DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) Nr. 357/2014 DER KOMMISSION
vom 3. Februar 2014
zur Ergänzung der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates im Hinblick auf Situationen, in denen Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung verlangt werden können
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE EUROPÄISCHE KOMMISSION -
gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union,
gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (1), insbesondere auf Artikel 22b,
gestützt auf die Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 31. März 2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur (2), insbesondere auf Artikel 10b,
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Über die Zulassung (Genehmigung für das Inverkehrbringen) von Arzneimitteln sollte nur auf der Grundlage der objektive Kriterien Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels entschieden werden, damit ausschließlich hochwertige Arzneimittel in Verkehr gebracht und an Patienten verabreicht werden. Folglich müssen neue Arzneimittel vor ihrer Zulassung ausführlichen Studien, auch klinischen Wirksamkeitsprüfungen, unterzogen werden.
(2)
Gemäß Artikel 21a Buchstabe f der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 9 Absatz 4 Buchstabe cc der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 kann es in bestimmten Situationen erforderlich sein, die zum Zeitpunkt der Zulassung verfügbaren Daten durch weitere Angaben zur Wirksamkeit eines Arzneimittels zu ergänzen, wenn Bedenken bestehen, die vor der Erteilung der Zulassung nicht beseitigt werden konnten. Gemäß Artikel 22a Absatz 1 Buchstabe b der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 10a Absatz 1 Buchstabe b der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 können nach der Zulassung verfügbare Informationen nahelegen, dass frühere Bewertungen der Wirksamkeit erheblich korrigiert und bestätigende Wirksamkeitsdaten vorgelegt werden müssen, ohne dass die Zulassung ausgesetzt wird. In beiden Situationen können die nationalen zuständigen Behörden, die Europäische Arzneimittel-Agentur und die Kommission (im Folgenden „die zuständigen Behörden“) den Zulassungsinhaber verpflichten, eine Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung durchzuführen.
(3)
Die Verpflichtung zur Durchführung einer Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung sollte aufgrund bestimmter fundierter wissenschaftlicher Bedenken erfolgen, die direkte Auswirkungen auf die Aufrechterhaltung der Zulassung haben könnten. Sie sollte nicht als Rechtfertigung für eine vorzeitige Erteilung einer Zulassung dienen. Gemäß Artikel 22a Absatz 1 der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 10a Absatz 1 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 sollte die Verpflichtung zur Durchführung einer solchen Studie unter Berücksichtigung der Eigenschaften eines Arzneimittels und der verfügbaren Daten von Fall zu Fall begründet werden. Die Studie sollte den zuständigen Behörden und dem Zulassungsinhaber ausreichende Informationen liefern, um entweder die anfänglichen Beweise zu ergänzen oder auf der Grundlage neuer Daten aus der Studie überprüfen zu können, ob die Zulassung unverändert aufrechterhalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollte.
(4)
Gemäß Artikel 22b der Richtlinie 2001/83/EG und Artikel 10b der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 ist die Kommission befugt, die Situationen festzulegen, in denen Wirksamkeitsstudien nach der Genehmigung verlangt werden können. Im Interesse der Transparenz und der Rechtssicherheit und im Lichte neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse sollte eine Liste der besonderen Situationen und der möglicherweise zu berücksichtigenden Umstände erstellt werden.
(5)
In verschiedenen therapeutischen Bereichen wurden Surrogat-Endpunkte wie etwa Biomarker oder die Schrumpfung von Tumorgewebe (Onkologie) verwendet, um bei exploratorischen oder konfirmatorischen klinischen Studien die Wirksamkeit von Arzneimitteln zu bestimmen. Um die Bewertung aufgrund dieser Endpunkte zu unterfüttern, kann es von Belang sein, in der Phase nach der Zulassung weitere Wirksamkeitsdaten zu generieren, um die Auswirkungen der Maßnahme auf das klinische Ergebnis oder den Krankheitsverlauf zu überprüfen. Eventuell muss auch überprüft werden, ob die Überlebensdaten in der Phase nach der Zulassung insgesamt vom Ergebnis des Surrogat-Endpunkts abweichen oder ob sie es bestätigen.
(6)
Einige Arzneimittel werden möglicherweise regelmäßig mit anderen Arzneimitteln kombiniert. Wer eine Zulassung beantragt, soll zwar die Wirkung solcher Kombinationen in klinischen Studien untersuchen, aber oft ist es weder erforderlich noch angemessen, alle Kombinationen, die mit der Zulassung allgemein möglich sind, vor der Zulassung erschöpfend zu untersuchen. Die wissenschaftliche Bewertung kann sich vielmehr zum Teil auf eine Extrapolation vorhandener Daten stützen. In einigen Fällen kann es von Belang sein, nach der Zulassung weitere klinische Daten für bestimmte Kombinationen zu erheben, wenn dadurch eine noch bestehende Unsicherheit geklärt werden kann. Dies gilt vor allem, wenn solche Kombinationen in der täglichen medizinischen Praxis eingesetzt werden oder eingesetzt werden sollen.
(7)
In den vor Erteilung der Zulassung durchgeführten klinischen Pivot-Studien gelingt es unter Umständen nur schwer, die verschiedenen Subpopulationen, denen das Arzneimittel verschrieben werden kann, verlässlich repräsentativ abzudecken. Dies schließt nicht unbedingt eine insgesamt positive Nutzen-Risiko-Bilanz zum Zeitpunkt der Zulassung aus. Bei bestimmten Subpopulationen, bei denen Zweifel im Hinblick auf den Nutzen aufgekommen sind, kann es jedoch erforderlich sein, die Wirksamkeit durch gezielte klinische Studien nach der Zulassung durch weitere Daten zu belegen.
(8)
Unter normalen Umständen muss die Wirksamkeit von Arzneimitteln im Rahmen der Überwachung nach der Genehmigung langfristig nicht unbedingt verfolgt werden, auch nicht bei Arzneimitteln, die für die Verwendung bei chronischen Krankheiten zugelassen wurden. In vielen Fällen verliert ein Arzneimittel mit der Zeit an Wirkung, und die Therapie muss neu festgelegt werden. Dies beeinträchtigt jedoch nicht unbedingt die Nutzen-Risiko-Bilanz des Arzneimittels und die Würdigung seiner bis zu diesem Zeitpunkt erzielten positiven Wirkung. In Ausnahmefällen, wenn ein möglicher Wirkungsverlust langfristig die positive Nutzen-Risiko-Bilanz der Maßnahme in Frage stellen kann, sollten Studien nach der Zulassung verlangt werden. Dies könnte bei innovativen Therapien der Fall sein, mit denen der Verlauf einer Krankheit verändert werden soll.
(9)
In Ausnahmesituationen könnten in der alltäglichen medizinischen Praxis Studien verlangt werden, wenn es klare Nachweise dafür gibt, dass der in randomisierten kontrollierten klinischen Prüfungen nachgewiesene Nutzen eines Arzneimittels durch die tatsächlichen Verwendungsbedingungen beeinträchtigt wird oder wenn bestimmte wissenschaftliche Bedenken am besten anhand von Daten untersucht werden, die in der alltäglichen medizinischen Praxis erhoben wurden. Zudem sind Studien über die Schutzwirkung von Impfstoffen nicht immer durchführbar. Als Alternative könnten Wirksamkeitsschätzungen aus prospektiven Studien, die während Impfkampagnen nach der Zulassung durchgeführt wurden, hinzugezogen werden, um weitere Erkenntnisse über das kurz- oder langfristige Schutzvermögen eines Impfstoffs zu gewinnen.
(10)
Während der Lebensdauer eines zugelassenen Arzneimittels kann sich die Standardversorgung im Hinblick auf Diagnose, Behandlung oder Verhütung einer Krankheit erheblich ändern, so dass die etablierte Nutzen-Risiko-Bilanz des Arzneimittels neu diskutiert werden muss. Der Europäische Gerichtshof hat entschieden, dass ein geänderter Konsens unter Medizinern im Hinblick auf die geeigneten Beurteilungskriterien für die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels konkrete und objektive Gesichtspunkte darstellen kann, die als Grundlage für die Feststellung eines negativen Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei dem betreffenden Arzneimittel herangezogen werden können (3). Um ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufrechtzuerhalten kann es daher erforderlich sein, die Wirksamkeit des Arzneimittels neu zu belegen. Ebenso können zusätzliche Studien erwogen werden, wenn ein besseres Verständnis der Krankheit oder der Pharmakologie eines Arzneimittels die Kriterien infrage gestellt hat, anhand deren die Wirksamkeit des Arzneimittels zum Zeitpunkt der Erteilung der Zulassung festgestellt wurde.
(11)
Um aussagekräftigen Daten zu erhalten, muss die Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung so konzipiert sein, dass die wissenschaftliche Frage, die mit der Studie geklärt werden sollte, beantwortet werden kann.
(12)
Die zuständigen Behörden können Verpflichtungen bezüglich der Gewährleistung oder Bestätigung der Wirksamkeit eines Humanarzneimittels auferlegen, für das eine bedingte Zulassung erteilt wurde oder für das die Zulassung unter besonderen Bedingungen oder als Ergebnis einer Befassung gemäß Artikel 31 und 107i der Richtlinie 2001/83/EG oder Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 erteilt wurde. Die Inhaber der Zulassung eines Arzneimittels für neuartige Therapien oder eines Kinderarzneimittels müssen unter Umständen zusätzlich bestimmte Maßnahmen befolgen, um ein Follow-up der Wirksamkeit zu gewährleisten. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, eine Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung durchzuführen. Die Notwendigkeit einer solchen Studie sollte im Zusammenhang mit diesen Verfahren und unabhängig von den in der vorliegenden Verordnung genannten besonderen Situationen und Umständen bewertet werden.
HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
Artikel 1
(1) Die nationalen zuständigen Behörden, die Europäische Arzneimittel-Agentur oder die Kommission können verlangen, dass der Zulassungsinhaber eine Wirksamkeitsstudie nach der Zulassung gemäß Artikel 21a Buchstabe f und Artikel 22a Absatz 1 Buchstabe b der Richtlinie 2001/83/EG sowie Artikel 9 Absatz 4 Buchstabe cc und Artikel 10a Absatz 1 Buchstabe b der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 durchführt,
a)
wenn Bedenken in Bezug auf einige Aspekte der Wirksamkeit des Arzneimittels bestehen und erst nach Inverkehrbringen des Arzneimittels beseitigt werden können;
b)
wenn das Verständnis der Krankheit, die klinische Methodik oder die Verwendung des Arzneimittels unter tatsächlichen Bedingungen nahelegen, dass frühere Wirksamkeitsbewertungen unter Umständen erheblich überarbeitet werden müssen.
(2) Die nationalen zuständigen Behörden, die Europäische Arzneimittel-Agentur oder die Kommission wenden Absatz 1 nur an, wenn einer oder mehrere der folgenden Fälle eintreten:
a)
Eine auf Surrogat-Endpunkten beruhende erste Wirksamkeitsbewertung bedarf der Überprüfung der Auswirkung der Maßnahme auf klinische Ergebnisse oder auf den Krankheitsverlauf oder aber der Bestätigung früherer Wirksamkeitsvermutungen;
b)
bei Arzneimitteln, die mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, sind weitere Wirksamkeitsdaten erforderlich, um Unsicherheiten zu klären, die bei Zulassung des Arzneimittels nicht geklärt waren;
c)
es bestehen Unsicherheiten in Bezug auf die Wirksamkeit eines Arzneimittels bei bestimmten Subpopulationen, die vor der Zulassung nicht beseitigt werden konnten und weiterer klinischer Nachweise bedürfen;
d)
es besteht langfristig die Möglichkeit eines Wirksamkeitsverlustes, was Bedenken in Bezug auf die Aufrechterhaltung einer positiven Nutzen-Risiko-Bilanz des Arzneimittels verursacht;
e)
der in klinischen Prüfungen nachgewiesene Nutzen eines Arzneimittels wird durch seine Verwendung unter tatsächlichen Bedingungen erheblich beeinträchtigt oder - im Falle von Impfstoffen - es waren keine Studien über die Schutzwirkung möglich;
f)
ein geändertes Verständnis der Standardversorgung einer Krankheit oder der Pharmakologie eines Arzneimittels erfordert weitere Belege für dessen Wirksamkeit;
g)
es gibt neue konkrete und objektive wissenschaftliche Gesichtspunkte, die Anlass zu der Erkenntnis geben könnten, dass frühere Wirksamkeitsbewertungen erheblich überarbeitet werden müssen.
(3) Unabhängig von den in den Absätzen 1 und 2 genannten Situationen kann der Zulassungsinhaber verpflichtet werden, im Zusammenhang mit einer der folgenden Situationen Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung durchzuführen:
a)
Es handelt sich um eine bedingte Zulassung gemäß Artikel 14 Absatz 7 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004;
b)
es handelt sich um eine Zulassung unter besonderen Bedingungen gemäß Artikel 14 Absatz 8 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 oder Artikel 22 der Richtlinie 2001/83/EG, die bestimmten Bedingungen unterliegt;
c)
es handelt sich um eine Zulassung für ein Arzneimittel für neuartige Therapien gemäß Artikel 14 der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 des Europäischen Parlaments und des Rates (4);
d)
es handelt sich um die pädiatrischen Verwendung eines Arzneimittels gemäß Artikel 34 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates (5);
e)
es wurde ein Befassungsverfahren gemäß Artikel 31 bzw. 107i der Richtlinie 2001/83/EG oder Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingeleitet.
Artikel 2
Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Brüssel, den 3. Februar 2014
REGOLAMENTO DELEGATO (UE) N. 357/2014 DELLA COMMISSIONE
del 3 febbraio 2014
che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio e il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda le situazioni nelle quali possono essere imposti studi sull'efficacia successivamente all'autorizzazione
(Testo rilevante ai fini del SEE)
LA COMMISSIONE EUROPEA,
visto il trattato sul funzionamento dell'Unione europea,
vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (1), in particolare l'articolo 22 ter,
visto il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che istituisce procedure comunitarie per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l'agenzia europea per i medicinali (2), in particolare l'articolo 10 ter,
considerando quanto segue:
(1)
È opportuno che decisioni in materia di autorizzazione di medicinali siano prese in base a criteri obiettivi di qualità, sicurezza ed efficacia del medicinale in questione, al fine di garantire che siano immessi sul mercato e somministrati ai pazienti solo medicinali di alto livello qualitativo. Ne consegue che i medicinali nuovi devono essere sottoposti a studi approfonditi, comprese le sperimentazioni cliniche, prima di venire autorizzati.
(2)
In forza dell'articolo 21 bis, lettera f), della direttiva 2001/83/CE e dell'articolo 9, paragrafo 4, lettera c quater) del regolamento (CE) n. 726/2004 può essere necessario in determinate situazioni integrare i dati disponibili al momento dell'autorizzazione con informazioni aggiuntive relative all'efficacia del medicinale al fine di risolvere problematiche che non potevano trovare risposta prima del rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Inoltre, in conformità all'articolo 22 bis, paragrafo 1, lettera b) della direttiva 2001/83/CE e all'articolo 10 bis, paragrafo 1, lettera b) del regolamento (CE) n. 726/2004, le informazioni successive all'autorizzazione possono imporre revisioni significative delle precedenti valutazioni dell'efficacia e richiedere dati sull'efficienza aggiuntivi a conferma, mentre resta valida l'autorizzazione all'immissione in commercio. In entrambe le situazioni le competenti autorità nazionali, l'Agenzia europea per i medicinali e la Commissione (nel seguito «le autorità competenti») possono imporre al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione.
(3)
L'obbligo di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione dovrebbe riguardare determinate problematiche scientifiche ben argomentate, tali da avere un impatto diretto sul mantenimento in vigore dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Esso non andrebbe usato come giustificazione per il rilascio anzitempo di un'autorizzazione all'immissione in commercio. A termini dell'articolo 22 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE e dell'articolo 10 bis, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 726/2004 l'obbligo di effettuare tale studio dovrebbe essere giustificato caso per caso tenendo conto delle proprietà del medicinale e dei dati disponibili. Lo studio dovrebbe fornire alle autorità competenti e al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio le informazioni necessarie al fine di integrare le evidenze iniziali o di verificare se mantenere in vigore l'autorizzazione all'immissione in commercio nella sua forma originale oppure con modifiche, o se essa vada sospesa o revocata in base ai nuovi dati risultanti dallo studio.
(4)
L'articolo 22 ter della direttiva 2001/83/CE e l'articolo 10 ter del regolamento (CE) n. 726/2004 conferiscono alla Commissione il potere di specificare le situazioni nelle quali possono essere imposti studi sull'efficacia successivamente all'autorizzazione. Nell'interesse della trasparenza e della certezza del diritto, nonché alla luce degli sviluppi delle conoscenze scientifiche, risulta opportuno stilare un elenco delle specifiche situazioni e circostanze da esaminare.
(5)
In diversi settori terapeutici sono stati usati end-point surrogati, quali i biomarcatori o la riduzione del tumore in oncologia, come strumenti atti a definire l'efficacia dei medicinali in studi clinici esplorativi o confermativi. Per convalidare le valutazioni in base a tali end-point può essere opportuno generare ulteriori dati relativi all'efficienza nella fase successiva all'autorizzazione, per verificare l'impatto dell'intervento sull'esito clinico o sul progredire della patologia. Può altresì essere necessario verificare se i dati generali sulla sopravvivenza nella fase successiva all'autorizzazione smentiscano o confermino l'esito dell'end-point surrogato.
(6)
Alcuni medicinali possono venire usati regolarmente in associazione con altri medicinali. Se da un lato vige la presunzione che il richiedente dell'autorizzazione abbia preso in considerazione gli effetti di tali associazioni negli studi clinici, dall'altro non viene frequentemente imposto, né è opportuno, lo studio esaustivo, nella fase precedente l'autorizzazione, di tutte le possibili associazioni ammesse in termini generali dall'autorizzazione all'immissione in commercio. La valutazione scientifica può invece fondarsi in parte su un'estrapolazione a partire dai dati esistenti. In alcuni casi può essere opportuno raccogliere ulteriori evidenze cliniche successivamente all'autorizzazione per determinate associazioni specifiche, se tali studi possono chiarire un dubbio che non ha ancora trovato risposta. Tale approccio ha particolare valore se tali associazioni vengono usate, o ne è previsto l'uso, nella pratica medica quotidiana.
(7)
Nel corso degli studi clinici fondamentali effettuati prima del rilascio dell'autorizzazione può essere difficile raccogliere grandi numeri di soggetti che rappresentino tutte le diverse sottopopolazioni alle quali viene somministrato il medicinale. Tale aspetto può non pregiudicare a priori un rapporto rischio-beneficio complessivamente positivo al momento dell'autorizzazione. Però per alcune specifiche sottopopolazioni, per le quali sono stati avanzati dubbi sui benefici, può rendersi necessaria un'ulteriore convalida dell'efficacia mediante studi clinici appositamente mirati nella fase successiva all'autorizzazione.
(8)
In circostanze normali non esiste un obbligo normativo di monitorare a lungo termine l'efficacia dei medicinali nell'ambito della sorveglianza successiva all'autorizzazione, neanche per i medicinali autorizzati per patologie croniche. In molti casi gli effetti di un medicinale declinano nel tempo, il che impone di rivedere la terapia. Ciò però non pregiudica a priori il rapporto rischio-beneficio del medicinale e la valutazione dell'effetto benefico esercitato fino ad un certo punto temporale. In casi eccezionali andrebbero imposti studi successivi all'autorizzazione laddove una potenziale inefficacia a lungo termine possa suscitare dubbi sul fatto che il rapporto rischio-beneficio dell'intervento resti favorevole. Tale caso potrebbe applicarsi alle terapie innovative, nelle quali vige la presunzione che gli interventi andranno a modificare il decorso della malattia.
(9)
In situazioni eccezionali potrebbero venire imposti studi che riguardano la pratica medica quotidiana, laddove esista una chiara evidenza che i benefici di un medicinale, dimostrati nel corso di sperimentazioni cliniche controllate randomizzate, possano risentire in misura significativa delle condizioni d'uso vigenti nella realtà, o nei casi in cui il migliore approccio per trovare risposta ad un dubbio scientifico specifico consista nell'accedere a dati raccolti nel corso della pratica medica quotidiana. Inoltre, non è sempre possibile effettuare studi sull'efficacia protettiva dei vaccini. Quale alternativa si potrebbero usare stime dell'efficacia ottenute con studi prospettivi effettuati nel corso delle campagne di vaccinazione successivamente all'autorizzazione, al fine di ottenere una migliore conoscenza dell'effettiva capacità del vaccino di conferire una protezione a breve o a lungo termine.
(10)
Durante il ciclo di vita di un medicinale autorizzato possono intervenire cambiamenti significativi degli standard sanitari di diagnosi, cura o prevenzione di una patologia, facendo insorgere la necessità di riaprire il dibattito sul rapporto rischio-beneficio accertato del medicinale. La Corte di giustizia ha sentenziato che l'evoluzione del consenso all'interno della comunità medica in merito agli opportuni criteri di valutazione dell'effetto terapeutico di un medicinale può costituire un elemento concreto e oggettivo su cui basare la conclusione che il rapporto benefici/rischi del medicinale in questione sia negativo (3). Può di conseguenza diventare necessario fornire nuove prove dell'efficacia del medicinale per confermare che il rapporto rischio-beneficio è favorevole. Analogamente, si possono prospettare studi aggiuntivi se progressi nella comprensione della patologia o della farmacologia di un medicinale hanno fatto nascere dubbi sulla validità dei criteri usati per stabilire l'efficacia del medicinale al momento del rilascio dell'autorizzazione.
(11)
Per ottenere dati significativi è necessario garantire che la progettazione di uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione sia adatta a trovare soluzione ai dubbi scientifici che esso è chiamato a risolvere.
(12)
Le autorità competenti possono imporre obblighi al fine di accertare o confermare l'efficacia di un medicinale per uso umano nel contesto di un'autorizzazione all'immissione al commercio soggetta a determinate condizioni e/o rilasciata in circostanze eccezionali, o quando essa sia il risultato di una procedura esperita a termini degli articoli 31 e 107 decies della direttiva 2001/83/CE o dell'articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004. Inoltre i titolari di un'autorizzazione all'immissione in commercio per un medicinale per terapie avanzate o di un medicinale per uso pediatrico possono dover sottostare a specifiche disposizioni per garantire il monitoraggio successivo dell'efficacia. Ne consegue che è necessario effettuare uno studio sull'efficacia successivamente all'autorizzazione. La necessità di tale studio va valutata nel contesto delle procedure sopraindicate e a prescindere dalle specifiche situazioni e circostanze menzionate nel presente regolamento,
HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
Articolo 1
1. Le autorità nazionali competenti, l'Agenzia europea per i medicinali o la Commissione europea possono imporre al titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione in conformità all'articolo 21 bis, lettera f) e all'articolo 22 bis, paragrafo 1, lettera b) della direttiva 2001/83/CE, nonché all'articolo 9, paragrafo 4, lettera c quater) e all'articolo 10 bis, paragrafo 1, lettera b) del regolamento (CE) n. 726/2004:
a)
se sono state identificate problematiche relative ad alcuni aspetti dell'efficacia del medicinale che possono essere risolte solo dopo l'immissione in commercio del medicinale;
b)
se la comprensione della patologia, della metodologia clinica o dell'uso del medicinale in condizioni reali indicano che le precedenti valutazioni di efficacia possano dover essere riviste in misura significativa.
2. Le autorità nazionali competenti, l'Agenzia europea per i medicinali o la Commissione applicano il paragrafo 1 solo in presenza di uno o più tra i casi seguenti:
a)
una valutazione iniziale di efficacia fondata su end-point surrogati, tale da richiedere la verifica dell'impatto dell'intervento sull'esito clinico o sul progredire della patologia o la conferma dei precedenti presupposti in materia di efficacia;
b)
nel caso di medicinali usati in associazione con altri medicinali, se sono necessari ulteriori dati sull'efficacia per chiarire dubbi che non erano stati affrontati quando era stato autorizzato il medicinale;
c)
dubbi sull'efficacia del medicinale in alcune sottopopolazioni che non era possibile risolvere prima dell'autorizzazione all'immissione in commercio e che impongono di raccogliere ulteriori evidenze cliniche;
d)
potenziale inefficacia a lungo termine, tale da suscitare dubbi sul fatto che il rapporto rischio-beneficio del medicinale resti favorevole;
e)
se i benefici del medicinale dimostrati nel corso di sperimentazioni cliniche possono risentire in misura significativa dell'uso del medicinale in condizioni reali o, nel caso dei vaccini, se non è stato possibile effettuare studi sull'efficacia della protezione;
f)
un cambiamento del modo di intendere gli standard sanitari di una patologia o la farmacologia di un prodotto, tale da richiedere prove aggiuntive della sua efficacia;
g)
nuovi fattori scientifici concreti e oggettivi tali da indurre a ritenere che le precedenti valutazioni di efficacia possano dover essere riviste in misura significativa.
3. Le situazioni esposte ai paragrafi 1 e 2 non pregiudicano l'imposizione al titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio dell'obbligo di effettuare uno studio sull'efficacia successivo all'autorizzazione nel contesto di qualsiasi situazione tra le seguenti:
a)
un'autorizzazione all'immissione in commercio soggetta a determinate condizioni a termini dell'articolo 14, paragrafo 7 del regolamento (CE) n. 726/2004;
b)
un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata in circostanze eccezionali e fatte salve determinate condizioni in forza dell'articolo 14, paragrafo 8 della direttiva (CE) n. 726/2004 o dell'articolo 22 della direttiva 2001/83/CE;
c)
un'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata per un medicinale per una terapia avanzata in forza dell'articolo 14 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio (4);
d)
l'uso pediatrico di un medicinale in conformità all'articolo 34, paragrafo 2 del regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio (5);
e)
una procedura esperita a termini degli articoli 31 o 107 decies della direttiva 2001/83/CE o dell'articolo 20 del regolamento (CE) n. 726/2004.
Articolo 2
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
Fatto a Bruxelles, il 3 febbraio 2014