕО) № 726/2004;
б)
разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства и при определени условия в съответствие с член 14, параграф 8 от Регламент (ЕО) № 726/2004 или член 22 от Директива 2001/83/ЕО;
в)
разрешение за търговия, предоставено за лекарствен продукт за модерна терапия, в съответствие с член 14 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета (4);
г)
педиатрична употреба на лекарствен продукт в съответствие с член 34, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета (5);
д)
процедура, започната в съответствие член 31 или 107и от Директива 2001/83/ЕО, или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 2
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 3 февруари 2014 година.
RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ (UE) No 357/2014 DE LA COMMISSION
du 3 février 2014
complétant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil et le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les situations dans lesquelles des études d'efficacité postautorisation peuvent être requises
(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)
LA COMMISSION EUROPÉENNE,
vu le traité sur le fonctionnement de l'Union européenne,
vu la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (1), et notamment son article 22 ter,
vu le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (2), et notamment son article 10 ter,
considérant ce qui suit:
(1)
Les décisions relatives à l'autorisation des médicaments devraient être prises sur la base des critères objectifs de qualité, de sécurité et d'efficacité du médicament concerné, pour garantir que seuls les médicaments de grande qualité sont mis sur le marché et administrés aux patients. En conséquence, les nouveaux médicaments doivent faire l'objet d'études approfondies, comprenant des essais cliniques d'efficacité, avant d'être autorisés.
(2)
Conformément à l'article 21 bis, point f), de la directive 2001/83/CE et à l'article 9, paragraphe 4, point c quater), du règlement (CE) no 726/2004, il peut être nécessaire, dans certaines situations, de compléter les données disponibles au moment de l'autorisation par des informations supplémentaires sur l'efficacité d'un médicament, pour répondre aux questions qui n'ont pas pu être résolues avant l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché. En outre, conformément à l'article 22 bis, paragraphe 1, point b), de la directive 2001/83/CE et à l'article 10 bis, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) no 726/2004, les informations obtenues après l'autorisation peuvent justifier un réexamen significatif des évaluations d'efficacité antérieures et rendre nécessaires des données supplémentaires confirmant l'efficacité, tandis que l'autorisation de mise sur le marché est maintenue. Dans les deux cas, les autorités nationales compétentes, l'Agence européenne des médicaments et la Commission (ci-après dénommées les «autorités compétentes») peuvent imposer au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'effectuer une étude d'efficacité postautorisation.
(3)
L'obligation d'effectuer une étude d'efficacité postautorisation devrait répondre à certaines préoccupations scientifiques justifiées, qui pourraient influer directement sur le maintien de l'autorisation de mise sur le marché. Elle ne devrait pas servir à justifier l'octroi prématuré d'une autorisation de mise sur le marché. Conformément à l'article 22 bis, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE et à l'article 10 bis, paragraphe 1, du règlement (CE) no 726/2004, l'obligation d'effectuer une étude de ce type devrait être justifiée au cas par cas, en tenant compte des propriétés du médicament et des données disponibles. L'étude devrait fournir aux autorités compétentes et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché les informations nécessaires pour compléter les données initiales ou vérifier si l'autorisation de mise sur le marché devrait être maintenue telle qu'elle a été octroyée, ou modifiée, suspendue ou retirée sur la base des nouvelles données résultant de l'étude.
(4)
L'article 22 ter de la directive 2001/83/CE et l'article 10 ter du règlement (CE) no 726/2004 permettent à la Commission de définir les situations dans lesquelles des études d'efficacité postautorisation peuvent être requises. Pour des raisons de transparence et de sécurité juridique, et à la lumière de l'évolution des connaissances scientifiques, il convient d'établir une liste des situations particulières et des circonstances pouvant être prises en considération.
(5)
Dans divers domaines thérapeutiques, des critères de substitution, comme les biomarqueurs ou la réduction de la taille d'une tumeur en oncologie, ont été utilisés comme instrument pour déterminer l'efficacité de médicaments dans des études cliniques exploratoires ou de confirmation. Pour étayer l'évaluation fondée sur ces critères, il peut être pertinent de générer de nouvelles données relatives à l'efficacité au cours de la phase postérieure à l'autorisation afin de vérifier l'incidence de l'intervention sur les résultats cliniques ou la progression de la maladie. Il peut également être nécessaire de vérifier si les données globales de survie au cours de la phase postérieure à l'autorisation confirment ou non les résultats du critère de substitution.
(6)
Certains médicaments peuvent être utilisés régulièrement en combinaison avec d'autres médicaments. Tandis qu'il est attendu du demandeur d'une autorisation de mise sur le marché qu'il prenne en compte les effets de telles combinaisons dans les études cliniques, il n'est, de manière générale, ni demandé ni approprié d'étudier de façon exhaustive toutes les combinaisons possibles en vertu de l'autorisation de mise sur le marché avant l'autorisation. Au lieu de cela, l'évaluation scientifique peut être basée, en partie, sur l'extrapolation des données existantes. Dans certains cas, il peut être utile d'obtenir de nouvelles données cliniques après l'autorisation pour certaines combinaisons spécifiques si des études cliniques sont susceptibles de mettre fin à un doute qui n'a pas déjà été levé. Cela s'applique en particulier lorsque ces combinaisons sont utilisées ou susceptibles d'être utilisées dans la pratique médicale quotidienne.
(7)
Dans les études cliniques pivots menées préalablement à l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché, il peut être difficile de disposer d'une représentation solide de toutes les différentes sous-populations auxquelles le médicament est administré. Cela n'empêche pas nécessairement le rapport bénéfice/risque global d'être positif au moment de l'autorisation. Toutefois, pour certaines sous-populations spécifiques pour lesquelles des doutes ont été soulevés en ce qui concerne les bénéfices, il peut être nécessaire d'obtenir des données supplémentaires étayant l'efficacité grâce à des études cliniques spécifiques ciblées menées au cours de la phase postérieure à l'autorisation.
(8)
Dans des circonstances normales, un suivi de l'efficacité des médicaments à long terme n'est pas obligatoire dans le cadre de la surveillance postautorisation, même lorsqu'il s'agit de médicaments autorisés pour des affections chroniques. Dans de nombreux cas, les effets d'un médicament s'estompent au fil du temps, ce qui oblige à revoir la thérapie. Toutefois, cela n'a pas nécessairement d'incidence sur le rapport bénéfice/risque du médicament ni sur l'évaluation de l'effet bénéfique obtenu jusqu'alors. Dans des cas exceptionnels, des études postautorisation devraient être imposées lorsqu'un défaut potentiel d'efficacité à long terme pourrait susciter des inquiétudes quant au maintien d'un rapport bénéfice/risque positif de l'intervention. Tel pourrait être le cas pour les thérapies innovantes avec lesquelles les interventions sont censées modifier l'évolution de la maladie.
(9)
Dans des situations exceptionnelles, des études menées dans la pratique médicale quotidienne pourraient être demandées lorsque des preuves manifestes montrent que les bénéfices d'un médicament démontrés lors d'essais cliniques contrôlés et randomisés sont réduits de manière significative dans les conditions réelles d'utilisation ou lorsque les données collectées dans la pratique médicale quotidienne sont mieux à même de répondre aux préoccupations scientifiques spécifiques. En outre, il n'est pas toujours possible d'effectuer des études de l'efficacité de la protection des vaccins. À défaut, des estimations d'efficacité établies à partir d'études prospectives effectuées au cours de campagnes de vaccination après l'autorisation pourraient être utilisées afin d'acquérir des connaissances supplémentaires sur la capacité du vaccin à conférer une protection à court ou à long terme.
(10)
Au cours du cycle de vie d'un médicament autorisé, une modification significative peut se produire en ce qui concerne la qualité de la prise en charge pour le diagnostic, le traitement ou la prévention d'une maladie, conduisant à la nécessité de reprendre les discussions sur le rapport bénéfice/risque établi pour le médicament. La Cour de justice de l'Union européenne a estimé qu'une modification du consensus au sein de la communauté médicale en ce qui concerne les critères appropriés pour évaluer l'efficacité thérapeutique d'un médicament peut constituer un élément concret et objectif susceptible de servir de fondement à l'établissement d'un bilan bénéfices/risques négatif pour le produit concerné (3). Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire de fournir de nouvelles données sur l'efficacité du médicament pour maintenir une évaluation positive du rapport bénéfice/risque. De même, si une meilleure compréhension de la maladie ou de la pharmacologie d'un médicament a remis en question les critères utilisés pour établir l'efficacité du médicament au moment où l'autorisation de mise sur le marché a été octroyée, des études complémentaires peuvent être envisagées.
(11)
Pour obtenir des données significatives, il est nécessaire de veiller à ce que la conception d'une étude d'efficacité postautorisation soit appropriée pour répondre à la question scientifique qu'elle entend clarifier.
(12)
Les autorités compétentes peuvent imposer l'obligation de garantir ou de confirmer l'efficacité d'un médicament à usage humain dans le cadre d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle et/ou d'une autorisation de mise sur le marché octroyée dans le contexte de circonstances exceptionnelles, ou à la suite d'une procédure de saisine engagée en application des articles 31 et 107 decies de la directive 2001/83/CE ou de l'article 20 du règlement (CE) no 726/2004. De plus, les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché pour un médicament de thérapie innovante ou un médicament à usage pédiatrique peuvent être tenus de se conformer à certaines mesures pour garantir le suivi de l'efficacité. En conséquence, il est nécessaire d'effectuer une étude d'efficacité postautorisation. La nécessité d'une telle étude devrait être examinée dans le contexte de ces procédures et indépendamment des situations spécifiques et des conditions précisées dans le présent règlement,
A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:
Article premier
1. Les autorités nationales compétentes, l'Agence européenne des médicaments ou la Commission peuvent exiger que le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché réalise une étude d'efficacité postautorisation conformément à l'article 21 bis, point f), et à l'article 22 bis, paragraphe 1, point b), de la directive 2001/83/CE ainsi qu'à l'article 9, paragraphe 4, point c quater), et à l'article 10 bis, paragraphe 1, point b), du règlement (CE) no 726/2004:
a)
lorsque certains aspects de l'efficacité du médicament soulèvent des questions qui ne peuvent recevoir de réponse qu'après la mise sur le marché du médicament;
b)
lorsque la compréhension de la maladie, la méthodologie clinique ou l'utilisation du médicament dans les conditions réelles indique que les évaluations d'efficacité antérieures pourraient devoir être revues de manière significative.
2. Les autorités nationales compétentes, l'Agence européenne des médicaments ou la Commission ne peuvent appliquer les dispositions du paragraphe 1 que si l'une ou plusieurs des situations suivantes se présentent:
a)
une première évaluation de l'efficacité basée sur des critères de substitution requiert la vérification de l'incidence de l'intervention sur les résultats cliniques ou sur la progression de la maladie, ou la confirmation des hypothèses antérieures relatives à l'efficacité;
b)
dans le cas de médicaments utilisés en combinaison avec d'autres médicaments, il est nécessaire de disposer de données complémentaires relatives à l'efficacité pour mettre fin aux doutes qui n'avaient pas été levés au moment de l'autorisation du médicament;
c)
les incertitudes quant à l'efficacité d'un médicament chez certaines sous-populations n'ont pas pu être levées avant l'autorisation de mise sur le marché et requièrent des preuves cliniques complémentaires;
d)
un défaut potentiel d'efficacité à long terme suscite des interrogations en ce qui concerne le maintien d'un rapport bénéfice/risque positif du médicament;
e)
les bénéfices d'un médicament démontrés lors d'essais cliniques sont réduits de manière significative lors de l'utilisation du médicament dans les conditions réelles ou, dans le cas de vaccins, il n'a pas été possible de réaliser des études d'efficacité;
f)
un changement dans la conception de la qualité de la prise en charge d'une maladie ou dans la compréhension de la pharmacologie d'un médicament requiert des preuves supplémentaires quant à l'efficacité de celui-ci;
g)
de nouveaux éléments scientifiques concrets et objectifs peuvent servir de base pour conclure qu'il pourrait y avoir lieu de revoir de manière significative les évaluations d'efficacité antérieures.
3. Les situations décrites aux paragraphes 1 et 2 sont sans préjudice de l'obligation imposée au titulaire d'une autorisation de mise sur le marché d'effectuer une étude d'efficacité postautorisation lorsque l'une des situations suivantes se présente:
a)
une autorisation de mise sur le marché conditionnelle est octroyée conformément à l'article 14, paragraphe 7, du règlement (CE) no 726/2004;
b)
une autorisation de mise sur le marché est octroyée dans des circonstances exceptionnelles et sous certaines conditions conformément à l'article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) no 726/2004 ou à l'article 22 de la directive 2001/83/CE;
c)
une autorisation de mise sur le marché est octroyée pour un médicament de thérapie innovante conformément à l'article 14 du règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil (4);
d)
une utilisation pédiatrique est faite d'un médicament conformément à l'article 34, paragraphe 2, du règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil (5);
e)
une procédure de saisine est engagée conformément à l'article 31 ou à l'article 107 decies de la directive 2001/83/CE ou à l'article 20 du règlement (CE) no 726/2004.
Article 2
Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l'Union européenne.
Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.
Fait à Bruxelles, le 3 février 2014.