DURCHFÜHRUNGSVERORDNUNG (EU) Nr. 520/2012 DER KOMMISSION
vom 19. Juni 2012
über die Durchführung der in der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates und der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vorgesehenen Pharmakovigilanz-Aktivitäten
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE EUROPÄISCHE KOMMISSION -
gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union,
gestützt auf die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (1), insbesondere auf Artikel 87a,
gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (2), insbesondere auf Artikel 108,
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Mit der Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur hinsichtlich der Pharmakovigilanz von Humanarzneimitteln und der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien (3) wurde die Überwachung der Sicherheit der in der Union in Verkehr gebrachten Arzneimittel gestärkt und rationalisiert. Ähnliche Vorschriften wurden mit der Richtlinie 2010/84/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich der Pharmakovigilanz (4) in die Richtlinie 2001/83/EG eingefügt.
(2)
Die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten beziehen sich auf das Sicherheitsmanagement eines Humanarzneimittels während seiner gesamten Lebensdauer.
(3)
Mit der Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 und der Richtlinie 2010/84/EU wurde das Konzept der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation eingeführt. Damit das vom Zulassungsinhaber verwendete Pharmakovigilanz-System korrekt wiedergegeben wird, sollte die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation Schlüsselinformationen und Dokumente enthalten, die sämtliche Aspekte der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten abdecken, einschließlich Informationen über Aufgaben, die als Unteraufträge vergeben wurden. Sie sollte zur ordnungsgemäßen Planung und Durchführung von Audits durch den Zulassungsinhaber und die Aufsicht über die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch die für die Pharmakovigilanz zuständige Person beitragen. Gleichzeitig sollte sie es den zuständigen Behörden ermöglichen, zu überprüfen, ob sämtliche Aspekte des Systems den Vorschriften entsprechen.
(4)
Die in der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation enthaltenen Informationen sollten so aufbewahrt werden, dass sämtliche vorgenommenen Änderungen nachvollziehbar und die Daten zu Inspektionszwecken für die einzelstaatlichen zuständigen Behörden leicht zugänglich und verfügbar sind.
(5)
Qualitätssysteme sollten integrale Bestandteile des Pharmakovigilanz-Systems bilden. Die Mindestanforderungen an die Leistung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten sollten sicherstellen, dass Zulassungsinhaber, einzelstaatliche zuständige Behörden und die Europäische Arzneimittelagentur (im Folgenden „die Agentur“) ein angemessenes und wirksames Qualitätssystem errichten, das dafür sorgt, dass die Einhaltung der Vorschriften wirksam überwacht und sämtliche Maßnahmen ordnungsgemäß dokumentiert werden. Sie sollten außerdem sicherstellen, dass Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur über ausreichendes, kompetentes, entsprechend qualifiziertes und geschultes Personal verfügen.
(6)
Der Einsatz eines wohldefinierten Qualitätssystems sollte sicherstellen, dass sämtliche Pharmakovigilanz-Aktivitäten so durchgeführt werden, dass sie voraussichtlich zu den erwünschten Ergebnissen oder Qualitätszielen für die Erfüllung der Pharmakovigilanz-Aufgaben führen.
(7)
Im Rahmen ihres Qualitätssystems sollten die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur Anlaufstellen einrichten, um die Zusammenarbeit zwischen den einzelstaatlichen zuständigen Behörden, der Agentur, der Kommission, den Zulassungsinhabern und Personen zu erleichtern, die Informationen über Arzneimittelrisiken gemäß Artikel 101 Absatz 1 Unterabsatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG melden.
(8)
Verwenden Zulassungsinhaber, einzelstaatliche zuständige Behörden und die Agentur Leistungsindikatoren, um die ordnungsgemäße Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten zu überwachen, sollten diese Indikatoren dokumentiert werden.
(9)
Pharmakovigilanz-Aktivitäten beruhen in zunehmendem Maße auf der regelmäßigen Überwachung großer Datenbanken wie Eudravigilance. Zwar ist von der Datenbank Eudravigilance zu erwarten, dass sie eine der Hauptquellen für Pharmokovigilanz-Daten darstellt, doch sollten auch Pharmakovigilanz-Informationen aus anderen Quellen berücksichtigt werden.
(10)
Die Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur sollten die Daten der Eudravigilance-Datenbank fortlaufend beobachten, um festzustellen, ob neue Risiken auftreten, ob sich die Risiken geändert haben und ob diese Risiken sich auf das Nutzen-Risiko-Profil des Arzneimittels auswirken. Sie sollten Signale anhand von Einzelfallberichten über die Unbedenklichkeit, aggregierten Daten aus aktiven Überwachungssystemen oder Studien, Literaturangaben oder sonstigen Datenquellen validieren und bestätigen. Daher sind gemeinsame Anforderungen an die Signalerkennung festzulegen und die jeweiligen Überwachungsaufgaben der Zulassungsinhaber, der einzelstaatlichen Behörden und der Agentur klarzustellen; außerdem ist zu klären, wie Signale gegebenenfalls validiert und bestätigt werden, und das Signalverarbeitungsverfahren genau anzugeben.
(11)
Grundsätzlich sollte die Signalerkennung nach einer anerkannten Methode erfolgen. Diese kann jedoch je nach Art des zu erfassenden Arzneimittels variieren.
(12)
Die Verwendung international anerkannter Terminologie, Formate und Standards sollte die Interoperabilität der Systeme bei der Durchführung der Pharmakovigilanz-Aktivitäten erleichtern und die Doppelerfassung von Informationen vermeiden. Auch sollte es einen leichteren Informationsaustausch zwischen den Regelungsbehörden auf internationaler Ebene ermöglichen.
(13)
Um die Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu erleichtern, sollten der Zulassungsinhaber und die Mitgliedstaaten solche Wirkungen nur an die Eudravigilance-Datenbank melden. Die Eudravigilance-Datenbank sollte so ausgerüstet sein, dass sie Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen seitens der Zulassungsinhaber unverzüglich an diejenigen Mitgliedstaaten weiterleitet, auf deren Hoheitsgebiet die Wirkung aufgetreten ist. Daher ist es erforderlich, ein gemeinsames elektronisches Format für die Übermittlung von Meldungen über Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen von den Zulassungsinhabern und den Mitgliedstaaten an die Eudravigilance-Datenbank festzulegen.
(14)
Regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte sind ein wichtiges Instrument für die Überwachung der Entwicklung des Unbedenklichkeitsprofils eines Arzneimittels nach dessen Inverkehrbringen in der EU, einschließlich einer integrierten (Neu-)Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils. Um ihre Verarbeitung und Bewertung zu erleichtern, sollten gemeinsame Format- und Inhaltsanforderungen festgelegt werden.
(15)
Für alle neuen Zulassungsanträge sind Risikomanagementpläne vorzulegen. Sie enthalten eine ausführliche Beschreibung des Risikomanagementsystems, das der Zulassungsinhaber verwendet. Um die Erstellung der Risikomanagementpläne und deren Bewertung durch die zuständigen Behörden zu erleichtern, sollten einheitliche Format- und Inhaltsanforderungen festgelegt werden.
(16)
Haben die zuständigen Behörden Bedenken hinsichtlich der Sicherheit eines Arzneimittels, so sollten sie in der Lage sein, die Zulassungsinhaber dazu zu verpflichten, Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung durchzuführen. Der Zulassungsinhaber sollte vor der Durchführung einer solchen Studie den Entwurf eines Protokolls vorlegen. Zudem sollte der Zulassungsinhaber im jeweiligen Stadium eine Zusammenfassung der Studie und einen Abschlussbericht vorlegen. Es sollte vorgesehen werden, dass Protokoll, Zusammenfassung und Abschlussbericht der Studie einem einheitlichen Format entsprechen, damit die Genehmigung und Aufsicht über diese Studien durch den Beratenden Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz oder durch die zuständige Behörde, sofern die Studie in nur einem Mitgliedstaat durchzuführen ist, der die Durchführung der Studie gemäß Artikel 22a der Richtlinie 2001/83/EG beantragt, erleichtert wird.
(17)
Diese Verordnung sollte unbeschadet der Richtlinie 95/46/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 24. Oktober 1995 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr (5) und der Verordnung (EG) Nr. 45/2001 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 18. Dezember 2000 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten durch die Organe und Einrichtungen der Gemeinschaft und zum freien Datenverkehr (6) gelten. Das Grundrecht auf Schutz personenbezogener Daten sollte in allen Pharmakovigilanz-Studien voll und ganz gewährleistet sein. Der Schutz der öffentlichen Gesundheit stellt ein Ziel von bedeutendem öffentlichen Interesse dar; deshalb sollte die Verarbeitung personenbezogener Daten nur dann gerechtfertigt sein, wenn die Verarbeitung identifizierbarer personenbezogener Daten notwendig ist und die Beteiligten diese Notwendigkeit in jedem Stadium des Pharmakovigilanz-Prozesses bewerten. Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und Zulassungsinhaber nehmen erforderlichenfalls eine Pseudonymisierung vor, bei der sie identifizierbare personenbezogene Daten durch Pseudonyme ersetzen.
(18)
Die in dieser Verordnung vorgesehenen Maßnahmen entsprechen der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel -
HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
KAPITEL I
Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
Artikel 1
Struktur der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
(1) Die Informationen der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation müssen korrekt und genau sein und das vorhandene Pharmakovigilanz-System widerspiegeln.
(2) Der Zulassungsinhaber kann gegebenenfalls getrennte Pharmakovigilanz-Systeme für verschiedene Arzneimittelkategorien verwenden. Jedes dieser Systeme ist in einer eigenen Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation zu beschreiben.
Alle Arzneimittel, für die dem Zulassungsinhaber eine Zulassung gemäß der Richtlinie 2001/83/EG oder der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilt wurde, werden von einer Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation erfasst.
Artikel 2
Inhalt der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation enthält mindestens alles Folgende:
(1)
Folgende Informationen über die für die Pharmakovigilanz verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person:
a)
Aufgabenbeschreibung zum Nachweis, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person über hinreichende Befugnisse im Pharmakovigilanz-System verfügt, um die Erfüllung der Pharmakovigilanz-Aufgaben und -Zuständigkeiten zu fördern, aufrechtzuerhalten und zu verbessern;
b)
zusammenfassender Lebenslauf der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person, einschließlich eines Nachweises der Eintragung in die Eudravigilance-Datenbank;
c)
Kontaktangaben der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person;
d)
Angaben über die Vertretung bei Abwesenheit der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person;
e)
Zuständigkeiten der Kontaktperson für Fragen der Pharmakovigilanz, sofern eine solche Person auf einzelstaatlicher Ebene gemäß Artikel 104 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG benannt wurde, einschließlich der Kontaktangaben.
(2)
Beschreibung der Organisationsstruktur des Zulassungsinhabers, einschließlich einer Liste der Standorte, an denen die folgenden Pharmakovigilanz-Tätigkeiten stattfinden: die Erhebung und Bewertung von Unbedenklichkeitsberichten über Einzelfälle, die Falleintragung in die Unbedenklichkeitsdatenbank, die Erstellung regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte, Signalerkennung und -analyse, Risikomanagementplanung, Studienmanagement vor und nach der Zulassung und die Verwaltung von Sicherheitsänderungen an den Zulassungsbedingungen.
(3)
Beschreibung des Standorts, der Funktionalität und der operativen Verantwortung für Computersysteme und Datenbanken, die eingesetzt werden, um Unbedenklichkeitsinformationen zu erfassen, zusammenzustellen, aufzuzeichnen und zu melden, sowie eine Bewertung ihrer Zweckmäßigkeit.
(4)
Beschreibung der Verwaltung und Aufzeichnung des Verfahrens bei sämtlichen folgenden Pharmakovigilanz-Tätigkeiten:
a)
fortlaufende Überwachung des Nutzen-Risiko-Profils des/der Arzneimittel(s), des Ergebnisses dieser Überwachung und des Entscheidungsprozesses für geeignete Maßnahmen;
b)
Betrieb der Risikomanagementsysteme und Überwachung des Ergebnisses der Maßnahmen zur Risikominimierung;
c)
Erhebung, Bewertung und Erstellung von Unbedenklichkeitsberichten über Einzelfälle;
d)
Erstellung und Vorlage regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte;
e)
Verfahren für die Übermittlung von Sicherheitsbedenken und Sicherheitsänderungen an der Zusammenfassung der Produktmerkmale und der Packungsbeilage für Beschäftigte des Gesundheitswesens und die breite Öffentlichkeit.
(5)
Beschreibung des Qualitätssystems für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten, einschließlich aller folgenden Angaben:
a)
Beschreibung des Personalmanagements, gemäß Artikel 10 mit folgenden Angaben: Beschreibung der Organisationsstruktur zur Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten und Verweis darauf, wo sich die Aufzeichnungen über die Qualifikationen des Personals befinden; zusammenfassende Beschreibung des Schulungskonzepts, einschließlich eines Verweises darauf, wo sich die Schulungsdateien befinden, und Anweisungen für kritische Verfahren;
b)
Beschreibung des in Artikel 12 genannten Systems zur Verwaltung der Aufzeichnungen, einschließlich des Aufbewahrungsorts der für Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verwendeten Dokumente;
c)
Beschreibung des Überwachungssystems für die Leistung des Pharmakovigilanz-Systems und die Einhaltung der Vorschriften des Artikels 11.
(6)
Gegebenenfalls Beschreibung der Tätigkeiten und/oder Dienstleistungen, die der Zulassungsinhaber gemäß Artikel 6 Absatz 1 als Unteraufträge vergibt.
Artikel 3
Inhalt des Anhangs zur Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation verfügt über einen Anhang mit folgenden Unterlagen:
(1)
Liste der Arzneimittel, die von der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation erfasst sind, einschließlich der Bezeichnung des Arzneimittels, des internationalen Freinamens (INN) der Wirkstoffe und der Mitgliedstaaten, in denen die Zulassung gültig ist;
(2)
Liste schriftlich festgelegter Strategien und Verfahren hinsichtlich der Einhaltung der Bestimmungen in Artikel 11 Absatz 1;
(3)
Liste der in Artikel 6 Absatz 2 genannten Unteraufträge;
(4)
Liste der Aufgaben, die von der für die Pharmakovigilanz entsprechend qualifizierten Person delegiert wurden;
(5)
Liste aller geplanten und durchgeführten Audits;
(6)
gegebenenfalls Liste der Leistungsindikatoren gemäß Artikel 9;
(7)
gegebenenfalls Liste der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentationen desselben Zulassungsinhabers;
(8)
Logbuch mit den in Artikel 5 Absatz 4 genannten Informationen.
Artikel 4
Datenpflege
(1) Der Zulassungsinhaber hält die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation auf dem neuesten Stand und überarbeitet sie gegebenenfalls, um neuen Erkenntnissen, dem wissenschaftlichen und technischen Fortschritt und Änderungen der Richtlinie 2001/83/EC sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 Rechnung zu tragen.
(2) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation und ihr Anhang unterliegen einer Versionskontrolle und tragen das Datum, an dem sie zuletzt vom Zulassungsinhaber aktualisiert wurden.
(3) Etwaige Abweichungen von den Pharmakovigilanz-Verfahren, deren Auswirkungen und entsprechende Maßnahmen werden in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation bis zu ihrer Behebung dokumentiert.
(4) Unbeschadet der Anforderungen gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln (7) meldet der Zulassungsinhaber der Agentur unverzüglich sämtliche Änderungen des Aufbewahrungsorts der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation oder Änderungen der Kontaktangaben und des Namens der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person. Die Agentur aktualisiert die in Artikel 24 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannte Eudravigilance-Datenbank und gegebenenfalls das in Artikel 26 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannte europäische Webportal für Arzneimittel entsprechend.
Artikel 5
Form der in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation enthaltenen Unterlagen
(1) Die Unterlagen in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation müssen vollständig und lesbar sein. Gegebenenfalls können Informationen in Form von Schaubildern oder Flussdiagrammen dargestellt werden. Alle Unterlagen werden indexiert und archiviert, so dass sie über den gesamten Aufbewahrungszeitraum jederzeit fehlerfrei und rasch abgefragt werden können.
(2) Die Einzelheiten und Unterlagen der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation können nach dem System, das ausführlich im Leitfaden über die gute Pharmakovigilanz-Praxis aufgeführt ist, in Modulen dargestellt werden.
(3) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation kann elektronisch gespeichert werden, sofern die verwendeten Datenträger langfristig lesbar bleiben und ein übersichtlicher Ausdruck für Audits und Inspektionen zur Verfügung gestellt werden kann.
(4) Der Zulassungsinhaber zeichnet in dem in Artikel 3 Absatz 8 genannten Logbuch sämtliche inhaltlichen Änderungen der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation in den vergangenen fünf Jahren auf, mit Ausnahme der in Artikel 2 Absatz 1 Buchstaben b bis e und Artikel 3 genannten Informationen. Der Zulassungsinhaber nennt im Logbuch das Datum der Änderung, die für die Änderung zuständige Person und gegebenenfalls den Änderungsgrund.
Artikel 6
Vergabe von Unteraufträgen
(1) Der Zulassungsinhaber kann bestimmte Tätigkeiten des Pharmakovigilanz-Systems an Dritte delegieren. Er behält dennoch die gesamte Verantwortung für die Vollständigkeit und Richtigkeit der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation.
(2) Der Zulassungsinhaber erstellt eine Liste der an Dritte gemäß Absatz 1 vergebenen Unteraufträge mit genauer Angabe der betreffenden Produkte und Hoheitsgebiete.
Artikel 7
Abrufbarkeit und Zugänglichkeit der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
(1) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation wird entweder an dem Standort in der EU vorgehalten, an dem die hauptsächlichen Pharmakovigilanz-Tätigkeiten des Zulassungsinhabers stattfinden, oder an dem Standort in der EU, an dem die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person tätig ist.
(2) Der Zulassungsinhaber stellt sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person ständig Zugriff auf die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation hat.
(3) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation ist an dem Ort, an dem sie vorgehalten wird, ständig und unverzüglich zur Inspektion verfügbar.
Wird die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation in elektronischer Form gemäß Artikel 5 Absatz 3 vorgehalten, reicht es für die Zwecke dieses Artikels aus, dass die Daten am Ort, an dem die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation elektronisch gespeichert ist, direkt zur Verfügung steht.
(4) Für die Zwecke des Artikels 23 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG kann die einzelstaatliche zuständige Behörde ihre Anfrage auf bestimmte Teile oder Module der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation beschränken, und der Zulassungsinhaber trägt die Kosten für die Vorlage einer Kopie der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation.
(5) Die einzelstaatliche zuständige Behörde und die Agentur können den Zulassungsinhaber auffordern, regelmäßig eine Kopie des in Artikel 3 Absatz 8 genannten Logbuchs vorzulegen.
KAPITEL II
Mindestanforderungen an die Qualitätssysteme für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten
Abschnitt 1
Allgemeine Bestimmungen
Artikel 8
Qualitätssystem
(1) Zulassungsinhaber, einzelstaatliche zuständige Behörden und die Agentur errichten und verwenden ein für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten geeignetes, wirksames Qualitätssystem.
(2) Das Qualitätssystem umfasst die Organisationsstruktur, Zuständigkeiten, Verfahren, Prozesse und Ressourcen, ein geeignetes Ressourcenmanagement, die Einhaltung der einschlägigen Vorschriften und die Verwaltung der Datenbestände.
(3) Das Qualitätssystem stützt sich auf sämtliche folgenden Tätigkeiten:
a)
Qualitätsplanung: Festlegung von Strukturen und Planung integrierter und einheitlicher Prozesse,
b)
Qualitätseinhaltung: Durchführung von Aufgaben und Zuständigkeiten gemäß den Qualitätsanforderungen,
c)
Qualitätssicherung und -kontrolle: Überwachung und Bewertung der Wirksamkeit der festgelegten Strukturen und Prozesse und der Wirksamkeit der Prozessdurchführung,
d)
Qualitätsverbesserungen: Korrektur und Verbesserung der Strukturen und Prozesse.
(4) Alle für das Qualitätssystem festgelegten Elemente, Anforderungen und Vorschriften werden systematisch und ordnungsgemäß in Form schriftlicher Betriebs- und Verfahrensanweisungen wie Qualitätspläne, Qualitätshandbücher und Qualitätsberichte dokumentiert.
(5) Alle Personen, die an den von den einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Agentur für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten festgelegten Verfahren und Prozessen des Qualitätssystems beteiligt sind, tragen die Verantwortung dafür, dass diese Qualitätssysteme ordnungsgemäß funktionieren, und sorgen für ein systematisches Vorgehen zur Gewährleistung der Qualität und zu Einrichtung und Betrieb des Qualitätssystems.
Artikel 9
Leistungsindikatoren
(1) Der Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur können Leistungsindikatoren verwenden, um die ordnungsgemäße Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten fortlaufend zu überwachen.
(2) Die Agentur kann auf der Grundlage einer Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz eine Liste von Leistungsindikatoren veröffentlichen.
Abschnitt 2
Mindestanforderungen an die Qualitätssysteme für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch Zulassungsinhaber
Artikel 10
Personalmanagement
(1) Der Zulassungsinhaber verfügt für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten über ausreichendes, entsprechend qualifiziertes und geschultes Personal.
Für die Zwecke des ersten Unterabsatzes stellt der Zulassungsinhaber sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten ausreichende theoretische und praktische Kenntnisse erworben hat. Hat die qualifizierte Person keine ärztliche Grundausbildung im Sinne des Artikels 24 der Richtlinie 2005/36/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 7. September 2005 über die Anerkennung von Berufsqualifikationen (8) abgeschlossen, stellt der Zulassungsinhaber sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person von einer Person mit ärztlicher Grundausbildung unterstützt wird. Diese Unterstützung ist ordnungsgemäß zu dokumentieren.
(2) Die Aufgaben des Personals in leitender oder verantwortlicher Stellung, einschließlich der für Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person, werden in Tätigkeitsbeschreibungen festgelegt. Die hierarchischen Beziehungen werden in einem Organigramm festgelegt. Der Zulassungsinhaber stellt sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person über hinreichende Befugnisse verfügt, um die Leistung des Qualitätssystems und die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten des Zulassungsinhabers zu beeinflussen.
(3) Das gesamte an der Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten beteiligte Personal erhält die seinen jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten entsprechende Grundausbildung und Fortbildung. Der Zulassungsinhaber führt Fortbildungspläne und -aufzeichnungen zur Dokumentation, Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der Kompetenzen des Personals und stellt sie für Audits oder Inspektionen zur Verfügung.
(4) Der Zulassungsinhaber gibt geeignete Anweisungen für Verfahren in Notfällen, einschließlich der Aufrechterhaltung des Betriebs in Notfällen.
Artikel 11
Einhaltung der Vorschriften
(1) Das Qualitätssystem sieht spezifische Verfahren und Prozesse vor, die Folgendes sicherstellen:
a)
die fortlaufende Überwachung der Pharmakovigilanzdaten, die Prüfung der Optionen für Risikominimierung und -vorbeugung und geeignete Maßnahmen seitens des Zulassungsinhabers;
b)
die wissenschaftliche Bewertung sämtlicher Informationen über Arzneimittelrisiken gemäß Artikel 101 Absatz 1 Unterabsatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG durch den Zulassungsinhaber;
c)
die Übermittlung korrekter und überprüfbarer Daten über schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen an die Eudravigilance-Datenbank innerhalb der in Artikel 107 Absatz 3 Unterabsätze 1 und 2 der Richtlinie 2001/83/EG genannten Fristen;
d)
die Qualität, Integrität und Vollständigkeit der übermittelten Informationen über Arzneimittelrisiken, einschließlich der Verfahren zur Vermeidung von Doppeleingaben und zur Validierung der Signale gemäß Artikel 21 Absatz 2;
e)
wirksame Kommunikation des Zulassungsinhabers mit den einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Agentur, einschließlich der Kommunikation über neue oder veränderte Risiken, die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation, Risikomanagementsysteme, Maßnahmen zur Risikominimierung, regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte, Abhilfe- und Vorsorgemaßnahmen sowie Studien nach der Zulassung;
f)
die Aktualisierung der Produktinformationen durch den Zulassungsinhaber anhand der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse, einschließlich der Bewertungen und Empfehlungen, die über das europäische Webportal für Arzneimittel veröffentlicht werden, wobei der Zulassungsinhaber das europäische Webportal für Arzneimittel fortlaufend auf veröffentlichte Informationen zu prüfen hat;
g)
die angemessene Mitteilung einschlägiger Sicherheitsinformationen durch den Zulassungsinhaber an Beschäftigte des Gesundheitswesens und Patienten.
(2) Hat ein Zulassungsinhaber bestimmte Aufgaben seiner Pharmakovigilanz-Tätigkeiten als Unteraufträge vergeben, so behält er die Verantwortung dafür, dass auf diese Aufgaben ein wirksames Qualitätssystem angewendet wird.
Artikel 12
Datenmanagement und -aufbewahrung
(1) Die Zulassungsinhaber zeichnen sämtliche Pharmakovigilanz-Informationen auf und sorgen dafür, dass sie so behandelt und aufbewahrt werden, dass die korrekte Meldung, Auswertung und Überprüfung der Informationen möglich sind.
Die Zulassungsinhaber richten ein System zur Verwaltung der Aufzeichnungen sämtlicher für Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verwendeter Dokumente ein, das sicherstellt, dass diese Dokumente abgerufen und die Maßnahmen zur Untersuchung von Sicherheitsbedenken, die zeitliche Abfolge dieser Untersuchungen und die Entscheidungen über Sicherheitsbedenken, einschließlich ihres Zeitpunkts und des Entscheidungsprozesses, zurückverfolgt werden können.
Die Zulassungsinhaber sorgen für Mechanismen zur Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit und Weiterverfolgung von Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen.
(2) Zulassungsinhaber tragen dafür Sorge, dass die in Artikel 2 genannten Elemente noch mindestens fünf Jahre nach der formellen Einstellung des in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation beschriebenen Systems durch den Zulassungsinhaber aufbewahrt werden.
Pharmakovigilanz-Daten und -Unterlagen für die einzelnen zugelassenen Arzneimittel werden so lange aufbewahrt, wie das Produkt zugelassen ist, sowie mindestens 10 Jahre nach Ablauf der Zulassung. Die Unterlagen müssen jedoch länger aufbewahrt werden, sofern die EU-Rechtsvorschriften oder einzelstaatliches Recht dies vorschreiben.
Artikel 13
Audit
(1) In regelmäßigen Abständen finden risikobasierte Audits des Qualitätssystems statt, um zu gewährleisten, dass das Qualitätssystem den in den Artikeln 8, 10, 11 und 12 festgelegten Anforderungen entspricht, und um seine Wirksamkeit festzustellen. Die genannten Audits werden von Personen durchgeführt, die nicht direkt an den zu prüfenden Sachverhalten oder Verfahren beteiligt oder dafür verantwortlich sind.
(2) Bei Bedarf werden Abhilfemaßnahmen, einschließlich eines Folgeaudits bei Mängeln, getroffen. Über die Ergebnisse jedes durchgeführten Audits und jedes Folgeaudits werden Berichte erstellt. Der Auditbericht wird dem für die geprüften Sachverhalte verantwortlichen leitenden Personal übersandt. Die Zeitpunkte und die Ergebnisse der Audits und der Folgeaudits sind gemäß Artikel 104 Absatz 2 Unterabsatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG zu dokumentieren.
Abschnitt 3
Mindestanforderungen an die Qualitätssysteme für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur
Artikel 14
Personalmanagement
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur müssen für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten über ausreichendes, kompetentes und geschultes Personal verfügen.
Die Organisationsstrukturen und die Aufgabenverteilung müssen klar und, soweit notwendig, zugänglich sein. Es werden Anlaufstellen eingerichtet.
(2) Das gesamte an der Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten beteiligte Personal erhält die seinen jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten entsprechende Grundausbildung und Fortbildung. Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur führen Fortbildungspläne und -aufzeichnungen zur Dokumentation, Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der Kompetenzen des Personals und stellen sie für Audits zur Verfügung.
(3) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur geben ihrem Personal geeignete Anweisungen für Verfahren in Notfällen, einschließlich der Aufrechterhaltung des Betriebs in Notfällen.
Artikel 15
Einhaltung der Vorschriften
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur legen spezifische Verfahren und Prozesse fest, um sämtliche folgenden Ziele zu erreichen:
a)
Sicherstellung der Qualitätsbewertung, einschließlich der Vollständigkeit der vorgelegten Pharmakovigilanz-Daten;
b)
Sicherstellung der Bewertung der Pharmakovigilanz-Daten und deren Verarbeitung innerhalb des Zeitrahmens gemäß der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004;
c)
Sicherstellung der Unabhängigkeit bei der Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten;
d)
Sicherstellung erfolgreicher Kommunikation zwischen den verschiedenen einzelstaatlichen zuständigen Behörden, zwischen diesen und der Agentur sowie mit den Patienten, Beschäftigten des Gesundheitswesens, Zulassungsinhabern und der breiten Öffentlichkeit;
e)
Gewährleistung, dass die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur einander und die Kommission über ihre Absicht informieren, Bekanntgaben über die Unbedenklichkeit eines in mehreren Mitgliedstaaten zugelassenen Arzneimittels oder eines darin enthaltenen Wirkstoffs gemäß Artikel 106a der Richtlinie 2001/83/EG zu machen;
f)
Inspektionen, einschließlich Inspektionen vor der Zulassung.
(2) Neben den in Absatz 1 genannten Verfahren führen die einzelstaatlichen zuständigen Behörden Verfahren für die Erhebung und Aufzeichnung sämtlicher Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen ein, die auf ihrem Hoheitsgebiet auftreten.
(3) Die Agentur führt zusätzliche Verfahren für die Beobachtung der medizinischen Fachliteratur gemäß Artikel 27 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ein.
Artikel 16
Datenmanagement und -aufbewahrung
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur zeichnen sämtliche Pharmakovigilanz-Informationen auf und stellen sicher, dass sie so behandelt und gespeichert werden, dass die korrekte Berichterstattung, Interpretation und Überprüfung der Informationen möglich sind.
Sie richten für sämtliche bei Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verwendeten Dokumente ein System zur Verwaltung der Datenbestände ein, das die Abrufbarkeit dieser Dokumente ebenso wie die Rückverfolgbarkeit der getroffenen Maßnahmen zur Untersuchung von Sicherheitsbedenken, des Zeitrahmens für diese Ermittlungen und der Entscheidungen darüber, einschließlich ihres Zeitpunkts und des Entscheidungsfindungsverfahrens sicherstellt.
(2) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur sorgen dafür, dass wesentliche Unterlagen zur Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems noch mindestens fünf Jahre nach der formellen Einstellung des Systems aufbewahrt werden.
Pharmakovigilanz-Daten und -Unterlagen für die einzelnen zugelassenen Arzneimittel werden so lange aufbewahrt, wie das Produkt zugelassen ist, sowie mindestens 10 Jahre nach Ablauf der Zulassung. Die Unterlagen müssen jedoch länger aufbewahrt werden, sofern EU-Rechtsvorschriften oder einzelstaatliches Recht dies vorschreiben.
Artikel 17
Audit
(1) In regelmäßigen Abständen werden unter Verwendung einer gemeinsamen Methode risikobasierte Audits des Qualitätssystems durchgeführt, um sicherzustellen, dass das Qualitätssystem den Anforderungen der Artikel 8, 14, 15 und 16 entspricht, und um seine Wirksamkeit sicherzustellen.
(2) Bei Bedarf werden Abhilfemaßnahmen, einschließlich Folgeaudits bei Mängeln getroffen. Der Auditbericht wird an das für die geprüften Sachverhalte zuständige Management übersandt. Die Zeitpunkte und die Ergebnisse der Qualitätsaudits und der Folgeaudits werden dokumentiert.
KAPITEL III
Mindestanforderungen an die Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank
Artikel 18
Allgemeine Anforderungen
(1) Die Agentur und die einzelstaatlichen zuständigen Behörden arbeiten bei der Überwachung der in der Eudravigilance-Datenbank gespeicherten Daten zusammen.
(2) Die Zulassungsinhaber überwachen die in der Eudravigilance-Datenbank gespeicherten Daten, soweit sie Zugang zu dieser Datenbank haben.
(3) Die Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur sorgen für die fortlaufende Beobachtung der Eurdravigilance-Datenbank mit einer dem ermittelten Risiko, den potenziellen Risiken und dem weiteren Informationsbedarf angemessenen Häufigkeit.
(4) Die zuständigen Behörden jedes Mitgliedstaats sind für die Überwachung der aus dem Hoheitsgebiet des jeweiligen Staates stammenden Daten verantwortlich.
Artikel 19
Ermittlung veränderter und neuer Risiken
(1) Die Ermittlung neuer oder veränderter Risiken beruht auf der Erkennung und Analyse der ein Arzneimittel oder einen Wirkstoff betreffenden Signale.
Für die Zwecke dieses Kapitels bezeichnet ein Signal Informationen aus einer oder mehreren Quellen, einschließlich Beobachtungen und Experimenten, die einen neuen möglichen Kausalzusammenhang oder einen neuen Aspekt eines bekannten Zusammenhangs zwischen einer Intervention und einem Ereignis oder einer Reihe von - erwünschten oder unerwünschten - Ereignissen nahelegen, die für hinreichend wahrscheinlich gehalten werden, um eine Überprüfung zu rechtfertigen.
Für die Zwecke der Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank werden nur Signale berücksichtigt, die mit einer unerwünschten Reaktion zusammenhängen.
(2) Die Signalerkennung erfolgt in einem multidisziplinären Ansatz. Die Signalerkennung innerhalb der Eudravigilance-Datenbank wird gegebenenfalls durch eine statistische Analyse ergänzt. Nach Beratung mit dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz kann die Agentur eine Liste der medizinischen Ereignisse veröffentlichen, die für die Signalerkennung zu berücksichtigen sind.
Artikel 20
Methodik für die Bestimmung des Evidenzwerts eines Signals
(1) Die Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur stellen den Evidenzwert eines Signals anhand einer anerkannten Methode fest, bei der die klinische Bedeutung, die quantitative Stärke des Zusammenhangs, die Kohärenz der Daten, das Expositions-Reaktions-Verhältnis, die biologische Plausibilität, experimentelle Ergebnisse, mögliche Analogien sowie Art und Qualität der Daten berücksichtigt werden.
(2) Bei der Priorisierung der Signale können verschiedene Arten von Faktoren berücksichtigt werden, insbesondere wenn der Zusammenhang oder das Arzneimittel neu sind: Faktoren in Bezug auf die Stärke des Zusammenhangs, Faktoren in Bezug auf die Schwere der betreffenden Reaktion und Faktoren in Bezug auf die Dokumentation der Meldungen an die Eudravigilance-Datenbank.
(3) Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz überprüft regelmäßig die zu verwendenden Methoden und veröffentlicht gegebenenfalls Empfehlungen.
Artikel 21
Signalmanagementverfahren
(1) Das Signalmanagementverfahren umfasst Signalerkennung, Signalvalidierung, Signalbestätigung, Signalanalysen und -priorisierung, Signalbewertung und Empfehlungen für Maßnahmen.
Für die Zwecke dieses Artikels bezeichnet „Signalvalidierung“ das Verfahren zur Bewertung der Daten, die das erkannte Signal stützen, um zu überprüfen, ob die verfügbare Dokumentation hinreichende Anhaltspunkte für das Vorliegen eines neuen möglichen Kausalzusammenhangs oder eines neuen Aspekts eines bekannten Zusammenhangs enthält und daher eine weitere Bewertung des Signals rechtfertigt.
(2) Erkennt ein Zulassungsinhaber ein neues Signal bei der Überwachung der Eudravigilance-Datenbank, validiert er es und informiert unverzüglich die Agentur und die einzelstaatlichen zuständigen Behörden.
(3) Wird es für nötig erachtet, ein validiertes Signal weiter zu analysieren, wird es schnellstmöglich und nicht später als 30 Tagen nach Eingang folgendermaßen bestätigt:
a)
Betrifft das Signal ein gemäß der Richtlinie 2001/83/EG zugelassenes Produkt, kann es durch die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats, in dem das Arzneimittel vermarktet wird, oder jedes gemäß Artikel 22 Absatz 1 benannten verantwortlichen oder mitverantwortlichen Mitgliedstaats bestätigt werden.
b)
Betrifft das Signal gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassene Arzneimittel, wird das Signal von der Agentur in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten bestätigt.
Bei der Analyse des validierten Signals können die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur weitere über das Arzneimittel vorliegende Informationen berücksichtigen.
Wird die Validität des Signals nicht bestätigt, ist bei Folgemeldungen zum selben Arzneimittel nicht bestätigten Signalen zu diesem Arzneimittel besondere Aufmerksamkeit zu widmen.
(4) Unbeschadet der Absätze 2 und 3 validieren und bestätigen die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur jedes Signal, das sie während ihrer fortlaufenden Überwachung der Eudravigilance-Datenbank erkennen.
(5) Jedes bestätigte Signal wird in das von der Agentur verwaltete Verfolgungssystem eingegeben und dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz zur ersten Analyse und Priorisierung gemäß Artikel 107h Absatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 28a Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 übermittelt.
(6) Die Agentur informiert unverzüglich den/die betreffenden Zulassungsinhaber über die Schlussfolgerungen des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich Pharmakovigilanz bezüglich der Bewertung etwaiger bestätigter Signale.
Artikel 22
Arbeitsteilung beim Signalmanagement
(1) Für Arzneimittel, die nach der Richtlinie 2001/83/EG in mehreren Mitgliedstaaten zugelassen sind, und für Wirkstoffe, die in mehreren Arzneimitteln enthalten sind, wobei mindestens eine Zulassung gemäß der Richtlinie 2001/83/EG erteilt wurde, können die Mitgliedstaaten mit der in Artikel 27 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen Koordinierungsgruppe vereinbaren, einen verantwortlichen Mitgliedstaat und gegebenenfalls einen weiteren, mitverantwortlichen, Mitgliedstaat zu benennen. Jede derartige Benennung wird mindestens alle vier Jahre überprüft.
Der verantwortliche Mitgliedstaat überwacht die Eudravigilance-Datenbank und validiert und bestätigt Signale gemäß Artikel 21 Absätze 3 und 4 im Namen der anderen Mitgliedstaaten. Der als mitverantwortlich benannte Mitgliedstaat unterstützt den verantwortlichen bei dieser Aufgabe.
(2) Bei der Benennung eines verantwortlichen und gegebenenfalls eines mitverantwortlichen Mitgliedstaats kann die Koordinierungsgruppe berücksichtigen, ob ein Mitgliedstaat gemäß Artikel 28 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG als Referenzmitgliedstaat oder als Berichterstatter für die Bewertung der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte gemäß Artikel 107e der genannten Richtlinie fungiert.
(3) Die Agentur veröffentlicht auf dem europäischen Webportal für Arzneimittel eine Liste der Wirkstoffe, die Gegenstand der Arbeitsteilung im Sinne dieses Artikels sind, und nennt die für die Überwachung dieser Wirkstoffe in der Eudravigilance-Datenbank verantwortlichen und mitverantwortlichen Mitgliedstaaten.
(4) Unbeschadet Absatz 1 bleiben alle Mitgliedstaaten für die Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank gemäß Artikel 107h Absatz 1 Buchstabe c und Artikel 107h Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG verantwortlich.
(5) Für gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassene Arzneimittel wird die Agentur bei der Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank durch den vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz gemäß Artikel 62 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 benannten Berichterstatter unterstützt.
Artikel 23
Unterstützung der Signalerkennung
Die Agentur unterstützt die Überwachung der Eudravigilance-Datenbank, indem sie den einzelstaatlichen zuständigen Behörden Zugang zu Folgendem gewährt:
a)
Datenoutputs und statistische Berichte, die eine Übersicht über sämtliche unerwünschten Arzneimittelwirkungen ermöglichen, die der Eudravigilance-Datenbank in Bezug auf einen Wirkstoff oder ein Arzneimittel gemeldet wurden;
b)
maßgeschneiderte Abfragen zur Unterstützung der Bewertung von Einzelfallberichten über die Unbedenklichkeit und Fallserien;
c)
maßgeschneiderte Gruppierung und Schichtung von Daten zur Ermittlung von Patientengruppen mit einem höheren Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder mit dem Risiko schwerwiegenderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen;
d)
statistische Signalerkennungsverfahren.
Die Agentur stellt außerdem eine geeignete Unterstützung für die Überwachung der Eudravigilance-Datenbank durch die Zulassungsinhaber sicher.
Artikel 24
Prüfprotokoll für die Signalerkennung
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur führen ein Prüfprotokoll über die Signalerkennungstätigkeiten, die sie in der Eudravigilance-Datenbank durchführen, sowie über einschlägige Abfragen und deren Ergebnisse.
(2) Das Prüfprotokoll ermöglicht es, zurückzuverfolgen, wie Signale erkannt wurden und wie validierte und bestätigte Signale bewertet wurden.
KAPITEL IV
Terminologie, Formate und Normen
Artikel 25
Verwendung international vereinbarter Terminologie
(1) Für die Klassifizierung, Abfrage, Darstellung, Nutzen-Risiko-Bewertung und Beurteilung, den elektronischen Austausch und die Mitteilung von Pharmakovigilanz- und Arzneimittelinformationen verwenden die Mitgliedstaaten, Zulassungsinhaber und die Agentur folgende Terminologie:
a)
das von der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH - Internationale Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln) entwickelte Medizinische Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA), multidisziplinäres Thema M1;
b)
die von der europäischen Arzneibuch-Kommission veröffentlichte Liste der Standardbegriffe;
c)
die Terminologie der Norm EN ISO 11615:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation von Arzneimitteln für den Austausch von behördlich genehmigten Arzneimittelinformationen“ (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
die Terminologie der Norm EN ISO 11616:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Produktkennzeichen“ (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
die Terminologie der Norm EN ISO 11238:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Wirkstoffen“ (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
die Terminologie der Norm EN ISO 11239:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Darreichungsformen, pharmazeutischen Konventionseinheiten und Anwendungsarten“ (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
die Terminologie der Norm EN ISO 11240:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Maßeinheiten“ (ISO/FDIS 11240:2012).
(2) Mitgliedstaaten, einzelstaatliche zuständige Behörden oder Zulassungsinhaber beantragen erforderlichenfalls die Hinzufügung eines neuen Begriffs zur in Absatz 1 genannten Terminologie bei der Internationalen Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln, der Europäischen Arzneibuch-Kommission, dem Europäischen Normungsausschuss oder der Internationalen Normungsorganisation. In diesem Fall informieren sie die Agentur entsprechend.
(3) Mitgliedstaaten, einzelstaatliche zuständige Behörden oder Zulassungsinhaber überwachen die Verwendung der in Absatz 1 genannten Terminologie entweder systematisch oder durch regelmäßige Stichprobenbewertungen.
Artikel 26
Verwendung international anerkannter Formate und Normen
(1) Für die Klassifizierung, Abfrage, Darstellung, Nutzen-Risiko-Bewertung und Beurteilung, den elektronischen Austausch und die Mitteilung von Pharmakovigilanz- und Arzneimittelinformationen verwenden die Mitgliedstaaten, Zulassungsinhaber und die Agentur folgende international vereinbarte Formate und Normen:
a)
Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), d. h. das von der Agentur veröffentlichte Format für die elektronische Übermittlung von Informationen über sämtliche gemäß Artikel 57 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in der EU zugelassene Humanarzneimittel;
b)
ICH E2B(R2) „Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports“;
c)
die Norm ICH M2 „Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification“.
(2) Für die Zwecke des Absatzes 1 können nationale zuständige Behörden, Zulassungsinhaber und die Agentur auch folgende Formate und Normen verwenden:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Medizinische Informatik, Unbedenklichkeitsberichte in der Pharmakovigilanz - Teil 2: ICSR-Anforderungen an die Berichterstattung über Humanarzneimittel (ISO 27953-2:2011);
b)
EN ISO 11615:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation von Arzneimitteln für den Austausch von behördlich genehmigten Arzneimittelinformationen“ (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Produktkennzeichen“ (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Wirkstoffen“ (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Darreichungsformen, pharmazeutischen Konventionseinheiten und Anwendungsarten“ (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Maßeinheiten“ (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITEL V
Übermittlung von Berichte über Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Artikel 27
Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle
Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle werden für die Meldung eines oder mehrerer Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die bei einem einzigen Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt auftreten, an die Eudravigilanz-Datenbank verwendet.
Artikel 28
Inhalt der Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle
(1) Die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber sorgen dafür, dass sämtliche Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle so vollständig wie möglich sind, und übermitteln der Eudravigilance-Datenbank korrekte und zuverlässige Aktualisierungen dieser Berichte.
Bei Eilmeldungen enthält der Unbedenklichkeitsbericht über einen Einzelfall mindestens einen identifizierbaren Berichterstatter, einen identifizierbaren Patienten, einen Verdachtsfall einer unerwünschten Arzneimittelwirkung und das betreffende Arzneimittel.
(2) Die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber zeichnen die Einzelheiten auf, die für die Einholung weiterer Informationen über die Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle notwendig sind. Die auf die Meldungen folgenden Maßnahmen sind ausreichend zu dokumentieren.
(3) Bei der Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen legen die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber sämtliche vorhandenen Informationen über jeden Einzelfall vor, insbesondere folgende:
a)
administrative Informationen: Art der Meldung, Datum und eine weltweit einzigartige Fallkennziffer sowie eine einzigartige Absenderkennziffer und die Absenderart, das Datum des Ersteingangs der Meldung von der Quelle und das Datum des Eingangs der jüngsten Informationen, unter Angabe des Datums, sonstige Fallkennzeichen und deren Quellen sowie Verweise auf zusätzliche Unterlagen, die dem Absender des Unbedenklichkeitsberichts über einen Einzelfall gegebenenfalls vorliegen, und deren Quellen;
b)
bibliografische Angaben nach dem vom International Committee of Medical Journal Editors (9) für die weltweite Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen in der Literatur entwickelten Vancouver-Stil, einschließlich einer umfassenden englischen Zusammenfassung des Artikels;
c)
Art und Titel der Studie sowie Studiennummer des Sponsors bzw. Registriernummer der Studie bei Berichten über Studien, die nicht unter die Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (10) fallen;
d)
Informationen über die Primärquelle(n): Informationen zur Identifizierung des Berichterstatters, einschließlich des Wohnsitzmitgliedstaates und der beruflichen Qualifikationen;
e)
Informationen zur Identifizierung des Patienten (und des Elternteils im Falle einer Eltern-Kind-Meldung), einschließlich des Alters beim Auftreten der ersten Reaktion, der Altersgruppe, der Schwangerschaftsphase bei der ersten Beobachtung der Reaktion bzw. des Ereignisses beim Fötus, Gewicht, Größe, Geschlecht, Datum der letzten Menstruation und/oder Schwangerschaftsphase zum Zeitpunkt der Exposition;
f)
einschlägige Anamnese und Begleiterkrankungen;
g)
Bezeichnung des Arzneimittels gemäß Artikel 1 Absatz 20 der Richtlinie 2001/83/EG, das im Verdacht steht, mit dem Auftreten der unerwünschten Wirkung im Zusammenhang zu stehen, einschließlich in Wechselwirkung stehender Arzneimittel, oder, wenn die Bezeichnung nicht bekannt ist, sind die Wirkstoffe und sonstigen Merkmale anzugeben, die die Identifizierung der Arzneimittel ermöglichen, wie Name des Zulassungsinhabers, Zulassungsnummer, Land der Zulassung, Darreichungsform und Verabreichungsweg(e) (über die Eltern), therapeutische Indikation(en) für die Verwendung im betreffenden Fall, verabreichte Dosis, Verabreichungsbeginn und -ende, Maßnahmen in Bezug auf das Arzneimittel, Wirkung des Absetzens (Dechallenge) und der erneuten Anwendung (Rechallenge) des im Verdacht stehenden Arzneimittels;
h)
bei biologischen Arzneimitteln sind die Chargennummernanzugeben;
i)
gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die gemäß Buchstabe g ermittelt wurden und nicht im Verdacht stehen, mit dem Auftreten der unerwünschten Wirkung im Zusammenhang zu stehen, und gegebenenfalls frühere Arzneimitteltherapie des Patienten (und des Elternteils);
j)
Informationen über vermutete unerwünschte Arzneimittelwirkung(en): Beginn und Ende der vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung(en) und/oder Dauer, Schweregrad, Ergebnis der unerwünschten Arzneimittelwirkung(en) zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung, Zeitabstände zwischen der Verabreichung des im Verdacht stehenden Arzneimittels und dem Einsetzen der unerwünschten Reaktion, vom ursprünglichen Berichterstatter verwendeter Wortlaut zur Beschreibung der Reaktion(en) und Mitgliedstaat oder Drittland, in dem die vermutete unerwünschte Reaktion aufgetreten ist;
k)
Ergebnisse der einschlägigen Tests und Verfahren zur Untersuchung des Patienten;
l)
im Falle des Todes des Patienten: Todeszeitpunkt und angegebene Todesursache, einschließlich der bei der Autopsie festgestellten Todesursache;
m)
Fallbeschreibung mit möglichst allen relevanten Informationen über den Einzelfall, ausgenommen im Falle nicht schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen;
n)
Gründe für die Löschung oder Änderung eines Unbedenklichkeitsberichts über einen Einzelfall.
Für die Zwecke des Buchstabens b legt der Zulassungsinhaber, der den ursprünglichen Bericht übermittelt hat, auf Anfrage der Agentur unter Berücksichtigung der Urheberrechtsbeschränkungen eine Kopie und eine englische Übersetzung des einschlägigen Artikels vor.
Für die Zwecke des Buchstabens h besteht ein Weiterverfolgungsverfahren zur Einholung der Chargennummer, sofern diese im ursprünglichen Bericht nicht angegeben ist.
Für die Zwecke des Buchstabens m sind die Informationen in logischer Zeitfolge, in der Chronologie des Patientenerlebens, einschließlich des klinischen Verlaufs, der therapeutischen Maßnahmen, des Ergebnisses und eingeholter Folgeinformationen anzugeben; dabei sind auch alle relevanten Autopsie- oder Post-mortem-Befunde zusammenzufassen.
(4) Werden Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen in narrativen und Textbeschreibungen in einer anderen Amtssprache der EU als Englisch abgefasst, legt der Zulassungsinhaber den ursprünglichen Wortlaut und eine englische Zusammenfassung vor.
Die Mitgliedstaaten können Fallbeschreibungen in ihren Amtssprachen übermitteln. Zu diesen Meldungen sollten auf Anfrage der Agentur oder anderer Mitgliedstaaten Übersetzungen zur Bewertung möglicher Signale vorgelegt werden.
Die Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen außerhalb der EU erfolgt in englischer Sprache.
Artikel 29
Format der elektronischen Übermittlung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber verwenden die Formate gemäß Artikel 26 und die Terminologie gemäß Artikel 25 für die elektronische Übermittlung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen.
KAPITEL VI
Risikomanagementpläne
Artikel 30
Inhalt des Risikomanagementplans
(1) Die vom Zulassungsinhaber erstellten Risikomanagementpläne enthalten Folgendes:
a)
Kennzeichnung oder Charakterisierung des Unbedenklichkeitsprofils der betreffenden Arzneimittel;
b)
Angabe, wie das Unbedenklichkeitsprofil der betreffenden Arzneimittel weiter charakterisiert werden kann;
c)
Dokumentation der Maßnahmen zur Vorbeugung oder Minimierung der mit dem Arzneimittel einhergehenden Risiken, einschließlich der Bewertung der Wirksamkeit dieser Maßnahmen;
d)
Dokumentation der nach der Zulassung bestehenden Verpflichtungen, die als Zulassungsbedingung auferlegt wurden.
(2) Produkte, die den gleichen Wirkstoff enthalten und demselben Zulassungsinhaber gehören, sollten gegebenenfalls Gegenstand desselben Risikomanagementplans sein.
(3) Bezieht sich ein Risikomanagementplan auf nach der Zulassung durchzuführende Studien, ist anzugeben, ob diese Studien vom Zulassungsinhaber freiwillig eingeleitet, durchgeführt und finanziert werden, oder ob er dazu von den einzelstaatlichen zuständigen Behörden, der Agentur oder der Kommission verpflichtet wurde. Alle nach der Zulassung bestehenden Verpflichtungen sind zusammen mit einem Zeitplan in der Zusammenfassung des Risikomanagementplans aufzuführen.
Artikel 31
Zusammenfassung des Risikomanagementplans
(1) Die gemäß Artikel 106 Buchstabe c der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 26 Absatz 1 Buchstabe c der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in der geänderten Fassung zu veröffentlichende Zusammenfassung des Risikomanagementplans enthält die wichtigsten Bestandteile des Risikomanagementplans unter besonderer Berücksichtigung der Maßnahmen zur Risikominimierung und, was die Sicherheitsvorschriften des betreffenden Arzneimittels angeht, wichtige Informationen über mögliche und erkannte Risiken ebenso wie über Informationslücken.
(2) Betrifft ein Risikomanagementplan mehr als ein Arzneimittel, so ist für jedes Arzneimittel eine eigene Zusammenfassung des Risikomanagementplans vorzulegen.
Artikel 32
Aktualisierung des Risikomanagementplans
(1) Aktualisiert ein Zulassungsinhaber einen Risikomanagementplan, so legt er den Risikomanagementplan den einzelstaatlichen zuständigen Behörden bzw. der Agentur vor. Nach Absprache mit den einzelstaatlichen zuständigen Behörden bzw. der Agentur braucht der Zulassungsinhaber nur die von der Aktualisierung betroffenen Module vorzulegen. Gegebenenfalls legt der Zulassungsinhaber den zuständigen Behörden oder der Agentur eine aktualisierte Zusammenfassung des Risikomanagementplans vor.
(2) Jede Neuvorlage des Risikomanagementplans hat eine eigene Versionsnummer und ist zu datieren.
Artikel 33
Format des Risikomanagementplans
Der Risikomanagementplan ist im Format gemäß Anhang I vorzulegen.
KAPITEL VII
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Artikel 34
Inhalt der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte
(1) Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht stützt sich auf alle verfügbaren Daten, unter besonderer Berücksichtigung neuer Informationen, die seit dem letzten Datenstichtag des letzten regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts bekannt geworden sind.
(2) Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht liefert eine genaue Schätzung der gegenüber dem Arzneimittel exponierten Population, einschließlich aller Daten über das Verkaufs- und das Verschreibungsvolumen. Diese Expositionsschätzung sollte mit einer qualitativen und quantitativen Analyse der tatsächlichen Verwendung einhergehen und mögliche Abweichungen von der angegebenen Verwendung auf der Grundlage aller dem Zulassungsinhaber vorliegenden Daten sowie der Ergebnisse von Beobachtungs- oder Arzneimittelverwendungsstudien berücksichtigen.
(3) Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht enthält die Ergebnisse der Bewertungen der Wirksamkeit von Maßnahmen zur Risikominimierung, die für die Nutzen-Risiko-Bewertung relevant sind.
(4) Die Zulassungsinhaber brauchen im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht routinemäßig keine detaillierten Einzelfälle, einschließlich narrativer Fallbeschreibungen, aufzulisten. Solche narrativen Fallbeschreibungen sind jedoch im betreffenden Abschnitt über die Risikobewertung des regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts aufzuführen, sofern sie integraler Bestandteil der wissenschaftlichen Analyse eines Signals oder von Sicherheitsbedenken im einschlägigen Abschnitt über die Risikobewertung sind.
(5) Anhand der Bewertung der kumulativen Sicherheitsdaten und der Nutzen-Risiko-Analyse zieht der Zulassungsinhaber im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht Schlussfolgerungen über die Notwendigkeit von Änderungen und/oder Maßnahmen, einschließlich etwaiger Auswirkungen auf die genehmigte Zusammenfassung der Produktmerkmale der Arzneimittel, für die der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht vorgelegt wird.
(6) Sofern in der Liste der EU-Referenzzeitpunkte und der Häufigkeit der Berichtsvorlage gemäß Artikel 107c der Richtlinie 2001/83/EG nichts anderes vorgesehen bzw. mit den einzelstaatlichen zuständigen Behörden oder der Agentur nicht anderes vereinbart ist, wird ein einziger regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsbericht für alle Arzneimittel vorgelegt, die den gleichen Wirkstoff enthalten und für denselben Zulassungsinhaber zugelassen sind. Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht umfasst alle Indikationen, Verabreichungswege, Dosierungsformen und -schemata, ungeachtet dessen, ob sie unter verschiedenen Bezeichnungen und in getrennten Verfahren zugelassen wurden. Gegebenenfalls werden Daten über bestimmte Indikationen, Verabreichungswege, Dosierungsformen und -schemata in einem eigenen Abschnitt im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts aufgeführt und etwaige Sicherheitsbedenken entsprechend angegeben.
(7) Ist der Wirkstoff, der Gegenstand des regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts ist, auch als Bestandteil einer fixen Arzneimittelkombination zugelassen, so legt der Zulassungsinhaber, sofern in der Liste der EU-Referenzzeitpunkte und der Häufigkeit der Berichtsvorlage gemäß Artikel 107c der Richtlinie 2001/83/EG nichts anderes vorgesehen ist, entweder einen getrennten regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht für die Kombinationen von Wirkstoffen vor, die für denselben Zulassungsinhaber zugelassen sind, mit Kreuzverweisen auf die regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte für die einzelnen Wirkstoffe, oder er legt in einem der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte über einen einzigen Wirkstoff Kombinationsdaten vor.
Artikel 35
Format der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte
(1) Die elektronischen regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte werden im Format gemäß Anhang II vorgelegt.
(2) Die Agentur kann Muster für die in Anhang II aufgeführten Module veröffentlichen.
KAPITEL VIII
Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung
Artikel 36
Geltungsbereich
(1) Dieses Kapitel gilt für nicht interventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung, die vom Zulassungsinhaber eingeleitet, durchgeführt oder finanziert werden, nachdem er dazu gemäß Artikel 21a und 22a der Richtlinie 2001/83/EG sowie Artikel 10 und 10a der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 von einer einzelstaatlichen zuständigen Behörde, der Agentur oder der Kommission verpflichtet wurde.
(2) Der Zulassungsinhaber legt das Studienprotokoll, die Zusammenfassung des abschließenden Studienberichts und den abschließenden Studienbericht gemäß den Artikeln 107n und 107p der Richtlinie 2001/83/EG in englischer Sprache vor; ausgenommen sind Studien, die nur in einem Mitgliedstaat durchzuführen sind, der diese Studien gemäß Artikel 22a der Richtlinie 2001/83/EG anfordert. Für diese letztgenannten Studien legt der Zulassungsinhaber eine englische Übersetzung des Titels und der Zusammenfassung des Studienprotokolls und der Zusammenfassung des Abschlussberichts über die Studie vor.
(3) Der Zulassungsinhaber stellt sicher, dass alle Informationen über die Studie so behandelt und gespeichert werden, dass sie korrekt gemeldet, interpretiert und überprüft werden können und gleichzeitig die Vertraulichkeit der Aufzeichnungen über die Probanden gewahrt bleibt. Der Zulassungsinhaber sorgt dafür, dass der Analysedatensatz und die statistischen Programme zur Generierung der im Abschlussbericht der Studie enthaltenen Daten elektronisch gespeichert werden und für Audits und Inspektionen zur Verfügung stehen.
(4) Die Agentur kann geeignete Muster für das Protokoll, die Zusammenfassung und den Abschlussbericht über die Studie veröffentlichen.
Artikel 37
Definitionen
Für die Zwecke dieses Kapitels gelten folgende Definitionen:
(1)
„Beginn der Datenerhebung“ bezeichnet den Zeitpunkt, ab dem Informationen über den ersten Probanden erstmals im Datensatz der Studie aufgezeichnet werden, oder bei der Verwendung von Daten aus zweiter Hand, den Zeitpunkt, zu dem die Datenextraktion beginnt.
(2)
„Ende der Datenerhebung“ bezeichnet den Zeitpunkt, zu dem der Analysedatensatz vollständig vorliegt.
Artikel 38
Format der Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung
Die Protokolle, Zusammenfassungen und Abschlussberichte über nicht interventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung werden im Format gemäß Anhang III vorgelegt.
KAPITEL IX
Abschlussbestimmungen
Artikel 39
Datenschutz
Diese Verordnung gilt unbeschadet der Pflichten der einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Zulassungsinhaber in Bezug auf die Verarbeitung personenbezogener Daten nach der Richtlinie 95/46/EG oder der Pflichten der Agentur in Bezug auf die Verarbeitung personenbezogener Daten nach der Verordnung (EG) Nr. 45/2001.
Artikel 40
Übergangsbestimmungen
(1) Die Verpflichtung der Zulassungsinhaber, der einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Agentur zur Verwendung der Terminologie gemäß Artikel 25 Buchstaben c bis g gelten ab dem 1. Juli 2016.
(2) Artikel 26 Absatz 2 gilt ab dem 1. Juli 2016.
(3) Die Verpflichtung des Zulassungsinhabers, sich an das Format und den Inhalt gemäß Artikel 29 bis 38 zu halten, gilt ab dem 10. Januar 2013.
Artikel 41
Inkrafttreten und Gültigkeit
Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichen im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Sie gilt ab dem 10. Juli 2012.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Brüssel, den 19. Juni 2012
REGULAMENTUL DE PUNERE ÎN APLICARE (UE) NR. 520/2012 AL COMISIEI
din 19 iunie 2012
privind efectuarea activităților de farmacovigilență prevăzute în Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului și în Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului
(Text cu relevanță pentru SEE)
COMISIA EUROPEANĂ,
având în vedere Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene,
având în vedere Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente (1), în special articolul 87a,
având în vedere Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (2), în special articolul 108,
întrucât:
(1)
Regulamentul (UE) nr. 1235/2010 al Parlamentului European și al Consiliului din 15 decembrie 2010 privind modificarea, în ceea ce privește farmacovigilența medicamentelor de uz uman, a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente și a Regulamentului (CE) nr. 1394/2007 privind medicamentele pentru terapie avansată (3) a consolidat și raționalizat monitorizarea siguranței medicamentelor care au fost introduse pe piață în Uniune. Dispoziții similare au fost introduse prin Directiva 2010/84/UE a Parlamentului European și a Consiliului din 15 decembrie 2010 de modificare, în ceea ce privește farmacovigilența, a Directivei 2001/83/CE de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (4) în Directiva 2001/83/CE.
(2)
Activitățile de farmacovigilență acoperă întregul ciclu al gestionării medicamentelor de uz uman în ceea ce privește siguranța.
(3)
Regulamentul (UE) nr. 1235/2010 și Directiva 2010/84/UE au introdus conceptul de dosar standard al sistemului de farmacovigilență. În vederea reflectării corecte a sistemului de farmacovigilență utilizat de titularul autorizației de introducere pe piață, întocmirea dosarului standard al sistemului de farmacovigilență ar trebui să conțină informații și documente esențiale, care să acopere toate aspectele legate de farmacovigilență, inclusiv informațiile privind sarcinile care au fost subcontractate. Aceasta ar trebui să contribuie la planificarea și efectuarea adecvată a auditurilor de către titularul autorizației de introducere pe piață și la supravegherea activităților de farmacovigilență de către persoana calificată responsabilă cu farmacovigilența. În același timp, aceasta ar trebui să permită autorităților competente naționale să verifice conformitatea privind toate aspectele sistemului.
(4)
Informațiile conținute în dosarul standard al sistemului de farmacovigilență ar trebui să fie actualizate astfel încât să reflecte orice modificări care au fost realizate și să asigure pentru autoritățile competente naționale accesul rapid și disponibilitatea în scopul inspectării.
(5)
Sistemele de control al calității ar trebui să facă parte integrantă din sistemul de farmacovigilență. Cerințele minime pentru sistemul de control al calității pentru efectuarea activităților de farmacovigilență ar trebui să garanteze că titularii autorizațiilor de introducere pe piață, autoritățile competente naționale și Agenția Europeană pentru Medicamente (denumită în continuare „agenția”) instituie un sistem de control al calității adecvat și eficient, care prevede monitorizarea eficientă a conformității și documentarea precisă și corespunzătoare a tuturor măsurilor adoptate. Acestea ar trebui, de asemenea, să garanteze faptul că titularii autorizațiilor de introducere pe piață, autoritățile competente naționale și agenția dispun de suficient personal competent, calificat și format în mod corespunzător.
(6)
Aderarea la un sistem de control al calității bine definit ar trebui să garanteze efectuarea tuturor activităților de farmacovigilență într-un mod care să permită, în măsura posibilităților, obținerea rezultatelor sau obiectivelor dorite privind calitatea pentru îndeplinirea sarcinilor în domeniul farmacovigilenței.
(7)
În cadrul sistemului lor de control al calității, autoritățile competente naționale și agenția ar trebui să stabilească puncte de contact, pentru a facilita interacțiunea dintre autoritățile naționale competente, agenție, Comisie, titularii autorizațiilor de introducere pe piață și persoanele care raportează informații privind riscurile prezentate de medicamente, în conformitate cu articolul 101 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83/CE.
(8)
În cazul în care titularii autorizației de introducere pe piață, autoritățile competente naționale și agenția utilizează indicatori de performanță pentru desfășurarea corespunzătoare a activităților de farmacovigilență, indicatorii respectivi ar trebui să fie documentați.
(9)
Activitățile de farmacovigilență se bazează din ce în ce mai mult pe monitorizarea periodică a unor baze de date vaste, cum ar fi baza de date Eudravigilance. Deși se preconizează că baza de date Eudravigilance va fi o sursă majoră de informații în materie de farmacovigilență, ar trebui să se țină seama și de informațiile referitoare la farmacovigilență provenite din alte surse.
(10)
Titularii autorizațiilor de introducere pe piață, autoritățile competente naționale și agenția ar trebui să monitorizeze în permanență datele din Eudravigilance pentru a stabili dacă au apărut riscuri noi sau dacă s-au produs modificări cu privire la riscurile existente și dacă riscurile respective au un impact asupra raportului riscuri/beneficii al medicamentului. Aceștia ar trebui să valideze și să confirme semnalele, după caz, pe baza examinării rapoartelor de siguranță individuale, a datelor agregate produse de sistemele sau studiile de supraveghere, a informațiilor din literatura de specialitate sau a altor surse de date. Prin urmare, este necesar să se stabilească cerințe comune pentru detectarea semnalelor, clarificarea rolurilor în materie de monitorizare care revin titularilor autorizațiilor de introducere pe piață, autorităților competente naționale și, respectiv, agenției, clarificarea modului în care semnalele sunt validate și confirmate, după caz, și precizarea procesului general de gestionare a semnalelor.
(11)
Ca principiu general, detectarea semnalelor ar trebui să urmeze o metodologie recunoscută. Cu toate acestea, metodologia poate varia în funcție de tipul de medicament vizat de aceasta.
(12)
Utilizarea terminologiei, formatelor și standardelor convenite la nivel internațional ar trebui să faciliteze interoperabilitatea sistemelor utilizate pentru executarea activităților de farmacovigilență și evită dublarea activităților de codificare referitoare la aceleași informații. Aceasta ar permite, de asemenea, un schimb de informații mai ușor între autoritățile de reglementare la nivel internațional.
(13)
Pentru a simplifica raportarea reacțiilor adverse suspectate, titularul autorizației de introducere pe piață și statele membre ar trebui să raporteze reacțiile respective numai în baza de date Eudravigilance. Baza de date Eudravigilance ar trebui să fie dotată cu capacitatea de a transmite imediat mai departe rapoartele referitoare la reacțiile adverse suspectate primite de la titularii autorizațiilor de introducere pe piață către statele membre pe al căror teritoriu a avut loc reacția adversă. Prin urmare, este necesar să se stabilească un format electronic comun de raportare a reacțiilor adverse suspectate de către titularii autorizațiilor de introducere pe piață și statele membre către baza de date Eudravigilance.
(14)
Rapoartele periodice actualizate privind siguranța sunt un instrument important pentru a monitoriza evoluția profilului de siguranță al unui medicament după ce acesta a fost introdus pe piața Uniunii, inclusiv o (re)evaluare integrată a raportului beneficii/riscuri. Pentru a facilita prelucrarea și evaluarea lor, ar trebui să fie stabilite cerințe comune privind conținutul și formatul.
(15)
Planurile de gestionare a riscurilor sunt cerute în cazul tuturor noilor cereri de obținere a autorizației de introducere pe piață. Acestea conțin o descriere detaliată a sistemului de gestionare a riscurilor utilizat de titularul autorizației de introducere pe piață. Pentru a facilita elaborarea planurilor de gestionare a riscurilor, precum și evaluarea lor de către autoritățile competente, ar trebui să fie stabilite cerințe comune privind conținutul și formatul.
(16)
În cazul în care autoritățile competente sunt preocupate cu privire la siguranța unui medicament, acestea ar trebui să poată impune titularilor de autorizații de introducere pe piață obligația de a efectua studii de siguranță postautorizare. Titularul autorizației de introducere pe piață ar trebui să transmită un proiect de protocol înainte de efectuarea studiilor respective. De asemenea, titularul autorizației de introducere pe piață ar trebui să transmită, la momentul potrivit, un rezumat al studiului și un raport final privind studiul. Este adecvat să se prevadă ca protocolul, rezumatul și raportul final privind studiul să respecte un format comun cu scopul de a facilita aprobarea și monitorizarea studiilor respective de către Comitetul consultativ pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență sau de către autoritățile competente, în cazul studiilor care urmează a fi efectuate într-un stat membru care solicită efectuarea unui studiu în conformitate cu articolul 22a din Directiva 2001/83/CE..
(17)
Prezentul regulament ar trebui să se aplice fără a aduce atingere Directivei 95/46/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 24 octombrie 1995 privind protecția persoanelor fizice în ceea ce privește prelucrarea datelor cu caracter personal și libera circulație a acestor date (5) și Regulamentului (CE) nr. 45/2001 al Parlamentului European și al Consiliului din 18 decembrie 2000 privind protecția persoanelor fizice cu privire la prelucrarea datelor cu caracter personal de către instituțiile și organele comunitare și privind libera circulație a acestor date (6). Dreptul fundamental la protecția datelor cu caracter personal ar trebui să fie garantat în mod integral și eficient în cadrul tuturor activităților de farmacovigilență. Scopul protejării sănătății publice constituie un interes public important și prin urmare prelucrarea datelor cu caracter personal ar trebui să fie justificată în cazul în care datele identificabile cu caracter personal sunt prelucrate numai dacă este necesar și doar atunci când părțile implicate evaluează această necesitate în fiecare etapă a procesului de farmacovigilență. Autoritățile competente naționale și titularii de autorizații de introducere pe piață pot să folosească pseudonime în locul datelor identificabile cu caracter personal, atunci când acest lucru este adecvat.
(18)
Măsurile prevăzute de prezentul regulament sunt conforme cu avizul Comitetului permanent pentru medicamente de uz uman,
ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:
CAPITOLUL I
Dosarul standard al sistemului de farmacovigilență
Articolul 1
Structura dosarului standard al sistemului de farmacovigilență
(1) Informațiile din dosarul standard al sistemului de farmacovigilență sunt precise și reflectă sistemul de farmacovigilență în vigoare.
(2) Titularul autorizației de introducere pe piață poate, după caz, utiliza sisteme de farmacovigilență separate pentru diferite categorii de medicamente. Fiecare astfel de sistem se descrie întru-un dosar standard separat al sistemului de farmacovigilență.
Toate medicamentele pentru care titularul autorizației de introducere pe piață a obținut o autorizație de introducere pe piață în conformitate cu Directiva 2001/83/CE sau cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 fac obiectul unui dosar standard al sistemului de farmacovigilență.
Articolul 2
Conținutul dosarului standard al sistemului de farmacovigilență
Dosarul standard al sistemului de farmacovigilență conține cel puțin următoarele elemente:
1.
următoarele informații referitoare la persoana calificată responsabilă cu farmacovigilența:
(a)
o descriere a responsabilităților care atestă că persoana calificată responsabilă cu farmacovigilența deține suficientă autoritate în sistemul de farmacovigilență pentru a promova, menține și îmbunătăți conformitatea cu sarcinile și responsabilitățile în materie de farmacovigilență;
(b)
un scurt curriculum vitae al persoanei calificate responsabile cu farmacovigilența, inclusiv o dovadă a înregistrării în baza de date Eudravigilance;
(c)
detaliile de contact ale persoanei calificate responsabile cu farmacovigilența;
(d)
detalii cu privire la procedura alternativă care trebuie aplicată în absența persoanei calificate responsabile cu farmacovigilența;
(e)
responsabilitățile persoanei de contact pentru problemele în materie de farmacovigilență, în cazul în care o astfel de persoană a fost numită la nivel național în conformitate cu articolul 104 alineatul (4) din Directiva 2001/83/CE, inclusiv datele de contact ale acesteia;
2.
o descriere a structurii organizatorice a titularului autorizației de introducere pe piață, inclusiv menționarea amplasamentului (amplasamentelor) unde se desfășoară activitățile de farmacovigilență următoare: colectarea rapoartelor de siguranță individuale, evaluarea, înregistrarea cazurilor în baza de date privind siguranța, producerea rapoartelor periodice actualizate privind siguranța, detectarea și analiza semnalelor, gestionarea planului de gestionare a riscurilor, gestionarea studiilor pre- și postautorizare și gestionarea variațiilor de siguranță ale termenilor de acordare a autorizațiilor de introducere pe piață;
3.
o descriere a localizării, funcționalității și responsabilității operaționale a sistemelor informatice și bazelor de date folosite pentru a primi, agrega, înregistra și raporta informațiile privind siguranța și o evaluare a adecvării acestora la scop;
4.
o descriere a gestionării și înregistrării datelor și a procesului utilizat pentru fiecare dintre următoarele activități de farmacovigilență:
(a)
monitorizarea continuă a raportului riscuri-beneficii pentru medicamentul (medicamentele) în cauză, a rezultatului monitorizării respective și a procesului decizional pentru luarea măsurilor corespunzătoare;
(b)
operarea sistemului (sistemelor) de gestionare a riscurilor și de monitorizare a rezultatelor măsurilor de minimizare a riscurilor;
(c)
colectarea, evaluarea și transmiterea rapoartelor de siguranță individuale;
(d)
redactarea și transmiterea rapoartelor periodice actualizate privind siguranța;
(e)
procedurile de comunicare a problemelor în materie de siguranță și a variațiilor de siguranță ale rezumatului caracteristicilor medicamentului și prospectului însoțitor către profesioniștii din domeniul sănătății și publicul general;
5.
o descriere a sistemului de control al calității pentru executarea activităților de farmacovigilență, inclusiv a următoarelor elemente:
(a)
o descriere a gestionării resurselor umane menționată la articolul 10, care conține următoarele elemente: o descriere a structurii organizatorice pentru efectuarea activităților de farmacovigilență, cu trimitere la locul în care se află informațiile privind gradul de calificare a personalului; o descriere sumară a conceptului de formare, inclusiv o trimitere la localizarea dosarelor de instruire; instrucțiuni pentru procesele critice;
(b)
o descriere a sistemului de evidență menționat la articolul 12, inclusiv locul unde se află documentele utilizate pentru activitățile de farmacovigilență;
(c)
o descriere a sistemului de monitorizare a modului de funcționare a sistemului de farmacovigilență și a conformității cu articolul 11;
6.
dacă este cazul, o descriere a serviciilor și/sau activităților subcontractate de către titularul autorizației de introducere pe piață în conformitate cu articolul 6 alineatul (1).
Articolul 3
Conținutul anexei la dosarul standard al sistemului de farmacovigilență
Dosarul standard al sistemului de farmacovigilență conține în anexă următoarele documente:
1.
o listă a medicamentelor cuprinse în dosarul standard al sistemului de farmacovigilență, inclusiv denumirea medicamentului, denumirea comună internațională (DCI) a substanței (substanțelor) active și statul membru (statele membre) în care autorizația este valabilă;
2.
o listă cu reguli și proceduri scrise în vederea conformității cu articolul 11 alineatul (1);
3.
lista subcontractanților menționați la articolul 6 alineatul (2);
4.
o listă de sarcini care au fost delegate de către persoana calificată responsabilă cu farmacovigilența;
5.
o listă a tuturor auditurilor programate și finalizate;
6.
dacă este cazul, o listă a indicatorilor de performanță menționată la articolul 9;
7.
dacă este cazul, o listă a altor dosare standard ale sistemului de farmacovigilență deținute de către același titular de autorizație de introducere pe piață;
8.
un jurnal care să conțină informațiile menționate la articolul 5 alineatul (4).
Articolul 4
Întreținere
(1) Titularul autorizației de introducere pe piață actualizează dosarul standard al sistemului de farmacovigilență și, în cazul în care este necesar, îl revizuiește pentru a ține seama de experiența acumulată și de progresele tehnice și științifice, precum și de modificările Directivei 2001/83/CE și ale Regulamentului (CE) nr. 726/2004.
(2) Dosarul standard al sistemului de farmacovigilență și anexa fac obiectul unor controale și indică numărul versiunii și data la care au fost revizuite ultima dată de către titularul autorizației de introducere pe piață.
(3) Orice abatere de la procedurile de farmacovigilență, impactul, precum și gestionarea acesteia sunt înscrise în dosarul standard al sistemului de farmacovigilență până la momentul în care abaterea este soluționată.
(4) Fără a aduce atingere cerințelor prevăzute în Regulamentul (CE) nr. 1234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condițiilor autorizațiilor de introducere pe piață acordate pentru medicamentele de uz uman și veterinar (7), titularul autorizației de introducere pe piață notifică imediat agenției orice modificare a amplasamentului în care se află dosarul standard al sistemului de farmacovigilență sau orice modificare a informațiilor de contact și a numelui persoanei calificate responsabile cu farmacovigilența. Agenția actualizează baza de date Eudravigilance menționată la articolul 24 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 și, în cazul în care este necesar, actualizează în consecință portalul web privind medicamentele europene menționat la articolul 26 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.
Articolul 5
Formatul documentelor conținute de dosarul standard al sistemului de farmacovigilență
(1) Documentele conținute de dosarul standard al sistemului de farmacovigilență sunt complete și lizibile. Dacă este cazul, informațiile pot fi furnizate sub formă de grafice sau diagrame flux. Toate documentele sunt indexate și arhivate în așa fel încât să se asigure recuperarea lor exactă și rapidă pe întreg parcursul perioadei de păstrare a evidențelor.
(2) Informațiile și documentele din dosarul standard al sistemului de farmacovigilență pot fi prezentate în module în conformitate cu sistemul definit în detaliu în orientările privind bunele practici de farmacovigilență.
(3) Dosarul standard al sistemului de farmacovigilență poate fi păstrat în format electronic, cu condiția ca mijloacele media utilizate pentru stocare să rămână lizibile în timp și ca un exemplar tipărit și prezentat într-un mod ușor de consultat să poată fi pus la dispoziție pentru audit și inspecții.
(4) Titularul autorizației de introducere pe piață înregistrează în jurnalul menționat la articolul 3 punctul 8 orice modificare a conținutului dosarului standard al sistemului de farmacovigilență efectuată în ultimii cinci ani, cu excepția informațiilor menționate la articolul 2 punctul 1 literele (b)-(e) și la articolul 3. Titularul autorizației de introducere pe piață menționează în jurnal data, persoana responsabilă pentru modificare și, după caz, motivul modificării.
Articolul 6
Subcontractare
(1) Titularul autorizației de introducere pe piață poate subcontracta către terți anumite activități ale sistemului de farmacovigilență. Cu toate acestea, titularul autorizației de introducere pe piață poartă întreaga răspundere pentru exhaustivitatea și acuratețea dosarului standard al sistemului de farmacovigilență.
(2) Titularul autorizației de introducere pe piață întocmește o listă a tuturor subcontractelor existente între acesta și părțile terțe menționate la alineatul (1), specificând produsul (produsele) și teritoriul (teritoriile) în cauză.
Articolul 7
Disponibilitatea și amplasamentul dosarului standard al sistemului de farmacovigilență
(1) Dosarul standard al sistemului de farmacovigilență este păstrat fie la amplasamentul din Uniune în care sunt îndeplinite principalele activități de farmacovigilență de către titularul autorizației de introducere pe piață, fie la amplasamentul din Uniune în care își desfășoară activitatea persoana calificată responsabilă cu farmacovigilența.
(2) Titularul autorizației de introducere pe piață se asigură că persoana calificată în materie de farmacovigilență are acces permanent la dosarul standard al sistemului de farmacovigilență.
(3) Dosarul standard al sistemului de farmacovigilență este la dispoziție în permanență și imediat pentru inspecție la locul unde este păstrat.
În cazul în care dosarul standard al sistemului de farmacovigilență este păstrat în format electronic în conformitate cu articolul 5 alineatul (3), este suficient ca, în sensul prezentului articol, datele stocate în format electronic să fie disponibile în mod direct în amplasamentul în care este păstrat dosarul standard al sistemului de farmacovigilență.
(4) În sensul articolului 23 alineatul (4) din Directiva 2001/83/CE, autoritatea națională competentă își poate limita cererea la anumite module sau părți ale dosarului standard al sistemului de farmacovigilență, iar titularul autorizației de introducere pe piață suportă costurile de depunere a copiei dosarului standard al sistemului de farmacovigilență.
(5) Autoritatea națională competentă și agenția pot solicita titularului autorizației de introducere pe piață să transmită la intervale regulate o copie a jurnalului menționat la articolul 3 punctul 8.
CAPITOLUL II
Cerințe minime privind sistemele de control al calității pentru executarea activităților de farmacovigilență
Secțiunea 1
Dispoziții generale
Articolul 8
Sistemul de control al calității
(1) Titularii de autorizații de introducere pe piață, autoritățile competente naționale și agenția înființează și utilizează un sistem de control al calității care este adecvat și eficace pentru executarea activităților lor de farmacovigilență.
(2) Sistemul de control al calității cuprinde structura organizatorică, responsabilitățile, procedurile, procesele și resursele, gestionarea adecvată a resurselor, gestionarea conformității și gestionarea înregistrărilor.
(3) Sistemul de control al calității se bazează pe toate activitățile următoare:
(a)
planificarea calității: instituirea unor structuri și planificarea de procese integrate și coerente;
(b)
aderența la calitate: îndeplinirea de sarcini și responsabilități în conformitate cu cerințele în materie de calitate;
(c)
controlul și asigurarea calității: monitorizarea și evaluarea eficienței modului în care structurile și procesele au fost instituite și a eficienței proceselor care sunt în curs de a fi efectuate;
(d)
îmbunătățiri în materie de calitate: corectarea și îmbunătățirea structurilor și proceselor, atunci când este necesar.
(4) Toate elementele, cerințele și dispozițiile adoptate pentru sistemul de control al calității trebuie să aibă la bază o documentație sistematică și ordonată sub formă de politici și proceduri scrise, precum planurile în materie de calitate, manualele referitoare la calitate și evidențele privind calitatea.
(5) Toate persoanele implicate în procedurile și procesele sistemelor de control al calității instituite de autoritățile naționale competente și agenție pentru executarea activităților de farmacovigilență sunt responsabile de buna funcționare a sistemelor respective de control al calității și pun în aplicare o abordare sistematică privind calitatea și privind punerea în aplicare și întreținerea sistemului de control al calității.
Articolul 9
Indicatori de performanță
(1) Titularul autorizației de introducere pe piață, autoritățile competente naționale și agenția pot utiliza indicatori de performanță pentru a monitoriza în permanență desfășurarea corespunzătoare a activităților de farmacovigilență.
(2) Agenția poate publica o listă de indicatori de performanță pe baza unei recomandări a Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență.
Secțiunea 2
Cerințe minime privind sistemele de control al calității pentru efectuarea activităților de farmacovigilență de către titularii de autorizații de introducere pe piață
Articolul 10
Gestionarea resurselor umane
(1) Titularul autorizației de introducere pe piață dispune de suficient personal competent, calificat și instruit corespunzător pentru executarea activităților de farmacovigilență.
În sensul primului paragraf, titularul autorizației de introducere pe piață se asigură că persoana calificată responsabilă cu farmacovigilența a dobândit cunoștințe teoretice și practice adecvate pentru exercitarea de activități de farmacovigilență. În cazul în care persoana calificată nu a finalizat formarea de bază în medicină, în conformitate cu articolul 24 din Directiva 2005/36/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 7 septembrie 2005 privind recunoașterea calificărilor profesionale (8), titularul autorizației de introducere pe piață se asigură că persoana calificată responsabilă cu farmacovigilența este asistată de o persoană formată în medicină. Această asistență se documentează în mod corespunzător.
(2) Sarcinile personalului de conducere și de supraveghere, inclusiv persoanele calificate responsabile cu farmacovigilența, sunt detaliate în fișa postului. Relațiile de subordonare ierarhică sunt stabilite în organigramă. Titularul autorizației de introducere pe piață se asigură că persoana calificată responsabilă cu farmacovigilența are suficientă autoritate pentru a influența funcționarea sistemului de control al calității și exercitarea activităților de farmacovigilență ale titularului autorizației de introducere pe piață.
(3) Tot personalul implicat în exercitarea activităților de farmacovigilență beneficiază de cursuri de formare inițială și continuă, în ceea ce privește rolul și responsabilitățile lor. Titularul autorizației de introducere pe piață păstrează evidențele și planurile de formare pentru documentarea, întreținerea și dezvoltarea competențelor personalului și le pune la dispoziție pentru audit sau inspecție.
(4) Titularul autorizației de introducere pe piață furnizează instrucțiuni adecvate privind procesele care trebuie utilizate în caz de urgență, inclusiv în ceea ce privește continuitatea activității.
Articolul 11
Managementul conformității
(1) Se pun în aplicare proceduri și procese specifice sistemului de control al calității pentru a asigura următoarele:
(a)
efectuarea de către titularul autorizației de introducere pe piață a monitorizării continue a datelor privind farmacovigilența, examinării opțiunilor de reducere la minimum a riscurilor și prevenire și adoptarea de către acesta a măsurilor adecvate;
(b)
evaluarea științifică de către titularul autorizației de introducere pe piață a tuturor informațiilor referitoare la riscurile prezentate de medicamente, astfel cum se prevede la articolul 101 alineatul (1) al doilea paragraf din Directiva 2001/83/CE;
(c)
transmiterea de date precise și verificabile privind reacțiile adverse grave și reacțiile adverse care nu sunt grave către baza de date Eudravigilance, în termenele prevăzute la articolul 107 alineatul (3) primul și respectiv al doilea paragraf din Directiva 2001/83/CE;
(d)
calitatea, integritatea și exhaustivitatea informațiilor transmise privind riscurile prezentate de medicamente, inclusiv procedeele de evitare a transmiterii duble și de validare a semnalelor în conformitate cu articolul 21 alineatul (2);
(e)
comunicarea eficientă între titularul autorizației de introducere pe piață, autoritățile naționale competente și agenția, inclusiv comunicarea privind noile riscuri sau modificarea unor riscuri, dosarul standard al sistemului de farmacovigilență, sistemele de gestionare a riscurilor, măsurile de reducere la minimum a riscurilor, rapoartele periodice actualizate privind siguranța, acțiunile corective și preventive și studiile postautorizare;
(f)
actualizarea informațiilor privind medicamentele de către titularul autorizației de introducere pe piață în funcție de progresele științifice, inclusiv în funcție de evaluările și recomandările publicate pe portalul web privind medicamentele europene, pe baza monitorizării continue de către titularul autorizației de introducere pe piață a informațiilor publicate pe portalul web european privind medicamentele;
(g)
comunicarea corespunzătoare de către titularul autorizației de introducere pe piață a informațiilor relevante în materie de siguranță către personalul medico-sanitar și pacienți.
(2) În cazul în care un titular de autorizație de introducere pe piață subcontractează unele dintre sarcinile sale în materie de farmacovigilență, acesta păstrează responsabilitatea de a se asigura că se aplică un sistem eficient de control al calității cu privire la sarcinile respective.
Articolul 12
Gestionarea evidențelor și păstrarea datelor
(1) Titularii autorizațiilor de introducere pe piață înregistrează toate informațiile referitoare la farmacovigilență și se asigură că acestea sunt gestionate și stocate astfel încât să permită raportarea exactă, interpretarea și verificarea informațiilor.
Titularii autorizațiilor de introducere pe piață instituie un sistem de evidență a tuturor documentelor utilizate pentru activități de farmacovigilență care să asigure posibilitatea recuperării acestor documente, precum și trasabilitatea măsurilor luate pentru a investiga preocupările în materie de siguranță, a termenelor pentru aceste investigații și a deciziilor în materie de probleme de siguranță, inclusiv data la care acestea au survenit și procesul decizional.
Titularii autorizațiilor de introducere pe piață instituie mecanisme care să permită trasabilitatea și monitorizarea ulterioară a rapoartelor privind reacțiile adverse.
(2) Titularii de autorizații de introducere pe piață iau măsurile necesare pentru ca elementele menționate la articolul 2 să fie păstrate timp de cel puțin cinci ani după ce sistemul descris în dosarul standard al sistemului de farmacovigilență a fost suprimat în mod oficial de către titularul autorizației de introducere pe piață..
Datele în materie de farmacovigilență și documentele referitoare la medicamentele individuale autorizate se păstrează atâta timp cât este autorizat medicamentul și timp de cel puțin 10 ani după ce autorizația de introducere pe piață a acestuia a încetat să mai existe. Cu toate acestea, documentele sunt reținute pentru o perioadă mai îndelungată în cazul în care acest lucru este prevăzut de dreptul Uniunii sau de dreptul intern.
Articolul 13
Audit
(1) Auditurile sistemului de asigurare a calității bazate pe identificarea riscurilor trebuie să fie efectuate la intervale regulate pentru a se garanta că sistemul de asigurare a calității respectă cerințele prevăzute la articolele 8, 10, 11 și 12 pentru astfel de sisteme și pentru a determina eficiența acestuia. Auditurile respective sunt efectuate de către persoane fizice care nu au o implicare directă sau responsabilitate pentru aspectele sau procesele care sunt auditate.
(2) Atunci când este necesar, se aplică o acțiune corectivă (acțiuni corective), inclusiv un audit de monitorizare ulterioară a deficiențelor. Pentru fiecare audit și fiecare audit de monitorizare se redactează un raport privind rezultatele auditului. Raportul de audit este transmis managerului responsabil în domeniul aspectelor auditate. Datele și rezultatele auditurilor și ale auditurilor de monitorizare sunt documentate în conformitate cu articolul 104 alineatul (2) al doilea paragraf din Directiva 2001/83/CE.
Secțiunea 3
Cerințe minime privind sistemele de control al calității pentru executarea activităților de farmacovigilență de către autoritățile naționale competente și agenție
Articolul 14
Gestionarea resurselor umane
(1) Autoritățile naționale competente și agenția dispun de suficient personal competent, calificat și instruit corespunzător pentru executarea activităților de farmacovigilență.
Structurile organizatorice și distribuția sarcinilor și responsabilităților sunt clare și, în măsura în care este necesar, accesibile. Sunt stabilite puncte de contact.
(2) Toți membrii personalului implicați în exercitarea activităților de farmacovigilență beneficiază de formare inițială și continuă. Autoritățile naționale competente și agenția păstrează evidențele și planurile de formare pentru documentarea, întreținerea și dezvoltarea competențelor personalului și le pun la dispoziție pentru audit.
(3) Autoritățile naționale competente și agenția furnizează personalului lor instrucțiuni adecvate privind procedeele care trebuie utilizate în caz de urgență, inclusiv privind continuitatea activității.
Articolul 15
Managementul conformității
(1) Autoritățile competente naționale și agenția stabilesc proceduri și procese specifice în vederea atingerii tuturor obiectivelor de mai jos:
(a)
asigurarea evaluării calității, inclusiv a exhaustivității, datelor transmise privind farmacovigilența;
(b)
asigurarea evaluării datelor privind farmacovigilența și prelucrarea acestora în termenele prevăzute în Directiva 2001/83/CE și Regulamentul (CE) nr. 726/2004;
(c)
asigurarea independenței în exercitarea activităților de farmacovigilență;
(d)
asigurarea comunicării eficiente între diferitele autorități naționale competente și între autoritățile naționale competente și agenție, precum și cu pacienții, cadrele medicale, titularii autorizațiilor de introducere pe piață și publicul larg;
(e)
garantarea faptului că autoritățile naționale competente și agenția se informează reciproc și informează Comisia cu privire la intenția lor de a face anunțuri referitoare la siguranța unui medicament autorizat în mai multe state membre sau a unei substanțe active conținute de un asemenea medicament în conformitate cu articolul 106a din Directiva 2001/83/CE;
(f)
efectuarea de inspecții, inclusiv inspecții premergătoare autorizării.
(2) În afară de procedurile menționate la alineatul (1), autoritățile naționale competente trebuie să dispună de proceduri de colectare și înregistrare a tuturor reacțiilor adverse suspectate pe teritoriul lor.
(3) Agenția stabilește proceduri pentru monitorizarea literaturii de specialitate în conformitate cu articolul 27 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.
Articolul 16
Gestionarea evidențelor și păstrarea datelor
(1) Autoritățile naționale competente și agenția înregistrează toate informațiile referitoare la farmacovigilență și se asigură că acestea sunt gestionate și stocate astfel încât să permită raportarea exactă, interpretarea și verificarea informațiilor.
Acestea instituie un sistem de evidență a tuturor documentelor utilizate pentru activități de farmacovigilență care să asigure posibilitatea recuperării acestor documente, precum și trasabilitatea măsurilor luate pentru a investiga preocupările în materie de siguranță, a termenelor pentru aceste investigații și a deciziilor în materie de probleme de siguranță, inclusiv data la care acestea au survenit și procesul decizional.
(2) Autoritățile competente naționale și agenția iau măsurile necesare pentru ca documentele esențiale care descriu sistemul lor de farmacovigilență să fie păstrate timp de cel puțin cinci ani după ce sistemul a fost suprimat în mod oficial.
Datele privind farmacovigilența și documentele referitoare la medicamentele individuale autorizate se păstrează atâta timp cât medicamentul este autorizat și timp de cel puțin 10 ani după data de expirare a autorizației de introducere pe piață. Cu toate acestea, documentele sunt reținute pentru o perioadă mai îndelungată în cazul în care acest lucru este prevăzut de dreptul Uniunii sau de dreptul intern.
Articolul 17
Audit
(1) Auditurile sistemului de control al calității bazate pe identificarea riscurilor sunt efectuate la intervale regulate, în conformitate cu o metodologie comună, pentru a se garanta că sistemul de control al calității respectă cerințele prevăzute la articolele 8, 14, 15 și 16 și pentru a asigura eficiența acestuia.
(2) Atunci când este necesar, se aplică acțiuni corective, inclusiv un audit de monitorizare ulterioară a aspectelor deficitare. Raportul de audit este transmis managerului responsabil în domeniul aspectelor auditate. Datele și rezultatele auditurilor și ale auditurilor de monitorizare sunt documentate.
CAPITOLUL III
Cerințe minime pentru monitorizarea datelor existente în baza de date Eudravigilance
Articolul 18
Cerințe generale
(1) Agenția și autoritățile naționale competente cooperează în scopul monitorizării datelor din baza de date Eudravigilance.
(2) Titularii autorizațiilor de introducere pe piață monitorizează datele existente în baza de date Eudravigilance în limitele accesului lor la baza de date respectivă.
(3) Titularii de autorizații de introducere pe piață, autoritățile naționale competente și agenția asigură monitorizarea continuă a bazei de date Eudravigilance cu o frecvență care trebuie să fie proporțională cu riscurile identificate, cu riscurile potențiale și cu nevoia de informații suplimentare.
(4) Autoritatea competentă din fiecare stat membru este responsabilă pentru monitorizarea datelor provenite de pe teritoriul statului membru respectiv.
Articolul 19
Identificarea riscurilor care au suferit modificări și a riscurilor nou apărute
(1) Identificarea noilor riscuri sau a modificării riscurilor se bazează pe detectarea și analiza semnalelor referitoare la un medicament sau la o substanță activă.
În sensul prezentului capitol, „semnal” reprezintă informațiile provenite de la una sau mai multe surse, inclusiv observații și experimente, care sugerează o nouă asociere cauzală potențială, sau un nou aspect al unei asocieri cunoscute între o intervenție și un eveniment sau o serie de evenimente conexe, fie benefice, fie dăunătoare, care se estimează a fi suficient de probabile pentru a justifica o acțiune de verificare.
Pentru monitorizarea datelor existente în baza de date Eudravigilance, se iau în considerare numai semnalele referitoare la o reacție adversă.
(2) Detectarea unui semnal se bazează pe o abordare multidisciplinară. Detectarea semnalelor în cadrul bazei de date Eudravigilance este completată de o analiză statistică, după caz. După consultarea Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență, agenția poate publica o listă de evenimente medicale care trebuie să fie luate în considerare pentru identificarea unui semnal.
Articolul 20
Metodologia de determinare a valorii doveditoare a unui semnal
(1) Autoritățile naționale competente, titularii de autorizații de introducere pe piață și agenția determină valoarea probatorie a unui semnal prin aplicarea unei metodologii recunoscute, luând în considerare relevanța clinică, ponderea cantitativă a asocierii, coerența datelor, relația expunere-răspuns, plauzibilitatea biologică, rezultatele experimentelor, posibilele analogii și natura și calitatea datelor.
(2) Pot fi luate în considerare tipuri diferite de factori pentru stabilirea priorităților în ceea ce privește semnalele, în special: dacă asocierea sau medicamentul sunt noi, factorii legați de ponderea asocierii, factorii legați de gravitatea reacției implicate și factorii referitori la documentația din datele raportate în baza de date Eudravigilance.
(3) Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență revizuiește periodic metodologia (metodologiile) utilizată (utilizate) și publică recomandări, după caz.
Articolul 21
Procesul de gestionare a semnalelor
(1) Procesul de gestionare a semnalelor include următoarele activități: detectarea, validarea, confirmarea, analiza semnalului și stabilirea priorităților în ceea ce privește semnalele, evaluarea semnalului și recomandarea de acțiuni.
În sensul prezentului articol, „validarea semnalului” este procesul de evaluare a datelor care susțin semnalul detectat, pentru a verifica dacă documentația aflată la dispoziție conține suficiente dovezi care să demonstreze existența unei noi asocieri cauzale potențiale, sau un nou aspect al unei asocieri cunoscute și prin urmare, justifică o evaluare suplimentară a semnalului.
(2) În cazul în care un titular de autorizație de introducere pe piață detectează un semnal nou în cursul monitorizării bazei de date Eudravigilance, acesta îl validează și informează de îndată agenția și autoritățile naționale competente.
(3) În cazul în care se consideră că un semnal validat necesită o analiză suplimentară, se confirmă cât mai curând posibil, dar nu mai târziu de 30 de zile de la primirea acestuia, următoarele aspecte:
(a)
în cazul în care semnalul se referă la un medicament autorizat în conformitate cu Directiva 2001/83/CE, acesta poate fi confirmat de către autoritatea națională competentă din statul membru în care medicamentul este introdus pe piață sau de către orice stat membru responsabil sau coresponsabil desemnat în conformitate cu articolul 22 alineatul (1);
(b)
în cazul în care semnalul se referă la un medicament autorizat în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, acesta trebuie să fie confirmat agenție, în colaborare cu statele membre.
La analizarea unui semnal validat, autoritățile naționale competente și agenția pot ține seama de alte informații disponibile privind medicamentul în cauză.
În cazul în care validarea semnalului nu este confirmată, trebuie acordată o atenție specială semnalelor neconfirmate referitoare la un medicament atunci când semnalele respective sunt urmate de alte semnale privind același medicament.
(4) Fără a aduce atingere dispozițiilor de la alineatele (2) și (3), autoritățile naționale competente și agenția validează și confirmă orice semnal pe care l-au detectat în cursul monitorizării continue a bazei de date Eudravigilance.
(5) Orice semnal confirmat este introdus în sistemul de monitorizare administrat de agenție și este transmis Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență în scopul analizei inițiale și al stabilirii priorităților în ceea ce privește semnalele în conformitate cu articolului 107h alineatul (2) din Directiva 2001/83/CE și cu articolului 28a alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.
(6) Agenția informează fără întârziere titularul (titularii) autorizației de introducere pe piață în cauză asupra concluziilor Comitetului pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență cu privire la evaluarea oricărui semnal confirmat.
Articolul 22
Repartizarea sarcinilor pentru gestionarea semnalelor
(1) Pentru medicamentele autorizate în conformitate cu Directiva 2001/83/CE în mai multe state membre și pentru substanțele active conținute de mai multe medicamente, în cazul în care a fost acordată cel puțin o autorizație de introducere pe piață în conformitate cu Directiva 2001/83/CE, statele membre pot conveni în cadrul grupului de coordonare prevăzut la articolul 27 din Directiva 2001/83/CE să numească un stat membru responsabil și, după caz, un stat membru coresponsabil. O astfel de numire se reexaminează cel puțin o dată la fiecare patru ani.
Statul membru responsabil monitorizează baza de date Eudravigilance și validează și confirmă semnalele în conformitate cu articolul 21 alineatele (3) și (4) în numele celorlalte state membre. Statul membru care a fost numit coresponsabil asistă statul membru responsabil la îndeplinirea sarcinilor care îi revin.
(2) Când numește un stat membru drept responsabil și, după caz, coresponsabil, grupul de coordonare poate avea în vedere dacă vreun stat membru acționează în calitate de stat membru de referință, în conformitate cu articolul 28 alineatul (1) din Directiva 2001/83/CE, sau dacă vreun stat membru acționează în calitate de raportor pentru evaluarea rapoartelor periodice actualizate privind siguranța, în conformitate cu articolul 107e din directiva respectivă.
(3) Agenția publică pe portalul web european privind medicamentele o listă a substanțelor active care sunt supuse repartizării sarcinilor în conformitate cu prezentul articol, precum și statul membru responsabil și statul membru coresponsabil numite pentru monitorizarea acestor substanțe în baza de date Eudravigilance.
(4) Fără a aduce atingere alineatului (1), toate statele membre rămân responsabile pentru monitorizarea datelor în baza de date Eudravigilance, în conformitate cu articolul 107h alineatul (1) litera (c) și articolul 107h alineatul (3) din Directiva 2001/83/CE.
(5) Pentru medicamentele autorizate în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, agenția este asistată în procesul de monitorizare a datelor în baza de date Eudravigilance de către raportorul desemnat de Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență, în conformitate cu articolul 62 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.
Articolul 23
Sprijin pentru detectarea semnalelor
Agenția sprijină monitorizarea bazei de date Eudravigilance, oferind autorităților naționale competente accesul la următoarele informații:
(a)
date și rapoarte statistice care să permită o analiză a tuturor reacțiilor adverse raportate către baza de date Eudravigilance cu privire la o substanță activă sau un medicament;
(b)
modalități personalizate de căutare în sprijinul evaluării rapoartelor de siguranță care vizează cazuri individuale și a serii de cazuri;
(c)
grupare personalizată și stratificarea datelor, permițând identificarea grupurilor de pacienți cu un risc mai ridicat de apariție a reacțiilor adverse sau cu un risc de reacție adversă mai severă;
(d)
metode statistice de detectare a semnalelor.
Agenția asigură sprijinul adecvat pentru monitorizarea bazei de date Eudravigilance de către titularii de autorizații de introducere pe piață.
Articolul 24
Pista de audit pentru detectarea semnalelor
(1) Autoritățile naționale competente și agenția păstrează o pistă de audit a activităților lor de detectare a semnalelor desfășurate în baza de date Eudravigilance și a căutărilor relevante și a rezultatelor acestora.
(2) Pista de audit trebuie să permită trasarea modului în care au fost detectate semnalele și a modului în care au fost evaluate semnalele validate și confirmate.
CAPITOLUL IV
Utilizarea terminologiei, formatelor și standardelor
Articolul 25
Utilizarea unei terminologii convenite la nivel internațional
(1) Pentru clasificarea, accesarea, prezentarea, evaluarea și aprecierea riscurilor și beneficiilor, schimbul și comunicarea în format electronic a informațiilor privind farmacovigilența și medicamentele, statele membre, titularii autorizațiilor de introducere pe piață și agenția aplică terminologia de mai jos:
(a)
Dicționarul medical pentru activitățile de reglementare (Medical Dictionary for Regulatory Activities - MedDRA) realizat de Conferința internațională pentru armonizarea cerințelor tehnice pentru înregistrarea produselor farmaceutice de uz uman (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH), tematica multidisciplinară M1;
(b)
listele condițiilor standard publicate de Comisia Farmacopeii Europene;
(c)
terminologia stabilită în standardul EN ISO 11615:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul de informații privind reglementarea medicamentelor” (ISO/FDIS 11615:2012);
(d)
terminologia stabilită în standardul EN ISO 11616:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul de informații privind reglementarea produselor farmaceutice” (ISO/FDIS 11616:2012);
(e)
terminologia stabilită în standardul EN ISO 11238:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul reglementat de informații privind substanțele” (ISO/FDIS 11238:2012);
(f)
terminologia stabilită în standardul EN ISO 11239:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul de informații privind reglementarea formelor dozelor farmaceutice, a modului de prezentare și a căilor de administrare” (ISO/FDIS 11239:2012);
(g)
terminologia stabilită în standardul EN ISO 11240:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul unităților de măsură” (ISO/FDIS 11240:2012).
(2) Statele membre, autoritățile naționale competente sau titularii de autorizații de introducere pe piață solicită, atunci când este necesar, Conferinței internaționale pentru armonizarea cerințelor tehnice pentru înregistrarea produselor farmaceutice de uz uman, Comisiei Farmacopeii Europene sau Organizației Internaționale de Standardizare să adauge un nou termen la terminologia menționată la alineatul (1). În cazul în care adresează o astfel de solicitare, statele membre, autoritățile naționale competente sau titularii de autorizații de introducere pe piață informează în acest sens agenția.
(3) Statele membre, titularii de autorizații de introducere pe piață și agenția monitorizează utilizarea terminologiei menționate la alineatul (1) fie în mod sistematic, fie prin evaluări aleatorii regulate.
Articolul 26
Utilizarea unor formate și standarde convenite la nivel internațional
(1) Pentru descrierea, accesarea, prezentarea, evaluarea și aprecierea riscurilor și beneficiilor, schimbul și comunicarea în format electronic a informațiilor privind farmacovigilența și medicamentele, autoritățile naționale competente, titularii autorizațiilor de introducere pe piață și agenția aplică formatele și standardele de mai jos:
(a)
mesajul extins de raportare în Eudravigilance referitor la medicament (Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message - XEVPRM), care este formatul pentru transmiterea electronică a informațiilor privind toate medicamentele de uz uman autorizate în Uniune în conformitate cu articolul 57 alineatul (2) al doilea paragraf din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, astfel cum a fost publicat de către agenție;
(b)
standardul ICH E2B(R2) „Menținerea orientării ICH privind gestionarea datelor în materie de siguranță clinică: elemente de date pentru transmiterea rapoartelor de siguranță individuale”;
(c)
standardul ICH M2 „Specificare privind mesajul de transmitere electronică a rapoartelor de siguranță individuale”.
(2) În sensul alineatului (1), autoritățile naționale competente, titularii autorizațiilor de introducere pe piață și agenția pot aplica, de asemenea, următoarele formate și standarde:
(a)
standardul EN ISO 27953-2:2011 Informatică medicală. Rapoarte de siguranță individuale (ICSR) în farmacovigilență - Partea 2: Cerințe pentru raportarea privind produsele farmaceutice de uz uman - ICSR (ISO 27953-2:2011);
(b)
standardul EN ISO 11615:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul reglementat de informații privind medicamentele” (ISO/FDIS 11615:2012);
(c)
standardul EN ISO 11616:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul de informații privind reglementarea produselor farmaceutice” (ISO/FDIS 11616:2012);
(d)
standardul EN ISO 11238:2012, Informatică medicală, „Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul reglementat de informații privind substanțele” (ISO/FDIS 11238:2012);
(e)
standardul EN ISO 11239:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul reglementat de informații privind formele dozelor farmaceutice, modul de prezentare și căile de administrare” (ISO/FDIS 11239:2012);
(f)
standardul EN ISO 11240:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), „Elemente de date și structuri pentru identificarea unică și schimbul unităților de măsură” (ISO/FDIS 11240:2012).
CAPITOLUL V
Transmiterea rapoartelor privind reacțiile adverse suspectate
Articolul 27
Rapoartele de siguranță individuale
Rapoartele de siguranță individuale sunt utilizate pentru raportarea către baza de date Eudravigilance a reacțiilor adverse suspectate la un medicament care apar la un singur pacient, într-un anumit moment.
Articolul 28
Conținutul rapoartelor de siguranță individuale
(1) Statele membre și titularii de autorizații de introducere pe piață se asigură că rapoartele de siguranță individuale sunt cât mai complete posibil și comunică în mod precis și fiabil actualizările rapoartelor respective către baza de date Eudravigilance.
În cazul raportării accelerate, rapoartele de siguranță individuale includ cel puțin un raportor identificabil, un pacient identificabil, o reacție adversă suspectată și medicamentul (medicamentele) în cauză.
(2) Statele membre și titularii de autorizații de introducere pe piață înregistrează detaliile necesare pentru obținerea informațiilor privind monitorizarea ulterioară a rapoartelor de siguranță individuale. Informațiile privind monitorizarea rapoartelor sunt documentate în mod corespunzător.
(3) La raportarea reacțiilor adverse suspectate, statele membre și titularii autorizațiilor de introducere pe piață furnizează toate informațiile disponibile cu privire la fiecare caz individual, inclusiv următoarele:
(a)
informații administrative: tipul de raport, data și un număr unic internațional de identificare a cazului, precum și identificarea unică a expeditorului și tipul de expeditor; data la care s-a primit pentru prima oară raportul de la sursă și data primirii celei mai recente informații, specificând data exactă; alte elemente de identificare a cazului și sursele lor, precum și trimiterile la documentele suplimentare disponibile deținute de către expeditorul raportului de siguranță individual, după caz;
(b)
trimitere la literatura de specialitate în conformitate cu „stilul Vancouver” elaborat de Comitetul internațional al editorilor de reviste medicale (9) pentru reacțiile adverse raportate în literatura de specialitate la nivel mondial, inclusiv un rezumat cuprinzător în limba engleză al articolului;
(c)
tipul de studiu, titlul acestuia și numărul alocat studiului de către sponsor sau numărul de înregistrare a studiului pentru rapoartele din studii care nu sunt reglementate de Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 4 aprilie 2001 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre privind aplicarea bunelor practici clinice în cazul efectuării de studii clinice pentru evaluarea produselor medicamentoase de uz uman (10);
(d)
informații privind sursa (sursele) primară (primare): informații de identificare a raportorului, inclusiv a statului membru de reședință și a calificărilor profesionale;
(e)
informații care permit identificarea pacientului (și a părintelui în cazul unei raportări părinte-copil), inclusiv vârsta la data în care a survenit prima reacție, grupa de vârstă, perioada de gestație la momentul în care reacția/evenimentul a fost observat(ă) la fetus, greutatea, înălțimea sau sexul, data ultimei menstruații și/sau perioada de gestație la momentul expunerii;
(f)
antecedentele medicale relevante și afecțiunile concomitente;
(g)
numele, conform definiției de la articolul 1 alineatul (20) din Directiva 2001/83/CE, medicamentului (medicamentelor) suspectat(e) a fi legat(e) de apariția reacției adverse, inclusiv medicamentele care intră în interacțiune cu acesta (acestea) sau, în cazul în care numele nu este (sunt) cunoscut(e), substanța (substanțele) activă (active) și orice alte caracteristici care permit identificarea medicamentului (medicamentelor), inclusiv numele titularului autorizației de introducere pe piață, numărul autorizației de introducere pe piață, țara în care s-a emis autorizația de introducere pe piață, forma farmaceutică și calea (căile) de administrare, indicația (indicațiile) de utilizare în cazul de față, doza administrată, data de începere și cea de încetare a administrării, acțiunile efectuate cu medicamentul (medicamentele) respectiv(e), efectul întreruperii administrării și al reexpunerii la medicamentul (medicamentele) suspectat(e);
(h)
pentru medicamentele biologice, numărul lotului (loturilor);
(i)
medicamentele administrate concomitent, identificate în conformitate cu litera (g), care nu sunt suspectate a fi legate de apariția reacției adverse și medicamentele administrate pacientului (și părintelui) în cursul unor terapii anterioare, după caz;
(j)
informații privind reacția (reacțiile) adversă (adverse) suspectată (suspectate): data de apariție și data de încetare a reacției (reacțiilor) adverse suspectate sau durata, gravitatea, rezultatul reacției (reacțiilor) adverse suspectate la momentul ultimei examinări, intervalele de timp între administrarea medicamentului suspect și apariția reacției adverse, cuvintele sau frazele exacte folosite de raportorul inițial pentru a descrie reacția (reacțiile) și statul membru sau țara terță în care a avut loc reacția adversă suspectată;
(k)
rezultatele analizelor și procedurilor relevante pentru examinarea pacientului;
(l)
data și cauza raportată a decesului, inclusiv cauzele stabilite prin autopsie, în caz de deces al pacientului;
(m)
o descriere a cazului, în cazul în care este posibil, furnizând toate informațiile relevante pentru cazurile individuale cu excepția reacțiilor adverse care nu sunt grave;
(n)
motivele anulării sau modificării unui raport de siguranță individual.
În sensul literei (b), la cererea agenției, titularul autorizației de introducere pe piață care a transmis raportul inițial transmite o copie a articolului relevant, ținând seama de restricțiile în materie de drepturi de autor, precum și o traducere completă în limba engleză a articolului respectiv.
În sensul literei (h), se instituie o procedură de monitorizare ulterioară pentru a obține numărul lotului, atunci când acesta nu este indicat în raportul inițial.
În sensul literei (m), informațiile sunt prezentate într-o succesiune temporală logică, în cronologia descrisă de pacient, incluzând evoluția clinică, măsurile terapeutice, rezultatul și informațiile ulterioare obținute; orice constatări relevante post-mortem sau obținute ca urmare a autopsiei sunt, de asemenea, rezumate în expunere.
(4) În cazul în care se raportează reacții adverse suspectate în expuneri și descrieri textuale într-o altă limbă oficială a Uniunii decât engleza, titularul autorizației de introducere pe piață furnizează textul original și un rezumat în limba engleză al acestuia.
Statele membre pot raporta relatări ale cazurilor în limba (limbile) lor oficială (oficiale). Pentru aceste raportări, se furnizează traduceri ale cazurilor atunci când acest lucru este solicitat de agenție sau de alte state membre pentru evaluarea semnalelor potențiale.
Pentru raportarea reacțiilor adverse suspectate care își au originea în afara Uniunii, se utilizează limba engleză.
Articolul 29
Formatul transmiterii electronice a reacțiilor adverse suspectate
Statele membre și titularii de autorizații de introducere pe piață utilizează pentru transmiterea electronică a reacțiilor adverse suspectate formatele furnizate la articolul 26, precum și terminologia prevăzută la articolul 25.
CAPITOLUL VI
Planuri de gestionare a riscurilor
Articolul 30
Conținutul planului de gestionare a riscurilor
(1) Planul de gestionare a riscurilor stabilit de titularul autorizației de introducere pe piață conține elementele următoare:
(a)
o identificare sau caracterizare a profilului de siguranță al medicamentului (medicamentelor) în cauză;
(b)
o indicație privind modul de caracterizare suplimentară a profilului de siguranță al medicamentului (medicamentelor) în cauză;
(c)
o documentare a măsurilor de prevenire sau reducere la minimum a riscurilor asociate medicamentului, inclusiv evaluarea eficienței acestor intervenții;
(d)
o documentare a obligațiilor postautorizare care au fost impuse ca o condiție a obținerii autorizației de introducere pe piață.
(2) Produsele care conțin aceeași substanță activă și aparțin aceluiași titular de autorizație de introducere pe piață pot fi incluse, după caz, într-un singur plan de gestionare a riscurilor.
(3) Dacă un plan de gestionare a riscurilor face trimitere la studii postautorizare, se indică dacă titularul autorizației de introducere pe piață inițiază, gestionează sau finanțează studiile respective, în mod voluntar sau ca urmare a obligațiilor impuse de către autoritățile naționale competente, agenție sau Comisie. Toate obligațiile postautorizare sunt menționate în rezumatul planului de gestionare a riscurilor, împreună cu calendarul acestora.
Articolul 31
Rezumatul planului de gestionare a riscurilor
(1) Rezumatul planului de gestionare a riscurilor care trebuie pus la dispoziția publicului în conformitate cu articolul 106 litera (c) din Directiva 2001/83/CE și articolul 26 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 include elemente-cheie ale planului de gestionare a riscurilor cu un accent special pe activitățile de reducere la minimum a riscurilor și, în ceea ce privește specificația de siguranță a medicamentului în cauză, informațiile importante referitoare la riscurile potențiale și riscurile identificate, precum și informațiile lipsă.
(2) În cazul în care un plan de gestionare a riscurilor se referă la mai multe medicamente, pentru fiecare medicament se furnizează un rezumat separat al planului de gestionare a riscurilor.
Articolul 32
Actualizări ale planului de gestionare a riscurilor
(1) Atunci când titularul autorizației de introducere pe piață actualizează un plan de gestionare a riscurilor, acesta transmite planul actualizat de gestionare a riscurilor către autoritățile naționale competente sau către agenție, după caz. După ce s-a ajuns la un acord cu autoritățile naționale competente sau cu agenția, după caz, titularul autorizației de introducere pe piață poate transmite doar modulele care au fost actualizate. După caz, titularul autorizației de introducere pe piață trimite autorităților competente sau agenției un rezumat actualizat al planului de gestionare a riscurilor.
(2) Fiecare prezentare a planului de gestionare a riscurilor poartă un număr de versiune distinct și data.
Articolul 33
Formatul planului de gestionare a riscurilor
Planul de gestionare a riscurilor este realizat în formatul specificat în anexa I.
CAPITOLUL VII
Rapoarte periodice actualizate privind siguranța
Articolul 34
Conținutul rapoartelor periodice actualizate privind siguranța
(1) Raportul periodic actualizat privind siguranța se bazează pe toate datele disponibile și se axează pe noile informații apărute de la momentul în care au fost finalizate datele în raportul periodic actualizat precedent privind siguranța.
(2) Rapoartele periodice actualizate privind siguranța oferă o estimare exactă a populației expuse la medicament, inclusiv toate datele privind volumul de vânzări și volumul de rețete medicale. Această estimare a expunerii este însoțită de o analiză calitativă și cantitativă a utilizării efective, care indică, după caz, modul în care utilizarea efectivă diferă față de utilizarea indicată, pe baza tuturor datelor aflate la dispoziția titularului autorizației de introducere pe piață, inclusiv pe rezultatele studiilor observaționale sau a studiilor privind utilizarea medicamentelor.
(3) Raportul periodic actualizat privind siguranța conține rezultatele evaluărilor eficienței activităților de reducere la minimum a riscurilor relevante pentru evaluarea raportului riscuri-beneficii.
(4) Nu se solicită titularilor de autorizații de introducere pe piață să includă în raportul periodic actualizat privind siguranța liste detaliate în mod sistematic privind cazurile individuale, nici descrieri ale cazurilor. Cu toate acestea, titularii de autorizații de introducere pe piață includ în secțiunea relevantă a raportului periodic actualizat privind siguranța descrieri ale cazurilor, atunci când acestea fac parte integrantă din analiza științifică a unui semnal sau a unei preocupări privind siguranța.
(5) Pe baza evaluării datelor cumulate referitoare la siguranță și a analizei raportului riscuri-beneficii, titularul autorizației de introducere pe piață introduce în încheierea raportului periodic actualizat privind siguranța concluzii cu privire la necesitatea unor schimbări și/sau acțiuni, inclusiv implicațiile pentru rezumatul aprobat al caracteristicilor produsului (produselor) pentru care se prezintă raportul periodic actualizat privind siguranța.
(6) În afara unor dispoziții contrare în cadrul listei Uniunii de date de referință și frecvențe de transmitere menționată la articolul 107c din Directiva 2001/83/CE sau în afara cazului în care s-a convenit altfel cu autoritățile naționale competente sau cu agenția, după caz, se pregătește un singur raport periodic actualizat privind siguranța pentru toate medicamentele care conțin aceeași substanță activă și autorizate pentru același titular de autorizație de introducere pe piață. Raportul periodic actualizat privind siguranța cuprinde toate indicațiile, căile de administrare, formele și regimurile de dozare, indiferent dacă sunt autorizate sau nu cu nume diferite și prin proceduri separate. Dacă este cazul, datele referitoare la o anumită indicație, formă de dozare, cale de administrare sau regim de dozare se prezintă într-o secțiune separată a raportului periodic actualizat privind siguranța și orice preocupări în materie de siguranță sunt tratate în consecință.
(7) În afara unor dispoziții contrare în cadrul listei Uniunii de date de referință și frecvențe de transmitere menționată la articolul 107c din Directiva 2001/83/CE, în cazul în care substanța care face obiectul raportului periodic actualizat privind siguranța este autorizată și drept componentă a unui medicament cu combinație fixă, titularul autorizației de introducere pe piață fie transmite un raport periodic actualizat privind siguranța separat pentru combinația de substanțe active autorizate pentru același titular de autorizație de introducere pe piață, cu trimiteri încrucișate către raportul (rapoartele) periodic(e) actualizat(e) privind siguranța, fie transmite datele privind combinația în cadrul unuia dintre rapoartele periodice actualizate privind siguranța referitor la substanța unică.
Articolul 35
Formatul rapoartelor periodice actualizate privind siguranța
(1) Rapoartele periodice actualizate privind siguranța sunt prezentate în formatul prevăzut în anexa II.
(2) Agenția poate publica modele pentru modulele prevăzute în anexa II.
CAPITOLUL VIII
Studii postautorizare privind siguranța
Articolul 36
Domeniul de aplicare
(1) Prezentul capitol se aplică studiilor nonintervenționale postautorizare privind siguranța care sunt lansate, gestionate sau finanțate de către titularul autorizației de introducere pe piață în temeiul obligațiilor impuse de o autoritate națională competentă, de agenție sau de Comisie în conformitate cu articolele 21a și 22a din Directiva 2001/83/CE și articolele 10 și 10a din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.
(2) Titularul autorizației de introducere pe piață transmite protocolul de studiu, rezumatul raportului final privind studiul și raportul final privind studiul, care au fost puse la dispoziție în conformitate cu articolele 107n și 107p din Directiva 2001/83/CE în limba engleză, cu excepția studiilor care urmează să fie efectuate într-un singur stat membru care solicită studiul în conformitate cu articolul 22a din Directiva 2001/83/CE. Pentru cele din urmă studii, titularul autorizației de introducere pe piață transmite o traducere în limba engleză a titlului și a rezumatului protocolului studiului, precum și o traducere în limba engleză a rezumatului raportului final privind studiul.
(3) Titularul autorizației de introducere pe piață se asigură că toate informațiile din studiu sunt gestionate și stocate în așa fel încât să permită raportarea, interpretarea și verificarea precisă a informațiilor respective și că este protejată confidențialitatea evidențelor privind subiecții studiului. Titularul autorizației de introducere pe piață se asigură că setul de date statistice și programele analitice utilizate pentru a genera datele incluse în raportul final privind studiul sunt păstrate în format electronic și sunt disponibile pentru audit și inspecții.
(4) Agenția poate publica formulare corespunzătoare pentru protocol, rezumat și raportul final privind studiul.
Articolul 37
Definiții
În sensul prezentului capitol, se aplică definițiile următoare:
1.
„începerea colectării datelor” înseamnă data începând de la care informațiile privind primul studiu sunt înregistrate pentru prima dată în setul de date al studiului sau, în caz de utilizare secundară a datelor, data la care începe extragerea datelor;
2.
„încheierea colectării datelor” înseamnă data la care setul de date analitice este complet disponibil pentru prima oară.
Articolul 38
Formatul studiilor postautorizare privind siguranța
Pentru studiile nonintervenționale postautorizare privind siguranța, protocoalele, rezumatele și rapoartele finale privind studiile sunt transmise în formatul prevăzut în anexa III.
CAPITOLUL IX
Dispoziții finale
Articolul 39
Protecția datelor
Prezentul regulament se aplică fără a se aduce atingere obligațiilor autorităților naționale competente și titularilor de autorizații de introducere pe piață în ceea ce privește prelucrarea datelor cu caracter personal în temeiul Directivei 95/46/CE sau obligațiilor care revin agenției în ceea ce privește prelucrarea datelor cu caracter personal în temeiul Regulamentului (CE) nr. 45/2001.
Articolul 40
Dispoziții tranzitorii
(1) Obligația pentru titularii autorizațiilor de introducere pe piață, autoritățile naționale competente și agenție de a utiliza terminologia prevăzută la articolul 25 alineatul (1) literele (c)-(g) intră în vigoare la data de 1 iulie 2016.
(2) Articolul 26 alineatul (2) se aplică de la 1 iulie 2016.
(3) Obligația pentru titularul autorizației de introducere pe piață de a se conforma formatului și conținutului prevăzut la articolele 29-38 se aplică de la 10 ianuarie 2013.
Articolul 41
Intrare în vigoare și aplicare
Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
Se aplică de la 10 iulie 2012.
Prezentul regulament este obligatoriu în toate elementele sale și se aplică direct în toate statele membre.
Adoptat la Bruxelles, 19 iunie 2012.