EUROPA-PARLAMENTETS OG RÅDETS FORORDNING (EU) Nr. 536/2014
af 16. april 2014
om kliniske forsøg med humanmedicinske lægemidler og om ophævelse af direktiv 2001/20/EF
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde, særlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c),
under henvisning til forslag fra Europa-Kommissionen,
efter fremsendelse af udkast til lovgivningsmæssig retsakt til de nationale parlamenter,
under henvisning til udtalelse fra Det Europæiske Økonomiske og Sociale Udvalg (1),
efter høring af Regionsudvalget,
efter den almindelige lovgivningsprocedure (2), og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
I et klinisk forsøg bør forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende beskyttes, og de genererede data bør være pålidelige og robuste. Forsøgspersonernes interesser bør altid prioriteres højere end alle andre interesser.
(2)
For at give mulighed for uafhængig kontrol med, om disse principper overholdes, bør et klinisk forsøg være betinget af en forhåndsgodkendelse.
(3)
Den nuværende definition af et klinisk forsøg, som findes i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 (3), bør præciseres. Med henblik herpå bør begrebet klinisk forsøg defineres mere præcist ved at indføre det bredere begreb »klinisk undersøgelse«, som det kliniske forsøg er en kategori af. Denne kategori bør fastlægges på grundlag af specifikke kriterier. Denne fremgangsmåde tager behørigt hensyn til internationale retningslinjer og er i overensstemmelse med EU-lovgivningen om lægemidler, som bygger på opdelingen mellem »klinisk forsøg« og »ikke-interventionsundersøgelse«.
(4)
Direktiv 2001/20/EF har til formål at forenkle og harmonisere de administrative bestemmelser vedrørende kliniske forsøg i Unionen. Erfaringen viser dog, at en harmoniseret tilgang til regulering af kliniske forsøg kun er blevet delvist gennemført. Dette gør det særligt vanskeligt at gennemføre et givent klinisk forsøg i flere medlemsstater. Den videnskabelige udvikling viser imidlertid, at fremtidige kliniske forsøg i højere grad vil være målrettet særlige patientpopulationer, såsom undergrupper, der identificeres gennem genominformation. For at kunne medtage et tilstrækkeligt antal patienter i sådanne kliniske forsøg kan det være nødvendigt at inddrage mange eller alle medlemsstater. De nye procedurer for godkendelse af kliniske forsøg bør tilskynde til, at så mange medlemsstater som muligt inddrages. For at forenkle procedurerne for indgivelse af et ansøgningsdossier vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg bør de mange fremlæggelser af stort set identiske oplysninger undgås og erstattes af indgivelse af ét ansøgningsdossier til alle de berørte medlemsstater via en fælles portal for indgivelse af ansøgninger. Eftersom kliniske forsøg udført i en enkelt medlemsstat også er vigtige for den europæiske kliniske forskning, bør ansøgningsdossieret for sådanne kliniske forsøg også indgives via EU-portalen.
(5)
For så vidt angår direktiv 2001/20/EF, indikerer erfaringerne ligeledes, at det vil være til fordel for sponsorer og investigatorer, at forslaget får form af en forordning, f.eks. i forbindelse med kliniske forsøg, der gennemføres i mere end én medlemsstat, idet de direkte vil kunne stole på dets bestemmelser, men også i forbindelse med sikkerhedsindberetningen og mærkningen af forsøgslægemidler. Forskelle imellem de forskellige medlemsstaters tilgange vil dermed blive holdt på et minimum.
(6)
De berørte medlemsstater bør samarbejde ved vurderingen af en anmodning om godkendelse af et klinisk forsøg. Dette samarbejde bør ikke omfatte aspekter af egentlig national karakter, såsom informeret samtykke.
(7)
For at undgå administrative forsinkelser i forbindelse med påbegyndelse af et klinisk forsøg bør den procedure, der skal anvendes, være fleksibel og effektiv, uden at patientsikkerheden eller folkesundheden kompromitteres.
(8)
Fristerne for vurdering af et ansøgningsdossier for kliniske forsøg skal være tilstrækkelige til, at man kan vurdere dokumentationen, samtidig med at det sikres, at der er hurtig adgang til nye, innovative behandlinger, og at EU forbliver et attraktivt sted for gennemførelse af kliniske forsøg. På denne baggrund indførte direktiv 2001/20/EF begrebet stiltiende godkendelse. Dette begreb bør opretholdes for at sikre, at tidsfristerne overholdes. I tilfælde af en krise på folkesundhedsområdet bør medlemsstaterne have mulighed for hurtigt at vurdere og godkende en ansøgning om et klinisk forsøg. Der bør derfor ikke fastsættes nogen minimumsfrister for godkendelse.
(9)
Kliniske forsøg i forbindelse med udvikling af lægemidler til sjældne sygdomme som defineret i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 141/2000 (4) samt lægemidler rettet mod forsøgspersoner, der er ramt af alvorlige, invaliderende og ofte livstruende sygdomme, som højst rammer én person ud af 50 000 i Unionen (ultra-sjældne sygdomme), bør fremmes.
(10)
Medlemsstaterne bør effektivt vurdere alle ansøgninger om kliniske forsøg inden for de anførte frister. En hurtig, men dog dybdegående, vurdering er særlig vigtig for kliniske forsøg vedrørende sygdomme, som er alvorligt invaliderende og/eller er livstruende, og for hvilke behandlingsmuligheder og ekspertise er begrænsede eller ikke-eksisterende, som det er tilfældet med sjældne og ultra-sjældne sygdomme.
(11)
Risikoen for forsøgspersoners sikkerhed i et klinisk forsøg stammer hovedsagelig fra to kilder: forsøgslægemidlet og interventionen. Mange kliniske forsøg indebærer imidlertid kun en minimal risiko for forsøgspersoners sikkerhed i forhold til normal klinisk praksis. Dette er især tilfældet, når forsøgslægemidlet er omfattet af en markedsføringstilladelse, dvs. at kvalitet, sikkerhed og effekt allerede er blevet vurderet under proceduren for markedsføringstilladelse, eller, hvis lægemidlet ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene for markedsføringstilladelsen, at denne anvendelse er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for lægemidlets sikkerhed og effekt, og hvor interventionen kun medfører en meget begrænset ekstra risiko i forhold til normal klinisk praksis. Disse »kliniske lav-interventionsforsøg« har ofte afgørende betydning for vurderingen af standardbehandlinger og -diagnoser og optimerer dermed anvendelsen af lægemidler og bidrager således til et højt folkesundhedsniveau. Disse kliniske forsøg bør være underlagt mindre strenge regler, hvad angår monitorering, krav om indholdet af masterfilen og sporbarheden af forsøgslægemidler. For at sikre forsøgspersoners sikkerhed bør de imidlertid være underlagt den samme ansøgningsprocedure som andre kliniske forsøg. Den offentliggjorte videnskabelige evidens til understøttelse af sikkerheden ved og effekten af et forsøgslægemiddel, der ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, kunne omfatte data af høj kvalitet, der er offentliggjort i artikler i videnskabelige tidsskrifter, samt nationale, regionale eller institutionelle behandlingsprotokoller, rapporter om medicinsk teknologivurdering eller anden passende evidens.
(12)
Rådet under Organisationen for Økonomisk Samarbejde og Udviklings (OECD) »Recommendation on the Governance of Clinical Trials« af 10. december 2012 indførte forskellige risikokategorier i forbindelse med kliniske forsøg. Disse risikokategorier er kompatible med kategorierne af kliniske forsøg fastsat i denne forordning, idet OECD's kategorier A og B(1) svarer til definitionen af et lav-interventionsforsøg i henhold til denne forordning, og OECD's kategorier B(2) og C svarer til definitionen af et klinisk forsøg i henhold til denne forordning.
(13)
Vurderingen af ansøgningen om et klinisk forsøg bør navnlig tage hensyn til den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden (»relevans«) og risikoen og ulemperne for forsøgspersonen. Med hensyn til relevansen bør forskellige aspekter tages i betragtning, herunder om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de kontrolmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere lægemidler og godkende markedsføringen heraf, samt om surrogatendepunkterne, når disse anvendes, er begrundede.
(14)
Medmindre andet begrundes i forsøgsprotokollen, bør de forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, være repræsentative for de befolkningsgrupper, f.eks. køn og aldersgrupper, der sandsynligvis vil anvende det lægemiddel, som testes i det kliniske forsøg.
(15)
Med henblik på at forbedre de tilgængelige behandlinger for sårbare grupper, såsom skrøbelige eller ældre personer, personer, der lider af flere kroniske lidelser, og personer, der er ramt af psykiske lidelser, bør lægemidler, der sandsynligvis har væsentlig klinisk værdi, undersøges fuldt ud og på passende måde for deres effekt i disse specifikke grupper, herunder med hensyn til krav, der er relateret til deres specifikke karakteristika, og beskyttelsen af sundhed og velbefindende for forsøgspersoner, der hører til disse grupper.
(16)
Godkendelsesproceduren bør give mulighed for at forlænge fristerne for vurderingen for at give sponsoren mulighed for at tage stilling til de spørgsmål eller bemærkninger, der fremsættes i forbindelse med vurderingen af ansøgningsdossieret. Det bør endvidere sikres, at der inden for forlængelsesperioden altid er tilstrækkelig tid til at vurdere de forelagte supplerende oplysninger.
(17)
En godkendelse til at udføre et klinisk forsøg bør vedrøre alle aspekter i forbindelse med beskyttelse af forsøgspersoner og datas pålidelighed og robusthed. Godkendelsen bør derfor være indeholdt i én enkelt administrativ afgørelse, der træffes af den berørte medlemsstat.
(18)
Det bør overlades til de berørte medlemsstater at afgøre, hvilket eller hvilke relevante organer der skal inddrages i vurderingen af ansøgningen om at udføre et klinisk forsøg, og at organisere inddragelsen af etiske komitéer inden for de frister for godkendelsen af det kliniske forsøg som fastsat i denne forordning. Disse afgørelser afhænger af den interne organisation i hver medlemsstat. Medlemsstaterne bør ved udvælgelsen af det eller de relevante organer sørge for inddragelse af lægmænd, navnlig patienter eller patientorganisationer. De bør også sikre, at den nødvendige ekspertise er til rådighed. I overensstemmelse med internationale retningslinjer bør vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der tilsammen har de nødvendige kvalifikationer og den nødvendige erfaring. De personer, som vurderer ansøgningen, bør være uafhængige af sponsoren, stedet for det kliniske forsøg og de involverede investigatorer, og de bør ikke være under anden utilbørlig påvirkning.
(19)
Vurderingen af ansøgninger om godkendelse af kliniske forsøg bør foretages på grundlag af passende ekspertise. Der bør overvejes særlig ekspertise ved vurderingen af kliniske forsøg, der involverer forsøgspersoner i akutte situationer, mindreårige, forsøgspersoner uden handleevne, gravide og ammende kvinder samt, hvor det er relevant, andre identificerede specifikke befolkningsgrupper, såsom ældre eller personer, der lider af sjældne og ultra-sjældne sygdomme.
(20)
I praksis har sponsorer ikke altid alle de oplysninger, der er nødvendige for indgivelse af en fuldstændig ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg i alle de medlemsstater, hvor et klinisk forsøg i sidste ende vil blive gennemført. Det bør være muligt for sponsorer at indgive en ansøgning udelukkende på grundlag af de dokumenter, der i fællesskab er vurderet af de medlemsstater, hvor det kliniske forsøg vil kunne gennemføres.
(21)
Sponsor bør kunne trække ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg tilbage. For at sikre, at vurderingsproceduren fungerer pålideligt, bør en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg dog kun kunne trækkes tilbage for hele det kliniske forsøg. Det bør være muligt for sponsor at indgive en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg, efter at en ansøgning er blevet trukket tilbage.
(22)
Med henblik på at nå rekrutteringsmålene eller af andre grunde kan sponsorer i praksis have interesse i at udvide det kliniske forsøg til yderligere en medlemsstat efter den første godkendelse af det kliniske forsøg. Der bør indføres en godkendelsesmekanisme, som giver mulighed for en sådan udvidelse, samtidig med at man undgår en fornyet vurdering af ansøgningen i alle de berørte medlemsstater, som var involveret i den første godkendelse af det kliniske forsøg.
(23)
Kliniske forsøg er normalt genstand for mange ændringer, efter at de er blevet godkendt. Disse ændringer kan vedrøre udførelsen, designet, metodologien, forsøgslægemidlet eller hjælpelægemidlet eller investigatoren eller det kliniske forsøgssted. Hvis disse ændringer har væsentlig indflydelse på forsøgspersoners sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden og robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg, bør de underkastes en godkendelsesprocedure svarende til den oprindelige godkendelsesprocedure.
(24)
Indholdet af ansøgningsdossieret vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg bør harmoniseres for at sikre, at alle medlemsstater har de samme oplysninger til rådighed, og for at forenkle ansøgningsproceduren for kliniske forsøg.
(25)
For at øge gennemsigtigheden på området for kliniske forsøg bør data fra kliniske forsøg kun forelægges til støtte for en ansøgning om et klinisk forsøg, hvis dette kliniske forsøg er blevet registreret i en offentligt tilgængelig og gebyrfri database, som er et primær- eller partnerregister i, eller som leverer data til, Verdenssundhedsorganisationens »international clinical trials registry platform« (WHO ICTRP). Dataleverandører til WHO ICTRP opretter og forvalter sager om kliniske forsøg på en måde, som stemmer overens med WHO's registerkrav. Der bør fastsættes særlige bestemmelser for data fra kliniske forsøg, der er påbegyndt før anvendelsesdatoen for denne forordning.
(26)
Det bør overlades til medlemsstaterne at fastsætte sprogkravene til ansøgningsdossieret. For at sikre, at vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg fungerer tilfredsstillende, bør medlemsstaterne overveje at acceptere et sprog, som er almindeligt forståeligt på det medicinske område, som sprog for den dokumentation, der ikke er rettet mod forsøgspersonen.
(27)
Den menneskelige værdighed og retten til respekt for menneskets integritet er anerkendt i Den Europæiske Unions charter om grundlæggende rettigheder (»chartret«). Ifølge chartret skal det især respekteres, at interventioner i forbindelse med biologi og lægevidenskab ikke må gennemføres uden frit og informeret samtykke fra den berørte person. Direktiv 2001/20/EF indeholder et omfattende regelsæt for beskyttelse af forsøgspersoner. Disse regler bør opretholdes. Reglerne vedrørende udpegning af retligt udpegede repræsentanter for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige er forskellige i medlemsstaterne. Det bør derfor overlades til medlemsstaterne at udpege en retligt udpeget repræsentant for forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige. Forsøgspersoner uden handleevne, mindreårige samt gravide kvinder og ammende kvinder kræver særlige beskyttelsesforanstaltninger.
(28)
En behørigt kvalificeret læge eller, hvor det er relevant, en behørigt kvalificeret tandlæge bør have ansvaret for al lægefaglig behandling, der ydes til forsøgspersonen, herunder den lægefaglige behandling, der ydes af andet sundhedspersonale.
(29)
Det er hensigtsmæssigt, at universiteter og andre forskningsinstitutioner under visse omstændigheder, som er i overensstemmelse med gældende ret om databeskyttelse, har mulighed for at indhente data fra kliniske forsøg med henblik på anvendelse i fremtidig videnskabelig forskning, f.eks. til lægevidenskabelige, naturvidenskabelige eller samfundsvidenskabelige forskningsformål. For at man kan indhente data til sådanne formål, er det nødvendigt, at forsøgspersonen giver sit samtykke til, at hans eller hendes data anvendes uden for protokollen for det kliniske forsøg, samt at vedkommende har ret til at trække sit samtykke tilbage når som helst. Det er ligeledes nødvendigt, at forskningsprojekter, der er baseret på sådanne data, gøres til genstand for vurderinger, som er passende for forskning i data fra mennesker, f.eks. om etiske aspekter, inden de gennemføres.
(30)
I overensstemmelse med internationale retningslinjer bør en forsøgspersons informerede samtykke være skriftligt. Såfremt forsøgspersonen er ude af stand til at skrive, kan det registreres ved hjælp af passende alternative midler, f.eks. via lyd- eller videooptagere. Forud for opnåelsen af informeret samtykke bør den potentielle forsøgsperson modtage oplysninger under et forudgående interview på et sprog, som er let forståeligt af ham eller hende. Forsøgspersonen bør have lejlighed til at stille spørgsmål på et hvilket som helst tidspunkt. Forsøgspersonen bør have en passende frist til at overveje sin beslutning. I betragtning af, at det i visse medlemsstater kun er en læge, der i henhold til national ret er kvalificeret til at gennemføre et interview med en potentiel forsøgsperson, mens dette i andre medlemsstater gennemføres af andre fagpersoner, er det passende at fastsætte, at det forudgående interview med en potentiel forsøgsperson bør gennemføres af et medlem af forsøgsholdet, som er kvalificeret til denne opgave i henhold til nationale ret i den medlemsstat, hvor rekrutteringen foregår.
(31)
Investigator bør for at attestere, at det informerede samtykke er givet frivilligt, tage højde for alle relevante omstændigheder, der kan påvirke en potentiel forsøgspersons beslutning om at deltage i et klinisk forsøg, navnlig om den potentielle forsøgsperson tilhører en økonomisk eller socialt dårligt stillet gruppe eller befinder sig i et institutionelt eller hierarkisk afhængighedsforhold, der på uhensigtsmæssig vis kunne påvirke hans eller hendes beslutning om at deltage.
(32)
Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at en mindreårig, som er i stand til at danne sig en mening og vurdere de oplysninger, vedkommende får, oven i det informerede samtykke, der gives af den retligt udpegede repræsentant, også selv bør indvillige i at deltage i et klinisk forsøg.
(33)
Det er hensigtsmæssigt at tillade, at informeret samtykke kan indhentes ved en forenklet metode for visse kliniske forsøg, hvor forsøgets metodologi kræver, at grupper af forsøgspersoner, snarere end enkeltforsøgspersoner, er udpeget til at modtage forskellige forsøgslægemidler. I sådanne kliniske forsøg anvendes forsøgslægemidlerne i overensstemmelse med markedsføringstilladelserne, og den enkelte forsøgsperson modtager en standardbehandling, uanset om den pågældende accepterer eller afslår at deltage i det kliniske forsøg, eller trækker sig ud af det, således at den eneste konsekvens af ikke-deltagelse er, at data vedrørende forsøgspersonen ikke anvendes i det kliniske forsøg. Sådanne kliniske forsøg, der har til formål at sammenligne etablerede behandlinger, bør altid udføres i en enkelt medlemsstat.
(34)
Der bør fastsættes særlige bestemmelser til beskyttelse af gravide eller ammende kvinder, der deltager i kliniske forsøg, og navnlig når det kliniske forsøg ikke har potentiale til at frembringe resultater, som er til direkte gavn for kvinden eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen.
(35)
Personer, der gennemfører tvungen militærtjeneste, frihedsberøvede personer, personer, der som følge af domstolsafgørelser ikke må deltage i kliniske forsøg, samt personer, der som følge af deres alder, handicap eller helbredstilstand er afhængige af pleje og derfor bor på plejeinstitutioner, dvs. beboelse, hvor der ydes uafbrudt hjælp til personer, som har behov for denne hjælp, befinder sig i et underordnet forhold eller et reelt afhængighedsforhold og kan derfor have behov for særlige beskyttelsesforanstaltninger. Medlemsstaterne bør have lov til at bibeholde sådanne ekstra foranstaltninger.
(36)
Ved denne forordning bør der fastsættes klare bestemmelser om informeret samtykke i akutte situationer. Det drejer sig f.eks. om situationer, hvor en patient rammes af en pludselig livstruende sygdom som følge af multiple traumer, slagtilfælde eller hjerteanfald, som kræver øjeblik medicinsk intervention. I disse tilfælde kan det være relevant at foretage en intervention inden for et igangværende klinisk forsøg, som allerede er godkendt. I visse akutte situationer er det dog ikke muligt at opnå informeret samtykke forud for interventionen. Denne forordning bør derfor fastsætte klare bestemmelser, hvorefter disse patienter kan deltage i det kliniske forsøg under meget strenge betingelser. Endvidere bør det pågældende kliniske forsøg direkte vedrøre den sygdomstilstand, på grund af hvilken det ikke er muligt inden for det terapeutiske vindue forinden at indhente informeret samtykke fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant. Tidligere fremførte indvendinger fra patientens side bør respekteres, og der bør hurtigst muligt indhentes informeret samtykke fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant.
(37)
For at patienter kan vurdere mulighederne for at deltage i et klinisk forsøg og for at give den berørte medlemsstat mulighed for effektivt at føre tilsyn med et klinisk forsøg bør der gives meddelelse om påbegyndelsen af det kliniske forsøg, afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner til det kliniske forsøg og afslutningen af det kliniske forsøg. I overensstemmelse med internationale standarder bør resultaterne af kliniske forsøg indberettes senest et år efter afslutningen af det kliniske forsøg.
(38)
Datoen for den første rekruttering af en potentiel forsøgsperson er den dato, på hvilken den første handling i den rekrutteringsstrategi, der er beskrevet i forsøgsprotokollen, blev foretaget, f.eks. datoen for en kontakt med en potentiel forsøgsperson eller datoen for offentliggørelse af en annonce for et bestemt klinisk forsøg.
(39)
Sponsor bør indsende en sammenfatning af resultaterne fra det kliniske forsøg med et resumé, der er forståeligt for en lægmand, og eventuelt den kliniske studierapport, inden for de fastsatte frister. Hvis det af videnskabelige grunde ikke er muligt at indsende sammenfatningen af resultaterne inden for de fastsatte frister, f.eks. hvis det kliniske forsøg stadig er i gang i tredjelande, og data fra den del af forsøget ikke er tilgængelige, hvilket gør, at en statistisk analyse ikke er relevant, bør sponsor begrunde dette i forsøgsprotokollen og præcisere, hvornår resultaterne bliver indsendt.
(40)
For at sponsor kan vurdere alle potentielt relevante sikkerhedsoplysninger, bør investigator normalt indberette alle alvorlige hændelser til sponsor.
(41)
Sponsor bør vurdere de oplysninger, som modtages fra investigator, og indberette alle sikkerhedsoplysninger om alvorlige hændelser, som er formodede alvorlige uventede bivirkninger, til Det Europæiske Lægemiddelagentur (»agenturet«).
(42)
Agenturet bør videresende disse oplysninger til medlemsstaterne, således at de kan vurdere dem.
(43)
Medlemmerne af den internationale konference om harmonisering af krav til registrering af lægemidler (ICH) er nået til enighed om et sæt detaljerede retningslinjer for god klinisk praksis, som nu er en internationalt anerkendt standard for design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg, og som er i overensstemmelse med principper, som har deres oprindelse i World Medical Associations Helsinki-erklæring. I forbindelse med design, gennemførelse, registrering og anmeldelse af kliniske forsøg kan der opstå usikkerhed om, hvad der er en passende kvalitetsstandard. I sådanne tilfælde bør ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis tages i betragtning på passende vis i forbindelse med anvendelsen af reglerne i denne forordning, forudsat at der ikke er anden specifik vejledning udstedt af Kommissionen, og at disse retningslinjer er forenelige med denne forordning.
(44)
Gennemførelsen af et klinisk forsøg bør på passende vis monitoreres af sponsor for at sikre, at resultaterne er pålidelige og robuste. Monitorering kan også bidrage til forsøgspersoners sikkerhed, idet der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika og respekt for forsøgspersoners grundlæggende rettigheder. Ved fastlæggelse af, hvor omfattende monitoreringen skal være, bør der tages hensyn til det kliniske forsøgs karakteristika.
(45)
De personer, der er involveret i gennemførelsen af et klinisk forsøg, navnlig investigatorer og andre sundhedspersoner, bør være tilstrækkeligt kvalificerede til at udføre deres opgaver, og de faciliteter, hvor et klinisk forsøg gennemføres, bør være egnede til det pågældende kliniske forsøg.
(46)
For at sikre forsøgspersoners sikkerhed samt pålideligheden og robustheden af data fra kliniske forsøg er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at der bør være ordninger for sporbarhed, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af forsøgslægemidler, afhængigt af arten af det kliniske forsøg. Af samme årsag bør der også være sådanne ordninger for ikke-godkendte hjælpelægemidler.
(47)
Under et klinisk forsøg kan en sponsor få kendskab til alvorlige overtrædelser af bestemmelserne om gennemførelse af det kliniske forsøg. Dette bør indberettes til de berørte medlemsstater, således at disse om nødvendigt kan træffe foranstaltninger.
(48)
Ud over indberetningen af formodede alvorlige uventede bivirkninger kan der være andre hændelser, der er relevante for forholdet mellem fordele og risici, og som bør indberettes rettidigt til de berørte medlemsstater. Det er vigtigt for sikkerheden for forsøgspersoner, at alle uventede hændelser - udover alvorlige hændelser og bivirkninger - som i væsentlig grad vil kunne påvirke forholdet mellem risici og fordele ved lægemidlet, eller som ville medføre ændringer i lægemidlets anvendelse eller den overordnede udførelse af et klinisk forsøg, indberettes til de berørte medlemsstater. Eksempler på sådanne uventede hændelser kan være en øget forekomst af forventede alvorlige bivirkninger, som kan være klinisk vigtig, en betydelig risiko for patientpopulationen, som f.eks. hvis et lægemiddel ikke har effekt, eller et væsentligt sikkerhedsfund identificeret i et netop færdiggjort dyreforsøg (såsom carcinogenicitet).
(49)
Hvor uventede hændelser kræver en hurtig ændring af et klinisk forsøg, bør det være muligt for sponsor og investigator at træffe hastende sikkerhedsforanstaltninger uden at afvente forhåndsgodkendelse. Hvis disse foranstaltninger er en midlertidig standsning af det kliniske forsøg, bør sponsor ansøge om en væsentlig ændring, inden det kliniske forsøg genoptages.
(50)
For at sikre, at et klinisk forsøg gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen, og for at investigatorerne kan være informeret om de forsøgslægemidler, de administrerer, bør sponsor fremlægge en investigatorbrochure for investigatorerne.
(51)
De oplysninger, der genereres i forbindelse med et klinisk forsøg, bør registreres, behandles og opbevares på passende vis for at sikre forsøgspersonernes rettigheder og sikkerhed, robustheden og pålideligheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, nøjagtig rapportering og fortolkning, sponsors effektive monitorering og medlemsstaternes effektive inspektion.
(52)
For at kunne påvise overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med denne forordning bør sponsor og investigator føre en masterfil for det kliniske forsøg, der indeholder relevante dokumenter, som gør det muligt at føre et effektivt tilsyn (sponsors monitorering og medlemsstaternes inspektion). Masterfilen for det kliniske forsøg bør arkiveres behørigt for at muliggøre tilsyn, efter at det kliniske forsøg er afsluttet.
(53)
Når der er problemer med hensyn til tilgængeligheden af godkendte hjælpelægemidler, kan der i begrundede tilfælde benyttes ikke-godkendte hjælpelægemidler i et klinisk forsøg. Prisen på de godkendte hjælpelægemidler bør ikke anses for at have indflydelse på tilgængeligheden af sådanne lægemidler.
(54)
Lægemidler bestemt til forsknings- eller udviklingsforsøg falder uden for anvendelsesområdet for Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF (5). Sådanne lægemidler omfatter lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg. De bør omfattes af specifikke bestemmelser under hensyntagen til deres særlige kendetegn. Ved fastsættelsen af disse bestemmelser bør der sondres mellem forsøgslægemidler (det afprøvede lægemiddel og dets referencelægemidler, herunder placebo) og hjælpelægemidler (lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, men ikke som forsøgslægemidler), f.eks. lægemidler, der anvendes til baggrundsbehandling, stoffer til provokationstests, erstatningsmedicin eller til at vurdere endepunkter i et klinisk forsøg. Hjælpelægemidler bør ikke omfatte ledsagende medicinering, dvs. medicinering uden relation til det kliniske forsøg og uden relevans for det kliniske forsøgs design.
(55)
For at sikre forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen, bør der fastsættes bestemmelser om fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler. Således som det allerede er tilfældet i direktiv 2001/20/EF, bør disse bestemmelser afspejle de gældende bestemmelser om god fremstillingspraksis for lægemidler, som er omfattet af direktiv 2001/83/EF. I visse særlige tilfælde bør det være muligt at fravige disse bestemmelser for at lette gennemførelsen af et klinisk forsøg. Derfor bør de gældende bestemmelser åbne mulighed for en vis fleksibilitet, forudsat at forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, ikke bringes i fare.
(56)
Kravet om besiddelse af en tilladelse til fremstilling eller import af forsøgslægemidler bør ikke gælde for præparering af radioaktive forsøgslægemidler ved hjælp af radionukleid-generatorer, radionukleid-kits, eller radionukleid-præcursorer i overensstemmelse med fabrikantens instruktioner til anvendelse på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i den samme medlemsstat.
(57)
Forsøgslægemidler og hjælpelægemidler bør mærkes på passende vis for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, og for at give mulighed for distribution af disse lægemidler til kliniske forsøgssteder i hele Unionen. Reglerne om mærkning bør tilpasses risiciene for forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i kliniske forsøg. Hvis forsøgslægemidlet eller hjælpelægemidlet allerede er blevet markedsført som et godkendt lægemiddel i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 (6), bør der som hovedregel ikke kræves yderligere mærkning for kliniske forsøg, der ikke indebærer blinding af etiketten. Der findes desuden særlige lægemidler, f.eks. radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler, hvor de generelle regler om mærkning er uhensigtsmæssige i betragtning af de meget kontrollerede betingelser for anvendelsen af radioaktive lægemidler i kliniske forsøg.
(58)
For at sikre klart definerede ansvarsområder blev begrebet »sponsor« for et klinisk forsøg, i overensstemmelse med internationale retningslinjer, indført ved direktiv 2001/20/EF. Dette begreb bør fastholdes.
(59)
I praksis kan der forekomme løse uformelle netværk af forskere og forskningsinstitutioner, der i fællesskab udfører kliniske forsøg. Disse netværk bør kunne være medsponsorer for et klinisk forsøg. For ikke at svække ansvarsbegrebet i forbindelse med et klinisk forsøg bør alle sponsorer i et klinisk forsøg med flere sponsorer være underlagt de forpligtelser, der gælder for en sponsor i henhold til denne forordning. Medsponsorer bør dog ved kontraktlig aftale kunne opdele sponsors ansvar.
(60)
For at sikre, at medlemsstaterne kan træffe håndhævelsesforanstaltninger, og at der i passende tilfælde kan indledes retssager, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at sponsorer, der ikke er hjemmehørende i Unionen, bør være repræsenteret af en retlig repræsentant i Unionen. Det er dog i betragtning af medlemsstaternes forskellige tilgange til civilretligt og strafferetligt ansvar hensigtsmæssigt at overlade det til den enkelte berørte medlemsstat, for så vidt angår dens område at vælge, hvorvidt den vil stille krav om en sådan retlig repræsentant, forudsat at der som minimum er en kontaktperson, der er hjemmehørende i Unionen.
(61)
Påføres en forsøgsperson under gennemførelsen af et klinisk forsøg skader, og investigator eller sponsor således pådrager sig et civil- eller strafferetligt ansvar, bør erstatningsbetingelserne i sådanne tilfælde, herunder spørgsmål om årsagssammenhæng og omfanget af skadeserstatningen og sanktionerne, fortsat være reguleret af national ret.
(62)
I kliniske forsøg bør det sikres, at skadeserstatning, som der med held er gjort krav på i henhold til gældende lovgivning, udbetales. Derfor bør medlemsstaterne sikre, at der findes skadeserstatningsordninger for de skader, en forsøgsperson måtte pådrage sig, som er hensigtsmæssige i forhold til risikoens art og omfang.
(63)
Den berørte medlemsstat bør have beføjelse til at tilbagekalde et klinisk forsøgs godkendelse, suspendere et klinisk forsøg eller kræve, at sponsor ændrer det.
(64)
For at sikre overholdelsen af denne forordning bør medlemsstaterne kunne foretage inspektioner, og de bør have tilstrækkelig inspektionskapacitet.
(65)
Kommissionen bør kunne kontrollere, om medlemsstaterne på korrekt vis overvåger, at denne forordning overholdes. Desuden bør Kommissionen kunne kontrollere, om tredjelandes reguleringsordninger sikrer overholdelse af de specifikke bestemmelser i denne forordning og i direktiv 2001/83/EF vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres i tredjelande.
(66)
For at strømline og lette informationsstrømmen mellem sponsorer og medlemsstater såvel som mellem medlemsstaterne indbyrdes bør agenturet i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen oprette og vedligeholde en EU-database, som der er adgang til via en EU-portal.
(67)
For at sikre en tilstrækkelig grad af gennemsigtighed i de kliniske forsøg bør databasen indeholde alle relevante oplysninger vedrørende de kliniske forsøg, der er indsendt via EU-portalen. EU-databasen bør være offentligt tilgængelig, og dataene bør opstilles i et format, der er nemt at søge i, således at indbyrdes forbundne data og dokumenter er knyttet sammen af EU-forsøgsnummeret og hyperlinks, som f.eks. knytter resuméet, lægmandens resumé, forsøgsprotokollen og den kliniske studierapport vedrørende ét klinisk forsøg sammen og linker til data fra andre kliniske forsøg, som har anvendt samme forsøgslægemiddel. Alle kliniske forsøg bør registreres i EU-databasen, før de indledes. Start- og slutdatoen for rekruttering af forsøgspersoner bør normalt også offentliggøres i EU-databasen. Der bør ikke registreres personoplysninger om forsøgspersoner, der deltager i et klinisk forsøg, i EU-databasen. Oplysningerne i EU-databasen bør være offentligt tilgængelige, medmindre særlige forhold kræver, at en given oplysning ikke offentliggøres for at beskytte den enkeltes ret til privatlivets fred og retten til beskyttelse af personoplysninger, der anerkendes i chartrets artikel 7 og 8. Offentligt tilgængelige oplysninger i EU-databasen bør bidrage til at beskytte folkesundheden og fremme den europæiske medicinalforsknings innovationskapacitet, idet sponsorernes legitime økonomiske interesser anerkendes.
(68)
Med henblik på denne forordning bør de data, der indgår i kliniske studierapporter, i almindelighed ikke betragtes som kommercielt fortrolige, når der er udstedt en markedsføringstilladelse, når proceduren for udstedelse af markedsføringstilladelsen er afsluttet, eller når en ansøgning om markedsføringstilladelse er trukket tilbage. Derudover bør hovedtrækkene ved et klinisk forsøg, konklusionen på del I i vurderingsrapporten vedrørende godkendelsen af et klinisk forsøg, afgørelsen vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg, væsentlige ændringer af et klinisk forsøg og resultaterne af det kliniske forsøg, herunder årsagerne til midlertidig standsning og afslutning i utide, i almindelighed ikke betragtes som fortrolige.
(69)
I en medlemsstat kan der være flere organer involveret i godkendelsen af kliniske forsøg. For at muliggøre et effektivt samarbejde mellem medlemsstaterne, bør hver medlemsstat udpege et kontaktpunkt.
(70)
Den godkendelsesprocedure, der er fastsat i denne forordning, kontrolleres i vid udstrækning af medlemsstaterne. Alligevel bør Kommissionen og agenturet i overensstemmelse med denne forordning støtte denne procedure, således at den fungerer tilfredsstillende.
(71)
For at medlemsstaterne kan udføre de aktiviteter, der er fastsat i denne forordning, bør de kunne opkræve gebyrer. Medlemsstaterne må imidlertid ikke kræve, at der betales gebyr flere gange til forskellige organer, der i en given medlemsstat er involveret i vurderingen af en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg.
(72)
For at sikre ensartede betingelser for gennemførelsen af denne forordning bør Kommissionen tillægges gennemførelsesbeføjelser for så vidt angår fastsættelse og ændring af regler om samarbejde mellem medlemsstaterne ved vurderingen af oplysningerne fra sponsoren af Eudravigilance-databasen og specifikation af de nærmere bestemmelser om inspektionsprocedurer. Disse beføjelser bør udøves i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) nr. 182/2011 (7).
(73)
For at supplere eller ændre visse ikke-væsentlige bestemmelser i denne forordning bør beføjelsen til at vedtage retsakter delegeres til Kommissionen i overensstemmelse med artikel 290 i traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde (TEUF), for så vidt angår: ændring af bilag I, II, IV og V i denne forordning for at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage højde for international reguleringsmæssig udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, vedrørende kliniske forsøg; ændring af bilag III for at forbedre oplysningerne om sikkerheden af lægemidler, at tilpasse tekniske krav til den tekniske udvikling eller at tage højde for international reguleringsmæssig udvikling vedrørende sikkerhedskrav for kliniske forsøg, der godkendes af enheder, som Unionen eller medlemsstaterne deltager i; specifikation af principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis samt nærmere bestemmelser for tilsyn med henblik på at sikre forsøgslægemidlers kvalitet; ændring af bilag IV for at sikre forsøgslægemidlers kvalitet; ændring af bilag IV for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i et klinisk forsøg, eller for at tage højde for den tekniske udvikling. Det er navnlig vigtigt, at Kommissionen gennemfører relevante høringer under sit forberedende arbejde, herunder på ekspertniveau. Kommissionen bør i forbindelse med forberedelsen og udarbejdelsen af delegerede retsakter sørge for samtidig, rettidig og hensigtsmæssig fremsendelse af de relevante dokumenter til Europa-Parlamentet og Rådet.
(74)
Direktiv 2001/83/EF fastsætter, at anvendelsen af national lovgivning, der forbyder eller begrænser salg, levering eller anvendelse af lægemidler som abortfremkaldende midler, ikke berøres af nævnte direktiv. Direktiv 2001/83/EF fastsætter, at national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler, i princippet ikke bliver berørt af hverken nævnte direktiv eller af nogen af de forordninger, der er henvist til heri. Tilsvarende bør denne forordning ikke berøre national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler, eller salg, levering eller anvendelse af lægemidler, der anvendes som abortfremkaldende midler. Endvidere bør denne forordning ikke berøre national lovgivning, som forbyder eller begrænser salg, levering eller anvendelse af lægemidler, der indeholder narkotiske stoffer som defineret i de gældende relevante internationale konventioner, som f.eks. FN's enkeltkonvention angående narkotiske stoffer af 1961. Medlemsstaterne bør meddele disse nationale bestemmelser til Kommissionen.
(75)
Direktiv 2001/20/EF fastsætter, at der ikke må foretages forsøg med genterapi, der medfører ændringer i forsøgspersonens kønscellers genetiske identitet. Det er hensigtsmæssigt at fastholde denne bestemmelse.
(76)
Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 95/46/EF (8) finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som foretages i medlemsstaterne inden for rammerne af denne forordning under tilsyn af medlemsstaternes kompetente myndigheder, særlig de uafhængige offentlige myndigheder, som medlemsstaterne udpeger, og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 45/2001 (9) finder anvendelse på den behandling af personoplysninger, som Kommissionen og agenturet foretager inden for rammerne af denne forordning, under tilsyn af Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse. Disse instrumenter styrker retten til beskyttelse af personoplysninger, der indbefatter retten til adgang, berigtigelse og tilbagetrækning, og præciserer de situationer, hvor der kan indføres en begrænsning af disse rettigheder. Med henblik på at respektere disse rettigheder og samtidig bevare robustheden og pålideligheden af data fra kliniske forsøg, der anvendes til videnskabelige formål, og sikkerheden for forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at tilbagetrækningen af et informeret samtykke - med forbehold af direktiv 95/46/EF - ikke bør berøre resultatet af aktiviteter, der allerede er gennemført, såsom lagring og anvendelse af data, der er indhentet på grundlag af det informerede samtykke, før det blev trukket tilbage.
(77)
Forsøgspersoner bør ikke betale for forsøgslægemidler, hjælpelægemidler, medicinsk udstyr, som er nødvendigt for anvendelsen heraf, og procedurer, som er specifikt påkrævet i forsøgsprotokollen, medmindre lovgivningen i den berørte medlemsstat foreskriver noget andet.
(78)
Godkendelsesproceduren, der er fastsat i denne forordning, bør finde anvendelse så hurtigt som muligt, for at sponsorer kan udnytte fordelene ved en strømlinet godkendelsesprocedure. I betragtning af betydningen af de omfattende IT-funktionaliteter, der er nødvendige for godkendelsesproceduren, er det hensigtsmæssigt at fastsætte, at nærværende forordning først bør finde anvendelse, når det er verificeret, at EU-portalen og EU-databaserne er fuldt funktionsdygtige.
(79)
Direktiv 2001/20/EF bør ophæves for at sikre, at der kun gælder et enkelt sæt regler for gennemførelse af kliniske forsøg i EU. For at lette overgangen til de bestemmelser, der er fastsat i denne forordning, bør sponsorer i en overgangsperiode kunne påbegynde og gennemføre et klinisk forsøg i overensstemmelse med direktiv 2001/20/EF.
(80)
Denne forordning er i overensstemmelse med de større internationale vejledninger om kliniske forsøg såsom 2008-versionen af World Medical Associations Helsinki-erklæring og god klinisk praksis med rod i Helsinki-erklæringen.
(81)
For så vidt angår direktiv 2001/20/EF viser erfaringen også, at en stor andel af de kliniske forsøg forestås af ikke-kommercielle sponsorer. Ikke-kommercielle sponsorer er ofte afhængige af finansiering, der helt eller delvist kommer fra offentlige midler eller velgørende organisationer. For at maksimere sådanne ikke-kommercielle sponsorers værdifulde bidrag og yderligere stimulere deres forskning, men uden at kompromittere kliniske forsøgs kvalitet, bør medlemsstaterne træffe foranstaltninger med henblik på at tilskynde kliniske forsøg, der forestås af disse sponsorer.
(82)
Denne forordning har et dobbelt retsgrundlag, nemlig artikel 114 og artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF. Målet er at skabe et indre marked for kliniske forsøg og humanmedicinske lægemidler med udgangspunkt i et højt niveau for beskyttelse af sundheden. Denne forordning fastsætter samtidig høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler for at imødegå fælles sikkerhedsudfordringer for så vidt angår disse produkter. Disse to mål forfølges samtidigt. Begge mål er uadskilleligt forbundne, og det ene er ikke sekundært i forhold til det andet. For så vidt angår artikel 114 i TEUF harmoniserer denne forordning bestemmelserne om gennemførelse af kliniske forsøg i Unionen og sikrer dermed et velfungerende indre marked med henblik på gennemførelse af et klinisk forsøg i flere medlemsstater, anerkendelse i hele Unionen af data, som er genereret i et klinisk forsøg og forelagt i forbindelse med ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg eller om markedsføringstilladelse for et lægemiddel, og den frie bevægelighed for lægemidler, der anvendes i forbindelse med et klinisk forsøg. For så vidt angår artikel 168, stk. 4, litra c), i TEUF fastsætter denne forordning høje standarder for lægemidlers kvalitet og sikkerhed ved at sikre, at data genereret i kliniske forsøg er pålidelige og robuste, og dermed sikres det, at behandlinger og lægemidler, som er tiltænkt at give en forbedret patientbehandling, bygger på pålidelige og robuste data. Denne forordning fastsætter endvidere høje standarder for kvaliteten og sikkerheden af lægemidler, der bruges i forbindelse med et klinisk forsøg, og sikrer således sikkerheden for de forsøgspersoner, der deltager i kliniske forsøg.
(83)
Denne forordning respekterer de grundlæggende rettigheder og overholder de principper, som bl.a. anerkendes i chartret, navnlig den menneskelige værdighed, menneskets integritet, barnets rettigheder, respekt for privatliv og familieliv og beskyttelse af personoplysninger og frihed for kunst og videnskab. Denne forordning bør anvendes af medlemsstaterne i overensstemmelse med disse rettigheder og principper.
(84)
Den Europæiske Tilsynsførende for Databeskyttelse har afgivet udtalelse (10) i henhold til artikel 28, stk. 2, i forordning (EF) nr. 45/2001.
(85)
Målet for denne forordning, nemlig at sikre, at data fra kliniske forsøg er pålidelige og robuste overalt i Unionen, samtidig med at respekt for forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende sikres, kan ikke i tilstrækkelig grad opfyldes af medlemsstaterne, men kan på grund af dens omfang, bedre nås på EU-plan; Unionen kan derfor vedtage foranstaltninger i overensstemmelse med nærhedsprincippet, jf. artikel 5 i traktaten om Den Europæiske Union. I overensstemmelse med proportionalitetsprincippet, jf. nævnte artikel, går denne forordning ikke videre, end hvad der er nødvendigt for at nå dette mål -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
KAPITEL I
ALMINDELIGE BESTEMMELSER
Artikel 1
Anvendelsesområde
Denne forordning finder anvendelse på alle kliniske forsøg, der gennemføres i Unionen.
Den finder ikke anvendelse på ikke-interventionsundersøgelser.
Artikel 2
Definitioner
1. Med henblik på forordning finder definitionerne af »lægemiddel«, »radioaktivt lægemiddel«, »bivirkning«, »alvorlig bivirkning«, »indre emballage« og »ydre emballage« i henholdsvis artikel 1, nr. 2), 6), 11), 12), 23) og 24), i direktiv 2001/83/EF anvendelse.
2. I denne forordning forstås endvidere ved:
1) »Klinisk undersøgelse«: enhver undersøgelse vedrørende mennesker, der har til formål:
a)
at afdække eller efterprøve de kliniske, farmakologiske eller andre farmakodynamiske effekter af et eller flere lægemidler
b)
at identificere bivirkninger ved et eller flere lægemidler, eller
c)
at undersøge absorptionen, distributionen, metabolismen og udskillelsen af et eller flere lægemidler
med henblik på at vurdere sikkerheden og/eller effekten af disse lægemidler.
2) »Klinisk forsøg«: en klinisk undersøgelse, som opfylder en af følgende betingelser:
a)
forsøgspersonens udpegelse til en bestemt terapeutisk strategi afgøres på forhånd og følger ikke normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
beslutningen om at ordinere forsøgslægemidlet træffes sammen med beslutningen om at inddrage forsøgspersonen i den kliniske undersøgelse, eller
c)
der anvendes diagnose- eller kontrolprocedurer ud over normal klinisk praksis over for forsøgspersonerne.
3) »Klinisk lav-interventionsforsøg«: et klinisk forsøg, som opfylder alle nedenstående betingelser:
a)
forsøgslægemidlerne, bortset fra placebo, er godkendt
b)
ifølge protokollen for det kliniske forsøg
i)
anvendes forsøgslægemidlerne i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, eller
ii)
anvendelsen af forsøgslægemidler er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for sikkerheden og effekten af disse forsøgslægemidler i en af de berørte medlemsstater
c)
de ekstra diagnose- eller kontrolprocedurer udgør kun en minimal ekstra risiko eller byrde for forsøgspersonernes sikkerhed sammenlignet med normal klinisk praksis i en berørt medlemsstat.
4) »Ikke-interventionsundersøgelse«: en klinisk undersøgelse, der ikke er et klinisk forsøg.
5) »Forsøgslægemiddel«: et lægemiddel, der afprøves eller anvendes som referencelægemiddel, herunder som placebo, i et klinisk forsøg.
6) »Normal klinisk praksis«: den behandling, der typisk følges for at behandle, forebygge eller diagnosticere en sygdom eller en lidelse.
7) »Forsøgslægemiddel til avanceret terapi«: et forsøgslægemiddel, der er et lægemiddel til avanceret terapi som defineret i artikel 2, stk. 1, litra a), i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 (11).
8) »Hjælpelægemiddel«: et lægemiddel, der anvendes til brug for et klinisk forsøg som beskrevet i forsøgsprotokollen, men ikke som et forsøgslægemiddel.
9) »Godkendt forsøgslægemiddel«: et lægemiddel, der er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller, i en af de berørte medlemsstater i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et forsøgslægemiddel.
10) »Godkendt hjælpelægemiddel«: et lægemiddel, som er godkendt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004, eller i en af de berørte medlemsstater i overensstemmelse med direktiv 2001/83/EF, uanset ændringer af mærkningen af lægemidlet, og som anvendes som et hjælpelægemiddel.
11) »Etisk komité«: et uafhængigt organ, som er nedsat i en medlemsstat i overensstemmelse med denne medlemsstats lovgivning og bemyndiget til at afgive udtalelser med henblik på denne forordning under hensyntagen til lægmænds, navnlig patienters eller patientorganisationers, synspunkter.
12) »Berørt medlemsstat«: den medlemsstat, hvor en ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring er indgivet i henhold til henholdsvis kapitel II eller III i denne forordning.
13) »Væsentlig ændring«: enhver ændring af et aspekt af det kliniske forsøg, der foretages efter meddelelsen af en afgørelse som omhandlet i artikel 8, 14, 19, 20 eller 23, og som kan få en væsentlig indvirkning på forsøgspersonens sikkerhed eller rettigheder eller på pålideligheden eller robustheden af de data, der er genereret i det kliniske forsøg.
14) »Sponsor«: en person, et firma, en institution eller en organisation, der påtager sig ansvaret for igangsætning, ledelsen og for organisering af finansieringen af det kliniske forsøg.
15) »Investigator«: en person, der er ansvarlig for gennemførelsen af et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted.
16) »Hovedinvestigator«: en investigator, som er den ansvarlige leder af et team af investigatorer, der gennemfører et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted.
17) »Forsøgsperson«: en person, der deltager i et klinisk forsøg, enten som modtager af et forsøgslægemiddel, eller som deltager i en kontrolgruppe.
18) »Mindreårig«: en forsøgsperson, der i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat er under den alder, som kræves for at have retlig kompetence til at give informeret samtykke.
19) »Forsøgsperson uden handleevne«: en forsøgsperson, som af andre grunde end alderen, hvorefter man er myndig til at give et informeret samtykke, er ude af stand til at give informeret samtykke efter lovgivningen i den pågældende medlemsstat.
20) »Retligt udpeget repræsentant«: en fysisk eller juridisk person, myndighed eller organ, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, er bemyndiget til at give informeret samtykke på vegne af en forsøgsperson, som er uden handleevne eller mindreårig.
21) »Informeret samtykke«: en forsøgspersons utvungne og frivillige tilkendegivelse af sin vilje til at deltage i et bestemt klinisk forsøg efter at være blevet informeret om alle de aspekter af det kliniske forsøg, som er relevante for forsøgspersonens beslutning om at deltage, eller når det drejer sig om mindreårige og forsøgspersoner, som er uden handleevne, tilladelse eller samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant til at inddrage dem i det kliniske forsøg.
22) »Forsøgsprotokol«: et dokument, som beskriver målsætninger, design, metodologi, statistiske overvejelser og tilrettelæggelse i forbindelse med et klinisk forsøg. Begrebet protokol indbefatter efterfølgende versioner af protokollen og ændringer af protokollen.
23) »Investigatorbrochure«: en samling af kliniske og ikke-kliniske data om forsøgslægemidlet eller forsøgslægemidlerne, som er relevante for undersøgelsen af dette lægemiddels eller disse lægemidlers effekt på mennesker.
24) »Fremstilling«: fuldstændig og delvis fremstilling samt de forskellige processer i forbindelse med opdeling, indpakning og mærkning (herunder blinding).
25) »Påbegyndelse af et klinisk forsøg«: det første tiltag til rekruttering af en potentiel forsøgsperson til et bestemt klinisk forsøg, medmindre andet er defineret i forsøgsprotokollen.
26) »Afslutning af et klinisk forsøg«: det sidste besøg af den sidste forsøgsperson, eller på et senere tidspunkt, som er fastsat i forsøgsprotokollen.
27) »Tidlig afbrydelse af et klinisk forsøg«: afslutning af et klinisk forsøg i utide, uanset af hvilken grund, før betingelserne i forsøgsprotokollen er opfyldt.
28) »Midlertidig standsning af et klinisk forsøg«: sponsors afbrydelse, uden at det er fastlagt i forsøgsprotokollen, af gennemførelsen af et klinisk forsøg i den hensigt at genoptage forsøget.
29) »Suspension af et klinisk forsøg«: en medlemsstats afbrydelse af gennemførelsen af et klinisk forsøg.
30) »God klinisk praksis«: en detaljeret etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for design, gennemførelse, udførelse, monitorering, audit, registrering, analyse og anmeldelse af kliniske forsøg, der sikrer, at forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velbefindende beskyttes, og at data, der genereres i det kliniske forsøg, er pålidelige og robuste.
31) »Inspektion«: den handling, hvorved en kompetent myndighed gennemfører en officiel kontrol af dokumenter, faciliteter, journaler, kvalitetssikringsordninger og alle andre ressourcer, som den kompetente myndighed anser for at have relation til det kliniske forsøg, og som kan være lokaliseret på stedet for det kliniske forsøg, hos sponsor og/eller kontraktforskningsorganisationen eller på andre steder, som den kompetente myndighed finder det relevant at inspicere.
32) »Hændelse«: enhver uønsket medicinsk hændelse hos en forsøgsperson, som behandles med et lægemiddel, uden at der nødvendigvis er sammenhæng mellem denne behandling og den uønskede hændelse.
33) »Alvorlig hændelse«: enhver uønsket medicinsk hændelse, som uanset dosis medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed, fører til medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller resulterer i dødsfald.
34) »Alvorlig uventet bivirkning«: en alvorlig bivirkning, hvis art, alvor eller resultat ikke stemmer overens med referencesikkerhedsoplysningerne.
35) »Klinisk studierapport«: en rapport om det kliniske forsøg opstillet i et format, der er nemt at søge i, udarbejdet i overensstemmelse med bilag I, del I, modul 5 i direktiv 2001/83/EF og vedlagt en ansøgning om markedsføringstilladelse.
3. Med henblik på denne forordning betragtes en forsøgsperson, som falder ind under definitionen af både »mindreårig« og »forsøgsperson uden handleevne«, som en forsøgsperson uden handleevne.
Artikel 3
Generelt princip
Et klinisk forsøg må kun gennemføres:
a)
hvis forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed, værdighed og velbefindende beskyttes og har forrang over alle andre interesser, og
b)
det er designet med henblik på at generere pålidelige og robuste data.
KAPITEL II
GODKENDELSESPROCEDURE FOR ET KLINISK FORSØG
Artikel 4
Forhåndsgodkendelse
Et klinisk forsøg skal underkastes en videnskabelig og etisk vurdering og godkendes i overensstemmelse med denne forordning.
Den etiske vurdering foretages af en etisk komité i overensstemmelse med lovgivningen i den berørte medlemsstat. Den etiske komités vurdering kan omfatte aspekter omhandlet i del I i vurderingsrapporten vedrørende godkendelsen af et klinisk forsøg, jf. artikel 6, og i del II af denne vurderingsrapport, jf. artikel 7, som det passer sig for den berørte medlemsstat.
Medlemsstaten sikrer, at fristerne og procedurerne for den etiske komités vurdering er forenelige med de frister og procedurer, der er fastsat i denne forordning for vurdering af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg.
Artikel 5
Indgivelse af en ansøgning
1. For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den berørte medlemsstat via den i artikel 80 omhandlede portal (»EU- portalen«).
Sponsor foreslår en af de berørte medlemsstater som rapporterende medlemsstat.
Er en anden berørt medlemsstat end den foreslåede rapporterende medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller ønsker den foreslåede rapporterende medlemsstat ikke at være rapporterende medlemsstat, skal dette meddeles via EU-portalen til alle berørte medlemsstater senest tre dage efter, at ansøgningsdossieret er indgivet.
Er kun én berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller involverer det kliniske forsøg kun én medlemsstat, er denne medlemsstat den rapporterende medlemsstat.
Er ingen berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, eller er mere end én berørt medlemsstat villig til at være rapporterende medlemsstat, udvælges den rapporterende medlemsstat ved aftale mellem de berørte medlemsstater under hensyntagen til anbefalingerne i artikel 85, stk. 2, litra c).
Er der ingen aftale mellem de berørte medlemsstater, er den foreslåede rapporterende medlemsstat den rapporterende medlemsstat.
Den rapporterende medlemsstat meddeler sponsor og de øvrige berørte medlemsstater, at den er rapporterende medlemsstat, via EU-portalen senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret.
2. Sponsor skal, når der ansøges om et klinisk lav-interventionsforsøg, hvor forsøgslægemidlet ikke anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen, men hvor anvendelsen af forsøgslægemidlet er evidensbaseret og understøttet af offentliggjort videnskabelig evidens for sikkerhed og effekt af forsøgslægemidlet, foreslå en af de berørte medlemsstater, i hvilken anvendelsen er evidensbaseret, som rapporterende medlemsstat.
3. Senest ti dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret validerer den rapporterende medlemsstat ansøgningen under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, og underretter via EU-portalen sponsor:
a)
om det kliniske forsøg, der er ansøgt om, er omfattet af denne forordning
b)
om ansøgningsdossieret er fuldstændigt i overensstemmelse med bilag I.
Berørte medlemsstater kan meddele den rapporterende medlemsstat eventuelle overvejelser, som er relevante for valideringen af ansøgningen, senest syv dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret.
4. Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i stk. 3, første afsnit, anses det kliniske forsøg, der er ansøgt om, for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
5. Finder den rapporterende medlemsstat under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændig, eller at det kliniske forsøg, der er ansøgt om, ikke falder ind under denne forordnings anvendelsesområde, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret via EU-portalen.
Den rapporterende medlemsstat underretter sponsor senest fem dage efter modtagelsen af de fremsatte bemærkninger eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier om hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 3, første afsnit, litra a) og b).
Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i andet afsnit, anses det kliniske forsøg for at falde ind under denne forordnings anvendelsesområde, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
6. Ved anvendelsen af dette kapitel er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 3 eller 5. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 3 og 5.
Artikel 6
Vurderingsrapport - aspekter omfattet af del I
1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen med hensyn til følgende aspekter:
a)
hvorvidt det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, såfremt dette hævdes af sponsor
b)
overensstemmelse med kapitel V med hensyn til følgende:
i)
den forventede gevinst i terapeutisk henseende og for folkesundheden under hensyntagen til følgende:
-
forsøgslægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne
-
det kliniske forsøgs relevans, herunder om grupperne af forsøgspersoner, der deltager i det kliniske forsøg, er repræsentative for den befolkningsgruppe, der skal behandles, eller hvis ikke, den forklaring og den begrundelse, der er givet i overensstemmelse med denne forordnings bilag I, punkt 17, litra y); den aktuelle videnskabelige viden; om det kliniske forsøg er blevet anbefalet eller pålagt af de kontrolmyndigheder, der er ansvarlige for at vurdere og godkende markedsføringen af lægemidler, samt, hvor det er relevant, en udtalelse udarbejdet af Det Pædiatriske Udvalg om en pædiatrisk godkendelsesplan i overensstemmelse med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 (12)
-
pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg, under hensyntagen til statistiske metoder, det kliniske forsøges design og metodologi (herunder stikprøvestørrelse og randomisering, komparator og endepunkter).
ii)
risici og ulemper for forsøgspersonen under hensyntagen til følgende:
-
forsøgslægemidlernes og hjælpelægemidlernes egenskaber og viden om forsøgslægemidlerne og hjælpelægemidlerne
-
karakteristika ved interventionen sammenlignet med normal klinisk praksis
-
sikkerhedsforanstaltningerne, herunder bestemmelser om risikominimeringsforanstaltninger, monitorering, sikkerhedsindberetning og sikkerhedsplanen
-
den risiko, som sygdomstilstanden, mod hvilken forsøgslægemidlet afprøves, medfører for forsøgspersonens sundhed
c)
overholdelse af kravene vedrørende fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler, jf. kapitel IX
d)
overholdelse af mærkningskravene, jf. kapitel X
e)
investigatorbrochurens fuldstændighed og hensigtsmæssighed.
2. Den rapporterende medlemsstat udarbejder en vurderingsrapport. Vurderingen af de aspekter, der er nævnt i stk. 1, udgør del I af vurderingsrapporten.
3. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I af vurderingsrapporten:
a)
gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning
b)
gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen, eller
c)
gennemførelsen af det kliniske forsøg kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning.
4. Den rapporterende medlemsstat forelægger via EU-portalen den endelige del I af vurderingsrapporten, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater senest 45 dage efter valideringsdatoen.
5. Vurderingsprocessen for kliniske forsøg, som involverer mere end én medlemsstat, skal omfatte tre faser:
a)
en indledende vurderingsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest 26 dage efter valideringsdatoen
b)
en koordineret revisionsfase gennemført senest 12 dage efter den indledende vurderingsfases afslutning under inddragelse af alle berørte medlemsstater
c)
en konsolideringsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest syv dage efter den koordinerede revisionsfases afslutning.
Den rapporterende medlemsstat udarbejder under den indledende vurderingsfase et udkast til del I af vurderingsrapporten og rundsender det til alle øvrige berørte medlemsstater.
Under den koordinerede revisionsfase vurderer alle berørte medlemsstater i fællesskab ansøgningen på grundlag af udkastet til del I af vurderingsrapporten og deler alle overvejelser, der er relevante for ansøgningen.
Under konsolideringsfasen tager den rapporterende medlemsstat i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapportens del I behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet. Den rapporterende medlemsstat forelægger den endelige del I af vurderingsrapporten for sponsor og alle øvrige berørte medlemsstater inden for den frist, der er nævnt i stk. 4.
6. Ved anvendelsen af dette kapitel er den dato, på hvilken den endelige del I af vurderingsrapporten forelægges af den rapporterende medlemsstat for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater, rapporteringsdatoen.
7. Den rapporterende medlemsstat kan ligeledes forlænge den i stk. 4 nævnte frist med yderligere 50 dage for så vidt angår kliniske forsøg, der involverer et lægemiddel til avanceret terapi eller lægemidler, som defineret i nr. 1 i bilaget til forordning (EF) nr. 726/2004, med henblik på at konsultere eksperter. I sådanne tilfælde finder fristerne i denne artikels stk. 5 og 6 tilsvarende anvendelse.
8. Mellem valideringsdatoen og rapporteringsdatoen kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 5.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor, jf. tredje og fjerde afsnit, kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 4 omhandlede frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der anmodes om, inden for den frist den rapporterende medlemsstat har fastsat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger reviderer de berørte medlemsstater og den rapporterende medlemsstat i fællesskab eventuelle supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler eventuelle overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter afslutningen af den koordinerede revision. Den rapporterende medlemsstat tager i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapportens del I behørigt hensyn til de berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 7
Vurderingsrapport - aspekter omfattet af del II
1. Hver berørt medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, ansøgningen med hensyn til følgende aspekter:
a)
opfyldelse af kravene til informeret samtykke, jf. kapitel V
b)
reglerne for udbetaling af honorar eller kompensation til forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V og investigatorer
c)
reglerne for rekruttering af forsøgspersoner opfylder kravene i kapitel V
d)
overensstemmelse med direktiv 95/46/EF
e)
overensstemmelse med artikel 49
f)
overensstemmelse med artikel 50
g)
overensstemmelse med artikel 76
h)
overensstemmelse med de gældende regler for indsamling, opbevaring og fremtidig anvendelse af biologiske prøver fra forsøgspersonen.
Vurderingen af de i første afsnit omhandlede aspekter udgør del II af vurderingsrapporten.
2. Hver berørt medlemsstat færdiggør sin vurdering senest 45 dage efter valideringsdatoen og forelægger via EU-portalen sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder konklusionen.
Enhver berørt medlemsstat kan af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende de aspekter, der er nævnt i stk. 1, men kun inden for den i første afsnit nævnte frist.
3. Med henblik på indhentning og revision af de supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 2, andet afsnit, fra sponsor i overensstemmelse med andet og tredje afsnit, kan den berørte medlemsstat forlænge den i stk. 2, første afsnit, nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 8
Afgørelse om det kliniske forsøg
1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen eller efter den sidste dag i den i artikel 7 nævnte vurdering, afhængigt af hvilket tidspunkt der er senest.
En godkendelse af et klinisk forsøg på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller kan accepteres på særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersonens sikkerhed og dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremlagt i henhold til artikel 8, stk. 5 eller 6.
Erklærer en berørt medlemsstat sig uenig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
3. Kan det kliniske forsøg for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, accepteres, eller kan det accepteres på særlige betingelser, skal den berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten.
4. En berørt medlemsstat afviser at godkende et klinisk forsøg, hvis den ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af nogen af de i stk. 2, andet afsnit, anførte grunde, eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at aspekterne omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele den pågældende medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
5. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at det kliniske forsøg ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være alle berørte medlemsstaters konklusion.
6. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de relevante frister nævnt i stk. 1, anses konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg.
7. De berørte medlemsstater må ikke anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, efter rapporteringsdatoen.
8. Ved anvendelse af dette kapitel er meddelelsesdatoen den dato, hvor den i stk. 1 omhandlede afgørelse meddeles sponsor. Hvis der ikke er givet meddelelse til sponsor i overensstemmelse med stk. 1, anses meddelelsesdatoen for at være den sidste dag i den frist, der er fastsat i stk. 1.
9. Er der senest to år efter meddelelsesdatoen for godkendelsen ikke blevet inkluderet en forsøgsperson i det kliniske forsøg i en berørt medlemsstat, bortfalder godkendelsen i denne berørte medlemsstat, medmindre en forlængelse på sponsors anmodning er blevet godkendt efter den i kapitel III fastlagte procedure.
Artikel 9
Personer, der vurderer ansøgningen
1. Medlemsstaterne sikrer, at de personer, der validerer og vurderer ansøgningen, ikke har interessekonflikter, at de er uafhængige af sponsor, stedet for det kliniske forsøg, de involverede investigatorer og af de personer, som finansierer det kliniske forsøg, samt at de ikke er under anden utilbørlig påvirkning.
Med henblik på at sikre uafhængighed og gennemsigtighed sikrer medlemsstaterne, at personer, der antager og vurderer ansøgningen for så vidt angår de aspekter, der er omhandlet i del I og II af vurderingsrapporten, ikke har nogen finansielle eller personlige interesser, som kan påvirke deres upartiskhed. Disse personer afgiver hvert år en erklæring om deres økonomiske interesser.
2. Medlemsstaterne sikrer, at vurderingen foretages i fællesskab af et rimeligt antal personer, der tilsammen har den nødvendige erfaring og de nødvendige kvalifikationer.
3. Mindst én lægmand skal deltage i vurderingen.
Artikel 10
Særlige overvejelser i forbindelse med sårbare befolkningsgrupper
1. Er forsøgspersonerne mindreårige, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på pædiatrisk ekspertise eller på indhentning af rådgivning om kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende pædiatri.
2. Er forsøgspersonerne forsøgspersoner uden handleevne, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på ekspertise i den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe eller på indhentning af rådgivning i kliniske, etiske og psykosociale spørgsmål vedrørende den pågældende sygdom og den pågældende patientgruppe.
3. Er forsøgspersonerne gravide eller ammende, skal der ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg lægges særlig vægt på ekspertise inden for de pågældende tilstande og den befolkningsgruppe, som den pågældende forsøgsperson repræsenterer.
4. Kræver et klinisk forsøg ifølge forsøgsprotokollen deltagelse af specifikke grupper eller undergrupper af forsøgspersoner, skal der, hvor det er relevant, ved vurderingen af ansøgningen om godkendelse af dette kliniske forsøg lægges særlig vægt på ekspertise i den befolkningsgruppe, som de pågældende forsøgspersoner repræsenterer.
5. I alle ansøgninger om godkendelse af et klinisk forsøg, jf. artikel 35, skal der tages særligt hensyn til omstændighederne ved gennemførelsen af det kliniske forsøg.
Artikel 11
Indgivelse og vurdering af ansøgninger, der kun vedrører aspekter omfattet af del I eller del II af vurderingsrapporten
Sponsor kan anmode om, at ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg, vurderingen heraf og konklusionen herpå kun skal vedrøre de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten.
Efter meddelelsen af konklusionen om de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan sponsor inden for to år ansøge om en godkendelse, der kun vedrører aspekter omfattet af del II af vurderingsrapporten. Sponsor skal i den pågældende ansøgning erklære ikke at have kendskab til nye væsentlige videnskabelige oplysninger, som ændrer gyldigheden af de i ansøgningen anførte oplysninger om de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten. I så fald vurderes ansøgningen i overensstemmelse med artikel 7, og den berørte medlemsstat meddeler sin afgørelse med hensyn til det kliniske forsøg i overensstemmelse med artikel 8. I de medlemsstater, hvor sponsor ikke inden for to år ansøger om en godkendelse, der kun vedrører de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, anses ansøgningen for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, for at være bortfaldet.
Artikel 12
Tilbagetrækning
Sponsor kan trække ansøgningen tilbage på et hvilket som helst tidspunkt indtil rapporteringsdatoen. I så fald trækkes ansøgningen tilbage i alle berørte medlemsstater. Årsagerne til tilbagetrækningen af ansøgningen skal meddeles via EU-portalen.
Artikel 13
Genindgivelse
Dette kapitel berører ikke sponsors mulighed for, efter at have fået afslag på en godkendelse eller efter at have trukket en ansøgning tilbage, at indgive en ansøgning om godkendelse til en påtænkt berørt medlemsstat. Denne ansøgning anses for at være en ny ansøgning om godkendelse af et klinisk forsøg.
Artikel 14
Efterfølgende udvidelse med en berørt medlemsstat
1. Ønsker sponsor at udvide et godkendt klinisk forsøg til en anden medlemsstat (»yderligere berørt medlemsstat«), indgiver sponsor et ansøgningsdossier til den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Ansøgningsdossieret kan kun indgives efter datoen for meddelelse af afgørelsen om den oprindelige godkendelse.
2. Den rapporterende medlemsstat for det ansøgningsdossier, der er omhandlet i stk. 1, er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure.
3. Den yderligere berørte medlemsstat meddeler via EU-portalen senest 52 dage efter indgivelse af det ansøgningsdossier, der er omhandlet i stk. 1, sponsor ved hjælp af en enkelt afgørelse, om det kliniske forsøg godkendes, om det godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
En godkendelse af et klinisk forsøg på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
4. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, at gennemførelsen af det kliniske forsøg kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den yderligere berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en yderligere berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning, jf. artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til stk. 5 eller 6.
Erklærer en yderligere berørt medlemsstat sig uenig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
5. Mellem datoen for indgivelse af det i stk. 1 nævnte ansøgningsdossier og fem dage inden udløbet af den frist, der er nævnt i stk. 3, kan den yderligere berørte medlemsstat via EU-portalen meddele den rapporterende medlemsstat og de øvrige berørte medlemsstater de overvejelser, der er relevante for ansøgningen.
6. Mellem datoen for indgivelse af det i stk. 1 nævnte ansøgningsdossier, og udløbet af den frist, der er nævnt i stk. 3, kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 5.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit, kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 3 nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger reviderer den yderligere berørte medlemsstat sammen med alle øvrige berørte medlemsstater de supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler alle de overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter afslutningen af den koordinerede revision. Den rapporterende medlemsstat tager behørigt hensyn til de berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes alle sådanne overvejelser er blevet behandlet.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den yderligere berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
7. Den yderligere berørte medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten inden for den i stk. 3 nævnte frist og via EU-portalen forelægge sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder dens konklusioner. Inden for denne frist kan den af begrundede årsager anmode sponsor om supplerende oplysninger vedrørende aspekter omfattet af del II af vurderingsrapporten, for så vidt angår dens område.
8. Med henblik på indhentning og revision af supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 7 fra sponsor i overensstemmelse med andet og tredje afsnit kan den yderligere berørte medlemsstat forlænge den i stk. 7 nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist der er fastsat af den yderligere medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelsen af de supplerende oplysninger.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den yderligere medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den yderligere berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
9. Såfremt det kliniske forsøg for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, skal den yderligere berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende del II af vurderingsrapporten.
10. Den yderligere berørte medlemsstat afviser at godkende et klinisk forsøg, hvis den af de i denne artikel, stk. 4, andet afsnit, anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den yderligere berørte medlemsstat, gælder for hele den yderligere medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
11. Har den yderligere berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for den frist, der er nævnt i stk. 3, eller i tilfælde af, at denne frist er blevet forlænget i overensstemmelse med stk. 6 eller 8, hvis den yderligere berørte medlemsstat ikke har meddelt sponsoren sin afgørelse inden for den forlængede frist, anses konklusionen vedrørende del I af vurderingsrapporten for at være denne yderligere berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af det kliniske forsøg.
12. En sponsor må ikke indgive et ansøgningsdossier i henhold til denne artikel, hvis en procedure som fastsat i kapitel III vedrørende det kliniske forsøg endnu ikke er afsluttet.
KAPITEL III
GODKENDELSESPROCEDURE FOR EN VÆSENTLIG ÆNDRING AF ET KLINISK FORSØG
Artikel 15
Generelle principper
En væsentlig ændring, herunder tilføjelse af et klinisk forsøgssted eller udskiftning af en hovedinvestigator på det kliniske forsøgssted, må kun gennemføres, hvis den er godkendt efter den procedure, der er fastsat i dette kapitel.
Artikel 16
Indgivelse af ansøgning
For at opnå en godkendelse indgiver sponsor et ansøgningsdossier til de berørte medlemsstater gennem EU-portalen.
Artikel 17
Validering af en ansøgning om godkendelse af en væsentlig ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten
1. Den rapporterende medlemsstat for godkendelsen af en væsentlig ændring er den rapporterende medlemsstat for den oprindelige godkendelsesprocedure.
Berørte medlemsstater kan meddele den rapporterende medlemsstat de overvejelser, som er relevante for valideringen af ansøgningen om en væsentlig ændring, senest fem dage efter indgivelsen af ansøgningsdossieret.
2. Senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret validerer den rapporterende medlemsstat ansøgningen under hensyntagen til de overvejelser, som de øvrige berørte medlemsstater har givet udtryk for, og underretter sponsor via EU-portalen, om:
a)
den væsentlige ændring vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, og
b)
ansøgningsdossieret i overensstemmelse med bilag II er fuldstændigt.
3. Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i stk. 2, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
4. Finder den rapporterende medlemsstat under hensyntagen til overvejelserne fra de øvrige berørte medlemsstater, at ansøgningen ikke vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, eller at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændigt, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret via EU-portalen.
Den rapporterende medlemsstat underretter senest fem dage efter modtagelse af bemærkningerne eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier sponsor om, hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 2, litra a) og b).
Har den rapporterende medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den frist, der er nævnt i andet afsnit, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
5. Med henblik på artikel 18, 19 og 22 er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 2 eller 4. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 2 og 4.
Artikel 18
Vurdering af en væsentlig ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten
1. Den rapporterende medlemsstat vurderer ansøgningen for så vidt angår et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, herunder om det kliniske forsøg fortsat vil være et klinisk lav-interventionsforsøg efter den væsentlige ændring, og udarbejder en vurderingsrapport.
2. Vurderingsrapporten skal indeholde en af følgende konklusioner vedrørende de aspekter, der er omhandlet i del I i vurderingsrapporten:
a)
den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning
b)
den væsentlige ændring kan accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning, dog kun på særlige betingelser, der specifikt er anført i konklusionen, eller
c)
den væsentlige ændring kan ikke accepteres på baggrund af de krav, der er fastsat i denne forordning.
3. Den rapporterende medlemsstat forelægger via EU-portalen den endelige vurderingsrapport, herunder konklusionen, for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater senest 38 dage efter valideringsdatoen.
Ved anvendelsen af denne artikel samt artikel 19 og 23 er rapporteringsdatoen den dato, hvor den endelige vurderingsrapport forelægges for sponsor og de øvrige berørte medlemsstater.
4. Processen for vurdering af væsentlige ændringer i forbindelse med kliniske forsøg, som involverer mere end én medlemsstat, skal omfatte tre faser:
a)
en indledende vurderingsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest 19 dage efter valideringsdatoen
b)
en koordineret revisionsfase gennemført senest 12 dage efter den indledende vurderingsfases afslutning under inddragelse af alle berørte medlemsstater, og
c)
en konsolideringsfase gennemført af den rapporterende medlemsstat senest syv dage efter den koordinerede revisionsfases afslutning.
Den rapporterende medlemsstat udarbejder under den indledende vurderingsfase et udkast til en vurderingsrapport og rundsender dette udkast til alle berørte medlemsstater.
Under den koordinerede revisionsfase vurderer alle berørte medlemsstater i fællesskab ansøgningen på grundlag af udkastet til vurderingsrapporten og deler alle overvejelser, der er relevante for ansøgningen.
Under konsolideringsfasen tager den rapporterende medlemsstat i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapporten behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer, hvorledes sådanne overvejelser er blevet behandlet. Den rapporterende medlemsstat forelægger sponsor og alle øvrige medlemsstater den endelige vurderingsrapport senest på rapporteringsdatoen.
5. Den rapporterende medlemsstat kan ligeledes forlænge den i stk. 3 nævnte frist med yderligere 50 dage for så vidt angår kliniske forsøg, der involverer et forsøgslægemiddel til avanceret terapi eller et lægemiddel som omhandlet i nr. 1 i bilaget til forordning (EF) nr. 726/2004, med henblik på at konsultere eksperter. I sådanne tilfælde finder fristerne i denne artikels stk. 4 og 6 tilsvarende anvendelse.
6. Mellem valideringsdatoen og rapporteringsdatoen kan alene den rapporterende medlemsstat anmode sponsor om supplerende oplysninger under hensyntagen til de overvejelser, der er nævnt i stk. 4.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit kan den rapporterende medlemsstat forlænge den i stk. 3, første afsnit, nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelse af anmodningen.
Efter modtagelsen af de supplerende oplysninger gennemgår de berørte medlemsstater i fællesskab de supplerende oplysninger, som sponsor har fremlagt, sammen med den oprindelige ansøgning og deler alle overvejelser, som er relevante for ansøgningen. Den koordinerede revision foretages inden for højst 12 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger og den yderligere konsolidering foretages inden for højst syv dage efter den koordinerede revision er tilendebragt. Den rapporterende medlemsstat tager i forbindelse med færdiggørelsen af vurderingsrapporten behørigt hensyn til de øvrige berørte medlemsstaters overvejelser og registrerer hvorledes, sådanne overvejelser er blevet behandlet.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den rapporterende medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i alle berørte medlemsstater.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 19
Afgørelse om den væsentlige ændring af et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten
1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen.
En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion, at den væsentlige ændring kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til artikel 18, stk. 4 eller 6.
Er den berørte medlemsstat ikke enig i konklusionen på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
En berørt medlemsstat afviser at godkende en væsentlig ændring, hvis den af de i andet afsnit anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusioner for så vidt angår del I af vurderingsrapporten, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i overensstemmelse med lovgivningen i denne berørte medlemsstat, er gældende for hele denne medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
3. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, at den væsentlige ændring ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være alle berørte medlemsstaters konklusion.
4. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for den i stk. 1 nævnte frist, anses konklusionen i vurderingsrapporten for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af den væsentlige ændring.
Artikel 20
Validering, vurdering og afgørelse vedrørende en væsentlig ændring af et aspekt, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten
1. Senest seks dage efter indgivelse af ansøgningsdossieret underretter den berørte medlemsstat sponsor via EU-portalen om:
a)
hvorvidt den væsentlige ændring vedrører et aspekt, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, og
b)
hvorvidt ansøgningen i overensstemmelse med bilag II er fuldstændig.
2. Har den berørte medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den i stk. 1 nævnte frist, anses den væsentlige ændring, der er ansøgt om, for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
3. Finder den berørte medlemsstat, at den væsentlige ændring ikke vedrører et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, eller at ansøgningsdossieret ikke er fuldstændigt, underretter den sponsor herom via EU-portalen og fastsætter en frist på højst ti dage for sponsor til at fremsætte bemærkninger til ansøgningen eller til at fuldstændiggøre ansøgningsdossieret.
Den rapporterende medlemsstat underretter sponsor senest fem dage efter modtagelse af bemærkningerne eller det fuldstændiggjorte ansøgningsdossier om hvorvidt ansøgningen opfylder kravene i stk. 1, litra a) og b).
Har den berørte medlemsstat ikke underrettet sponsor inden for den i andet afsnit nævnte frist, anses den væsentlige ændring for at vedrøre et aspekt, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten, og ansøgningsdossieret anses for at være fuldstændigt.
Har sponsor ikke fremsat bemærkninger eller fuldstændiggjort ansøgningsdossieret inden for den frist, der er nævnt i første afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.
4. Ved anvendelsen af denne artikel er ansøgningens valideringsdato den dato, hvor sponsor underrettes i overensstemmelse med stk. 1 eller 3. Hvis sponsor ikke underrettes, er valideringsdatoen den sidste dag i de respektive frister, der er nævnt i stk. 1 og 3.
5. Den berørte medlemsstat vurderer ansøgningen og forelægger via EU-portalen sponsor del II af vurderingsrapporten, herunder dens konklusioner, og afgørelsen om hvorvidt den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest 38 dage efter valideringsdatoen.
En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
6. I løbet af den frist, der er nævnt i stk. 5, andet afsnit, kan den berørte medlemsstat af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende den væsentlige ændring for så vidt angår dens område.
Med henblik på indhentning og revision af disse supplerende oplysninger fra sponsor kan den berørte medlemsstat forlænge den frist, der er nævnt i stk. 5, andet afsnit, med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelse af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger.
Fremlægger sponsor ikke de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med tredje afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i nævnte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
7. En berørt medlemsstat afviser at godkende en væsentlig ændring, hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele den pågældende medlemsstat. Den berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
8. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de frister, der er fastsat i stk. 5 og 6, anses den væsentlige ændring for at være godkendt i den berørte medlemsstat.
Artikel 21
Væsentlig ændring af aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten
1. Vedrører en væsentlig ændring aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten, valideres ansøgningen om godkendelse af denne væsentlige ændring i overensstemmelse med artikel 17.
2. De aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, vurderes i overensstemmelse med artikel 18, og de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten vurderes i overensstemmelse med artikel 22.
Artikel 22
Vurdering af en væsentlig ændring af aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten - vurdering af de aspekter, der er omfattet af del II af vurderingsrapporten
1. Hver berørt medlemsstat vurderer, for så vidt angår dens område, de aspekter af den væsentlige ændring, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten og forelægger via EU-portalen sponsor rapporten, herunder dens konklusioner, senest 38 dage efter valideringsdatoen.
2. I løbet af den i stk. 1 nævnte frist kan den berørte medlemsstat af begrundede årsager anmode om supplerende oplysninger fra sponsor vedrørende den væsentlige ændring for så vidt angår dens område.
3. Med henblik på indhentning og revision af de supplerende oplysninger som omhandlet i stk. 2 fra sponsor i overensstemmelse med tredje og fjerde afsnit kan den berørte medlemsstat forlænge den i stk. 1 nævnte frist med højst 31 dage.
Sponsor forelægger de supplerende oplysninger inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat, som ikke må overstige 12 dage fra modtagelsen af anmodningen.
Den berørte medlemsstat færdiggør sin vurdering inden for højst 19 dage efter modtagelse af de supplerende oplysninger.
Forelægger sponsor ikke de supplerende oplysninger, der er anmodet om, inden for den frist, der er fastsat af den berørte medlemsstat i overensstemmelse med andet afsnit, anses ansøgningen for at være bortfaldet i den berørte medlemsstat.
Anmodningen om supplerende oplysninger og de supplerende oplysninger forelægges via EU-portalen.
Artikel 23
Afgørelse om den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I og II af vurderingsrapporten
1. Hver berørt medlemsstat meddeler via EU-portalen sponsor, om den væsentlige ændring godkendes, om den godkendes på visse betingelser, eller om der gives afslag på godkendelse.
Meddelelsen sker ved hjælp af en enkelt afgørelse senest fem dage efter rapporteringsdatoen eller den sidste dag i den i artikel 22 nævnte vurderingsperiode, afhængigt af hvilket tidspunkt der er senest.
En godkendelse af en væsentlig ændring på visse betingelser er begrænset til betingelser, som ifølge deres natur ikke kan opfyldes på tidspunktet for denne godkendelse.
2. Er den rapporterende medlemsstats konklusion, at den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, kan accepteres eller kan accepteres under overholdelse af særlige betingelser, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
Uanset første afsnit må en berørt medlemsstat kun erklære sig uenig i den rapporterende medlemsstats konklusion af følgende grunde:
a)
når den finder, at deltagelse i det kliniske forsøg ville føre til, at en forsøgsperson ville modtage en ringere behandling end i normal klinisk praksis i den berørte medlemsstat
b)
overtrædelse af dens nationale lovgivning som omhandlet i artikel 90
c)
overvejelser vedrørende forsøgspersoners sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, som er fremført i henhold til artikel 18, stk. 4 eller 6.
Er den berørte medlemsstat ikke er enig i konklusionen vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, på grundlag af andet afsnit, underretter den via EU-portalen Kommissionen, alle medlemsstater og sponsor herom og giver en detaljeret begrundelse.
3. Kan den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, accepteres eller accepteres under overholdelse af særlige betingelser, skal den berørte medlemsstats afgørelse indeholde dens konklusion vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten.
4. En berørt medlemsstat afviser at godkende et en væsentlig ændring, hvis den af de i denne artikel, stk. 2, andet afsnit, anførte grunde ikke er enig i den rapporterende medlemsstats konklusion vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, som er omfattet af del I af vurderingsrapporten eller hvis den af behørigt begrundede årsager finder, at de aspekter, som er omfattet af del II af vurderingsrapporten, ikke er overholdt, eller hvis en etisk komité har afgivet en negativ udtalelse, som i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, gælder for hele denne medlemsstat. Denne berørte medlemsstat stiller en appelprocedure til rådighed i forbindelse med en sådan afvisning.
5. Er den rapporterende medlemsstats konklusion for så vidt angår den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, at den væsentlige ændring ikke kan accepteres, anses den pågældende konklusion for at være den berørte medlemsstats konklusion.
6. Har den berørte medlemsstat ikke meddelt sponsor sin afgørelse inden for de i stk. 1 nævnte frister, anses konklusionen vedrørende den væsentlige ændring af aspekter, der er omfattet af del I af vurderingsrapporten, for at være den berørte medlemsstats afgørelse om ansøgningen om godkendelse af den væsentlige ændring.
Artikel 24
Personer, der vurderer ansøgningen om en væsentlig ændring
Artikel 9 finder anvendelse på vurderinger i henhold til dette kapitel.
KAPITEL IV
ANSØGNINGSDOSSIER
Artikel 25
Data forelagt i ansøgningsdossieret
1. Ansøgningsdossieret vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg skal indeholde den påkrævede dokumentation og de oplysninger, der er nødvendige for validering og vurdering, jf. kapitel II, og som vedrører:
a)
det kliniske forsøgs gennemførelse, herunder den videnskabelige kontekst og de trufne foranstaltninger
b)
sponsoren, investigatorer, potentielle forsøgspersoner, forsøgspersoner og steder for kliniske forsøg
c)
forsøgslægemidler og om nødvendigt hjælpelægemidler, navnlig deres egenskaber, mærkning og fremstilling samt kontrollen hermed
d)
foranstaltninger til beskyttelse af forsøgspersoner
e)
begrundelse for, hvorfor det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, i tilfælde hvor dette påstås af sponsor.
Listen over den krævede dokumentation og oplysninger er anført i bilag I.
2. Ansøgningsdossieret om godkendelse af en væsentlig ændring skal indeholde følgende påkrævede dokumentation og følgende oplysninger, der er nødvendige for validering og vurdering, jf. kapitel III:
a)
en reference til det kliniske forsøg eller de kliniske forsøg, som ændres væsentligt, med angivelse af EU-forsøgsnummeret, som omhandlet i artikel 81, stk. 1, tredje afsnit, (»EU-forsøgsnummeret«)
b)
en klar beskrivelse af den væsentlige ændring, navnlig arten og årsagerne til den væsentlige ændring
c)
en præsentation af data og supplerende oplysninger til støtte for den væsentlige ændring, om nødvendigt
d)
en klar beskrivelse af konsekvenserne af den væsentlige ændring for så vidt angår forsøgspersoners rettigheder og sikkerhed og pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg.
Listen over krævet dokumentation og oplysninger er anført i bilag II.
3. Ikke-kliniske oplysninger, der forelægges i et ansøgningsdossier, skal være baseret på data, der stammer fra undersøgelser, som er i overensstemmelse med EU-rettens principper for god laboratoriepraksis, og som gælder på tidspunktet for gennemførelsen af de pågældende undersøgelser.
4. Henvises der i ansøgningsdossieret til data genereret i et klinisk forsøg, skal det pågældende kliniske forsøg være gennemført i overensstemmelse med denne forordning eller, hvis det er gennemført før den i artikel 99, stk. 2, nævnte dato, i overensstemmelse med direktiv 2001/20/EF.
5. Er det i stk. 4 omhandlede kliniske forsøg blevet gennemført uden for Unionen, skal det være gennemført i overensstemmelse med principper svarende til dem, der er fastsat i denne forordning, med hensyn til forsøgspersoners rettigheder og sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg.
6. Data fra et klinisk forsøg påbegyndt på eller efter den i artikel 99, stk. 2, nævnte dato, skal kun forelægges i et ansøgningsdossier, hvis det pågældende kliniske forsøg, er blevet registreret før dets påbegyndelse er registreret i et offentligt register, som er et primærregister eller partnerregister i, eller som leverer data til, WHO ICTRP.
Data fra et klinisk forsøg påbegyndt før den i artikel 99, stk. 2, nævnte dato skal kun forelægges i et ansøgningsdossier, hvis det pågældende kliniske forsøg er registreret i et offentligt register, som er anerkendt som primærregister eller partnerregister i, eller som leverer data til, WHO ICTRP, eller, hvis resultaterne fra det pågældende kliniske forsøg er offentliggjort i et uafhængigt, peerevalueret videnskabeligt tidsskrift.
7. Data, der forelægges i et ansøgningsdossier, og som ikke opfylder kravene i stk. 3-6, tages ikke i betragtning ved vurderingen af et ansøgningsdossier om godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring.
Artikel 26
Sprogkrav
Den berørte medlemsstat fastsætter, hvilket sprog der anvendes i ansøgningsdossieret eller i dele heraf.
Ved anvendelsen af første afsnit tager medlemsstaterne stilling til, om det kan accepteres, at den dokumentation, der ikke er rettet mod forsøgspersonen, affattes på et sprog, som er almindeligt forståeligt på det medicinske område.
Artikel 27
Opdatering ved hjælp af delegerede retsakter
Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 85 for så vidt angår ændring af bilag I og II med det formål at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage hensyn til den internationale reguleringsmæssige udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, på området for kliniske forsøg.
KAPITEL V
BESKYTTELSE AF FORSØGSPERSONER OG INFORMERET SAMTYKKE
Artikel 28
Generelle bestemmelser
1. Et klinisk forsøg må kun gennemføres, hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:
a)
de forventede fordele for forsøgspersonerne eller for folkesundheden kan berettige de forudseelige risici og ulemper, og overholdelse af denne betingelse overvåges konstant
b)
forsøgspersonerne eller, hvis en forsøgsperson ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant er blevet informeret i overensstemmelse med artikel 29, stk. 2-6
c)
forsøgspersonerne eller, hvis en forsøgsperson ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant har givet informeret samtykke i overensstemmelse med artikel 29, stk. 1, 7 og 8
d)
forsøgspersonernes ret til fysisk og mental integritet samt retten til privatlivets fred respekteres, og oplysninger vedrørende dem beskyttes efter bestemmelserne i direktiv 95/46/EF
e)
det kliniske forsøg er udformet således, at det involverer færrest mulige smerter og gener, mindst mulig frygt og færrest mulige andre forudseelige risici for forsøgspersonerne, og såvel risikogrænsen som belastningsgraden skal fastsættes specifikt i forsøgsprotokollen og til stadighed kontrolleres
f)
ansvaret for den medicinske behandling, der gives til forsøgspersonerne, påhviler en behørigt kvalificeret læge eller, hvor det er relevant, en behørigt kvalificeret tandlæge
g)
forsøgspersonen eller, hvis denne ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant har modtaget kontaktoplysninger for en enhed, hvor der kan indhentes yderligere information, såfremt dette er nødvendigt
h)
der er ikke udøvet nogen utilbørlig påvirkning på forsøgspersoner, herunder af økonomisk art, for så vidt angår deltagelse i det kliniske forsøg.
2. Med forbehold af direktiv 95/46/EF kan sponsor på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant giver sit informerede samtykke til at deltage i det kliniske forsøg, anmode forsøgspersonen eller, hvis forsøgsperson ikke er i stand til at give informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant, om at give sit samtykke til, at dennes data uden for rammerne af protokollen for det kliniske forsøg må anvendes til udelukkende videnskabelige formål. Forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant kan når som helst trække dette samtykke tilbage.
Den videnskabelige forskning, som gør brug af dataene uden for rammerne af protokollen for det kliniske forsøg, skal gennemføres i overensstemmelse med gældende ret om databeskyttelse.
3. Forsøgspersonen eller, hvis denne ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant, kan når som helst, uden at det er til skade for vedkommende og uden at skulle afgive en begrundelse herfor, udgå af det kliniske forsøg ved at trække sit informerede samtykke tilbage. Tilbagetrækningen af det informerede samtykke berører hverken de aktiviteter, der allerede er gennemført, eller anvendelsen af de data, som er indhentet på grundlag af det informerede samtykke, før det blev trukket tilbage, jf. dog direktiv 95/46/EF.
Artikel 29
Informeret samtykke
1. Informeret samtykke skal være skriftligt, dateret og underskrevet af den person, der gennemfører det i stk. 2, litra c), omhandlede interview, og af forsøgspersonen eller, hvis forsøgspersonen ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant efter at være blevet behørigt informeret i overensstemmelse med stk. 2. Hvis forsøgspersonen ikke er stand til at skrive, kan samtykke afgives og registreres ved hjælp af passende alternative midler i nærværelse af mindst ét upartisk vidne. I sådanne tilfælde underskriver og daterer vidnet det dokument, ved hvilket der er givet informeret samtykke. Forsøgspersonen eller, hvis forsøgspersonen ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant får udleveret en kopi af det dokument (eller den optagelse), ved hvilket der er givet informeret samtykke. Det informerede samtykke skal være dokumenteret. Forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant skal have en passende frist til at overveje sin beslutning om at deltage i det kliniske forsøg.
2. Information, som udleveres til forsøgspersonen eller, hvis forsøgspersonen ikke kan give et informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant med henblik på at opnå informeret samtykke, skal:
a)
gøre det muligt for forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede juridiske repræsentant at forstå:
i)
det kliniske forsøgs art, mål, fordele, rækkevidde, risici og ulemper
ii)
forsøgspersonens rettigheder og garantier for så vidt angår dennes beskyttelse, navnlig retten til at nægte at deltage i det kliniske forsøg samt retten til når som helst at udgå af det kliniske forsøg, uden at det er til skade for vedkommende og uden at skulle give en begrundelse herfor
iii)
betingelserne for, hvorledes det kliniske forsøg skal gennemføres, herunder den forventede varighed af forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg, og
iv)
mulige behandlingsalternativer, herunder opfølgningsforanstaltninger, såfremt forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg er indstillet
b)
være fyldestgørende, koncis, klar, relevant og forståelig for en lægmand
c)
gives under et forudgående interview med et medlem af forsøgsholdet, der er behørigt kvalificeret i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat
d)
indeholde information om den gældende skadeserstatningsordning, jf. artikel 76, stk. 1, og
e)
indeholde EU-forsøgsnummeret og information om tilgængeligheden af resultaterne af det kliniske forsøg i overensstemmelse med stk. 6.
3. Den i stk. 2 omhandlede information skal udarbejdes skriftligt og være tilgængelige for forsøgspersonen eller, hvis denne ikke kan give informeret samtykke, dennes retligt udpegede repræsentant.
4. Under det i stk. 2, litra c), nævnte interview rettes der særlig opmærksomhed mod informationsbehovet hos særlige patientgrupper og de enkelte forsøgspersoner samt mod de metoder, der anvendes til at give informationen.
5. Under det i stk. 2, litra c), nævnte interview kontrolleres det, at forsøgspersonen har forstået oplysningerne.
6. Forsøgspersonen skal informeres om, at resuméet af resultaterne af det kliniske forsøg og et resumé, som er forståeligt for en lægmand, gøres tilgængelige i den i artikel 81 nævnte EU-database (»EU-databasen«) i overensstemmelse med artikel 37, stk. 4, uanset udfaldet af det kliniske forsøg og så vidt muligt, så snart resuméerne bliver tilgængelige.
7. Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at der på formularen til informeret samtykke kan stilles krav om underskrift af både forsøgspersonen uden handleevne og af dennes retligt udpegede repræsentant.
8. Denne forordning berører ikke national ret, der kræver, at en mindreårig, som er i stand til at danne sig en mening og vurdere de oplysninger, vedkommende får, selv skal indvillige i at deltage i et klinisk forsøg oven i det informerede samtykke, der gives af den retligt udpegede repræsentant.
Artikel 30
Informeret samtykke i forbindelse klyngeforsøg
1. Når et klinisk forsøg udelukkende skal udføres i én medlemsstat, kan den pågældende medlemsstat, jf. dog artikel 35, og uanset artikel 28, stk. 1, litra b), c) og g), artikel 29, stk. 1, artikel 29, stk. 2, litra c), stk. 3, 4 og 5, artikel 31, stk. 1, litra a), b) og c), og artikel 32, stk. 1, litra a), b) og c), give investigator lov til at indhente informeret samtykke ved den forenklede metode, der er fastsat i nærværende artikels stk. 2, såfremt alle betingelserne i nærværende artikels stk. 3 er opfyldt.
2. I forbindelse med kliniske forsøg, som opfylder betingelserne i stk. 3, anses det informerede samtykke for at være indhentet, hvis:
a)
den information, der kræves i henhold til artikel 29, stk. 2, litra a), b), d) og e), er givet i overensstemmelse med det, der er fastsat i forsøgsprotokollen, inden forsøgspersonen inkluderes i det kliniske forsøg, og denne information navnlig tydeliggør, at forsøgspersonen til enhver tid kan nægte at deltage i eller vælge at udgå af det kliniske forsøg, uden at det er til skade for vedkommende, og
b)
den potentielle forsøgsperson ikke efter at være blevet informeret gør indsigelse mod at deltage i det kliniske forsøg.
3. Der kan indhentes informeret samtykke ved den forenklede metode, der er fastsat i stk. 2, hvis alle de følgende betingelser er opfyldt:
a)
den forenklede metode til indhentning af informeret samtykke er ikke i strid med den nationale lovgivning i den berørte medlemsstat
b)
det kliniske forsøgs metodologi kræver, at der er udpeget grupper af forsøgspersoner, snarere end enkelte forsøgspersoner, til at modtage forskellige forsøgslægemidler i et klinisk forsøg
c)
det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg, og forsøgslægemidlerne anvendes i overensstemmelse med vilkårene i markedsføringstilladelsen
d)
det omfatter ingen interventioner ud over standardbehandlingen af de berørte forsøgspersoner
e)
det begrundes i forsøgsprotokollen, hvorfor der indhentes informeret samtykke ved den forenklede metode, og der redegøres for omfanget af den information, som forsøgspersonerne har modtaget, såvel som for den metode, hvorved denne information er givet.
4. Investigator dokumenterer alle afvisninger og udtrædelser og sikrer, at der ikke indhentes data til det kliniske forsøg fra personer, der nægter at deltage i eller er udgået af det kliniske forsøg.
Artikel 31
Kliniske forsøg på forsøgspersoner uden handleevne
1. For så vidt angår forsøgspersoner uden handleevne, der ikke har givet eller ikke har nægtet at give et informeret samtykke, inden de blev ude af stand til at give samtykke, må det kliniske forsøg kun gennemføres, hvis følgende betingelser, ud over betingelserne i artikel 28, alle er opfyldt:
a)
der er indhentet et informeret samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant
b)
forsøgspersoner uden handleevne har modtaget den i artikel 29, stk. 2, omhandlede information på en måde, som er afpasset efter deres evne til at forstå den
c)
investigatoren respekterer et udtrykkeligt ønske fra en forsøgsperson, der er i stand til at danne sig en mening og til at vurdere den i artikel 29, stk. 2, omhandlede information, om ikke at deltage i eller om når som helst at udgå af det kliniske forsøg
d)
der gives ingen tilskyndelse eller økonomisk begunstigelse til forsøgspersonerne eller deres retligt udpegede repræsentanter, bortset fra en kompensation for udgifter og tab af indkomst, der er direkte forbundet med deltagelsen i det kliniske forsøg
e)
det kliniske forsøg er afgørende i forbindelse med forsøgspersoner uden handleevne, og data af sammenlignelig validitet kan ikke indhentes ved kliniske forsøg på personer, der er i stand til at give et informeret samtykke, eller ved andre forskningsmetoder
f)
det kliniske forsøg direkte vedrører en sygdomstilstand, som forsøgspersonen befinder sig i
g)
der er videnskabeligt belæg for at antage, at deltagelse i det kliniske forsøg vil give:
i)
en direkte fordel for forsøgspersonen uden handleevne, der opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det, eller
ii)
visse fordele for den population, der repræsenteres af de berørte forsøgspersoner uden handleevne, når det kliniske forsøg direkte vedrører den livstruende eller invaliderende sygdomstilstand, som forsøgspersonen befinder sig i, og et sådant forsøg kun medfører en minimal risiko og en minimal byrde for den berørte forsøgsperson uden handleevne sammenlignet med standardbehandlingen af den tilstand, som forsøgspersonen uden handleevne befinder sig i.
2. Stk. 1, litra g), nr. ii) berører ikke strengere nationale bestemmelser, som forbyder gennemførelsen af disse kliniske forsøg på forsøgspersoner uden handleevne, når der ikke er videnskabeligt belæg for at antage, at deltagelse i det kliniske forsøg vil give forsøgspersonen en direkte fordel, som opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det.
3. Forsøgspersonen skal så vidt muligt deltage i proceduren for informeret samtykke.
Artikel 32
Kliniske forsøg på mindreårige
1. Et klinisk forsøg på mindreårige må kun gennemføres, hvis følgende betingelser, ud over betingelserne i artikel 28, alle er opfyldt:
a)
der er indhentet et informeret samtykke fra deres retligt udpegede repræsentant
b)
de mindreårige har fra investigator eller medlemmer af forsøgsholdet, der er uddannet i eller har erfaring med at arbejde med børn, modtaget den information, der er omhandlet i artikel 29, stk. 2, på en måde, som er tilpasset deres alder og mentale modenhed
c)
investigator respekterer et udtrykkeligt ønske fra en mindreårig, der er i stand til at danne sig en mening og til at vurdere den i artikel 29, stk. 2, omhandlede information, om ikke at deltage i eller om når som helst at udgå af det kliniske forsøg
d)
der gives ingen tilskyndelse eller økonomisk begunstigelse til forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede juridiske repræsentant, bortset fra en kompensation for udgifter og tab af indkomst, der er direkte forbundet med deltagelsen i det kliniske forsøg
e)
det kliniske forsøg har til formål at undersøge behandlinger af en sygdomstilstand, som kun forekommer hos mindreårige, eller det kliniske forsøg er afgørende i forbindelse med mindreårige for at efterprøve data indhentet ved kliniske forsøg på personer, der er i stand til at give informeret samtykke, eller ved andre forskningsmetoder
f)
det kliniske forsøg skal enten direkte vedrøre en sygdomstilstand, som den pågældende mindreårige befinder sig i, eller være af en sådan art, at det kun kan udføres på mindreårige
g)
der er videnskabeligt belæg for at antage, at deltagelse i det kliniske forsøg vil give:
i)
en direkte fordel for den berørte mindreårige, som opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det, eller
ii)
visse fordele for den population, der repræsenteres af den berørte mindreårige og det kliniske forsøg kun vil medføre minimal risiko og minimale byrder for den berørte mindreårige sammenlignet med standardbehandlingen af den tilstand, som den mindreårige befinder sig i.
2. Den mindreårige deltager i proceduren for informeret samtykke på en måde, der er tilpasset vedkommendes alder og mentale modenhed.
3. Bliver den mindreårige i løbet af det kliniske forsøg retlig kompetent til at give informeret samtykke i henhold til lovgivningen i den berørte medlemsstat, skal dennes udtrykkelige informerede samtykke indhentes, før denne forsøgsperson kan fortsætte sin deltagelse i det kliniske forsøg.
Artikel 33
Kliniske forsøg på gravide kvinder eller ammende kvinder
Et klinisk forsøg på gravide og ammende kvinder må kun gennemføres, hvis følgende betingelser, ud over betingelserne i artikel 28, alle er opfyldt:
a)
det kliniske forsøg har potentiale til at give den berørte gravide eller ammende kvinde eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen en direkte fordel, som opvejer de risici og byrder, der er forbundet med det, eller
b)
det kliniske forsøg må, såfremt det ikke har nogen direkte fordele for den berørte gravide eller ammende kvinde eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen, kun gennemføres hvis:
i)
et klinisk forsøg med sammenlignelig effektivitet ikke kan udføres på kvinder, der ikke er gravide eller ammende
ii)
det kliniske forsøg bidrager til at opnå resultater, der kan være til fordel for gravide eller ammende kvinder eller andre kvinder i forbindelse med reproduktion eller andre embryoer, fostre eller børn, og
iii)
det kliniske forsøg medfører en minimal risiko og en minimal byrde for den berørte gravide eller ammende kvinde eller hendes embryo, foster eller barn efter fødslen
c)
ved forskning, der gennemføres på ammende kvinder, udvises der særlig omhu for at undgå enhver negativ indvirkning på barnets sundhed, og
d)
der gives ingen tilskyndelse eller økonomisk begunstigelse til forsøgspersonen, bortset fra en kompensation for udgifter og tab af indkomst, der er direkte forbundet med deltagelsen i det kliniske forsøg.
Artikel 34
Supplerende nationale foranstaltninger
Medlemsstaterne kan opretholde supplerende foranstaltninger vedrørende personer, der gennemfører tvungen militærtjeneste, frihedsberøvede personer, personer, der som følge af retsafgørelser ikke kan deltage i kliniske forsøg, eller personer, der bor på plejeinstitutioner.
Artikel 35
Kliniske forsøg i akutte situationer
1. Uanset artikel 28, stk. 1, litra b), og c), artikel 31, stk. 1, litra a) og b), og artikel 32, stk. 1, litra a) og b), kan der indhentes informeret samtykke til at deltage i et klinisk forsøg og information om det kliniske forsøg kan gives, efter at beslutningen om at inkludere forsøgspersonen i det kliniske forsøg træffes, forudsat at denne beslutning træffes på tidspunktet for den første intervention på en forsøgsperson i overensstemmelse med protokollen for det kliniske forsøg, forudsat at alle de følgende betingelser er opfyldt:
a)
på grund af situationens hastende karakter som følge af en pludselig livstruende eller anden pludselig alvorlig sygdomstilstand kan forsøgspersonen ikke forinden give informeret samtykke eller modtage forudgående information om det kliniske forsøg
b)
der er videnskabeligt belæg for at antage, at forsøgspersonens deltagelse i det kliniske forsøg har potentiale til at give forsøgspersonen en direkte klinisk relevant fordel, som kan føre til en målbar sundhedsmæssig bedring, der kan lette forsøgspersonens lidelser og/eller forbedre dennes sundhed eller føre til en diagnosticering af forsøgspersonens lidelse
c)
det er ikke muligt inden for det terapeutiske vindue at give al forudgående information til og indhente forudgående informeret samtykke fra dennes retligt udpeget repræsentant
d)
investigator attesterer, at vedkommende ikke er bekendt med, at forsøgspersonen tidligere har fremført indvendinger mod at deltage i det kliniske forsøg
e)
det kliniske forsøg vedrører direkte forsøgspersonens sygdomstilstand, som gør det umuligt inden for det terapeutiske vindue at indhente forudgående informeret samtykke fra forsøgspersonen eller fra dennes retligt udpeget repræsentant og give forudgående information, og det kliniske forsøg er af en sådan art, at det udelukkende må udføres i akutte situationer
f)
det kliniske forsøg medfører en minimal risiko og en minimal byrde for forsøgspersonen i forhold til standardbehandlingen af forsøgspersonens tilstand.
2. Efter en intervention i henhold til stk. 1 skal der i overensstemmelse med artikel 29 indhentes informeret samtykke, for at forsøgspersonen fortsat kan deltage i det kliniske forsøg, og informationen om det kliniske forsøg gives i overensstemmelse med følgende bestemmelser:
a)
for så vidt angår forsøgspersoner uden handleevne og mindreårige, skal investigator uden unødig forsinkelse indhente det informerede samtykke fra deres retligt udpegede repræsentanter, og den i artikel 29, stk. 2, nævnte information, skal hurtigst muligt gives til forsøgspersonen og til dennes retligt udpegede repræsentant
b)
for så vidt angår andre forsøgspersoner skal det informerede samtykke indhentes uden unødig forsinkelse fra forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant, alt efter hvad der er hurtigst, og den i artikel 29, stk. 2, nævnte information skal så hurtigt som muligt gives til forsøgspersonen eller dennes retligt udpegede repræsentant, alt efter hvad der er hurtigst.
Er der indhentet informeret samtykke fra den retligt udpegede repræsentant, skal der med henblik på litra b) indhentes informeret samtykke fra forsøgspersonen til fortsat at deltage i det kliniske forsøg, så snart vedkommende er i stand til at give informeret samtykke.
3. Når forsøgspersonen eller eventuelt dennes retligt udpegede repræsentant ikke giver samtykke, informeres de om, at de kan modsætte sig, at de data, der er indhentet ved det kliniske forsøg, anvendes.
KAPITEL VI
PÅBEGYNDELSE, AFSLUTNING, MIDLERTIDIG STANDSNING OG AFBRYDELSE AF ET KLINISK FORSØG
Artikel 36
Meddelelse om påbegyndelse af et klinisk forsøg og om afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner
1. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om påbegyndelsen af et klinisk forsøg i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter påbegyndelsen af det kliniske forsøg i den pågældende medlemsstat.
2. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om det første besøg af den første forsøgsperson i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter det første besøg af den første forsøgsperson i den pågældende medlemsstat.
3. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner til et klinisk forsøg i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af rekrutteringen af forsøgspersoner. Hvis der på ny foretages rekruttering, finder stk. 1 anvendelse.
Artikel 37
Afslutning af et klinisk forsøg, midlertidig standsning og afbrydelse af et klinisk forsøg samt indsendelse af resultaterne
1. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af et klinisk forsøg i den pågældende medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af det kliniske forsøg i den pågældende medlemsstat.
2. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af et klinisk forsøg i alle de berørte medlemsstater via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af det kliniske forsøg i den sidste berørte medlemsstat.
3. Sponsor underretter hver berørt medlemsstat om afslutningen af et klinisk forsøg i alle de berørte medlemsstater og i alle tredjelande, hvor det kliniske forsøg er blevet gennemført, via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter afslutningen af det kliniske forsøg i den sidste af de berørte medlemsstater og tredjelande, hvor det kliniske forsøg er blevet gennemført.
4. Uanset resultatet af et klinisk forsøg indsender sponsor senest et år efter det kliniske forsøgs afslutning i alle de berørte medlemsstater et resumé af det kliniske forsøgs resultater til EU-databasen. Indholdet af resuméet er fastsat i bilag IV.
Det ledsages af et resumé, som er skrevet i et sprog, der er forståeligt for lægmænd. Indholdet af resuméet er fastsat i bilag V.
Hvis det af videnskabelige grunde, der er beskrevet i forsøgsprotokollen, imidlertid ikke er muligt at indsende et resumé af resultaterne inden for et år, indsendes resuméet af resultaterne, så snart det foreligger. I så fald specificeres det i forsøgsprotokollen, hvornår resultaterne vil blive indsendt, sammen med en begrundelse.
Ud over resuméet af resultaterne skal ansøgeren af markedsføringstilladelsen, hvis det kliniske forsøg var beregnet til at blive brugt til at opnå markedsføringstilladelse for forsøgslægemidlet, indsende den kliniske studierapport til EU-databasen senest 30 dage efter den dag, hvor der er udstedt en markedsføringstilladelse, at proceduren for udstedelse af markedsføringstilladelsen er afsluttet, eller at ansøgeren af markedsføringstilladelsen har trukket ansøgningen tilbage.
I de tilfælde hvor sponsor beslutter at dele rådata på frivillig basis, skal Kommissionen udarbejde retningslinjer for format og deling af disse data.
5. Sponsor underretter via EU-portalen hver berørt medlemsstat om en midlertidig standsning af et klinisk forsøg i alle de berørte medlemsstater af årsager, der ikke påvirker forholdet mellem fordele og risici.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter den midlertidige standsning af det kliniske forsøg i alle de berørte medlemsstater og redegør for årsagerne til den pågældende foranstaltning.
6. Såfremt et klinisk forsøg, der midlertidigt er blevet standset som omhandlet i stk. 5, genoptages, underretter sponsor hver berørt medlemsstat via EU-portalen.
Denne underretning foretages senest 15 dage efter genoptagelsen af det midlertidigt standsede kliniske forsøg i alle de berørte medlemsstater.
7. Genoptages et midlertidigt standset klinisk forsøg ikke inden for to år, anses denne periodes udløbsdato, eller datoen for sponsors beslutning om ikke at genoptage det kliniske forsøg, alt efter hvilken dato der kommer først, for at være datoen for det kliniske forsøgs afslutning. I tilfælde af en afbrydelse af det kliniske forsøg anses datoen for afbrydelsen som datoen for det kliniske forsøgs afslutning.
I tilfælde af afbrydelse af det kliniske forsøg af årsager, der ikke påvirker forholdet mellem fordele og risici, underretter sponsor hver berørt medlemsstat via EU portalen om årsagerne til den pågældende foranstaltning og, hvis det er relevant, om opfølgningsforanstaltninger for forsøgspersonerne.
8. Fastsættes der i protokollen for det kliniske forsøg en dato for en mellemliggende dataanalyse før det kliniske forsøgs afslutning, og de respektive resultater af det kliniske forsøg foreligger, indsendes et resumé af disse resultater til EU-databasen senest et år efter datoen for den mellemliggende dataanalyse, jf. dog stk. 4.
Artikel 38
Sponsors midlertidige standsning eller afbrydelse af det kliniske forsøg af hensyn til forsøgspersonernes sikkerhed
1. Ved anvendelsen af denne forordning underrettes de berørte medlemsstater via EU-portalen om en midlertidig standsning eller en afbrydelse af det kliniske forsøg på grund af en ændring af forholdet mellem fordele og risici.
Denne underretning foretages uden unødig forsinkelse, dog senest 15 dage efter datoen for den midlertidige standsning eller afbrydelsen. Den redegør for årsagerne til den pågældende foranstaltning og specificerer opfølgningsforanstaltningerne.
2. Genoptagelsen af det kliniske forsøg efter en midlertidig standsning som omhandlet i stk. 1, anses for at være en væsentlig ændring, der er omfattet af godkendelsesproceduren i kapitel III.
Artikel 39
Ajourføring af indholdet i resuméet af resultaterne og resuméet for lægmænd
Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 med henblik på ændring af bilag IV og V med henblik på at tilpasse dem til den tekniske udvikling eller for at tage hensyn til den internationale reguleringsmæssige udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i, på området for kliniske forsøg.
KAPITEL VII
SIKKERHEDSINDBERETNING I FORBINDELSE MED ET KLINISK FORSØG
Artikel 40
Elektronisk database til sikkerhedsindberetning
1. Det Europæiske Lægemiddelagentur, som er oprettet ved forordning (EF) nr. 726/2004 (»agenturet«), opretter og driver en elektronisk database for den indberetning, der er omhandlet i artikel 42 og 43. Denne database skal være et modul i den database, der er omhandlet i artikel 24 i forordning (EF) nr. 726/2004 (»Eudravigilance-databasen«).
2. Agenturet udvikler i samarbejde med medlemsstaterne et struktureret webbaseret standardskema, som sponsorerne skal anvende til indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til den i stk. 1 nævnte database.
Artikel 41
Investigators indberetning af hændelser og alvorlige hændelser til sponsor
1. Investigator registrerer og dokumenterer hændelser eller unormale analyseresultater, der i forsøgsprotokollen er identificeret som værende kritiske for sikkerhedsevalueringen, og indberetter dem til sponsor i henhold til indberetningsreglerne og inden for de frister, der er anført i forsøgsprotokollen.
2. Investigator registrerer og dokumenterer alle hændelser, medmindre andet fremgår af forsøgsprotokollen. Investigatoren indberetter alle alvorlige hændelser i forbindelse med de forsøgspersoner, som vedkommende behandler i et klinisk forsøg, til sponsor, medmindre andet fremgår af forsøgsprotokollen.
Investigator indberetter alvorlige hændelser til sponsor uden unødig forsinkelse, dog senest 24 timer efter at have fået kendskab til hændelserne, medmindre protokollen for visse alvorlige hændelser fastsætter, at der ikke kræves omgående indberetning. Hvis det er relevant, sender investigator en opfølgningsrapport til sponsor for at gøre det muligt for denne at vurdere om den alvorlige hændelse har betydning for forholdet mellem risici og fordele ved det kliniske forsøg.
3. Sponsor opbevarer detaljerede optegnelser over alle hændelser, som indberettes af investigator.
4. Får investigator kendskab til en alvorlig hændelse med en formodet årsagssammenhæng med forsøgslægemidlet, som indtræffer efter det kliniske forsøgs afslutning hos en forsøgsperson, der behandles af ham eller hende, skal investigator straks indberette den alvorlige hændelse til sponsor.
Artikel 42
Sponsors indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til agenturet
1. Sponsoren for et klinisk forsøg, der udføres i mindst én medlemsstat, foretager straks en elektronisk indberetning til den database, der er nævnt i artikel 40, stk. 1, af alle relevante oplysninger om følgende formodede alvorlige uventede bivirkninger:
a)
alle formodede alvorlige uventede bivirkninger af forsøgslægemidler, der indtræffer under det kliniske forsøg, uanset om den formodede alvorlige uventede bivirkning er indtruffet på et sted for et klinisk forsøg i Unionen eller i et tredjeland
b)
alle formodede alvorlige uventede bivirkninger i forbindelse med det samme virksomme stof, uanset lægemiddelform og styrke eller den undersøgte indikation, i forsøgslægemidler, der anvendes i det kliniske forsøg, som opstår i et klinisk forsøg, der udelukkende gennemføres i et tredjeland, hvis det kliniske forsøg sponsoreres:
i)
af denne sponsor, eller
ii)
af en anden sponsor, der enten tilhører samme moderselskab som sponsoren af det kliniske forsøg, eller som i fællesskab med sponsoren af det kliniske forsøg udvikler lægemidler på grundlag af en formel aftale. Med henblik herpå betragtes tilvejebringelse af forsøgslægemidlet eller videregivelse af oplysninger til en mulig fremtidig markedsføringstilladelsesindehaver om sikkerhedsforhold ikke som fælles udvikling, og
c)
alle formodede alvorlige uventede bivirkninger af forsøgslægemidler, der optræder hos en af forsøgspersonerne i det kliniske forsøg, som identificeres af sponsor eller kommer til dennes kendskab efter afslutningen af det kliniske forsøg.
2. Fristen for sponsors indberetning af formodede alvorlige uventede bivirkninger til agenturet skal tage hensyn til bivirkningens alvor, og skal være som følger:
a)
i tilfælde af dødelige eller livstruende formodede alvorlige uventede bivirkninger, hurtigst muligt og under alle omstændigheder senest syv dage efter at sponsor har fået kendskab til bivirkningen
b)
i tilfælde af formodede alvorlige uventede bivirkninger, der ikke er dødelige eller livstruende, senest 15 dage, efter at sponsor har fået kendskab til bivirkningen
c)
i tilfælde af en formodet alvorlig uventet bivirkning, der oprindeligt blev anset for ikke at være dødelig eller livstruende, men som viser sig at være dødelig eller livstruende, uden unødigt ophold og under alle omstændigheder senest syv dage efter at sponsor har fået kendskab til bivirkningen.
Er det nødvendigt for at sikre rettidig indberetning, kan sponsor i overensstemmelse med afsnit 2.4 i bilag III forelægge en første ufuldstændig indberetning fulgt op af en fuldstændig indberetning.
3. Har en sponsor, på grund af manglende ressourcer, ikke mulighed for at fortage indberetning til databasen omhandlet i artikel 40, stk. 1, og har sponsoren den berørte medlemsstats accept heraf, kan vedkommende foretage en indberetning til den medlemsstat, hvor den formodede alvorlige uventede bivirkning indtraf. Denne medlemsstat indberetter den formodede alvorlige uventede bivirkning i overensstemmelse med nærværende artikels stk. 1.
Artikel 43
Sponsors årlige rapport til agenturet
1. For så vidt angår andre forsøgslægemidler end placebo indsender sponsor hvert år via databasen, der er omhandlet i artikel 40, stk. 1, en rapport om sikkerheden af hvert forsøgslægemiddel, der anvendes i et klinisk forsøg, som vedkommende er sponsor for, til agenturet.
2. Involverer et klinisk forsøg brugen af mere end ét forsøgslægemiddel, kan sponsor, hvis der er fastsat bestemmelse herom i forsøgsprotokollen, indsende én enkelt sikkerhedsrapport for alle de forsøgslægemidler, der anvendes i dette kliniske forsøg.
3. Den i stk. 1 omhandlede årlige rapport indeholder udelukkende aggregerede og anonymiserede data.
4. Den forpligtelse, der er nævnt i stk. 1, starter med den første godkendelse af et klinisk forsøg i henhold til denne forordning. Den udløber med udgangen af det sidste kliniske forsøg, som sponsor gennemfører med forsøgslægemidlet.
Artikel 44
Medlemsstaternes vurdering
1. Agenturet fremsender elektronisk de oplysninger, der er indberettet i overensstemmelse med artikel 42 og 43, til de berørte medlemsstater.
2. Medlemsstaterne samarbejder ved vurderingen af de oplysninger, der er indberettet i overensstemmelse med artikel 42 og 43. Kommissionen kan ved hjælp af gennemførelsesretsakter opstille eller ændre reglerne for dette samarbejde. Disse gennemførelsesretsakter vedtages efter undersøgelsesproceduren i artikel 88, stk. 2.
3. Den ansvarlige etiske komité skal inddrages i vurderingen af de oplysninger, der er omhandlet i stk. 1 og 2, såfremt dette er fastsat i lovgivningen i den berørte medlemsstat.
Artikel 45
Tekniske aspekter
De tekniske aspekter i forbindelse med indberetning i overensstemmelse med artikel 41-44 findes i bilag III. Hvor det er nødvendigt for at øge niveauet af beskyttelse for forsøgspersoner, tillægges Kommissionen beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 for at ændre bilag III med følgende formål:
a)
at forbedre oplysningerne om lægemidlers sikkerhed
b)
at tilpasse tekniske krav til den tekniske udvikling
c)
at tage højde for den internationale reguleringsmæssige udvikling på området for beskyttelseskrav i forbindelse med kliniske forsøg, der er godkendt af organer, som Unionen eller medlemsstaterne deltager i.
Artikel 46
Indberetning med hensyn til hjælpelægemidler
For hjælpelægemidler foretages sikkerhedsindberetningen i overensstemmelse med afsnit IX, kapitel 3, i direktiv 2001/83/EF.
KAPITEL VIII
GENNEMFØRELSE AF KLINISKE FORSØG, SPONSORS TILSYN, UDDANNELSE OG ERFARING, HJÆLPELÆGEMIDLER
Artikel 47
Overensstemmelse med forsøgsprotokollen og god klinisk praksis
Sponsoren for et klinisk forsøg og investigator sikrer, at det kliniske forsøg gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen og med principperne for god klinisk praksis.
Uden at det berører nogen anden bestemmelse i EU-retten eller Kommissionens retningslinjer, tager sponsor og investigator ved udarbejdelsen af forsøgsprotokollen og ved anvendelse af denne forordning og forsøgsprotokollen desuden passende hensyn til kvalitetsstandarderne og ICH-retningslinjerne for god klinisk praksis.
Kommissionen gør de detaljerede ICH-retningslinjer for god klinisk praksis, der er omhandlet i stk. 2, offentligt tilgængelige.
Artikel 48
Monitorering
Med henblik på at kontrollere, at forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velbefindende beskyttes, at de indberettede data er pålidelige og robuste, samt at gennemførelsen af det kliniske forsøg er i overensstemmelse med denne forordnings krav, monitorerer sponsor på passende vis gennemførelsen af et klinisk forsøg. Omfanget og arten af monitoreringen fastlægges af sponsor på grundlag af en vurdering, der tager højde for alle det kliniske forsøgs karakteristika, herunder følgende:
a)
om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg
b)
det kliniske forsøgs mål og metodologi, og
c)
graden af interventionens afvigelse fra normal klinisk praksis.
Artikel 49
Egnetheden af de personer, der er involveret i gennemførelsen af det kliniske forsøg
Investigator skal være en læge som defineret i national ret eller en person, der udøver et erhverv, som i den berørte medlemsstat kvalificerer en til at være investigator, fordi det opfylder kravene til nødvendig videnskabelig viden og erfaring i patientpleje.
Andre personer, der er involveret i gennemførelse af et klinisk forsøg, skal være tilstrækkeligt kvalificerede med hensyn til uddannelse og erfaring til at varetage deres opgaver.
Artikel 50
Egnethed af stederne for kliniske forsøg
De faciliteter, hvor det kliniske forsøg gennemføres, skal være egnede til gennemførelse af det kliniske forsøg i overensstemmelse med denne forordnings krav.
Artikel 51
Sporing, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af forsøgslægemidler
1. Forsøgslægemidler skal kunne spores. De skal opbevares, tilbagesendes og/eller destrueres, alt efter hvad der er hensigtsmæssigt og proportionalt for at sikre forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg, idet der navnlig tages hensyn til, om forsøgslægemidlet er et godkendt forsøgslægemiddel, og om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg.
Første afsnit finder også anvendelse på ikke-godkendte hjælpelægemidler.
2. Relevante oplysninger om sporbarhed, opbevaring, tilbagesendelse og destruktion af lægemidler som omhandlet i stk. 1 anføres i ansøgningsdossieret.
Artikel 52
Indberetning af alvorlige overtrædelser
1. Sponsor skal underrette de berørte medlemsstater om en alvorlig overtrædelse af denne forordning eller af den udgave af forsøgsprotokollen, der var gældende på tidspunktet for overtrædelsen, via EU-portalen uden unødig forsinkelse, dog senest syv dage efter at være blevet bekendt med overtrædelsen.
2. I denne artikel forstås ved »en alvorlig overtrædelse« en overtrædelse, der i betydelig grad kan påvirke en forsøgspersons sikkerhed og rettigheder eller pålideligheden og robustheden af de data, der genereres i det kliniske forsøg.
Artikel 53
Andre indberetningsforpligtelser af relevans for forsøgspersoners sikkerhed
1. Sponsor underretter via EU-portalen de berørte medlemsstater om alle uventede hændelser, der påvirker forholdet mellem fordele og risici ved det kliniske forsøg, men som ikke er formodede alvorlige uventede bivirkninger som omhandlet i artikel 42. Denne underretning skal foretages uden unødig forsinkelse, dog senest 15 dage, efter at sponsor er blevet bekendt med hændelsen.
2. Sponsor forelægger via EU-portalen alle inspektionsrapporter fra tredjelandes myndigheder vedrørende det kliniske forsøg for de berørte medlemsstater. Når en berørt medlemsstat anmoder derom, skal sponsor forelægge en oversættelse af rapporten eller resuméet deraf på et af Unionens officielle sprog, som angivet i anmodningen.
Artikel 54
Nødsikkerhedsforanstaltninger
1. Vil en uventet hændelse i alvorlig grad kunne påvirke forholdet mellem risici og fordele, træffer sponsor og investigator de nødvendige nødsikkerhedsforanstaltninger for at beskytte forsøgspersonerne.
2. Sponsor underretter straks via EU-portalen de berørte medlemsstater om hændelsen og de trufne foranstaltninger.
Denne underretning skal foretages uden unødig forsinkelse, dog senest syv dage, efter at foranstaltningerne er blevet truffet.
3. Denne artikel berører ikke kapitel III og VII.
Artikel 55
Investigatorbrochure
1. Sponsor giver investigator investigatorbrochuren.
2. Investigatorbrochuren opdateres, når der foreligger nye, relevante sikkerhedsoplysninger, og skal gennemgås af sponsor mindst en gang om året.
Artikel 56
Registrering, behandling, håndtering og opbevaring af oplysninger
1. Alle oplysninger om det kliniske forsøg registreres, behandles, håndteres og opbevares af sponsor eller investigator alt efter omstændighederne på en måde, der muliggør korrekt indberetning, fortolkning og efterprøvning, samtidig med at fortroligheden af optegnelser og forsøgspersonernes personoplysninger beskyttes i overensstemmelse med gældende ret om beskyttelse af personoplysninger.
2. Der iværksættes de fornødne tekniske og organisatoriske foranstaltninger til at beskytte de informationer og personoplysninger, der behandles, mod ikke-autoriseret eller ulovlig adgang, udbredelse, formidling, ændring eller tilintetgørelse eller mod hændeligt tab, navnlig når behandlingen indebærer overførsel via et netværk.
Artikel 57
Masterfil for det kliniske forsøg
Sponsor og investigator fører en masterfil for det kliniske forsøg. Masterfilen for det kliniske forsøg skal til enhver tid indeholde de vigtigste dokumenter vedrørende det kliniske forsøg, som gør det muligt at kontrollere gennemførelsen af et klinisk forsøg og kvaliteten af de genererede data under hensyntagen til alle det kliniske forsøgs karakteristika, herunder navnlig om det kliniske forsøg er et klinisk lav-interventionsforsøg. Den skal være umiddelbart og direkte tilgængelig på medlemsstaternes anmodning.
Den masterfil for det kliniske forsøg, som føres af investigator, og den, som føres af sponsor, kan have forskelligt indhold, hvis investigators og sponsors forskellige ansvarsområder berettiger det.
Artikel 58
Arkivering af masterfilen for det kliniske forsøg
Medmindre anden EU-lovgivning kræver arkivering i en længere periode, opbevarer sponsor og investigator indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg i mindst 25 år efter det kliniske forsøgs afslutning. Forsøgspersonernes journaler opbevares dog i overensstemmelse med national ret.
Indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg arkiveres på en sådan måde, at det kan stilles til rådighed og er tilgængeligt for de kompetente myndigheder, så snart der anmodes herom.
Enhver overdragelse af ejendomsretten til indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg skal dokumenteres. Den nye ejer påtager sig det ansvar, der er fastsat i denne artikel.
Sponsor udpeger personer inden for sin organisation, som skal være ansvarlige for arkiverne. Kun disse personer skal have adgang til arkiverne.
De medier, der anvendes til at arkivere indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg, skal give sikkerhed for, at dette indhold forbliver fuldstændigt og læseligt i hele den periode, der er nævnt i stk. 1.
Enhver ændring i indholdet af masterfilen for det kliniske forsøg skal kunne spores.
Artikel 59
Hjælpelægemidler
1. Kun godkendte hjælpelægemidler må anvendes i et klinisk forsøg.
2. Stk. 1 finder ikke anvendelse, hvis der ikke findes et godkendt hjælpelægemiddel, eller hvis sponsor ikke med rimelighed kan forventes at anvende et godkendt hjælpelægemiddel. En begrundelse herfor medtages i forsøgsprotokollen.
3. Medlemsstaterne sikrer, at ikke-godkendte hjælpelægemidler kan indføres på deres områder med henblik på anvendelse i et klinisk forsøg i overensstemmelse med stk. 2.
KAPITEL IX
FREMSTILLING OG IMPORT AF FORSØGSLÆGEMIDLER OG HJÆLPELÆGEMIDLER
Artikel 60
Anvendelsesområdet for dette kapitel
Dette kapitel anvendelse på fremstilling og import af forsøgslægemidler og hjælpelægemidler.
Artikel 61
Tilladelse til fremstilling og import
1. Fremstilling og import af forsøgslægemidler i Unionen må kun finde sted, hvis der foreligger en tilladelse.
2. For at opnå den i stk. 1 omhandlede tilladelse skal ansøgeren opfylde følgende krav:
a)
med henblik på fremstilling eller import råde over passende og tilstrækkelige lokaler, teknisk udstyr og kontrolfaciliteter, som overholder kravene i denne forordning
b)
til stadighed råde over mindst én sagkyndig person, der opfylder kravene til kvalifikationer i artikel 49, stk. 2 og 3, i direktiv 2001/83/EF (»sagkyndig person«).
3. Ansøgeren angiver i anmodningen om tilladelse de typer og lægemiddelformer af forsøgslægemidler, som skal fremstilles eller importeres, fremstillings- eller importaktiviteterne, fremstillingsprocessen, hvis det er relevant, det sted, hvor forsøgslægemidlerne skal fremstilles, eller det sted i Unionen, hvortil de skal importeres, og detaljerede oplysninger om den sagkyndige person.
4. Artikel 42-45 og artikel 46, litra e), i direktiv 2001/83/EF finder tilsvarende anvendelse på den i stk. 1 omhandlede tilladelse.
5. Stk. 1 finder ikke anvendelse på følgende processer:
a)
ommærkning eller ompakning, for så vidt disse processer udføres på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, af farmaceuter eller af andre personer, der i henhold til den berørte medlemsstats lovgivning har tilladelse til at udføre de omtalte processer, og for så vidt forsøgslægemidlerne udelukkende er beregnet til brug på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i samme medlemsstat
b)
præparering af radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler, for så vidt denne proces udføres på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, af farmaceuter eller af andre personer, der i henhold til den berørte medlemsstats lovgivning har tilladelse til at udføre den omtalte proces, og for så vidt forsøgslægemidlerne udelukkende er beregnet til brug på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i samme medlemsstat
c)
tilberedning af lægemidler, jf. artikel 3, nr. 1) og 2), i direktiv 2001/83/EF, til anvendelse som forsøgslægemidler, for så vidt denne proces udføres på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der i henhold til den berørte medlemsstats lovgivning har tilladelse til at udføre de omtalte processer, og for så vidt forsøgslægemidlerne udelukkende er beregnet til brug på hospitaler, sundhedscentre eller klinikker, der deltager i det samme kliniske forsøg i samme medlemsstat.
6. Medlemsstaterne lader de processer, der er anført i stk. 5, omfatte af passende og rimelige krav for at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg. De sikrer, at processerne regelmæssigt inspiceres.
Artikel 62
Den sagkyndige persons ansvarsområder
1. Den sagkyndige person sikrer, at hvert batch af forsøgslægemidler, der er fremstillet i eller importeres til Unionen, opfylder de krav, der er fastsat i artikel 63, og attesterer, at disse krav er opfyldt.
2. Det certifikat, der er omhandlet i stk. 1, stilles til rådighed af sponsor på anmodning af den berørte medlemsstat.
Artikel 63
Fremstilling og import
1. Forsøgslægemidler fremstilles ved anvendelse af fremstillingspraksis, som sikrer kvaliteten af sådanne lægemidler, for at beskytte forsøgspersonens sikkerhed og pålideligheden og robustheden af kliniske data genereret i kliniske forsøg (i det følgende benævnt »god fremstillingspraksis«). Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 for at specificere principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis og de nærmere bestemmelser om inspektion med henblik på at sikre forsøgslægemidlers kvalitet under hensyntagen til forsøgspersonernes sikkerhed eller dataenes pålidelighed og robusthed, den tekniske udvikling og den internationale reguleringsmæssige udvikling, som Unionen eller medlemsstaterne er involveret i.
Kommissionen vedtager og offentliggør desuden detaljerede retningslinjer i overensstemmelse med disse principper for god fremstillingspraksis og reviderer dem om nødvendigt for at tage hensyn til de tekniske og videnskabelige fremskridt.
2. Stk. 1 finder ikke anvendelse på processer, der er omhandlet i artikel 61, stk. 5.
3. Forsøgslægemidler, som importeres til Unionen, fremstilles ved anvendelse af kvalitetsstandarder, der mindst svarer til dem, der er fastsat i henhold til stk. 1.
4. Medlemsstaterne sikrer ved hjælp af inspektioner, at kravene i denne artikel opfyldes.
Artikel 64
Ændring af godkendte forsøgslægemidler
Artikel 61, 62 og 63 finder anvendelse på godkendte forsøgslægemidler kun for så vidt angår ændringer af sådanne lægemidler, der ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse.
Artikel 65
Fremstilling af hjælpelægemidler
Er hjælpelægemidlet ikke godkendt, eller hvis et godkendt hjælpelægemiddelændres, og denne ændring ikke er omfattet af en markedsføringstilladelse, skal det fremstilles i overensstemmelse med god fremstillingspraksis, jf. artikel 63, stk. 1, eller mindst efter en tilsvarende standard for at sikre passende kvalitet.
KAPITEL X
MÆRKNING
Artikel 66
Ikke-godkendte forsøgslægemidler og ikke-godkendte hjælpelægemidler
1. Den ydre emballage og den indre emballage af ikke-godkendte forsøgslægemidler og ikke-godkendte hjælpelægemidler skal være forsynet med følgende oplysninger:
a)
oplysninger til identifikation af kontaktpersoner eller personer, der er involveret i det kliniske forsøg
b)
oplysninger til identifikation af det kliniske forsøg
c)
oplysninger til identifikation af lægemidlet
d)
oplysninger om brugen af lægemidler.
2. De oplysninger, der skal være anført på den ydre emballage og den indre emballage, skal sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg, samtidig med at der tages hensyn til det kliniske forsøgs design, om lægemidlerne er forsøgslægemidler eller hjælpelægemidler, og om disse lægemidler har særlige egenskaber.
De oplysninger, der skal være anført på den ydre emballage og den indre emballage, skal være let læselige.
En liste over de oplysninger, der skal være anført på den ydre emballage og den indre emballage, er anført i bilag VI.
Artikel 67
Godkendte forsøgslægemidler og godkendte hjælpelægemidler
1. Godkendte forsøgslægemidler og godkendte hjælpelægemidler skal mærkes:
a)
i overensstemmelse med artikel 66, stk. 1, eller
b)
i overensstemmelse med afsnit V i direktiv 2001/83/EF.
2. Uanset stk. 1, litra b), gælder, at hvis de i forsøgsprotokollen nævnte specifikke omstændigheder ved et klinisk forsøg kræver det af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed eller pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg, skal den ydre emballage og den indre emballage af godkendte forsøgslægemidler være forsynet med yderligere oplysninger til identifikation af det kliniske forsøg og kontaktpersonen. En liste over disse yderligere oplysninger, der skal anføres på den ydre emballage og den indre emballage, er anført i bilag VI, afsnit C.
Artikel 68
Radioaktive lægemidler, der anvendes som forsøgslægemidler eller hjælpelægemidler til en medicinsk diagnose
Artikel 66 og 67 finder ikke anvendelse på radioaktive lægemidler, der anvendes som diagnostiske forsøgslægemidler eller som diagnostiske hjælpelægemidler.
De lægemidler, der er omhandlet i stk. 1, mærkes på passende vis for at sikre forsøgspersonens sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg.
Artikel 69
Sprog
Den berørte medlemsstat fastsætter, hvilket sprog oplysningerne på etiketten skal affattes på. Lægemidlet kan mærkes på flere sprog.
Artikel 70
Delegeret retsakt
Kommissionen tillægges beføjelse til at vedtage delegerede retsakter i overensstemmelse med artikel 89 for så vidt angår ændring af bilag VI med henblik på at sikre forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i et klinisk forsøg eller for at tage hensyn til den tekniske udvikling.
KAPITEL XI
SPONSOR OG INVESTIGATOR
Artikel 71
Sponsor
Et klinisk forsøg kan have en eller flere sponsorer.
En sponsor kan i en skriftlig kontrakt uddelegere en eller alle sine opgaver til en enkeltperson, en virksomhed, en institution eller en organisation. En sådan uddelegering berører ikke sponsors ansvar, navnlig vedrørende forsøgspersoners sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i det kliniske forsøg.
Investigator og sponsor kan være en og samme person.
Artikel 72
Medsponsorering
1. Med forbehold af artikel 74 har alle sponsorer i et klinisk forsøg med mere end én sponsor det ansvar, som påhviler en sponsor i henhold til denne forordning, medmindre sponsorerne beslutter noget andet i en skriftlig kontrakt om deres respektive ansvar. Er det i kontrakten ikke oplyst, hvilken sponsor der har et givet ansvar, påhviler ansvaret alle sponsorer.
2. Uanset stk. 1 har sponsorerne i fællesskab ansvar for at udpege:
a)
en sponsor med ansvar for overholdelse af sponsors forpligtelser i de godkendelsesprocedurer, der er fastsat i kapitel II og III
b)
en sponsor med ansvar for at være kontaktpunkt for modtagelse af alle spørgsmål vedrørende det kliniske forsøg fra forsøgspersoner, investigatorer eller berørte medlemsstater og svare på dem
c)
en sponsor med ansvar for gennemførelse af de foranstaltninger, der træffes i overensstemmelse med artikel 77.
Artikel 73
Hovedinvestigator
En hovedinvestigator sikrer, at et klinisk forsøg på et klinisk forsøgssted opfylder kravene i denne forordning.
Hovedinvestigatoren uddelegerer opgaver blandt medlemmerne af teamet af investigatorer på en sådan måde, at forsøgspersonernes sikkerhed og pålideligheden og robustheden af data genereret i et klinisk forsøg ikke bringes i fare.
Artikel 74
Sponsors retlige repræsentant i Unionen
1. Er sponsor af et klinisk forsøg ikke etableret i Unionen, sikrer sponsor, at der er udpeget en fysisk eller juridisk person i Unionen som dennes retlige repræsentant. Den retlige repræsentant er ansvarlig for at sikre, at sponsors forpligtelser i henhold til denne forordning opfyldes, og er adressat for al kommunikation med sponsor i henhold til denne forordning. Al kommunikation med denne retlige repræsentant anses for at være kommunikation med sponsor.
2. Medlemsstaterne kan vælge ikke at anvende stk. 1 hvad angår kliniske forsøg, der udelukkende skal gennemføres på deres område eller på deres område og et tredjelands område, forudsat at de sikrer, at sponsor udpeger mindst en kontaktperson på deres område for det pågældende kliniske forsøg, som skal være adressat for al kommunikation med sponsor i henhold til denne forordning.
3. Hvad angår kliniske forsøg, der skal gennemføres i mere end en medlemsstat, kan alle de pågældende medlemsstater vælge ikke at anvende stk. 1, forudsat at de sikrer, at sponsor udpeger mindst en kontaktperson i Unionen for det pågældende kliniske forsøg, som skal være adressat for al kommunikation med sponsor i henhold til denne forordning.
Artikel 75
Ansvar
Dette kapitel berører ikke det civil- og strafferetlige ansvar, der påhviler sponsor, investigator eller personer, til hvem sponsor har uddelegeret opgaver.
KAPITEL XII
SKADESERSTATNING
Artikel 76
Skadeserstatning
1. Medlemsstaterne sikrer, at der findes erstatningsordninger for skader påført en forsøgsperson ved deltagelse i et klinisk forsøg, der gennemføres på deres område, i form af forsikring, en garanti eller en tilsvarende ordning, der med hensyn til sit formål kan sidestilles hermed, og som er passende i forhold til risikoens art og omfang.
2. Sponsor og investigator anvender den i stk. 1 nævnte ordning i den form, der er hensigtsmæssig for den berørte medlemsstat, hvor det kliniske forsøg gennemføres.
3. Medlemsstaterne kræver ikke, at sponsorer af kliniske lav-interventionsforsøg ligeledes anvender den i stk. 1 nævnte ordning, hvis eventuelle skader, der kan påføres en forsøgsperson ved anvendelse af forsøgslægemidlet i overensstemmelse med forsøgsprotokollen for det pågældende kliniske forsøg, på denne medlemsstats område er dækket af den gældende erstatningsordning, der allerede er i kraft.
KAPITEL XIII
MEDLEMSSTATERNES TILSYN, EU-INSPEKTIONER OG -KONTROL
Artikel 77
Korrigerende foranstaltninger, der træffes af medlemsstaterne
1. Har en berørt medlemsstat berettigede grunde til at mene, at kravene i denne forordning ikke længere er opfyldt, kan den træffe følgende foranstaltninger på sit område:
a)
tilbagekalde godkendelsen af et klinisk forsøg
b)
suspendere et klinisk forsøg
c)
kræve, at sponsor ændrer et hvilket som helst aspekt af det kliniske forsøg.
2. Inden den berørte medlemsstat træffer en af de i stk. 1 nævnte foranstaltninger, anmoder den sponsor og/eller investigator om en udtalelse, bortset fra tilfælde, hvor det er påkrævet, at der træffes øjeblikkelige foranstaltninger. Denne udtalelse skal afgives inden for syv dage.
3. Den berørte medlemsstat underretter alle berørte medlemsstater via EU-portalen umiddelbart efter at have truffet en i stk. 1 omhandlet foranstaltning.
4. Hver berørt medlemsstat kan høre de øvrige berørte medlemsstater, inden den træffer en af de i stk. 1 omhandlede foranstaltninger.
Artikel 78
Medlemsstaternes inspektioner
1. Medlemsstaterne udpeger inspektører, der skal udføre inspektioner med henblik på at føre tilsyn med, at denne forordning overholdes. De sikrer, at disse inspektører har de nødvendige kvalifikationer og den nødvendige uddannelse.
2. Inspektionerne gennemføres under ansvar af den medlemsstat, hvor inspektionen finder sted.
3. Agter en berørt medlemsstat at foretage en inspektion på sit område eller i et tredjeland med hensyn til et eller flere kliniske forsøg, som gennemføres i mere end én medlemsstat, underretter den de øvrige berørte medlemsstater, Kommissionen og agenturet herom via EU-portalen og meddeler dem sine resultater efter inspektionen.
4. Ikke-kommercielle sponsorer kan fritages for eventuelle inspektionsgebyrer.
5. For at anvende de disponible ressourcer effektivt og undgå gentagelser koordinerer agenturet samarbejdet om inspektioner mellem de berørte medlemsstater om inspektioner, som foretages i medlemsstater og i tredjelande, og om inspektioner, der foretages i forbindelse med en ansøgning om markedsføringstilladelse i henhold til forordning (EF) nr. 726/2004.
6. Efter en inspektion udarbejder den medlemsstat, under hvis ansvar inspektionen er blevet gennemført, en inspektionsrapport. Den pågældende medlemsstat stiller inspektionsrapporten til rådighed for den inspicerede enhed og sponsor for det relevante kliniske forsøg og indsender inspektionsrapporten via EU-portalen.
7. Kommissionen fastlægger ved hjælp af gennemførelsesretsakter de nærmere bestemmelser om inspektionsprocedurerne, herunder kravene til inspektørernes kvalifikationer og uddannelse. Disse gennemførelsesretsakter vedtages efter undersøgelsesproceduren i artikel 88, stk. 2.
Artikel 79
EU-kontrol
1. Kommissionen kan foretage kontrol for at verificere
a)
om medlemsstaterne fører korrekt tilsyn med, at denne forordning overholdes
b)
om de reguleringsmæssige bestemmelser vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres uden for Unionen, sikrer, at nr. 8) i »Indledning og generelle principper« i bilag I til direktiv 2001/83/EF overholdes
c)
om de reguleringsmæssige bestemmelser vedrørende kliniske forsøg, der gennemføres uden for Unionen sikrer, at artikel 25, stk. 5, i denne forordning overholdes.
2. Den i stk. 1, litra a), nævnte EU-kontrol tilrettelægges i samarbejde med de berørte medlemsstater.
Kommissionen udarbejder i samarbejde med medlemsstaterne et program for den i stk. 1, litra b) og c) omhandlede EU-kontrol.
For hver EU-kontrol, Kommissionen har foretaget, udarbejder den en rapport om resultaterne. Om nødvendigt skal disse rapporter indeholde henstillinger. Kommissionen indsender disse rapporter via EU-portalen.
KAPITEL XIV
IT-INFRASTRUKTUR
Artikel 80
EU-portal
I samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen opretter og vedligeholder agenturet en portal på EU-plan som central portal for indsendelse af data og oplysninger vedrørende kliniske forsøg i henhold til denne forordning. EU-portalen skal være teknisk avanceret og brugervenlig, så unødigt arbejde undgås.
Data og oplysninger, der indsendes via EU-portalen, lagres i EU-databasen.
Artikel 81
EU-database
1. I samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen opretter og vedligeholder agenturet en EU-database på EU-plan. Agenturet betragtes som værende registeransvarlig for EU-databasen og har ansvaret for at undgå unødvendig dublering mellem EU-databasen og EudraCT- og Eudravigilance-databaserne.
EU-databasen indeholder de data og oplysninger, der er forelagt i overensstemmelse med denne forordning.
I EU-databasen skal hvert klinisk forsøg identificeres ved hjælp af et unikt EU-forsøgsnummer. Sponsor skal henvise til dette EU-forsøgsnummer i senere forelæggelser, som vedrører eller henviser til dette kliniske forsøg.
2. EU-databasen oprettes for at gøre det muligt for de berørte medlemsstaters kompetente myndigheder at samarbejde i det omfang, det er nødvendigt for anvendelsen af denne forordning, og at søge efter specifikke kliniske forsøg. Den letter kommunikationen mellem sponsorer og berørte medlemsstater og gør det endvidere muligt for sponsorer at henvise til tidligere indgivelser af et ansøgningsdossier vedrørende godkendelse af et klinisk forsøg eller en væsentlig ændring. Den skal også give EU-borgerne mulighed for at få adgang til kliniske oplysninger om lægemidler. Med henblik herpå skal alle data i EU-databasen opbevares i et format, der er let at søge i, alle indbyrdes forbundne data skal grupperes ved hjælp af EU-forsøgsnummeret, og der skal etableres hyperlinks for at sammenknytte indbyrdes forbundne data og dokumenter lagret i EU-databasen og andre databaser, der forvaltes af agenturet.
3. EU-databasen støtter registreringen og indgivelsen til det lægemiddelkatalog, der er indeholdt i Eudravigilance-databasen, af alle de data om lægemidler uden markedsføringstilladelse i Unionen og stoffer, der ikke er godkendt som en del af et lægemiddel i Unionen, der er nødvendige for at vedligeholde kataloget. I dette øjemed og også med henblik på at gøre det muligt for sponsor at krydshenvise til tidligere ansøgninger udstedes der et EU-lægemiddelnummer for hvert lægemiddel uden markedsføringstilladelse, og der udstedes en EU-kode for virksomme stoffer for hvert nyt virksomt stof, der ikke tidligere er godkendt som del af et lægemiddel i Unionen. Dette skal ske forud for eller under ansøgningen om godkendelse af det første kliniske forsøg med det pågældende produkt eller det pågældende virksomme stof, der indgives i henhold til denne forordning. Disse numre nævnes i alle senere ansøgninger om kliniske forsøg og om væsentlige ændringer hertil.
De data, der er indgivet i overensstemmelse med første afsnit, om lægemidlerne og stofferne skal overholde EU-standarder og internationale standarder for identifikation af lægemidler og virksomme stoffer. Når et forsøgslægemiddel, der allerede har en markedsføringstilladelse i Unionen, og/eller et virksomt stof, som er en del af et lægemiddel med markedsføringstilladelse i Unionen, skal anvendes i et klinisk forsøg, henvises der til det pågældende produktnummer og det pågældende nummer for det virksomme stof i ansøgningen om dette kliniske forsøg.
4. EU-databasen er offentligt tilgængelig, medmindre alle eller dele af de data og oplysninger, der er indeholdt deri, skal behandles fortroligt af følgende årsager:
a)
beskyttelse af personoplysninger i henhold til forordning (EF) nr. 45/2001
b)
beskyttelse af kommercielt fortrolige oplysninger, især ved at der tages hensyn til status for markedsføringstilladelsen for lægemidlet, medmindre væsentlige samfundsinteresser taler for at give adgang til dem
c)
beskyttelse af fortrolig kommunikation mellem medlemsstaterne om udarbejdelsen af vurderingsrapporten
d)
sikring af effektivt tilsyn med gennemførelsen af et klinisk forsøg fra medlemsstaternes side.
5. Medmindre væsentlige samfundsinteresser taler for at give adgang til dataene, er data indeholdt i ansøgningsdossieret ikke offentligt tilgængelige, før afgørelsen om det kliniske forsøg er truffet, jf. dog stk. 4.
6. EU-databasen må kun indeholde personoplysninger i det omfang, dette er nødvendigt med henblik på stk. 2.
7. Ingen personoplysninger vedrørende forsøgspersoner må være offentligt tilgængelige.
8. EU-databasens brugergrænseflade skal være tilgængelig på alle officielle EU-sprog.
9. Sponsor skal i EU-databasen løbende opdatere oplysninger om ændringer af kliniske forsøg, som ikke er væsentlige ændringer, men som er relevante for den berørte medlemsstats tilsyn med det kliniske forsøg.
10. Agenturet, Kommissionen og medlemsstaterne sikrer, at den registrerede på effektiv vis kan udøve deres ret til indsigt i, berigtigelse af og indsigelse mod deres personoplysninger i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 45/2001 og national databeskyttelseslovgivning til gennemførelse af direktiv 95/46/EF. De sikrer, at registrerede på effektiv vis kan udøve deres ret til at få adgang til deres oplysninger, og retten til at få ukorrekte eller ufuldstændige oplysninger berigtiget eller slettet. Inden for deres respektive ansvarsområder sikrer agenturet, Kommissionen og medlemsstaterne, at ukorrekte og ulovligt behandlede oplysninger slettes i overensstemmelse med gældende ret. Berigtigelser og sletninger foretages så hurtigt som muligt og senest 60 dage efter, at en registreret har anmodet herom.
Artikel 82
EU-portalens og EU-databasens funktionsdygtighed
1. Agenturet udarbejder i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen funktionsspecifikationerne for EU-portalen og EU-databasen samt tidsplanen for deres gennemførelse.
2. På grundlag af en uafhængig revisionsrapport underretter agenturets bestyrelse Kommissionen, når den har verificeret, at EU-portalen og EU-databasen har opnået fuld funktionsdygtighed, og systemerne opfylder de funktionsspecifikationer, der er udarbejdet i henhold til stk. 1.
3. Når Kommissionen har sikret sig, at de i stk. 2 nævnte betingelser er opfyldt, offentliggør den en meddelelse herom i Den Europæiske Unions Tidende.
KAPITEL XV
SAMARBEJDE MELLEM MEDLEMSSTATERNE
Artikel 83
Nationale kontaktpunkter
1. Hver medlemsstat udpeger et national kontaktpunkt med henblik på at lette anvendelsen af de procedurer, der er fastsat i kapitel II og III.
2. Hver medlemsstat oplyser Kommissionen om det i stk. 1 omhandlede kontaktpunkt. Kommissionen offentliggør en liste over de nationale kontaktpunkter.
Artikel 84
Støtte fra agenturet og Kommissionen
Agenturet støtter medlemsstaternes samarbejde inden for rammerne af de godkendelsesprocedurer, der er fastsat i kapitel II og III i denne forordning, ved at opretholde og ajourføre EU-portalen og EU-databasen, i overensstemmelse med de erfaringer, som er erhvervet i forbindelse med gennemførelsen af denne forordning.
Kommissionen støtter det samarbejde mellem medlemsstaterne, der er omhandlet i artikel 44, stk. 2.
Artikel 85
Koordinerende og rådgivende gruppe for kliniske forsøg
1. Der nedsættes hermed en koordinerende og rådgivende gruppe for kliniske forsøg (Clinical Trials Coordination and Advisory Group - »CTAG«), der består af de nationale kontaktpunkter, der er nævnt i artikel 83.
2. CTAG's opgaver er følgende:
a)
at støtte udvekslingen af oplysninger mellem medlemsstaterne og Kommissionen om de erfaringer, der gøres med gennemførelsen af denne forordning
b)
at bistå Kommissionen med at yde den i artikel 84, stk. 2, omhandlede støtte
c)
at udarbejde henstillinger om kriterier vedrørende udvælgelsen af en rapporterende medlemsstat.
3. En repræsentant for Kommissionen varetager CTAG's formandskab.
4. CTAG holder møder med regelmæssige mellemrum samt efter behov på anmodning af Kommissionen eller en medlemsstat. Ethvert punkt på dagsordenen for mødet opføres på anmodning af Kommissionen eller en medlemsstat.
5. Sekretariatsarbejdet varetages af Kommissionen.
6. CTAG fastsætter selv sin forretningsorden. Forretningsordenen offentliggøres.
KAPITEL XVI
GEBYRER
Artikel 86
Generelt princip
Denne forordning berører ikke medlemsstaternes mulighed for at opkræve et gebyr for de aktiviteter, der er beskrevet i denne forordning, på den betingelse at gebyret fastsættes på en gennemsigtig måde og på grundlag af princippet om omkostningsdækning. Medlemsstaterne kan indføre reducerede gebyrer for ikke-kommercielle kliniske forsøg.
Artikel 87
Et gebyr pr. aktivitet pr. medlemsstat
En medlemsstat må ikke kræve, at der for en vurdering som omhandlet i kapitel II og III betales gebyr flere gange til forskellige organer, der er involveret i denne vurdering.
KAPITEL XVII
GENNEMFØRELSESRETSAKTER OG DELEGEREDE RETSAKTER
Artikel 88
Udvalgsprocedure
1. Kommissionen bistås af Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler, der er nedsat ved direktiv 2001/83/EF. Dette udvalg er et udvalg som omhandlet i forordning (EU) nr. 182/2011.
2. Når der henvises til dette stykke, anvendes artikel 5 i forordning (EU) nr. 182/2011.
Afgiver udvalget ikke nogen udtalelse, vedtager Kommissionen ikke udkastet til gennemførelsesretsakt, og artikel 5, stk. 4, tredje afsnit, i forordning (EU) nr. 182/2011 finder anvendelse.
Artikel 89
Udøvelse af de delegerede beføjelser
1. Beføjelsen til at vedtage delegerede retsakter tillægges Kommissionen på de i denne artikel fastlagte betingelser.
2. Beføjelsen til at vedtage delegerede retsakter, jf. artikel 27, 39 og 45, artikel 63, stk. 1, og artikel 70 tillægges Kommissionen for en periode på fem år fra den dato, der er nævnt i artikel 99, stk. 2. Kommissionen udarbejder en rapport vedrørende delegationen af beføjelser senest seks måneder inden udløbet af femårsperioden. Delegationen af beføjelser forlænges stiltiende for perioder af samme varighed, medmindre Europa-Parlamentet eller Rådet modsætter sig en sådan forlængelse senest tre måneder inden udløbet af hver periode.
3. Den i artikel 27, 39 og 45, artikel 63, stk. 1, og artikel 70 omhandlede delegation af beføjelser kan til enhver tid tilbagekaldes af Europa-Parlamentet eller Rådet. En afgørelse om tilbagekaldelse bringer delegationen af de beføjelser, der er angivet i den pågældende afgørelse, til ophør. Den får virkning dagen efter offentliggørelsen af afgørelsen i Den Europæiske Unions Tidende eller på et senere tidspunkt, der angives i afgørelsen. Den berører ikke gyldigheden af delegerede retsakter, der allerede er i kraft.
4. Så snart Kommissionen vedtager en delegeret retsakt, giver den samtidigt Europa-Parlamentet og Rådet meddelelse herom.
5. En delegeret retsakt vedtaget i henhold til artikel 27, 39 og 45, artikel 63, stk. 1, og artikel 70 træder kun i kraft, hvis hverken Europa-Parlamentet eller Rådet har gjort indsigelse inden for en frist på to måneder fra meddelelsen af den pågældende retsakt til Europa-Parlamentet og Rådet, eller hvis Europa-Parlamentet og Rådet inden udløbet af denne frist begge har informeret Kommissionen om, at de ikke agter at gøre indsigelse. Fristen forlænges med to måneder på Europa-Parlamentets eller Rådets initiativ.
KAPITEL XVIII
DIVERSE BESTEMMELSER
Artikel 90
Specifikke krav til særlige grupper af lægemidler
Denne forordning berører ikke anvendelsen af national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af en særlig type humane eller animalske celler eller salg, udlevering eller brug af lægemidler, der indeholder, består af eller er fremstillet af sådanne celler, eller lægemidler, der anvendes som abortfremkaldende midler, eller lægemidler, der indeholder narkotiske stoffer som defineret i de gældende relevante internationale konventioner, som f.eks. FN's enkeltkonvention af 1961 angående narkotiske midler. Medlemsstaterne underretter Kommissionen om den relevante nationale lovgivning.
Der må ikke foretages kliniske forsøg med genterapi, der medfører ændringer i forsøgspersonens kønscellers genetiske identitet.
Artikel 91
Sammenhæng med anden EU-lovgivning
Denne forordning berører ikke anvendelsen af Rådets direktiv 97/43/Euratom (13), Rådets direktiv 96/29/Euratom (14), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/18/EF (15), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/23/EF (16), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2002/98/EF (17), Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2010/53/EU (18) og Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2009/41/EF (19).
Artikel 92
Gratis forsøgslægemidler, andre produkter og procedurer til forsøgspersoner
Uden at det berører medlemsstaternes kompetence inden for udformningen af deres sundhedspolitik samt for organisation og levering af sundhedstjenesteydelser og medicinsk behandling, afholdes omkostningerne i forbindelse med forsøgslægemidler, hjælpelægemidler, medicinsk udstyr, som er nødvendigt for anvendelsen heraf, og procedurer, som er specifikt påkrævet i forsøgsprotokollen, ikke af forsøgspersonen, medmindre national lovgivning i den berørte medlemsstat foreskriver noget andet.
Artikel 93
Databeskyttelse
1. Medlemsstaterne anvender direktiv 95/46/EF på behandlingen af personoplysninger i medlemsstaterne i henhold til denne forordning.
2. Forordning (EF) nr. 45/2001 finder anvendelse på Kommissionens og agenturets behandling af personoplysninger i henhold til denne forordning.
Artikel 94
Sanktioner
1. Medlemsstaterne fastsætter bestemmelser om sanktioner for overtrædelse af denne forordning og træffer alle nødvendige foranstaltninger til at sikre, at de gennemføres. Sanktionerne skal være effektive, stå i rimeligt forhold til overtrædelsen og have afskrækkende virkning.
2. De i stk. 1 omhandlede bestemmelser skal bl.a. rette sig mod:
a)
manglende overholdelse af bestemmelserne i denne forordning om indgivelse af oplysninger, der skal gøres offentligt tilgængelige, til EU-databasen
b)
manglende overholdelse af bestemmelserne i denne forordning om forsøgspersoners sikkerhed.
Artikel 95
Civil- og strafferetligt ansvar
Denne forordning berører ikke nationale bestemmelser og EU-bestemmelser om en sponsors eller en investigators civil- og strafferetlige ansvar.
KAPITEL XIX
AFSLUTTENDE BESTEMMELSER
Artikel 96
Ophævelse
1. Direktiv 2001/20/EF ophæves fra den i artikel 99, stk. 2, fastsatte dato.
2. Henvisninger til direktiv 2001/20/EF gælder som henvisninger til nærværende forordning og læses efter sammenligningstabellen i bilag VII.
Artikel 97
Revision
Fem år efter den i artikel 99, stk. 2, omhandlede dato og hvert femte år derefter forelægger Kommissionen Europa-Parlamentet og Rådet en rapport om anvendelsen af denne forordning. Rapporten skal indeholde en vurdering af virkningerne af forordningen på de videnskabelige og teknologiske fremskridt, fyldestgørende oplysninger om de forskellige typer af kliniske forsøg, som er godkendt i henhold til denne forordning, og de foranstaltninger, der skal vedtages for at opretholde den europæiske kliniske forsknings konkurrencedygtighed. Kommissionen forelægger, hvis det er hensigtsmæssigt, et lovgivningsforslag baseret på rapporten med henblik på at ajourføre bestemmelserne i denne forordning.
Artikel 98
Overgangsbestemmelse
1. Uanset denne forordnings artikel 96, stk. 1, gælder, at hvis ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg er indgivet inden den dato, der er omhandlet i denne forordnings artikel 96, stk. 2, i henhold til direktiv 2001/20/EF, skal dette kliniske forsøg fortsat være omfattet af nævnte direktiv indtil tre år efter denne dato.
2. Uanset denne forordnings artikel 96, stk. 1, gælder, at hvis ansøgningen om godkendelse af et klinisk forsøg er indgivet mellem seks måneder efter datoen for offentliggørelsen af den i denne forordnings artikel 82, stk. 3, omhandlede meddelelse og 18 måneder efter datoen for offentliggørelsen af meddelelsen, eller hvis offentliggørelsen af meddelelsen sker tidligere end den 28. november 2015, ansøgningen om godkendelse er indgivet mellem den 28. maj 2016 og den 28. maj 2017, kan det kliniske forsøg påbegyndes i overensstemmelse med artikel 6, 7 og 9 i direktiv 2001/20/EF. Det kliniske forsøg skal fortsat være omfattet af nævnte direktiv indtil 42 måneder efter offentliggørelsen af den i denne forordnings artikel 82, stk. 3, omhandlede meddelelse eller hvis denne offentliggørelse sker tidligere end den 28. november 2015, indtil den 28. maj 2019.
Artikel 99
Ikrafttræden
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den finder anvendelse fra seks måneder efter offentliggørelsen af den i artikel 82, stk. 3, omhandlede meddelelse, dog under ingen omstændigheder tidligere end den 28. maj 2016.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Strasbourg, den 16. april 2014.
NAŘÍZENÍ EVROPSKÉHO PARLAMENTU A RADY (EU) č. 536/2014
ze dne 16. dubna 2014
o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÝ PARLAMENT A RADA EVROPSKÉ UNIE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie, a zejména na článek 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) této smlouvy,
s ohledem na návrh Evropské komise,
po postoupení návrhu legislativního aktu vnitrostátním parlamentům,
s ohledem na stanovisko Evropského hospodářského a sociálního výboru (1),
po konzultaci s Výborem regionů,
v souladu s řádným legislativním postupem (2),
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Při klinickém hodnocení by měla být chráněna práva, bezpečnost, důstojnost a kvalita života subjektů hodnocení a získané údaje by měly být spolehlivé a robustní. Zájmy subjektů by měly mít vždy přednost před veškerými jinými zájmy.
(2)
Aby bylo možné provádět nezávislé kontroly toho, zda jsou tyto zásady dodržovány, mělo by klinické hodnocení podléhat předchozímu povolení.
(3)
Měla by být vyjasněna stávající definice klinického hodnocení uvedená ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES (3). Za tímto účelem by měl být pojem „klinické hodnocení“ definován přesněji zavedením širšího pojmu „klinická studie“, přičemž klinické hodnocení by bylo jeho kategorií. Tato kategorie by měla být definována na základě specifických kritérií. Tento přístup řádně zohledňuje mezinárodní pokyny a je v souladu s právními předpisy Unie týkajícími se léčivých přípravků, které jsou založeny na dichotomii mezi „klinickým hodnocením“ a „neintervenční studií“.
(4)
Směrnice 2001/20/ES usiluje o zjednodušení a harmonizaci správních předpisů týkajících se klinických hodnocení v Unii. Zkušenosti však ukazují, že harmonizovaného přístupu k regulaci klinických hodnocení bylo dosaženo pouze částečně. To ztěžuje zejména provádění daného klinického hodnocení v několika členských státech. Vědecký vývoj však naznačuje, že klinická hodnocení se v budoucnosti budou zaměřovat na specifičtější skupiny pacientů, jako jsou podskupiny identifikované prostřednictvím genomických informací. Aby bylo možné do těchto klinických hodnocení zahrnout dostatečný počet pacientů, bude možná nutné zapojit mnoho členských států, nebo všechny. Tyto nové postupy povolování klinických hodnocení by měly podporovat zapojení co možná největšího počtu členských států. Proto by se v zájmu zjednodušení postupů předkládání dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení mělo zamezit vícenásobnému předkládání převážně identických informací, které by mělo být nahrazeno předložením jedné dokumentace k žádosti pro všechny dotčené členské státy prostřednictvím jednotného portálu pro předkládání. Vzhledem k tomu, že klinická hodnocení prováděná v jediném členském státě mají z hlediska evropského klinického výzkumu stejný význam, měla by se dokumentace k žádosti týkající se klinických hodnocení předkládat také prostřednictvím tohoto jednotného portálu.
(5)
Pokud jde o směrnici 2001/20/ES, zkušenosti rovněž ukazují, že právní forma nařízení by byla pro zadavatele a zkoušející výhodná například při klinických hodnoceních, která se provádějí ve více než jednom členském státě, protože by se mohli opírat přímo o jeho ustanovení, ale také při podávání zpráv o bezpečnosti a označení na obalech hodnocených léčivých přípravků. Rozdíly v přístupu mezi jednotlivými členskými státy se proto omezí na minimum.
(6)
Dotčené členské státy by měly při posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení spolupracovat. Tato spolupráce by neměla zahrnovat aspekty, které jsou ze své podstaty vnitrostátní povahy, jako je informovaný souhlas.
(7)
Aby nedocházelo k administrativním zpožděním při zahájení klinického hodnocení, měl by být používaný postup pružný a efektivní, aniž by však byla ohrožena bezpečnost pacientů nebo veřejné zdraví.
(8)
Lhůty pro posouzení dokumentace k žádosti týkající se klinických hodnocení by měly být dostatečné, aby bylo možné dokumentaci posoudit a zároveň zajistit rychlý přístup k novým, inovativním léčbám a zajistit, aby Unie zůstala atraktivním místem pro provádění klinických hodnocení. V této souvislosti zavedla směrnice 2001/20/ES pojem tichého souhlasu. Tento pojem by měl být zachován, aby se zajistilo, že jsou lhůty dodržovány. V případě krize v oblasti veřejného zdraví by členské státy měly mít možnost posoudit a povolit klinické hodnocení rychle. Proto by pro povolení neměly být stanoveny žádné minimální lhůty.
(9)
Měla by být podporována klinická hodnocení zaměřená na vývoj léčivých přípravků pro vzácná onemocnění, jak jsou definována v nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 141/2000 (4), a léčivých přípravků určených pro subjekty hodnocení postižené závažnými invalidizujícími a často život ohrožujícími onemocněními, která postihují nejvýše jednu osobu z 50 000 v Unii (velmi vzácná onemocnění).
(10)
Členské státy by měly účinně posoudit všechny žádosti o klinická hodnocení v rámci daných lhůt. Rychlé, ale důkladné posouzení má mimořádný význam pro klinická hodnocení týkající se zdravotních stavů, které jsou závažné, těžce invalidizující anebo život ohrožující a pro které jsou léčebné možnosti omezené nebo neexistují, stejně jako v případě vzácných a velmi vzácných onemocnění.
(11)
Rizika pro bezpečnost subjektu hodnocení při klinickém hodnocení vyplývají zejména ze dvou zdrojů: hodnoceného léčivého přípravku a intervence. Mnohá klinická hodnocení však v porovnání s běžnou klinickou praxí představují pro bezpečnost subjektu hodnocení pouze minimální dodatečné riziko. Tak tomu je zejména v případě, kdy se na hodnocený léčivý přípravek vztahuje registrace, to jest kdy kvalita, bezpečnost a účinnost již byly posouzeny v průběhu postupu registrace, nebo kdy se uvedený přípravek nepoužívá v souladu s podmínkami registrace, jeho používání je založené na důkazech a podepřeno zveřejněnými vědeckými poznatky ohledně jeho bezpečnosti a účinnosti a intervence v porovnání s běžnou klinickou praxí představuje pro subjekt hodnocení pouze velmi omezené dodatečné riziko. Tato „nízkointervenční klinická hodnocení“ jsou často klíčová pro posouzení standardních způsobů léčby a diagnóz, čímž optimalizují využití léčivých přípravků a přispívají tak k vysoké úrovni veřejného zdraví. Tato klinická hodnocení by měla podléhat méně přísným pravidlům, pokud jde o monitorování, požadavky na obsah základního dokumentu a sledovatelnost hodnocených léčivých přípravků. V zájmu zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení by však měla podléhat stejnému postupu podávání žádosti jako jakékoli jiné klinické hodnocení. Zveřejněné vědecké poznatky o bezpečnosti a účinnosti hodnoceného léčivého přípravku, který není používán v souladu s podmínkami registrace, by mohly zahrnovat vysoce kvalitní údaje zveřejněné v článcích ve vědeckých časopisech, stejně jako vnitrostátní, regionální nebo institucionální léčebné protokoly, zprávy o posouzení zdravotnických technologií či jiné odpovídající důkazy.
(12)
Doporučením Rady Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (OECD) ze dne 10. prosince 2012, které se týká řádného řízení klinických hodnocení, se pro klinická hodnocení zavedly různé kategorie rizik. Tyto kategorie rizik jsou kompatibilní s kategoriemi klinických hodnocení uvedenými v tomto nařízení, jelikož kategorie A a B(1) podle OECD odpovídají definici nízkointervenčního klinického hodnocení stanovené v tomto nařízení a kategorie B(2) a C podle OECD odpovídají definici klinického hodnocení podle tohoto nařízení.
(13)
Posuzování žádosti o klinické hodnocení by se mělo zabývat zejména předpokládanými přínosy pro léčbu a veřejné zdraví („opodstatnění“) a riziky a obtížemi pro subjekt hodnocení. Pokud jde o opodstatnění, měly by být zohledněny různé aspekty, včetně toho, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování léčivých přípravků a jejich registraci a zda jsou odůvodněna náhradní kritéria, pokud se použijí.
(14)
Není-li v protokolu uvedeno jiné odůvodnění, subjekty účastnící se klinického hodnocení by měly zastupovat ty skupiny obyvatelstva, například podle pohlaví a věku, které budou hodnocený léčivý přípravek v klinickém hodnocení pravděpodobně používat.
(15)
S cílem zlepšit léčbu, která je k dispozici pro zranitelné skupiny osob, jako jsou oslabené nebo starší osoby, osoby s několika chronickými onemocněními a osoby trpící duševními poruchami, by se měly léčivé přípravky, které by mohly být z klinického hlediska velmi důležité, důkladně a vhodným způsobem zkoumat s ohledem na jejich účinek u těchto specifických skupin osob, včetně pokud jde o požadavky spojené s jejich specifickými charakteristickými rysy a ochranou zdraví a kvality života subjektů hodnocení náležejících do těchto skupin.
(16)
Povolovací postup by měl poskytnout možnost prodloužit lhůty pro posouzení s cílem umožnit zadavateli řešit otázky či připomínky vznesené v průběhu posuzování dokumentace. Navíc by se mělo zajistit, že během prodloužení lhůty bude vždy dostatek času pro posouzení předložených doplňujících informací.
(17)
Povolení provádět klinické hodnocení by se mělo zabývat všemi aspekty ochrany subjektu hodnocení a spolehlivostí a robustností údajů. Toto povolení by proto mělo být obsaženo v jediném správním rozhodnutí dotčeného členského státu.
(18)
Mělo by být ponecháno na dotčeném členském státu, aby stanovil příslušný orgán nebo orgány, které se budou na tomto posouzení žádosti provádět klinické hodnocení podílet, a aby zajistil zapojení etických komisí ve lhůtách stanovených v tomto nařízení pro povolování těchto klinických hodnocení. Tato rozhodnutí jsou záležitostí vnitřní organizace každého členského státu. Při stanovování vhodného orgánu nebo orgánů by měly členské státy zajistit zapojení laických osob, zejména pacientů nebo organizací pacientů. Měly by rovněž zajistit, aby byly k dispozici nezbytné odborné znalosti. V souladu s mezinárodními pokyny by mělo být posouzení provedeno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti. Osoby posuzující žádost by měly být nezávislé na zadavateli, místě klinického hodnocení a dotčených zkoušejících a rovněž by neměly být vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům.
(19)
Posuzování žádosti o povolení klinických hodnocení by mělo být provedeno na základě příslušných odborných znalostí. Zvláštní odbornost by se měla vzít v úvahu při posuzování klinických hodnocení zahrnujících subjekty hodnocení v naléhavých situacích, nezletilé, nezpůsobilé subjekty hodnocení, těhotné a kojící ženy a případně další identifikované specifické skupiny obyvatelstva, jako jsou starší lidé nebo lidé trpící vzácnými a velmi vzácnými onemocněními.
(20)
V praxi zadavatelé při předložení úplné žádosti o povolení klinického hodnocení ve všech členských státech, ve kterých bude klinické hodnocení pravděpodobně prováděno, nemají vždy všechny nezbytné informace. Mělo by být umožněno, aby zadavatelé předkládali žádost pouze na základě dokumentů posouzených společně těmi členskými státy, v nichž může být klinické hodnocení provedeno.
(21)
Zadavateli by mělo být umožněno žádost o povolení klinického hodnocení stáhnout. Aby se však zajistilo spolehlivé fungování postupu posuzování, žádost o povolení klinického hodnocení by měla být stažena pouze pro klinické hodnocení jako celek. Zadavatelé by měli mít po stažení žádosti možnost předložit novou žádost o povolení klinického hodnocení.
(22)
V praxi mohou mít zadavatelé zájem klinické hodnocení po jeho počátečním povolení rozšířit na další členské státy, aby dosáhli cílů v oblasti náboru nebo z jiných důvodů. Je třeba vytvořit schvalovací mechanismus pro takové rozšíření a zároveň zamezit opětovnému posuzování žádosti všemi dotčenými členskými státy, kterých se týkalo počáteční povolení klinického hodnocení.
(23)
Klinická hodnocení jsou obvykle poté, co byla povolena, předmětem mnoha změn. Tyto změny mohou souviset s prováděním, uspořádáním, metodikou, hodnoceným nebo pomocným léčivým přípravkem nebo se zkoušejícím či místem klinického hodnocení. Pokud tyto změny mají zásadní dopad na bezpečnost nebo práva subjektu hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, měl by se na ně vztahovat povolovací postup podobný počátečnímu povolovacímu postupu.
(24)
Obsah dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení by měl být harmonizován, aby se zajistilo, že všechny členské státy budou mít k dispozici stejné informace, a aby se zjednodušil proces předkládání žádostí o klinická hodnocení.
(25)
V zájmu zvýšení transparentnosti v oblasti klinických hodnocení by měly být údaje z klinických hodnocení předloženy pouze na podporu žádosti o klinické hodnocení, pokud bylo toto klinické hodnocení uvedeno ve veřejně přístupné a bezplatné databázi, jež je primárním nebo partnerským registrem či poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové zdravotnické organizace (dále jen „platforma“). Poskytovatelé údajů pro platformu vytvoří a spravují záznamy o klinických hodnoceních takovým způsobem, který je v souladu s požadavky platformy Světové zdravotnické organizace. Zvláštní ustanovení by mělo být stanoveno pro údaje z klinických hodnocení započatých před datem použití tohoto nařízení.
(26)
Mělo by být ponecháno na členských státech, aby určily jazykové požadavky na dokumentaci k žádosti. Aby se zajistilo bezproblémové fungování postupu posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení, měly by členské státy zvážit, že jako jazyk pro dokumentaci, která není určena subjektu hodnocení, přijmou všeobecně srozumitelný jazyk v oblasti lékařství.
(27)
Lidská důstojnost a právo na nedotknutelnost lidské osobnosti jsou uznány v Listině základních práv Evropské unie (dále jen „Listina“). Tato listina zejména stanoví, že jakýkoli zákrok v oblasti biologie a lékařství nelze provést bez svobodného a informovaného souhlasu dotčené osoby. Směrnice 2001/20/ES obsahovala rozsáhlý soubor pravidel na ochranu subjektů hodnocení. Tato pravidla by měla zůstat zachována. Pokud jde o pravidla týkající se určení zákonně ustanovených zástupců nezpůsobilých a nezletilých osob, ta se v jednotlivých členských státech liší. Proto by mělo být určení zákonně ustanovených zástupců nezpůsobilých a nezletilých osob ponecháno na členských státech. Nezpůsobilé a nezletilé osoby, těhotné ženy a kojící matky vyžadují zvláštní ochranná opatření.
(28)
Za veškerou zdravotní péči poskytnutou subjektu hodnocení, včetně zdravotní péče poskytnuté dalšími zdravotnickými pracovníky, by měl odpovídat náležitě kvalifikovaný lékař nebo případně kvalifikovaný zubní lékař.
(29)
Je vhodné, aby vysoké školy a další výzkumné instituce byly za určitých okolností, které jsou v souladu s platnými právními předpisy o ochraně údajů, schopny shromažďovat údaje z klinických hodnocení, která budou použita pro budoucí vědecký výzkum, například pro výzkumné účely lékařských, přírodních nebo společenských věd. S cílem shromažďovat údaje pro tyto účely je nutné, aby subjekt hodnocení poskytl souhlas k použití svých údajů mimo protokol klinického hodnocení a měl právo tento souhlas kdykoli odvolat. Je také nezbytné, aby výzkumné projekty založené na těchto údajích byly před svým provedením předmětem přezkumů, které jsou vhodné pro výzkum lidských údajů, například z hlediska etických aspektů.
(30)
V souladu s mezinárodními pokyny by měl být informovaný souhlas subjektu hodnocení poskytnut písemně. Není-li subjekt hodnocení schopen vyjádřit se písemně, může být jeho rozhodnutí zaznamenáno vhodnými alternativními prostředky, například pomocí zařízení zaznamenávajících zvuk nebo obraz. Před získáním informovaného souhlasu by měl potenciální subjekt hodnocení obdržet v předchozím pohovoru informace v jazyce, jemuž snadno rozumí. Subjekt hodnocení by měl mít kdykoli možnost klást dotazy. K tomu, aby mohl zvážit své rozhodnutí, by měl mít dostatek času. Vzhledem k tomu, že v některých členských státech je podle vnitrostátních právních předpisů jedinou osobou kvalifikovanou provádět pohovor s potenciálním subjektem hodnocení lékař, zatímco v jiných členských státech pohovor provádí jiní odborníci, je vhodné stanovit, že předchozí pohovor s potenciálním subjektem hodnocení by měl být proveden členem zkoušejícího týmu kvalifikovaným pro tento úkol podle vnitrostátních právních předpisů v členském státě, v němž nábor probíhá.
(31)
S cílem osvědčit, že informovaný souhlas je udělen svobodně, zkoušející by měl vzít v úvahu všechny relevantní okolnosti, které by mohly ovlivnit rozhodnutí potenciálního subjektu hodnocení podílet se na klinickém hodnocení, zejména zda potenciální subjekt hodnocení patří do hospodářsky či sociálně znevýhodněné skupiny nebo je v situaci institucionální či hierarchické závislosti, což by mohlo nevhodně ovlivnit jeho rozhodnutí o účasti.
(32)
Tímto nařízením by neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy, které kromě informovaného souhlasu daného zákonně ustanoveným zástupcem vyžadují, aby nezletilá osoba, jež je schopna utvořit si názor a posoudit informace jí poskytnuté, také sama svolila k účasti na klinickém hodnocení.
(33)
Je vhodné umožnit, aby pro určitá klinická hodnocení, u nichž metodika hodnocení vyžaduje, aby různé hodnocené léčivé přípravky byly podávány spíše skupinám subjektů hodnocení než jednotlivým subjektům hodnocení, byl informovaný souhlas získán zjednodušenými prostředky. V těchto klinických hodnoceních jsou hodnocené léčivé přípravky použity v souladu s registrací a jednotlivý subjekt hodnocení obdrží standardní léčbu bez ohledu na to, zda přijme nebo odmítne účastnit se klinického hodnocení, nebo je z něj vyřazen, takže jediným důsledkem neúčasti je, že údaje týkající se tohoto subjektu nejsou pro klinické hodnocení použity. Tato klinická hodnocení, která slouží k porovnání zavedené léčby, by měla být vždy prováděna v rámci jediného členského státu.
(34)
Na ochranu těhotných a kojících žen, které se účastní klinických hodnocení, by měla být stanovena zvláštní ustanovení, a to zejména v případě, kdy nemá klinické hodnocení potenciál přinést výsledky, jež by znamenaly přímý přínos pro ženu nebo její embryo, plod či dítě po narození.
(35)
Osoby vykonávající povinnou vojenskou službu, osoby zbavené svobody, osoby, které se v důsledku soudního rozhodnutí nemohou účastnit klinických hodnocení, a osoby, které jsou vzhledem ke svému věku, zdravotnímu postižení nebo zdravotnímu stavu odkázané na péči, a proto ubytované v zařízeních ústavní péče, to jest zařízení poskytující nepřetržitou pomoc osobám, které takovou pomoc potřebují, jsou v situaci podřízenosti nebo faktické závislosti, a proto mohou vyžadovat zvláštní ochranná opatření. Členské státy by měly mít možnost taková doplňková opatření zachovat.
(36)
Toto nařízení by mělo stanovit jasná pravidla týkající se informovaného souhlasu v naléhavých situacích. Takové situace se týkají případů, kdy se například pacient náhle ocitl ve stavu ohrožení života v důsledku mnohočetných zranění, mozkových nebo srdečních příhod vyžadujících okamžitý lékařský zákrok. V takových případech může být vhodný zákrok v rámci probíhajícího klinického hodnocení, které již bylo schváleno. V určitých naléhavých situacích však není možné získat informovaný souhlas před zákrokem. Toto nařízení by proto mělo stanovit jasná pravidla, podle nichž by takoví pacienti mohli být za velmi přísných podmínek zařazeni do klinického hodnocení. Kromě toho by uvedené klinické hodnocení mělo přímo souviset se zdravotním stavem, kvůli kterému není možné během terapeutického okna obdržet informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce. Jakékoli dřívější námitky pacienta by měly být respektovány a informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce by měl být získán co nejdříve.
(37)
Zahájení klinického hodnocení, ukončení náboru subjektů pro klinické hodnocení a ukončení klinického hodnocení by mělo být oznámeno, aby bylo pacientům umožněno posoudit možnost účasti v klinickém hodnocení a aby se umožnil účinný dohled nad klinickým hodnocením ze strany dotčeného členského státu. V souladu s mezinárodními standardy by měly být výsledky klinického hodnocení sděleny nejpozději do jednoho roku od ukončení klinického hodnocení.
(38)
Za den prvního aktu náboru potenciálního subjektu hodnocení se považuje den, kdy proběhl první nábor podle náborové strategie popsané v protokolu, např. den kontaktu s potenciálním subjektem hodnocení nebo den zveřejnění reklamy na konkrétní klinické hodnocení.
(39)
Zadavatel by měl ve stanovených lhůtách předložit souhrn výsledků klinického hodnocení spolu se shrnutím, které je srozumitelné pro laickou veřejnost, případně se zprávou o klinické studii. V případě, že není možné předložit souhrn výsledků ve stanovených lhůtách z vědeckých důvodů, například pokud klinické hodnocení ještě probíhá ve třetích zemích a údaje z této části hodnocení nejsou k dispozici, a tudíž statistická analýza není relevantní, zadavatel by měl tuto skutečnost v protokolu odůvodnit a uvést, kdy budou výsledky předloženy.
(40)
Aby mohl zadavatel posoudit všechny potenciálně důležité bezpečnostní informace, měl by mu zkoušející zpravidla oznámit všechny závažné nežádoucí příhody.
(41)
Zadavatel by měl posoudit informace obdržené od zkoušejícího a oznámit Evropské agentuře pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) bezpečnostní informace týkající se závažných nežádoucích příhod, které jsou podezřením na závažné neočekávané nežádoucí účinky.
(42)
Agentura by měla tyto informace předat členským státům, aby je mohly posoudit.
(43)
Členové Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH) se dohodli na souboru podrobných pokynů pro správnou klinickou praxi, který je již mezinárodně uznávanou normou pro uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich a jež jsou v souladu s principy, které vycházejí z helsinské deklarace Světové lékařské asociace. Při uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich mohou vyvstat detailní otázky týkající se přiměřených standardů kvality. V takovém případě by měly být pokyny ICH pro správnou klinickou praxi řádně zohledněny při uplatňování pravidel stanovených v tomto nařízení za předpokladu, že neexistují žádné jiné zvláštní pokyny vydané Komisí a že jsou uvedené pokyny slučitelné s tímto nařízením.
(44)
Provádění klinického hodnocení by mělo být náležitě sledováno zadavatelem s cílem zajistit spolehlivost a robustnost výsledků. Při zohlednění charakteristik klinického hodnocení a dodržování základních práv subjektů hodnocení může sledování rovněž přispět k bezpečnosti subjektu hodnocení. Při stanovení rozsahu sledování by mělo být přihlédnuto k charakteristikám klinického hodnocení.
(45)
Osoby podílející se na provádění klinického hodnocení, zejména zkoušející a jiní odborní zdravotničtí pracovníci, by měly být dostatečně kvalifikované k výkonu svých úkolů a zařízení, v němž má být klinické hodnocení provedeno, by mělo být vhodné pro provádění tohoto klinického hodnocení.
(46)
Za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných z klinických hodnocení je vhodné zajistit, aby v závislosti na povaze klinického hodnocení existovaly postupy pro dohledatelnost, skladování, vrácení a likvidaci hodnocených léčivých přípravků. Ze stejných důvodů by měly existovat takové postupy rovněž pro neregistrované pomocné léčivé přípravky.
(47)
Během klinického hodnocení může zadavatel zjistit závažné porušení pravidel pro provádění tohoto klinického hodnocení. To by mělo být oznámeno dotčeným členským státům, aby tyto členské státy v případě nutnosti přijaly opatření.
(48)
Kromě hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky mohou existovat jiné příhody, které jsou důležité z hlediska poměru přínosů a rizik a které by měly být dotčeným členským státům včas oznámeny. V zájmu bezpečnosti subjektů hodnocení je důležité, aby kromě závažných nežádoucích příhod a účinků byly všechny neočekávané příhody, které by mohly podstatně ovlivnit posouzení přínosů a rizik léčivého přípravku, nebo které by vedly ke změnám v podávání léčivého přípravku nebo v celkovém provedení klinického hodnocení, oznámeny dotčeným členským státům. Mezi takové neočekávané příhody patří zvýšení míry výskytu očekávaných závažných nežádoucích účinků, které mohou být klinicky důležité, výrazné riziko pro skupinu pacientů, jako je nedostatečná účinnost léčivého přípravku, nebo zásadní bezpečnostní zjištění z nově dokončené studie na zvířatech (například karcinogenita).
(49)
V případě, že neočekávané příhody vyžadují neodkladnou změnu klinického hodnocení, zadavatel a zkoušející by měli mít možnost přijmout neodkladná bezpečnostní opatření, aniž by museli čekat na předchozí povolení. Pokud taková opatření znamenají dočasné přerušení klinického hodnocení, zadavatel by měl před opětovným zahájením klinického hodnocení požádat o významnou změnu.
(50)
Aby se zajistil soulad provádění klinického hodnocení s protokolem a aby byli zkoušející informováni o hodnocených léčivých přípravcích, které podávají, měl by zadavatel zkoušejícím poskytnout soubor informací pro zkoušejícího.
(51)
Informace získané v klinickém hodnocení by měly být přiměřeným způsobem zaznamenávány, zpracovávány a uchovávány za účelem zajištění práv a bezpečnosti subjektu hodnocení, robustnosti a spolehlivosti údajů získaných z klinických hodnocení, přesného podávání zpráv a výkladu, účinného sledování ze strany zadavatele a účinné inspekce ze strany členských států.
(52)
Aby bylo možné prokázat soulad s protokolem a s tímto nařízením, měli by zadavatel a zkoušející vést základní dokument klinického hodnocení obsahující příslušnou dokumentaci umožňující účinný dohled (sledování ze strany zadavatele a inspekce prováděné členskými státy). Tento základní dokument klinického hodnocení by měl být vhodným způsobem archivován, aby umožňoval dohled po ukončení klinického hodnocení.
(53)
Existují-li problémy ohledně dostupnosti registrovaných pomocných léčivých přípravků, v odůvodněných případech mohou být v klinickém hodnocení použity neregistrované pomocné léčivé přípravky. Cena registrovaných pomocných léčivých přípravků by neměla být považována za aspekt mající vliv na dostupnost těchto léčivých přípravků.
(54)
Léčivé přípravky určené pro výzkumná a vývojová hodnocení nespadají do oblasti působnosti směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES (5). Tyto léčivé přípravky zahrnují léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení. S ohledem na jejich zvláštní vlastnosti by se na ně měla vztahovat zvláštní pravidla. Při stanovení těchto pravidel by mělo být rozlišováno mezi hodnocenými léčivými přípravky (zkoušený přípravek a jeho srovnávací přípravky, včetně placeba) a pomocnými léčivými přípravky (léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení, avšak nikoliv jako hodnocené léčivé přípravky), např. léčivými přípravky používanými pro standardní léčbu, provokačními látkami, přípravky pro záchrannou léčbu nebo přípravky používanými k posuzování sledovaných vlastností v klinickém hodnocení. Pomocné léčivé přípravky by neměly zahrnovat souběžně používané léčivé přípravky, to jest léčivé přípravky, které nesouvisejí s klinickým hodnocením a nejsou relevantní pro uspořádání klinického hodnocení.
(55)
Za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení a s cílem umožnit distribuci hodnocených a pomocných léčivých přípravků do míst klinických hodnocení v rámci Unie by měla být stanovena pravidla týkající se výroby a dovozu jak hodnocených, tak pomocných léčivých přípravků. Jak je tomu již v případě směrnice 2001/20/ES, tato pravidla by měla odrážet stávající pravidla správné výrobní praxe pro přípravky, na které se vztahuje směrnice 2001/83/ES. V některých zvláštních případech by mělo být možné v zájmu snadnějšího provádění klinického hodnocení povolit odchylky od těchto pravidel. Proto by měla použitelná pravidla umožnit jistou míru pružnosti, a to za předpokladu, že nebude ohrožena bezpečnost subjektu hodnocení ani spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
(56)
Požadavek na držení povolení k výrobě nebo dovozu hodnocených léčivých přípravků by se neměl vztahovat na přípravu hodnocených radiofarmak z radionuklidových generátorů, kitů pro radionuklidy nebo radionuklidových prekurzorů v souladu s pokyny výrobce pro použití v nemocnicích, zdravotních střediscích či na klinikách, které se účastní stejného klinického hodnocení ve stejném členském státě.
(57)
Hodnocené a pomocné léčivé přípravky by měly být vhodně označeny, aby byla zajištěna bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení a aby byla umožněna distribuce těchto přípravků na místa klinických hodnocení v celé Unii. Pravidla pro označení na obalu by měla být přizpůsobena rizikům pro bezpečnost subjektu hodnocení a pro spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinických hodnoceních. Pokud již byl hodnocený nebo pomocný léčivý přípravek uveden na trh jako registrovaný léčivý přípravek v souladu se směrnicí 2001/83/ES a nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 (6), nemělo by být pro klinická hodnocení, která se netýkají zaslepení označení, zpravidla vyžadováno žádné dodatečné označení na obalu. Kromě toho existují specifické přípravky, např. radiofarmaka používaná jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky, v souvislosti s nimiž nejsou obecná pravidla pro označení na obalu vhodná vzhledem k přísně kontrolovaným podmínkám použití radiofarmak při klinických hodnoceních.
(58)
V zájmu zajištění jednoznačné odpovědnosti byl v souladu s mezinárodními pokyny zaveden směrnicí 2001/20/ES pojem „zadavatel“ klinického hodnocení. Tento pojem by měl zůstat zachován.
(59)
V praxi mohou existovat volné, neformální sítě výzkumných pracovníků nebo výzkumných institucí, které společně provádějí klinické hodnocení. Těmto sítím by mělo být umožněno stát se spoluzadavateli klinického hodnocení. Aby nebyl oslaben pojem odpovědnosti v klinickém hodnocení v případě, kdy má klinické hodnocení několik zadavatelů, měly by se na všechny vztahovat povinnosti zadavatele podle tohoto nařízení. Spoluzadavatelé by však měli mít možnost rozdělit si povinnosti zadavatele na základě smluvní dohody.
(60)
S cílem zajistit, aby členské státy mohly přijmout donucovací opatření a aby mohly být v náležitých případech podniknuty právní kroky, je vhodné stanovit, aby zadavatelé, kteří nejsou usazeni v Unii, byli v Unii zastupováni právním zástupcem. Nicméně vzhledem k rozdílným přístupům členských států, pokud jde o občanskoprávní a trestní odpovědnost, je vhodné ponechat na každém dotčeném členském státu, aby, pokud jde o jeho území, rozhodl, zda je či není vyžadován takový právní zástupce, za předpokladu, že v Unii je usazena alespoň kontaktní osoba.
(61)
V případě, že v průběhu klinického hodnocení povede škoda způsobená subjektu hodnocení ke vzniku občanskoprávní či trestněprávní odpovědnosti zkoušejícího nebo zadavatele, měly by se podmínky pro odpovědnost v těchto případech, včetně otázky příčinné souvislosti a úrovně škody a sankcí, i nadále řídit vnitrostátními právními předpisy.
(62)
Při klinických hodnoceních by měla být zajištěna náhrada škody úspěšně uplatněné v souladu s příslušnými právními předpisy. Členské státy by proto měly zajistit zavedení systémů náhrady škody vzniklé subjektu hodnocení, které budou přiměřené povaze a rozsahu rizika.
(63)
Dotčený členský stát by měl mít pravomoc odvolat povolení pro klinické hodnocení, pozastavit klinické hodnocení nebo vyžádat u zadavatele změnu klinického hodnocení.
(64)
Aby se zajistil soulad s tímto nařízením, měly by mít členské státy možnost provádět inspekce a měly by mít odpovídající inspekční kapacity.
(65)
Komise by měla mít možnost kontrolovat, zda členské státy správně dohlížejí na dodržování tohoto nařízení. Komise by navíc měla mít možnost kontrolovat, zda regulační systémy třetích zemí zajišťují dodržování zvláštních ustanovení tohoto nařízení a směrnice 2001/83/ES týkající se klinických hodnocení prováděných ve třetích zemích.
(66)
S cílem zefektivnit a usnadnit tok informací mezi zadavateli a členskými státy a také mezi členskými státy navzájem by měla agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí vytvořit a udržovat databázi EU přístupnou prostřednictvím portálu EU.
(67)
V zájmu zajištění dostatečné úrovně transparentnosti klinických hodnocení by tato databáze EU měla obsahovat všechny příslušné informace týkající se klinického hodnocení, jež byly shromážděny prostřednictvím portálu EU. Databáze EU by měla být veřejně přístupná a údaje by měly být předloženy ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, přičemž související údaje a dokumenty by měly být navzájem propojeny číslem hodnocení EU a hypertextovými odkazy, například v podobě propojeného souhrnu, souhrnu pro veřejnost, protokolu a zprávy o klinické studii jednoho klinického hodnocení, nebo v podobě propojení na údaje z jiných klinických hodnocení, které používaly stejný hodnocený léčivý přípravek. V databázi EU by měla být zaregistrována všechna klinická hodnocení ještě před svým zahájením. V databázi EU by mělo být zveřejněno zpravidla rovněž den zahájení a ukončení náboru subjektů hodnocení. V databázi EU by neměly být zaznamenávány žádné osobní údaje subjektů účastnících se klinického hodnocení. Informace v databázi EU by měly být veřejné, pokud zvláštní důvody nevyžadují, aby určitá informace zveřejněna nebyla z důvodu ochrany práva jednotlivce na soukromí a práva na ochranu osobních údajů uznávaných články 7 a 8 Listiny. Veřejně dostupné informace obsažené v databázi EU by měly přispět k ochraně veřejného zdraví a posílení inovační kapacity evropského lékařského výzkumu a zároveň k uznání oprávněných hospodářských zájmů zadavatelů.
(68)
Po udělení registrace, po ukončení postupu pro udělení registrace nebo po stažení žádosti o registraci by se pro účely tohoto nařízení obecně neměly údaje zahrnuté do zpráv o klinickém hodnocení považovat z obchodního hlediska za důvěrné. Ani hlavní charakteristiky klinického hodnocení, závěr týkající se části I hodnotící zprávy pro povolení klinického hodnocení a rozhodnutí o povolení klinického hodnocení, podstatné změny klinického hodnocení a výsledky klinického hodnocení včetně důvodů pro dočasné zastavení a předčasné ukončení by obecně neměly být považovány za důvěrné.
(69)
V rámci jednoho členského státu může existovat několik orgánů účastnících se povolování klinických hodnocení. Aby byla možná efektivní a účinná spolupráce mezi členskými státy, měl by každý členský stát určit jedno kontaktní místo.
(70)
Povolovací postup stanovený v tomto nařízení je do značné míry kontrolován členskými státy. Komise a agentura by však měly podporovat dobré fungování tohoto postupu v souladu s tímto nařízením.
(71)
Za účelem provádění činností stanovených v tomto nařízení by mělo být členským státům umožněno vybírat poplatky. Členské státy by však neměly vyžadovat vícero plateb různým orgánům účastnícím se posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení v daném členském státě.
(72)
Za účelem zajištění jednotných podmínek k provedení tohoto nařízení, pokud jde o stanovení pravidel spolupráce mezi členskými státy při hodnocení informací poskytnutých zadavateli databáze „Eudravigilance“ a jejich změny a upřesnění podrobných pravidel pro provádění inspekčních postupů, by měly být Komisi svěřeny prováděcí pravomoci. Tyto pravomoci by měly být vykonávány v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 182/2011 (7).
(73)
Za účelem doplnění nebo změny jiných než podstatných prvků tohoto nařízení by měla být na Komisi přenesena pravomoc přijímat akty v souladu s článkem 290 Smlouvy o fungování Evropské unie (dále jen „Smlouva o fungování EU“), pokud jde o: změny příloh I, II, IV a V tohoto nařízení za účelem jejich úpravy technickému pokroku nebo s ohledem na mezinárodního vývoj právních předpisů v oblasti klinických hodnocení, změny přílohy III za účelem zlepšení informovanosti o bezpečnosti léčivých přípravků, přizpůsobení technických požadavků technickému pokroku nebo zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů v oblasti bezpečnostních požadavků na klinická hodnocení, schválených orgány, na nichž se Unie nebo členské státy podílí, specifikaci zásad a pokynů správné výrobní praxe a podrobná pravidla provádění inspekcí pro zajištění kvality hodnocených léčivých přípravků, změny přílohy VI za účelem zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení nebo zohlednění technického pokroku. Je obzvláště důležité, aby Komise v rámci přípravné činnosti vedla odpovídající konzultace, a to i na odborné úrovni. Při přípravě a vypracovávání aktů v přenesené pravomoci by Komise měla zajistit, aby byly příslušné dokumenty předány současně, včas a vhodným způsobem Evropskému parlamentu a Radě.
(74)
Směrnice 2001/83/ES se stanoví, že by uvedenou směrnicí nemělo být dotčeno uplatňování vnitrostátních právních předpisů zakazujících nebo omezujících prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků k vyvolání potratu. Směrnice 2001/83/ES se stanoví, že vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk v zásadě nemají být dotčeny ani uvedenou směrnici, ani všemi nařízeními, na které se v ní odkazuje. Stejně tak by ani tímto nařízením neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk, nebo prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků k vyvolání potratu. Tímto nařízením by kromě toho neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků obsahujících omamné látky ve smyslu platných relevantních mezinárodních úmluv, jako je Jednotná úmluva OSN o omamných látkách z roku 1961. Členské státy by měly tato vnitrostátní ustanovení sdělit Komisi.
(75)
Směrnice 2001/20/ES se stanoví, že se nesmějí provádět žádná klinická hodnocení povahy genové terapie, která vedou k modifikaci genetické identity zárodečné linie subjektu. Je vhodné toto ustanovení ponechat v platnosti.
(76)
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES (8) se použije na zpracování osobních údajů prováděné v členských státech v rámci tohoto nařízení, pod dohledem příslušných orgánů členských států, zejména nezávislých veřejných orgánů určených členskými státy, a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 (9) se použije na zpracování osobních údajů prováděné Komisí a agenturou v rámci tohoto nařízení pod dohledem evropského inspektora ochrany údajů. Tyto nástroje posilují práva na ochranu osobních údajů včetně práva na přístup, opravu a výmaz a vymezují situace, kdy lze tato práva omezit. S ohledem na dodržování tohoto práva, při zachování robustnosti a spolehlivosti údajů z klinických hodnocení používaných pro vědecké účely a bezpečnosti subjektů účastnících se klinických hodnocení, je vhodné stanovit, že aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, odvolání souhlasu by nemělo ovlivnit výsledky již provedených činností, jako je uchovávání a využívání údajů získaných na základě informovaného souhlasu před jeho odvoláním.
(77)
Subjekty hodnocení by neměly platit za hodnocené humánní léčivé přípravky, pomocné léčivé přípravky, zdravotnické prostředky používané pro jejich podávání a postupy konkrétně požadované protokolem, pokud vnitrostátní právní předpisy dotčeného členského státu nestanoví jinak.
(78)
Povolovací postup stanovený tímto nařízením by se měl začít používat co nejdříve, aby mohli zadavatelé využívat výhody zjednodušeného povolovacího postupu. Avšak vzhledem k významu obsáhlých funkcionalit informačních technologií, které jsou pro povolovací postup potřebné, je vhodné stanovit, že toto nařízení by mělo být použitelné až poté, co se ověří, že portál EU a databáze EU jsou plně funkční.
(79)
Aby se zajistilo, že se na provádění klinických hodnocení v Unii vztahuje pouze jeden soubor pravidel, měla by být zrušena směrnice 2001/20/ES. S cílem usnadnit přechod na pravidla stanovená v tomto nařízení by mělo být zadavatelům během přechodného období umožněno zahájit a provádět klinické hodnocení v souladu se směrnicí 2001/20/ES.
(80)
Toto nařízení je v souladu s nejvýznamnějšími mezinárodními pokyny o klinických hodnoceních, jako je verze helsinské deklarace Světové lékařské asociace z roku 2008 a správná klinická praxe, která má svůj původ v helsinské deklaraci.
(81)
Pokud jde o směrnici 2001/20/ES, zkušenosti rovněž ukazují, že velká část klinických hodnocení je prováděna nekomerčními zadavateli. Nekomerční zadavatelé často spoléhají na finanční prostředky, které pocházejí, zčásti nebo zcela, z veřejných prostředků nebo z dobročinných sbírek. V zájmu maximálního využití hodnotného příspěvku těchto nekomerčních zadavatelů a další podpory jejich výzkumu, aniž by docházelo k ohrožení kvality klinických hodnocení, by měly členské státy přijmout opatření na podporu klinických hodnocení prováděných těmito zadavateli.
(82)
Toto nařízení vychází z dvojího právního základu článku 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) Smlouvy o fungování EU. Jeho cílem je dotvoření vnitřního trhu, pokud jde o klinická hodnocení a humánní léčivé přípravky, a jeho základem je vysoká úroveň ochrany zdraví. Současně toto nařízení stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků s cílem vyřešit společné otázky bezpečnosti související s těmito přípravky. Oba cíle jsou uskutečňovány současně. Oba tyto cíle jsou neoddělitelně spojeny a ani jeden není druhořadý: pokud jde o článek 114 Smlouvy o fungování EU, toto nařízení harmonizuje pravidla pro provádění klinických hodnocení v Unii, čímž zajišťuje fungování vnitřního trhu s ohledem na provádění klinického hodnocení v několika členských státech, přijatelnost údajů získaných v klinickém hodnocení a předložených v žádosti o povolení jiného klinického hodnocení nebo v žádosti o registraci léčivého přípravku na celém území Unie a volný pohyb léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení. Pokud jde o čl. 168 odst. 4 písm. c) Smlouvy o fungování EU, stanoví toto nařízení vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků zajištěním toho, aby byly údaje získané v klinických hodnoceních spolehlivé a robustní, čímž je zajištěno, že se léčba a léčivé přípravky, které mají vést k zlepšení léčby pacientů, opírají o spolehlivé a robustní údaje. Toto nařízení navíc stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení, čímž zajišťuje bezpečnost subjektů hodnocení v průběhu klinického hodnocení.
(83)
Toto nařízení ctí základní práva a dodržuje zásady uznané zejména Listinou, zejména lidskou důstojnost, nedotknutelnost lidské osobnosti, práva dítěte, respektování soukromého a rodinného života, ochranu osobních údajů a svobodu umění a vědy. Členské státy by měly toto nařízení používat v souladu s těmito právy a zásadami.
(84)
Evropský inspektor ochrany údajů vydal stanovisko (10) v souladu s čl. 28 odst. 2 nařízení (ES) č. 45/2001.
(85)
Jelikož cíle tohoto nařízení, totiž zajištění spolehlivosti a robustnosti údajů z klinických hodnocení při současném zajištění dodržování práv, bezpečnosti, důstojnosti a kvality života subjektů hodnocení, nemůže být dosaženo uspokojivě členskými státy, ale spíše jej z důvodu jeho rozsahu může být lépe dosaženo na úrovni Unie, může Unie přijmout opatření v souladu se zásadou subsidiarity stanovenou podle článku 5 Smlouvy o Evropské unii. V souladu se zásadou proporcionality stanovenou v uvedeném článku nepřekračuje toto nařízení rámec toho, co je nezbytné k dosažení tohoto cíle,
PŘIJALY TOTO NAŘÍZENÍ:
KAPITOLA I
OBECNÁ USTANOVENÍ
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení se použije na všechna klinická hodnocení prováděná v Unii.
Toto nařízení se nepoužije na neintervenční studie.
Článek 2
Definice
1. Pro účely tohoto nařízení se použijí definice „léčivého přípravku“, „radiofarmaka“, „nežádoucího účinku“, „závažného nežádoucího účinku“, „vnitřního obalu“ a „vnějšího obalu“ uvedené v čl. 1 bodech 2, 6, 11, 12, 23 a 24 směrnice 2001/83/ES.
2. Pro účely tohoto nařízení se rovněž použijí tyto definice:
1)
„Klinickou studií“ se rozumí jakékoliv zkoumání prováděné na lidech za účelem
a)
zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné farmakodynamické účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků;
b)
stanovit nežádoucí účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků nebo
c)
studovat absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování jednoho nebo několika léčivých přípravků;
s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost těchto léčivých přípravků.
2)
„Klinickým hodnocením“ se rozumí klinická studie, která splňuje tyto podmínky:
a)
o přiřazení konkrétní léčebné strategie subjektu hodnocení se rozhoduje předem a nespadá do běžné klinické praxe dotčeného členského státu;
b)
rozhodnutí předepsat hodnocené léčivé přípravky se přijímá společně s rozhodnutím o zařazení subjektu hodnocení do klinické studie nebo
c)
vedle běžné klinické praxe se na subjekty hodnocení použijí diagnostické či monitorovací postupy.
3)
„Nízkointervenčním klinickým hodnocením“ se rozumí klinické hodnocení, které splňuje všechny tyto podmínky:
a)
hodnocené léčivé přípravky, s výjimkou placeba, jsou registrovány;
b)
podle protokolu klinického hodnocení
i)
hodnocené léčivé přípravky jsou používány v souladu s podmínkami registrace nebo
ii)
použití hodnocených léčivých přípravků je založeno na důkazech a doloženo uveřejněnými vědeckými důkazy o bezpečnosti a účinnosti těchto hodnocených léčivých přípravků v jakémkoli dotčeném členském státě;
c)
dodatečné diagnostické či monitorovací postupy nepředstavují v porovnání s běžnou klinickou praxí v jakémkoli dotčeném členském státě větší než minimální dodatečné riziko nebo zátěž pro bezpečnost subjektů hodnocení.
4)
„Neintervenční studií“ se rozumí klinická studie, která není klinickým hodnocením.
5)
„Hodnoceným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek, který se zkouší či používá jako srovnávací v klinickém hodnocení, včetně placeba.
6)
„Běžnou klinickou praxí“ se rozumí léčebný režim obvykle používaný k léčbě, prevenci nebo diagnostice onemocnění nebo poruchy.
7)
„Hodnoceným léčivým přípravkem pro moderní terapii“ se rozumí hodnocený léčivý přípravek, který je léčivým přípravkem pro moderní terapii podle definice v čl. 2 odst. 1 písm. a) nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (11).
8)
„Pomocným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek používaný pro potřeby klinického hodnocení, jak je uvedeno v protokolu, avšak nikoliv jako hodnocený léčivý přípravek.
9)
„Registrovaným hodnoceným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako hodnocený léčivý přípravek.
10)
„Registrovaným pomocným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako pomocný léčivý přípravek.
11)
„Etickou komisí“ se rozumí nezávislý orgán zřízený v členském státě v souladu s právními předpisy tohoto členského státu, který je zmocněn vydávat stanoviska pro účely tohoto nařízení, s přihlédnutím k názorům laické veřejnosti, zejména pacientů nebo organizací pacientů.
12)
„Dotčeným členským státem“ se rozumí členský stát, v němž byla předložena žádost o povolení klinického hodnocení podle kapitoly II nebo o významné změny podle kapitoly III tohoto nařízení.
13)
„Významnou změnou“ se rozumí jakákoliv změna jakéhokoliv aspektu klinického hodnocení, která je provedena po oznámení rozhodnutí uvedeného v článcích 8, 14, 19, 20 nebo 23 a která bude pravděpodobně mít významný dopad na bezpečnost nebo práva subjektů hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v rámci klinického hodnocení.
14)
„Zadavatelem“ se rozumí osoba, společnost, instituce nebo organizace, která přebírá odpovědnost za zahájení, řízení a zajištění financování klinického hodnocení.
15)
„Zkoušejícím“ se rozumí osoba odpovědná za provádění klinického hodnocení v místě klinického hodnocení.
16)
„Hlavním zkoušejícím“ se rozumí zkoušející, jenž je odpovědným vedoucím týmu zkoušejících, kteří provádějí klinické hodnocení v místě klinického hodnocení.
17)
„Subjektem hodnocení“ se rozumí osoba, která se účastní klinického hodnocení buď jako příjemce hodnoceného léčivého přípravku, nebo jako člen kontrolní skupiny.
18)
„Nezletilým“ se rozumí subjekt hodnocení, který podle právních předpisů dotčeného členského státu nedosáhl věku právní způsobilosti pro udělení informovaného souhlasu.
19)
„Nezpůsobilým subjektem hodnocení“ se rozumí subjekt hodnocení, který není podle právních předpisů dotčeného členského státu způsobilý udělit informovaný souhlas z jiných důvodů než kvůli nedosažení věku právní způsobilosti k udělení informovaného souhlasu.
20)
„Zákonně ustanoveným zástupcem“ se rozumí fyzická nebo právnická osoba, orgán nebo instituce, které podle právních předpisů dotčeného členského státu jsou zmocněny poskytnout informovaný souhlas jménem subjektu hodnocení, který je nezpůsobilým subjektem hodnocení nebo nezletilý.
21)
„Informovaným souhlasem“ se rozumí svobodné a dobrovolné vyjádření ochoty subjektu hodnocení účastnit se příslušného klinického hodnocení poté, co byl informován o všech aspektech klinického hodnocení, které mají význam pro rozhodnutí subjektu hodnocení účastnit se, nebo, v případě nezletilých a nezpůsobilých subjektů hodnocení, povolení či souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce s jejich zařazením do klinického hodnocení.
22)
„Protokolem“ se rozumí dokument, který popisuje cíle, plán, metodiku, statistické rozvahy a organizaci klinického hodnocení. Pojem protokol zahrnuje následné verze protokolu a změny protokolu.
23)
„Souborem informací pro zkoušejícího“ se rozumí soubor klinických a neklinických údajů o hodnoceném léčivém přípravku nebo přípravcích, které jsou důležité pro studium přípravku nebo přípravků na lidech.
24)
„Výrobou“ se rozumí úplná i dílčí výroba, jakož i různé postupy rozdělování, balení, označení na obalu (včetně zaslepování).
25)
„Zahájením klinického hodnocení“ se rozumí první nábor potenciálního subjektu hodnocení pro konkrétní klinické hodnocení, pokud není v protokolu stanoveno jinak.
26)
„Ukončením klinického hodnocení“ se rozumí poslední návštěva posledního subjektu hodnocení, nebo později, je-li tak v protokolu stanoveno.
27)
„Předčasným ukončením klinického hodnocení“ se rozumí předčasné ukončení klinického hodnocení z jakéhokoli důvodu dříve, než jsou splněny podmínky stanovené v protokolu.
28)
„Dočasným přerušením klinického hodnocení“ se rozumí přerušení provádění klinického hodnocení zadavatelem, které není v protokolu plánováno, přičemž zadavatel má v úmyslu v klinickém hodnocení pokračovat.
29)
„Pozastavením klinického hodnocení“ se rozumí přerušení provádění klinického hodnocení členským státem.
30)
„Správnou klinickou praxí“ se rozumí soubor podrobných etických a vědeckých požadavků na kvalitu při navrhování, provádění, vykonávání, sledování, auditu, zaznamenávání a analýze klinických hodnocení a při předkládání zpráv o nich, aby se zajistilo, že jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení a že údaje získané v klinickém hodnocení jsou spolehlivé a robustní.
31)
„Inspekcí“ se rozumí příslušným orgánem provedené úřední přezkoumání dokumentů, zařízení, záznamů, organizace zabezpečování kvality a jakýchkoliv dalších prvků souvisejících podle příslušného orgánu s klinickým hodnocením, které se mohou nacházet v místě klinického hodnocení, v zařízení zadavatele nebo smluvní výzkumné organizace nebo v jiných zařízeních, které příslušný orgán považuje za vhodné podrobit inspekci.
32)
„Nežádoucí příhodou“ se rozumí každá nepříznivá změna zdravotního stavu subjektu hodnocení, jemuž byl podán léčivý přípravek, i když není nezbytně v příčinné souvislosti s touto léčbou.
33)
„Závažnou nežádoucí příhodou“ se rozumí každá nepříznivá změna zdravotního stavu, která při jakékoliv dávce vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, má za následek trvalé či významné poškození zdraví či omezení schopností, má za následek vrozenou anomálii či vrozenou vadu, ohrožuje život nebo způsobí smrt.
34)
„Závažným neočekávaným nežádoucím účinkem“ se rozumí závažný nežádoucí účinek, jehož povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s referenční bezpečnostní informací.
35)
„Zprávou o klinické studii“ se rozumí zpráva o klinickém hodnocení předložená ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, která je vypracována v souladu s přílohou I částí I modulem 5 směrnice 2001/83/ES a přiložena k žádosti o registraci.
3. Pro účely tohoto nařízení se subjekt hodnocení, který spadá jak do definice „nezletilého“, tak „nezpůsobilého subjektu hodnocení“, považuje za nezpůsobilý subjekt hodnocení.
Článek 3
Obecná zásada
Klinické hodnocení lze provádět pouze tehdy, pokud
a)
jsou chráněna práva, bezpečnost, důstojnost a kvalita života subjektů hodnocení a mají přednost před všemi dalšími zájmy a
b)
je navrženo tak, aby byly získány spolehlivé a robustní údaje.
KAPITOLA II
POVOLOVACÍ POSTUP PRO KLINICKÉ HODNOCENÍ
Článek 4
Předchozí povolení
Na klinické hodnocení se vztahuje vědecký a etický přezkum a povoluje se v souladu s tímto nařízením.
Etický přezkum provádí etická komise v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu. Přezkum etickou komisí může pro každý dotčený členský stát zahrnovat aspekty, které se týkají části I hodnotící zprávy pro povolení klinického hodnocení uvedené v článku 6 a části II hodnotící zprávy uvedené v článku 7.
Členský stát zajistí, aby lhůty a postupy pro přezkum etickými komisemi byly slučitelné se lhůtami a postupy stanovenými v tomto nařízení pro posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení.
Článek 5
Předložení žádosti
1. Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům, v nichž zamýšlí klinické hodnocení provádět, dokumentaci k žádosti prostřednictvím portálu uvedeného v článku 80 (dále jen „portál EU“).
Zadavatel navrhne jeden z dotčených členských států jako členský stát zpravodaj.
Pokud si jiný dotčený členský stát než členský stát zpravodaj přeje být členským státem zpravodajem nebo pokud si členský stát navržený jako členský stát zpravodaj nepřeje být členským státem zpravodajem, informuje o tom prostřednictvím portálu EU všechny dotčené členské státy nejpozději tři dny po předložení dokumentace k žádosti.
Pokud si pouze jeden dotčený členský stát přeje být státem zpravodajem nebo pokud se klinického hodnocení účastní pouze jeden členský stát, stane se členským státem zpravodajem tento stát.
Nepřeje-li si žádný členský stát být členským státem zpravodajem nebo přeje-li si více dotčených členských států být členským státem zpravodajem, členský stát zpravodaj bude vybrán na základě dohody mezi dotčenými členskými státy s přihlédnutím k doporučením uvedeným v čl. 85 odst. 2 písm. c).
Nedojde-li k dohodě mezi dotčenými členskými státy, členským státem zpravodajem je členský stát navržený jako členský stát zpravodaj.
Členský stát zpravodaj informuje zadavatele a ostatní dotčené členské státy, že je členským státem zpravodajem, prostřednictvím portálu EU do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti.
2. Je-li podána žádost o nízkointervenční klinické hodnocení, při kterém není hodnocený léčivý přípravek používán v souladu s podmínkami registrace, ale použití tohoto přípravku je založeno na důkazech a doloženo uveřejněnými vědeckými poznatky o bezpečnosti a účinnosti tohoto přípravku, zadavatel navrhne jeden z dotčených členských států, v nichž je jeho použití založeno na důkazech, jako členský stát zpravodaj.
3. Do deseti dnů od předložení dokumentace k žádosti ověří členský stát zpravodaj žádost a zohlední přitom připomínky vyjádřené ostatními dotčenými členskými státy a oznámí zadavateli prostřednictvím portálu EU tyto skutečnosti:
a)
zda použité klinické hodnocení spadá do oblasti působnosti tohoto nařízení;
b)
zda je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou I.
Dotčené členské státy mohou členskému státu zpravodaji sdělit jakékoli připomínky týkající se ověření žádosti do sedmi dnů od předložení dokumentace k žádosti.
4. Pokud členský stát zpravodaj ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci odstavce 3 neoznámí zadavateli uvedené skutečnosti, předložené klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, se považuje za klinické hodnocení spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
5. Pokud členský stát zpravodaj, při zohlednění připomínek vyjádřených ostatními dotčenými členskými státy, zjistí, že dokumentace k žádosti není úplná nebo že klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, nespadá do oblasti působnosti tohoto nařízení, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli vyjádřit se k připomínkám nebo doplnit dokumentaci k žádosti prostřednictvím portálu EU.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplněné dokumentace k žádosti oznámí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky podle odst. 3 prvního pododstavce písm. a) a b).
Pokud členský stát zpravodaj neoznámí zadavateli uvedené skutečnosti ve lhůtě uvedené v druhém pododstavci, klinické hodnocení, o něž žádá, se považuje za spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud se zadavatel nevyjádří k připomínkám ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
6. Pro účely této kapitoly se dnem, kdy jsou zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 3 nebo 5, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření žádosti poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 3 a 5.
Článek 6
Hodnotící zpráva - aspekty, na které se vztahuje část I
1. Členský stát zpravodaj posoudí žádost s ohledem na tyto aspekty:
a)
zda je klinické hodnocení, pokud ho tak označí zadavatel, nízkointervenčním klinickým hodnocením;
b)
soulad s kapitolou V s ohledem na tato hlediska:
i)
předpokládané přínosy pro léčbu a veřejné zdraví při zohlednění všech těchto prvků:
-
vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a znalosti o nich,
-
opodstatnění klinického hodnocení, včetně toho, zda skupiny subjektů, které se účastní klinického hodnocení, zastupují populaci, která má být léčena, a pokud ne, zohlednění vysvětlení a zdůvodnění podaná v souladu s přílohou I bodem 17 písm. y) tohoto nařízení, a zohlednění současného stavu vědeckých poznatků a skutečnosti, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování a registraci léčivých přípravků a případně stanovisko Pediatrického výboru k plánu pediatrického výzkumu v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (12);
-
spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení při zohlednění statistických přístupů, plánu a metodiky klinického hodnocení (včetně velikosti vzorku a randomizace, srovnávacího přípravku a sledovaných parametrů),
ii)
rizika a obtíže pro subjekt hodnocení při zohlednění všech těchto prvků:
-
vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků a znalosti o nich,
-
charakteristiky intervence ve srovnání s běžnou klinickou praxí,
-
bezpečnostní opatření, včetně ustanovení pro opatření související s minimalizací rizika, sledování, podávání zpráv o bezpečnosti a bezpečnostní plán,
-
riziko pro zdraví subjektu hodnocení spojené se zdravotním stavem, v souvislosti s nímž je hodnocený léčivý přípravek zkoumán;
c)
soulad s požadavky na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků stanovenými v kapitole IX;
d)
soulad s požadavky na označení na obalu stanovenými v kapitole X;
e)
úplnost a přiměřenost souboru informací pro zkoušejícího.
2. Členský stát zpravodaj vypracuje hodnotící zprávu. Posouzení aspektů uvedených v odstavci 1 tvoří část I hodnotící zprávy.
3. Zpráva o posouzení musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy:
a)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné;
b)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné, avšak při splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených ve zmíněném závěru nebo
c)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelné.
4. Členský stát zpravodaj předloží konečnou část I hodnotící zprávy včetně jejích závěrů prostřednictvím portálu EU zadavateli a ostatním dotčeným členským státům do 45 dnů ode dne ověření žádosti.
5. U klinických hodnocení, jichž se účastní více členských států, zahrnuje postup posouzení tři fáze:
a)
fázi úvodního posouzení provedeného členským státem zpravodajem do 26 dnů ode dne ověření žádosti;
b)
fázi koordinovaného přezkumu provedeného do 12 dnů od skončení fáze úvodního posouzení, do níž se zapojí všechny dotčené členské státy;
c)
fázi konsolidace, kterou provádí členský stát zpravodaj do sedmi dnů od skončení fáze koordinovaného přezkumu.
Během fáze úvodního posouzení vypracuje členský stát zpravodaj návrh části I hodnotící zprávy a rozešle ji všem ostatním dotčeným členským státům.
Během fáze koordinovaného přezkumu všechny dotčené členské státy společně přezkoumají žádost na základě návrhu části I hodnotící zprávy a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti.
Během fáze koordinace členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států při dokončování části I hodnotící zprávy a zaznamená, jakým způsobem byly všechny tyto připomínky zpracovány. Členský stát zpravodaj předloží konečnou část I hodnotící zprávy zadavateli a všem ostatním dotčeným členským státům ve lhůtě uvedené v odstavci 4.
6. Pro účely této kapitoly se dnem předložení konečné části I hodnotící zprávy členským státem zpravodajem zadavateli a ostatním dotčeným členským státům považuje den podání zprávy.
7. Členský stát zpravodaj může rovněž za účelem konzultace s odborníky prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 4 o dalších 50 dnů na klinická hodnocení zahrnující hodnocené léčivé přípravky pro moderní terapii nebo léčivé přípravky, jak jsou vymezeny v bodě 1 přílohy k nařízení (ES) č. 726/2004. V takovém případě se lhůty uvedené v odstavcích 5 a 8 tohoto článku použijí obdobně.
8. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem ověření a dnem podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 5.
Pro účely získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 4 na dobu nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dotčené členské státy společně přezkoumají všechny doplňující informace poskytnuté zadavatelem spolu s původní žádostí a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum je proveden nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a další konsolidace se provede nejvýše do sedmi dnů od ukončení koordinovaného přezkumu. Při dokončování části I hodnotící zprávy členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 7
Hodnotící zpráva - aspekty, na které se vztahuje část II
1. Každý dotčený členský stát posoudí žádost pro své vlastní území z hlediska těchto aspektů:
a)
soulad s požadavky na informovaný souhlas, jak je stanoveno v kapitole V;
b)
soulad způsobu odměňování či náhrad subjektů hodnocení a zkoušejících s požadavky stanovenými v kapitole V;
c)
soulad způsobu náboru subjektů hodnocení s požadavky stanovenými v kapitole V;
d)
soulad se směrnicí 95/46/ES;
e)
soulad s článkem 49;
f)
soulad s článkem 50;
g)
soulad s článkem 76;
h)
soulad s platnými pravidly pro odběr, skladování a budoucí použití biologických vzorků subjektu hodnocení.
Posouzení aspektů uvedených v prvním pododstavci tvoří část II hodnotící zprávy.
2. Každý dotčený členský stát dokončí vlastní posouzení do 45 dnů ode dne ověření a předloží zadavateli prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy, včetně jejího závěru.
Z oprávněných důvodů může každý dotčený členský stát vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektů uvedených v odstavci 1 pouze ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci.
3. Za účelem získat a přezkoumat od zadavatele doplňující informace uvedené v odst. 2 druhém pododstavci v souladu s druhým a třetím pododstavcem, může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 2 prvním pododstavci na dobu nejvýše 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dokončí dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost v dotčeném členském státě za vzatou zpět.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 8
Rozhodnutí týkající se klinického hodnocení
1. Každý dotčený členský stát oznámí zadavateli prostřednictvím portálu EU, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy nebo posledního dne jejího posouzení uvedeného v článku 7, podle toho, co nastane později.
Povolení klinického hodnocení při splnění podmínek je omezeno na podmínky, které ze své podstaty nemohou být splněny v době vydání tohoto povolení.
2. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I hodnotící zprávy takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo přijatelné při splnění zvláštních podmínek, je tento závěr považován za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy pouze z těchto důvodů:
a)
když se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 6 odst. 5 nebo 8.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
3. Pokud je v souvislosti s aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, klinické hodnocení přijatelné nebo přijatelné při splnění zvláštních podmínek, zahrne dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II hodnotící zprávy.
4. Dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z kteréhokoli důvodu uvedeného v odst. 2 druhém pododstavci nesouhlasí se závěry členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu platné pro celý tento členský stát. Tento členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
5. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I hodnotící zprávy, že klinické hodnocení není přijatelné, je tento závěr považován za závěr všech dotčených členských států.
6. Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí v příslušných lhůtách uvedených v odstavci 1, závěr o části I hodnotící zprávy se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení.
7. Dotčené členské státy nesmí po datu podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektu, na něž se zaměřuje část I hodnotící zprávy.
8. Pro účely této kapitoly se dnem oznámení rozumí den, kdy je rozhodnutí uvedené v odstavci 1 oznámeno zadavateli. Pokud nebyly zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 1, považuje se za den oznámení poslední den lhůty stanovené v odstavci 1.
9. Pokud do dvou let ode dne oznámení povolení není žádný subjekt hodnocení zařazen do klinického hodnocení v dotčeném členském státě, povolení v tomto dotčeném členském státě přestane platit, ledaže je v souladu s postupem stanoveným v kapitole III na žádost zadavatele schváleno jeho prodloužení.
Článek 9
Osoby posuzující žádost
1. Členské státy zajistí, aby osoby ověřující a posuzující žádost nebyly ve střetu zájmů, byly nezávislé na zadavateli, místě klinického hodnocení a dotčených zkoušejících a osobách financujících klinické hodnocení, a rovněž aby nebyly vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům.
V zájmu zajištění nezávislosti a transparentnosti členské státy zajistí, aby osoby přijímající a posuzující žádosti, pokud jde o aspekty, na něž se zaměřují části I a II zprávy o posouzení, neměly žádné finanční nebo osobní zájmy, které by mohly ovlivnit jejich nestrannost. Tyto osoby musí každoročně předkládat prohlášení o svých finančních zájmech.
2. Členské státy zajistí, aby bylo posouzení prováděno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti.
3. Při posuzování se účastní alespoň jedna laická osoba.
Článek 10
Zvláštní okolnosti týkající se zranitelných skupin obyvatelstva
1. Pokud jsou subjekty hodnocení nezletilí, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě odborných znalostí z oblasti pediatrie nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních problémů v oblasti pediatrie.
2. Pokud jsou subjekty hodnocení nezpůsobilé subjekty, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s danou chorobou a dotčenou skupinou pacientů nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních otázek z oblasti dané choroby a dotčené skupiny pacientů.
3. Jsou-li subjekty hodnocení těhotné nebo kojící ženy, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s daným stavem a populací zastoupenou příslušným subjektem hodnocení.
4. Je-li v souladu s protokolem pro klinické hodnocení nezbytná účast určitých skupin či případně podskupin subjektů hodnocení, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s populací zastoupenou dotčenými subjekty hodnocení.
5. V žádostech o povolení klinického hodnocení uvedených v článku 35 se věnuje zvláštní pozornost okolnostem provádění klinického hodnocení.
Článek 11
Předkládání a posouzení žádostí omezených na aspekty, na které se vztahuje část I nebo část II hodnotící zprávy
Pokud o to zadavatel požádá, je žádost o povolení klinického hodnocení, její posouzení a závěr omezeno na aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy.
Po oznámení závěru o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, může zadavatel do dvou let požádat o povolení omezené na aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy. V této žádosti zadavatel prohlásí, že si není vědom jakékoli nové podstatné vědecké informace, která by změnila platnost jakéhokoli bodu předloženého v žádosti o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy. V tomto případě se uvedená žádost posuzuje v souladu s článkem 7 a dotčený členský stát oznámí své rozhodnutí týkající se klinického hodnocení v souladu s článkem 8. V členských státech, v nichž zadavatel do dvou let nepožádá o povolení omezené na aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, žádost o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se považuje za vzatou zpět.
Článek 12
Zpětvzetí
Zadavatel může žádost kdykoli vzít zpět až do data podání zprávy. V takovém případě může být žádost vzata zpět pouze s ohledem na všechny dotčené členské státy. Důvody zpětvzetí žádosti se sdělí prostřednictvím portálu EU.
Článek 13
Opakované předložení žádosti
Touto kapitolou není dotčena možnost zadavatele předložit po zamítnutí udělení povolení nebo po stažení žádosti jakémukoli dotčenému členskému státu žádost o povolení. Tato žádost se považuje za novou žádost o povolení jiného klinického hodnocení.
Článek 14
Následné doplnění dalšího dotčeného členského státu
1. Pokud si zadavatel přeje rozšířit povolené klinické hodnocení do jiného členského státu (dále jen „další dotčený členský stát“), předloží zakladatel dokumentaci k žádosti uvedenému členskému státu prostřednictvím portálu EU.
Dokumentaci k žádosti může být předložena pouze po datu oznámení rozhodnutí o počátečním povolení.
2. Členský stát zpravodaj v souvislosti s dokumentací k žádosti uvedenou v odstavci 1 musí být členským státem zpravodajem v souvislosti s počátečním povolovacím postupem.
3. Do 52 dnů ode dne předložení dokumentace k žádosti uvedeného v odstavci 1 oznámí další dotčený členský stát zadavateli přes portál EU prostřednictvím jediného rozhodnutí, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Povolení klinického hodnocen při splnění podmínek je omezeno na podmínky, které ze své podstaty nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
4. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I zprávy o posouzení takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo je přijatelné při splnění zvláštních podmínek, je tento závěr považován za závěr dalšího dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může další dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, pouze z těchto důvodů:
a)
když se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení jeho vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a o spolehlivost a robustnost údajů předložených podle odstavců 5 nebo 6.
Pokud další dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
5. Mezi dnem předložení dokumentace k žádosti podle odstavce 1 a pěti dny před uplynutím příslušné lhůty uvedené v odstavci 3 může další dotčený členský stát sdělit členskému státu zpravodaji a ostatním dotčeným členským státům jakékoli připomínky týkající se žádosti prostřednictvím portálu EU.
6. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem předložení dokumentace k žádosti podle odstavce 1 a uplynutím příslušné lhůty podle odstavce 3 vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se části I hodnotící zprávy, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 5.
Pro účely získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem, může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 3 prvním pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací další dotčený členský stát spolu se všemi ostatními dotčenými členskými státy a členským státem zpravodajem společně přezkoumají všechny doplňující informace poskytnuté zadavatelem spolu s původní žádostí a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum se provede nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a další konsolidace se provede nejvýše do sedmi dnů od ukončení koordinovaného přezkumu. Členský stát zpravodaj řádně zohlední úvahy dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost v dalším dotčeném členském státě za staženou.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
7. Další dotčený členský stát posoudí pro své území ve lhůtě podle odstavce 3 aspekty, na něž se zaměřuje část II zprávy o posouzení, a předloží prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy, včetně svých závěrů, zadavateli. V této lhůtě může z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektů, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, pokud jde o jeho území.
8. Za účelem získat a přezkoumat od zadavatele doplňující informace uvedené v odstavci 7 v souladu s druhým a třetím pododstavcem, může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 7 nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dalším dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dokončí dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dalším dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost v dalším dotčeném členském státě za staženou.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
9. Pokud je v souvislosti s aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, provádění klinického hodnocení přijatelné nebo je přijatelné při splnění zvláštních podmínek, zahrne další dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II hodnotící zprávy.
10. Další dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z důvodů uvedených v odst. 4 druhém pododstavci nesouhlasí se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dalšího dotčeného členského státu, platné pro celý tento další členský stát. Tento další dotčený členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
11. Pokud další dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí v příslušných lhůtách uvedených v odstavci 3, nebo pokud byla lhůta prodloužena v souladu s odstavcem 6 nebo 8, pokud další dotčený stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí prodloužit lhůtu, se závěr o části I hodnotící zprávy považuje za rozhodnutí dalšího dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení.
12. Zadavatel nesmí předložit dokumentaci k žádosti v souladu s tímto článkem, pokud již byl zahájen postup stanovený v kapitole III v souvislosti s klinickým hodnocením.
KAPITOLA III
POVOLOVACÍ POSTUP PRO VÝZNAMNOU ZMĚNU KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Článek 15
Obecné zásady
Významná změna, včetně doplnění místa klinického hodnocení nebo změny hlavního zkoušejícího v místě klinického hodnocení, může být provedena pouze tehdy, pokud byla schválena v souladu s postupem stanoveným v této kapitole.
Článek 16
Předložení žádosti
Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU dokumentaci k žádosti.
Článek 17
Ověření žádosti o povolení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy
1. Členský stát zpravodaj pro povolení významné změny musí být členským státem zpravodajem v souvislosti s počátečním povolovacím postupem.
Dotčené členské státy mohou členskému státu zpravodaji sdělit jakékoli připomínky týkající se ověření žádosti o povolení významné změny do pěti dnů od předložení dokumentace k žádosti.
2. Do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti ověří členský stát zpravodaj žádost a zohlední přitom připomínky vyjádřené ostatními dotčenými členskými státy a oznámí prostřednictvím portálu EU zadavateli, zda:
a)
se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a
b)
je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou II.
3. Pokud členský stát zpravodaj neoznámí uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odst. 2 prvním pododstavci, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
4. Pokud členský stát zpravodaj, při zohlednění připomínek vyjádřených ostatními dotčenými členskými státy, zjistí, že se žádost netýká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, nebo že dokumentace k žádosti není úplná, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky k žádosti nebo doplnit dokumentaci k žádosti.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplnění dokumentace k žádosti sdělí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky stanovenými v odst. 2 prvním pododstavci písm. a) a b).
Pokud členský stát zpravodaj neoznámí zadavateli skutečnosti ve lhůtě uvedené ve druhém pododstavci, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
5. Pro účely článků 18, 19 a 22 se dnem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 2 nebo 4, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 2 a 4.
Článek 18
Posouzení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy
1. Členský stát zpravodaj posoudí žádost s ohledem na aspekt, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, včetně toho, zda je klinické hodnocení po významné změně i nadále nízkointervenčním klinickým hodnocením, a vypracuje hodnotící zprávu.
2. Hodnotící zpráva musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů, na které se vztahuje část I zprávy o posouzení:
a)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná;
b)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná, avšak pod podmínkou splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených v uvedeném závěru nebo
c)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelná.
3. Členský stát zpravodaj předloží konečnou hodnotící zprávu včetně jejího závěru zadavateli a ostatním dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU do 38 dnů ode dne ověření.
Pro účely tohoto článku a článků 19 a 23 se za den podání zprávy považuje den, kdy je konečná hodnotící zpráva předložena zadavateli a ostatním dotčeným členským státům.
4. U klinických hodnocení, jichž se účastní více členských států, zahrnuje hodnotící postup významné změny tři fáze:
a)
fázi úvodního posouzení provedeného členským státem zpravodajem do 19 dnů ode dne ověření;
b)
fázi koordinovaného přezkumu provedeného do 12 dnů od skončení fáze úvodního posouzení, do níž se zapojí všechny dotčené členské státy, a
c)
fázi koordinace, kterou provádí členský stát zpravodaj do sedmi dnů od skončení fáze koordinovaného přezkumu.
Během fáze úvodního posouzení vypracuje členský stát zpravodaj návrh hodnotící zprávy a seznámí s ní všechny dotčené členské státy.
Během fáze koordinovaného přezkumu přezkoumají všechny dotčené členské státy společně žádost na základě návrhu hodnotící zprávy a vymění si veškeré připomínky týkající se žádosti.
Během fáze koordinace členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států při dokončování hodnotící zprávy a zaznamená, jakým způsobem byly tyto úvahy vypořádány. Členský stát zpravodaj předloží do data podání zprávy konečnou hodnotící zprávu zadavateli a všem ostatních dotčeným členským státům.
5. Členský stát zpravodaj může za účelem konzultace s odborníky prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 3 o dalších 50 dnů v případě klinických hodnocení zahrnujících hodnocené léčivé přípravky pro moderní terapii nebo léčivé přípravky uvedené v bodě 1 přílohy nařízení (ES) č. 726/2004. V takovém případě se lhůty uvedené v odstavcích 4 a 6 tohoto článku použijí obdobně.
6. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem ověření a dnem podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 4.
Za účelem získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 3 prvním pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací přezkoumají dotčené členské státy společně všechny doplňující informace, které zadavatel poskytl, jakož i původní žádost a vymění si veškeré připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum se provede nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a nejvýše do sedmi dnů od jeho skončení proběhne další konsolidace. Při dokončování hodnotící zprávy členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost za staženou ve všech dotčených členských státech.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 19
Rozhodnutí o významné změně aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení
1. Každý dotčený členský stát uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
2. Pokud je závěr členského státu zpravodaje takový, že významná změna je přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, musí být tento závěr považován za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje pouze z těchto důvodů:
a)
pokud se domnívá, že v důsledku účasti na klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení svých vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 18 odst. 4 nebo 6.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
Dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z kteréhokoli důvodu uvedeného v druhém pododstavci nesouhlasí se závěry členského státu zpravodaje, nebo pokud etická komise vydala nesouhlasné stanovisko, které je v souladu s právem dotčeného členského státu platné pro celý tento členský stát, pokud jde o část I hodnotící zprávy. Tento členský stát stanoví odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
3. Pokud je závěr členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, že významná změna je nepřijatelná, považuje se tento závěr za závěr všech dotčených členských států.
4. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtě uvedené v odstavci 1, považuje se závěr hodnotící zprávy za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení významné změny.
Článek 20
Ověření, posouzení a rozhodnutí týkající se významné změny aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy
1. Do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti oznámí dotčený členský stát prostřednictvím portálu EU zadavateli, zda:
a)
se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a
b)
je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou II.
2. Pokud dotčený členský stát neoznámí výše uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odstavci 1, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
3. Pokud dotčený členský stát zjistí, že se významná změna netýká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo že dokumentace k žádosti není úplná, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky k žádosti nebo doplnit dokumentaci k žádosti.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplněné dokumentace k žádosti sdělí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky stanovenými v odst. 1 písm. a) a b).
Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli skutečnosti ve lhůtě uvedené ve druhém pododstavci, má se za to, že významná změna se týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost v dotčeném členském státě za vzatou zpět.
4. Pro účely tohoto článku se dnem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 1 nebo 3, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 1 a 3.
5. Dotčený členský stát posoudí žádost a předloží zadavateli prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy o posouzení, včetně jeho závěrů, a rozhodnutí o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do 38 dnů ode dne ověření.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
6. Ve lhůtě uvedené v odst. 5 druhém pododstavci může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se významné změny, pokud jde o jeho území.
Za účelem získání těchto doplňujících informací od zadavatele může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 5 druhém pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nepřekročí 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací doplní dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost za vzatou zpět uvedeným členským státem.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
7. Dotčený členský stát odmítne povolit významnou změnu, pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dalšího dotčeného členského státu, platné pro tento celý členský stát. Tento členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
8. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavcích 5 a 6, považuje se významná změna za povolenou v uvedeném členském státě.
Článek 21
Významná změna aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy
1. Pokud se významná změna vztahuje na aspekty, na které se vztahují části I a II zprávy o posouzení, žádost o povolení uvedené významné změny musí být ověřena v souladu s článkem 17.
2. Aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se posoudí v souladu s článkem 18 a aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, se posoudí v souladu s článkem 22.
Článek 22
Posouzení významné změny aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy - posouzení aspektů, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy
1. Každý dotčený členský stát pro své vlastní území posoudí aspekty významné změny, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, a předloží uvedenou zprávu, včetně svých závěrů, zadavateli do 38 dnů ode dne ověření.
2. Ve lhůtě uvedené v odstavci 1 může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se této významné změny, pokud jde o jeho území.
3. Za účelem získání a přezkoumání doplňujících informací uvedených v odstavci 2 od zadavatele může dotčený členský stát v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 1 na dobu nejvýše 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací doplní dotčený členský stát své posouzení nejvýše do 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost za staženou v uvedeném členském státě.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 23
Rozhodnutí o významné změně aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy
1. Každý dotčený členský stát uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy nebo posledního dne lhůty pro posouzení uvedené v článku 22, podle toho, co nastane později.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
2. Pokud jde závěr členského státu zpravodaje takový, že významná změna aspektu, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, je přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, považuje se tento závěr za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje pouze z těchto důvodů:
a)
pokud se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení jeho vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 18 odst. 4 nebo 6.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí na základě druhého pododstavce se závěrem týkajícím se významné změny aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
3. Pokud je v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, významná změna přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, zahrne dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se významné změny aspektů, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy.
4. Dotčený členský stát odmítne povolit významnou změnu, pokud z důvodů uvedených v odst. 2 druhém pododstavci nesouhlasí se závěrem členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu, platné pro celý tento členský stát. Tento dotčený členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
5. Pokud závěr členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, je, že významná změna je nepřijatelná, tento závěr se považuje za závěr dotčeného členského státu.
6. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavci 1, závěr o významné změně aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení významné změny.
Článek 24
Osoby posuzující žádost o významnou změnu
Na posouzení prováděná podle této kapitoly se vztahuje článek 9.
KAPITOLA IV
DOKUMENTACE K žÁDOSTI
Článek 25
Údaje předložené v dokumentaci k žádosti
1. Dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení musí obsahovat všechny požadované dokumenty a informace nezbytné pro provedení ověření a posouzení podle kapitoly II a týkající se:
a)
provádění klinického hodnocení, včetně vědeckých souvislostí a přijatých opatření;
b)
zadavatele, zkoušejících, potenciálních subjektů hodnocení, subjektů klinického hodnocení a míst klinického hodnocení;
c)
hodnocených léčivých přípravků a případně pomocných léčivých přípravků, a zejména jejich vlastností, označení na obalu, výroby a kontroly;
d)
opatření na ochranu subjektů hodnocení;
e)
odůvodnění toho, proč je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením, v případech, kdy ji tak označí zadavatel.
Seznam požadovaných dokumentů a informací je uveden v příloze I.
2. Dokumentace k žádosti o povolení významné změny musí obsahovat všechny požadované dokumenty a informace nezbytné k ověření posouzení podle kapitoly III:
a)
odkaz na klinické hodnocení nebo klinická hodnocení, která jsou významným způsobem změněna, za použití identifikačního čísla klinického hodnocení EU uvedeného v čl. 81 odst. 1 třetím pododstavci (dále jen „číslo hodnocení EU“);
b)
srozumitelný popis významné změny, zejména povahu a důvody významné změny;
c)
v nezbytných případech údaje a doplňující informace podporující navržené významné změny;
d)
srozumitelný popis důsledků významné změny, pokud jde práva a bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Seznam požadovaných dokumentů a informací je uveden v příloze II.
3. Neklinické informace předložené v dokumentaci k žádosti musí být založeny na údajích získaných ze studií, které jsou v souladu s právem Unie pro zásady správné laboratorní praxe použitelnými v okamžiku provedení těchto studií.
4. Odkazuje-li se v dokumentaci k žádosti na údaje získané v klinickém hodnocení, muselo být uvedené klinické hodnocení provedeno v souladu s tímto nařízením, nebo pokud bylo provedeno přede dnem uvedených v článku 99 druhém pododstavci v souladu se směrnicí 2001/20/ES.
5. Pokud bylo klinické hodnocení uvedené v odstavci 4 provedeno mimo Unii, muselo být provedeno v souladu se zásadami rovnocennými se zásadami tohoto nařízení, pokud jde o práva a bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
6. Údaje z klinického hodnocení započatého ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci budou pouze předloženy v dokumentaci k žádosti, pokud toto klinické hodnocení bylo zaznamenáno před svým zahájením ve veřejném registru, který je primárním registrem nebo poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové zdravotnické organizace.
Údaje z klinického hodnocení započatého přede dnem uvedeným v článku 99 druhém pododstavci budou pouze předloženy v dokumentaci k žádosti, pokud toto klinické hodnocení bylo zaznamenáno ve veřejném registru, který je primárním nebo partnerským registrem platformy či poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové obchodní organizace, nebo pokud výsledky tohoto klinického hodnocení byly zveřejněny v nezávislé oponované vědecké publikaci.
7. K údajům předloženým v dokumentaci k žádosti, které nejsou v souladu s odstavci 3 až 6, nebude v rámci posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny přihlédnuto.
Článek 26
Jazykové požadavky
Jazyk dokumentace k žádosti nebo jejích částí určí dotčený členský stát.
Členské státy by při uplatňování prvního pododstavce měly zvážit, že jako jazyk pro dokumentaci, která není určena subjektu hodnocení, přijmou všeobecně srozumitelný jazyk v oblasti lékařství.
Článek 27
Aktualizace prostřednictvím aktů v přenesené pravomoci
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 85, pokud jde o změny příloh I a II za účelem jejich přizpůsobení technickému pokroku nebo zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů, které se týkají Unie nebo členských států, v oblasti klinických hodnocení.
KAPITOLA V
OCHRANA SUBJEKTŮ HODNOCENÍ A INFORMOVANÝ SOUHLAS
Článek 28
Obecná pravidla
1. Klinické hodnocení lze provádět pouze tehdy, pokud jsou splněny všechny tyto podmínky:
a)
očekávané přínosy pro subjekty hodnocení či pro veřejné zdraví odůvodňují předvídatelná rizika a obtíže a dodržování této podmínky je trvale sledováno;
b)
subjekty hodnocení nebo jejich zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) byli informováni v souladu s čl. 29 odst. 2 až 6;
c)
subjekty hodnocení nebo jejich zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý informovaný souhlas udělit) udělili informovaný souhlas v souladu s čl. 29 odst. 1, 7 a 8;
d)
jsou zajištěna práva subjektů hodnocení na fyzickou a psychickou nedotknutelnost osobnosti, na soukromí a na ochranu údajů, které se jich týkají, podle směrnice 95/46/ES.
e)
klinické hodnocení bylo navrženo tak, aby subjektu hodnocení působilo minimální bolest, nepohodlí, strach a veškerá další předvídatelná rizika, přičemž práh rizika a stupeň zátěže jsou výslovně vymezeny v protokolu a trvale sledovány;
f)
za lékařskou péči poskytovanou subjektům hodnocení zodpovídá řádně kvalifikovaný lékař nebo případně kvalifikovaný zubní lékař;
g)
subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) obdržel kontaktní údaje subjektu, na který se v případě potřeby může obrátit se žádostí o další informace;
h)
subjekty hodnocení nebyly vystaveny nepatřičnému vlivu, a to ani finanční povahy, s cílem dosáhnout jejich účasti na klinickém hodnocení.
2. Aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, může zadavatel v okamžiku, kdy subjekt hodnocení nebo, pokud subjekt hodnocení není schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovený zástupce uděluje svůj informovaný souhlas s účastí v klinickém hodnocení, požádat subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce o souhlas s použitím jeho údajů mimo protokol klinického hodnocení, a to výhradně k vědeckým účelům. Subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce může tento souhlas kdykoliv odvolat.
Vědecký výzkum využívající údaje mimo protokol klinického hodnocení probíhá v souladu s platnými právními předpisy o ochraně údajů.
3. Kterýkoli subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) může kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení tím, že odvolá svůj informovaný souhlas, aniž by tím došel jakékoliv újmy a aniž by byl povinen poskytnout jakékoliv odůvodnění. Aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, odvolání informovaného souhlasu neovlivní již provedené činnosti ani využití údajů získaných na základě informovaného souhlasu před jeho odvoláním.
Článek 29
Informovaný souhlas
1. Informovaný souhlas má písemnou formu a je opatřen datem a podepsán osobou, která vede pohovor podle odstavce 2 písm. c), a subjektem hodnocení nebo, není-li subjekt hodnocení schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanoveným zástupcem, poté, co byl řádně informován v souladu s odstavcem 2. Pokud subjekt hodnocení není schopen psát, může být udělen a vhodnými alternativními prostředky zaznamenán souhlas za přítomnosti alespoň jednoho nestranného svědka. V takovém případě dokument o informovaném souhlasu podepíše a opatří datem svědek. Subjekt hodnocení nebo, není-li schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovený zástupce, obdrží kopii dokumentu (nebo jeho záznam), kterým byl informovaný souhlas udělen. Informovaný souhlas musí být zdokumentován. Subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce musí mít dostatek času na to, aby své rozhodnutí o účasti v klinickém hodnocení zvážil.
2. Informace poskytnuté subjektu hodnocení nebo, není-li schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovenému zástupci za účelem získání jeho informovaného souhlasu musí:
a)
umožnit subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci porozumět:
i)
povaze, cílům, přínosům, dopadům, rizikům a obtížím spojeným s klinickým hodnocením,
ii)
právům subjektu hodnocení a zárukám jeho ochrany, zejména právu odmítnout účast a právu kdykoliv od klinického hodnocení odstoupit, aniž by tím došel jakékoliv újmy a aniž by byl povinen poskytnout jakékoliv odůvodnění,
iii)
podmínkám, za kterých klinické hodnocení proběhne, včetně předpokládané doby trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení, a
iv)
případným alternativním možnostem léčby, včetně následných opatření, pokud je účast subjektu v klinickém hodnocení přerušena;
b)
být komplexní, stručné, jasné, relevantní a srozumitelné laikovi;
c)
být poskytnuty během předchozího pohovoru se členem zkoušejícího týmu, který je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu řádně kvalifikován;
d)
obsahovat informace o platném systému náhrady škody podle čl. 76 odst. 1 a
e)
zahrnovat číslo hodnocení EU a informace o dostupnosti výsledků klinického hodnocení v souladu s odstavcem 6.
3. Informace uvedené v odstavci 2 jsou vypracovány písemnou formou a poskytnuty subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas).
4. Při pohovoru podle odstavce 2 písm. c) je nutné věnovat zvláštní pozornost potřebám konkrétních populací pacientů a jednotlivých subjektů hodnocení, pokud jde o poskytování informací a o metody, které se při jejich poskytování používají.
5. Při pohovoru podle odstavce 2 písm. c) je třeba ověřit, zda subjekt hodnocení informacím porozuměl.
6. Subjekt hodnocení je informován o tom, že v databázi EU podle článku 81 („databáze EU“) bude v souladu s čl. 37 odst. 4 zveřejněno shrnutí výsledků klinického hodnocení a shrnutí vypracované tak, aby mu porozuměl i laik, a to nehledě na jeho celkový výsledek klinického hodnocení, a v rámci možností také o tom, kdy budou tato shrnutí k dispozici.
7. Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní právní předpisy, podle nichž může být vyžadováno, aby formulář o informovaném souhlasu byl podepsán nezpůsobilou osobou i zákonně ustanoveným zástupcem.
8. Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní právní předpisy, které vyžadují, aby kromě informovaného souhlasu uděleného zákonně ustanoveným zástupcem svolil k účasti v klinickém hodnocení i nezletilý, který je schopen utvořit si názor a posoudit získané informace.
Článek 30
Informovaný souhlas v případě klastrových klinických hodnocení
1. Pokud má být klinické hodnocení provedeno výlučně v jednom členském státě, může tento členský stát, aniž je dotčen článek 35 a odchylně od čl. 28 odst. 1 písm. b), c) a g), čl. 29 odst. 1, čl. 29 odst. 2 písm. c) a čl. 29 odst. 3, 4 a 5, čl. 31 odst. 1 písm. a), b) a c) a čl. 32 odst. 1 písm. a), b) a c), umožnit zkoušejícímu, aby informovaný souhlas získal zjednodušeným postupem podle odstavce 2 tohoto článku za předpokladu, že při tom dodrží veškeré podmínky uvedené v odstavci 3 tohoto článku.
2. U klinických hodnocení, která splňují podmínky uvedené v odstavci 3, se informovaný souhlas považuje za získaný, jestliže:
a)
informace požadované podle čl. 29 odst. 2 písm. a), b), d) a e) jsou poskytnuty v souladu s tím, co bylo stanoveno v protokolu, před zařazením subjektu do klinického hodnocení a tyto informace zejména objasňují, že subjekt hodnocení může odmítnout účast v klinickém hodnocení nebo od něj kdykoliv odstoupit, aniž by tím došel jakékoliv újmy, a
b)
potenciální subjekt hodnocení poté, co získal příslušné informace, nemá proti účasti v klinickém hodnocení námitek.
3. Informovaný souhlas lze získat zjednodušeným postupem uvedeným v odstavci 2, jestliže jsou splněny všechny tyto podmínky:
a)
zjednodušený postup získání informovaného souhlasu není v rozporu s vnitrostátními právními předpisy v dotčeném členském státě;
b)
metodika klinického hodnocení vyžaduje, aby v rámci klinického hodnocení byly podány různé hodnocené léčivé přípravky skupinám jednotlivých subjektů hodnocení, a nikoliv jednotlivým subjektům;
c)
klinické hodnocení je nízkointervenční klinické hodnocení a hodnocené léčivé přípravky jsou používány v souladu s podmínkami registrace;
d)
nedochází k žádným jiným intervencím, než je standardní léčba dotčených subjektů hodnocení;
e)
v protokolu jsou objasněny důvody pro získání informovaného souhlasu zjednodušeným způsobem a je popsán rozsah informací poskytovaných subjektům hodnocení i způsob jejich poskytování.
4. Zkoušející zdokumentuje všechny případy zamítnutí a zpětvzetí a zajistí, aby nebyly shromažďovány údaje pro klinické hodnocení od subjektů hodnocení, které odmítly účast nebo odstoupily od klinického hodnocení.
Článek 31
Klinická hodnocení na nezpůsobilých subjektech hodnocení
1. V případě nezpůsobilých subjektů hodnocení, které neudělily nebo které neodmítly udělit informovaný souhlas před počátkem své nezpůsobilosti, lze klinické hodnocení provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny všechny tyto podmínky:
a)
byl získán informovaný souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce;
b)
nezpůsobilé subjekty hodnocení obdržely informace uvedené v čl. 29 odst. 2 způsobem, který odpovídá jejich schopnosti porozumět jim;
c)
zkoušející respektuje výslovné přání nezpůsobilého subjektu hodnocení, který je schopen utvořit si názor a posoudit informace uvedené v čl. 29 odst. 2, odmítnout účast či kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení;
d)
subjektům hodnocení ani jejich zákonně ustanovenému zástupci nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení;
e)
klinické hodnocení je v souvislosti s nezpůsobilými subjekty hodnocení zásadní a údaje obdobné platnosti nelze získat z klinických hodnocení na osobách způsobilých udělit informovaný souhlas nebo jinými výzkumnými metodami;
f)
klinické hodnocení se vztahuje přímo ke zdravotnímu stavu, v němž se subjekt nachází;
g)
na základě vědecky podložených důvodů lze předpokládat, že účast v klinickém hodnocení bude:
i)
pro nezpůsobilý subjekt hodnocení přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
ii)
pro populaci zastoupenou dotčenými nezpůsobilými subjekty hodnocení znamenat určitý přínos, pokud se klinické hodnocení vztahuje přímo k život ohrožujícímu či invalidizujícímu zdravotnímu stavu, kterým subjekt hodnocení trpí, a toto hodnocení bude ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu nezpůsobilého subjektu hodnocení pro dotčený nezpůsobilý subjekt hodnocení představovat pouze minimální riziko a zátěž.
2. Ustanovením odst. 1 písm. g) bod ii) nejsou dotčeny přísnější vnitrostátní právní předpisy zakazující provádění klinických hodnocení na nezpůsobilých subjektech hodnocení, neexistují-li vědecky podložené důvody, na jejichž základě lze očekávat, že účast v klinickém hodnocení bude pro nezpůsobilý subjekt hodnocení přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží.
3. Subjekt hodnocení se na postupu informovaného souhlasu podílí v co nejvyšší možné míře.
Článek 32
Klinická hodnocení na nezletilých
1. Klinická hodnocení na nezletilých lze provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny všechny tyto podmínky:
a)
byl získán informovaný souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce;
b)
nezletilí obdrželi od zkoušejících či členů zkoušejícího týmu, kteří jsou vyškoleni pro práci s dětmi nebo s ní mají zkušenosti, informace uvedené v čl. 29 odst. 2, a to způsobem přiměřeným jejich věku a duševní vyspělosti;
c)
zkoušející respektuje výslovné přání nezletilého, který je schopen utvořit si názor a posoudit získané informace uvedené v čl. 29 odst. 2, odmítnout účast či kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení;
d)
subjektu ani jeho zákonně ustanovenému zástupci nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení;
e)
účelem klinického hodnocení je výzkum v oblasti léčby zdravotního stavu, který se vyskytuje pouze u nezletilých, nebo je klinické hodnocení v souvislosti s nezletilými zásadní pro ověření údajů získaných z klinických hodnocení na osobách způsobilých udělit informovaný souhlas nebo jinými výzkumnými metodami;
f)
klinické hodnocení se vztahuje přímo ke zdravotnímu stavu, jímž dotčená nezletilá osoba trpí, nebo je takové povahy, že je lze provádět pouze u nezletilých osob;
g)
na základě vědecky podložených důvodů lze očekávat, že účast v klinickém hodnocení bude:
i)
pro dotčeného nezletilého přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
ii)
určitým přínosem pro populaci zastoupenou dotčeným nezletilým a ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu nezletilého bude pro dotčeného nezletilého představovat pouze minimální riziko a zátěž.
2. Nezletilý se na postupu informovaného souhlasu podílí způsobem přiměřeným jeho věku a duševní vyspělosti.
3. Dojde-li v průběhu klinického hodnocení k tomu, že nezletilý dosáhne věku, kdy je právně způsobilý k udělování informovaného souhlasu, jak ji definují právní předpisy dotčeného členského státu, je nutné před dalším pokračováním klinického hodnocení získat jeho výslovný informovaný souhlas.
Článek 33
Klinická hodnocení na těhotných ženách nebo kojících matkách
Klinická hodnocení na těhotných ženách nebo kojících matkách lze provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny tyto podmínky:
a)
klinické hodnocení může mít přímý přínos pro dotčenou těhotnou ženu nebo kojící matku, její embryo, plod či narozené dítě, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
b)
pokud toto klinické hodnocení nemá přímý přínos pro dotčenou těhotnou ženu nebo kojící matku, její embryo, plod či narozené dítě, může být provedeno pouze v případě, že:
i)
srovnatelně účinné klinické hodnocení nelze provádět na ženách, které nejsou těhotné nebo nekojí,
ii)
klinické hodnocení přispívá k dosažení výsledků, které by byly ku prospěchu těhotným ženám nebo kojícím matkám či jiným ženám s ohledem na reprodukci nebo jiná embrya, plody či děti, a
iii)
klinické hodnocení představuje pro dotčenou těhotnou ženu či kojící matku, její embryo, plod nebo narozené dítě minimální riziko a zátěž;
c)
v případě, že se výzkum provádí na kojících matkách, dbá se zejména na to, aby nedocházelo k negativnímu vlivu na zdraví dítěte a
d)
subjektu nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení.
Článek 34
Doplňková vnitrostátní opatření
Členské státy mohou zachovat doplňková opatření týkající se osob vykonávajících povinnou vojenskou službu, osob zbavených svobody, osob, které se v důsledku soudního rozhodnutí nemohou účastnit klinických hodnocení, a osob pobývajících v zařízeních ústavní péče.
Článek 35
Klinická hodnocení v naléhavých situacích
1. Odchylně od čl. 28 odst. 1 písm. b) a c), čl. 31 odst. 1 písm. a) a b) a čl. 32 odst. 1 písm. a) a b) lze informovaný souhlas s účastí v klinickém hodnocení získat a informace o klinickém hodnocení lze poskytnout po rozhodnutí o zařazení subjektu hodnocení do klinického hodnocení, je-li toto rozhodnutí přijato v okamžiku první intervence v souladu s protokolem klinického hodnocení prováděného na subjektu hodnocení a splněny všechny tyto podmínky:
a)
vzhledem k naléhavosti situace, způsobené náhlým život ohrožujícím nebo jiným náhlým vážným zdravotním stavem, není subjekt hodnocení schopen poskytnout předchozí informovaný souhlas a není schopen získat předběžné informace o klinickém hodnocení;
b)
na základě vědecky podložených důvodů lze očekávat, že účast subjektu v klinickém hodnocení může mít pro subjekt hodnocení přímý klinicky relevantní přínos, který povede v souvislosti se zdravím k měřitelnému zlepšení zmírňujícímu utrpení nebo zlepšujícímu zdraví subjektu hodnocení, nebo povede ke stanovení diagnózy jeho zdravotního stavu;
c)
v rámci terapeutického okna není možné poskytnout veškeré předběžné informace a získat předchozí informovaný souhlas od zákonně ustaveného zástupce subjektu hodnocení;
d)
zkoušející potvrdí, že si není vědom žádných námitek vůči účasti v klinickém hodnocení, jež by subjekt hodnocení v minulosti vyjádřil;
e)
klinické hodnocení se přímo vztahuje k zdravotnímu stavu subjektu hodnocení, kvůli kterému není možné získat od subjektu hodnocení ani od jeho zákonně ustanoveného zástupce v rámci terapeutického okna předchozí informovaný souhlas a poskytnout předběžné informace, a klinické hodnocení je takové povahy, že je lze provádět pouze v naléhavých situacích;
f)
ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu subjektu hodnocení představuje klinické hodnocení pro subjekt hodnocení minimální riziko a velmi malou zátěž.
2. Po intervenci podle odstavce 1 musí být získán informovaný souhlas v souladu s článkem 29, aby bylo možné pokračovat v účasti subjektu hodnocení v klinickém hodnocení, a informace o klinickém hodnocení musí být poskytnuty v souladu s těmito požadavky:
a)
pokud jde o nezpůsobilé subjekty hodnocení a nezletilé, získá zkoušející bez zbytečného prodlení informovaný souhlas od zákonně ustanoveného zástupce a informace uvedené v čl. 29 odst. 2 musí být subjektu hodnocení a jeho zákonně ustanovenému zástupci poskytnuty co nejdříve;
b)
pokud jde o ostatní subjekty hodnocení, získá zkoušející bez zbytečného prodlení informovaný souhlas od subjektu hodnocení nebo od jeho zákonně ustanoveného zástupce hodnocení, podle toho, co nastane dříve, a informace uvedené v čl. 29 odst. 2 musí být poskytnuty subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci hodnocení co nejdříve, podle toho, co nastane dříve.
Pro účely písmene b) se v případě, kdy byl informovaný souhlas získán od zákonně ustanoveného zástupce, získá informovaný souhlas za účelem pokračování účasti v klinickém hodnocení od subjektu hodnocení, jakmile je schopen informovaný souhlas poskytnout.
3. Pokud subjekt hodnocení, případně jeho zákonně ustanovený zástupce tento souhlas neposkytne, bude informován o právu vznést námitku proti použití údajů získaných na základě klinického hodnocení.
KAPITOLA VI
ZAHÁJENÍ, UKONČENÍ, DOČASNÉ PŘERUŠENÍ A PŘEDČASNÉ UKONČENÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Článek 36
Oznámení o zahájení klinického hodnocení a o ukončení náboru subjektů hodnocení
1. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí zahájení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od zahájení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
2. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí první návštěvu prvního subjektu hodnocení, která se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od první návštěvy prvního subjektu hodnocení, která se týká uvedeného členského státu.
3. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení náboru subjektů hodnocení pro klinické hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od konce náboru subjektů hodnocení. V případě opětovného zahájení náboru se použije odstavec 1.
Článek 37
Ukončení klinického hodnocení, dočasné přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení a předložení výsledků
1. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
2. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení v posledním dotčeném členském státě.
3. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech a ve všech třetích zemích, v nichž bylo prováděno klinické hodnocení.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení v posledním z dotčených členských států a v třetích zemích, v nichž bylo prováděno klinické hodnocení.
4. Do jednoho roku od ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech zašle zadavatel shrnutí výsledků klinického hodnocení do databáze EU, a to nezávisle na jeho celkovém výsledku. Obsah shrnutí výsledků je uveden v příloze IV.
Připojí k němu shrnutí vypracované tak, aby bylo srozumitelné laikům. Obsah shrnutí výsledků je uveden v příloze V.
Pokud však není z vědeckých důvodů popsaných v protokolu možné předložit shrnutí výsledků do jednoho roku, předloží se shrnutí výsledků, jakmile je k dispozici. V takovém případě se v protokolu uvede, kdy budou výsledky předloženy, a zdůvodnění.
V případech, kde je záměrem použít klinické hodnocení k získání registrace hodnoceného léčivého přípravku, žadatel o registraci poskytne kromě shrnutí výsledků do databáze EU zprávu o klinickém hodnocení do 30 dnů poté, co byla udělena příslušná registrace, co byl dokončen postup pro udělení registrace, nebo poté, co žadatel o registraci žádost vzal zpět.
Pokud se zadavatel dobrovolně rozhodne poskytnout nezpracované údaje, Komise vypracuje pokyny týkající se jejich formy a poskytování.
5. Zadavatel uvědomí každý dotčený členský stát o dočasném přerušení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech z důvodů, které neovlivňují poměr přínosů a rizik, prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od dočasného přerušení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech a obsahuje důvody tohoto kroku.
6. Pokud je dočasně přerušené klinické hodnocení uvedené v odstavci 5 znovu zahájeno, oznámí to zadavatel prostřednictvím portálu EU každému dotčenému členskému státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od opětovného zahájení dočasně přerušeného klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech.
7. Pokud není dočasně přerušené klinické hodnocení znovu zahájeno do dvou let, považuje se za den ukončení klinického hodnocení den, kdy tato lhůta uplyne nebo den rozhodnutí zadavatele klinické hodnocení znovu nezahájit, podle toho co nastane dříve. V případě předčasného ukončení klinického hodnocení se za den ukončení klinického hodnocení považuje den předčasného ukončení.
Pokud je klinické hodnocení předčasně ukončeno z důvodů, které neovlivňují poměr přínosů a rizik, zadavatel oznámí prostřednictvím portálu EU každému dotčenému členskému státu důvody tohoto kroku a případně následná opatření pro subjekty hodnocení.
8. Jestliže je v protokolu klinického hodnocení stanoven den průběžné analýzy údajů předcházející ukončení klinického hodnocení a jestliže jsou k dispozici příslušné výsledky klinického hodnocení, odešle se shrnutí těchto výsledků do databáze EU do jednoho roku od data průběžné analýzy údajů, aniž je dotčen odstavec 4.
Článek 38
Dočasné přerušení nebo předčasné ukončení zadavatelem z důvodu bezpečnosti subjektu hodnocení
1. Pro účely tohoto nařízení se dočasné přerušení nebo předčasné ukončení klinického hodnocení z důvodů změny poměru přínosů a rizik oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede bez zbytečného prodlení, avšak nejpozději do 15 dnů ode dne dočasného přerušení nebo předčasného ukončení. Oznámení obsahuje důvody tohoto kroku a upřesní následná opatření.
2. Opětovné zahájení klinického hodnocení následující po dočasném přerušení uvedeném v odstavci 1 se považuje za významnou změnu, která podléhá povolovacímu postupu podle kapitoly III.
Článek 39
Aktualizace obsahů shrnutí výsledků a shrnutí výsledků pro laiky
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem změny příloh IV a V s cílem přizpůsobit je technickému pokroku nebo zohlednit mezinárodní vývoj právních předpisů, na nichž se podílí Unie nebo její členské státy, v oblasti klinických hodnocení.
KAPITOLA VII
PODÁVÁNÍ ZPRÁV O BEZPEČNOSTI V SOUVISLOSTI S KLINICKÝM HODNOCENÍM
Článek 40
Elektronická databáze pro podávání zpráv o bezpečnosti
1. Evropská agentura pro léčivé přípravky zřízená nařízením (ES) č. 726/2004 (dále jen „agentura“) zřizuje a udržuje elektronickou databázi pro podávání zpráv uvedených v článcích 42 a 43. Tato databáze je součástí databáze uvedené v článku 24 nařízení (ES) č. 726/2004 (databáze „Eudravigilance“).
2. Agentura ve spolupráci s členskými státy vypracuje standardní strukturovaný internetový formulář, pomocí něhož zadavatelé hlásí do této databáze uvedené v odstavci 1 závažné neočekávané nežádoucí účinky.
Článek 41
Hlášení nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod zkoušejícím zadavateli
1. Zkoušející zaznamenává a dokumentuje nežádoucí příhody nebo laboratorní odchylky vymezené protokolem jako rozhodující pro hodnocení bezpečnosti a v souladu s požadavky na hlášení a ve lhůtách stanovených protokolem je hlásí zadavateli.
2. Zkoušející zaznamenává a dokumentuje veškeré nežádoucí příhody, nestanoví-li protokol jinak. Zkoušející hlásí zadavateli veškeré závažné nežádoucí příhody, k nimž došlo u subjektů hodnocení léčených v rámci svého klinického hodnocení, nestanoví-li protokol jinak.
Zkoušející hlásí závažné nežádoucí příhody zadavateli bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do 24 hodin od okamžiku, kdy se o nich dozvěděl, pokud pro určité závažné nežádoucí příhody protokol nestanoví, že se okamžité hlášení nevyžaduje. Případně zašle zkoušející zadavateli následné hlášení, aby mohl zadavatel posoudit, zda má závažná nežádoucí příhoda dopad na poměr přínosů a rizik klinického hodnocení.
3. Zadavatel vede podrobné záznamy o všech nežádoucích příhodách, které mu zkoušející ohlásí.
4. Pokud se zkoušející dozví o závažné nežádoucí příhodě, o níž se lze domnívat, že má příčinný vztah s hodnoceným léčivým přípravkem, a k níž dojde po ukončení klinického hodnocení u jím léčeného subjektu hodnocení, ohlásí zkoušející tuto závažnou nežádoucí příhodu bez zbytečného odkladu zadavateli.
Článek 42
Hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky zadavatelem agentuře
1. Zadavatel klinického hodnocení prováděného alespoň v jednom členském státě hlásí elektronicky a neprodleně do databáze uvedené v čl. 40 odst. 1 veškeré důležité informace týkající se následujících podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky:
a)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky hodnocených léčivých přípravků, která se vyskytnou při daném klinickém hodnocení, a to nezávisle na tom, zda se podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky vyskytne v místě klinického hodnocení v Unii či v třetí zemi;
b)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky související se stejnou účinnou látkou, bez ohledu na lékovou formu a sílu či zkoumanou indikaci hodnocených léčivých přípravků použitých při klinickém hodnocení, která se vyskytnou při klinickém hodnocení prováděném výhradně v třetí zemi, pokud je dané klinické hodnocení zadáno:
i)
stejným zadavatelem nebo
ii)
jiným zadavatelem, který je buď součástí téže mateřské společnosti jako je zadavatel klinického hodnocení, nebo se podílí na společném vývoji léčivého přípravku na základě oficiální dohody s uvedeným zadavatelem klinického hodnocení. Pro tyto účely nesmí být poskytnutí hodnoceného léčivého přípravku nebo informací o bezpečnostních otázkách potenciálnímu budoucímu držiteli rozhodnutí o registraci považováno za společný vývoj; a
c)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky hodnocených léčivých přípravků, která vyvstanou u některého ze subjektů hodnocení klinického hodnocení a která zadavatel identifikoval nebo o nichž se dozvěděl po skončení klinického hodnocení.
2. Lhůta pro podávání hlášení o podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky zadavatelem agentuře musí vzít v úvahu závažnost účinku a je takováto:
a)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, které měly za následek smrt nebo ohrozily život, co nejdříve a v každém případě nejpozději sedm dnů poté, co se o nich zadavatel dozvěděl;
b)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, které neměly za následek smrt nebo neohrozily život, nejpozději 15 dnů poté, co se o nich zadavatel dozvěděl;
c)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, u nichž se zpočátku jevilo, že nebudou mít za následek smrt ani neohrozí život, ale později měly za následek smrt nebo ohrozily život, co nejdříve a v každém případě nejpozději sedm dnů poté, co se zadavatel dozvěděl, že nežádoucí účinky měly za následek smrt nebo ohrozily život.
Pokud je nezbytné zajistit včasné hlášení, může zadavatel v souladu s oddílem 2.4 přílohy III předložit počáteční neúplné hlášení, po němž následuje úplné hlášení.
3. Jestliže nemá zadavatel z důvodu nedostatku zdrojů možnost podat hlášení do databáze uvedené v čl. 40 odst. 1 a zadavatel uzavřel s dotčeným členským státem dohodu, může hlášení podat členskému státu, v němž k podezření na závažný neočekávaný nežádoucí účinek došlo. Tento členský stát ohlásí podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky v souladu s odstavcem 1 tohoto článku.
Článek 43
Roční zprávy podávané zadavatelem agentuře
1. Pokud jde o hodnocené léčivé přípravky jiné než placebo, předloží zadavatel jednou ročně prostřednictvím databáze uvedené v čl. 40 odst., 1 agentuře zprávu o bezpečnosti každého hodnoceného léčivého přípravku použitého v klinickém hodnocení, jehož je zadavatelem.
2. V případě klinického hodnocení, v jehož rámci se používá více než jeden hodnocený léčivý přípravek, může zadavatel, je-li tak stanoveno v protokolu, podat jedinou zprávu o bezpečnosti všech hodnocených léčivých přípravků používaných v rámci tohoto klinického hodnocení.
3. Roční zpráva uvedená v odstavci 1 obsahuje pouze souhrnné a anonymizované údaje.
4. Povinnost uvedená v odstavci 1 začíná prvním povolením klinického hodnocení v souladu s tímto nařízením. Končí s ukončením posledního klinického hodnocení prováděného zadavatelem s hodnoceným léčivým přípravkem.
Článek 44
Posouzení členskými státy
1. Agentura předá elektronicky dotčeným členským státům informace ohlášené v souladu s články 42 a 43.
2. Členské státy spolupracují při posuzování informací ohlášených v souladu s články 42 a 43. Komise může prostřednictvím prováděcích aktů stanovit a změnit pravidla pro tuto spolupráci. Tyto prováděcí akty se přijímají přezkumným postupem podle čl. 88 odst. 2.
3. Do posuzování informací uvedených v odstavcích 1 a 2 se zapojuje příslušná etická komise, pokud je tak stanoveno vnitrostátními právními předpisy dotčeného členského státu.
Článek 45
Technické aspekty
Technické aspekty podávání zpráv o bezpečnosti v souladu s články 41 až 44 jsou obsaženy v příloze III. S cílem zlepšit úroveň ochrany subjektů hodnocení je Komisi případně svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem změny přílohy III pro jakýkoli z těchto účelů:
a)
zlepšení informovanosti o bezpečnosti léčivých přípravků;
b)
přizpůsobení technických požadavků technickému pokroku;
c)
zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů v oblasti bezpečnostních požadavků na klinická hodnocení, schválených orgány, na nichž se podílí Unie nebo členské státy.
Článek 46
Podávání zpráv o pomocných léčivých přípravcích
Podávání zpráv o bezpečnosti pomocných léčivých přípravků se provádí v souladu s hlavou IX kapitolou 3 směrnice 2001/83/ES.
KAPITOLA VIII
PROVÁDĚNÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ, DOHLED ZADAVATELE, ODBORNÁ PŘÍPRAVA A ZKUŠENOSTI, POMOCNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Článek 47
Soulad s protokolem a správnou klinickou praxí
Zadavatel klinického hodnocení a zkoušející zajistí, aby klinické hodnocení bylo prováděno v souladu s protokolem a se zásadami správné klinické praxe.
Aniž je dotčeno jakékoli jiné ustanovení právních předpisů Unie a pokynů Komise, musí zadavatel a zkoušející při vypracovávání protokolu a při používání tohoto nařízení a protokolu rovněž řádně zohlednit standardy kvality a pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci pro správnou klinickou praxi.
Komise zpřístupní podrobné pokyny pro správnou klinickou praxi uvedené v druhém pododstavci veřejnosti.
Článek 48
Sledování
Zadavatel provádění klinického hodnocení odpovídajícím způsobem sleduje, aby ověřil, zda jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení, že nahlášené údaje jsou spolehlivé a robustní a že klinické hodnocení je prováděno v souladu s požadavky tohoto nařízení. Rozsah a povahu sledování určí zadavatel na základě posouzení, které zohlední všechny charakteristiky klinického hodnocení, včetně těchto charakteristik:
a)
zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením;
b)
cíl a metodika klinického hodnocení a
c)
míra odchylky intervence od běžné klinické praxe.
Článek 49
Vhodnost osob účastnících se provádění klinického hodnocení
Zkoušející musí být lékař podle definice uvedené ve vnitrostátních právních předpisech nebo osoba vykonávající povolání, které je s ohledem na nezbytné vědecké znalosti a zkušenosti s péčí o pacienty považováno v dotčeném členském státě za dostačující kvalifikaci pro zkoušejícího.
Ostatní osoby zapojené do provádění klinického hodnocení musí být k provádění svých úkolů přiměřeně způsobilé z hlediska vzdělání, odborné přípravy a zkušeností.
Článek 50
Vhodnost míst klinického hodnocení
Zařízení, v nichž se má klinické hodnocení provádět, musí být vhodná pro provádění klinického hodnocení v souladu s požadavky tohoto nařízení.
Článek 51
Vysledovatelnost, skladování, vracení a likvidace hodnocených léčivých přípravků
1. Hodnocené léčivé přípravky musí být dohledatelné. Musí být skladované, vracené nebo likvidované způsobem vhodným a přiměřeným k zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení, přičemž se zejména vezme v úvahu, zda je hodnocený léčivý přípravek registrovaným hodnoceným léčivým přípravkem a zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením.
První pododstavec se použije také na neregistrované pomocné léčivé přípravky.
2. Příslušné informace týkající se dohledatelnosti, skladování, vracení a likvidace léčivých přípravků uvedených v odstavci 1 jsou obsaženy v dokumentaci k žádosti.
Článek 52
Hlášení závažných porušení
1. Zadavatel oznámí dotčeným členským státům závažné porušení tohoto nařízení nebo znění protokolu platného v době porušení prostřednictvím portálu EU bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do sedmi dnů od zjištění tohoto porušení.
2. Pro účely tohoto článku se „závažným porušením“ rozumí porušení, které by mohlo do značné míry ohrozit bezpečnost a práva subjektu hodnocení nebo spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Článek 53
Další oznamovací povinnosti významné pro bezpečnost subjektu hodnocení
1. Zadavatel oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU všechny neočekávané příhody, které ovlivňují poměr přínosů a rizik klinického hodnocení, ale nejsou podezřením na závažné neočekávané nežádoucí účinky podle článku 42. Toto oznámení se provede bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do 15 dnů ode dne, kdy se zadavatel o této příhodě dozvěděl.
2. Zadavatel předloží dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU všechny inspekční zprávy orgánů třetí země týkající se klinického hodnocení. Na žádost dotčeného členského státu předloží zadavatel překlad zprávy nebo jejího shrnutí do úředního jazyka Unie uvedeného v žádosti.
Článek 54
Neodkladná bezpečnostní opatření
1. Pokud je pravděpodobné, že neočekávaná příhoda závažně ovlivní poměr přínosů a rizik, přijmou zadavatel a zkoušející vhodná neodkladná bezpečnostní opatření na ochranu subjektů hodnocení.
2. Zadavatel tuto příhodu a přijatá opatření oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do sedmi dnů ode dne, kdy byla přijata opatření.
3. Tímto článkem nejsou dotčeny kapitoly III a VII.
Článek 55
Soubor informací pro zkoušejícího
1. Zadavatel poskytne zkoušejícímu soubor informací pro zkoušejícího.
2. Soubor informací pro zkoušejícího musí být aktualizován pokaždé, když se objeví nové a relevantní bezpečnostní údaje, a zadavatel jej alespoň jednou ročně přezkoumá.
Článek 56
Zaznamenávání, zpracovávání, zacházené s informacemi a jejich uchovávání
1. Veškeré informace o klinickém hodnocení jsou zadavatelem, případně zkoušejícím zaznamenávány, zpracovávány, je s nimi zacházeno a jsou uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit, přičemž musí být chráněna důvěrnost záznamů o subjektech hodnocení a jejich osobní údaje v souladu s platnými právními předpisy v oblasti ochrany osobních údajů.
2. Za účelem ochrany zpracovávaných informací a osobních údajů proti neoprávněnému a nezákonnému přístupu, zveřejnění, šíření, změně nebo zničení či náhodné ztrátě se přijmou vhodná technická a organizační opatření, zejména pokud zpracování zahrnuje přenos prostřednictvím sítě.
Článek 57
Základní dokument klinického hodnocení
Zadavatel a zkoušející vedou základní dokument klinického hodnocení. Základní dokument klinického hodnocení musí vždy obsahovat důležité dokumenty související s daným klinickým hodnocením, které umožňují ověřovat provádění klinického hodnocení a kvalitu získaných údajů s ohledem na všechny charakteristiky klinického hodnocení, zejména včetně toho, zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením. Základní dokument je na vyžádání snadno dostupný a přímo přístupný členským státům.
Základní dokument klinického hodnocení vedený zkoušejícím a základní dokument klinického hodnocení vedený zadavatelem mohou mít rozdílný obsah, pokud je to odůvodněno rozdílnou povahou odpovědností zkoušejícího a zadavatele.
Článek 58
Archivace základního dokumentu klinického hodnocení
Pokud jiné právní předpisy Unie nevyžadují archivaci na delší dobu, archivuje zadavatel a zkoušející obsah základního dokumentu klinického hodnocení alespoň po dobu 25 let od ukončení klinického hodnocení. Zdravotní dokumentace subjektů hodnocení je však archivována v souladu s vnitrostátními právními předpisy.
Obsah základního dokumentu klinického hodnocení se archivuje tak, aby bylo zajištěno, že je na vyžádání snadno dostupný a přístupný příslušným orgánům.
Každý převod vlastnictví obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být doložen. Nový vlastník přebírá odpovědnosti stanovené v tomto článku.
Zadavatel jmenuje v rámci své organizace osoby, které jsou za archivy odpovědné. Přístup k archivům je omezen na tyto osoby.
Nosiče použité k archivaci obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být takové, aby obsah zůstal úplný a čitelný po celé období uvedené v prvním pododstavci.
Jakákoliv změna obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být sledovatelná.
Článek 59
Pomocné léčivé přípravky
1. V klinickém hodnocení mohou být použity pouze registrované pomocné léčivé přípravky.
2. Odstavec 1 se nepoužije, pokud není v Unii k dispozici žádný registrovaný pomocný léčivý přípravek nebo pokud nelze od zadavatele přiměřeně očekávat, že použije registrovaný pomocný léčivý přípravek. Odůvodnění v tomto smyslu musí být uvedeno v protokolu.
3. Členské státy zajistí, aby za účelem použití v klinickém hodnocení v souladu s odstavcem 2 mohly na jejich území vstoupit neregistrované pomocné léčivé přípravky.
KAPITOLA IX
VÝROBA A DOVOZ HODNOCENÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ A POMOCNÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
Článek 60
Oblast působnosti této kapitoly
Tato kapitola se použije na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků.
Článek 61
Povolení výroby a dovozu
1. Výroba a dovoz hodnocených léčivých přípravků v Unii podléhá povolení.
2. Za účelem získání povolení uvedeného v odstavci 1 musí žadatel splňovat tyto požadavky:
a)
musí mít pro výrobu nebo dovoz k dispozici vhodné a dostatečné prostory, technické vybavení a kontrolní zařízení vyhovující požadavkům stanoveným v tomto nařízení;
b)
musí mít trvale a nepřetržitě k dispozici služby alespoň jedné kvalifikované osoby, která splňuje podmínky kvalifikace stanovené v čl. 49 odst. 2 a 3 směrnice 2001/83/ES („kvalifikovaná osoba“).
3. Žadatel v žádosti o povolení uvede druhy a lékové formy vyráběného nebo dováženého hodnoceného léčivého přípravku, výrobní nebo dovozní operace, případně výrobní postup, místo, kde mají být hodnocené léčivé přípravky vyráběny, nebo místo v Unii, kam mají být dováženy, a podrobné informace o kvalifikované osobě.
4. Článek 42 až 45 a článek 46 písm. e) směrnice 2001/83/ES se použijí na povolení uvedené v odstavci 1 obdobně.
5. Odstavec 1 se nepoužije na žádný z těchto procesů:
a)
opětovné označení na obalu nebo opětovné balení, pokud jsou tyto činnosti prováděny v nemocnicích, zdravotních střediscích či na klinikách lékárníky nebo jinými osobami, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takové procesy provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě;
b)
příprava radiofarmak používaných jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky, pokud je tento proces prováděn v nemocnicích, zdravotních zařízeních či na klinikách lékárníky nebo jinými osobami, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takový proces provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě;
c)
příprava léčivých přípravků uvedených čl. 3 odst. 1 a 2 směrnice 2001/83/ES za účelem použití jako hodnocené léčivé přípravky, pokud je tento proces prováděn v nemocnicích, zdravotnických střediscích či na klinikách, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takové procesy provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě.
6. Členské státy uplatní na procesy uvedené v odstavci 5 vhodné a přiměřené požadavky k zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení. Podrobí uvedené procesy pravidelným inspekcím.
Článek 62
Povinnosti kvalifikované osoby
1. Kvalifikovaná osoba zajistí, aby každá šarže hodnocených léčivých přípravků vyráběných v Unii nebo dovážených do Unie byla v souladu s požadavky stanovenými v článku 63, a osvědčí, že jsou tyto požadavky splněny.
2. Osvědčení uvedené v odstavci 1 poskytne zadavatel na základě žádosti dotčeného členského státu.
Článek 63
Výroba a dovoz
1. Hodnocené léčivé přípravky jsou vyráběny za použití výrobní praxe, která zajišťuje kvalitu těchto léčivých přípravků s cílem zaručit bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost klinických údajů získaných v klinickém hodnocení („správná výrobní praxe“). Komise je zmocněna k přijímání aktů v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem specifikace zásad a pokynů správné výrobní praxe a podrobných pravidel provádění inspekcí pro zajištění kvality hodnocených léčivých přípravků, a to při zohlednění bezpečnosti subjektu hodnocení nebo spolehlivosti a robustnosti údajů, technického pokroku a globálního vývoje právních předpisů, které se týkají Unie a členských států.
Komise navíc rovněž přijímá a zveřejňuje podrobné pokyny v souladu s těmito zásadami správné výrobní praxe a v případě potřeby je přepracovává tak, aby zohlednily technický a vědecký pokrok.
2. Odstavec 1 se nepoužije na procesy uvedené v čl. 61 odst. 5.
3. Hodnocené léčivé přípravky dovážené do Unie musí být vyrobeny s použitím standardů kvality, které jsou přinejmenším rovnocenné standardům kvality stanoveným v odstavci 1.
4. Členské státy zajistí prostřednictvím inspekcí dodržování požadavků uvedených v tomto článku.
Článek 64
Změna registrovaných hodnocených léčivých přípravků
Články 61, 62 a 63 se použijí na registrované hodnocené léčivé přípravky pouze s ohledem na jakoukoliv změnu těchto přípravků, na kterou se nevztahuje registrace.
Článek 65
Výroba pomocných léčivých přípravků
Pokud není pomocný léčivý přípravek registrován nebo pokud je registrovaný pomocný léčivý přípravek změněn a na tuto změnu se nevztahuje registrace, musí být vyroben v souladu se správnou výrobní praxí uvedenou v čl. 63 odst. 1 nebo alespoň v souladu s rovnocenným standardem nezbytným k zajištění odpovídající kvality.
KAPITOLA X
OZNAČENÍ NA OBALU
Článek 66
Neregistrované hodnocené léčivé přípravky a neregistrované pomocné léčivé přípravky
1. Následující údaje musí být uvedeny na vnějším obalu a na vnitřním obalu neregistrovaného hodnoceného léčivého přípravku a neregistrovaného pomocného léčivého přípravku:
a)
informace k identifikaci kontaktních osob nebo osob podílejících se na klinickém hodnocení;
b)
informace k identifikaci klinického hodnocení;
c)
informace k identifikaci léčivého přípravku;
d)
informace související s použitím léčivého přípravku.
2. Informace, které mají být uvedeny na vnějším a vnitřním obalu, musí zaručovat bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, přičemž je zohledněn návrh klinického hodnocení, skutečnost, zda jsou přípravky hodnocenými nebo pomocnými léčivými přípravky a zda se jedná o přípravky se specifickými vlastnostmi.
Informace, které mají být uvedeny na vnějším a vnitřním obalu, musí být zřetelně čitelné.
Seznam informací uvedených na vnějším a vnitřním obalu je uveden v příloze VI.
Článek 67
Registrované hodnocené léčivé přípravky a registrované pomocné léčivé přípravky
1. Registrované hodnocené léčivé přípravky a registrované pomocné léčivé přípravky musí být označeny
a)
v souladu s čl. 66 odst. 1 nebo
b)
v souladu s hlavou V směrnice 2001/83/ES.
2. Aniž je dotčen odst. 1 písm. b), a pokud to vyžadují zvláštní okolnosti klinického hodnocení stanovené v protokolu s ohledem na zajištění bezpečnosti subjektu klinického hodnocení nebo spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení, na vnějším a vnitřním obalu registrovaných hodnocených léčivých přípravků se uvedou další údaje týkající se identifikace klinického hodnocení a kontaktní osoby. Seznam těchto dalších údajů uváděných na vnějším a vnitřním obalu je uveden v oddílu C přílohy VI.
Článek 68
Radiofarmaka používaná jako hodnocené léčivé přípravky nebo jako pomocné léčivé přípravky pro stanovení lékařské diagnózy
Články 66 a 67 se nevztahují na radiofarmaka používaná jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky nebo jako diagnostické pomocné léčivé přípravky.
Přípravky uvedené v prvním pododstavci musí být vhodně označeny, aby byla zajištěna bezpečnost subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Článek 69
Jazyk
Jazyk informací uvedených v označení na obalu určí dotčený členský stát. Léčivý přípravek může být označen v několika jazycích.
Článek 70
Akty v přenesené pravomoci
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89, pokud jde o změny přílohy VI za účelem zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení nebo zohlednění technického pokroku.
KAPITOLA XI
ZADAVATEL A ZKOUŠEJÍCÍ
Článek 71
Zadavatel
Klinické hodnocení může mít jednoho nebo několik zadavatelů.
Jakýkoli zadavatel může prostřednictvím písemné smlouvy pověřit některými nebo všemi svými úkoly jednotlivce, společnost, instituci nebo organizaci. Takovým pověřením není dotčena odpovědnost zadavatele, zejména pokud jde o bezpečnost subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Zkoušející a zadavatel může být tatáž osoba.
Článek 72
Spoluzadavatelství
1. Aniž je dotčen článek 74, pokud má klinické hodnocení více než jednoho zadavatele, vztahují se odpovědnosti zadavatele podle tohoto nařízení na všechny zadavatele, pokud zadavatelé nerozhodnou jinak prostřednictvím písemné smlouvy stanovující jejich konkrétní odpovědnosti. Pokud tato smlouva neurčuje, kterému ze zadavatelů byla přidělena příslušná odpovědnost, nesou tuto odpovědnost všichni zadavatelé.
2. Odchylně od odstavce 1 jsou zadavatelé odpovědni společně za stanovení:
a)
zadavatele odpovědného za dodržování povinností zadavatele v povolovacích postupech stanovených v kapitolách II a III;
b)
zadavatele odpovědného za zajištění kontaktního místa pro příjem všech otázek subjektů hodnocení, zkoušejících nebo kteréhokoli dotčeného členského státu týkající se klinického hodnocení a poskytování odpovědí na tyto otázky;
c)
zadavatele odpovědného za provádění opatření přijatých v souladu s článkem 77.
Článek 73
Hlavní zkoušející
Hlavní zkoušející zajistí, aby klinické hodnocení bylo v místě klinického hodnocení prováděno v souladu s požadavky tohoto nařízení.
Hlavní zkoušející přiděluje členům týmu zkoušejících úkoly takovým způsobem, který neohrožuje bezpečnost subjektu hodnocení ani spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení v místě klinického hodnocení.
Článek 74
Zákonný zástupce zadavatele v Unii
1. Pokud není zadavatel klinického hodnocení usazen v Unii, zajistí, aby byla v Unii usazena fyzická nebo právnická osoba jako jeho zákonný zástupce. Tento zákonný zástupce odpovídá za to, aby zadavatel dodržoval své povinnosti podle tohoto nařízení, a je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení. Jakákoliv komunikace se zákonným zástupcem se považuje za komunikaci se zadavatelem.
2. Členské státy se mohou rozhodnout, že nepoužijí odstavec 1, pokud jde o klinická hodnocení, která mají být provedena výhradně na jejich území nebo na jejich území a na území třetí země, pokud zajistí, aby zadavatel v souvislosti s daným klinickým hodnocení stanovil alespoň kontaktní osobu na jejich území, která je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení.
3. Pokud jde o klinická hodnocení, která mají být provedena ve více než jednom členském státě, mohou se všechny tyto členské státy rozhodnout, že nepoužijí odstavec 1, pokud zajistí, aby zadavatel v souvislosti s daným klinickým hodnocením stanovil alespoň kontaktní osobu v Unii, která je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení.
Článek 75
Odpovědnost
Tato kapitola se nedotýká občanskoprávní a trestněprávní odpovědnosti zadavatele, zkoušejícího nebo osob, které zadavatel pověřil svými úkoly.
KAPITOLA XII
NÁHRADA ŠKODY
Článek 76
Náhrada škody
1. Členské státy zajistí, aby byly zavedeny systémy náhrady jakékoli škody, kterou subjekt hodnocení utrpí v souvislosti s účastí v klinickém hodnocení prováděném na jejich území, a to v podobě pojištění, ručení nebo podobné úpravy, která je rovnocenná, pokud jde o účel, a přiměřená povaze a míře rizika.
2. Při provádění klinického hodnocení zadavatel a zkoušející využívají systém uvedený v odstavci 1 v podobě vyhovující dotčenému členskému státu.
3. V případě nízkointervenčních klinických hodnocení nevyžadují členské státy od zadavatele doplňkové používání systému uvedeného v odstavci 1, pokud jakoukoliv případnou škodu, kterou by subjekt hodnocení mohl utrpět v důsledku použití hodnoceného léčivého přípravku podle protokolu daného konkrétního klinického hodnocení na území daného členského státu, kryje stávající platný systém náhrady.
KAPITOLA XIII
DOHLED ZE STRANY ČLENSKÝCH STÁTŮ, INSPEKCE A KONTROLY UNIE
Článek 77
Nápravná opatření přijímaná členskými státy
1. Pokud má dotčený členský stát oprávněné důvody se domnívat, že požadavky stanovené v tomto nařízení již nejsou splněny, může na svém území přijmout tato opatření:
a)
zrušit povolení klinického hodnocení;
b)
pozastavit klinické hodnocení;
c)
požadovat po zadavateli, aby změnil kterýkoli aspekt klinického hodnocení.
2. S výjimkou případů, kdy je třeba okamžitě přijmout opatření, vyžádá dotčený členský stát předtím, než přijme jakákoli opatření uvedená v odstavci 1, od zadavatele nebo zkoušejícího jejich stanovisko. Toto stanovisko se vydá do sedmi dnů.
3. Dotčený členský stát informuje okamžitě poté, co přijme opatření uvedená v odstavci 1, všechny dotčené členské státy prostřednictvím portálu EU.
4. Před přijetím jakýchkoli opatření uvedených v odstavci 1 může každý dotčený členský stát vést konzultace s ostatními dotčenými členskými státy.
Článek 78
Inspekce členských států
1. Členské státy jmenují inspektory, aby prováděli inspekce za účelem dozoru nad dodržováním tohoto nařízení. Zajistí, aby tito inspektoři měli odpovídající kvalifikaci a byli náležitě vyškoleni.
2. Za provádění inspekcí odpovídá členský stát, ve kterém inspekce probíhá.
3. Pokud dotčený členský stát hodlá na svém území nebo ve třetí zemi provést inspekci týkající se jednoho nebo více klinických hodnocení, která jsou prováděna ve více dotčených členských státech, oznámí svůj záměr prostřednictvím portálu EU ostatním dotčeným členským státům, Komisi a agentuře a po inspekci je informuje o svých zjištěních.
4. Nekomerční zadavatelé mohou být osvobozeni od případných poplatků za provedení inspekce.
5. Agentura koordinuje spolupráci mezi dotčenými členskými státy týkající se inspekcí prováděných v členských státech, ve třetích zemích a inspekcí prováděných v rámci žádosti o registraci podle nařízení (ES) č. 726/2004, aby tak účinně využívala dostupné zdroje a zabránila zdvojování činnosti.
6. Po inspekci vyhotoví členský stát, na jehož odpovědnost byla inspekce provedena, inspekční zprávu. Uvedený členský stát poskytne inspekční zprávu subjektu, kterého se inspekce týká, a zadavateli příslušného klinického hodnocení a prostřednictvím portálu EU vloží inspekční zprávu do databáze EU.
7. Komise prostřednictvím prováděcích aktů určí podrobná pravidla provádění inspekčních postupů, včetně požadavků na kvalifikaci a vyškolení inspektorů. Uvedené prováděcí akty se přijmou přezkumným postupem podle čl. 88 odst. 2.
Článek 79
Kontroly Unie
1. Komise může provádět kontroly s cílem ověřit:
a)
zda členské státy správně dohlíží na dodržování tohoto nařízení;
b)
zda regulační systém použitelný pro klinická hodnocení prováděná mimo Unii zaručuje, že je dodržen bod 8 úvod a obecné zásady obsažené v příloze I směrnice 2001/83/ES;
c)
zda regulační systém použitelný pro klinická hodnocení prováděná mimo Unii zaručuje, že je dodržen čl. 25 odst. 5 tohoto nařízení.
2. Kontroly Unie uvedené v odst. 1 písm. a) jsou organizovány ve spolupráci s dotčenými členskými státy.
Komise vypracuje ve spolupráci s členskými státy program kontrol Unie uvedených v odst. 1 písm. b) a c).
Komise předloží zprávu o výsledcích každé provedené kontroly Unie. V těchto zprávách se podle potřeby uvedou doporučení. Komise vloží tyto zprávy prostřednictvím portálu EU do databáze EU.
KAPITOLA XIV
INFRASTRUKTURA IT
Článek 80
Portál EU
Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí zřídí a udržuje portál na úrovni Unie jako jediný vstupní bod pro předkládání údajů a informací týkajících se klinických hodnocení v souladu s tímto nařízením. Portál EU je technicky vyspělý a uživatelsky vstřícný, aby nedocházelo ke zbytečné činnosti.
Údaje a informace předložené prostřednictvím portálu EU se uchovávají v databázi EU.
Článek 81
Databáze EU
1. Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí zřídí a udržuje databázi EU na úrovni Unie. Agentura se považuje za správce databáze EU a odpovídá za to, že mezi touto databází EU a databázemi EudraCT a EudraVigilance nedochází ke zbytečnému zdvojování.
Databáze EU obsahuje údaje a informace předložené v souladu s tímto nařízením.
V databázi EU je každé klinické hodnocení označeno jedinečným číslem hodnocení EU. Zadavatel toto číslo hodnocení EU uvádí při podávání jakékoli následující žádosti vztahující se k tomuto klinickému hodnocení.
2. Cílem zřízení databáze EU je umožnit příslušným orgánům dotčených členských států spolupráci do míry, která je zapotřebí k uplatňování tohoto nařízení, a vyhledávání konkrétních klinických hodnocení. Usnadní též komunikaci mezi zadavateli a dotčenými členskými státy a umožní zadavatelům odkazovat na předchozí předložení žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny. Umožní také občanům Unie získat přístup ke klinickým informacím o léčivých přípravcích. Proto jsou údaje uchovávány v databázi EU ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, všechny související údaje jsou navzájem propojeny číslem hodnocení EU a jsou uváděny hypertextové odkazy, které spojují související údaje a dokumenty uchovávané v databázi EU a jiných databázích spravovaných agenturou.
3. Databáze EU podporuje zaznamenávání a předkládání do katalogu léčivých přípravků obsaženého v databázi Eudravigilance všech údajů o léčivých přípravcích neregistrovaných v Unii nebo látkách neregistrovaných jako součást léčivého přípravku v Unii, které jsou nezbytné pro zachování tohoto katalogu. Za tímto účelem a rovněž s cílem umožnit zadavateli uvést křížový odkaz na předchozí žádosti by pro každý léčivý přípravek bez registrace mělo být vydáno číslo léčivého přípravku EU a pro každou novou účinnou látku, která nebyla v Unii dříve registrována jako součást léčivého přípravku, je vydán kód účinných látek. To je provedeno před nebo během žádosti o povolení prvního klinického hodnocení s tímto přípravkem nebo účinnou látkou předložené v souladu s tímto nařízením. Tato čísla jsou uvedena ve všech dalších žádostech o klinické hodnocení a o významné změny.
Údaje předložené podle prvního pododstavce, které popisují léčivé přípravky a látky, jsou v souladu s unijními a mezinárodními normami pro identifikaci léčivých přípravků a účinných látek. Pokud je již hodnocený léčivý přípravek v Unii registrován nebo účinná látka je součástí léčivého přípravku s registrací v Unii a má být používán v klinickém hodnocení, jsou v žádosti o klinické hodnocení uvedena čísla relevantního přípravku a účinné látky.
4. Databáze EU je veřejně přístupná, pokud není pro veškeré údaje v ní obsažené nebo jejich části odůvodněna důvěrnost na základě některého z těchto důvodů:
a)
ochrana osobních údajů v souladu s nařízením (ES) č. 45/2001;
b)
ochrana důvěrných informací obchodní povahy, zejména zohledněním stavu registrace léčivého přípravku, pokud neexistuje převažující veřejný zájem na zpřístupnění;
c)
ochrana důvěrné komunikace mezi členskými státy v souvislosti s přípravou hodnotící zprávy;
d)
zajištění účinného dohledu nad prováděním klinického hodnocení členskými státy.
5. Aniž je dotčen odstavec 4, neexistuje-li převažující veřejný zájem na zpřístupnění, nejsou údaje obsažené v dokumentaci k žádosti veřejně přístupné, dokud není o klinickém hodnocení rozhodnuto.
6. Databáze EU obsahuje osobní údaje pouze tehdy, je-li to nezbytné pro účely odstavce 2.
7. Žádné osobní údaje subjektů hodnocení nejsou veřejně přístupné.
8. Uživatelské rozhraní databáze EU je k dispozici ve všech úředních jazycích Unie.
9. Zadavatel v databázi EU neustále aktualizuje informace o veškerých změnách klinických hodnocení, které nejsou významnými změnami, avšak jsou relevantní pro dohled dotčených členských států nad klinickým hodnocením.
10. Agentura, Komise a členské státy zajistí, aby subjekt, kterého se údaje týkají, mohl účinně využít svého práva na informace, na přístup, na opravu a na námitku v souladu s nařízením (ES) č. 45/2001, respektive vnitrostátními právními předpisy na ochranu údajů, kterými se provádí směrnice 95/46/ES. Rovněž zajistí, aby subjekt údajů mohl účinně uplatňovat právo na přístup k údajům, které se jej týkají, a právo na to, aby byly nepřesné nebo neúplné údaje opraveny nebo vymazány. V rámci své příslušné odpovědnosti agentura, Komise a členské státy zajistí, aby nepřesné a neoprávněně zpracovávané údaje byly v souladu s platnými právními předpisy odstraněny. Opravy a odstranění se provedou co nejdříve, nejpozději však 60 dnů po žádosti subjektu, kterého se údaje týkají.
Článek 82
Funkčnost portálu EU a databáze EU
1. Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí vypracuje funkční specifikace portálu EU a databáze EU a také harmonogram pro jejich zavedení.
2. Správní rada agentury informuje na základě zprávy nezávislého auditora Komisi, pokud shledá, že portál EU a databáze EU dosáhly plné funkčnosti a systémy splňují funkční požadavky vypracované podle odstavce 1.
3. Je-li Komise přesvědčena, že byly splněny podmínky uvedené v odstavci 2, zveřejní v tomto smyslu oznámení v Úředním věstníku Evropské unie.
KAPITOLA XV
SPOLUPRÁCE MEZI ČLENSKÝMI STÁTY
Článek 83
Národní kontaktní místa
1. Každý členský stát určí jedno národní kontaktní místo, aby usnadňovalo fungování postupů stanovených v kapitolách II a III.
2. Každý členský stát sdělí toto kontaktní místo uvedené v odstavci 1 Komisi. Komise zveřejní seznam národních kontaktních míst.
Článek 84
Podpora poskytovaná Agenturou a Komisí
Agentura podporuje fungování spolupráce členských států v rámci povolovacích postupů stanovených v kapitolách II a III tohoto nařízení a fungování spolupráce udržováním a aktualizací portálu EU a databáze EU v souladu se zkušenostmi získanými při provádění tohoto nařízení.
Komise podporuje fungování spolupráce členských států uvedené v čl. 44 odst. 2.
Článek 85
Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení
1. Zřizuje se koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení, která se skládá z národních kontaktních míst uvedených v článku 83.
2. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení má tyto úkoly:
a)
podporovat výměnu informací ohledně získaných zkušeností mezi členskými státy a Komisí, pokud jde o provádění tohoto nařízení;
b)
pomáhat Komisi při poskytování podpory podle článku 84 druhého pododstavce;
c)
vypracovat doporučení týkající se kritérií pro výběr členského státu zpravodaje.
3. Koordinační a poradní skupině pro klinická hodnocení předsedá zástupce Komise.
4. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení se schází v pravidelných intervalech, a kdykoli to situace vyžaduje, na žádost Komise nebo některého členského státu. Na žádost Komise nebo členského státu je na pořad jednání zařazen jakýkoli bod.
5. Sekretariát zajišťuje Komise.
6. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení přijme svůj jednací řád. Jednací řád se zveřejní.
KAPITOLA XVI
POPLATKY
Článek 86
Obecná zásada
Tímto nařízením není dotčena možnost členských států vybírat poplatek za činnosti uvedené v tomto nařízení za předpokladu, že se výše poplatku stanoví transparentním způsobem a na základě zásady úhrady nákladů. Členské státy mohou v případě nekomerčních klinických hodnocení stanovit nižší poplatek.
Článek 87
Jedna platba za každou činnost a každý členský stát
Členský stát nesmí za posouzení podle kapitol II a III požadovat více plateb různým orgánům hodnocení zapojeným do tohoto posouzení.
KAPITOLA XVII
PROVÁDĚCÍ AKTY A AKTY V PŘENESENÉ PRAVOMOCI
Článek 88
Postup projednávání ve výboru
1. Komisi je nápomocen Stálý výbor pro humánní léčivé přípravky zřízený směrnicí 2001/83/ES. Tento výbor je výborem ve smyslu nařízení (EU) č. 182/2011.
2. Odkazuje-li se na tento odstavec, použije se článek 5 nařízení (EU) č. 182/2011.
Pokud výbor nevydá žádné stanovisko, Komise navrhovaný prováděcí akt nepřijme a použije se čl. 5 odst. 4 třetí pododstavec nařízení (EU) č. 182/2011.
Článek 89
Výkon přenesené pravomoci
1. Pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci je svěřena Komisi za podmínek stanovených v tomto článku.
2. Pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci uvedená v článcích 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 je svěřena Komisi na dobu 5 let počínaje dnem uvedeným v čl. 99 druhém pododstavci. Komise vypracuje zprávu o výkonu přenesené pravomoci nejpozději šest měsíců před koncem tohoto pětiletého období. Přenesení pravomoci se mlčky prodlužuje o stejně dlouhá období, pokud Evropský parlament nebo Rada nevysloví námitku proti tomuto prodloužení do tří měsíců před skončením každého z těchto období.
3. Evropský parlament nebo Rada mohou přenesení pravomoci uvedené v článcích 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 kdykoli zrušit. Rozhodnutím o zrušení se ukončuje přenesení pravomoci v něm blíže určené. Rozhodnutí nabývá účinku prvním dnem po zveřejnění v Úředním věstníku Evropské unie nebo k pozdějšímu dni, který je v něm upřesněn. Nedotýká se platnosti již platných aktů v přenesené pravomoci.
4. Přijetí aktu v přenesené pravomoci Komise neprodleně oznámí současně Evropskému parlamentu a Radě.
5. Akt v přenesené pravomoci přijatý podle článků 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 vstoupí v platnost, pouze pokud proti němu Evropský parlament nebo Rada nevysloví námitky ve lhůtě dvou měsíců ode dne, kdy jim byl tento akt oznámen, nebo pokud Evropský parlament i Rada před uplynutím této lhůty informují Komisi o tom, že námitky nevysloví. Z podnětu Evropského parlamentu nebo Rady se tato lhůta prodlouží o dva měsíce.
KAPITOLA XVIII
RŮZNÁ USTANOVENÍ
Článek 90
Specifické požadavky pro zvláštní skupiny léčivých přípravků
Tímto nařízením není dotčeno uplatňování vnitrostátních právních předpisů zakazujících nebo omezujících používání jakéhokoli specifického druhu lidských nebo živočišných buněk nebo prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků, které obsahují tyto buňky, skládají se z nich nebo jsou z nich odvozeny, nebo léčivých přípravků používaných k vyvolání potratu nebo léčivých přípravků obsahujících omamné látky ve smyslu příslušných platných mezinárodních úmluv, např. Jednotné úmluvy OSN o omamných látkách z roku 1961. Členské státy oznámí Komisi znění těchto vnitrostátních právních předpisů.
Nesmějí se provádět žádná klinická hodnocení v oblasti genové terapie, která by vedla k modifikaci genetické identity zárodečné linie subjektu hodnocení.
Článek 91
Vztah s ostatními právními předpisy Unie
Tímto nařízením není dotčena směrnice Rady 97/43/Euratom (13), směrnice Rady 96/29/Euratom (14), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/18/ES (15), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/23/ES (16), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2002/98/ES (17), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2010/53/ES (18) a směrnice Evropského parlamentu a Rady 2009/41/ES (19).
Článek 92
Hodnocené léčivé přípravky, jiné přípravky a postupy zdarma pro subjekt hodnocení
Aniž je dotčena pravomoc členských států stanovovat svou zdravotní politiku a organizovat zdravotnictví a poskytování zdravotní péče, nesmí náklady na hodnocené léčivé přípravky, pomocné léčivé přípravky, zdravotnické prostředky používané k jejich podání a postupy výslovně požadované protokolem nést subjekt hodnocení, pokud právní předpisy dotčeného členského státu nestanoví jinak.
Článek 93
Ochrana údajů
1. Při zpracování osobních údajů podle tohoto nařízení v členských státech použijí členské státy směrnici 95/46/ES.
2. Při zpracování osobních údajů podle tohoto nařízení Komisí a agenturou se použije nařízení (ES) č. 45/2001.
Článek 94
Sankce
1. Členské státy stanoví sankce za porušení tohoto nařízení a přijmou veškerá opatření nezbytná k jejich uplatňování. Stanovené sankce musí být účinné, přiměřené a odrazující.
2. Sankce uvedené v odstavci 1 musí postihovat mimo jiné:
a)
nesoulad s ustanoveními tohoto nařízení o předkládání informací, které by měly být veřejně dostupné, do databáze EU;
b)
nesoulad s ustanoveními tohoto nařízení o bezpečnosti subjektu.
Článek 95
Občanskoprávní a trestněprávní odpovědnost
Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní a unijní právní předpisy týkající se občanskoprávní a trestněprávní odpovědnosti zadavatele nebo zkoušejícího.
KAPITOLA XIX
ZÁVĚREČNÁ USTANOVENÍ
Článek 96
Zrušení
1. Směrnice 2001/20/ES se zrušuje ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci.
2. Odkazy na směrnici 2001/20/ES se považují za odkazy na toto nařízení v souladu se srovnávací tabulkou uvedenou v příloze VII.
Článek 97
Přezkum
Pět let ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci a poté každých pět let předloží Komise Evropskému parlamentu a Radě zprávu o uplatňování tohoto nařízení. Tato zpráva obsahuje posouzení dopadu nařízení na vědecko-technický pokrok, vyčerpávající informace o různých typech klinických hodnocení povolených podle tohoto nařízení a opatření, která jsou požadována za účelem zachování konkurenceschopnosti evropského klinického výzkumu. Komise případně předloží legislativní návrh vycházející z této zprávy za účelem aktualizace ustanovení tohoto nařízení.
Článek 98
Přechodná ustanovení
1. Odchylně od čl. 96 odst. 1 tohoto nařízení, pokud byla žádost o povolení klinického hodnocení předložena přede dnem uvedeným v článku 99 druhém pododstavci tohoto nařízení podle směrnice 2001/20/ES, uvedené klinické hodnocení se nadále řídí uvedenou směrnicí do tří let od uvedeného dne.
2. Odchylně od čl. 96 odst. 1 tohoto nařízení, pokud je žádost o povolení klinického hodnocení předložena v období od šesti měsíců po dni zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3 tohoto nařízení do 18 měsíců po dni zveřejnění uvedeného oznámení nebo pokud dojde k tomuto zveřejnění dříve než 28. listopadu 2015, pokud je žádost předložena od 28. května 2016 do 28. května 2017, lze uvedené klinické hodnocení zahájit v souladu s články 6, 7 a 9 směrnice 2001/20/ES. Uvedené klinické hodnocení se bude i nadále řídit uvedenou směrnicí do 42 měsíců po dni zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3 tohoto nařízení, nebo pokud dojde ke zveřejnění dříve než 28. listopadu 2015, do 28. května 2019.
Článek 99
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení se použije nejdříve šest měsíců po zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3, ale v žádném případě ne dříve než 28. května 2016.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
Ve Štrasburku dne 16. dubna 2014.