KOMMISSIONENS DELEGEREDE FORORDNING (EU) Nr. 357/2014
af 3. februar 2014
om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 for så vidt angår situationer, hvor virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring kan være påkrævet
(EØS-relevant tekst)
EUROPA-KOMMISSIONEN HAR -
under henvisning til traktaten om Den Europæiske Unions funktionsmåde,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (1), særlig artikel 22b,
under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 af 31. marts 2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur (2), særlig artikel 10b, og
ud fra følgende betragtninger:
(1)
Afgørelser om godkendelse af lægemidler bør baseres på objektive kvalitets-, sikkerheds- og virkningskriterier for at sikre, at kun lægemidler af høj kvalitet markedsføres og gives til patienter. Derfor skal nye lægemidler underkastes omfattende undersøgelser, herunder kliniske virkningsundersøgelser, før de godkendes.
(2)
I henhold til artikel 21a, litra f), i direktiv 2001/83/EF og artikel 9, stk. 4, litra cc), i forordning (EF) nr. 726/2004 kan det i specifikke situationer være nødvendigt at supplere de data, der var tilgængelige på tidspunktet for godkendelse, med yderligere informationer om et lægemiddels virkning, for at tage højde for bekymring, som ikke kunne afhjælpes forud for udstedelse af markedsføringstilladelsen. I henhold til artikel 22a, stk. 1, litra b), i direktiv 2001/83/EF og artikel 10a, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 726/2004 kan informationer efter tilladelse til markedsføring endvidere kræve væsentlige ændringer af tidligere virkningsundersøgelser og nødvendiggøre yderligere konfirmatoriske data om virkning, mens markedsføringstilladelsen bevares. I begge situationer kan de nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur og Kommissionen (»de kompetente myndigheder«) pålægge indehaveren af en markedsføringstilladelse at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring.
(3)
Forpligtelsen til at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring bør afhjælpe visse velbegrundede videnskabelige bekymringer, som kan få direkte betydning for bevarelse af markedsføringstilladelsen. Den bør ikke anvendes som begrundelse for forhastet udstedelse af en markedsføringstilladelse. I henhold til artikel 22a, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF og artikel 10a, stk. 1, i forordning (EF) nr. 726/2004 skal forpligtelsen til at gennemføre en sådan undersøgelse begrundes sag for sag under hensyntagen til et lægemiddels egenskaber og de tilgængelige data. Undersøgelsen bør give de kompetente myndigheder og indehaveren af en markedsføringstilladelse de informationer, som er nødvendige enten for at supplere den oprindelige dokumentation eller for at kontrollere, om markedsføringstilladelsen bør bevares som udstedt, ændres, suspenderes eller tilbagekaldes på grundlag af nye data, som fremkommer ved undersøgelsen.
(4)
Ved artikel 22b i direktiv 2001/83/EF og artikel 10b i forordning (EF) nr. 726/2004 tillægges Kommissionen beføjelse til at fastlægge de situationer, hvor virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring kan være påkrævet. Af hensyn til gennemsigtigheden og retssikkerheden og i lyset af udviklingen i den videnskabelige viden bør der opstilles en liste over specifikke situationer og de omstændigheder, der kan tages i betragtning.
(5)
På forskellige behandlingsområder er surrogateffektmål, f.eks. biomarkører eller indskrumpning af tumorer i onkologi, i forbindelse med eksplorative eller konfirmatoriske kliniske undersøgelser blevet anvendt som et redskab til at definere lægemidlers virkning. For at underbygge den vurdering, der er baseret på disse surrogateffektmål, kan det i fasen efter tilladelse til markedsføring være relevant at generere yderligere data om virkning for at kontrollere interventionens virkning på kliniske resultater eller sygdomsforløb. Det kan også være nødvendigt at kontrollere, om de samlede overlevelsesdata i fasen efter tilladelse til markedsføring ikke harmonerer med eller bekræfter surrogateffektmålets resultat.
(6)
Nogle lægemidler anvendes eventuelt regelmæssigt i kombination med andre lægemidler. Selv om ansøgere om markedsføringstilladelser forventes at tage højde for virkningerne af sådanne kombinationer i kliniske undersøgelser, er det ofte hverken påkrævet eller hensigtsmæssigt at gennemføre en udtømmende undersøgelse af alle mulige kombinationer, som er omfattet af markedsføringstilladelsen generelt, før tilladelse til markedsføring. Den videnskabelige vurdering kan i stedet til dels baseres på ekstrapolering af eksisterende data. I nogle tilfælde kan det være relevant at indhente yderligere klinisk dokumentation efter tilladelse til markedsføring om visse specifikke kombinationer, hvis sådanne undersøgelser kan afklare en usikkerhed, som der ikke allerede er taget højde for. Det gælder navnlig, hvis sådanne kombinationer anvendes eller forventes anvendt i den daglige medicinske praksis.
(7)
Det kan i forbindelse med de centrale kliniske undersøgelser, som gennemføres forud for udstedelse af markedsføringstilladelse, være vanskeligt at samle solide repræsentanter for alle de forskellige delpopulationer, som lægemidlet gives til. Det udelukker ikke nødvendigvis et samlet positivt forhold mellem fordele og risici på tidspunktet for tilladelsen. For visse specifikke delpopulationer, i forbindelse med hvilke der er givet udtryk for usikkerhed med hensyn til fordele, kan det dog blive nødvendigt med yderligere underbygning af dokumentationen for virkning med særligt målrettede kliniske undersøgelser i fasen efter tilladelse til markedsføring.
(8)
Under normale omstændigheder er der ikke som led i overvågningen efter tilladelse til markedsføring et ufravigeligt krav om langsigtet opfølgning af lægemidlers virkning, selv ikke for lægemidler godkendt til kroniske sygdomme. I mange tilfælde forsvinder virkningerne af et lægemiddel med tiden, og en ny definition af terapien er påkrævet. Det ændrer dog ikke nødvendigvis forholdet mellem lægemidlets fordele og risici og vurderingen af den fordelagtige virkning indtil det givne tidspunkt. Under særlige omstændigheder bør undersøgelser efter tilladelse til markedsføring, hvis en eventuel mangel på virkning på lang sigt kan give anledning til bekymring om opretholdelse af et positivt forhold mellem interventionens fordele og risici, være påkrævet. Det kunne være tilfældet i forbindelse med innovative terapier, hvor interventioner forventes at ændre sygdomsforløbet.
(9)
Under særlige omstændigheder kan der, hvis det er klart dokumenteret, at de fordele ved et lægemiddel, som er påvist ved randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser, påvirkes væsentligt af de reelle brugsvilkår, eller hvis den specifikke videnskabelige bekymring bedst kan undersøges ved at få adgang til data indsamlet i den daglige medicinske praksis, anmodes om undersøgelser af den daglige medicinske praksis. Endvidere er det ikke altid muligt at gennemføre undersøgelser af vacciners beskyttelsesvirkning. Alternativt kan skøn af effektiviteten fra prospektive undersøgelser gennemført under vaccinationskampagner efter tilladelse til markedsføring anvendes til at indhente yderligere viden om vaccinens evne til at give beskyttelse på kort eller lang sigt.
(10)
Der kan under et godkendt lægemiddels livscyklus opstå en væsentlig ændring i tilgangsnormen i forbindelse med diagnosticering, behandling eller forebyggelse af en sygdom, hvilket gør det nødvendigt at genåbne drøftelser om det fastsatte forhold mellem lægemidlets fordele og risici. EU-Domstolen har truffet afgørelse om, at ændret enstemmighed i medicinske kredse om hensigtsmæssige kriterier for vurdering af et lægemiddels terapeutiske virkning kan udgøre konkrete, objektive faktorer, der kan danne grundlag for en konklusion om en negativ vurdering af forholdet mellem fordele og risici i forbindelse med det pågældende lægemiddel (3). Det kan derfor være nødvendigt at forelægge ny dokumentation om lægemidlets virkning for at opretholde en positiv vurdering af forholdet mellem fordele og risici. Det kan på samme måde overvejes at gennemføre yderligere undersøgelser, hvis en bedre forståelse af sygdommen eller af et lægemiddels farmakologi har sat spørgsmål ved de kriterier, der blev lagt til grund for fastsættelsen af lægemidlets virkning på det tidspunkt, hvor markedsføringstilladelsen blev udstedt.
(11)
For at tilvejebringe meningsfyldte data er det nødvendigt at sikre, at virkningsundersøgelser efter tilladelse til markedsføring er udformet således, at de kan besvare det videnskabelige spørgsmål, de er beregnet til at tackle.
(12)
Kompetente myndigheder kan stille krav om at sikre eller bekræfte et humanmedicinsk lægemiddels virkning i forbindelse med en betinget markedsføringstilladelse og/eller en markedsføringstilladelse, som er udstedt under særlige omstændigheder, eller som følge af en indbringelsesprocedeure indledt i henhold til artikel 31 og artikel 107i i direktiv 2001/83/EF eller artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004. Endvidere skal indehavere af en markedsføringstilladelse for et lægemiddel til avanceret terapi eller et lægemiddel til pædiatrisk brug muligvis overholde visse foranstaltninger for at sikre opfølgning af lægemidlets virkning. Derfor er det nødvendigt at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring. Behovet for en sådan undersøgelse bør vurderes i forbindelse med de pågældende procedurer og uafhængigt af de specifikke situationer og omstændigheder, der er nærmere beskrevet i denne forordning -
VEDTAGET DENNE FORORDNING:
Artikel 1
1. De nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur eller Kommissionen kan kræve, at indehaveren af en markedsføringstilladelse gennemfører en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring, jf. artikel 21a, litra f), artikel 22a, stk. 1, litra b), i direktiv 2001/83/EF og artikel 9, stk. 4, litra cc), og artikel 10a, stk. 1, litra b), i forordning (EF) nr. 726/2004
a)
hvis der er bekymring om visse aspekter af lægemidlets virkning, og denne kun kan afhjælpes, efter at lægemidlet er markedsført
b)
hvis forståelsen af sygdommen, den kliniske metodologi eller lægemidlets reelle brugsvilkår viser, at tidligere virkningsvurderinger eventuelt skal ændres væsentligt.
2. De nationale kompetente myndigheder, Det Europæiske Lægemiddelagentur eller Kommissionen anvender kun stk. 1, hvis en eller flere af følgende situationer opstår:
a)
en første virkningsundersøgelse baseret på surrogateffektmål kræver kontrol af interventionens virkning på kliniske resultater eller sygdomsforløb eller bekræftelse af tidligere forudsætninger om virkning
b)
i forbindelse med lægemidler, som anvendes i kombination med andre lægemidler, behov for yderligere data om virkning for at afklare uvished, som der ikke blev taget højde for, da lægemidlet blev godkendt
c)
uvished vedrørende et lægemiddels virkning i visse subpopulationer, som ikke kunne afhjælpes forud for markedsføringstilladelsen, og som kræver yderligere klinisk dokumentation
d)
eventuel mangel på virkning på lang sigt, som giver anledning til bekymring om opretholdelse af et positivt forhold mellem lægemidlets fordele og risici
e)
fordele ved et lægemiddel påvist ved kliniske undersøgelser påvirkes væsentligt af lægemidlets reelle brugsvilkår, eller, i forbindelse med vacciner, undersøgelser af beskyttelsesvirkningen har ikke været mulige
f)
en ændring i forståelsen af tilgangsnormen i forbindelse med en sygdom eller et lægemiddels farmakologi, som kræver yderligere dokumentation for virkningen
g)
nye konkrete og objektive videnskabelige faktorer, som kan føre til den konklusion, at tidligere virkningsvurderinger eventuelt skal ændres væsentligt.
3. De situationer, der er omhandlet i stk. 1 og 2, berører ikke den forpligtelse, der pålægges indehaveren af en markedsføringstilladelse til at gennemføre en virkningsundersøgelse efter tilladelse til markedsføring i følgende situationer:
a)
en betinget markedsføringstilladelse udstedt i henhold til artikel 14, stk. 7, i forordning (EF) nr. 726/2004
b)
en markedsføringstilladelse udstedt under særlige omstændigheder og på visse betingelser i henhold til artikel 14, stk. 8, i forordning (EF) nr. 726/2004 eller artikel 22 i direktiv 2001/83/EF
c)
en markedsføringstilladelse udstedt for et lægemiddel til avanceret terapi i henhold til artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 (4)
d)
pædiatrisk brug af et lægemiddel i henhold til artikel 34, stk. 2, i Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 (5)
e)
en indbringelsesprocedeure indledt i henhold til artikel 31 eller artikel 107i i direktiv 2001/83/EF eller artikel 20 i forordning (EF) nr. 726/2004.
Artikel 2
Denne forordning træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.
Denne forordning er bindende i alle enkeltheder og gælder umiddelbart i hver medlemsstat.
Udfærdiget i Bruxelles, den 3 februar 2014.
NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.