DURCHFÜHRUNGSVERORDNUNG (EU) Nr. 520/2012 DER KOMMISSION
vom 19. Juni 2012
über die Durchführung der in der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates und der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vorgesehenen Pharmakovigilanz-Aktivitäten
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE EUROPÄISCHE KOMMISSION -
gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union,
gestützt auf die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (1), insbesondere auf Artikel 87a,
gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (2), insbesondere auf Artikel 108,
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Mit der Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur hinsichtlich der Pharmakovigilanz von Humanarzneimitteln und der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 über Arzneimittel für neuartige Therapien (3) wurde die Überwachung der Sicherheit der in der Union in Verkehr gebrachten Arzneimittel gestärkt und rationalisiert. Ähnliche Vorschriften wurden mit der Richtlinie 2010/84/EU des Europäischen Parlaments und des Rates vom 15. Dezember 2010 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich der Pharmakovigilanz (4) in die Richtlinie 2001/83/EG eingefügt.
(2)
Die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten beziehen sich auf das Sicherheitsmanagement eines Humanarzneimittels während seiner gesamten Lebensdauer.
(3)
Mit der Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 und der Richtlinie 2010/84/EU wurde das Konzept der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation eingeführt. Damit das vom Zulassungsinhaber verwendete Pharmakovigilanz-System korrekt wiedergegeben wird, sollte die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation Schlüsselinformationen und Dokumente enthalten, die sämtliche Aspekte der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten abdecken, einschließlich Informationen über Aufgaben, die als Unteraufträge vergeben wurden. Sie sollte zur ordnungsgemäßen Planung und Durchführung von Audits durch den Zulassungsinhaber und die Aufsicht über die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch die für die Pharmakovigilanz zuständige Person beitragen. Gleichzeitig sollte sie es den zuständigen Behörden ermöglichen, zu überprüfen, ob sämtliche Aspekte des Systems den Vorschriften entsprechen.
(4)
Die in der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation enthaltenen Informationen sollten so aufbewahrt werden, dass sämtliche vorgenommenen Änderungen nachvollziehbar und die Daten zu Inspektionszwecken für die einzelstaatlichen zuständigen Behörden leicht zugänglich und verfügbar sind.
(5)
Qualitätssysteme sollten integrale Bestandteile des Pharmakovigilanz-Systems bilden. Die Mindestanforderungen an die Leistung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten sollten sicherstellen, dass Zulassungsinhaber, einzelstaatliche zuständige Behörden und die Europäische Arzneimittelagentur (im Folgenden „die Agentur“) ein angemessenes und wirksames Qualitätssystem errichten, das dafür sorgt, dass die Einhaltung der Vorschriften wirksam überwacht und sämtliche Maßnahmen ordnungsgemäß dokumentiert werden. Sie sollten außerdem sicherstellen, dass Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur über ausreichendes, kompetentes, entsprechend qualifiziertes und geschultes Personal verfügen.
(6)
Der Einsatz eines wohldefinierten Qualitätssystems sollte sicherstellen, dass sämtliche Pharmakovigilanz-Aktivitäten so durchgeführt werden, dass sie voraussichtlich zu den erwünschten Ergebnissen oder Qualitätszielen für die Erfüllung der Pharmakovigilanz-Aufgaben führen.
(7)
Im Rahmen ihres Qualitätssystems sollten die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur Anlaufstellen einrichten, um die Zusammenarbeit zwischen den einzelstaatlichen zuständigen Behörden, der Agentur, der Kommission, den Zulassungsinhabern und Personen zu erleichtern, die Informationen über Arzneimittelrisiken gemäß Artikel 101 Absatz 1 Unterabsatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG melden.
(8)
Verwenden Zulassungsinhaber, einzelstaatliche zuständige Behörden und die Agentur Leistungsindikatoren, um die ordnungsgemäße Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten zu überwachen, sollten diese Indikatoren dokumentiert werden.
(9)
Pharmakovigilanz-Aktivitäten beruhen in zunehmendem Maße auf der regelmäßigen Überwachung großer Datenbanken wie Eudravigilance. Zwar ist von der Datenbank Eudravigilance zu erwarten, dass sie eine der Hauptquellen für Pharmokovigilanz-Daten darstellt, doch sollten auch Pharmakovigilanz-Informationen aus anderen Quellen berücksichtigt werden.
(10)
Die Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur sollten die Daten der Eudravigilance-Datenbank fortlaufend beobachten, um festzustellen, ob neue Risiken auftreten, ob sich die Risiken geändert haben und ob diese Risiken sich auf das Nutzen-Risiko-Profil des Arzneimittels auswirken. Sie sollten Signale anhand von Einzelfallberichten über die Unbedenklichkeit, aggregierten Daten aus aktiven Überwachungssystemen oder Studien, Literaturangaben oder sonstigen Datenquellen validieren und bestätigen. Daher sind gemeinsame Anforderungen an die Signalerkennung festzulegen und die jeweiligen Überwachungsaufgaben der Zulassungsinhaber, der einzelstaatlichen Behörden und der Agentur klarzustellen; außerdem ist zu klären, wie Signale gegebenenfalls validiert und bestätigt werden, und das Signalverarbeitungsverfahren genau anzugeben.
(11)
Grundsätzlich sollte die Signalerkennung nach einer anerkannten Methode erfolgen. Diese kann jedoch je nach Art des zu erfassenden Arzneimittels variieren.
(12)
Die Verwendung international anerkannter Terminologie, Formate und Standards sollte die Interoperabilität der Systeme bei der Durchführung der Pharmakovigilanz-Aktivitäten erleichtern und die Doppelerfassung von Informationen vermeiden. Auch sollte es einen leichteren Informationsaustausch zwischen den Regelungsbehörden auf internationaler Ebene ermöglichen.
(13)
Um die Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu erleichtern, sollten der Zulassungsinhaber und die Mitgliedstaaten solche Wirkungen nur an die Eudravigilance-Datenbank melden. Die Eudravigilance-Datenbank sollte so ausgerüstet sein, dass sie Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen seitens der Zulassungsinhaber unverzüglich an diejenigen Mitgliedstaaten weiterleitet, auf deren Hoheitsgebiet die Wirkung aufgetreten ist. Daher ist es erforderlich, ein gemeinsames elektronisches Format für die Übermittlung von Meldungen über Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen von den Zulassungsinhabern und den Mitgliedstaaten an die Eudravigilance-Datenbank festzulegen.
(14)
Regelmäßige aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte sind ein wichtiges Instrument für die Überwachung der Entwicklung des Unbedenklichkeitsprofils eines Arzneimittels nach dessen Inverkehrbringen in der EU, einschließlich einer integrierten (Neu-)Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils. Um ihre Verarbeitung und Bewertung zu erleichtern, sollten gemeinsame Format- und Inhaltsanforderungen festgelegt werden.
(15)
Für alle neuen Zulassungsanträge sind Risikomanagementpläne vorzulegen. Sie enthalten eine ausführliche Beschreibung des Risikomanagementsystems, das der Zulassungsinhaber verwendet. Um die Erstellung der Risikomanagementpläne und deren Bewertung durch die zuständigen Behörden zu erleichtern, sollten einheitliche Format- und Inhaltsanforderungen festgelegt werden.
(16)
Haben die zuständigen Behörden Bedenken hinsichtlich der Sicherheit eines Arzneimittels, so sollten sie in der Lage sein, die Zulassungsinhaber dazu zu verpflichten, Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung durchzuführen. Der Zulassungsinhaber sollte vor der Durchführung einer solchen Studie den Entwurf eines Protokolls vorlegen. Zudem sollte der Zulassungsinhaber im jeweiligen Stadium eine Zusammenfassung der Studie und einen Abschlussbericht vorlegen. Es sollte vorgesehen werden, dass Protokoll, Zusammenfassung und Abschlussbericht der Studie einem einheitlichen Format entsprechen, damit die Genehmigung und Aufsicht über diese Studien durch den Beratenden Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz oder durch die zuständige Behörde, sofern die Studie in nur einem Mitgliedstaat durchzuführen ist, der die Durchführung der Studie gemäß Artikel 22a der Richtlinie 2001/83/EG beantragt, erleichtert wird.
(17)
Diese Verordnung sollte unbeschadet der Richtlinie 95/46/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 24. Oktober 1995 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr (5) und der Verordnung (EG) Nr. 45/2001 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 18. Dezember 2000 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten durch die Organe und Einrichtungen der Gemeinschaft und zum freien Datenverkehr (6) gelten. Das Grundrecht auf Schutz personenbezogener Daten sollte in allen Pharmakovigilanz-Studien voll und ganz gewährleistet sein. Der Schutz der öffentlichen Gesundheit stellt ein Ziel von bedeutendem öffentlichen Interesse dar; deshalb sollte die Verarbeitung personenbezogener Daten nur dann gerechtfertigt sein, wenn die Verarbeitung identifizierbarer personenbezogener Daten notwendig ist und die Beteiligten diese Notwendigkeit in jedem Stadium des Pharmakovigilanz-Prozesses bewerten. Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und Zulassungsinhaber nehmen erforderlichenfalls eine Pseudonymisierung vor, bei der sie identifizierbare personenbezogene Daten durch Pseudonyme ersetzen.
(18)
Die in dieser Verordnung vorgesehenen Maßnahmen entsprechen der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel -
HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
KAPITEL I
Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
Artikel 1
Struktur der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
(1) Die Informationen der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation müssen korrekt und genau sein und das vorhandene Pharmakovigilanz-System widerspiegeln.
(2) Der Zulassungsinhaber kann gegebenenfalls getrennte Pharmakovigilanz-Systeme für verschiedene Arzneimittelkategorien verwenden. Jedes dieser Systeme ist in einer eigenen Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation zu beschreiben.
Alle Arzneimittel, für die dem Zulassungsinhaber eine Zulassung gemäß der Richtlinie 2001/83/EG oder der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilt wurde, werden von einer Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation erfasst.
Artikel 2
Inhalt der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation enthält mindestens alles Folgende:
(1)
Folgende Informationen über die für die Pharmakovigilanz verantwortliche, entsprechend qualifizierte Person:
a)
Aufgabenbeschreibung zum Nachweis, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person über hinreichende Befugnisse im Pharmakovigilanz-System verfügt, um die Erfüllung der Pharmakovigilanz-Aufgaben und -Zuständigkeiten zu fördern, aufrechtzuerhalten und zu verbessern;
b)
zusammenfassender Lebenslauf der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person, einschließlich eines Nachweises der Eintragung in die Eudravigilance-Datenbank;
c)
Kontaktangaben der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person;
d)
Angaben über die Vertretung bei Abwesenheit der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person;
e)
Zuständigkeiten der Kontaktperson für Fragen der Pharmakovigilanz, sofern eine solche Person auf einzelstaatlicher Ebene gemäß Artikel 104 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG benannt wurde, einschließlich der Kontaktangaben.
(2)
Beschreibung der Organisationsstruktur des Zulassungsinhabers, einschließlich einer Liste der Standorte, an denen die folgenden Pharmakovigilanz-Tätigkeiten stattfinden: die Erhebung und Bewertung von Unbedenklichkeitsberichten über Einzelfälle, die Falleintragung in die Unbedenklichkeitsdatenbank, die Erstellung regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte, Signalerkennung und -analyse, Risikomanagementplanung, Studienmanagement vor und nach der Zulassung und die Verwaltung von Sicherheitsänderungen an den Zulassungsbedingungen.
(3)
Beschreibung des Standorts, der Funktionalität und der operativen Verantwortung für Computersysteme und Datenbanken, die eingesetzt werden, um Unbedenklichkeitsinformationen zu erfassen, zusammenzustellen, aufzuzeichnen und zu melden, sowie eine Bewertung ihrer Zweckmäßigkeit.
(4)
Beschreibung der Verwaltung und Aufzeichnung des Verfahrens bei sämtlichen folgenden Pharmakovigilanz-Tätigkeiten:
a)
fortlaufende Überwachung des Nutzen-Risiko-Profils des/der Arzneimittel(s), des Ergebnisses dieser Überwachung und des Entscheidungsprozesses für geeignete Maßnahmen;
b)
Betrieb der Risikomanagementsysteme und Überwachung des Ergebnisses der Maßnahmen zur Risikominimierung;
c)
Erhebung, Bewertung und Erstellung von Unbedenklichkeitsberichten über Einzelfälle;
d)
Erstellung und Vorlage regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsberichte;
e)
Verfahren für die Übermittlung von Sicherheitsbedenken und Sicherheitsänderungen an der Zusammenfassung der Produktmerkmale und der Packungsbeilage für Beschäftigte des Gesundheitswesens und die breite Öffentlichkeit.
(5)
Beschreibung des Qualitätssystems für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten, einschließlich aller folgenden Angaben:
a)
Beschreibung des Personalmanagements, gemäß Artikel 10 mit folgenden Angaben: Beschreibung der Organisationsstruktur zur Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten und Verweis darauf, wo sich die Aufzeichnungen über die Qualifikationen des Personals befinden; zusammenfassende Beschreibung des Schulungskonzepts, einschließlich eines Verweises darauf, wo sich die Schulungsdateien befinden, und Anweisungen für kritische Verfahren;
b)
Beschreibung des in Artikel 12 genannten Systems zur Verwaltung der Aufzeichnungen, einschließlich des Aufbewahrungsorts der für Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verwendeten Dokumente;
c)
Beschreibung des Überwachungssystems für die Leistung des Pharmakovigilanz-Systems und die Einhaltung der Vorschriften des Artikels 11.
(6)
Gegebenenfalls Beschreibung der Tätigkeiten und/oder Dienstleistungen, die der Zulassungsinhaber gemäß Artikel 6 Absatz 1 als Unteraufträge vergibt.
Artikel 3
Inhalt des Anhangs zur Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation verfügt über einen Anhang mit folgenden Unterlagen:
(1)
Liste der Arzneimittel, die von der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation erfasst sind, einschließlich der Bezeichnung des Arzneimittels, des internationalen Freinamens (INN) der Wirkstoffe und der Mitgliedstaaten, in denen die Zulassung gültig ist;
(2)
Liste schriftlich festgelegter Strategien und Verfahren hinsichtlich der Einhaltung der Bestimmungen in Artikel 11 Absatz 1;
(3)
Liste der in Artikel 6 Absatz 2 genannten Unteraufträge;
(4)
Liste der Aufgaben, die von der für die Pharmakovigilanz entsprechend qualifizierten Person delegiert wurden;
(5)
Liste aller geplanten und durchgeführten Audits;
(6)
gegebenenfalls Liste der Leistungsindikatoren gemäß Artikel 9;
(7)
gegebenenfalls Liste der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentationen desselben Zulassungsinhabers;
(8)
Logbuch mit den in Artikel 5 Absatz 4 genannten Informationen.
Artikel 4
Datenpflege
(1) Der Zulassungsinhaber hält die Pharmakovigilanz-Stammdokumentation auf dem neuesten Stand und überarbeitet sie gegebenenfalls, um neuen Erkenntnissen, dem wissenschaftlichen und technischen Fortschritt und Änderungen der Richtlinie 2001/83/EC sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 Rechnung zu tragen.
(2) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation und ihr Anhang unterliegen einer Versionskontrolle und tragen das Datum, an dem sie zuletzt vom Zulassungsinhaber aktualisiert wurden.
(3) Etwaige Abweichungen von den Pharmakovigilanz-Verfahren, deren Auswirkungen und entsprechende Maßnahmen werden in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation bis zu ihrer Behebung dokumentiert.
(4) Unbeschadet der Anforderungen gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 vom 24. November 2008 über die Prüfung von Änderungen der Zulassungen von Human- und Tierarzneimitteln (7) meldet der Zulassungsinhaber der Agentur unverzüglich sämtliche Änderungen des Aufbewahrungsorts der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation oder Änderungen der Kontaktangaben und des Namens der für die Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person. Die Agentur aktualisiert die in Artikel 24 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannte Eudravigilance-Datenbank und gegebenenfalls das in Artikel 26 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 genannte europäische Webportal für Arzneimittel entsprechend.
Artikel 5
Form der in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation enthaltenen Unterlagen
(1) Die Unterlagen in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation müssen vollständig und lesbar sein. Gegebenenfalls können Informationen in Form von Schaubildern oder Flussdiagrammen dargestellt werden. Alle Unterlagen werden indexiert und archiviert, so dass sie über den gesamten Aufbewahrungszeitraum jederzeit fehlerfrei und rasch abgefragt werden können.
(2) Die Einzelheiten und Unterlagen der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation können nach dem System, das ausführlich im Leitfaden über die gute Pharmakovigilanz-Praxis aufgeführt ist, in Modulen dargestellt werden.
(3) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation kann elektronisch gespeichert werden, sofern die verwendeten Datenträger langfristig lesbar bleiben und ein übersichtlicher Ausdruck für Audits und Inspektionen zur Verfügung gestellt werden kann.
(4) Der Zulassungsinhaber zeichnet in dem in Artikel 3 Absatz 8 genannten Logbuch sämtliche inhaltlichen Änderungen der Pharmakovigilanz-Stammdokumentation in den vergangenen fünf Jahren auf, mit Ausnahme der in Artikel 2 Absatz 1 Buchstaben b bis e und Artikel 3 genannten Informationen. Der Zulassungsinhaber nennt im Logbuch das Datum der Änderung, die für die Änderung zuständige Person und gegebenenfalls den Änderungsgrund.
Artikel 6
Vergabe von Unteraufträgen
(1) Der Zulassungsinhaber kann bestimmte Tätigkeiten des Pharmakovigilanz-Systems an Dritte delegieren. Er behält dennoch die gesamte Verantwortung für die Vollständigkeit und Richtigkeit der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation.
(2) Der Zulassungsinhaber erstellt eine Liste der an Dritte gemäß Absatz 1 vergebenen Unteraufträge mit genauer Angabe der betreffenden Produkte und Hoheitsgebiete.
Artikel 7
Abrufbarkeit und Zugänglichkeit der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation
(1) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation wird entweder an dem Standort in der EU vorgehalten, an dem die hauptsächlichen Pharmakovigilanz-Tätigkeiten des Zulassungsinhabers stattfinden, oder an dem Standort in der EU, an dem die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person tätig ist.
(2) Der Zulassungsinhaber stellt sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person ständig Zugriff auf die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation hat.
(3) Die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation ist an dem Ort, an dem sie vorgehalten wird, ständig und unverzüglich zur Inspektion verfügbar.
Wird die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation in elektronischer Form gemäß Artikel 5 Absatz 3 vorgehalten, reicht es für die Zwecke dieses Artikels aus, dass die Daten am Ort, an dem die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation elektronisch gespeichert ist, direkt zur Verfügung steht.
(4) Für die Zwecke des Artikels 23 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EG kann die einzelstaatliche zuständige Behörde ihre Anfrage auf bestimmte Teile oder Module der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation beschränken, und der Zulassungsinhaber trägt die Kosten für die Vorlage einer Kopie der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation.
(5) Die einzelstaatliche zuständige Behörde und die Agentur können den Zulassungsinhaber auffordern, regelmäßig eine Kopie des in Artikel 3 Absatz 8 genannten Logbuchs vorzulegen.
KAPITEL II
Mindestanforderungen an die Qualitätssysteme für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten
Abschnitt 1
Allgemeine Bestimmungen
Artikel 8
Qualitätssystem
(1) Zulassungsinhaber, einzelstaatliche zuständige Behörden und die Agentur errichten und verwenden ein für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten geeignetes, wirksames Qualitätssystem.
(2) Das Qualitätssystem umfasst die Organisationsstruktur, Zuständigkeiten, Verfahren, Prozesse und Ressourcen, ein geeignetes Ressourcenmanagement, die Einhaltung der einschlägigen Vorschriften und die Verwaltung der Datenbestände.
(3) Das Qualitätssystem stützt sich auf sämtliche folgenden Tätigkeiten:
a)
Qualitätsplanung: Festlegung von Strukturen und Planung integrierter und einheitlicher Prozesse,
b)
Qualitätseinhaltung: Durchführung von Aufgaben und Zuständigkeiten gemäß den Qualitätsanforderungen,
c)
Qualitätssicherung und -kontrolle: Überwachung und Bewertung der Wirksamkeit der festgelegten Strukturen und Prozesse und der Wirksamkeit der Prozessdurchführung,
d)
Qualitätsverbesserungen: Korrektur und Verbesserung der Strukturen und Prozesse.
(4) Alle für das Qualitätssystem festgelegten Elemente, Anforderungen und Vorschriften werden systematisch und ordnungsgemäß in Form schriftlicher Betriebs- und Verfahrensanweisungen wie Qualitätspläne, Qualitätshandbücher und Qualitätsberichte dokumentiert.
(5) Alle Personen, die an den von den einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Agentur für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten festgelegten Verfahren und Prozessen des Qualitätssystems beteiligt sind, tragen die Verantwortung dafür, dass diese Qualitätssysteme ordnungsgemäß funktionieren, und sorgen für ein systematisches Vorgehen zur Gewährleistung der Qualität und zu Einrichtung und Betrieb des Qualitätssystems.
Artikel 9
Leistungsindikatoren
(1) Der Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur können Leistungsindikatoren verwenden, um die ordnungsgemäße Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten fortlaufend zu überwachen.
(2) Die Agentur kann auf der Grundlage einer Empfehlung des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz eine Liste von Leistungsindikatoren veröffentlichen.
Abschnitt 2
Mindestanforderungen an die Qualitätssysteme für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch Zulassungsinhaber
Artikel 10
Personalmanagement
(1) Der Zulassungsinhaber verfügt für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten über ausreichendes, entsprechend qualifiziertes und geschultes Personal.
Für die Zwecke des ersten Unterabsatzes stellt der Zulassungsinhaber sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten ausreichende theoretische und praktische Kenntnisse erworben hat. Hat die qualifizierte Person keine ärztliche Grundausbildung im Sinne des Artikels 24 der Richtlinie 2005/36/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 7. September 2005 über die Anerkennung von Berufsqualifikationen (8) abgeschlossen, stellt der Zulassungsinhaber sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person von einer Person mit ärztlicher Grundausbildung unterstützt wird. Diese Unterstützung ist ordnungsgemäß zu dokumentieren.
(2) Die Aufgaben des Personals in leitender oder verantwortlicher Stellung, einschließlich der für Pharmakovigilanz zuständigen, entsprechend qualifizierten Person, werden in Tätigkeitsbeschreibungen festgelegt. Die hierarchischen Beziehungen werden in einem Organigramm festgelegt. Der Zulassungsinhaber stellt sicher, dass die für die Pharmakovigilanz zuständige, entsprechend qualifizierte Person über hinreichende Befugnisse verfügt, um die Leistung des Qualitätssystems und die Pharmakovigilanz-Tätigkeiten des Zulassungsinhabers zu beeinflussen.
(3) Das gesamte an der Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten beteiligte Personal erhält die seinen jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten entsprechende Grundausbildung und Fortbildung. Der Zulassungsinhaber führt Fortbildungspläne und -aufzeichnungen zur Dokumentation, Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der Kompetenzen des Personals und stellt sie für Audits oder Inspektionen zur Verfügung.
(4) Der Zulassungsinhaber gibt geeignete Anweisungen für Verfahren in Notfällen, einschließlich der Aufrechterhaltung des Betriebs in Notfällen.
Artikel 11
Einhaltung der Vorschriften
(1) Das Qualitätssystem sieht spezifische Verfahren und Prozesse vor, die Folgendes sicherstellen:
a)
die fortlaufende Überwachung der Pharmakovigilanzdaten, die Prüfung der Optionen für Risikominimierung und -vorbeugung und geeignete Maßnahmen seitens des Zulassungsinhabers;
b)
die wissenschaftliche Bewertung sämtlicher Informationen über Arzneimittelrisiken gemäß Artikel 101 Absatz 1 Unterabsatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG durch den Zulassungsinhaber;
c)
die Übermittlung korrekter und überprüfbarer Daten über schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen an die Eudravigilance-Datenbank innerhalb der in Artikel 107 Absatz 3 Unterabsätze 1 und 2 der Richtlinie 2001/83/EG genannten Fristen;
d)
die Qualität, Integrität und Vollständigkeit der übermittelten Informationen über Arzneimittelrisiken, einschließlich der Verfahren zur Vermeidung von Doppeleingaben und zur Validierung der Signale gemäß Artikel 21 Absatz 2;
e)
wirksame Kommunikation des Zulassungsinhabers mit den einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Agentur, einschließlich der Kommunikation über neue oder veränderte Risiken, die Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation, Risikomanagementsysteme, Maßnahmen zur Risikominimierung, regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte, Abhilfe- und Vorsorgemaßnahmen sowie Studien nach der Zulassung;
f)
die Aktualisierung der Produktinformationen durch den Zulassungsinhaber anhand der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse, einschließlich der Bewertungen und Empfehlungen, die über das europäische Webportal für Arzneimittel veröffentlicht werden, wobei der Zulassungsinhaber das europäische Webportal für Arzneimittel fortlaufend auf veröffentlichte Informationen zu prüfen hat;
g)
die angemessene Mitteilung einschlägiger Sicherheitsinformationen durch den Zulassungsinhaber an Beschäftigte des Gesundheitswesens und Patienten.
(2) Hat ein Zulassungsinhaber bestimmte Aufgaben seiner Pharmakovigilanz-Tätigkeiten als Unteraufträge vergeben, so behält er die Verantwortung dafür, dass auf diese Aufgaben ein wirksames Qualitätssystem angewendet wird.
Artikel 12
Datenmanagement und -aufbewahrung
(1) Die Zulassungsinhaber zeichnen sämtliche Pharmakovigilanz-Informationen auf und sorgen dafür, dass sie so behandelt und aufbewahrt werden, dass die korrekte Meldung, Auswertung und Überprüfung der Informationen möglich sind.
Die Zulassungsinhaber richten ein System zur Verwaltung der Aufzeichnungen sämtlicher für Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verwendeter Dokumente ein, das sicherstellt, dass diese Dokumente abgerufen und die Maßnahmen zur Untersuchung von Sicherheitsbedenken, die zeitliche Abfolge dieser Untersuchungen und die Entscheidungen über Sicherheitsbedenken, einschließlich ihres Zeitpunkts und des Entscheidungsprozesses, zurückverfolgt werden können.
Die Zulassungsinhaber sorgen für Mechanismen zur Sicherstellung der Rückverfolgbarkeit und Weiterverfolgung von Meldungen unerwünschter Arzneimittelwirkungen.
(2) Zulassungsinhaber tragen dafür Sorge, dass die in Artikel 2 genannten Elemente noch mindestens fünf Jahre nach der formellen Einstellung des in der Pharmakovigilanzsystem-Stammdokumentation beschriebenen Systems durch den Zulassungsinhaber aufbewahrt werden.
Pharmakovigilanz-Daten und -Unterlagen für die einzelnen zugelassenen Arzneimittel werden so lange aufbewahrt, wie das Produkt zugelassen ist, sowie mindestens 10 Jahre nach Ablauf der Zulassung. Die Unterlagen müssen jedoch länger aufbewahrt werden, sofern die EU-Rechtsvorschriften oder einzelstaatliches Recht dies vorschreiben.
Artikel 13
Audit
(1) In regelmäßigen Abständen finden risikobasierte Audits des Qualitätssystems statt, um zu gewährleisten, dass das Qualitätssystem den in den Artikeln 8, 10, 11 und 12 festgelegten Anforderungen entspricht, und um seine Wirksamkeit festzustellen. Die genannten Audits werden von Personen durchgeführt, die nicht direkt an den zu prüfenden Sachverhalten oder Verfahren beteiligt oder dafür verantwortlich sind.
(2) Bei Bedarf werden Abhilfemaßnahmen, einschließlich eines Folgeaudits bei Mängeln, getroffen. Über die Ergebnisse jedes durchgeführten Audits und jedes Folgeaudits werden Berichte erstellt. Der Auditbericht wird dem für die geprüften Sachverhalte verantwortlichen leitenden Personal übersandt. Die Zeitpunkte und die Ergebnisse der Audits und der Folgeaudits sind gemäß Artikel 104 Absatz 2 Unterabsatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG zu dokumentieren.
Abschnitt 3
Mindestanforderungen an die Qualitätssysteme für die Durchführung von Pharmakovigilanz-Tätigkeiten durch die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur
Artikel 14
Personalmanagement
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur müssen für die Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten über ausreichendes, kompetentes und geschultes Personal verfügen.
Die Organisationsstrukturen und die Aufgabenverteilung müssen klar und, soweit notwendig, zugänglich sein. Es werden Anlaufstellen eingerichtet.
(2) Das gesamte an der Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten beteiligte Personal erhält die seinen jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten entsprechende Grundausbildung und Fortbildung. Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur führen Fortbildungspläne und -aufzeichnungen zur Dokumentation, Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der Kompetenzen des Personals und stellen sie für Audits zur Verfügung.
(3) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur geben ihrem Personal geeignete Anweisungen für Verfahren in Notfällen, einschließlich der Aufrechterhaltung des Betriebs in Notfällen.
Artikel 15
Einhaltung der Vorschriften
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur legen spezifische Verfahren und Prozesse fest, um sämtliche folgenden Ziele zu erreichen:
a)
Sicherstellung der Qualitätsbewertung, einschließlich der Vollständigkeit der vorgelegten Pharmakovigilanz-Daten;
b)
Sicherstellung der Bewertung der Pharmakovigilanz-Daten und deren Verarbeitung innerhalb des Zeitrahmens gemäß der Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004;
c)
Sicherstellung der Unabhängigkeit bei der Durchführung der Pharmakovigilanz-Tätigkeiten;
d)
Sicherstellung erfolgreicher Kommunikation zwischen den verschiedenen einzelstaatlichen zuständigen Behörden, zwischen diesen und der Agentur sowie mit den Patienten, Beschäftigten des Gesundheitswesens, Zulassungsinhabern und der breiten Öffentlichkeit;
e)
Gewährleistung, dass die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur einander und die Kommission über ihre Absicht informieren, Bekanntgaben über die Unbedenklichkeit eines in mehreren Mitgliedstaaten zugelassenen Arzneimittels oder eines darin enthaltenen Wirkstoffs gemäß Artikel 106a der Richtlinie 2001/83/EG zu machen;
f)
Inspektionen, einschließlich Inspektionen vor der Zulassung.
(2) Neben den in Absatz 1 genannten Verfahren führen die einzelstaatlichen zuständigen Behörden Verfahren für die Erhebung und Aufzeichnung sämtlicher Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen ein, die auf ihrem Hoheitsgebiet auftreten.
(3) Die Agentur führt zusätzliche Verfahren für die Beobachtung der medizinischen Fachliteratur gemäß Artikel 27 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ein.
Artikel 16
Datenmanagement und -aufbewahrung
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur zeichnen sämtliche Pharmakovigilanz-Informationen auf und stellen sicher, dass sie so behandelt und gespeichert werden, dass die korrekte Berichterstattung, Interpretation und Überprüfung der Informationen möglich sind.
Sie richten für sämtliche bei Pharmakovigilanz-Tätigkeiten verwendeten Dokumente ein System zur Verwaltung der Datenbestände ein, das die Abrufbarkeit dieser Dokumente ebenso wie die Rückverfolgbarkeit der getroffenen Maßnahmen zur Untersuchung von Sicherheitsbedenken, des Zeitrahmens für diese Ermittlungen und der Entscheidungen darüber, einschließlich ihres Zeitpunkts und des Entscheidungsfindungsverfahrens sicherstellt.
(2) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur sorgen dafür, dass wesentliche Unterlagen zur Beschreibung des Pharmakovigilanz-Systems noch mindestens fünf Jahre nach der formellen Einstellung des Systems aufbewahrt werden.
Pharmakovigilanz-Daten und -Unterlagen für die einzelnen zugelassenen Arzneimittel werden so lange aufbewahrt, wie das Produkt zugelassen ist, sowie mindestens 10 Jahre nach Ablauf der Zulassung. Die Unterlagen müssen jedoch länger aufbewahrt werden, sofern EU-Rechtsvorschriften oder einzelstaatliches Recht dies vorschreiben.
Artikel 17
Audit
(1) In regelmäßigen Abständen werden unter Verwendung einer gemeinsamen Methode risikobasierte Audits des Qualitätssystems durchgeführt, um sicherzustellen, dass das Qualitätssystem den Anforderungen der Artikel 8, 14, 15 und 16 entspricht, und um seine Wirksamkeit sicherzustellen.
(2) Bei Bedarf werden Abhilfemaßnahmen, einschließlich Folgeaudits bei Mängeln getroffen. Der Auditbericht wird an das für die geprüften Sachverhalte zuständige Management übersandt. Die Zeitpunkte und die Ergebnisse der Qualitätsaudits und der Folgeaudits werden dokumentiert.
KAPITEL III
Mindestanforderungen an die Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank
Artikel 18
Allgemeine Anforderungen
(1) Die Agentur und die einzelstaatlichen zuständigen Behörden arbeiten bei der Überwachung der in der Eudravigilance-Datenbank gespeicherten Daten zusammen.
(2) Die Zulassungsinhaber überwachen die in der Eudravigilance-Datenbank gespeicherten Daten, soweit sie Zugang zu dieser Datenbank haben.
(3) Die Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur sorgen für die fortlaufende Beobachtung der Eurdravigilance-Datenbank mit einer dem ermittelten Risiko, den potenziellen Risiken und dem weiteren Informationsbedarf angemessenen Häufigkeit.
(4) Die zuständigen Behörden jedes Mitgliedstaats sind für die Überwachung der aus dem Hoheitsgebiet des jeweiligen Staates stammenden Daten verantwortlich.
Artikel 19
Ermittlung veränderter und neuer Risiken
(1) Die Ermittlung neuer oder veränderter Risiken beruht auf der Erkennung und Analyse der ein Arzneimittel oder einen Wirkstoff betreffenden Signale.
Für die Zwecke dieses Kapitels bezeichnet ein Signal Informationen aus einer oder mehreren Quellen, einschließlich Beobachtungen und Experimenten, die einen neuen möglichen Kausalzusammenhang oder einen neuen Aspekt eines bekannten Zusammenhangs zwischen einer Intervention und einem Ereignis oder einer Reihe von - erwünschten oder unerwünschten - Ereignissen nahelegen, die für hinreichend wahrscheinlich gehalten werden, um eine Überprüfung zu rechtfertigen.
Für die Zwecke der Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank werden nur Signale berücksichtigt, die mit einer unerwünschten Reaktion zusammenhängen.
(2) Die Signalerkennung erfolgt in einem multidisziplinären Ansatz. Die Signalerkennung innerhalb der Eudravigilance-Datenbank wird gegebenenfalls durch eine statistische Analyse ergänzt. Nach Beratung mit dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz kann die Agentur eine Liste der medizinischen Ereignisse veröffentlichen, die für die Signalerkennung zu berücksichtigen sind.
Artikel 20
Methodik für die Bestimmung des Evidenzwerts eines Signals
(1) Die Zulassungsinhaber, die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur stellen den Evidenzwert eines Signals anhand einer anerkannten Methode fest, bei der die klinische Bedeutung, die quantitative Stärke des Zusammenhangs, die Kohärenz der Daten, das Expositions-Reaktions-Verhältnis, die biologische Plausibilität, experimentelle Ergebnisse, mögliche Analogien sowie Art und Qualität der Daten berücksichtigt werden.
(2) Bei der Priorisierung der Signale können verschiedene Arten von Faktoren berücksichtigt werden, insbesondere wenn der Zusammenhang oder das Arzneimittel neu sind: Faktoren in Bezug auf die Stärke des Zusammenhangs, Faktoren in Bezug auf die Schwere der betreffenden Reaktion und Faktoren in Bezug auf die Dokumentation der Meldungen an die Eudravigilance-Datenbank.
(3) Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz überprüft regelmäßig die zu verwendenden Methoden und veröffentlicht gegebenenfalls Empfehlungen.
Artikel 21
Signalmanagementverfahren
(1) Das Signalmanagementverfahren umfasst Signalerkennung, Signalvalidierung, Signalbestätigung, Signalanalysen und -priorisierung, Signalbewertung und Empfehlungen für Maßnahmen.
Für die Zwecke dieses Artikels bezeichnet „Signalvalidierung“ das Verfahren zur Bewertung der Daten, die das erkannte Signal stützen, um zu überprüfen, ob die verfügbare Dokumentation hinreichende Anhaltspunkte für das Vorliegen eines neuen möglichen Kausalzusammenhangs oder eines neuen Aspekts eines bekannten Zusammenhangs enthält und daher eine weitere Bewertung des Signals rechtfertigt.
(2) Erkennt ein Zulassungsinhaber ein neues Signal bei der Überwachung der Eudravigilance-Datenbank, validiert er es und informiert unverzüglich die Agentur und die einzelstaatlichen zuständigen Behörden.
(3) Wird es für nötig erachtet, ein validiertes Signal weiter zu analysieren, wird es schnellstmöglich und nicht später als 30 Tagen nach Eingang folgendermaßen bestätigt:
a)
Betrifft das Signal ein gemäß der Richtlinie 2001/83/EG zugelassenes Produkt, kann es durch die zuständige Behörde eines Mitgliedstaats, in dem das Arzneimittel vermarktet wird, oder jedes gemäß Artikel 22 Absatz 1 benannten verantwortlichen oder mitverantwortlichen Mitgliedstaats bestätigt werden.
b)
Betrifft das Signal gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassene Arzneimittel, wird das Signal von der Agentur in Zusammenarbeit mit den Mitgliedstaaten bestätigt.
Bei der Analyse des validierten Signals können die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur weitere über das Arzneimittel vorliegende Informationen berücksichtigen.
Wird die Validität des Signals nicht bestätigt, ist bei Folgemeldungen zum selben Arzneimittel nicht bestätigten Signalen zu diesem Arzneimittel besondere Aufmerksamkeit zu widmen.
(4) Unbeschadet der Absätze 2 und 3 validieren und bestätigen die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur jedes Signal, das sie während ihrer fortlaufenden Überwachung der Eudravigilance-Datenbank erkennen.
(5) Jedes bestätigte Signal wird in das von der Agentur verwaltete Verfolgungssystem eingegeben und dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz zur ersten Analyse und Priorisierung gemäß Artikel 107h Absatz 2 der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 28a Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 übermittelt.
(6) Die Agentur informiert unverzüglich den/die betreffenden Zulassungsinhaber über die Schlussfolgerungen des Ausschusses für Risikobewertung im Bereich Pharmakovigilanz bezüglich der Bewertung etwaiger bestätigter Signale.
Artikel 22
Arbeitsteilung beim Signalmanagement
(1) Für Arzneimittel, die nach der Richtlinie 2001/83/EG in mehreren Mitgliedstaaten zugelassen sind, und für Wirkstoffe, die in mehreren Arzneimitteln enthalten sind, wobei mindestens eine Zulassung gemäß der Richtlinie 2001/83/EG erteilt wurde, können die Mitgliedstaaten mit der in Artikel 27 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen Koordinierungsgruppe vereinbaren, einen verantwortlichen Mitgliedstaat und gegebenenfalls einen weiteren, mitverantwortlichen, Mitgliedstaat zu benennen. Jede derartige Benennung wird mindestens alle vier Jahre überprüft.
Der verantwortliche Mitgliedstaat überwacht die Eudravigilance-Datenbank und validiert und bestätigt Signale gemäß Artikel 21 Absätze 3 und 4 im Namen der anderen Mitgliedstaaten. Der als mitverantwortlich benannte Mitgliedstaat unterstützt den verantwortlichen bei dieser Aufgabe.
(2) Bei der Benennung eines verantwortlichen und gegebenenfalls eines mitverantwortlichen Mitgliedstaats kann die Koordinierungsgruppe berücksichtigen, ob ein Mitgliedstaat gemäß Artikel 28 Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG als Referenzmitgliedstaat oder als Berichterstatter für die Bewertung der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte gemäß Artikel 107e der genannten Richtlinie fungiert.
(3) Die Agentur veröffentlicht auf dem europäischen Webportal für Arzneimittel eine Liste der Wirkstoffe, die Gegenstand der Arbeitsteilung im Sinne dieses Artikels sind, und nennt die für die Überwachung dieser Wirkstoffe in der Eudravigilance-Datenbank verantwortlichen und mitverantwortlichen Mitgliedstaaten.
(4) Unbeschadet Absatz 1 bleiben alle Mitgliedstaaten für die Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank gemäß Artikel 107h Absatz 1 Buchstabe c und Artikel 107h Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG verantwortlich.
(5) Für gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zugelassene Arzneimittel wird die Agentur bei der Überwachung der Daten in der Eudravigilance-Datenbank durch den vom Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz gemäß Artikel 62 Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 benannten Berichterstatter unterstützt.
Artikel 23
Unterstützung der Signalerkennung
Die Agentur unterstützt die Überwachung der Eudravigilance-Datenbank, indem sie den einzelstaatlichen zuständigen Behörden Zugang zu Folgendem gewährt:
a)
Datenoutputs und statistische Berichte, die eine Übersicht über sämtliche unerwünschten Arzneimittelwirkungen ermöglichen, die der Eudravigilance-Datenbank in Bezug auf einen Wirkstoff oder ein Arzneimittel gemeldet wurden;
b)
maßgeschneiderte Abfragen zur Unterstützung der Bewertung von Einzelfallberichten über die Unbedenklichkeit und Fallserien;
c)
maßgeschneiderte Gruppierung und Schichtung von Daten zur Ermittlung von Patientengruppen mit einem höheren Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder mit dem Risiko schwerwiegenderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen;
d)
statistische Signalerkennungsverfahren.
Die Agentur stellt außerdem eine geeignete Unterstützung für die Überwachung der Eudravigilance-Datenbank durch die Zulassungsinhaber sicher.
Artikel 24
Prüfprotokoll für die Signalerkennung
(1) Die einzelstaatlichen zuständigen Behörden und die Agentur führen ein Prüfprotokoll über die Signalerkennungstätigkeiten, die sie in der Eudravigilance-Datenbank durchführen, sowie über einschlägige Abfragen und deren Ergebnisse.
(2) Das Prüfprotokoll ermöglicht es, zurückzuverfolgen, wie Signale erkannt wurden und wie validierte und bestätigte Signale bewertet wurden.
KAPITEL IV
Terminologie, Formate und Normen
Artikel 25
Verwendung international vereinbarter Terminologie
(1) Für die Klassifizierung, Abfrage, Darstellung, Nutzen-Risiko-Bewertung und Beurteilung, den elektronischen Austausch und die Mitteilung von Pharmakovigilanz- und Arzneimittelinformationen verwenden die Mitgliedstaaten, Zulassungsinhaber und die Agentur folgende Terminologie:
a)
das von der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH - Internationale Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln) entwickelte Medizinische Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA), multidisziplinäres Thema M1;
b)
die von der europäischen Arzneibuch-Kommission veröffentlichte Liste der Standardbegriffe;
c)
die Terminologie der Norm EN ISO 11615:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation von Arzneimitteln für den Austausch von behördlich genehmigten Arzneimittelinformationen“ (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
die Terminologie der Norm EN ISO 11616:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Produktkennzeichen“ (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
die Terminologie der Norm EN ISO 11238:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Wirkstoffen“ (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
die Terminologie der Norm EN ISO 11239:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Darreichungsformen, pharmazeutischen Konventionseinheiten und Anwendungsarten“ (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
die Terminologie der Norm EN ISO 11240:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Maßeinheiten“ (ISO/FDIS 11240:2012).
(2) Mitgliedstaaten, einzelstaatliche zuständige Behörden oder Zulassungsinhaber beantragen erforderlichenfalls die Hinzufügung eines neuen Begriffs zur in Absatz 1 genannten Terminologie bei der Internationalen Konferenz zur Angleichung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln, der Europäischen Arzneibuch-Kommission, dem Europäischen Normungsausschuss oder der Internationalen Normungsorganisation. In diesem Fall informieren sie die Agentur entsprechend.
(3) Mitgliedstaaten, einzelstaatliche zuständige Behörden oder Zulassungsinhaber überwachen die Verwendung der in Absatz 1 genannten Terminologie entweder systematisch oder durch regelmäßige Stichprobenbewertungen.
Artikel 26
Verwendung international anerkannter Formate und Normen
(1) Für die Klassifizierung, Abfrage, Darstellung, Nutzen-Risiko-Bewertung und Beurteilung, den elektronischen Austausch und die Mitteilung von Pharmakovigilanz- und Arzneimittelinformationen verwenden die Mitgliedstaaten, Zulassungsinhaber und die Agentur folgende international vereinbarte Formate und Normen:
a)
Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), d. h. das von der Agentur veröffentlichte Format für die elektronische Übermittlung von Informationen über sämtliche gemäß Artikel 57 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in der EU zugelassene Humanarzneimittel;
b)
ICH E2B(R2) „Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports“;
c)
die Norm ICH M2 „Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification“.
(2) Für die Zwecke des Absatzes 1 können nationale zuständige Behörden, Zulassungsinhaber und die Agentur auch folgende Formate und Normen verwenden:
a)
EN ISO 27953-2:2011 Medizinische Informatik, Unbedenklichkeitsberichte in der Pharmakovigilanz - Teil 2: ICSR-Anforderungen an die Berichterstattung über Humanarzneimittel (ISO 27953-2:2011);
b)
EN ISO 11615:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation von Arzneimitteln für den Austausch von behördlich genehmigten Arzneimittelinformationen“ (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Produktkennzeichen“ (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Wirkstoffen“ (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von pharmazeutischen Darreichungsformen, pharmazeutischen Konventionseinheiten und Anwendungsarten“ (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 Medizinische Informatik - Identifikation von Arzneimitteln - „Datenelemente und -strukturen zur Identifikation und zum Austausch von Maßeinheiten“ (ISO/FDIS 11240:2012).
KAPITEL V
Übermittlung von Berichte über Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Artikel 27
Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle
Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle werden für die Meldung eines oder mehrerer Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die bei einem einzigen Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt auftreten, an die Eudravigilanz-Datenbank verwendet.
Artikel 28
Inhalt der Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle
(1) Die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber sorgen dafür, dass sämtliche Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle so vollständig wie möglich sind, und übermitteln der Eudravigilance-Datenbank korrekte und zuverlässige Aktualisierungen dieser Berichte.
Bei Eilmeldungen enthält der Unbedenklichkeitsbericht über einen Einzelfall mindestens einen identifizierbaren Berichterstatter, einen identifizierbaren Patienten, einen Verdachtsfall einer unerwünschten Arzneimittelwirkung und das betreffende Arzneimittel.
(2) Die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber zeichnen die Einzelheiten auf, die für die Einholung weiterer Informationen über die Unbedenklichkeitsberichte über Einzelfälle notwendig sind. Die auf die Meldungen folgenden Maßnahmen sind ausreichend zu dokumentieren.
(3) Bei der Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen legen die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber sämtliche vorhandenen Informationen über jeden Einzelfall vor, insbesondere folgende:
a)
administrative Informationen: Art der Meldung, Datum und eine weltweit einzigartige Fallkennziffer sowie eine einzigartige Absenderkennziffer und die Absenderart, das Datum des Ersteingangs der Meldung von der Quelle und das Datum des Eingangs der jüngsten Informationen, unter Angabe des Datums, sonstige Fallkennzeichen und deren Quellen sowie Verweise auf zusätzliche Unterlagen, die dem Absender des Unbedenklichkeitsberichts über einen Einzelfall gegebenenfalls vorliegen, und deren Quellen;
b)
bibliografische Angaben nach dem vom International Committee of Medical Journal Editors (9) für die weltweite Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen in der Literatur entwickelten Vancouver-Stil, einschließlich einer umfassenden englischen Zusammenfassung des Artikels;
c)
Art und Titel der Studie sowie Studiennummer des Sponsors bzw. Registriernummer der Studie bei Berichten über Studien, die nicht unter die Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 4. April 2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (10) fallen;
d)
Informationen über die Primärquelle(n): Informationen zur Identifizierung des Berichterstatters, einschließlich des Wohnsitzmitgliedstaates und der beruflichen Qualifikationen;
e)
Informationen zur Identifizierung des Patienten (und des Elternteils im Falle einer Eltern-Kind-Meldung), einschließlich des Alters beim Auftreten der ersten Reaktion, der Altersgruppe, der Schwangerschaftsphase bei der ersten Beobachtung der Reaktion bzw. des Ereignisses beim Fötus, Gewicht, Größe, Geschlecht, Datum der letzten Menstruation und/oder Schwangerschaftsphase zum Zeitpunkt der Exposition;
f)
einschlägige Anamnese und Begleiterkrankungen;
g)
Bezeichnung des Arzneimittels gemäß Artikel 1 Absatz 20 der Richtlinie 2001/83/EG, das im Verdacht steht, mit dem Auftreten der unerwünschten Wirkung im Zusammenhang zu stehen, einschließlich in Wechselwirkung stehender Arzneimittel, oder, wenn die Bezeichnung nicht bekannt ist, sind die Wirkstoffe und sonstigen Merkmale anzugeben, die die Identifizierung der Arzneimittel ermöglichen, wie Name des Zulassungsinhabers, Zulassungsnummer, Land der Zulassung, Darreichungsform und Verabreichungsweg(e) (über die Eltern), therapeutische Indikation(en) für die Verwendung im betreffenden Fall, verabreichte Dosis, Verabreichungsbeginn und -ende, Maßnahmen in Bezug auf das Arzneimittel, Wirkung des Absetzens (Dechallenge) und der erneuten Anwendung (Rechallenge) des im Verdacht stehenden Arzneimittels;
h)
bei biologischen Arzneimitteln sind die Chargennummernanzugeben;
i)
gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die gemäß Buchstabe g ermittelt wurden und nicht im Verdacht stehen, mit dem Auftreten der unerwünschten Wirkung im Zusammenhang zu stehen, und gegebenenfalls frühere Arzneimitteltherapie des Patienten (und des Elternteils);
j)
Informationen über vermutete unerwünschte Arzneimittelwirkung(en): Beginn und Ende der vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung(en) und/oder Dauer, Schweregrad, Ergebnis der unerwünschten Arzneimittelwirkung(en) zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung, Zeitabstände zwischen der Verabreichung des im Verdacht stehenden Arzneimittels und dem Einsetzen der unerwünschten Reaktion, vom ursprünglichen Berichterstatter verwendeter Wortlaut zur Beschreibung der Reaktion(en) und Mitgliedstaat oder Drittland, in dem die vermutete unerwünschte Reaktion aufgetreten ist;
k)
Ergebnisse der einschlägigen Tests und Verfahren zur Untersuchung des Patienten;
l)
im Falle des Todes des Patienten: Todeszeitpunkt und angegebene Todesursache, einschließlich der bei der Autopsie festgestellten Todesursache;
m)
Fallbeschreibung mit möglichst allen relevanten Informationen über den Einzelfall, ausgenommen im Falle nicht schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen;
n)
Gründe für die Löschung oder Änderung eines Unbedenklichkeitsberichts über einen Einzelfall.
Für die Zwecke des Buchstabens b legt der Zulassungsinhaber, der den ursprünglichen Bericht übermittelt hat, auf Anfrage der Agentur unter Berücksichtigung der Urheberrechtsbeschränkungen eine Kopie und eine englische Übersetzung des einschlägigen Artikels vor.
Für die Zwecke des Buchstabens h besteht ein Weiterverfolgungsverfahren zur Einholung der Chargennummer, sofern diese im ursprünglichen Bericht nicht angegeben ist.
Für die Zwecke des Buchstabens m sind die Informationen in logischer Zeitfolge, in der Chronologie des Patientenerlebens, einschließlich des klinischen Verlaufs, der therapeutischen Maßnahmen, des Ergebnisses und eingeholter Folgeinformationen anzugeben; dabei sind auch alle relevanten Autopsie- oder Post-mortem-Befunde zusammenzufassen.
(4) Werden Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen in narrativen und Textbeschreibungen in einer anderen Amtssprache der EU als Englisch abgefasst, legt der Zulassungsinhaber den ursprünglichen Wortlaut und eine englische Zusammenfassung vor.
Die Mitgliedstaaten können Fallbeschreibungen in ihren Amtssprachen übermitteln. Zu diesen Meldungen sollten auf Anfrage der Agentur oder anderer Mitgliedstaaten Übersetzungen zur Bewertung möglicher Signale vorgelegt werden.
Die Meldung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen außerhalb der EU erfolgt in englischer Sprache.
Artikel 29
Format der elektronischen Übermittlung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Die Mitgliedstaaten und die Zulassungsinhaber verwenden die Formate gemäß Artikel 26 und die Terminologie gemäß Artikel 25 für die elektronische Übermittlung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen.
KAPITEL VI
Risikomanagementpläne
Artikel 30
Inhalt des Risikomanagementplans
(1) Die vom Zulassungsinhaber erstellten Risikomanagementpläne enthalten Folgendes:
a)
Kennzeichnung oder Charakterisierung des Unbedenklichkeitsprofils der betreffenden Arzneimittel;
b)
Angabe, wie das Unbedenklichkeitsprofil der betreffenden Arzneimittel weiter charakterisiert werden kann;
c)
Dokumentation der Maßnahmen zur Vorbeugung oder Minimierung der mit dem Arzneimittel einhergehenden Risiken, einschließlich der Bewertung der Wirksamkeit dieser Maßnahmen;
d)
Dokumentation der nach der Zulassung bestehenden Verpflichtungen, die als Zulassungsbedingung auferlegt wurden.
(2) Produkte, die den gleichen Wirkstoff enthalten und demselben Zulassungsinhaber gehören, sollten gegebenenfalls Gegenstand desselben Risikomanagementplans sein.
(3) Bezieht sich ein Risikomanagementplan auf nach der Zulassung durchzuführende Studien, ist anzugeben, ob diese Studien vom Zulassungsinhaber freiwillig eingeleitet, durchgeführt und finanziert werden, oder ob er dazu von den einzelstaatlichen zuständigen Behörden, der Agentur oder der Kommission verpflichtet wurde. Alle nach der Zulassung bestehenden Verpflichtungen sind zusammen mit einem Zeitplan in der Zusammenfassung des Risikomanagementplans aufzuführen.
Artikel 31
Zusammenfassung des Risikomanagementplans
(1) Die gemäß Artikel 106 Buchstabe c der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 26 Absatz 1 Buchstabe c der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in der geänderten Fassung zu veröffentlichende Zusammenfassung des Risikomanagementplans enthält die wichtigsten Bestandteile des Risikomanagementplans unter besonderer Berücksichtigung der Maßnahmen zur Risikominimierung und, was die Sicherheitsvorschriften des betreffenden Arzneimittels angeht, wichtige Informationen über mögliche und erkannte Risiken ebenso wie über Informationslücken.
(2) Betrifft ein Risikomanagementplan mehr als ein Arzneimittel, so ist für jedes Arzneimittel eine eigene Zusammenfassung des Risikomanagementplans vorzulegen.
Artikel 32
Aktualisierung des Risikomanagementplans
(1) Aktualisiert ein Zulassungsinhaber einen Risikomanagementplan, so legt er den Risikomanagementplan den einzelstaatlichen zuständigen Behörden bzw. der Agentur vor. Nach Absprache mit den einzelstaatlichen zuständigen Behörden bzw. der Agentur braucht der Zulassungsinhaber nur die von der Aktualisierung betroffenen Module vorzulegen. Gegebenenfalls legt der Zulassungsinhaber den zuständigen Behörden oder der Agentur eine aktualisierte Zusammenfassung des Risikomanagementplans vor.
(2) Jede Neuvorlage des Risikomanagementplans hat eine eigene Versionsnummer und ist zu datieren.
Artikel 33
Format des Risikomanagementplans
Der Risikomanagementplan ist im Format gemäß Anhang I vorzulegen.
KAPITEL VII
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Artikel 34
Inhalt der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte
(1) Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht stützt sich auf alle verfügbaren Daten, unter besonderer Berücksichtigung neuer Informationen, die seit dem letzten Datenstichtag des letzten regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts bekannt geworden sind.
(2) Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht liefert eine genaue Schätzung der gegenüber dem Arzneimittel exponierten Population, einschließlich aller Daten über das Verkaufs- und das Verschreibungsvolumen. Diese Expositionsschätzung sollte mit einer qualitativen und quantitativen Analyse der tatsächlichen Verwendung einhergehen und mögliche Abweichungen von der angegebenen Verwendung auf der Grundlage aller dem Zulassungsinhaber vorliegenden Daten sowie der Ergebnisse von Beobachtungs- oder Arzneimittelverwendungsstudien berücksichtigen.
(3) Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht enthält die Ergebnisse der Bewertungen der Wirksamkeit von Maßnahmen zur Risikominimierung, die für die Nutzen-Risiko-Bewertung relevant sind.
(4) Die Zulassungsinhaber brauchen im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht routinemäßig keine detaillierten Einzelfälle, einschließlich narrativer Fallbeschreibungen, aufzulisten. Solche narrativen Fallbeschreibungen sind jedoch im betreffenden Abschnitt über die Risikobewertung des regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts aufzuführen, sofern sie integraler Bestandteil der wissenschaftlichen Analyse eines Signals oder von Sicherheitsbedenken im einschlägigen Abschnitt über die Risikobewertung sind.
(5) Anhand der Bewertung der kumulativen Sicherheitsdaten und der Nutzen-Risiko-Analyse zieht der Zulassungsinhaber im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht Schlussfolgerungen über die Notwendigkeit von Änderungen und/oder Maßnahmen, einschließlich etwaiger Auswirkungen auf die genehmigte Zusammenfassung der Produktmerkmale der Arzneimittel, für die der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht vorgelegt wird.
(6) Sofern in der Liste der EU-Referenzzeitpunkte und der Häufigkeit der Berichtsvorlage gemäß Artikel 107c der Richtlinie 2001/83/EG nichts anderes vorgesehen bzw. mit den einzelstaatlichen zuständigen Behörden oder der Agentur nicht anderes vereinbart ist, wird ein einziger regelmäßig aktualisierter Unbedenklichkeitsbericht für alle Arzneimittel vorgelegt, die den gleichen Wirkstoff enthalten und für denselben Zulassungsinhaber zugelassen sind. Der regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsbericht umfasst alle Indikationen, Verabreichungswege, Dosierungsformen und -schemata, ungeachtet dessen, ob sie unter verschiedenen Bezeichnungen und in getrennten Verfahren zugelassen wurden. Gegebenenfalls werden Daten über bestimmte Indikationen, Verabreichungswege, Dosierungsformen und -schemata in einem eigenen Abschnitt im regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts aufgeführt und etwaige Sicherheitsbedenken entsprechend angegeben.
(7) Ist der Wirkstoff, der Gegenstand des regelmäßigen aktualisierten Unbedenklichkeitsberichts ist, auch als Bestandteil einer fixen Arzneimittelkombination zugelassen, so legt der Zulassungsinhaber, sofern in der Liste der EU-Referenzzeitpunkte und der Häufigkeit der Berichtsvorlage gemäß Artikel 107c der Richtlinie 2001/83/EG nichts anderes vorgesehen ist, entweder einen getrennten regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsbericht für die Kombinationen von Wirkstoffen vor, die für denselben Zulassungsinhaber zugelassen sind, mit Kreuzverweisen auf die regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte für die einzelnen Wirkstoffe, oder er legt in einem der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte über einen einzigen Wirkstoff Kombinationsdaten vor.
Artikel 35
Format der regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte
(1) Die elektronischen regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichte werden im Format gemäß Anhang II vorgelegt.
(2) Die Agentur kann Muster für die in Anhang II aufgeführten Module veröffentlichen.
KAPITEL VIII
Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung
Artikel 36
Geltungsbereich
(1) Dieses Kapitel gilt für nicht interventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung, die vom Zulassungsinhaber eingeleitet, durchgeführt oder finanziert werden, nachdem er dazu gemäß Artikel 21a und 22a der Richtlinie 2001/83/EG sowie Artikel 10 und 10a der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 von einer einzelstaatlichen zuständigen Behörde, der Agentur oder der Kommission verpflichtet wurde.
(2) Der Zulassungsinhaber legt das Studienprotokoll, die Zusammenfassung des abschließenden Studienberichts und den abschließenden Studienbericht gemäß den Artikeln 107n und 107p der Richtlinie 2001/83/EG in englischer Sprache vor; ausgenommen sind Studien, die nur in einem Mitgliedstaat durchzuführen sind, der diese Studien gemäß Artikel 22a der Richtlinie 2001/83/EG anfordert. Für diese letztgenannten Studien legt der Zulassungsinhaber eine englische Übersetzung des Titels und der Zusammenfassung des Studienprotokolls und der Zusammenfassung des Abschlussberichts über die Studie vor.
(3) Der Zulassungsinhaber stellt sicher, dass alle Informationen über die Studie so behandelt und gespeichert werden, dass sie korrekt gemeldet, interpretiert und überprüft werden können und gleichzeitig die Vertraulichkeit der Aufzeichnungen über die Probanden gewahrt bleibt. Der Zulassungsinhaber sorgt dafür, dass der Analysedatensatz und die statistischen Programme zur Generierung der im Abschlussbericht der Studie enthaltenen Daten elektronisch gespeichert werden und für Audits und Inspektionen zur Verfügung stehen.
(4) Die Agentur kann geeignete Muster für das Protokoll, die Zusammenfassung und den Abschlussbericht über die Studie veröffentlichen.
Artikel 37
Definitionen
Für die Zwecke dieses Kapitels gelten folgende Definitionen:
(1)
„Beginn der Datenerhebung“ bezeichnet den Zeitpunkt, ab dem Informationen über den ersten Probanden erstmals im Datensatz der Studie aufgezeichnet werden, oder bei der Verwendung von Daten aus zweiter Hand, den Zeitpunkt, zu dem die Datenextraktion beginnt.
(2)
„Ende der Datenerhebung“ bezeichnet den Zeitpunkt, zu dem der Analysedatensatz vollständig vorliegt.
Artikel 38
Format der Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung
Die Protokolle, Zusammenfassungen und Abschlussberichte über nicht interventionelle Unbedenklichkeitsstudien nach der Zulassung werden im Format gemäß Anhang III vorgelegt.
KAPITEL IX
Abschlussbestimmungen
Artikel 39
Datenschutz
Diese Verordnung gilt unbeschadet der Pflichten der einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Zulassungsinhaber in Bezug auf die Verarbeitung personenbezogener Daten nach der Richtlinie 95/46/EG oder der Pflichten der Agentur in Bezug auf die Verarbeitung personenbezogener Daten nach der Verordnung (EG) Nr. 45/2001.
Artikel 40
Übergangsbestimmungen
(1) Die Verpflichtung der Zulassungsinhaber, der einzelstaatlichen zuständigen Behörden und der Agentur zur Verwendung der Terminologie gemäß Artikel 25 Buchstaben c bis g gelten ab dem 1. Juli 2016.
(2) Artikel 26 Absatz 2 gilt ab dem 1. Juli 2016.
(3) Die Verpflichtung des Zulassungsinhabers, sich an das Format und den Inhalt gemäß Artikel 29 bis 38 zu halten, gilt ab dem 10. Januar 2013.
Artikel 41
Inkrafttreten und Gültigkeit
Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichen im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Sie gilt ab dem 10. Juli 2012.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Brüssel, den 19. Juni 2012
REGOLAMENTO DI ESECUZIONE (UE) N. 520/2012 DELLA COMMISSIONE
del 19 giugno 2012
relativo allo svolgimento delle attività di farmacovigilanza previste dal regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio e dalla direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio
(Testo rilevante ai fini del SEE)
LA COMMISSIONE EUROPEA,
visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,
visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali (1), in particolare l’articolo 87 bis,
vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (2), in particolare l’articolo 108,
considerando quanto segue:
(1)
Il regolamento (UE) n. 1235/2010 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 15 dicembre 2010, che modifica, per quanto riguarda la farmacovigilanza dei medicinali per uso umano, il regolamento (CE) n. 726/2004 che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’agenzia europea per i medicinali e il regolamento (CE) n. 1394/2007 sui medicinali per terapie avanzate (3) ha rafforzato e razionalizzato il monitoraggio della sicurezza dei medicinali commercializzati nell’Unione. Disposizioni simili sono state introdotte nella direttiva 2001/83/CE dalla direttiva 2010/84/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 15 dicembre 2010, che modifica, per quanto concerne la farmacovigilanza, la direttiva 2001/83/CE recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (4).
(2)
Le attività di farmacovigilanza coprono la gestione della sicurezza dei medicinali per uso umano durante tutto il loro ciclo di vita.
(3)
Il regolamento (UE) n. 1235/2010 e la direttiva 2010/84/UE hanno introdotto il concetto di fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza. Per rispecchiare esattamente il sistema di farmacovigilanza utilizzato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza deve contenere informazioni e documenti essenziali riguardanti tutti gli aspetti delle attività di farmacovigilanza, comprese le informazioni sui compiti che sono stati affidati a terzi. Esso deve contribuire alla pianificazione e alla realizzazione appropriate di audit da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e alla supervisione delle attività di farmacovigilanza da parte della persona qualificata responsabile della farmacovigilanza. Esso deve altresì permettere alle autorità competenti nazionali di verificare la conformità per quanto riguarda tutti gli aspetti del sistema.
(4)
Le informazioni contenute nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza devono essere gestite in modo da tener conto di ogni modifica intervenuta e da garantire alle autorità competenti nazionali facile accessibilità e disponibilità ai fini delle ispezioni.
(5)
I sistemi di qualità devono formare parte integrante del sistema di farmacovigilanza. I requisiti minimi del sistema di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza devono garantire che i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia europea per i medicinali (di seguito «l’agenzia») istituiscano un adeguato ed efficace sistema di qualità, che preveda un efficace monitoraggio della conformità e un’accurata e appropriata documentazione di tutte le misure prese. Essi devono inoltre garantire che i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia dispongano di sufficiente personale competente, adeguatamente qualificato e addestrato.
(6)
La messa in atto di un sistema di qualità ben definito deve garantire che tutte le attività di farmacovigilanza siano condotte in modo tale da produrre, con ogni probabilità, i risultati voluti o gli obiettivi di qualità per l’adempimento dei compiti di farmacovigilanza.
(7)
Nell’ambito del proprio sistema di qualità, le autorità competenti nazionali e l’agenzia devono stabilire punti di contatto per facilitare l’interazione tra le autorità competenti nazionali, l’agenzia, la Commissione, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e le persone che segnalano informazioni sui rischi dei medicinali di cui all’articolo 101, paragrafo 1, secondo comma, della direttiva 2001/83/CE.
(8)
Se i titolare di autorizzazione all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia utilizzano indicatori di prestazione per monitorare lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza, tali indicatori devono essere documentati.
(9)
Le attività di farmacovigilanza si basano sempre più sul monitoraggio periodico di grandi banche dati, come Eudravigilance. Sebbene quest’ultima sia destinata a diventare una fonte importante di informazioni per la farmacovigilanza, occorre tener conto anche delle informazioni provenienti da altre fonti.
(10)
I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia devono costantemente monitorare i dati della banca dati Eudravigilance per determinare se ci sono nuovi rischi o se i rischi sono cambiati e se il rapporto rischio/beneficio del medicinale ne risulta modificato. Essi devono convalidare e confermare i segnali, secondo il caso, sulla base dell’esame dei rapporti di sicurezza su casi individuali, dei dati aggregati provenienti dai sistemi di sorveglianza attivi o da studi, pubblicazioni o altre fonti. È quindi necessario stabilire requisiti comuni per l’identificazione dei segnali, chiarire i rispettivi ruoli di monitoraggio dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, delle autorità competenti nazionali e dell’agenzia, precisare come i segnali sono convalidati e confermati, se del caso, e definire il processo di gestione dei segnali.
(11)
In linea generale, l’identificazione dei segnali deve seguire una metodologia riconosciuta, che può però variare in funzione del tipo di medicinale cui è applicata.
(12)
L’uso di una terminologia, di formati e di norme concordati a livello internazionale deve facilitare l’interoperabilità dei sistemi utilizzati per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza ed evitare che le stesse informazioni siano codificate due volte. Inoltre, deve consentire un più facile scambio di informazioni tra le autorità regolatrici a livello internazionale.
(13)
Per semplificare la segnalazione delle sospette reazioni avverse, è opportuno che i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e gli Stati membri le comunichino solo alla banca dati Eudravigilance, che deve disporre di mezzi che le consentano di trasmettere immediatamente le segnalazioni di sospette reazioni avverse ricevute dai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio agli Stati membri nel cui territorio esse si sono verificate. È quindi necessario stabilire un formato elettronico comune per le segnalazioni di sospette reazioni avverse da parte dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e degli Stati membri.
(14)
I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza sono un importante strumento per monitorare l’evoluzione del profilo di sicurezza di un medicinale dopo la sua immissione in commercio nell’Unione, inclusa una (ri)valutazione del rapporto rischio/beneficio. Per facilitare il loro trattamento e la loro valutazione, devono essere stabiliti requisiti comuni di formato e di contenuto.
(15)
Per tutte le nuove domande di autorizzazione all’immissione in commercio sono richiesti piani di gestione dei rischi contenenti una descrizione dettagliata del sistema di gestione dei rischi utilizzato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Per facilitare la produzione dei piani di gestione dei rischi e la loro valutazione da parte delle autorità competenti, è opportuno stabilire requisiti comuni di formato e di contenuto.
(16)
Quando hanno dubbi sulla sicurezza di un medicinale, le autorità competenti devono poter imporre ai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio l’obbligo di effettuare studi sulla sicurezza post-autorizzazione. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare un progetto di protocollo prima che tali studi siano realizzati e, a tempo debito, un riassunto dello studio e un rapporto finale. È opportuno disporre che il protocollo, il riassunto e il rapporto finale dello studio siano redatti secondo un formato comune per facilitare l’approvazione e la supervisione degli studi da parte del comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza o delle autorità competenti nel caso degli studi da condurre solo nello Stato membro che ne impone l’obbligo, a norma dell’articolo 22 bis della direttiva 2001/83/CE.
(17)
Il presente regolamento deve applicarsi senza pregiudizio della direttiva 95/46/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 24 ottobre 1995, relativa alla tutela delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati (5) e del regolamento (CE) n. 45/2001 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 18 dicembre 2000, concernente la tutela delle persone fisiche in relazione al trattamento dei dati personali da parte delle istituzioni e degli organismi comunitari e sulla libera circolazione di tali dati (6). Il diritto fondamentale alla protezione dei dati personali deve essere pienamente ed efficacemente garantito in tutte le attività di farmacovigilanza. La salvaguardia della salute pubblica costituisce un interesse pubblico sostanziale e di conseguenza il trattamento dei dati personali è giustificato, a condizione che i dati personali identificabili siano trattati solo se necessario e solo se le parti coinvolte valutano tale necessità a ogni fase del processo di farmacovigilanza. Le autorità competenti nazionali e i titolari di autorizzazione all’immissione in commercio possono, se del caso, ricorrere a pseudonimi per sostituire i dati personali identificabili.
(18)
Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente dei medicinali per uso umano,
HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
CAPO I
Fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
Articolo 1
Struttura del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
1. Le informazioni contenute nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza sono esatte e rispecchiano il sistema di farmacovigilanza in atto.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio può, se del caso, utilizzare distinti sistemi di farmacovigilanza per le diverse categorie di medicinali. Ciascuno di tali sistemi è descritto in un distinto fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
Tutti i medicinali per i quali il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha ottenuto un’autorizzazione all’immissione in commercio a norma della direttiva 2001/83/CE o del regolamento (CE) n. 726/2004 sono coperti da un fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
Articolo 2
Contenuto del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza contiene almeno i seguenti elementi:
1)
le seguenti informazioni sulla persona qualificata responsabile della farmacovigilanza:
a)
una descrizione delle responsabilità, da cui risulti che essa dispone nel sistema di farmacovigilanza dell’autorità sufficiente per promuovere, mantenere e migliorare l’adempimento dei compiti e delle responsabilità di farmacovigilanza;
b)
un succinto curriculum vitae, con un attestato della registrazione nella banca dati Eudravigilance;
c)
le sue coordinate;
d)
la procedura da seguire in sua assenza;
e)
le coordinate e le responsabilità della persona di contatto per le questioni di farmacovigilanza se tale persona è stata nominata a livello nazionale conformemente all’articolo 104, paragrafo 4, della direttiva 2001/83/CE;
2)
una descrizione della struttura organizzativa del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, con l’elenco dei siti in cui sono svolte le seguenti attività di farmacovigilanza: raccolta dei rapporti di sicurezza su casi individuali, valutazione, introduzione dei casi nella base dati sulla sicurezza, produzione del rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza, identificazione e analisi dei segnali, gestione del piano di gestione dei rischi, gestione degli studi pre e post-autorizzazione e gestione delle variazioni delle indicazioni di sicurezza dei termini di un’autorizzazione all’immissione in commercio;
3)
una descrizione dell’ubicazione, della funzionalità e della responsabilità operativa dei sistemi informatici e delle banche dati utilizzate per ricevere, collazionare, registrare e comunicare le informazioni sulla sicurezza e una valutazione della loro idoneità allo scopo;
4)
una descrizione del trattamento e della registrazione dei dati e del processo utilizzato per ciascuna delle seguenti attività di farmacovigilanza:
a)
il monitoraggio permanente dell’equilibrio rischio/beneficio dei medicinali, il risultato di tale monitoraggio e il processo di decisione per l’adozione delle misure appropriate;
b)
il funzionamento dei sistemi di gestione dei rischi e del monitoraggio dei risultati delle misure di minimizzazione dei rischi;
c)
la raccolta, la valutazione e la comunicazione dei rapporti di sicurezza su casi individuali;
d)
la stesura e la presentazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza;
e)
le procedure di comunicazione agli operatori sanitari e al pubblico dei problemi di sicurezza e delle variazioni di sicurezza rispetto alle indicazioni figuranti nel riassunto delle caratteristiche del prodotto e nel foglio illustrativo;
5)
una descrizione del sistema di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza, comprendente tutti i seguenti elementi:
a)
una descrizione della gestione delle risorse umane di cui all’articolo 10, contenente i seguenti elementi: una descrizione della struttura organizzativa per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza con l’indicazione del luogo in cui sono conservate le registrazioni delle qualifiche del personale; una descrizione sommaria del concetto di formazione, con l’indicazione dell’ubicazione dei relativi fascicoli; istruzioni sui processi critici;
b)
una descrizione del sistema di gestione delle registrazioni di cui all’articolo 12, compresa l’ubicazione dei documenti utilizzati per le attività di farmacovigilanza;
c)
una descrizione del sistema di monitoraggio del funzionamento del sistema di farmacovigilanza e della conformità all’articolo 11;
6)
se del caso, una descrizione delle attività e/o dei servizi affidati a terzi dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’articolo 6, paragrafo 1.
Articolo 3
Contenuto dell’allegato del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza è corredato di un allegato contenente i seguenti documenti:
1)
un elenco dei medicinali coperti dal fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza, con l’indicazione della denominazione del medicinale, della denominazione comune internazionale (INN) delle sostanze attive e degli Stati membri in cui l’autorizzazione è valida;
2)
un elenco delle regole e delle procedure scritte destinate ad assicurare la conformità all’articolo 11, paragrafo 1;
3)
l’elenco degli affidamenti a terzi di cui all’articolo 6, paragrafo 2;
4)
un elenco dei compiti delegati dalla persona qualificata per la farmacovigilanza;
5)
un elenco di tutti gli audit programmati e completati;
6)
se del caso, un elenco degli indicatori di prestazione di cui all’articolo 9;
7)
se del caso, un elenco degli altri fascicoli di riferimento del sistema di farmacovigilanza detenuti dallo stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
8)
un registro contenente le informazioni di cui all’articolo 5, paragrafo 4.
Articolo 4
Conservazione
1. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio conserva il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza e, se necessario, lo rivede per tener conto dell’esperienza acquisita, del progresso tecnico e scientifico e delle modifiche della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004.
2. Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza e il suo allegato sono soggetti al controllo delle versioni e indicano la data dell’ultimo aggiornamento effettuato dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
3. Le deviazioni dalle procedure di farmacovigilanza, il loro impatto e la loro gestione sono documentati nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza fino alla loro risoluzione.
4. Senza pregiudizio delle prescrizioni del regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari (7), il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio informa immediatamente l’agenzia di qualsiasi cambiamento del luogo in cui è conservato il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza o del nome e dei recapiti della persona qualificata responsabile per la farmacovigilanza. L’agenzia aggiorna di conseguenza la banca dati Eudravigilance di cui all’articolo 24, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004 e, se necessario, il portale web europeo dei medicinali di cui all’articolo 26, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 5
Forma dei documenti contenuti nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
1. I documenti contenuti nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza sono completi e leggibili. Se del caso, le informazioni possono essere fornite sotto forma di grafici o diagrammi di flusso. Tutti i documenti sono indicizzati e archiviati in modo da poter essere esattamente e prontamente reperiti durante tutto il periodo di conservazione.
2. Le informazioni e i documenti del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza possono essere presentati in moduli secondo il sistema descritto dettagliatamente nella guida alle buone pratiche di farmacovigilanza.
3. Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza può essere conservato in forma elettronica a condizione che i supporti utilizzati rimangano leggibili nel tempo e che una copia stampata chiaramente possa essere messa a disposizione per gli audit e le ispezioni.
4. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio annota nel registro di cui all’articolo 3, punto 8, ogni modifica del contenuto del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza effettuata negli ultimi cinque anni, ad eccezione delle informazioni di cui all’articolo 2, punto 1, lettere da b) a e), e all’articolo 3. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio indica nel registro la data, la persona responsabile della modifica e, se del caso, il motivo della modifica.
Articolo 6
Affidamento a terzi
1. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio può affidare a terzi talune attività del sistema di farmacovigilanza. Egli mantiene tuttavia l’intera responsabilità della completezza e dell’esattezza del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio redige un elenco degli affidamenti a terzi di cui al paragrafo 1, in cui sono specificati i prodotti e i territori interessati.
Articolo 7
Disponibilità e luogo di conservazione del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza
1. Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza è conservato o nel luogo dell’Unione in cui sono svolte le principali attività di farmacovigilanza del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o nel luogo dell’Unione in cui opera la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio assicura alla persona qualificata responsabile della farmacovigilanza un accesso permanente al fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
3. Il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza è disponibile in permanenza e immediatamente per l’ispezione nel luogo in cui è conservato.
Se il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza è conservato in forma elettronica in conformità all’articolo 5, paragrafo 3, è sufficiente ai fini del presente articolo che i dati conservati in forma elettronica siano direttamente disponibili nel luogo in cui è conservato il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
4. Ai fini dell’articolo 23, paragrafo 4, della direttiva 2001/83/CE, l’autorità competente nazionale può limitare la sua richiesta a parti o moduli specifici del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza e il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio sostiene i costi della presentazione della copia del fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
5. L’autorità competente nazionale e l’agenzia possono chiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di trasmettere con periodicità regolare una copia del registro di cui all’articolo 3, punto 8.
CAPO II
Requisiti minimi dei sistemi di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza
Sezione 1
Disposizioni generali
Articolo 8
Sistema di qualità
1. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, l’autorità competente nazionale e l’agenzia stabiliscono e utilizzano per lo svolgimento delle loro attività di farmacovigilanza un sistema di qualità adeguato ed efficace.
2. Il sistema di qualità copre la struttura organizzativa, le responsabilità, le procedure, i processi e le risorse, la gestione appropriata delle risorse, la gestione della conformità e la gestione delle registrazioni.
3. Il sistema di qualità si basa su tutte le seguenti attività:
a)
pianificazione della qualità: predisposizione di strutture e pianificazione di processi integrati e coerenti;
b)
aderenza alla qualità: adempimento dei compiti e delle responsabilità secondo i requisiti di qualità;
c)
controllo e assicurazione della qualità: monitoraggio e valutazione dell’efficacia delle strutture e dei processi stabiliti e dell’efficacia dei processi messi in atto;
d)
miglioramenti della qualità: correzione e miglioramento delle strutture e dei processi se necessario.
4. Tutti gli elementi, i requisiti e le disposizioni adottati per il sistema di qualità sono documentati in modo sistematico e ordinato in forma di regole e procedure scritte, quali piani di qualità, manuali di qualità e registrazioni di qualità.
5. Tutte le persone che intervengono nelle procedure e nei processi dei sistemi di qualità stabiliti dalle autorità competenti nazionali e dall’agenzia per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza sono responsabili del buon funzionamento di tali sistemi di qualità e adottano un approccio sistematico alla qualità e all’attuazione e al mantenimento del sistema di qualità.
Articolo 9
Indicatori di prestazione
1. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia possono utilizzare indicatori di prestazione per monitorare in modo continuo lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza.
2. L’agenzia può pubblicare un elenco degli indicatori di prestazione sulla base di una raccomandazione del comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza.
Sezione 2
Requisiti minimi dei sistemi di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza da parte dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio
Articolo 10
Gestione delle risorse umane
1. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio dispone per svolgere le attività di farmacovigilanza di sufficiente personale competente e adeguatamente qualificato e addestrato.
Ai fini del primo comma, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si assicura che la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza abbia acquisito adeguate conoscenze teoriche e pratiche per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza. Se la persona qualificata non ha compiuto la formazione medica di base di cui all’articolo 24 della direttiva 2005/36/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 7 settembre 2005, relativa al riconoscimento delle qualifiche professionali (8), il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si assicura che sia assistita da una persona in possesso di una formazione medica. Tale assistenza è debitamente documentata.
2. I compiti del personale direttivo e di controllo, compresa la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza, sono definiti in un mansionario. I rapporti gerarchici sono definiti in un organigramma. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si assicura che la persona qualificata responsabile della farmacovigilanza abbia l’autorità sufficiente per influire sul funzionamento del sistema di qualità e delle attività di farmacovigilanza del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
3. Il personale che partecipa alle attività di farmacovigilanza riceve una formazione iniziale e continua in relazione al suo ruolo e alle sue responsabilità. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio conserva i piani e le registrazioni della formazione per documentare, mantenere e sviluppare le competenze del personale e li mette a disposizione in caso di audit o ispezione.
4. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce istruzioni adeguate sulle procedure da seguire in situazioni di urgenza, in particolare per assicurare la continuità delle attività.
Articolo 11
Gestione della conformità
1. Procedure e processi specifici del sistema di qualità sono messi in atto per garantire:
a)
il monitoraggio continuo dei dati di farmacovigilanza, l’esame delle opzioni per la minimizzazione e la prevenzione dei rischi e l’adozione di appropriate misure da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;
b)
la valutazione scientifica da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di tutte le informazioni sui rischi dei medicinali di cui al secondo comma dell’articolo 101, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE;
c)
la trasmissione alla banca dati Eudravigilance di dati precisi e verificabili sulle reazioni avverse gravi e non gravi, entro i termini di cui all’articolo 107, paragrafo 3, rispettivamente primo e secondo comma, della direttiva 2001/83/CE;
d)
la qualità, l’integrità e la completezza delle informazioni sui rischi dei medicinali comunicate, comprese le procedure per evitare le doppie comunicazioni e convalidare i segnali in conformità all’articolo 21, paragrafo 2;
e)
una comunicazione efficace del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio con le autorità competenti nazionali e l’agenzia, in particolare la comunicazione riguardante nuovi rischi o cambiamenti di rischi esistenti, il fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza, i sistemi di gestione dei rischi, le misure di minimizzazione dei rischi, i rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza, le azioni preventive e correttive e gli studi post-autorizzazione;
f)
l’aggiornamento da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio delle informazioni sul prodotto, alla luce delle conoscenze scientifiche, comprese le valutazioni e le raccomandazioni rese pubbliche attraverso il portale web europeo dei medicinali e sulla base di un monitoraggio continuo da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio delle informazioni pubblicate sul portale web europeo dei medicinali;
g)
un’adeguata comunicazione da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di informazioni rilevanti in materia di sicurezza agli operatori sanitari e ai pazienti.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, se ha affidato a terzi alcuni dei propri compiti di farmacovigilanza, mantiene la responsabilità di garantire che in relazione a tali compiti sia applicato un efficace sistema di qualità.
Articolo 12
Gestione delle registrazioni e conservazione dei dati
1. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio registrano tutte le informazioni relative alla farmacovigilanza e si assicurano che siano trattate e conservate in modo da poter essere comunicate, interpretate e verificate accuratamente.
I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio predispongono un sistema di gestione delle registrazioni per tutti i documenti utilizzati per le attività di farmacovigilanza che permetta di reperire tali documenti e di rintracciare come e quando sono state esaminate le questioni di sicurezza e sono state prese decisioni al riguardo.
I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio istituiscono meccanismi che consentano la tracciabilità e il follow-up dei rapporti sulle reazioni avverse.
2. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio adottano le disposizioni necessarie affinché gli elementi di cui all’articolo 2 siano conservati per almeno cinque anni dopo che i titolari stessi hanno formalmente posto fine al sistema descritto nel fascicolo di riferimento del sistema di farmacovigilanza.
I dati di farmacovigilanza e i documenti relativi ai singoli medicinali autorizzati sono conservati fintanto che il prodotto è autorizzato e almeno per i dieci anni seguenti la scadenza dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Tuttavia, i documenti sono conservati per un periodo più lungo se la legislazione dell’Unione o la legislazione nazionale lo richiedono.
Articolo 13
Audit
1. Con periodicità regolare sono effettuati audit basati sui rischi per assicurare la conformità del sistema di qualità ai requisiti di cui agli articoli 8, 10, 11 e 12 e per determinarne l’efficacia. Gli audit sono effettuati da persone che non hanno implicazioni o responsabilità dirette nelle questioni o nei processi oggetto dell’audit.
2. Se necessario, sono adottate misure correttive, ivi compreso un audit di follow-up delle carenze. Per ogni audit e ogni audit di follow-up è redatto un verbale contenente i risultati ottenuti, che è inviato alla dirigenza responsabile delle questioni oggetto dell’audit. Le date e i risultati degli audit e degli audit di follow-up sono documentati in conformità all’articolo 104, paragrafo 2, secondo comma, della direttiva 2001/83/CE.
Sezione 3
Requisiti minimi dei sistemi di qualità per lo svolgimento delle attività di farmacovigilanza da parte delle autorità competenti nazionali e dell’agenzia
Articolo 14
Gestione delle risorse umane
1. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia dispongono per svolgere le attività di farmacovigilanza di sufficiente personale competente e adeguatamente qualificato e addestrato.
Le strutture organizzative e la distribuzione dei compiti e delle responsabilità sono chiare e, per quanto necessario, accessibili. Sono stabiliti punti di contatto.
2. Il personale che partecipa alle attività di farmacovigilanza riceve una formazione iniziale e continua. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia conservano i piani e le registrazioni della formazione per documentare, mantenere e sviluppare le competenze del personale e li mettono a disposizione in caso di audit.
3. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia forniscono al loro personale istruzioni adeguate sulle procedure da seguire in situazioni di urgenza, in particolare per assicurare la continuità delle attività.
Articolo 15
Gestione della conformità
1. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia stabiliscono procedure e processi specifici per raggiungere tutti i seguenti obiettivi:
a)
assicurare la valutazione della qualità e la completezza dei dati di farmacovigilanza presentati;
b)
assicurare la valutazione e l’elaborazione dei dati di farmacovigilanza entro le scadenze previste dalla direttiva 2001/83/CE e dal regolamento (CE) n. 726/2004;
c)
assicurare l’indipendenza nello svolgimento delle attività di farmacovigilanza;
d)
stabilire una comunicazione efficace tra le autorità competenti nazionali e tra le autorità competenti nazionali e l’agenzia, nonché con i pazienti, gli operatori sanitari, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e il pubblico;
e)
garantire che le autorità competenti nazionali e l’agenzia si informino reciprocamente e informino la Commissione della loro intenzione di emanare avvisi relativi alla sicurezza di un medicinale autorizzato in più Stati membri o di una sostanza attiva contenuta in tale medicinale come previsto dall’articolo 106 bis della direttiva 2001/83/CE;
f)
effettuare ispezioni, comprese ispezioni pre-autorizzazione.
2. Oltre alle procedure di cui al paragrafo 1, le autorità competenti nazionali stabiliscono procedure per la raccolta e la registrazione di tutte le sospette reazioni avverse che si verificano nel loro territorio.
3. L’agenzia stabilisce procedure per il monitoraggio della letteratura medica di cui all’articolo 27 del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 16
Gestione delle registrazioni e conservazione dei dati
1. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia registrano tutte le informazioni relative alla farmacovigilanza e si assicurano che siano trattate e conservate in modo da poter essere comunicate, interpretate e verificate accuratamente.
Esse predispongono un sistema di gestione delle registrazioni di tutti i documenti utilizzati per le attività di farmacovigilanza, che permetta di reperire tali documenti e di rintracciare come e quando sono state esaminate le questioni di sicurezza e sono state prese decisioni al riguardo.
2. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia adottano le disposizioni necessarie affinché i documenti essenziali che descrivono il loro sistema di farmacovigilanza siano conservati per almeno cinque anni dopo che è stato posto formalmente fine al sistema.
I dati di farmacovigilanza e i documenti relativi ai singoli medicinali autorizzati sono conservati fintanto che il prodotto è autorizzato e almeno per i dieci anni seguenti la scadenza dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Tuttavia, i documenti sono conservati per un periodo più lungo se la legislazione dell’Unione o la legislazione nazionale lo richiedono.
Articolo 17
Audit
1. Con periodicità regolare sono effettuati, secondo una metodologia comune, audit basati sui rischi per assicurare la conformità del sistema di qualità ai requisiti di cui agli articoli 8, 14, 15 e 16 e la sua efficacia.
2. Se necessario, sono adottate misure correttive, ivi compreso un audit di follow-up delle carenze. I verbali degli audit sono inviati alla dirigenza responsabile delle questioni oggetto dell’audit. Le date e i risultati degli audit e degli audit di follow-up sono documentati.
CAPO III
Requisiti minimi per il monitoraggio dei dati nella banca dati Eudravigilance
Articolo 18
Disposizioni generali
1. L’agenzia e le autorità competenti nazionali cooperano nel monitoraggio dei dati contenuti nella banca dati Eudravigilance.
2. Se hanno accesso alla banca dati Eudravigilance, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio monitorano i dati che vi sono contenuti.
3. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia assicurano il monitoraggio continuo della banca dati Eudravigilance, con una frequenza proporzionale al rischio individuato, ai rischi potenziali e alla necessità di ulteriori informazioni.
4. L’autorità competente di ciascuno Stato membro è responsabile del monitoraggio dei dati originari del territorio di quello Stato membro.
Articolo 19
Identificazione di cambiamenti dei rischi e di nuovi rischi
1. L’identificazione di nuovi rischi o di cambiamenti dei rischi si basa sull’identificazione e sull’analisi dei segnali concernenti un medicinale o una sostanza attiva.
Ai fini del presente capo, per «segnale» s’intende un’informazione proveniente da una o più fonti, osservazioni ed esperimenti compresi, che lascia supporre l’esistenza di una nuova associazione potenzialmente causale, o di un nuovo aspetto di un’associazione nota, tra un intervento e un evento o una serie di eventi collegati, avversi o benefici, ritenuta sufficientemente probabile da giustificare una verifica.
Ai fini del monitoraggio dei dati della banca dati Eudravigilance, sono considerati solo i segnali relativi a una reazione avversa.
2. L’identificazione di un segnale avviene su base pluridisciplinare. L’identificazione dei segnali nella banca dati Eudravigilance è integrata, se del caso, da un’analisi statistica. Dopo aver consultato il comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza, l’agenzia può pubblicare un elenco di eventi medici di cui si deve tener conto per l’identificazione di un segnale.
Articolo 20
Metodologia per la determinazione del valore probatorio di un segnale
1. Le autorità competenti nazionali, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia determinano il valore probatorio di un segnale utilizzando una metodologia riconosciuta, tenendo conto della rilevanza clinica, della forza quantitativa dell’associazione, della coerenza dei dati, della relazione esposizione-risposta, della plausibilità biologica, dei risultati delle sperimentazioni, delle possibili analogie e della natura e della qualità dei dati.
2. Diversi tipi di fattori possono essere presi in considerazione per stabilire l’ordine di priorità dei segnali, in particolare la novità dell’associazione o del medicinale, la forza dell’associazione, la gravità della reazione e la documentazione dei rapporti alla banca dati Eudravigilance.
3. Il comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza riesamina periodicamente le metodologie utilizzate e pubblica, se del caso, raccomandazioni.
Articolo 21
Processo di gestione dei segnali
1. Il processo di gestione dei segnali comprende le seguenti attività: identificazione dei segnali, convalida dei segnali, conferma dei segnali, analisi e prioritizzazione dei segnali, valutazione dei segnali e raccomandazione di azione.
Ai fini del presente articolo, per «convalida dei segnali» s’intende il processo di valutazione dei dati che supportano il segnale rilevato per verificare che la documentazione disponibile contenga elementi sufficienti a dimostrare l’esistenza di una nuova potenziale associazione causale o un nuovo aspetto di un’associazione nota, e giustifichi quindi un’ulteriore analisi del segnale.
2. Quando un titolare di autorizzazione all’immissione in commercio rileva un nuovo segnale monitorando la banca dati Eudravigilance, lo convalida e informa immediatamente l’agenzia e le autorità competenti nazionali.
3. Se è considerata necessaria un’ulteriore analisi di un segnale convalidato, quest’ultimo è confermato al più presto ed entro trenta giorni dal suo ricevimento nel modo seguente:
a)
se il segnale riguarda un medicinale autorizzato a norma della direttiva 2001/83/CE, è confermato dall’autorità competente di uno Stato membro in cui il medicinale è commercializzato o da uno Stato membro leader o co-leader nominato a norma dell’articolo 22, paragrafo 1;
b)
se il segnale riguarda un medicinale autorizzato a norma del regolamento (CE) n. 726/2004, è confermato dall’agenzia in collaborazione con gli Stati membri.
Nell’analizzare il segnale convalidato, le autorità competenti nazionali e l’agenzia possono tener conto di altre informazioni disponibili sul medicinale.
Se la validità del segnale non è confermata, è prestata particolare attenzione ai segnali non confermati riguardanti un medicinale nel caso in cui tali segnali siano seguiti da nuovi segnali riguardanti lo stesso medicinale.
4. Fatti salvi i paragrafi 2 e 3, le autorità competenti nazionali e l’agenzia convalidano e confermano i segnali che hanno rilevato nel corso del loro monitoraggio continuo della banca dati Eudravigilance.
5. I segnali confermati sono introdotti nel sistema di tracciatura gestito dall’agenzia e sono trasmessi al comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza per l’analisi iniziale e la prioritizzazione dei segnali in conformità all’articolo 107 nonies, paragrafo 2, della direttiva 2001/83/CE, e all’articolo 28 bis, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 726/2004.
6. L’agenzia informa immediatamente il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio interessato delle conclusioni del comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza circa la valutazione di ogni segnale confermato.
Articolo 22
Distribuzione dei compiti per la gestione dei segnali
1. Per i medicinali autorizzati a norma della direttiva 2001/83/CE in più di uno Stato membro e per le sostanze attive contenute in più medicinali per i quali è stata rilasciata almeno un’autorizzazione all’immissione in commercio a norma della direttiva 2001/83/CE, gli Stati membri possono concordare nell’ambito del gruppo di coordinamento di cui all’articolo 27 della direttiva 2001/83/CE di nominare uno Stato membro leader e, se del caso, uno Stato membro co-leader. Queste nomine sono riesaminate almeno ogni quattro anni.
Lo Stato membro leader monitora la banca dati Eudravigilance e convalida e conferma i segnali come previsto dall’articolo 21, paragrafi 3 e 4, per conto degli altri Stati membri. Lo Stato membro nominato co-leader assiste lo Stato membro leader nell’adempimento dei suoi compiti.
2. Quando nomina uno Stato membro leader ed eventualmente uno Stato membro co-leader, il gruppo di coordinamento può tener conto del fatto che uno Stato membro agisce da Stato membro di riferimento ai sensi dell’articolo 28, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE o da relatore per la valutazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza ai sensi dell’articolo 107 sexies di tale direttiva.
3. L’agenzia pubblica sul portale web europeo dei medicinali l’elenco delle sostanze attive alle quali si applica la distribuzione dei compiti prevista dal presente articolo, indicando gli Stati membri nominati come leader e co-leader per il monitoraggio di tali sostanze nella banca dati Eudravigilance.
4. Fatte salve le disposizioni del paragrafo 1, tutti gli Stati membri restano responsabili del monitoraggio dei dati della banca dati Eudravigilance a norma dell'articolo 107 nonies, paragrafo 1, lettera c), e paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE.
5. Per i medicinali autorizzati in applicazione del regolamento (CE) n. 726/2004, l’agenzia è assistita nel monitoraggio dei dati della banca dati Eudravigilance dal relatore nominato dal comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza a norma dell’articolo 62, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 23
Supporto all’identificazione dei segnali
L’agenzia fornisce un supporto al monitoraggio della banca dati Eudravigilance dando alle autorità competenti nazionali accesso alle seguenti informazioni:
a)
dati e rapporti statistici che consentano un esame di tutte le reazioni avverse segnalate alla banca dati Eudravigilance in relazione a una sostanza attiva o a un medicinale;
b)
interrogazioni personalizzate a sostegno della valutazione dei rapporti di sicurezza su casi individuali e di serie di casi;
c)
raggruppamento e stratificazione personalizzati dei dati che permettano l’individuazione dei gruppi di pazienti a maggior rischio di insorgenza di reazioni avverse o a rischio di reazioni avverse più gravi;
d)
metodi di identificazione statistica dei segnali.
L’agenzia fornisce inoltre un adeguato sostegno per il monitoraggio della banca dati Eudravigilance da parte dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio.
Articolo 24
Tracciabilità dell’identificazione dei segnali
1. Le autorità competenti nazionali e l’agenzia tengono traccia delle loro attività di identificazione dei segnali svolte nella banca dati Eudravigilance, delle relative interrogazioni e dei loro risultati.
2. La tracciabilità permette di ricostruire in che modo i segnali sono stati rilevati e in che modo i segnali convalidati e confermati sono stati valutati.
CAPO IV
Terminologia, formati e norme
Articolo 25
Uso della terminologia internazionale
1. Per la classificazione, il reperimento, la presentazione, la valutazione dei rischi e dei benefici, lo scambio elettronico e la comunicazione di informazioni relative alla farmacovigilanza e ai medicinali, gli Stati membri, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia utilizzano la seguente terminologia:
a)
il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), compilato dalla Conferenza internazionale sull’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH), materia multidisciplinare M1;
b)
gli elenchi dei termini standard pubblicati dalla commissione della farmacopea europea;
c)
la terminologia della norma EN ISO 11615:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sui prodotti medicinali» (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
la terminologia della norma EN ISO 11616:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sui prodotti farmaceutici» (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
la terminologia della norma EN ISO 11238:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sulle sostanze» (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
la terminologia della norma EN ISO 11239:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sulle forme delle dosi farmaceutiche, le unità di presentazione e le vie di somministrazione» (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
la terminologia della norma EN ISO 11240:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio delle unità di misura» (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Gli Stati membri, le autorità competenti nazionali o i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio chiedono alla Conferenza internazionale sull’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano, alla commissione della farmacopea europea, al Comitato europeo di normazione o all’Organizzazione internazionale per la normazione di aggiungere, se necessario, un nuovo termine alla terminologia di cui al paragrafo 1. In tal caso, ne informano l’agenzia.
3. Gli Stati membri, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia monitorano l’uso della terminologia di cui al paragrafo 1 sistematicamente o per mezzo di una regolare valutazione casuale.
Articolo 26
Uso di formati e norme internazionali
1. Per la descrizione, il reperimento, la presentazione, la valutazione dei rischi e dei benefici, lo scambio elettronico e la comunicazione di informazioni relative alla farmacovigilanza e ai medicinali, le autorità competenti nazionali, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia utilizzano i formati e le norme seguenti:
a)
XEVPRM (Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message), che è il formato per la trasmissione elettronica di informazioni su tutti i medicinali per uso umano autorizzati nell’Unione in conformità all’articolo 57, paragrafo 2, secondo comma, del regolamento (CE) n. 726/2004, pubblicato dall’agenzia;
b)
ICH E2B(R2) Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports;
c)
norma ICH M2 Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification.
2. Ai fini del paragrafo 1, le autorità competenti nazionali, i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio e l’agenzia utilizzano i formati e le norme seguenti:
a)
EN ISO 27953-2: 2011 «Informatica sanitaria, Rapporti di sicurezza su casi individuali (ICSR) in farmacovigilanza - parte 2: Requisiti dei rapporti ICSR per i prodotti farmaceutici per uso umano» (ISO 27953-2: 2011);
b)
EN ISO 11615:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei prodotti medicinali (IDMP) -Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sui medicinali» (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
EN ISO 11616:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sui prodotti farmaceutici» (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
EN ISO 11238:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sulle sostanze» (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
EN ISO 11239:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - «Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio di informazioni regolamentate sulle forme delle dosi farmaceutiche, le unità di presentazione e le vie di somministrazione» (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
EN ISO 11240:2012 «Informatica sanitaria, Identificazione dei medicinali (IDMP) - Elementi e strutture dei dati per l’identificazione unica e lo scambio delle unità di misura» (ISO/FDIS 11240:2012).
CAPO V
Trasmissione dei rapporti sulle sospette reazioni avverse
Articolo 27
Rapporti di sicurezza su casi individuali
I rapporti di sicurezza su casi individuali sono utilizzati per notificare alla banca dati Eudravigilance le sospette reazioni avverse a un medicinale che si osservano in un paziente in uno specifico momento.
Articolo 28
Contenuto dei rapporti di sicurezza su casi individuali
1. Gli Stati membri e i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio si assicurano che i rapporti di sicurezza su casi individuali siano per quanto possibile completi e comunicano gli aggiornamenti di tali rapporti alla banca dati Eudravigilance in modo accurato e affidabile.
In caso di notifica accelerata, nel rapporto di sicurezza sul caso individuale sono menzionati almeno un segnalatore identificabile, un paziente identificabile, una sospetta reazione avversa e il medicinale o i medicinali in questione.
2. Gli Stati membri e i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio registrano i dati necessari per ottenere informazioni di follow-up sui rapporti di sicurezza su casi individuali. Il follow-up dei rapporti è adeguatamente documentato.
3. Quando notificano sospette reazioni avverse, gli Stati membri e i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio comunicano tutte le informazioni disponibili su ogni caso individuale, in particolare:
a)
informazioni amministrative: tipo di rapporto, data e numero di identificazione unico mondiale del caso, identificazione unica del mittente e tipo di mittente; data esatta alla quale il rapporto è stato inizialmente ricevuto dalla fonte e data esatta di ricevimento delle informazioni più recenti; altri identificatori e loro fonti nonché, se del caso, i riferimenti ad altri documenti disponibili detenuti dal mittente del rapporto di sicurezza sul caso individuale;
b)
riferimenti alla letteratura secondo lo «stile Vancouver» stabilito dal comitato internazionale dei redattori di riviste mediche (9) per le reazioni avverse segnalate nella letteratura mondiale, con un’ampia sintesi in inglese dell’articolo;
c)
tipo di studio, nome dello studio e numero dello studio dello sponsor o numero di registrazione dello studio per i rapporti da studi non coperti dalla direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 4 aprile 2001, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano (10);
d)
informazioni sulle fonti primarie: dati di identificazione del segnalatore, con indicazione dello Stato membro di residenza e delle qualifiche professionali;
e)
dati di identificazione del paziente (e del genitore nel caso di un rapporto genitore-bambino), con indicazione dell’età al momento della comparsa della prima reazione, della fascia di età, del periodo di gestazione se la reazione o l’evento sono stati osservati nel feto, peso, altezza, sesso, data dell’ultima mestruazione e/o periodo di gestazione al momento dell’esposizione;
f)
precedenti clinici pertinenti e condizioni concorrenti;
g)
la denominazione, come definita all’articolo 1, punto 20, della direttiva 2001/83/CE, dei medicinali sospettati di essere collegati al verificarsi della reazione avversa, compresi i medicinali interagenti o, se la denominazione non è nota, le sostanze attive e ogni altra caratteristica che permetta l’identificazione dei medicinali, in particolare il nome del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio, il paese dell’autorizzazione all’immissione in commercio, la forma farmaceutica e le vie di somministrazione (per il genitore), le indicazioni per l’uso nel caso, la dose somministrata, la data di inizio e di fine della somministrazione, le misure adottate nei riguardi dei medicinali, l’effetto del dechallenge e rechallenge per i medicinali sospetti;
h)
per i medicinali biologici, i numeri di lotto;
i)
i medicinali concomitanti, individuati come indicato alla lettera g), non sospettati di essere collegati al verificarsi della reazione avversa e la terapia farmaceutica precedente per il paziente (e per il genitore), se del caso;
j)
informazioni sulle sospette reazioni avverse: data d’inizio e di fine delle sospette reazioni avverse o durata, gravità, esito delle sospette reazioni avverse al momento dell’ultima osservazione, intervalli di tempo tra somministrazione del medicinale sospetto e inizio della reazione avversa, le esatte parole o brevi frasi utilizzate dal segnalatore per descrivere le reazioni e Stato membro o paese terzo in cui si è verificata la sospetta reazione avversa;
k)
risultati dei test e delle procedure pertinenti per l’esame del paziente;
l)
in caso di decesso del paziente, data e causa dichiarata del decesso, comprese le cause determinate all’autopsia;
m)
una relazione clinica, se possibile, che fornisca tutte le informazioni pertinenti per i casi individuali, ad eccezione delle reazioni avverse non gravi;
n)
motivi di annullamento o modifica di un rapporto di sicurezza su un caso individuale.
Ai fini della lettera b), su richiesta dell’agenzia, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio che ha trasmesso il rapporto iniziale fornisce una copia dell’articolo in questione, tenendo conto delle restrizioni relative ai diritti d’autore, e una traduzione completa dell’articolo in inglese.
Ai fini della lettera h), è messa in atto una procedura di follow-up per ottenere il numero di lotto se non è indicato nel rapporto iniziale.
Ai fini della lettera m), l’informazione è presentata in una sequenza temporale logica, nella cronologia dell’esperienza del paziente, compresi l’evoluzione clinica, le misure terapeutiche, l’esito e le informazioni di follow-up ottenute; nella relazione sono riassunte anche le risultanze autoptiche o post mortem pertinenti.
4. Se le sospette reazioni avverse sono notificate in formato testo e con descrizioni testuali in una lingua ufficiale dell’Unione europea diversa dall’inglese, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce, oltre al testo originale integrale, un suo riassunto in inglese.
Gli Stati membri possono trasmettere le reazioni cliniche nella loro lingua ufficiale. Se l’agenzia o altri Stati membri lo richiedono per la valutazione dei potenziali segnali, ne forniscono una traduzione.
Per le segnalazioni di sospette reazioni avverse provenienti dall’esterno dell’Unione è utilizzata la lingua inglese.
Articolo 29
Formato della trasmissione elettronica delle sospette reazioni avverse
Gli Stati membri e i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio utilizzano i formati di cui all’articolo 26 e la terminologia di cui all’articolo 25 per la trasmissione elettronica delle sospette reazioni avverse.
CAPO VI
Piani di gestione dei rischi
Articolo 30
Contenuto del piano di gestione dei rischi
1. Il piano di gestione dei rischi stabilito dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio contiene i seguenti elementi:
a)
un’identificazione o caratterizzazione del profilo di sicurezza del medicinale in questione;
b)
un’indicazione di come caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza del medicinale in questione;
c)
una documentazione delle misure di prevenzione o minimizzazione dei rischi associati al medicinale, con una valutazione dell’efficacia di tali interventi;
d)
una documentazione degli obblighi post-autorizzazione imposti come condizione dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
2. I prodotti contenenti la stessa sostanza attiva e appartenenti allo stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio possono essere oggetto, se opportuno, dello stesso piano di gestione dei rischi.
3. Se un piano di gestione dei rischi fa riferimento a studi post-autorizzazione, indica se tali studi sono intrapresi, gestiti o finanziati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio volontariamente o in forza di obblighi imposti dalle autorità competenti nazionali, dall’agenzia o dalla Commissione. Tutti gli obblighi post-autorizzazione sono indicati, con il relativo calendario, nella sintesi del piano di gestione dei rischi.
Articolo 31
Sintesi del piano di gestione dei rischi
1. La sintesi del piano di gestione dei rischi da mettere a disposizione del pubblico, in conformità all’articolo 106, lettera c), della direttiva 2001/83/CE, e all’articolo 26, paragrafo 1, lettera c), del regolamento (CE) n. 726/2004, include gli elementi principali del piano di gestione dei rischi con particolare attenzione alle attività di minimizzazione dei rischi e, per quanto concerne le specifiche sulla sicurezza del medicinale interessato, informazioni importanti sui rischi potenziali e individuati e le informazioni mancanti.
2. Se un piano di gestione dei rischi concerne più medicinali, per ciascuno di essi è fornita una sintesi separata del piano di gestione dei rischi.
Articolo 32
Aggiornamenti del piano di gestione dei rischi
1. Quando il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio aggiorna un piano di gestione dei rischi, presenta il piano aggiornato alle autorità competenti nazionali o all’agenzia, secondo il caso. Previo accordo delle autorità competenti nazionali o dell’agenzia, secondo il caso, il titolare dell’autorizzazione può presentare solo i moduli interessati dall’aggiornamento. Se necessario, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce alle autorità competenti o all’agenzia una sintesi aggiornata del piano di gestione dei rischi.
2. Ogni versione presentata del piano di gestione dei rischi è contraddistinta da un nuovo numero ed è datata.
Articolo 33
Formato del piano di gestione dei rischi
Il formato del piano di gestione dei rischi è riportato nell’allegato I.
CAPO VII
Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza
Articolo 34
Contenuto dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza
1. Il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza si basa su tutti i dati disponibili ed è incentrato sulle nuove informazioni emerse dopo la chiusura dei dati dell’ultimo rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza.
2. Il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza fornisce una stima precisa della popolazione esposta al medicinale e comprende tutti i dati relativi al volume delle vendite e al volume delle prescrizioni. Questa stima dell’esposizione è accompagnata da un’analisi qualitativa e quantitativa dell’uso effettivo che indica, se del caso, in che modo l’uso effettivo differisce dall’uso indicato sulla base di tutti i dati di cui dispone il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, compresi i risultati degli studi osservazionali o di utilizzazione del medicinale.
3. Il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza contiene i risultati delle valutazioni dell’efficacia delle attività di minimizzazione dei rischi pertinenti per la valutazione dei rischi e dei benefici.
4. I titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio non sono tenuti a includere sistematicamente gli elenchi dettagliati dei casi individuali, comprese le reazioni cliniche, nel rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza, ma riportano le reazioni cliniche nella sezione relativa alla valutazione dei rischi del rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza se fa parte integrante dell’analisi scientifica di un segnale o di un problema di sicurezza figurante in tale sezione.
5. Sulla base della valutazione dei dati cumulati relativi alla sicurezza e dell’analisi dei rischi e dei benefici, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio trae conclusioni nel rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza circa la necessità di modifiche e/o misure, comprese le implicazioni per il riassunto approvato delle caratteristiche del prodotto per i prodotti per i quali è presentato il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza.
6. Salvo diversa indicazione nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione e delle frequenze di presentazione di cui all’articolo 107 quater della direttiva 2001/83/CE o diverso accordo con le autorità competenti nazionali o con l’agenzia, secondo il caso, è predisposto un unico rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza per tutti i medicinali contenenti la stessa sostanza attiva e autorizzati per uno stesso titolare di autorizzazione all’immissione in commercio. Il rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza copre tutte le indicazioni, le vie di somministrazione, le forme di dosaggio e i regimi posologici, indipendentemente dal fatto che i medicinali siano autorizzati sotto nomi diversi e con procedure distinte. Se del caso, i dati relativi a una particolare indicazione, forma di dosaggio, via di somministrazione o posologia sono presentati in una sezione separata del rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza e i problemi di sicurezza sono trattati di conseguenza.
7. Salvo diversa indicazione nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione e delle frequenze di presentazione di cui all’articolo 107 quater della direttiva 2001/83/CE, se la sostanza oggetto del rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza è anche autorizzata come componente di un medicinale a combinazione fissa, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o presenta un separato rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza per la combinazione di sostanze attive autorizzate per lo stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, con rimandi ai rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per le singole sostanze, o fornisce i dati relativi alla combinazione in uno dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per le singole sostanze.
Articolo 35
Formato dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza
1. I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza sono trasmessi per via elettronica nel formato di cui all’allegato II.
2. L’agenzia può pubblicare modelli per i moduli di cui all’allegato II.
CAPO VIII
Studi sulla sicurezza post-autorizzazione
Articolo 36
Campo di applicazione
1. Le disposizioni del presente capo si applicano agli studi sulla sicurezza post-autorizzazione non interventistici intrapresi, gestiti o finanziati dai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio in forza degli obblighi imposti da un’autorità competente nazionale, dall’agenzia o dalla Commissione a norma degli articoli 21 bis e 22 bis della direttiva 2001/83/CE e degli articoli 10 e 10 bis del regolamento (CE) n. 726/2004.
2. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presenta in lingua inglese il protocollo di studio, il riassunto del rapporto finale dello studio e il rapporto dello studio, forniti a norma degli articoli 107 quindecies e 107 septdecies della direttiva 2001/83/CE, a eccezione degli studi da condurre solo nello Stato membro che ne impone l’obbligo a norma dell’articolo 22 bis della direttiva 2001/83/CE. Per questi ultimi studi il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce una traduzione inglese del titolo e del riassunto del protocollo di studio e una traduzione inglese del riassunto del rapporto finale dello studio.
3. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio provvede a che tutte le informazioni dello studio siano trattate e conservate in modo da poter essere accuratamente comunicate, interpretate e verificate e a che sia tutelata la riservatezza dei dati relativi ai soggetti dello studio. Egli provvede a conservare in forma elettronica il dataset analitico e i programmi statistici utilizzati per generare i dati contenuti nel rapporto finale dello studio e a metterli a disposizione in caso di audit o di ispezione.
4. L’agenzia può pubblicare modelli di protocollo, di riassunto e di rapporto finale dello studio.
Articolo 37
Definizioni
Ai fini delle disposizioni del presente capo, si intende per:
1) «inizio della raccolta dei dati»: la data a partire dalla quale le informazioni sul primo soggetto in studio sono registrate per la prima volta nel dataset dello studio o, nel caso di uso secondario di dati, la data in cui ha inizio l’estrazione dei dati;
2) «fine della raccolta dei dati»: la data a partire dalla quale il dataset analitico è interamente disponibile.
Articolo 38
Formato degli studi sulla sicurezza post-autorizzazione
I protocolli, i riassunti e i rapporti finali degli studi sulla sicurezza post-autorizzazione non interventistici sono presentati nel formato di cui all’allegato III.
CAPO IX
Disposizioni finali
Articolo 39
Protezione dei dati
Il presente regolamento si applica senza pregiudizio degli obblighi delle autorità competenti nazionali e dei titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio relativi al trattamento dei dati personali previsti dalla direttiva 95/46/CE o degli obblighi dell’agenzia relativi al trattamento dei dati personali previsti dal regolamento (CE) n. 45/2001.
Articolo 40
Disposizioni transitorie
1. L’obbligo per i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, le autorità competenti nazionali e l’agenzia di utilizzare la terminologia di cui all’articolo 25, paragrafo 1, lettere da c) a g), si applica a decorrere dal 1o luglio 2016.
2. L’articolo 26, paragrafo 2, si applica a decorrere dal 1o luglio 2016.
3. L’obbligo per i titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio di conformarsi al formato e al contenuto di cui agli articoli da 29 a 38 si applica a decorrere dal 10 gennaio 2013.
Articolo 41
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.
Esso si applica a decorrere dal 10 luglio 2012.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
Fatto a Bruxelles, il 19 giugno 2012