NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
KOMISSION DELEGOITU ASETUS (EU) N:o 1252/2014,
annettu 28 päivänä toukokuuta 2014,
Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY täydentämisestä siltä osin kuin on kyse ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden vaikuttavien aineiden hyvää tuotantotapaa koskevista periaatteista ja yleisohjeista
(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)
EUROOPAN KOMISSIO, joka
ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,
ottaa huomioon ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6 päivänä marraskuuta 2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY (1) ja erityisesti sen 47 artiklan kolmannen kohdan,
sekä katsoo seuraavaa:
(1)
Kaikki unionissa valmistetut vaikuttavat aineet, mukaan luettuna vietäväksi tarkoitetut vaikuttavat aineet, on valmistettava noudattaen vaikuttavien aineiden hyvää tuotantotapaa koskevia periaatteita ja yleisohjeita, jotka tällä hetkellä esitetään komission julkaisemissa vaikuttavien aineiden valmistusta koskevissa teknisissä yleisohjeissa. On tarpeen vahvistaa vaikuttavien aineiden hyvää tuotantotapaa koskevat periaatteet ja yleisohjeet oikeudellisesti sitovassa säädöksessä.
(2)
Yhdenmukaistettujen vaatimusten maailmanlaajuisen käytön edistämiseksi vaikuttavien aineiden hyvää tuotantotapaa koskevista periaatteista ja yleisohjeista olisi säädettävä ihmiselle tarkoitettujen lääkkeiden teknisten rekisteröintivaatimusten yhdenmukaistamista käsittelevän kansainvälisen konferenssin (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) vahvistamien vaikuttavia aineita koskevien yleisohjeiden mukaisesti.
(3)
Hyvän tuotantotavan periaatteet ja yleisohjeet olisi esitettävä kaikkien sellaisten seikkojen, toimintojen ja prosessien osalta, jotka ovat keskeisiä vaikuttavan aineen laadun määrittämisessä, kuten laadunhallinta, henkilöstö, tilat ja laitteet, dokumentointi, materiaalin hallinta, tuotanto, prosessin laadunvalvonta, pakkaus, merkinnät, laboratoriovalvonta, palautukset, valitukset ja takaisinvedot, ulkoistaminen ja jälleenpakkaus. Jotta voidaan varmistaa periaatteiden ja yleisohjeiden noudattaminen, vaikuttavien aineiden valmistajia olisi vaadittava perustamaan ja toteuttamaan tehokas järjestelmä näiden aineiden laadun hallintaa varten.
(4)
Henkilöstö, joka toimii epähygieenisissä olosuhteissa, käyttää soveltumatonta vaatetusta tai harjoittaa mahdollisesti kontaminoivaa toimintaa valmistusalueella, saattaa vaarantaa vaikuttavan aineen laadun. Tämä olisi estettävä sellaisten hygienia- ja terveyskäytäntöjen avulla, jotka ovat valmistustoiminnan kannalta asianmukaisia. Vaikuttavan aineen valmistajan olisi vahvistettava tällaiset toimintatavat laadunhallintajärjestelmässä.
(5)
Vaikuttavan aineen riittävän laadun varmistamiseksi on minimoitava potentiaalinen kontaminaatio ja ristikontaminaatio edellyttämällä tätä tarkoitusta varten suunniteltujen tilojen, tuotantoprosessien ja säiliöiden käyttöä sekä asianmukaista kontaminaatiovalvontaa.
(6)
Ristikontaminaation välttäminen on erityisen tärkeää tuotettaessa vaikuttavia aineita, jotka ovat haitallisia ihmisten terveydelle. Muiden tuotteiden kontaminoituminen erittäin herkistävillä vaikuttavilla aineilla saattaa aiheuttaa vakavan uhkan kansanterveydelle, koska näille aineille altistuminen aiheuttaa erittäin usein yliherkkyyden ja allergisten reaktioiden kehittymisen. Tästä syystä tällaisten vaikuttavien aineiden valmistus olisi sallittava ainoastaan erillisillä tuotantoalueilla. Erillisten tuotantoalueiden käyttö saattaa olla tarpeen myös tuotettaessa vaikuttavia aineita, jotka saattavat olla haitallisia ihmisten terveydelle voimakkuutensa taikka infektoivan tai toksisen luonteensa vuoksi. Valmistajan olisi arvioitava näiden aineiden osalta ihmisten terveydelle aiheutuvat riskit ja erillisen tuotantoalueen tarve.
(7)
Jotta voidaan helpottaa mahdollisten laatuongelmien jäljittämistä, yksilöimistä ja ratkaisemista sekä todentaa hyvän tuotantotavan noudattaminen, valmistajan olisi pidettävä tarkkaa kirjaa kaikista suorittamistaan prosesseista, jotka liittyvät vaikuttavien aineiden valmistukseen, myös poikkeuksista näihin prosesseihin.
(8)
Jotta voidaan varmistaa lääkkeiden laatu-, turvallisuus- ja tehovaatimusten asianmukaisuus ja suojella kansanterveyttä, vaikuttavien aineiden valmistajien olisi ilmoitettava viipymättä kaikista vaikuttavan aineen laatuun mahdollisesti vaikuttavista muutoksista lääkkeiden valmistajille, jotka käyttävät kyseistä vaikuttavaa ainetta.
(9)
On tarpeen, että käytössä on asianmukaiset menettelyt laatuun liittyvien valitusten kirjaamista ja tutkimista ja tuotteiden takaisinvetoa varten, jotta voidaan puuttua nopeasti laatuongelmiin ja poistaa markkinoilta vaikuttavat aineet, jotka eivät täytä laatuvaatimuksia tai aiheuttavat vakavan uhkan kansanterveydelle.
(10)
Jos vaikuttavan aineen valmistaja antaa jonkin osan valmistuksesta toisen osapuolen tehtäväksi, on tärkeää selventää kirjallisesti kyseisen toisen osapuolen vastuualueet hyvän tuotantotavan ja laatutoimenpiteiden noudattamisen osalta.
(11)
On tarpeen soveltaa hyvää tuotantotapaa uudelleenpakkaamiseen ja uudelleenmerkintöihin, jotta vältetään vaikuttavien aineiden virheelliset merkinnät tai kontaminoituminen prosessissa,
ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:
1 artikla
Soveltamisala
Tässä asetuksessa säädetään ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden vaikuttavien aineiden, myös vientiin tarkoitettujen vaikuttavien aineiden, hyvää tuotantotapaa koskevista periaatteista ja yleisohjeista.
2 artikla
Määritelmät
Tässä asetuksessa tarkoitetaan:
(1)
’valmistuksella’ kaikkea täydellistä tai osittaista toimintaa, joka koskee vaikuttavan aineen ainesosien vastaanottamista sekä vaikuttavan aineen tuotantoa, pakkaamista, uudelleenpakkaamista, merkintöjä, uudelleenmerkintöjä, laadunvalvontaa tai vapauttamista myyntiin sekä niihin liittyvää valvontaa;
(2)
’vaikuttavan aineen lähtöaineella’ kaikkia aineita, joista vaikuttavaa ainetta valmistetaan tai uutetaan;
(3)
’vaikuttavan aineen väliaineella’ ainetta, joka saadaan vaikuttavan aineen tuotannon aikana ja joka on tarkoitettu jatkojalostukseen;
(4)
’raaka-aineella’ ainetta, reagenssia tai liuotinta, joka on tarkoitettu käytettäväksi vaikuttavan aineen tuotannossa ja josta vaikuttavaa ainetta ei suoraan valmisteta tai uuteta.
3 artikla
Laadunhallinta
1. Vaikuttavan aineen valmistajien, jäljempänä ’valmistaja’, on perustettava, dokumentoitava ja pantava täytäntöön toimiva järjestelmä näiden aineiden laadunhallintaa varten valmistajien suorittaman valmistustoiminnan aikana, jäljempänä ’valmistusprosessi’. Järjestelmässä on määrättävä johto- ja valmistushenkilöstön aktiivisesta osallistumisesta.
Järjestelmällä on varmistettava, että vaikuttavat aineet täyttävät 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistetut laatu- ja puhtauseritelmät.
Järjestelmään on sisällytettävä laatua koskeva riskinhallinta.
2. Valmistajan on nimitettävä laatuyksikkö, joka on riippumaton tuotantoyksiköstä ja vastaa laadunvarmistuksesta ja -valvonnasta.
3. Valmistajan on suoritettava säännöllisesti sisäisiä auditointeja ja toteutettava seurantatoimia tulosten perusteella.
4 artikla
Henkilöstö
1. Valmistajan on varmistettava, että riittävän monella henkilöstöön kuuluvalla on koulutuksen tai kokemuksen kautta hankittu riittävä pätevyys, jotta he voivat valmistaa vaikuttavia aineita ja valvoa valmistusta.
2. Henkilöstön on noudatettava hyviä saniteetti- ja hygieniakäytäntöjä valmistusalueella. Valmistusalueelle eivät saa tulla henkilöt,
a)
joilla on tarttuva tauti tai paljaana olevilla ihoalueilla avohaavoja tai muita ihotauteja, jotka saattavat vaikuttaa negatiivisesti vaikuttavan aineen laatuun ja puhtauteen;
b)
joiden vaatetuksessa on näkyvää likaa tai joiden vaatetus ei suojaa vaikuttavaa ainetta henkilöstä peräisin olevalta mahdolliselta kontaminaatiolta taikka ei suojaa henkilöä altistumiselta vaikuttaville aineille, jotka saattavat olla haitallisia ihmisten terveydelle;
c)
jotka tullessaan valmistusalueelle ovat suorittamassa toimia, jotka saattavat kontaminoida vaikuttavan aineen tai muutoin vaarantaa sen laadun.
5 artikla
Rakennukset ja tilat
1. Vaikuttavien aineiden valmistukseen käytetyt rakennukset ja tilat on sijoitettava, suunniteltava ja rakennettava niin, että ne sopivat suunniteltuun toimintaan ja helpottavat puhdistusta ja kunnossapitoa ottaen huomioon valmistuksen tyyppi ja vaihe, johon rakennuksia ja tiloja käytetään.
Tilat sekä materiaalien ja henkilöstön liikkuminen tiloissa on suunniteltava niin, että varmistetaan eri aineiden ja materiaalien pitäminen erillään, jotta ne eivät kontaminoi toisiaan.
2. Rakennukset on pidettävä asianmukaisesti kunnossa, korjattuina ja puhtaina.
3. Erittäin herkistävät vaikuttavat aineet on valmistettava erillisellä tuotantoalueella.
Tuotantotoimintaa suorittaessaan valmistajan on arvioitava, tarvitaanko erillisiä tuotantoalueita muille vaikuttaville aineille, jotka saattavat olla haitallisia ihmisten terveydelle voimakkuutensa taikka infektoivan tai toksisen luonteensa vuoksi. Arvioinnissa on arvioitava näiden vaikuttavien aineiden ihmisten terveydelle aiheuttama riski ottaen huomioon vaikuttavan aineen voimakkuus, toksisuus ja infektoivuus sekä käytössä olevat riskinminimointimenettelyt. Arviointi on dokumentoitava kirjallisesti.
Jos arvioinnissa tulee esiin riski ihmisten terveydelle, vaikuttava aine on tuotettava erillisellä tuotantoalueella.
6 artikla
Laitteet
1. Vaikuttavan aineen valmistuksessa käytettävät laitteet on suunniteltava ja sijoitettava asianmukaisesti ja niiden koon on oltava asianmukainen tarkoitettua käyttöä, puhdistusta, kunnossapitoa ja tarpeen mukaan desinfiointia varten.
Laitteet on rakennettava ja niiden on toimittava niin, että raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden, vaikuttavan aineen väliaineiden tai vaikuttavien aineiden kanssa kosketuksiin joutuvat pinnat eivät muuta raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden, vaikuttavan aineen väliaineiden tai vaikuttavien aineiden laatua siinä määrin, että ne eivät enää täytä 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistettuja eritelmiä.
2. Valmistajan on laadittava kirjallisesti menettelyt, jotka koskevat laitteiden puhdistusta ja sen jälkeen tehtävää tarkastusta laitteiden soveltuvuudesta valmistusprosessissa käyttöä varten.
3. Vaikuttavan aineen laadun varmistamisen kannalta ratkaisevan tärkeät valvonta-, punnitus-, mittaus-, seuranta- ja testauslaitteet on kalibroitava kirjallisten menettelyjen ja vahvistetun aikataulun mukaisesti.
7 artikla
Dokumentointi ja asiakirjat
1. Valmistajan on perustettava ja pidettävä yllä dokumentointijärjestelmää ja kirjallisia menettelyjä, jotka kattavat valmistusprosessin.
Kaikki valmistusprosessiin liittyvät asiakirjat on laadittava, tarkistettava, hyväksyttävä ja jaettava kirjallisten menettelyjen mukaisesti.
Valmistajan on pidettävä kirjaa vähintään seuraavista tekijöistä, jotka liittyvät valmistusprosessiin:
1)
laitteiden puhdistus ja käyttö;
2)
raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden ja vaikuttavan aineen väliaineiden alkuperä;
3)
raaka-aineisiin, vaikuttavan aineen lähtöaineisiin ja vaikuttavan aineen väliaineisiin liittyvä valvonta;
4)
raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden ja vaikuttavan aineen väliaineiden käyttö;
5)
vaikuttavien aineiden ja pakkausmateriaalien merkinnät;
6)
tuotannon yleisohjeet;
7)
erien tuotanto ja valvonta;
8)
laboratoriovalvonta.
Valmistusprosessiin liittyvien asiakirjojen julkaisemisen, tarkistamisen, korvaamisen ja peruuttamisen on oltava valvottua, ja niiden tarkistuksesta, korvaamisesta ja peruuttamisesta on pidettävä kirjaa.
2. Kaikki valmistusprosessin aikana toteutetut laatuun liittyvät toimet on kirjattava silloin, kun ne suoritetaan. Kaikki 7 artiklan 1 kohdassa tarkoitetuista kirjallisista menettelyistä poikkeamiset on dokumentoitava ja selitettävä. Poikkeamat, jotka vaikuttavat vaikuttavan aineen laatuun tai estävät vaikuttavaa ainetta täyttämästä 12 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja eritelmiä, on tutkittava, ja tutkimus ja sen päätelmät on dokumentoitava.
3. Tuotanto- ja valvontatoiminnan toteuttamisen jälkeen valmistajan on säilytettävä kaikki tuotanto- ja valvonta-asiakirjat vähintään vuoden ajan erän viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Sellaisen vaikuttavan aineen osalta, jolle on asetettu uudelleentestauspäivämäärät, valmistajan on säilytettävä asiakirjat vähintään kolme vuotta sen jälkeen, kun koko erä on saatettu markkinoille.
8 artikla
Materiaalin hallinta
1. Valmistajalla on oltava käytössä kirjalliset menettelyt, joilla varmistetaan sisääntulevan materiaalin laatu ja jotka kattavat seuraavat tekijät:
1)
vastaanotto;
2)
tunnistetiedot;
3)
karanteeni;
4)
varastointi,
5)
käsittely;
6)
näytteenotto;
7)
testaus;
8)
hyväksyntä;
9)
hylkäys.
2. Valmistajalla on oltava käytössä järjestelmä, jolla arvioidaan kriittisen materiaalin toimittajat.
9 artikla
Tuotannon ja prosessin sisäinen valvonta
1. Tuotantotoimintaan on kohdistettava valvontaa, jotta voidaan seurata ja mukauttaa tuotantoprosessia tai todentaa, että vaikuttava aine täyttää laatua ja puhtautta koskevat eritelmät 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti. Tuotantotoiminta, joka on kriittistä sen varmistamiseksi, että vaikuttava aine täyttää 12 artiklan 1 kohdassa tarkoitetut laatueritelmät, on toteutettava pätevän henkilöstön silmämääräisessä valvonnassa, tai siihen on kohdistettava vastaavaa valvontaa.
2. Raaka-aineiden ja vaikuttavan aineen lähtöaineiden punnitsemisen ja mittaamisen on oltava täsmällistä, ja se on suoritettava tavalla, joka ei vaikuta aineiden soveltuvuuteen käyttöä varten.
3. Tuotantotoiminta, mukaan luettuna kaikki toiminta vaikuttavan aineen väliaineiden tai vaikuttavan aineen puhdistamisen jälkeen, on suoritettava niin, että estetään raaka-aineiden, vaikuttavan aineen lähtöaineiden, vaikuttavan aineen väliaineiden ja vaikuttavien aineiden kontaminoituminen muilla aineilla.
10 artikla
Pakkaaminen ja merkinnät
1. Säiliöiden on tarjottava riittävä suoja vaikuttavan aineen heikentymistä ja kontaminoitumista vastaan siitä hetkestä lähtien, kun vaikuttava aine pakataan, siihen asti, kun se käytetään lääkkeiden valmistukseen.
2. Vaikuttavan aineen pakkauksissa olevien merkintöjen varastointia, painatusta ja käyttöä on valvottava. Pakkausmerkintöihin on sisällyttävä tarvittavat tiedot vaikuttavan aineen laadun varmistamiseksi.
11 artikla
Markkinoille saattaminen
Vaikuttava aine voidaan saattaa markkinoille vasta, kun laatuyksikkö on luovuttanut sen myyntiin.
12 artikla
Laboratoriovalvonta
1. Valmistajan on vahvistettava valmistamiensa vaikuttavien aineiden laatu- ja puhtauseritelmät sekä eritelmät prosessissa käytetyille raaka-aineille, vaikuttavan aineen lähtöaineille ja vaikuttavan aineen väliaineille.
2. Edellä 1 kohdassa tarkoitettujen eritelmien noudattamisen varmistamiseksi on tehtävä laboratoriotestejä.
Valmistajan on annettava analyysitodistus vaikuttavan aineen kustakin erästä seuraavien pyynnöstä:
a)
jonkin jäsenvaltion toimivaltainen viranomainen;
b)
vaikuttavien aineiden valmistajat, joille on toimitettu suoraan tai välillisesti vaikuttavaa ainetta sen jatkojalostusta, pakkaamista, uudelleenpakkaamista, merkintöjä tai uudelleenmerkintöjä varten;
c)
vaikuttavien aineiden jakelijat ja välittäjät;
d)
lääkkeiden valmistajat, joille on toimitettu suoraan tai välillisesti vaikuttavaa ainetta.
3. Valmistajan on seurattava vaikuttavan aineen säilyvyyttä säilyvyystutkimuksin. Vaikuttavan aineen viimeinen käyttöpäivä tai uudelleentestauspäivä on asetettava säilyvyystutkimuksista johdettujen tietojen arvioinnin perusteella. Vaikuttavan aineen asianmukaisesti yksilöityjä näytteitä on säilytettävä vaikuttavan aineen kelpoisuusajan perusteella vahvistetun näytteenottosuunnitelman mukaisesti.
13 artikla
Validointi
Valmistajan on laadittava ja toteutettava validointisuunnitelma kriittisille prosesseille ja menettelyille sen varmistamiseksi, että vaikuttava aine täyttää 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistetut laatu- ja puhtauseritelmät.
14 artikla
Muutosten valvonta
1. Valmistajan on arvioitava sellaisten valmistusprosessin muutosten mahdollinen vaikutus vaikuttavan aineen laatuun, jotka saattavat vaikuttaa vaikuttavan aineen tuotantoon ja valvontaan, ennen muutosten toteuttamista.
2. Valmistusprosessin muutoksia, jotka vaikuttavat negatiivisesti vaikuttavan aineen laatuun, ei saa toteuttaa.
3. Vaikuttavan aineen valmistajan on ilmoitettava viipymättä niille lääkkeiden valmistajille, joille se toimittaa vaikuttavaa ainetta, kaikista valmistusprosessin muutoksista, jotka saattavat vaikuttaa vaikuttavan aineen laatuun.
15 artikla
Hylkääminen ja palautukset
1. Sellaiset vaikuttavien aineiden ja vaikuttavan aineen väliaineiden erät, jotka eivät täytä 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistettuja eritelmiä, on hylättävä, merkittävä hylätyiksi ja asetettava karanteeniin.
2. Valmistajan, joka jalostaa tai työstää uudelleen vaikuttavan aineen hylättyjä eriä, jotka eivät täytä eritelmiä, tai hyödyntää raaka-aineita tai liuottimia uudelleenkäyttöä varten valmistusprosessissa, on noudatettava 7 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistettuja menetelmiä ja suoritettava asianmukaista valvontaa sen varmistamiseksi, että
a)
uudelleen jalostettu tai työstetty vaikuttava aine täyttää 12 artiklan 1 kohdan mukaisesti vahvistetut laatueritelmät;
b)
hyödynnettävät raaka-aineet tai liuottimet soveltuvat tarkoitettua käyttöä varten valmistusprosessissa.
3. Palautetut vaikuttavat aineet on yksilöitävä palautetuiksi aineiksi ja asetettava karanteeniin.
16 artikla
Valitukset ja takaisinvedot
1. Valmistajan on kirjattava ja tutkittava kaikki laatuun liittyvät valitukset.
2. Valmistajan on vahvistettava menettelyt vaikuttavien aineiden vetämiseksi pois markkinoilta.
3. Jos markkinoilta vedetty vaikuttava aine aiheuttaa vakavan uhkan kansanterveydelle, valmistajan on ilmoitettava asiasta toimivaltaisille viranomaisille viipymättä.
17 artikla
Sopimusvalmistus
1. Valmistustoiminnasta tai siihen liittyvästä toiminnasta, jonka toinen osapuoli suorittaa vaikuttavan aineen valmistajan puolesta, jäljempänä ’sopimusvalmistaja’, on tehtävä kirjallinen sopimus.
Sopimuksessa on määriteltävä selvästi sopimusvalmistajan vastuualueet hyvän tuotantotavan osalta.
2. Vaikuttavan aineen valmistajan on valvottava, että sopimusvalmistajan suorittamassa toiminnassa noudatetaan hyvää tuotantotapaa.
3. Valmistustoimintaa tai siihen liittyvää toimintaa, joka on annettu sopimusvalmistajan tehtäväksi, ei saa antaa alihankintana toteutettavaksi kolmannelle osapuolelle ilman vaikuttavan aineen valmistajan kirjallista suostumusta.
18 artikla
Uudelleenpakkaaminen
Jos valmistaja pakkaa vaikuttavan aineen uudelleen säiliöön, joka eroaa alkuperäisestä säiliöstä tilavuudeltaan tai valmistusmateriaaliltaan tai valonläpäisyvyydeltään, tämän on suoritettava säilyvyystutkimuksia vaikuttavalla aineella ja asetettava viimeinen käyttöpäivä tai uudelleentestauspäivä näiden tutkimusten perusteella.
19 artikla
Voimaantulo
Tämä asetus tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.
Sitä sovelletaan 25 päivästä toukokuuta 2015.
Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.
Tehty Brysselissä 28 päivänä toukokuuta 2014.