ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
KOMISSION DELEGOITU ASETUS (EU) N:o 1252/2014,
annettu 28 päivänä toukokuuta 2014,
Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY täydentämisestä siltä osin kuin on kyse ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden vaikuttavien aineiden hyvää tuotantotapaa koskevista periaatteista ja yleisohjeista
(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)
EUROOPAN KOMISSIO, joka
ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,
ottaa huomioon ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6 päivänä marraskuuta 2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY (1) ja erityisesti sen 47 artiklan kolmannen kohdan,
sekä katsoo seuraavaa:
(1)
Kaikki unionissa valmistetut vaikuttavat aineet, mukaan luettuna vietäväksi tarkoitetut vaikuttavat aineet, on valmistettava noudattaen vaikuttavien aineiden hyvää tuotantotapaa koskevia periaatteita ja yleisohjeita, jotka tällä hetkellä esitetään komission julkaisemissa vaikuttavien aineiden valmistusta koskevissa teknisissä yleisohjeissa. On tarpeen vahvistaa vaikuttavien aineiden hyvää tuotantotapaa koskevat periaatteet ja yleisohjeet oikeudellisesti sitovassa säädöksessä.
(2)
Yhdenmukaistettujen vaatimusten maailmanlaajuisen käytön edistämiseksi vaikuttavien aineiden hyvää tuotantotapaa koskevista periaatteista ja yleisohjeista olisi säädettävä ihmiselle tarkoitettujen lääkkeiden teknisten rekisteröintivaatimusten yhdenmukaistamista käsittelevän kansainvälisen konferenssin (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) vahvistamien vaikuttavia aineita koskevien yleisohjeiden mukaisesti.
(3)
Hyvän tuotantotavan periaatteet ja yleisohjeet olisi esitettävä kaikkien sellaisten seikkojen, toimintojen ja prosessien osalta, jotka ovat keskeisiä vaikuttavan aineen laadun määrittämisessä, kuten laadunhallinta, henkilöstö, tilat ja laitteet, dokumentointi, materiaalin hallinta, tuotanto, prosessin laadunvalvonta, pakkaus, merkinnät, laboratoriovalvonta, palautukset, valitukset ja takaisinvedot, ulkoistaminen ja jälleenpakkaus. Jotta voidaan varmistaa periaatteiden ja yleisohjeiden noudattaminen, vaikuttavien aineiden valmistajia olisi vaadittava perustamaan ja toteuttamaan tehokas järjestelmä näiden aineiden laadun hallintaa varten.
(4)
Henkilöstö, joka toimii epähygieenisissä olosuhteissa, käyttää soveltumatonta vaatetusta tai harjoittaa mahdollisesti kontaminoivaa toimintaa valmistusalueella, saattaa vaarantaa vaikuttavan aineen laadun. Tämä olisi estettävä sellaisten hygienia- ja terveyskäytäntöjen avulla, jotka ovat valmistustoiminnan kannalta asianmukaisia. Vaikuttavan aineen valmistajan olisi vahvistettava tällaiset toimintatavat laadunhallintajärjestelmässä.
(5)
Vaikuttavan aineen riittävän laadun varmistamiseksi on minimoitava potentiaalinen kontaminaatio ja ristikontaminaatio edellyttämällä tätä tarkoitusta varten suunniteltujen tilojen, tuotantoprosessien ja säiliöiden käyttöä sekä asianmukaista kontaminaatiovalvontaa.
(6)
Ristikontaminaation välttäminen on erityisen tärkeää tuotettaessa vaikuttavia aineita, jotka ovat haitallisia ihmisten terveydelle. Muiden tuotteiden kontaminoituminen erittäin herkistävillä vaikuttavilla aineilla saattaa aiheuttaa vakavan uhkan kansanterveydelle, koska näille aineille altistuminen aiheuttaa erittäin usein yliherkkyyden ja allergisten reaktioiden kehittymisen. Tästä syystä tällaisten vaikuttavien aineiden valmistus olisi sallittava ainoastaan erillisillä tuotantoalueilla. Erillisten tuotantoalueiden käyttö saattaa olla tarpeen myös tuotettaessa vaikuttavia aineita, jotka saattavat olla haitallisia ihmisten terveydelle voimakkuutensa taikka infektoivan tai toksisen luonteensa vuoksi. Valmistajan olisi arvioitava näiden aineiden osalta ihmisten terveydelle aiheutuvat riskit ja erillisen tuotantoalueen tarve.
(7)
Jotta voidaan helpottaa mahdollisten laatuongelmien jäljittämistä, yksilöimistä ja ratkaisemista sekä todentaa hyvän tuotantotavan noudattaminen, valmistajan olisi pidettävä tarkkaa kirjaa kaikista suorittamistaan prosesseista, jotka liittyvät vaikuttavien aineiden valmistukseen, myös poikkeuksista näihin prosesseihin.
(8)
Jotta voidaan varmistaa lääkkeiden laatu-, turvallisuus- ja tehovaatimusten asianmukaisuus ja suojella kansanterveyttä, vaikuttavien aineiden valmistajien olisi ilmoitettava viipymättä kaikista vaikuttavan aineen laatuun mahdollisesti vaikuttavista muutoksista lääkkeiden valmistajille, jotka käyttävät kyseistä vaikuttavaa ainetta.
(9)
On tarpeen, että käytössä on asianmukaiset menettelyt laatuun liittyvien valitusten kirjaamista ja tutkimista ja tuotteiden takaisinvetoa varten, jotta voidaan puuttua nopeasti laatuongelmiin ja poistaa markkinoilta vaikuttavat aineet, jotka eivät täytä laatuvaatimuksia tai aiheuttavat vakavan uhkan kansanterveydelle.
(10)
Jos vaikuttavan aineen valmistaja antaa jonkin osan valmistuksesta toisen osapuolen tehtäväksi, on tärkeää selventää kirjallisesti kyseisen toisen osapuolen vastuualueet hyvän tuotantotavan ja laatutoimenpiteiden noudattamisen osalta.
(11)
On tarpeen soveltaa hyvää tuotantotapaa uudelleenpakkaamiseen ja uudelleenmerkintöihin, jotta vältetään vaikuttavien aineiden virheelliset merkinnät tai kontaminoituminen prosessissa,
ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:
1 artikla
Soveltamisala
Tässä asetuksessa säädetään ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden vaikuttavien aineiden, myös vientiin tarkoitettujen vaikuttavien aineiden, hyvää tuotantotapaa koskevista periaatteista ja yleisohjeista.
2 artikla
Määritelmät
Tässä asetuksessa tarkoitetaan:
(1)
’valmistuksella’ kaikkea täydellistä tai osittaista toimintaa, joka koskee vaikuttavan aineen ainesosien vastaanottamista sekä vaikuttavan aineen tuotantoa, pakkaamista, uudelleenpakkaamista, merkintöjä, uudelleenmerkintöjä, laadunvalvontaa tai vapauttamista myyntiin sekä niihin liittyvää valvontaa;
(2)
’vaikuttavan aineen lähtöaineella’ kaikkia aineita, joista vaikuttavaa ainetta valmistetaan tai uutetaan;
(3)
’vaikuttavan aineen väliaineella’ ainetta, joka saadaan vaikuttavan aineen tuotannon aikana ja joka on tarkoitettu jatkojalostukseen;
(4)
’raaka-aineella’ ainetta, reagenssia tai liuotinta, joka on tarkoitettu käytettäväksi vaikuttavan aineen tuotannossa ja josta vaikuttavaa ainetta ei suoraan valmisteta tai uuteta.
3 artikla
Laadunhallinta
1. Vaikuttavan aineen valmistajien, jäljempänä ’valmistaja’, on perustettava, dokumentoitava ja pantava täytäntöön toimiva järjestelmä näiden aineiden laadunhallintaa varten valmistajien suorittaman valmistustoiminnan aikana, jäljempänä ’valmistusprosessi’. Järjestelmässä on määrättävä johto- ja valmistushenkilöstön aktiivisesta osallistumisesta.
Järjestelmällä on varmistettava, että vaikuttavat aineet täyttävät 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistetut laatu- ja puhtauseritelmät.
Järjestelmään on sisällytettävä laatua koskeva riskinhallinta.
2. Valmistajan on nimitettävä laatuyksikkö, joka on riippumaton tuotantoyksiköstä ja vastaa laadunvarmistuksesta ja -valvonnasta.
3. Valmistajan on suoritettava säännöllisesti sisäisiä auditointeja ja toteutettava seurantatoimia tulosten perusteella.
4 artikla
Henkilöstö
1. Valmistajan on varmistettava, että riittävän monella henkilöstöön kuuluvalla on koulutuksen tai kokemuksen kautta hankittu riittävä pätevyys, jotta he voivat valmistaa vaikuttavia aineita ja valvoa valmistusta.
2. Henkilöstön on noudatettava hyviä saniteetti- ja hygieniakäytäntöjä valmistusalueella. Valmistusalueelle eivät saa tulla henkilöt,
a)
joilla on tarttuva tauti tai paljaana olevilla ihoalueilla avohaavoja tai muita ihotauteja, jotka saattavat vaikuttaa negatiivisesti vaikuttavan aineen laatuun ja puhtauteen;
b)
joiden vaatetuksessa on näkyvää likaa tai joiden vaatetus ei suojaa vaikuttavaa ainetta henkilöstä peräisin olevalta mahdolliselta kontaminaatiolta taikka ei suojaa henkilöä altistumiselta vaikuttaville aineille, jotka saattavat olla haitallisia ihmisten terveydelle;
c)
jotka tullessaan valmistusalueelle ovat suorittamassa toimia, jotka saattavat kontaminoida vaikuttavan aineen tai muutoin vaarantaa sen laadun.
5 artikla
Rakennukset ja tilat
1. Vaikuttavien aineiden valmistukseen käytetyt rakennukset ja tilat on sijoitettava, suunniteltava ja rakennettava niin, että ne sopivat suunniteltuun toimintaan ja helpottavat puhdistusta ja kunnossapitoa ottaen huomioon valmistuksen tyyppi ja vaihe, johon rakennuksia ja tiloja käytetään.
Tilat sekä materiaalien ja henkilöstön liikkuminen tiloissa on suunniteltava niin, että varmistetaan eri aineiden ja materiaalien pitäminen erillään, jotta ne eivät kontaminoi toisiaan.
2. Rakennukset on pidettävä asianmukaisesti kunnossa, korjattuina ja puhtaina.
3. Erittäin herkistävät vaikuttavat aineet on valmistettava erillisellä tuotantoalueella.
Tuotantotoimintaa suorittaessaan valmistajan on arvioitava, tarvitaanko erillisiä tuotantoalueita muille vaikuttaville aineille, jotka saattavat olla haitallisia ihmisten terveydelle voimakkuutensa taikka infektoivan tai toksisen luonteensa vuoksi. Arvioinnissa on arvioitava näiden vaikuttavien aineiden ihmisten terveydelle aiheuttama riski ottaen huomioon vaikuttavan aineen voimakkuus, toksisuus ja infektoivuus sekä käytössä olevat riskinminimointimenettelyt. Arviointi on dokumentoitava kirjallisesti.
Jos arvioinnissa tulee esiin riski ihmisten terveydelle, vaikuttava aine on tuotettava erillisellä tuotantoalueella.
6 artikla
Laitteet
1. Vaikuttavan aineen valmistuksessa käytettävät laitteet on suunniteltava ja sijoitettava asianmukaisesti ja niiden koon on oltava asianmukainen tarkoitettua käyttöä, puhdistusta, kunnossapitoa ja tarpeen mukaan desinfiointia varten.
Laitteet on rakennettava ja niiden on toimittava niin, että raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden, vaikuttavan aineen väliaineiden tai vaikuttavien aineiden kanssa kosketuksiin joutuvat pinnat eivät muuta raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden, vaikuttavan aineen väliaineiden tai vaikuttavien aineiden laatua siinä määrin, että ne eivät enää täytä 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistettuja eritelmiä.
2. Valmistajan on laadittava kirjallisesti menettelyt, jotka koskevat laitteiden puhdistusta ja sen jälkeen tehtävää tarkastusta laitteiden soveltuvuudesta valmistusprosessissa käyttöä varten.
3. Vaikuttavan aineen laadun varmistamisen kannalta ratkaisevan tärkeät valvonta-, punnitus-, mittaus-, seuranta- ja testauslaitteet on kalibroitava kirjallisten menettelyjen ja vahvistetun aikataulun mukaisesti.
7 artikla
Dokumentointi ja asiakirjat
1. Valmistajan on perustettava ja pidettävä yllä dokumentointijärjestelmää ja kirjallisia menettelyjä, jotka kattavat valmistusprosessin.
Kaikki valmistusprosessiin liittyvät asiakirjat on laadittava, tarkistettava, hyväksyttävä ja jaettava kirjallisten menettelyjen mukaisesti.
Valmistajan on pidettävä kirjaa vähintään seuraavista tekijöistä, jotka liittyvät valmistusprosessiin:
1)
laitteiden puhdistus ja käyttö;
2)
raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden ja vaikuttavan aineen väliaineiden alkuperä;
3)
raaka-aineisiin, vaikuttavan aineen lähtöaineisiin ja vaikuttavan aineen väliaineisiin liittyvä valvonta;
4)
raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden ja vaikuttavan aineen väliaineiden käyttö;
5)
vaikuttavien aineiden ja pakkausmateriaalien merkinnät;
6)
tuotannon yleisohjeet;
7)
erien tuotanto ja valvonta;
8)
laboratoriovalvonta.
Valmistusprosessiin liittyvien asiakirjojen julkaisemisen, tarkistamisen, korvaamisen ja peruuttamisen on oltava valvottua, ja niiden tarkistuksesta, korvaamisesta ja peruuttamisesta on pidettävä kirjaa.
2. Kaikki valmistusprosessin aikana toteutetut laatuun liittyvät toimet on kirjattava silloin, kun ne suoritetaan. Kaikki 7 artiklan 1 kohdassa tarkoitetuista kirjallisista menettelyistä poikkeamiset on dokumentoitava ja selitettävä. Poikkeamat, jotka vaikuttavat vaikuttavan aineen laatuun tai estävät vaikuttavaa ainetta täyttämästä 12 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja eritelmiä, on tutkittava, ja tutkimus ja sen päätelmät on dokumentoitava.
3. Tuotanto- ja valvontatoiminnan toteuttamisen jälkeen valmistajan on säilytettävä kaikki tuotanto- ja valvonta-asiakirjat vähintään vuoden ajan erän viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Sellaisen vaikuttavan aineen osalta, jolle on asetettu uudelleentestauspäivämäärät, valmistajan on säilytettävä asiakirjat vähintään kolme vuotta sen jälkeen, kun koko erä on saatettu markkinoille.
8 artikla
Materiaalin hallinta
1. Valmistajalla on oltava käytössä kirjalliset menettelyt, joilla varmistetaan sisääntulevan materiaalin laatu ja jotka kattavat seuraavat tekijät:
1)
vastaanotto;
2)
tunnistetiedot;
3)
karanteeni;
4)
varastointi,
5)
käsittely;
6)
näytteenotto;
7)
testaus;
8)
hyväksyntä;
9)
hylkäys.
2. Valmistajalla on oltava käytössä järjestelmä, jolla arvioidaan kriittisen materiaalin toimittajat.
9 artikla
Tuotannon ja prosessin sisäinen valvonta
1. Tuotantotoimintaan on kohdistettava valvontaa, jotta voidaan seurata ja mukauttaa tuotantoprosessia tai todentaa, että vaikuttava aine täyttää laatua ja puhtautta koskevat eritelmät 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti. Tuotantotoiminta, joka on kriittistä sen varmistamiseksi, että vaikuttava aine täyttää 12 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut laatueritelmät, on toteutettava pätevän henkilöstön silmämääräisessä valvonnassa, tai siihen on kohdistettava vastaavaa valvontaa.
2. Raaka-aineiden ja vaikuttavan aineen lähtöaineiden punnitsemisen ja mittaamisen on oltava täsmällistä, ja se on suoritettava tavalla, joka ei vaikuta aineiden soveltuvuuteen käyttöä varten.
3. Tuotantotoiminta, mukaan luettuna kaikki toiminta vaikuttavan aineen väliaineiden tai vaikuttavan aineen puhdistamisen jälkeen, on suoritettava niin, että estetään raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden, vaikuttavan aineen väliaineiden ja vaikuttavien aineiden kontaminoituminen muilla aineilla.
10 artikla
Pakkaaminen ja merkinnät
1. Säiliöiden on tarjottava riittävä suoja vaikuttavan aineen heikentymistä ja kontaminoitumista vastaan siitä hetkestä lähtien, kun vaikuttava aine pakataan, siihen asti, kun se käytetään lääkkeiden valmistukseen.
2. Vaikuttavan aineen pakkauksissa olevien merkintöjen varastointia, painatusta ja käyttöä on valvottava. Pakkausmerkintöihin on sisällyttävä tarvittavat tiedot vaikuttavan aineen laadun varmistamiseksi.
11 artikla
Markkinoille saattaminen
Vaikuttava aine voidaan saattaa markkinoille vasta, kun laatuyksikkö on luovuttanut sen myyntiin.
12 artikla
Laboratoriovalvonta
1. Valmistajan on vahvistettava valmistamiensa vaikuttavien aineiden laatu- ja puhtauseritelmät sekä eritelmät prosessissa käytetyille raaka-aineille, vaikuttavan aineen lähtöaineille ja vaikuttavan aineen väliaineille.
2. Edellä 1 kohdassa tarkoitettujen eritelmien noudattamisen varmistamiseksi on tehtävä laboratoriotestejä.
Valmistajan on annettava analyysitodistus vaikuttavan aineen kustakin erästä seuraavien pyynnöstä:
a)
jonkin jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen;
b)
vaikuttavien aineiden valmistajat, joille on toimitettu suoraan tai välillisesti vaikuttavaa ainetta sen jatkojalostusta, pakkaamista, uudelleenpakkaamista, merkintöjä tai uudelleenmerkintöjä varten;
c)
vaikuttavien aineiden jakelijat ja välittäjät;
d)
lääkkeiden valmistajat, joille on toimitettu suoraan tai välillisesti vaikuttavaa ainetta.
3. Valmistajan on seurattava vaikuttavan aineen säilyvyyttä säilyvyystutkimuksin. Vaikuttavan aineen viimeinen käyttöpäivä tai uudelleentestauspäivä on asetettava säilyvyystutkimuksista johdettujen tietojen arvioinnin perusteella. Vaikuttavan aineen asianmukaisesti yksilöityjä näytteitä on säilytettävä vaikuttavan aineen kelpoisuusajan perusteella vahvistetun näytteenottosuunnitelman mukaisesti.
13 artikla
Validointi
Valmistajan on laadittava ja toteutettava validointisuunnitelma kriittisille prosesseille ja menettelyille sen varmistamiseksi, että vaikuttava aine täyttää 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistetut laatu- ja puhtauseritelmät.
14 artikla
Muutosten valvonta
1. Valmistajan on arvioitava sellaisten valmistusprosessin muutosten mahdollinen vaikutus vaikuttavan aineen laatuun, jotka saattavat vaikuttaa vaikuttavan aineen tuotantoon ja valvontaan, ennen muutosten toteuttamista.
2. Valmistusprosessin muutoksia, jotka vaikuttavat negatiivisesti vaikuttavan aineen laatuun, ei saa toteuttaa.
3. Vaikuttavan aineen valmistajan on ilmoitettava viipymättä niille lääkkeiden valmistajille, joille se toimittaa vaikuttavaa ainetta, kaikista valmistusprosessin muutoksista, jotka saattavat vaikuttaa vaikuttavan aineen laatuun.
15 artikla
Hylkääminen ja palautukset
1. Sellaiset vaikuttavien aineiden ja vaikuttavan aineen väliaineiden erät, jotka eivät täytä 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistettuja eritelmiä, on hylättävä, merkittävä hylätyiksi ja asetettava karanteeniin.
2. Valmistajan, joka jalostaa tai työstää uudelleen vaikuttavan aineen hylättyjä eriä, jotka eivät täytä eritelmiä, tai hyödyntää raaka-aineita tai liuottimia uudelleenkäyttöä varten valmistusprosessissa, on noudatettava 7 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistettuja menetelmiä ja suoritettava asianmukaista valvontaa sen varmistamiseksi, että
a)
uudelleen jalostettu tai työstetty vaikuttava aine täyttää 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistetut laatueritelmät;
b)
hyödynnettävät raaka-aineet tai liuottimet soveltuvat tarkoitettua käyttöä varten valmistusprosessissa.
3. Palautetut vaikuttavat aineet on yksilöitävä palautetuiksi aineiksi ja asetettava karanteeniin.
16 artikla
Valitukset ja takaisinvedot
1. Valmistajan on kirjattava ja tutkittava kaikki laatuun liittyvät valitukset.
2. Valmistajan on vahvistettava menettelyt vaikuttavien aineiden vetämiseksi pois markkinoilta.
3. Jos markkinoilta vedetty vaikuttava aine aiheuttaa vakavan uhkan kansanterveydelle, valmistajan on ilmoitettava asiasta toimivaltaisille viranomaisille viipymättä.
17 artikla
Sopimusvalmistus
1. Valmistustoiminnasta tai siihen liittyvästä toiminnasta, jonka toinen osapuoli suorittaa vaikuttavan aineen valmistajan puolesta, jäljempänä ’sopimusvalmistaja’, on tehtävä kirjallinen sopimus.
Sopimuksessa on määriteltävä selvästi sopimusvalmistajan vastuualueet hyvän tuotantotavan osalta.
2. Vaikuttavan aineen valmistajan on valvottava, että sopimusvalmistajan suorittamassa toiminnassa noudatetaan hyvää tuotantotapaa.
3. Valmistustoimintaa tai siihen liittyvää toimintaa, joka on annettu sopimusvalmistajan tehtäväksi, ei saa antaa alihankintana toteutettavaksi kolmannelle osapuolelle ilman vaikuttavan aineen valmistajan kirjallista suostumusta.
18 artikla
Uudelleenpakkaaminen
Jos valmistaja pakkaa vaikuttavan aineen uudelleen säiliöön, joka eroaa alkuperäisestä säiliöstä tilavuudeltaan tai valmistusmateriaaliltaan tai valonläpäisyvyydeltään, tämän on suoritettava säilyvyystutkimuksia vaikuttavalla aineella ja asetettava viimeinen käyttöpäivä tai uudelleentestauspäivä näiden tutkimusten perusteella.
19 artikla
Voimaantulo
Tämä asetus tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.
Sitä sovelletaan 25 päivästä toukokuuta 2015.
Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.
Tehty Brysselissä 28 päivänä toukokuuta 2014.