KOMMISSIONENS DELEGEREDE FORORDNING (EU) Nr. 1252/2014
af 28. maj 2014
om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF for så vidt angår principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (1), særlig artikel 47, stk. 3, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Alle virksomme stoffer, der fremstilles i Unionen, herunder virksomme stoffer, som er bestemt til eksport, bør fremstilles i overensstemmelse med de principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer, som for øjeblikket er fastlagt i de tekniske retningslinjer for fremstilling af virksomme stoffer, som Kommissionen har offentliggjort. Det er nødvendigt at fastlægge principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer i en juridisk bindende retsakt.
(2)
For at fremme brugen af harmoniserede standarder på globalt plan bør der fastlægges principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer i overensstemmelse med de retningslinjer for virksomme stoffer, der er fastsat af den internationale konference om harmonisering af krav til registrering af lægemidler (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).
(3)
Der bør fastsættes principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis i forbindelse med alle spørgsmål, aktiviteter og processer, som er væsentlige for fastlæggelse af kvaliteten af virksomme stoffer, f.eks. kvalitetsstyring, personale, lokaler og udstyr, dokumentation, materialestyring, produktion, kvalitetskontrol under produktionsprocessen, emballage, etikettering, laboratoriekontrol, returneringer, klager og tilbagekaldelser, aktiviteter udlagt i kontrakt og omemballering. For at sikre, at disse principper og retningslinjer overholdes, bør det kræves, at fremstillere af virksomme stoffer etablerer og implementerer et effektivt kvalitetsstyringssystem for disse stoffer.
(4)
Personale, der arbejder under uhygiejniske forhold, er iført uhensigtsmæssig beklædning eller udfører potentielt kontaminerende aktiviteter i fremstillingsområdet, kan udgøre en risiko for det virksomme stofs kvalitet. Dette bør undgås ved hjælp af hygiejne- og sundhedsrutiner, som er passende i forhold til de fremstillingsprocesser, som udføres. Disse rutiner bør indgå i det kvalitetsstyringssystem, som er etableret af fremstilleren af det virksomme stof.
(5)
For at sikre, at det virksomme stof er af tilfredsstillende kvalitet, er det nødvendigt at minimere potentiel kontaminering og krydskontaminering ved at indføre krav om anvendelse af anlæg, produktionsprocesser og beholdere, der er udformet til dette formål, såvel som krav om passende kontamineringskontrol.
(6)
Det er især vigtigt at undgå krydskontaminering i forbindelse med fremstilling af virksomme stoffer, der er sundhedsfarlige for mennesker. Kontaminering af andre produkter med stærkt sensibiliserende virksomme stoffer kan udgøre en alvorlig trussel mod folkesundheden, eftersom eksponering for disse stoffer meget ofte fører til udvikling af overfølsomhed og allergiske reaktioner. Derfor bør fremstillingen af disse virksomme stoffer kun kunne finde sted i separate produktionsområder. Brugen af separate produktionsområder kan også være nødvendig i forbindelse med fremstillingen af virksomme stoffer, der kan være sundhedsfarlige for mennesker, på grund af deres styrke eller deres infektionsfremkaldende eller giftige egenskaber. Fremstilleren bør for så vidt angår disse stoffer foretage en vurdering af risiciene for menneskers sundhed og af behovet for separate produktionsområder.
(7)
For at gøre det lettere at spore, identificere og løse mulige kvalitetsproblemer samt kontrollere overholdelsen af god fremstillingspraksis bør fremstilleren føre detaljerede skriftlige fortegnelser over alle de processer, som vedkommende udfører, og som vedrører fremstillingen af virksomme stoffer, herunder afvigelser fra disse processer.
(8)
For at sikre, at lægemidler har passende standarder for kvalitet, sikkerhed og virkning, og for at beskytte folkesundheden bør fremstillere af et virksomt stof straks meddele fremstillere af lægemidler, der anvender det pågældende virksomme stof, om alle ændringer, der kan påvirke det virksomme stofs kvalitet.
(9)
Det er nødvendigt at have hensigtsmæssige procedurer til registrering og undersøgelse af kvalitetsrelaterede klager og til gennemførelse af tilbagekaldelser af lægemidler for hurtigt at kunne løse kvalitetsproblemer og fjerne virksomme stoffer fra markedet, som ikke opfylder kvalitetsstandarderne eller udgør en alvorlig trussel mod folkesundheden.
(10)
Når fremstilleren af et virksomt stof overdrager en del af fremstillingen til en anden part, er det vigtigt, at den anden parts ansvar med hensyn til overholdelse af god fremstillingspraksis og kvalitetsforanstaltninger præciseres skriftligt.
(11)
Anvendelse af god fremstillingspraksis i forbindelse med omemballering og ometikettering er nødvendig for at undgå, at virksomme stoffer mærkes forkert eller kontamineres under processen -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
Artikel 1
Anvendelsesområde
I denne forordning fastlægges principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler, herunder virksomme stoffer bestemt til eksport.
Artikel 2
Definitioner
I denne forordning forstås ved:
1) »fremstilling«: enhver hel eller delvis materialemodtagelse, produktion, emballering, omemballering, etikettering, ometikettering, kvalitetskontrol eller frigivelse af virksomme stoffer og kontrol i forbindelse hermed
2) »udgangsmateriale for et virksomt stof«: ethvert stof, på basis af hvilket et virksomt stof fremstilles eller udvindes
3) »mellemprodukt til et virksomt stof«: et stof, som er fremkommet under produktionen af et virksomt stof, og som er bestemt til yderligere forarbejdning
4) »råvare«: ethvert stof, enhver reagens eller ethvert opløsningsmiddel, der påtænkes anvendt i produktionen af et virksomt stof, og som det virksomme stof ikke er direkte fremstillet eller udvundet af.
Artikel 3
Kvalitetsstyring
1. Fremstillere af virksomme stoffer (»fremstilleren«) etablerer, dokumenterer og implementerer et effektivt system til styring af kvaliteten af disse stoffer under de fremstillingsprocesser, som de udfører (»fremstillingsprocessen«). Ledelsen og det personale, der arbejder med fremstillingen, skal deltage aktivt i systemet.
Systemet skal sikre, at de virksomme stoffer opfylder de specifikationer for kvalitet og renhed, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
Systemet skal omfatte styring af kvalitetsrisici.
2. Fremstilleren udpeger en kvalitetsenhed, som er uafhængig af produktionsenheden, og som er ansvarlig for kvalitetssikring og kvalitetskontrol.
3. Fremstilleren gennemfører regelmæssigt interne audit og følger op på resultaterne.
Artikel 4
Personale
1. Fremstilleren sikrer, at der findes et tilstrækkeligt antal medarbejdere, som gennem uddannelse eller erfaring har opnået de kvalifikationer, der er nødvendige for at gennemføre og føre tilsyn med fremstillingen af virksomme stoffer.
2. Personalet skal iagttage god hygiejne i fremstillingsområdet. Medarbejdere må ikke få adgang til fremstillingsområdet, hvis de
a)
lider af en smitsom sygdom eller har åbne sår eller andre dermatologiske lidelser på den eksponerede kropsoverflade, der kan indvirke negativt på det virksomme stofs kvalitet og renhed
b)
er iført beklædning, som er synligt snavset, eller som ikke beskytter det virksomme stof mod potentiel kontaminering fra medarbejderne eller ikke beskytter medarbejderne mod eksponering for virksomme stoffer, der er potentielt sundhedsfarlige
c)
på det tidspunkt, de træder ind i fremstillingsområdet, udfører aktiviteter, der kan kontaminere eller på anden måde udgøre en risiko for det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 5
Bygninger og anlæg
1. Bygninger og anlæg, der anvendes ved fremstillingen af virksomme stoffer, placeres, udformes og konstrueres på en sådan måde, at de er velegnede til deres formål og lette at rengøre og vedligeholde under hensyntagen til den type fremstilling eller det trin i fremstillingen, som bygningerne og anlæggene anvendes til.
Anlæg og materiale- og personalestrømmen gennem dem udformes således, at det sikres, at forskellige stoffer og materialer holdes adskilt og ikke kontaminerer hinanden.
2. Bygninger vedligeholdes, repareres og renholdes på passende vis.
3. Stærkt sensibiliserende virksomme stoffer skal produceres i separate produktionsområder.
Ved udførelsen af produktionsprocesser vurderer fremstilleren også behovet for separate produktionsområder til andre virksomme stoffer, der kan være sundhedsfarlige for mennesker på grund af deres styrke eller deres infektionsfremkaldende eller giftige egenskaber. I forbindelse med vurderingen evalueres disse virksomme stoffers risiko for menneskers sundhed, idet der tages hensyn til det virksomme stofs styrke, toksicitet, infektivitet og de risikominimeringsprocedurer, der er indført. Vurderingen dokumenteres skriftligt.
Hvis vurderingen viser, at der er en risiko for menneskers sundhed, skal det virksomme stof produceres i separate produktionsområder.
Artikel 6
Udstyr
1. Udstyr, der anvendes ved fremstillingen af virksomme stoffer, skal udformes, dimensioneres og placeres på en måde, der passer til dets påtænkte anvendelse, rengøring, vedligeholdelse og om nødvendigt hygiejnisering.
Udstyr skal konstrueres og anvendes således, at overflader, der kommer i kontakt med råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof, mellemprodukter til et virksomt stof eller virksomme stoffer ikke ændrer kvaliteten af råvarerne, udgangsmaterialerne for et virksomt stof, mellemprodukterne til et virksomt stof eller de virksomme stoffer i en sådan grad, at de ikke længere opfylder de specifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
2. Fremstilleren fastlægger skriftlige procedurer for rengøring af udstyr og den efterfølgende kontrol af dets egnethed til anvendelse i fremstillingsprocessen.
3. Det udstyr til kontrol, vejning, måling, overvågning og test, som er afgørende for sikring af det virksomme stofs kvalitet, skal kalibreres i overensstemmelse med skriftlige procedurer og en fastlagt tidsplan.
Artikel 7
Dokumentation og fortegnelser
1. Fremstilleren etablerer og opretholder et dokumentationssystem og skriftlige procedurer, som omfatter fremstillingsprocessen.
Alle dokumenter i forbindelse med fremstillingsprocessen udarbejdes, revideres, godkendes og distribueres i overensstemmelse med skriftlige procedurer.
Fremstilleren skal føre fortegnelser over mindst følgende elementer i forbindelse med fremstillingsprocessen:
1)
rengøring og anvendelse af udstyret
2)
oprindelse af råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
3)
kontrol i forbindelse med råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
4)
anvendelse af råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof
5)
etikettering af de virksomme stoffer og af emballeringsmaterialerne
6)
overordnet vejledning for produktionen
7)
batchproduktion og -kontrol
8)
laboratoriekontrol.
Udstedelse, revision, erstatning og tilbagekaldelse af dokumenter vedrørende fremstillingsprocessen kontrolleres, og der føres fortegnelser over revision, erstatning og tilbagekaldelse.
2. Alle kvalitetsrelaterede aktiviteter, der gennemføres under fremstillingsprocessen, skal registreres på det tidspunkt, de udføres. Enhver afvigelse fra de i stk. 1 omhandlede skriftlige procedurer skal dokumenteres og forklares. Afvigelser, der påvirker det virksomme stofs kvalitet, eller som forhindrer, at det virksomme stof opfylder de i artikel 12, stk. 1, omhandlede specifikationer, skal undersøges, og undersøgelsen og dens konklusioner skal dokumenteres.
3. Efter gennemførelsen af produktions- og kontrolaktiviteter skal fremstilleren opbevare alle produktions- og kontrolfortegnelser i mindst et år efter batchens udløbsdato. For et virksomt stof med datoer for fornyet test skal fremstilleren opbevare fortegnelserne, i mindst tre år efter at den fuldstændige batch er blevet markedsført.
Artikel 8
Materialestyring
1. Fremstilleren skal have skriftlige procedurer, der sikrer kvaliteten af det indgående materiale, og som omfatter følgende:
1)
modtagelse
2)
identifikation
3)
karantæne
4)
opbevaring
5)
håndtering
6)
prøveudtagning
7)
afprøvning
8)
godkendelse
9)
afvisning.
2. Fremstilleren skal have et system til evaluering af leverandører af kritiske materialer.
Artikel 9
Produktionskontrol og proceskontrol
1. Produktionsaktiviteter skal underkastes kontrol for at overvåge og tilpasse produktionsprocessen eller verificere, at det virksomme stof er i overensstemmelse med specifikationerne for kvalitet og renhed i henhold til artikel 12, stk. 1. Produktionsaktiviteter, som er afgørende for sikringen af, at det virksomme stof opfylder de i artikel 12, stk. 1, omhandlede kvalitetsspecifikationer, gennemføres under visuel overvågning af sagkyndigt personale eller underkastes en tilsvarende kontrol.
2. Vejning og måling af råvarer og udgangsmaterialer for et virksomt stof skal være præcis og udføres på en måde, som ikke påvirker deres anvendelsesegnethed.
3. Produktionsaktiviteter, herunder enhver aktivitet efter rensning af mellemprodukter til et virksomt stof eller af det virksomme stof, skal udføres på en måde, som forhindrer råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof eller mellemprodukter til et virksomt stof og virksomme stoffer i at blive kontamineret med andre materialer.
Artikel 10
Emballering og etikettering
1. Beholdere skal i tilstrækkelig grad beskytte mod forringelse eller kontaminering af det virksomme stof fra det øjeblik, det virksomme stof emballeres, til det anvendes i fremstillingen af lægemidler.
2. Opbevaring, påtryk og anvendelse af etiketter på virksomme stoffers emballage skal kontrolleres. Etiketter skal indeholde de oplysninger, der er nødvendige for at sikre det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 11
Markedsføring
Et virksomt stof må ikke markedsføres, før kvalitetsenheden har frigivet det til salg.
Artikel 12
Laboratoriekontrol
1. Fremstilleren fastsætter specifikationer for kvaliteten og renheden af det virksomme stof, der fremstilles, og for de råvarer, udgangsmaterialer for et virksomt stof og mellemprodukter til et virksomt stof, der anvendes i processen.
2. Der gennemføres laboratorietest for at verificere overensstemmelsen med de i stk. 1 nævnte specifikationer.
Fremstilleren udsteder analysecertifikater for hver batch af virksomme stoffer på anmodning af:
a)
en medlemsstats kompetente myndigheder
b)
fremstillere af virksomme stoffer, der direkte eller indirekte får leveret det virksomme stof med henblik på yderligere forarbejdning, emballering, omemballering, etikettering eller ometikettering af det virksomme stof
c)
distributører og formidlere af virksomme stoffer
d)
fremstillere af lægemidler, der direkte eller indirekte får leveret det virksomme stof.
3. Fremstilleren overvåger ved hjælp af stabilitetsundersøgelser det virksomme stofs stabilitet. Udløbsdatoen eller datoen for fornyet test af virksomme stoffer fastsættes på grundlag af en evaluering af dataene fra stabilitetsundersøgelserne. Passende identificerede prøver af det virksomme stof opbevares i overensstemmelse med en prøveudtagningsplan, der er fastlagt på grundlag af det virksomme stofs holdbarhed.
Artikel 13
Validering
Fremstilleren etablerer og gennemfører en valideringspolitik for de processer og procedurer, som er afgørende for sikring af, at de virksomme stoffer opfylder de specifikationer for kvalitet og renhed, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1.
Artikel 14
Kontrol af ændringer
1. Inden fremstilleren indfører ændringer i fremstillingsprocessen, som kan påvirke produktionen af og kontrollen med det virksomme stof, skal vedkommende evaluere disse ændringers potentielle indvirkning på det virksomme stofs kvalitet.
2. Der må ikke gennemføres ændringer i fremstillingsprocessen, som indvirker negativt på det virksomme stofs kvalitet.
3. Fremstilleren af et virksomt stof underretter straks fremstillerne af lægemidler, som vedkommende leverer det virksomme stof til, om alle ændringer i fremstillingsprocessen, som kan påvirke det virksomme stofs kvalitet.
Artikel 15
Afvisning og returneringer
1. Batcher af virksomme stoffer og mellemprodukter til et virksomt stof, som ikke er i overensstemmelse med de specifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1, skal afvises, mærkes som afviste og holdes i karantæne.
2. Fremstillere, som oparbejder eller omarbejder afviste batcher af et virksomt stof, som ikke er i overensstemmelse med specifikationerne, eller som genindvinder råvarer og opløsningsmidler med henblik på genanvendelse i fremstillingsprocessen, skal følge de procedurer, der er fastlagt i overensstemmelse med artikel 7, stk. 1, og gennemføre passende kontrol for at sikre, at:
a)
det oparbejdede eller omarbejdede virksomme stof opfylder de kvalitetsspecifikationer, der er fastsat i overensstemmelse med artikel 12, stk. 1
b)
de genindvundne råvarer og opløsningsmidler er egnede til den påtænkte anvendelse i fremstillingsprocessen
3. Returnerede virksomme stoffer skal identificeres som sådanne og holdes i karantæne.
Artikel 16
Klager og tilbagekaldelser
1. Fremstilleren registrerer og undersøger alle kvalitetsrelaterede klager.
2. Fremstilleren etablerer procedurer for tilbagekaldelse af virksomme stoffer fra markedet.
3. Hvis det tilbagetrukne virksomme stof udgør en alvorlig risiko for folkesundheden, underretter fremstilleren straks de kompetente myndigheder.
Artikel 17
Kontraktfremstilling
1. En fremstillingsaktivitet eller en aktivitet i tilknytning hertil, som udføres på vegne af fremstilleren af det virksomme stof af en anden part (»kontraktfremstilleren«), skal være omfattet af en skriftlig kontrakt.
Kontraktfremstillerens ansvar med hensyn til god fremstillingspraksis skal klart fremgå af kontrakten.
2. Fremstilleren af det virksomme stof kontrollerer, om de aktiviteter, som en kontraktfremstiller udfører, er i overensstemmelse med god fremstillingspraksis.
3. En fremstillingsaktivitet eller en aktivitet i tilknytning hertil, som er overdraget til en kontraktfremstiller, må ikke gives i underentreprise til en tredjepart uden skriftligt samtykke fra fremstilleren af det virksomme stof.
Artikel 18
Omemballering
Hvis en fremstiller omemballerer det virksomme stof i en beholder, som adskiller sig fra den oprindelige beholder med hensyn til volumen, det materiale, som den er fremstillet af, eller lystæthed, skal vedkommende gennemføre stabilitetsundersøgelser af det virksomme stof og angive en udløbsdato eller en dato for fornyet test af stoffet på basis af disse undersøgelser.
Artikel 19
Ikrafttrædelse
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Den anvendes fra den 25. maj 2015.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 28. maj 2014.
NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.