DELEGIERTE VERORDNUNG (EU) Nr. 1252/2014 DER KOMMISSION
vom 28. Mai 2014
zur Ergänzung der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates hinsichtlich der Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe für Humanarzneimittel
(Text von Bedeutung für den EWR)
DIE EUROPÄISCHE KOMMISSION -
gestützt auf den Vertrag über die Arbeitsweise der Europäischen Union,
gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel (1), insbesondere auf Artikel 47 Absatz 3,
in Erwägung nachstehender Gründe:
(1)
Alle in der Union hergestellten Wirkstoffe, auch für die Ausfuhr bestimmte Wirkstoffe, sollten nach den Grundsätzen und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe hergestellt werden, die derzeit in den von der Kommission veröffentlichten technischen Leitlinien zur Herstellung von Wirkstoffen dargelegt sind. Es ist erforderlich, die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe in einem bindenden Rechtsakt festzulegen.
(2)
Zur Förderung der Verwendung einheitlicher Standards auf weltweiter Ebene sollten die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe in Übereinstimmung mit den Leitlinien für Wirkstoffe der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung der technischen Anforderungen an die Zulassung von Humanarzneimitteln festgelegt werden.
(3)
Die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis sollten in Bezug auf alle Fragen, Tätigkeiten und Prozesse, die entscheidend für die Qualität von Wirkstoffen sind - wie Qualitätsmanagement, Personal, Räumlichkeiten und Ausrüstung, Dokumentation, Materialverwaltung, Produktion, prozessbegleitende Qualitätskontrollen, Verpackung, Kennzeichnung, Laborkontrollen, Rückgaben, Beschwerden und Rückrufe, Auftragsvergabe und Umverpackung - festgelegt werden. Um die Einhaltung dieser Grundsätze und Leitlinien sicherzustellen, sollten die Hersteller von Wirkstoffen verpflichtet werden, ein leistungsfähiges System für das Qualitätsmanagement in Bezug auf diese Stoffe einzurichten und anzuwenden.
(4)
Die Qualität eines Wirkstoffs kann durch Personal, das unter mangelhaften Hygienebedingungen mit ungeeigneter Kleidung arbeitet oder potenziell kontaminierende Tätigkeiten im Herstellungsbereich durchführt, beeinträchtigt werden. Dies sollte durch den jeweiligen Herstellungsvorgängen angemessene Verhaltensweisen in Bezug auf Hygiene- und Gesundheit verhindert werden. Diese Verhaltensweisen sollten in dem vom Hersteller des Wirkstoffs eingerichteten Qualitätsmanagementsystem vorgesehen sein.
(5)
Zur Gewährleistung einer angemessenen Qualität des Wirkstoffs ist es erforderlich, das Risiko einer Kontamination und Kreuzkontamination so gering wie möglich zu halten, indem für diesen Zweck konzipierte Einrichtungen, Herstellungsverfahren und Behälter genutzt sowie geeignete Kontaminationskontrollen durchgeführt werden.
(6)
Bei der Herstellung von für die menschliche Gesundheit schädlichen Wirkstoffen ist es besonders wichtig, Kreuzkontaminationen zu verhindern. Die Kontamination anderer Produkte mit stark sensibilisierenden Wirkstoffen könnte eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit darstellen, da die Exposition gegenüber diesen Stoffen sehr oft zur Entwicklung von Überempfindlichkeit und allergischen Reaktionen führt. Aus diesem Grund sollte die Herstellung solcher Wirkstoffe nur in gesonderten Herstellungsbereichen zulässig sein. Die Nutzung gesonderter Herstellungsbereiche kann außerdem für die Herstellung von Wirkstoffen erforderlich sein, die aufgrund ihrer Wirkstärke oder ihrer infektiösen oder toxischen Eigenschaften schädlich für die menschliche Gesundheit sein können. Bei diesen Stoffen sollte der Hersteller die Risiken für die menschliche Gesundheit und die Notwendigkeit gesonderter Herstellungsbereiche prüfen.
(7)
Um die Verfolgung, Ermittlung und Lösung potenzieller Qualitätsprobleme zu erleichtern und die Einhaltung der guten Herstellungspraxis zu überprüfen, sollte der Hersteller ausführliche schriftliche Aufzeichnungen über alle Prozesse führen, die er in Bezug auf die Herstellung von Wirkstoffen durchführt, einschließlich der Abweichungen von diesen Prozessen.
(8)
Um zu gewährleisten, dass Arzneimittel angemessenen Qualitäts-, Sicherheits- und Wirksamkeitsstandards entsprechen, und um die öffentliche Gesundheit zu schützen, sollten die Hersteller eines Wirkstoffs die Hersteller von Arzneimitteln, die diesen Wirkstoff verwenden, unverzüglich über etwaige Änderungen informieren, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen könnten.
(9)
Angemessene Verfahren für die Aufzeichnung und Untersuchung qualitätsbezogener Beschwerden sowie den Rückruf von Produkten sind erforderlich, um Qualitätsbedenken rasch zu begegnen und Wirkstoffe, die nicht den Qualitätsstandards entsprechen oder eine ernste Bedrohung für die öffentliche Gesundheit darstellen, vom Markt zu nehmen.
(10)
Überträgt der Hersteller des Wirkstoffs einen Teil des Herstellungsprozesses auf eine andere Partei, so ist es wichtig, die Zuständigkeiten dieser anderen Partei im Hinblick auf die Einhaltung der guten Herstellungspraxis und die Qualitätsmaßnahmen schriftlich klarzustellen.
(11)
Die Anwendung der guten Herstellungspraxis auf den Prozess der Umverpackung und der Neuetikettierung ist erforderlich, um zu vermeiden, dass Wirkstoffe falsch gekennzeichnet oder während des Prozesses kontaminiert werden -
HAT FOLGENDE VERORDNUNG ERLASSEN:
Artikel 1
Geltungsbereich
Diese Verordnung enthält die Grundsätze und Leitlinien der guten Herstellungspraxis für Wirkstoffe für Humanarzneimittel, einschließlich der Wirkstoffe, die für die Ausfuhr bestimmt sind.
Artikel 2
Definitionen
Für die Zwecke dieser Verordnung bezeichnet der Begriff
1.
„Herstellung“ jede Tätigkeit im Zusammenhang mit der Annahme von Materialien, der Herstellung, Verpackung, Umverpackung, Etikettierung, Neuetikettierung, Qualitätskontrolle, Freisetzung von Wirkstoffen bzw. jede Beteiligung daran sowie die damit verbundenen Kontrollen;
2.
„Ausgangsstoff für den Wirkstoff“ jeden Stoff, aus dem ein Wirkstoff hergestellt oder extrahiert wird;
3.
„Zwischenstoff“ jeden Stoff, der bei der Herstellung eines Wirkstoffs entsteht und zur weiteren Verarbeitung bestimmt ist;
4.
„Rohstoff“ jeden Stoff, jedes Reagens oder jedes Lösungsmittel, der bzw. das für die Verwendung bei der Herstellung eines Wirkstoffs bestimmt ist und aus dem der Wirkstoff nicht direkt hergestellt oder extrahiert wird.
Artikel 3
Qualitätsmanagement
(1) Hersteller von Wirkstoffen („Hersteller“) legen ein wirksames System für das Qualitätsmanagement in Bezug auf diese Stoffe während der von ihnen durchgeführten Herstellungstätigkeiten („Herstellungsvorgänge“) fest, setzen dieses um und dokumentieren es. Das System sorgt für eine aktive Beteiligung des Managements und des an der Herstellung beteiligten Personals.
Das System gewährleistet, dass die Wirkstoffe in Bezug auf ihre Qualität und Reinheit die gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen erfüllen.
Das System umfasst das Qualitätsrisikomanagement.
(2) Der Hersteller benennt eine von der Herstellungseinheit unabhängige Qualitätseinheit, die für die Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle zuständig ist.
(3) Der Hersteller führt regelmäßige interne Prüfungen durch und trifft Folgemaßnahmen in Bezug auf die Ergebnisse.
Artikel 4
Personal
(1) Der Hersteller gewährleistet, dass für die Durchführung und Überwachung der Herstellung von Wirkstoffen ausreichend Personal zur Verfügung steht, das aufgrund von Ausbildung, Schulung oder Erfahrung über die erforderlichen Qualifikationen verfügt.
(2) Das Personal verhält sich im Herstellungsbereich so, dass gute sanitäre und hygienische Verhältnisse gewährleistet sind. Keinen Zugang zum Herstellungsbereich erhält Personal, das
a)
an einer ansteckenden Krankheit leidet oder offene Wunden oder andere Hautkrankheiten an der freiliegenden Körperoberfläche hat, die die Qualität und Reinheit des Wirkstoffs beeinträchtigen könnten;
b)
Kleidung trägt, die sichtbar verschmutzt ist, den Wirkstoff nicht vor einer potenziellen Kontamination durch das Personal schützt oder das Personal nicht vor der Exposition gegenüber Wirkstoffen schützt, die eine potenzielle Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen;
c)
bei Betreten des Herstellungsbereichs Tätigkeiten durchführt, die den Wirkstoff kontaminieren oder seine Qualität anderweitig beeinträchtigen könnten.
Artikel 5
Gebäude und Einrichtungen
(1) Die Gebäude und Einrichtungen für die Herstellung von Wirkstoffen müssen so gelegen, konzipiert und gebaut sein, dass sie sich für die beabsichtigten Tätigkeiten eignen und Reinigung und Wartung erleichtert werden, wobei zu berücksichtigen ist, für welche Herstellungsart bzw. welche Schritte des Herstellungsprozesses die Gebäude und Einrichtungen genutzt werden.
Die Einrichtungen sowie der Materialfluss und der Durchgang von Personen in diesen Einrichtungen sind so zu konzipieren, dass gewährleistet ist, dass die verschiedenen Stoffe und Materialien getrennt gehalten werden und sich nicht gegenseitig kontaminieren.
(2) Die Gebäude sind ordnungsgemäß instand zu halten, zu reparieren und sauber zu halten.
(3) Stark sensibilisierende Wirkstoffe müssen in gesonderten Herstellungsbereichen hergestellt werden.
Bei der Durchführung von Herstellungstätigkeiten prüft der Hersteller die Notwendigkeit gesonderter Herstellungsbereiche für Wirkstoffe, die aufgrund ihrer Wirkstärke oder ihrer infektiösen oder toxischen Eigenschaften schädlich für die menschliche Gesundheit sein können. Bei dieser Prüfung wird das von diesen Wirkstoffen ausgehende Risiko für die menschliche Gesundheit bewertet, unter Berücksichtigung der Wirkstärke, Toxizität und Infektiosität des Wirkstoffs sowie der vorhandenen Verfahren zur Risikominderung. Die Prüfung wird schriftlich dokumentiert.
Ergibt die Prüfung, dass ein Risiko für die menschliche Gesundheit besteht, so wird der Wirkstoff in gesonderten Herstellungsbereichen hergestellt.
Artikel 6
Ausrüstung
(1) Die bei der Herstellung von Wirkstoffen verwendete Ausrüstung muss in Bezug auf ihren beabsichtigten Gebrauch sowie ihre Reinigung, Wartung und gegebenenfalls Hygienisierung angemessen konzipiert und angeordnet sein und die passende Größe aufweisen.
Die Ausrüstung ist so zu konzipieren und zu nutzen, dass die Oberflächen, die mit Rohstoffen, Ausgangsstoffen und Zwischenstoffen oder mit Wirkstoffen in Berührung kommen, die Qualität der verwendeten Rohstoffe, Ausgangsstoffe und Zwischenstoffe oder der Wirkstoffe nicht so weit verändern, dass sie nicht mehr den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen entsprechen.
(2) Der Hersteller legt schriftliche Verfahren für die Reinigung der Ausrüstung und der anschließenden Überprüfung ihrer Eignung zur Verwendung im Herstellungsprozess fest.
(3) Ausrüstung, die zum Kontrollieren, Wiegen, Messen, Überwachen und Prüfen verwendet wird und für die Sicherstellung der Qualität des Wirkstoffs von entscheidender Bedeutung ist, wird gemäß schriftlichen Verfahren und nach einem festgelegten Zeitplan kalibriert.
Artikel 7
Dokumentation und Aufzeichnungen
(1) Der Hersteller richtet ein Dokumentationssystem und schriftliche Verfahren in Bezug auf den Herstellungsprozess ein und unterhält diese.
Alle Dokumente im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess werden gemäß schriftlichen Verfahren erstellt, überarbeitet, genehmigt und verteilt.
Der Hersteller führt mindestens über folgende Elemente im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess Aufzeichnungen:
1.
Reinigung und Verwendung der Ausrüstung;
2.
Herkunft der Rohstoffe, der Ausgangsstoffe und der Zwischenstoffe;
3.
Kontrollen in Bezug auf die Rohstoffe, Ausgangsstoffe und die Zwischenstoffe;
4.
Verwendung von Rohstoffen, Ausgangsstoffen und Zwischenstoffen;
5.
Etikettierung der Wirkstoffe und des Verpackungsmaterials;
6.
Rahmenanweisungen für die Herstellung;
7.
Herstellung von Chargen und deren Kontrolle;
8.
Laborkontrollen.
Die Erstellung, Überarbeitung, Ersetzung und Rücknahme von Dokumenten im Zusammenhang mit dem Herstellungsprozess wird kontrolliert, und es werden Aufzeichnungen über die Überarbeitung, Ersetzung und Rücknahme geführt.
(2) Alle während des Herstellungsprozesses durchgeführten qualitätsbezogenen Tätigkeiten werden zum Zeitpunkt ihrer Durchführung aufgezeichnet. Jede Abweichung von den schriftlichen Verfahren gemäß Artikel 7 Absatz 1 wird dokumentiert und begründet. Abweichungen, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen oder dazu führen, dass er den Spezifikationen gemäß Artikel 12 Absatz 1 nicht mehr entspricht, werden untersucht, und die Ergebnisse dieser Untersuchung werden dokumentiert.
(3) Nach Durchführung der Herstellungs- und Kontrollvorgänge bewahrt der Hersteller alle Herstellungs- und Kontrollaufzeichnungen mindestens ein Jahr lang ab dem Verfallsdatum der Charge auf. Im Fall eines Wirkstoffs, für den Termine für erneute Tests vorgesehen sind, bewahrt der Hersteller die Aufzeichnungen mindestens drei Jahre lang auf, nachdem die gesamte Charge in Verkehr gebracht worden ist.
Artikel 8
Materialmanagement
(1) Der Hersteller legt schriftliche Verfahren zur Sicherstellung der Qualität des angelieferten Materials fest; diese umfassen folgende Elemente:
1.
Eingang;
2.
Identifizierung;
3.
Quarantäne;
4.
Lagerung;
5.
Behandlung;
6.
Probenahme;
7.
Prüfung;
8.
Genehmigung;
9.
Ablehnung.
(2) Der Hersteller muss über ein System für die Bewertung der Lieferanten von kritischen Materialien verfügen.
Artikel 9
Herstellungs- und Verfahrenskontrolle
(1) Die Herstellungsvorgänge werden Kontrollen unterzogen, um den Herstellungsprozess zu überwachen und anzupassen oder um zu überprüfen, ob der Wirkstoff den Spezifikationen für Qualität und Reinheit gemäß Artikel 12 Absatz 1 entspricht. Herstellungsvorgänge, die von entscheidender Bedeutung dafür sind, dass der Wirkstoff den Qualitätsanforderungen gemäß Artikel 12 Absatz 1 entspricht, werden unter Aufsicht qualifizierten Personals durchgeführt oder einer gleichwertigen Kontrolle unterzogen.
(2) Das Wiegen und Messen von Rohstoffen und Ausgangsstoffen wird mit Genauigkeit und in einer Weise durchgeführt, die die Verwendungstauglichkeit der Stoffe nicht beeinträchtigt.
(3) Die Herstellungsvorgänge, einschließlich Vorgänge nach der Reinigung der Zwischenstoffe oder des Wirkstoffs, werden in einer Weise durchgeführt, die verhindert, dass Rohstoffe, Ausgangsstoffe, Zwischenstoffe und Wirkstoffe durch andere Materialien kontaminiert werden.
Artikel 10
Verpackung und Etikettierung
(1) Behälter müssen einen angemessenen Schutz gegen die Verschlechterung oder die Kontamination des Wirkstoffs ab dem Zeitpunkt, zu dem der Wirkstoff verpackt wird, bis zu dem Zeitpunkt bieten, zu dem er bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet wird.
(2) Die Lagerung, das Bedrucken und die Verwendung von Etiketten auf der Verpackung von Wirkstoffen werden kontrolliert. Etikette müssen die für die Gewährleistung der Qualität des Wirkstoffs erforderlichen Informationen enthalten.
Artikel 11
Inverkehrbringen
Ein Wirkstoff wird erst dann in den Verkehr gebracht, wenn er von der Qualitätseinheit zum Verkauf freigegeben ist.
Artikel 12
Laborkontrollen
(1) Der Hersteller erstellt Spezifikationen für die Qualität und Reinheit der von ihm hergestellten Wirkstoffe sowie für die Rohstoffe, Ausgangsstoffe und Zwischenstoffe, die bei diesem Prozess verwendet werden.
(2) Zur Überprüfung der Einhaltung der Spezifikationen gemäß Absatz 1 werden Labortests durchgeführt.
Der Hersteller stellt für jede Charge eines Wirkstoffs Analysezertifikate aus, wenn dies angefordert wird von
a)
den zuständigen Behörden eines Mitgliedstaats;
b)
den Herstellern von Wirkstoffen, die direkt oder indirekt mit dem Wirkstoff zur weiteren Verarbeitung, Verpackung, Umverpackung, Etikettierung oder Neuetikettierung beliefert werden;
c)
Händlern und Maklern für Wirkstoffe;
d)
Herstellern von Arzneimitteln, die direkt oder indirekt mit dem Wirkstoff beliefert werden.
(3) Der Hersteller überwacht die Stabilität des Wirkstoffs anhand von Stabilitätsstudien. Verfalldaten oder Termine für die erneute Prüfung von Wirkstoffen werden auf der Grundlage einer Bewertung der Daten aus den Stabilitätsstudien festgelegt. Angemessen gekennzeichnete Proben des Wirkstoffs werden in Übereinstimmung mit einem auf der Grundlage der Haltbarkeitsdauer des Wirkstoffs erstellten Probenahmeplan aufbewahrt.
Artikel 13
Validierung
Der Hersteller erstellt ein Konzept für die Validierung derjenigen Prozesse und Verfahren, die von entscheidender Bedeutung dafür sind, dass der Wirkstoff den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Qualitäts- und Reinheitsspezifikationen entspricht, und setzt dieses um.
Artikel 14
Kontrolle bei Änderungen
(1) Bevor der Hersteller Änderungen des Herstellungsprozesses vornimmt, die Auswirkungen auf Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs haben könnten, bewertet er die möglichen Auswirkungen dieser Änderungen auf die Qualität des Wirkstoffs.
(2) Änderungen des Herstellungsprozesses, die die Qualität des Wirkstoffs beeinträchtigen, werden nicht durchgeführt.
(3) Der Hersteller eines Wirkstoffs unterrichtet die Hersteller von Arzneimitteln, die er mit dem Wirkstoff beliefert, unverzüglich über alle Änderungen des Herstellungsprozesses, die Auswirkungen auf die Qualität des Wirkstoffs haben könnten.
Artikel 15
Ablehnung und Rücksendung
(1) Chargen mit Wirkstoffen und Zwischenstoffen, die den gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Spezifikationen nicht entsprechen, werden abgelehnt, entsprechend gekennzeichnet und in Quarantäne gestellt.
(2) Hersteller, die abgelehnte Chargen eines Wirkstoffs, die nicht den Spezifikationen entsprechen, aufbereiten oder nachbessern oder die Rohstoffe und Lösungsmittel für die erneute Verwendung im Herstellungsprozess rückgewinnen, wenden die Verfahren gemäß Artikel 7 Absatz 1 an und führen angemessene Kontrollen durch, um zu gewährleisten, dass
a)
der aufbereitete oder nachgebesserte Wirkstoff die gemäß Artikel 12 Absatz 1 festgelegten Qualitätsanforderungen erfüllt;
b)
die rückgewonnenen Rohstoffe und Lösungsmittel für ihre beabsichtigte Verwendung im Herstellungsprozess geeignet sind.
(3) Zurückgesendete Wirkstoffe werden als solche gekennzeichnet und in Quarantäne gestellt.
Artikel 16
Beschwerden und Rückrufe
(1) Der Hersteller zeichnet alle qualitätsbezogenen Beschwerden auf und geht diesen nach.
(2) Der Hersteller legt Verfahren für den Rückruf von Wirkstoffen vom Markt fest.
(3) Stellt der zurückgerufene Wirkstoff eine ernste Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, so teilt der Hersteller dies den zuständigen Behörden unverzüglich mit.
Artikel 17
Auftragsfertigung
(1) Soll ein Herstellungsvorgang oder ein damit verbundener Vorgang im Auftrag des Herstellers des Wirkstoffs von einer anderen Partei („der Auftragshersteller“) durchgeführt werden, ist hierüber ein schriftlichen Vertrag zu schließen.
In dem Vertrag sind die Pflichten des Auftragsherstellers in Bezug auf die gute Herstellungspraxis genau festgelegt.
(2) Der Hersteller des Wirkstoffs überprüft, ob die von einem Auftragshersteller durchgeführten Tätigkeiten im Einklang mit der guten Herstellungspraxis stehen.
(3) Ein Herstellungsvorgang oder ein damit verbundener Vorgang, der einem Auftragshersteller übertragen wurde, darf nicht ohne die schriftliche Zustimmung des Herstellers des Wirkstoffs im Unterauftrag an einen Dritten vergeben werden.
Artikel 18
Umverpackung
Wird der Wirkstoff von einem Hersteller in einen Behälter umverpackt, der sich vom ursprünglichen Behälter hinsichtlich Volumen, Produktionsmaterial oder Lichtdurchlässigkeit unterscheidet, so führt der Hersteller Stabilitätsstudien für den Wirkstoff durch und legt auf der Grundlage dieser Studien ein Verfalldatum oder ein Datum für die erneute Prüfung des Wirkstoffs fest.
Artikel 19
Inkrafttreten
Diese Verordnung tritt am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
Sie gilt ab dem 25. Mai 2014.
Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.
Brüssel, den 28. Mai 2014
REGOLAMENTO DELEGATO (UE) N. 1252/2014 DELLA COMMISSIONE
del 28 maggio 2014
che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, per quanto concerne i principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive dei medicinali per uso umano
(Testo rilevante ai fini del SEE)
LA COMMISSIONE EUROPEA,
visto il trattato sul funzionamento dell'Unione europea,
vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano (1), in particolare l'articolo 47, terzo comma,
considerando quanto segue:
(1)
Tutte le sostanze attive fabbricate nell'Unione, comprese quelle destinate all'esportazione, dovrebbero essere fabbricate in conformità ai principi e agli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive, attualmente contenuti negli orientamenti tecnici sulla fabbricazione di sostanze attive pubblicati dalla Commissione. È necessario che i principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive siano stabiliti in un atto giuridicamente vincolante.
(2)
Al fine di promuovere l'uso di norme armonizzate a livello mondiale, è opportuno che i principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive siano stabiliti in linea con gli orientamenti sulle sostanze attive definiti dalla conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione di medicinali per uso umano.
(3)
I principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive dovrebbero essere definiti per quanto riguarda ogni aspetto, operazione e processo che risulti fondamentale ai fini della determinazione della qualità delle sostanze attive, ad esempio in materia di gestione della qualità, personale, locali e attrezzature, documentazione, gestione dei materiali, produzione, controlli di qualità nel corso della fabbricazione, imballaggio, etichettatura, controlli di laboratorio, resi, reclami e richiami, subappalto e riconfezionamento. Per garantire il rispetto di tali principi e orientamenti, i fabbricanti di sostanze attive dovrebbero essere tenuti a istituire e ad attuare un sistema efficace di gestione della qualità di tali sostanze.
(4)
Personale operante in condizioni insalubri, che indossi abbigliamento inidoneo o che svolga attività potenzialmente contaminanti nell'area di fabbricazione può compromettere la qualità della sostanza attiva. Ciò andrebbe evitato mediante pratiche igienico-sanitarie consone alle operazioni di fabbricazione svolte. Queste pratiche dovrebbero essere previste nel sistema di gestione della qualità istituito dal fabbricante della sostanza attiva.
(5)
Per garantire una qualità adeguata della sostanza attiva, è necessario ridurre al minimo la potenziale contaminazione e la contaminazione incrociata imponendo l'uso di impianti, processi di produzione e contenitori appositamente progettati e prescrivendo inoltre adeguati controlli della contaminazione.
(6)
È particolarmente importante prevenire la contaminazione incrociata nella produzione di sostanze attive nocive per la salute umana. La contaminazione di altri prodotti dovuta a sostanze attive altamente sensibilizzanti potrebbe costituire una grave minaccia per la salute pubblica in quanto molto spesso l'esposizione a tali sostanze determina lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità e allergiche. Per questo motivo, la fabbricazione di tali sostanze attive dovrebbe essere consentita unicamente in aree di produzione separate. L'impiego di aree di produzione separate può essere necessario anche per la produzione di sostanze attive potenzialmente nocive per la salute umana a causa della loro potenza o della loro natura infettiva o tossica. Nel caso di tali sostanze il fabbricante dovrebbe effettuare una valutazione dei rischi per la salute umana e della necessità di aree di produzione separate.
(7)
Per agevolare la tracciabilità, l'individuazione e la risoluzione dei potenziali problemi di qualità e per verificare la conformità alle buone prassi di fabbricazione, il fabbricante dovrebbe conservare le registrazioni scritte dettagliate di tutti i processi di fabbricazione delle sostanze attive da lui eseguiti, compresi gli scostamenti da tali processi.
(8)
Per garantire livelli di qualità, sicurezza ed efficacia adeguati dei medicinali e per tutelare la salute pubblica, i fabbricanti di una sostanza attiva dovrebbero comunicare senza indugio ai fabbricanti di medicinali che impiegano tale sostanza attiva ogni eventuale modifica suscettibile di incidere sulla qualità di tale sostanza.
(9)
È necessario disporre di procedure adeguate che consentano di registrare e di esaminare i reclami attinenti alla qualità e di effettuare i richiami di prodotti in modo da affrontare con rapidità problemi inerenti alla qualità e da eliminare dal mercato le sostanze attive che non soddisfano i requisiti di qualità o costituiscono una grave minaccia per la salute pubblica.
(10)
Nel caso in cui il fabbricante della sostanza attiva affidi una parte qualsiasi della fabbricazione a un altro soggetto, è importante chiarire per iscritto le responsabilità di tale altro soggetto relativamente al rispetto delle buone prassi di fabbricazione e delle misure di qualità.
(11)
È necessario applicare buone prassi di fabbricazione al processo di riconfezionamento e rietichettatura per evitare l'errata etichettatura o la contaminazione delle sostanze attive nel corso del processo,
HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:
Articolo 1
Campo di applicazione
Il presente regolamento stabilisce i principi e gli orientamenti sulle buone prassi di fabbricazione delle sostanze attive dei medicinali per uso umano, comprese le sostanze attive destinate all'esportazione.
Articolo 2
Definizioni
Ai fini del presente regolamento si intende per:
1) «fabbricazione»: qualsiasi operazione completa o parziale di ricevimento dei materiali, produzione, imballaggio, riconfezionamento, etichettatura, rietichettatura, controllo di qualità o rilascio di sostanze attive, nonché i relativi controlli;
2) «materiale di partenza per sostanze attive»: ogni sostanza a partire dalla quale viene fabbricata o estratta una sostanza attiva;
3) «intermedio di sostanze attive»: sostanza ottenuta durante la produzione di una sostanza attiva e destinata ad ulteriore trasformazione;
4) «materia prima»: tutte le sostanze, tutti i reagenti o tutti i solventi destinati a essere impiegati nella produzione di una sostanza attiva e a partire dai quali la sostanza attiva non è direttamente fabbricata o estratta.
Articolo 3
Gestione della qualità
1. Il fabbricante di sostanze attive («il fabbricante») definisce, documenta e attua un sistema efficace per gestire la qualità di tali sostanze durante le operazioni di fabbricazione che il fabbricante medesimo effettua («il processo di fabbricazione»). Il sistema prevede la partecipazione attiva dei dirigenti e del personale addetto alla fabbricazione.
Il sistema garantisce la conformità delle sostanze attive alle rispettive specifiche di qualità e purezza stabilite conformemente all'articolo 12, paragrafo 1.
Il sistema comprende la gestione dei rischi per la qualità.
2. Il fabbricante designa un'unità qualità, indipendente dall'unità di produzione: essa è responsabile dell'assicurazione della qualità e del controllo di qualità.
3. Il fabbricante effettua periodicamente audit interni e dà seguito ai relativi risultati.
Articolo 4
Personale
1. Il fabbricante garantisce l'adeguatezza numerica dell'organico in possesso delle qualifiche necessarie, acquisite attraverso l'istruzione, la formazione o l'esperienza, per l'esecuzione e il controllo della fabbricazione delle sostanze attive.
2. Il personale segue buone norme igienico-sanitarie nell'area di fabbricazione. Il personale non ha accesso all'area di fabbricazione se:
a)
è affetto da una malattia infettiva o presenta lesioni o altre condizioni dermatologiche in sedi esposte che potrebbero incidere negativamente sulla qualità e sulla purezza della sostanza attiva;
b)
indossa indumenti che sono visibilmente sporchi o non proteggono la sostanza attiva dalla potenziale contaminazione derivante dal personale o non proteggono il personale dall'esposizione a sostanze attive potenzialmente nocive per la salute umana;
c)
al momento dell'ingresso nell'area di fabbricazione sta svolgendo attività che potrebbero contaminare o comunque compromettere la qualità della sostanza attiva.
Articolo 5
Edifici e impianti
1. L'ubicazione, la progettazione e la costruzione degli edifici e degli impianti utilizzati nella fabbricazione di sostanze attive è adeguata alle operazioni previste e facilita la pulizia e la manutenzione tenuto conto del tipo e della fase di fabbricazione per cui e durante cui gli edifici e gli impianti sono utilizzati.
Gli impianti e il flusso di personale e materiali all'interno degli impianti sono concepiti in modo da garantire che le diverse sostanze e i diversi materiali vengano tenuti separati e non si contaminino reciprocamente.
2. Gli edifici sono sottoposti a una corretta manutenzione e riparazione e mantenuti in buono stato di pulizia.
3. Le sostanze attive altamente sensibilizzanti sono prodotte in aree di produzione separate.
Nello svolgimento delle operazioni di produzione il fabbricante valuta la necessità di aree di produzione separate per altre sostanze attive potenzialmente nocive per la salute umana a causa della loro potenza o della loro natura infettiva o tossica. La valutazione riguarda il rischio che tali sostanze attive rappresentano per la salute umana tenendo conto della potenza, tossicità, infettività della sostanza attiva e delle procedure di riduzione del rischio in essere. La valutazione è documentata per iscritto.
Qualora la valutazione dimostri l'esistenza di un rischio di effetti nocivi per la salute umana, la sostanza attiva è prodotta in aree di produzione separate.
Articolo 6
Attrezzature
1. La progettazione, le dimensioni e l'ubicazione delle attrezzature utilizzate nella fabbricazione di sostanze attive sono adeguate rispetto all'impiego previsto, alla pulizia, alla manutenzione e, se del caso, all'igienizzazione.
Per costruzione e funzionamento le attrezzature sono tali che le superfici che vengono a contatto con materie prime, con materiali di partenza per sostanze attive, con intermedi di sostanze attive o con sostanze attive non alterano la qualità delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive, degli intermedi di sostanze attive o delle sostanze attive tanto da renderli non più conformi alle specifiche stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1.
2. Il fabbricante stabilisce per iscritto le procedure per la pulizia delle attrezzature e la successiva verifica della loro idoneità a essere utilizzate nel processo di fabbricazione.
3. Le attrezzature di controllo, pesatura, misura, monitoraggio e prova fondamentali per garantire la qualità della sostanza attiva sono tarate secondo procedure scritte e un calendario stabilito.
Articolo 7
Documentazione e registrazioni
1. Il fabbricante istituisce e aggiorna un sistema di documentazione e procedure scritte relative al processo di fabbricazione.
Tutti i documenti riguardanti il processo di fabbricazione sono preparati, rivisti, approvati e distribuiti conformemente a procedure scritte.
Il fabbricante conserva le registrazioni riguardanti almeno i seguenti elementi del processo di fabbricazione:
1)
pulizia e uso delle attrezzature;
2)
origine delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive e degli intermedi di sostanze attive;
3)
controlli delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive e degli intermedi di sostanze attive;
4)
impiego delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive e degli intermedi di sostanze attive;
5)
etichettatura delle sostanze attive e dei materiali di imballaggio;
6)
istruzioni generali di produzione;
7)
produzione in lotti e controllo;
8)
controlli di laboratorio.
La pubblicazione, la revisione, la sostituzione e la revoca dei documenti relativi al processo di fabbricazione sono soggette a controllo e viene tenuta traccia della loro revisione, sostituzione e revoca.
2. Tutte le attività attinenti alla qualità, svolte nel corso del processo di produzione, sono registrate all'atto del loro espletamento. Eventuali scostamenti dalle procedure scritte di cui all'articolo 7, paragrafo 1, sono documentati e spiegati. Gli scostamenti che incidono sulla qualità della sostanza attiva o che impediscono alla sostanza attiva di soddisfare le specifiche di cui all'articolo 12, paragrafo 1, sono oggetto di indagine; l'indagine e le relative conclusioni sono documentate.
3. Al termine delle operazioni di produzione e di controllo il fabbricante conserva tutte le registrazioni relative alla produzione e ai controlli per almeno un anno dalla data di scadenza del lotto. Nel caso di una sostanza attiva con date di re-test, il fabbricante conserva le registrazioni per almeno tre anni dall'avvenuta immissione in commercio dell'intero lotto.
Articolo 8
Gestione dei materiali
1. Il fabbricante dispone di procedure scritte atte a garantire la qualità dei materiali in entrata. Esse riguardano i seguenti elementi:
1)
ricezione;
2)
identificazione;
3)
quarantena;
4)
conservazione;
5)
manipolazione;
6)
campionamento;
7)
prove;
8)
approvazione;
9)
respingimento.
2. Il fabbricante dispone di un sistema atto a valutare i fornitori di materiali critici.
Articolo 9
Produzione e controllo in fase di fabbricazione
1. Le operazioni di produzione sono soggette a controlli per monitorare e adattare il processo di produzione o per verificare la conformità della sostanza attiva alle specifiche di qualità e purezza di cui all'articolo 12, paragrafo 1. Le operazioni di produzione fondamentali per garantire la conformità della sostanza attiva alle specifiche di qualità di cui all'articolo 12, paragrafo 1, sono eseguite sotto la sorveglianza visiva di personale qualificato o sono oggetto di un controllo equivalente.
2. La pesatura e la misurazione delle materie prime e dei materiali di partenza per sostanze attive sono accurate e sono effettuate in modo da non incidere sulla loro idoneità all'uso.
3. Le operazioni di produzione, compresa ogni operazione successiva alla purificazione degli intermedi di sostanze attive o della sostanza attiva, sono condotte in modo da prevenire la contaminazione, a opera di altri materiali, delle materie prime, dei materiali di partenza per sostanze attive, degli intermedi di sostanze attive e delle sostanze attive.
Articolo 10
Imballaggio ed etichettatura
1. I contenitori forniscono una protezione adeguata dal deterioramento o dalla contaminazione della sostanza attiva dal momento in cui la sostanza attiva è imballata fino al momento in cui viene utilizzata per la fabbricazione di medicinali.
2. La conservazione, la stampa e l'utilizzo di etichette sull'imballaggio delle sostanze attive sono sottoposti a controllo. Le etichette contengono le informazioni necessarie a garantire la qualità della sostanza attiva.
Articolo 11
Immissione in commercio
Una sostanza attiva può essere immessa in commercio solo una volta che sia stata destinata alla vendita dall'unità qualità.
Articolo 12
Controlli di laboratorio
1. Il fabbricante stabilisce le specifiche di qualità e purezza per le sostanze attive che fabbrica e per le materie prime, i materiali di partenza per sostanze attive e gli intermedi di sostanze attive utilizzati in tale processo.
2. Per la verifica della conformità alle specifiche di cui al paragrafo 1 sono effettuate prove di laboratorio.
Per ciascun lotto di sostanza attiva il fabbricante rilascia certificati di analisi su richiesta:
a)
delle autorità competenti di uno Stato membro;
b)
dei fabbricanti di sostanze attive che vengono riforniti direttamente o indirettamente della sostanza attiva in vista di un'ulteriore trasformazione, dell'imballaggio, del riconfezionamento, dell'etichettatura o rietichettatura della sostanza attiva;
c)
dei distributori e degli intermediari di sostanze attive;
d)
dei fabbricanti di medicinali che vengono riforniti direttamente o indirettamente della sostanza attiva.
3. Il fabbricante effettua il monitoraggio della stabilità della sostanza attiva attraverso studi di stabilità. Le date di scadenza o di re-test delle sostanze attive sono stabilite sulla base di una valutazione dei dati desunti dagli studi di stabilità. Campioni opportunamente identificati della sostanza attiva sono conservati secondo un piano di campionamento elaborato sulla base del periodo di stabilità della sostanza attiva.
Articolo 13
Convalida
Il fabbricante istituisce e attua una politica di convalida dei processi e delle procedure fondamentali a garantire che la sostanza attiva soddisfi le specifiche di qualità e di purezza stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1.
Articolo 14
Controllo delle modifiche
1. Prima di introdurre modifiche del processo di fabbricazione suscettibili di incidere sulla produzione e sul controllo della sostanza attiva il fabbricante ne valuta il potenziale impatto sulla qualità della sostanza attiva stessa.
2. Non vengono introdotte modifiche del processo di fabbricazione che incidono negativamente sulla qualità della sostanza attiva.
3. Il fabbricante di una sostanza attiva notifica senza indugio ogni modifica del processo di fabbricazione suscettibile di incidere sulla qualità della sostanza attiva ai fabbricanti di medicinali cui fornisce la sostanza attiva.
Articolo 15
Respinti e resi
1. I lotti delle sostanze attive e degli intermedi di sostanze attive non conformi alle specifiche stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1 sono respinti, etichettati come tali e posti in quarantena.
2. Il fabbricante che ricondiziona o rilavora i lotti respinti di una sostanza attiva non conformi alle specifiche o che recupera le materie prime e i solventi per un reimpiego nel processo di fabbricazione segue le procedure stabilite a norma dell'articolo 7, paragrafo 1, ed effettua gli opportuni controlli per garantire che:
a)
la sostanza attiva ricondizionata o rilavorata soddisfi le specifiche di qualità stabilite a norma dell'articolo 12, paragrafo 1;
b)
le materie prime e i solventi recuperati siano adeguati all'uso previsto nel processo di fabbricazione.
3. Le sostanze attive rese sono identificate come tali e poste in quarantena.
Articolo 16
Reclami e richiami
1. Il fabbricante registra ed esamina tutti i reclami attinenti alla qualità.
2. Il fabbricante stabilisce procedure per il richiamo di sostanze attive dal mercato.
3. Nel caso in cui la sostanza attiva richiamata costituisca una grave minaccia per la salute pubblica, il fabbricante informa senza indugio le autorità competenti.
Articolo 17
Produzione a contratto
1. Un'operazione di fabbricazione o un'operazione ad essa collegata, destinata a essere eseguita da un altro soggetto («il produttore a contratto») per conto del fabbricante della sostanza attiva, è oggetto di un contratto scritto.
Il contratto definisce chiaramente le responsabilità del produttore a contratto per quanto concerne le buone prassi di fabbricazione.
2. Il fabbricante della sostanza attiva controlla che le operazioni eseguite dal produttore a contratto siano conformi alle buone prassi di fabbricazione.
3. Un'operazione di fabbricazione o un'operazione ad essa collegata, affidata a un produttore a contratto, non può essere subappaltata a terzi senza il consenso scritto del fabbricante della sostanza attiva.
Articolo 18
Riconfezionamento
Il fabbricante, qualora riconfezioni la sostanza attiva in un contenitore che differisce da quello originario per quanto riguarda il volume, il materiale di cui è fatto o l'opacità alla luce, conduce studi di stabilità della sostanza attiva e sulla base di tali studi stabilisce una data di scadenza o di re-test per tale sostanza.
Articolo 19
Entrata in vigore
Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
Esso si applica a decorrere dal 25 maggio 2015.
Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.
Fatto a Bruxelles, il 28 maggio 2014