NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 357/2014
ze dne 3. února 2014,
kterým se doplňuje směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004, pokud jde situace, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na článek 22b uvedené směrnice,
s ohledem na nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky (2), a zejména na článek 10b uvedeného nařízení,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Rozhodnutí o registraci léčivých přípravků by se měla zakládat na objektivních kritériích jakosti, bezpečnosti a účinnosti dotčeného léčivého přípravku, která zajistí, aby byly na trh uváděny a pacientům podávány pouze vysoce kvalitní léčivé přípravky. V důsledku toho musí být nové léčivé přípravky před registrací podrobeny rozsáhlým studiím, včetně klinických zkoušek účinnosti.
(2)
Podle čl. 21a písm. f) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) nařízení (ES) č. 726/2004 může být nezbytné ve zvláštních situacích doplnit údaje dostupné v době registrace dodatečnými informacemi o účinnosti léčivého přípravku s cílem vyřešit pochybnosti, které nemohly být odstraněny před udělením registrace. Navíc podle čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004 mohou poregistrační informace vyžadovat podstatnou revizi předchozích hodnocení účinnosti a další potvrzující údaje o účinnosti, zatímco registrace zůstává zachována. V obou případech mohou příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky a Komise (dále jen „příslušné orgány“) uložit držiteli rozhodnutí o registraci povinnost provést poregistrační studii účinnosti.
(3)
Povinnost provést poregistrační studii účinnosti by měla sloužit k řešení určitých vědecky podložených obav, které by mohly mít přímý vliv na zachování registrace. Neměla by se využívat jako záminka k předčasnému udělení registrace. Podle čl. 22a odst. 1 směrnice 2001/83/ES a čl. 10a odst. 1 nařízení (ES) č. 726/2004 by povinnost provést tuto studii měla být v každém jednotlivém případě odůvodněna s přihlédnutím k vlastnostem léčivého přípravku a k dostupným údajům. Studie by měla poskytnout příslušným orgánům a držiteli rozhodnutí o registraci informace nezbytné k tomu, aby bylo možné buď doplnit původní důkazy, nebo ověřit, zda by registrace měla být zachována v takové podobě, v jaké byla udělena, nebo zda by měla být změněna, pozastavena nebo zrušena na základě nových údajů vyplývajících ze studie.
(4)
Ustanovení článku 22b směrnice 2001/83/ES a článku 10b nařízení (ES) č. 726/2004 zmocňuje Komisi k určení situací, kdy mohou být vyžadovány poregistrační studie účinnosti. V zájmu transparentnosti a právní jistoty a s přihlédnutím k novým vědeckým poznatkům je vhodné vytvořit seznam zvláštních situací a okolností, které mohou přicházet v úvahu.
(5)
V různých terapeutických oblastech byly použity zástupné parametry, jako jsou biomarkery nebo smršťování nádoru v onkologii, jakožto nástroj pro určení účinnosti léčivých přípravků v průzkumných nebo potvrzujících klinických studiích. Na podporu posouzení založeného na uvedených parametrech může být důležité generovat další údaje o účinnosti v poregistrační fázi, aby se ověřil dopad intervence na klinický výsledek nebo na průběh onemocnění. Může být rovněž nezbytné ověřit, zda údaje o míře přežití v poregistrační fázi jsou celkově v rozporu s výsledkem zástupného parametru, nebo zda jej potvrzují.
(6)
Některé léčivé přípravky mohou být pravidelně používány v kombinaci s jinými léčivými přípravky. Očekává se sice, že žadatel o registraci pojedná o účincích takových kombinací v klinických studiích, ale často není povinné ani vhodné zkoumat před registrací vyčerpávajícím způsobem veškeré možné kombinace, na něž se registrace obecně vztahuje. Místo toho může být vědecké hodnocení založeno zčásti na extrapolaci již existujících údajů. V určitých případech může být důležité získat po registraci další klinické důkazy pro některé specifické kombinace, pokud by takové studie mohly objasnit nejistoty, které ještě nebyly rozptýleny. To platí zejména v případech, kdy se takové kombinace používají, nebo se předpokládá, že budou používány v každodenní lékařské praxi.
(7)
U pilotních klinických studií provedených před udělením registrace může být obtížné pokrýt dostatečně reprezentativním způsobem všechny různé dílčí populace, kterým je léčivý přípravek podáván. Tím se nutně nevylučuje celkově pozitivní poměr prospěchu a rizika v době registrace. Avšak u některých konkrétních dílčích populací, u nichž vznikla nejistota ohledně prospěchu, může být nutné důkazy o účinnosti více podložit, a sice specificky zaměřenými klinickými studiemi v poregistrační fázi.
(8)
Za běžných okolností neexistuje žádný závazný požadavek na dlouhodobé sledování účinnosti léčivých přípravků jako součást poregistračního dozoru, a to ani u léčivých přípravků registrovaných pro chronická onemocnění. V mnoha případech ztrácí léčivý přípravek v průběhu času svou účinnost, což vyžaduje novou definici léčby. To však nemusí nutně ohrozit poměr prospěchu a rizika léčivého přípravku a hodnocení příznivého účinku, který se projevoval až do uvedeného okamžiku. Ve výjimečných případech by se měly poregistrační studie vyžadovat tehdy, kdy by potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu mohla zpochybnit zachování poměru prospěchu a rizika intervence. To by se mohlo týkat inovativních způsobů léčby, u nichž se předpokládá, že intervence změní průběh onemocnění.
(9)
Ve výjimečných situacích by studie mohly být vyžadovány v každodenní lékařské praxi, pokud existují jasné důkazy, že prospěch léčivého přípravku prokázaný v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích je výrazně ovlivněn reálnými podmínkami použití, nebo v případě, že konkrétní vědecky podloženou obavu lze nejlépe prozkoumat prostřednictvím přístupu k údajům shromažďovaným v každodenní lékařské praxi. Kromě toho nelze vždy provést ochranné studie účinnosti očkovacích látek. Případně by bylo možné použít odhady účinnosti z výhledových studií provedených během očkovacích kampaní po registraci, aby byly získány další poznatky o schopnosti očkovací látky propůjčovat ochranu v krátkodobém nebo dlouhodobém horizontu.
(10)
Během životního cyklu registrovaného léčivého přípravku může nastat významná změna v úrovni péče s ohledem na diagnózu, léčbu nebo prevenci nemoci, což vede k nutnosti znovu zahájit diskusi o stanoveném poměru prospěchu a rizika daného léčivého přípravku. Evropský soudní dvůr rozhodl, že změna konsensu mezi lékaři ohledně vhodných kritérií posouzení léčebné účinnosti léčivého přípravku může představovat konkrétní a objektivní faktory, které mohou sloužit jako základ pro negativní hodnocení prospěchu a rizika daného přípravku (3). Proto může vyvstat potřeba poskytnout nové důkazy o účinnosti léčivého přípravku, aby zůstalo zachováno příznivé hodnocení prospěchu a rizika. Obdobně platí, že pokud lepší poznatky o onemocnění nebo o farmakologii léčivého přípravku zpochybní kritéria, která byla použita ke stanovení účinnosti léčivého přípravku v době udělení registrace, mohou být zváženy dodatečné studie.
(11)
Aby bylo možné získat spolehlivé údaje, musí být poregistrační studie účinnosti koncipována tak, aby mohla zodpovědět vědecké otázky, které má studie objasnit.
(12)
Příslušné orgány mohou uložit povinnost zajistit nebo potvrdit účinnost humánního léčivého přípravku v souvislosti s podmínečnou registrací a/nebo registrací, která byla udělena s výhradou výjimečných okolností, nebo v důsledku postupu zahájeného podle článků 31 a 107i směrnice 2001/83/ES nebo podle článku 20 nařízení (ES) č. 726/2004. Kromě toho mohou být držitelé rozhodnutí o registraci pro léčivý přípravek pro moderní terapii nebo pro léčivý přípravek pro pediatrické použití nuceni zajistit soulad s některými opatřeními k zajištění sledování účinnosti. V důsledku toho je nezbytné provést poregistrační studii účinnosti. Potřebnost takové studie by se měla posuzovat v souvislosti s uvedenými postupy a nezávisle na zvláštních situacích a okolnostech uvedených v tomto nařízení,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
1. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise mohou vyžadovat, aby držitel rozhodnutí o registraci provedl poregistrační studii účinnosti v souladu s čl. 21a písm. f) a čl. 22a odst. 1 písm. b) směrnice 2001/83/ES a čl. 9 odst. 4 písm. cc) a čl. 10a odst. 1 písm. b) nařízení (ES) č. 726/2004:
a)
pokud byly zjištěny pochybnosti týkající se některých aspektů účinnosti léčivého přípravku a lze je odstranit pouze po uvedení tohoto léčivého přípravku na trh;
b)
pokud poznatky o určité chorobě, klinické metodologii nebo použití léčivého přípravku v reálných podmínkách naznačují, že může být třeba podstatně revidovat předchozí hodnocení účinnosti.
2. Příslušné vnitrostátní orgány, Evropská agentura pro léčivé přípravky nebo Komise použijí ustanovení odstavce 1 pouze tehdy, pokud nastane jeden nebo několik z těchto případů:
a)
počáteční posouzení účinnosti, které je založeno na zástupných parametrech, vyžaduje ověření dopadu intervence na klinický výsledek nebo průběh nemoci nebo potvrzení předchozích předpokladů o účinnosti;
b)
v případě léčivých přípravků, které se používají v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je zapotřebí dalších údajů o účinnosti, aby se vyjasnily nejistoty, které nebyly vyřešeny v době, kdy byl léčivý přípravek registrován;
c)
existují nejistoty ohledně účinnosti léčivého přípravku u určitých dílčích populací, které nemohly být odstraněny před registrací a vyžadují další klinické důkazy;
d)
potenciální ztráta účinnosti v dlouhodobém horizontu vzbuzuje obavy, pokud jde o zachování pozitivního poměru prospěchu a rizika léčivého přípravku;
e)
prospěch léčivého přípravku prokázaný v klinických studiích je značně ovlivněn používáním léčivého přípravku v reálných podmínkách nebo, v případě očkovacích látek, nebylo možné provést ochranné studie účinnosti;
f)
změnily se poznatky o úrovni péče v případě onemocnění nebo farmakologie léčivého přípravku, která vyžaduje dodatečné důkazy o jeho účinnosti;
g)
objevily se nové konkrétní a objektivní vědecké faktory, které mohou představovat základ pro zjištění, že předchozí hodnocení účinnosti může být třeba podstatně revidovat.
3. Situacemi uvedenými v odstavcích 1 a 2 není dotčeno uložení povinnosti držiteli rozhodnutí o registraci provést poregistrační studii účinnosti v souvislosti s jakoukoli z těchto situací:
a)
podmínečná registrace udělená v souladu s čl. 14 odst. 7 nařízení (ES) č. 726/2004;
b)
registrace udělená za výjimečných okolností a s výhradou splnění určitých podmínek v souladu s čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 nebo článkem 22 směrnice 2001/83/ES;
c)
registrace udělená pro léčivý přípravek pro moderní terapii podle článku 14 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (4);
d)
pediatrické použití léčivého přípravku podle čl. 34 odst. 2 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (5);
e)
postup zahájený v souladu s články 31 nebo 107i směrnice 2001/83/ES nebo s článkem 20 nařízení (ES) č. 726/2004.
Článek 2
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 3. února 2014.
REGULAMENTUL DELEGAT (UE) NR. 357/2014 al Comisiei
din 3 februarie 2014
de completare a Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului și a Regulamentului (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului în ceea ce privește situațiile în care pot fi solicitate studii de eficacitate post-autorizare
(Text cu relevanță pentru SEE)
COMISIA EUROPEANĂ,
având în vedere Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene,
având în vedere Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (1), în special articolul 22b,
având în vedere Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente (2), în special articolul 10b,
întrucât:
(1)
Deciziile privind acordarea de autorizații pentru medicamente ar trebui să fie luate pe baza criteriilor obiective referitoare la calitatea, siguranța și eficacitatea medicamentului în cauză, pentru a se garanta că numai medicamentele de înaltă calitate sunt introduse pe piață și administrate pacienților. În consecință, medicamentele noi trebuie să fie supuse unor studii aprofundate, inclusiv unor teste de eficacitate clinică, înainte de a fi autorizate.
(2)
În conformitate cu articolul 21a litera (f) din Directiva 2001/83/CE și cu articolul 9 alineatul (4) litera (cc) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, în anumite situații poate fi necesar să se completeze datele disponibile la momentul autorizării cu informații suplimentare privind eficacitatea unui medicament, pentru a răspunde preocupărilor care nu au putut fi soluționate înainte de acordarea autorizației de introducere pe piață. În plus, în conformitate cu articolul 22a alineatul (1) litera (b) din Directiva 2001/83/CE și cu articolul 10a alineatul (1) litera (b) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, informațiile obținute după autorizare pot justifica o revizuire semnificativă a evaluărilor anterioare a eficacității și pot necesita date de confirmare suplimentare privind eficacitatea, în timp ce autorizația de introducere pe piață este menținută. În ambele situații, autoritățile naționale competente, Agenția Europeană pentru Medicamente și Comisia (denumite în continuare „autoritățile competente”) pot obliga titularul autorizației de introducere pe piață să efectueze un studiu de eficacitate post-autorizare.
(3)
Obligația de a efectua un studiu de eficacitate post-autorizare ar trebui să răspundă anumitor preocupări științifice justificate în mod corespunzător, care ar putea avea un impact direct asupra menținerii autorizației de introducere pe piață. Aceasta nu ar trebui să fie utilizată drept justificare pentru acordarea prematură a unei autorizații de introducere pe piață. În conformitate cu articolul 22a alineatul (1) din Directiva 2001/83/CE și cu articolul 10a alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, obligația de a efectua un astfel de studiu ar trebui să fie justificată de la caz la caz, ținând seama de proprietățile unui medicament, precum și de datele disponibile. Studiul ar trebui să ofere autorităților competente și titularului autorizației de introducere pe piață informațiile necesare pentru a completa dovezile inițiale sau pentru a verifica dacă autorizația de introducere pe piață ar trebui menținută așa cum a fost acordată, modificată, suspendată sau revocată pe baza noilor date care rezultă din studiu.
(4)
Articolul 22b din Directiva 2001/83/CE și articolul 10b din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 autorizează Comisia să precizeze situațiile în care pot fi solicitate studii de eficacitate post-autorizare. Din motive de transparență și de securitate juridică și având în vedere evoluțiile înregistrate în domeniul cunoștințelor științifice, este necesar să se întocmească o listă a situațiilor specifice și a circumstanțelor care ar putea fi luate în considerare.
(5)
În diverse domenii terapeutice, parametri-surogat, precum biomarkerii sau reducerea dimensiunii unei tumori în oncologie, au fost utilizați drept instrument pentru a determina eficacitatea medicamentelor în studii clinice de explorare sau de confirmare. Pentru a realiza evaluarea pe baza acestor parametri, poate fi pertinent să se genereze date suplimentare privind eficacitatea în faza post-autorizare, în scopul verificării impactului intervenției asupra rezultatului clinic sau a evoluției bolii. De asemenea, poate fi necesar să se verifice dacă datele privind supraviețuirea generală în faza post-autorizare sunt în discordanță cu rezultatul obținut pe baza parametrului-surogat sau dacă îl confirmă.
(6)
Anumite medicamente pot fi utilizate în mod regulat în combinație cu alte medicamente. Deși este de așteptat ca solicitantul unei autorizații de introducere pe piață să evalueze efectele unor astfel de combinații prin intermediul studiilor clinice, adesea nu este nici necesar, nici adecvat să se studieze înainte de autorizare, în mod exhaustiv, de o manieră generală, toate combinațiile posibile vizate de autorizația de introducere pe piață. În schimb, evaluarea științifică se poate baza parțial pe extrapolarea datelor existente. În anumite cazuri, poate fi pertinent să se obțină, după autorizare, dovezi clinice suplimentare pentru anumite combinații specifice, în cazul în care astfel de studii ar putea clarifica o incertitudine care nu a fost încă abordată. Acest lucru este valabil mai ales în cazul în care astfel de combinații sunt utilizate sau se preconizează că vor fi utilizate în practica medicală de zi cu zi.
(7)
Poate fi dificil ca în studiile clinice pivot efectuate înainte de acordarea autorizației de introducere pe piață să se colecteze date solide și reprezentative cu privire la toate subpopulațiile diferite cărora le poate fi administrat medicamentul. Acest lucru nu exclude neapărat posibilitatea ca raportul riscuri-beneficii global să fie pozitiv la momentul autorizării. Cu toate acestea, pentru anumite subpopulații specifice cu privire la care au fost exprimate incertitudini în ceea ce privește beneficiile, poate fi necesar să se obțină dovezi suplimentare care să susțină eficacitatea, prin intermediul unor studii clinice direcționate în mod specific și efectuate în faza post-autorizare.
(8)
În circumstanțe normale, monitorizarea pe termen lung a eficacității medicamentelor în cadrul supravegherii din faza post-autorizare nu constituie o cerință obligatorie, nici chiar pentru medicamentele autorizate pentru afecțiuni cronice. În multe cazuri, efectele unui medicament se diminuează în timp, ceea ce necesită o revizuire a terapiei. Cu toate acestea, acest lucru nu afectează neapărat raportul riscuri-beneficii al medicamentului și evaluarea efectului benefic obținut până la momentul respectiv. În cazuri excepționale, ar trebui să fie impuse studii post-autorizare atunci când o potențială lipsă de eficacitate pe termen lung ar putea genera motive de îngrijorare cu privire la menținerea unui raport riscuri-beneficii pozitiv al intervenției. Acest lucru ar putea fi valabil în cazul terapiilor inovatoare, în care intervențiile sunt menite să modifice evoluția unei boli.
(9)
În situații excepționale, ar putea fi solicitate studii în practica medicală de zi cu zi în cazurile în care există dovezi clare că beneficiile aduse de un medicament demonstrate în studii clinice controlate randomizate sunt afectate în mod semnificativ de condițiile reale de utilizare sau în cazurile în care o anumită preocupare științifică ar putea fi studiată cel mai bine având acces la datele colectate în practica medicală de zi cu zi. În plus, studiile privind eficacitatea protecției vaccinurilor nu sunt întotdeauna fezabile. În mod alternativ, estimările eficacității rezultate din studii prospective desfășurate în cursul campaniilor de vaccinare după autorizare ar putea fi utilizate pentru a dobândi cunoștințe suplimentare privind capacitatea vaccinului de a conferi protecție pe termen scurt sau lung.
(10)
Pe durata ciclului de viață al unui medicament autorizat, poate avea loc o schimbare semnificativă în ceea ce privește metoda standard de diagnosticare, tratare sau prevenire a unei boli, ceea ce conduce la nevoia de a redeschide discuțiile referitoare la raportul riscuri-beneficii stabilit pentru medicamentul respectiv. Curtea Europeană de Justiție a hotărât că un consens modificat în cadrul comunității medicale în ceea ce privește criteriile corespunzătoare de evaluare a eficacității terapeutice a unui medicament poate constitui un element concret și obiectiv care este posibil să servească drept bază pentru constatarea unui raport riscuri-beneficii negativ pentru produsul respectiv (3). Prin urmare, poate fi necesar să se furnizeze noi dovezi privind eficacitatea medicamentului pentru a menține o evaluare riscuri-beneficii pozitivă. De asemenea, pot fi luate în considerare studii suplimentare în cazul în care o mai bună înțelegere a bolii sau a farmacologiei unui medicament a pus sub semnul întrebării criteriile utilizate pentru a stabili eficacitatea medicamentului la momentul acordării autorizației de introducere pe piață.
(11)
Pentru a obține date semnificative, este necesar să se asigure că un studiu de eficacitate post-autorizare este conceput de așa manieră încât să poată răspunde la problema științifică pe care intenționează să o clarifice.
(12)
Autoritățile competente pot impune obligația de a asigura sau confirma eficacitatea unui medicament de uz uman în cadrul unei autorizații de introducere pe piață condiționate și/sau a unei autorizații de introducere pe piață care a fost acordată în contextul unor circumstanțe excepționale sau ca rezultat al unei proceduri de sesizare inițiate în temeiul articolelor 31 și 107i din Directiva 2001/83/CE sau al articolului 20 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. În plus, este posibil ca titularii unei autorizații de introducere pe piață pentru un medicament reprezentând o terapie avansată sau pentru un medicament de uz pediatric să fie nevoiți să respecte anumite măsuri în scopul de a asigura monitorizarea eficacității. În consecință, este necesar să se efectueze un studiu de eficacitate post-autorizare. Necesitatea unui astfel de studiu ar trebui să fie evaluată în contextul acestor proceduri și independent de situațiile și circumstanțele specifice precizate în prezentul regulament,
ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:
Articolul 1
(1) Autoritățile naționale competente, Agenția Europeană pentru Medicamente sau Comisia pot solicita efectuarea unui studiu de eficacitate post-autorizare de către titularul unei autorizații de introducere pe piață în conformitate cu articolul 21a litera (f) și cu articolul 22a alineatul (1) litera (b) din Directiva 2001/83/CE, precum și cu articolul 9 alineatul (4) litera (cc) și cu articolul 10a alineatul (1) litera (b) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004:
(a)
în cazul în care sunt identificate preocupări legate de anumite aspecte ale eficacității medicamentului, care pot fi remediate numai după introducerea pe piață a medicamentului;
(b)
în cazul în care înțelegerea bolii, metodologia clinică sau utilizarea medicamentului în condiții reale indică faptul că este posibil ca evaluările anterioare ale eficacității să trebuiască să fie revizuite în mod semnificativ.
(2) Autoritățile naționale competente, Agenția Europeană pentru Medicamente sau Comisia aplică alineatul (1) numai în cazul în care apare una sau mai multe dintre următoarele situații:
(a)
o evaluare inițială a eficacității care se bazează pe parametri-surogat și care necesită fie verificarea impactului intervenției asupra rezultatului clinic sau a evoluției bolii, fie confirmarea ipotezelor anterioare privind eficacitatea;
(b)
în cazul medicamentelor care se utilizează în combinație cu alte medicamente, necesitatea unor date suplimentare privind eficacitatea care să clarifice incertitudinile care nu au fost abordate atunci când medicamentul a fost autorizat;
(c)
incertitudini cu privire la eficacitatea unui medicament la anumite subpopulații care nu au putut fi soluționate înainte de acordarea autorizației de introducere pe piață și care necesită dovezi clinice suplimentare;
(d)
o potențială lipsă a eficacității pe termen lung care generează motive de îngrijorare cu privire la menținerea unui raport riscuri-beneficii pozitiv al medicamentului;
(e)
beneficiile unui medicament demonstrate în trialuri clinice sunt afectate în mod semnificativ de utilizarea medicamentului în condiții reale sau, în cazul vaccinurilor, studiile privind eficacitatea protecției nu au fost fezabile;
(f)
o schimbare a înțelegerii în ceea ce privește standardul de practică medicală în cazul unei boli sau farmacologia unui medicament care necesită dovezi suplimentare a eficacității acestuia;
(g)
noi elemente științifice concrete și obiective care pot servi drept bază pentru a concluziona că poate fi necesară revizuirea semnificativă a evaluărilor anterioare ale eficacității.
(3) Situațiile prevăzute la alineatele (1) și (2) nu aduc atingere obligației impuse titularului unei autorizații de introducere pe piață de a efectua un studiu de eficacitate post-autorizare în contextul oricăreia dintre următoarele situații:
(a)
o autorizație de introducere pe piață condiționată acordată în conformitate cu articolul 14 alineatul (7) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004;
(b)
o autorizație de introducere pe piață acordată în circumstanțe excepționale și sub rezerva anumitor condiții, în conformitate cu articolul 14 alineatul (8) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau cu articolul 22 din Directiva 2001/83/CE;
(c)
o autorizație de introducere pe piață acordată pentru un medicament reprezentând o terapie avansată, în conformitate cu articolul 14 din Regulamentul (CE) nr. 1394/2007 al Parlamentului European și al Consiliului (4);
(d)
uzul pediatric al unui medicament, în conformitate cu articolul 34 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Consiliului (5);
(e)
o procedură de sesizare inițiată în conformitate cu articolul 31 sau cu articolul 107i din Directiva 2001/83/CE sau cu articolul 20 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.
Articolul 2
Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
Prezentul regulament este obligatoriu în toate elementele sale și se aplică direct în toate statele membre.
Adoptat la Bruxelles, 3 februarie 2014.