NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
REGULAMENTUL DELEGAT (UE) NR. 1252/2014 AL COMISIEI
din 28 mai 2014
de completare a Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului în ceea ce privește principiile și orientările de bune practici de fabricație pentru substanțele active utilizate în medicamentele de uz uman
(Text cu relevanță pentru SEE)
COMISIA EUROPEANĂ,
având în vedere Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene,
având în vedere Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (1), în special articolul 47 al treilea paragraf,
întrucât:
(1)
Toate substanțele active fabricate în Uniune, inclusiv cele destinate exportului, ar trebui fabricate conform principiilor și orientărilor de bune practici de fabricație pentru substanțe active detaliate în prezent în cadrul orientărilor tehnice privind fabricarea substanțelor active publicate de Comisie. Este necesară stabilirea principiilor și orientărilor de bune practici de fabricație pentru substanțele active într-un act juridic cu caracter obligatoriu.
(2)
Pentru promovarea utilizării unor standarde armonizate la nivel global, principiile și orientările de bune practici de fabricație pentru substanțele active ar trebui stabilite în conformitate cu orientările pentru substanțe active ale Conferinței internaționale pentru armonizarea cerințelor tehnice de înregistrare a produselor farmaceutice de uz uman.
(3)
Ar trebui stabilite principii și orientări de bune practici de fabricație pentru substanțele active în legătură cu toate chestiunile, operațiunile și procesele implicate în determinarea calității substanțelor active, cum ar fi managementul calității, personalul, punctele de lucru și echipamentele, documentația, gestionarea materialelor, producția, controalele de calitate în timpul proceselor, ambalajele, etichetarea, controalele de laborator, returnările, plângerile și retragerile de pe piață, externalizarea și reambalarea. Pentru asigurarea respectării acestor principii și orientări, producătorii de substanțe active ar trebui să aibă obligația de a institui și de a aplica un sistem eficace de management al calității substanțelor respective.
(4)
Personalul care nu respectă condițiile de igienă, care poartă îmbrăcăminte neadecvată sau care practică activități cu potențial de contaminare în zona de producție poate compromite calitatea substanței active. Acest lucru poate fi prevenit prin instituirea unor practici sanitare și de igienă adecvate pentru operațiunile de fabricare efectuate. Practicile respective ar trebui specificate de sistemul de management al calității instituit de producătorul substanței active.
(5)
Pentru asigurarea unei calități adecvate a substanței active, este necesară minimizarea contaminării și a contaminării încrucișate potențiale prin impunerea utilizării instalațiilor, proceselor de producție și recipientelor desemnate, precum și a unor controale adecvate ale potențialelor contaminări.
(6)
Este deosebit de importantă prevenirea contaminării încrucișate la fabricarea substanțelor active nocive pentru sănătatea umană. Contaminarea altor produse cu substanțe active puternic sensibilizante ar putea reprezenta un risc grav pentru sănătatea publică, întrucât expunerea la astfel de substanțe duce adesea la dezvoltarea unor hipersensibilități sau a unor reacții alergice. Din acest motiv, fabricarea acestor substanțe active ar trebui să fie autorizată numai în zone de producție separate. Poate fi, de asemenea, necesară utilizarea unor zone de producție separate pentru fabricarea substanțelor active potențial nocive pentru sănătatea umană din cauza puterii lor imunogene sau a naturii lor infecțioase sau nocive. În cazul acestor substanțe, producătorul ar trebui să realizeze o evaluare a riscurilor pentru sănătatea umană și a necesității unor zone de producție separate.
(7)
Pentru facilitarea urmăririi, identificării și rezolvării potențialelor probleme de calitate, precum și pentru verificarea respectării bunelor practici de fabricație, producătorul ar trebui să păstreze înregistrări scrise detaliate ale tuturor proceselor pe care le execută în legătură cu fabricarea substanțelor active, inclusiv ale abaterilor de la procesele respective.
(8)
Pentru a se asigura că medicamentele respectă standardele de calitate, de siguranță și de eficacitate adecvate și pentru protecția sănătății publice, producătorii unei substanțe active ar trebui să comunice fără întârziere orice modificări care ar putea afecta calitatea substanței active producătorilor de medicamente care utilizează substanța activă respectivă.
(9)
Este necesară instituirea unor proceduri corespunzătoare pentru înregistrarea și investigarea plângerilor legate de calitate și pentru retragerea produselor, în vederea rezolvării rapide a problemelor de calitate și a retragerii rapide de pe piață a substanțelor active care nu respectă standardele de calitate sau care reprezintă un risc pentru sănătatea publică.
(10)
În cazul în care producătorul unei substanțe active încredințează oricare parte a procesului de fabricație unei alte părți, este importantă clarificarea în scris a răspunderii părții respective în ceea ce privește respectarea bunelor practici de fabricație și a măsurilor privind calitatea.
(11)
Este necesară aplicarea bunelor practici de fabricație și în cazul procesului de reambalare și reetichetare, pentru a se evita etichetarea greșită a substanțelor active sau contaminarea acestora în timpul procesului,
ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:
Articolul 1
Domeniul de aplicare
Prezentul regulament stabilește principiile și orientările de bune practici de fabricație pentru substanțele active utilizate în medicamentele de uz uman, inclusiv pentru substanțele active destinate exportului.
Articolul 2
Definiții
În sensul prezentului regulament, se aplică următoarele definiții:
1.
„fabricație” înseamnă orice operațiune totală sau parțială de primire a materialelor, de fabricare, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, control al calității sau diseminare a substanțelor active și toate controalele aferente;
2.
„material de bază pentru substanța activă” înseamnă orice substanță din care se fabrică sau se extrage o substanță activă;
3.
„produs intermediar pentru substanța activă” înseamnă o substanță care a fost obținută în cursul fabricării unei substanțe active și care urmează să fie prelucrată în continuare;
4.
„materie primă” înseamnă orice substanță, reactiv sau solvent destinat utilizării în procesul de fabricare a unei substanțe active și din care nu se fabrică sau nu se extrage în mod direct substanța activă.
Articolul 3
Managementul calității
(1) Producătorii de substanțe active (denumiți în continuare „producătorii”) instituie, documentează și pun în aplicare un sistem eficace de management al calității substanțelor respective pe durata operațiunilor de fabricație pe care le efectuează (denumite în continuare „procesul de fabricație”). Sistemul prevede participarea activă a conducerii și a personalului ocupat în procesul de fabricație.
Sistemul asigură respectarea de către substanțele active a specificațiilor referitoare la calitate și la puritate, conform articolului 12 alineatul (1).
Sistemul cuprinde și managementul riscurilor de calitate.
(2) Producătorul numește o unitate de control al calității care să fie diferită de unitatea de producție și care să răspundă de asigurarea calității și de controlul calității.
(3) Producătorul efectuează audituri interne periodice și adoptă măsurile necesare în urma constatărilor.
Articolul 4
Personalul
(1) Producătorul se asigură că există numărul adecvat de membri ai personalului cu calificările necesare, obținute prin educație, formare sau experiență, care să desfășoare și să supravegheze operațiunile de fabricare a substanțelor active.
(2) Personalul respectă bunele practici sanitare și de igienă în zona de producție. Membrii personalului nu au acces în zona de producție dacă:
(a)
suferă de o boală infecțioasă sau au leziuni deschise sau alte afecțiuni dermatologice pe suprafețe expuse ale corpului, care ar putea afecta calitatea și puritatea substanței active;
(b)
poartă îmbrăcăminte care este în mod vizibil murdară sau nu protejează substanța activă de contaminări potențiale venind de la personal sau nu protejează personalul de expunerea la substanțe active potențial nocive pentru sănătatea umană;
(c)
în momentul intrării în zona de producție, desfășoară activități care ar putea contamina sau compromite în alt mod calitatea substanței active.
Articolul 5
Clădirile și instalațiile
(1) Clădirile și instalațiile utilizate la fabricarea substanțelor active sunt amplasate, proiectate și construite astfel încât să fie adecvate pentru operațiunile cărora le sunt destinate și să faciliteze curățarea și întreținerea, ținând seama de tipul și de etapa de fabricație pentru care sunt utilizate clădirile și instalațiile respective.
Instalațiile și fluxul materialelor și al personalului în interiorul instalațiilor sunt proiectate astfel încât să asigure păstrarea separată și absența contaminării între diferitele substanțe și materiale.
(2) Clădirile sunt întreținute și reparate corespunzător și sunt păstrate în stare de curățenie adecvată.
(3) Substanțele active puternic sensibilizante sunt fabricate în zone de producție separate.
La desfășurarea operațiunilor de producție, producătorul evaluează necesitatea utilizării unor zone de producție separate pentru alte substanțe active potențial nocive pentru sănătatea umană din cauza potenței sau a naturii lor infecțioase sau nocive. Evaluarea stabilește riscul pentru sănătatea umană reprezentat de substanțele active respective ținând seama de potența, de toxicitatea și de infecțiozitatea substanței active, precum și de procedurile existente de minimizare a riscurilor. Evaluarea se documentează în scris.
În cazul în care evaluarea indică un risc pentru sănătatea umană, substanța activă respectivă trebuie fabricată în zone de producție separate.
Articolul 6
Echipamentele
(1) Echipamentele utilizate la fabricarea substanțelor active sunt proiectate, dimensionate și amplasate corespunzător având în vedere utilizarea preconizată, curățarea, întreținerea și, dacă este cazul, igienizarea lor.
Echipamentele sunt construite și exploatate astfel încât suprafețele care vin în contact cu materiile prime, cu materialele de bază pentru substanțele active, cu produsele intermediare pentru substanțele active sau cu substanțele active să nu altereze calitatea materiilor prime, a materialelor de bază pentru substanțele active, a produselor intermediare pentru substanțele active sau a substanțelor active în așa măsură încât acestea să nu mai respecte specificațiile stabilite conform articolului 12 alineatul (1).
(2) Producătorul instituie proceduri scrise pentru curățarea echipamentelor și pentru verificarea ulterioară a adecvării sale pentru utilizarea în procesul de fabricație.
(3) Echipamentele de control, cântărire, măsurare, monitorizare și testare care sunt esențiale pentru asigurarea calității substanței active se calibrează în conformitate cu procedurile scrise și cu calendarul stabilit.
Articolul 7
Documentarea și înregistrările
(1) Producătorul instituie și păstrează un sistem de documentare și proceduri scrise pentru întregul proces de fabricație.
Toate documentele referitoare la procesul de fabricație sunt elaborate, revizuite, aprobate și distribuite conform procedurilor scrise.
Producătorul păstrează înregistrări în legătură cel puțin cu următoarele elemente ale procesului de fabricație:
1.
curățarea și utilizarea echipamentelor;
2.
originile materiilor prime, materialelor de bază pentru substanțele active și produselor intermediare pentru substanțele active;
3.
controalele legate de materiile prime, materialele de bază pentru substanțele active și produsele intermediare pentru substanțele active;
4.
utilizarea materiilor prime, materialelor de bază pentru substanțele active și produselor intermediare pentru substanțele active;
5.
etichetarea substanțelor active și a materialelor de ambalare;
6.
instrucțiunile de producție principale;
7.
producția și controlul loturilor;
8.
controalele de laborator.
Emiterea, revizuirea, înlocuirea și retragerea documentelor referitoare la procesul de fabricație se controlează și se păstrează înregistrări privind revizuirea, înlocuirea și retragerea lor.
(2) Toate activitățile legate de calitate desfășurate în timpul procesului de fabricație se înregistrează în momentul în care au loc. Orice abatere de la procedurile scrise menționate la articolul 7 alineatul (1) se documentează și se explică. Abaterile care afectează calitatea substanței active sau care împiedică substanța activă să respecte specificațiile menționate la articolul 12 alineatul (1) se investighează, iar investigație și concluziile acesteia se documentează.
(3) După efectuarea operațiunilor de producție și control, producătorul păstrează toate înregistrările privind producția și controalele timp de cel puțin un an după data de expirare a lotului. Pentru orice substanță activă cu date de retestare, producătorul păstrează înregistrările timp de cel puțin trei ani după introducerea pe piață a lotului complet.
Articolul 8
Gestionarea materialelor
(1) Producătorul instituie proceduri scrise în vederea asigurării calității materialelor intrate, proceduri care se referă la următoarele elemente:
1.
recepția;
2.
identificarea;
3.
carantina;
4.
depozitarea;
5.
manipularea;
6.
eșantionarea;
7.
testarea;
8.
aprobarea;
9.
respingerea.
(2) Producătorul instituie un sistem de evaluare a furnizorilor de materiale critice.
Articolul 9
Controlul producției și controalele în timpul proceselor
(1) Operațiunile de producție fac obiectul controalelor în vederea monitorizării și ajustării procesului de producție sau a verificării conformității substanței active cu specificațiile privind calitatea și puritatea de la articolul 12 alineatul (1). Operațiunile de producție critice pentru asigurarea respectării de către substanța activă a specificațiilor de calitate de la articolul 12 alineatul (1) se desfășoară sub supravegherea vizuală a personalului calificat sau se supune unor măsuri de control echivalente.
(2) Cântărirea și măsurarea materiilor prime și a materialelor de bază pentru substanțele active se efectuează cu precizie și în așa fel încât să nu le afecteze adecvarea pentru utilizare.
(3) Operațiunile de producție, inclusiv orice operațiuni efectuate după purificarea produselor intermediare pentru substanța activă sau a substanței active, se efectuează astfel încât să se prevină contaminarea materiilor prime, a materialelor de bază pentru substanțele active, a produselor intermediare pentru substanțele active și a substanțelor active cu alte materiale.
Articolul 10
Ambalarea și etichetarea
(1) Recipientele oferă protecție adecvată împotriva deteriorării sau contaminării substanței active din momentul în care substanța activă este ambalată până în momentul utilizării sale la fabricarea medicamentelor.
(2) Depozitarea, tipărirea și utilizarea etichetelor substanțelor active sunt operațiuni care se controlează. Etichetele cuprind informațiile necesare pentru asigurarea calității substanței active.
Articolul 11
Introducerea pe piață
O substanță activă se introduce pe piață numai după ce a fost livrată pentru vânzare de către unitatea de control al calității.
Articolul 12
Controalele de laborator
(1) Producătorul stabilește specificații privind calitatea și puritatea pentru substanțele active pe care le fabrică, precum și pentru materiile prime, materialele de bază pentru substanțele active și produsele intermediare pentru substanțele active utilizare în cadrul procesului de producție.
(2) Se efectuează teste de laborator pentru verificarea respectării specificațiilor menționate la alineatul (1).
Producătorul emite certificate de analiză pentru fiecare lot de substanțe active la cererea:
(a)
autorităților competente dintr-un stat membru;
(b)
producătorilor de substanțe active cărora li se furnizează, în mod direct sau indirect, substanța activă respectivă în vederea prelucrării ulterioare, a ambalării, a reambalării, a etichetării sau a reetichetării substanței active;
(c)
distribuitorilor și comisionarilor de substanțe active;
(d)
producătorilor de medicamente cărora le furnizează în mod direct sau indirect substanța activă respectivă.
(3) Producătorul monitorizează stabilitatea substanței active prin studii privind stabilitatea. Datele de expirare sau de retestare a substanțelor active se stabilesc pe baza unei evaluări a datelor derivate din studiile privind stabilitatea. Se păstrează eșantioane identificate în mod corespunzător din substanța activă, conform unui plan de eșantionare stabilit pe baza perioadei de valabilitate a substanței active.
Articolul 13
Validarea
Producătorul instituie și pune în aplicare o politică de validare pentru procesele și procedurile care sunt critice pentru asigurarea respectării de către substanța activă a specificațiilor privind calitatea și puritatea stabilite conform articolului 12 alineatul (1).
Articolul 14
Controlul schimbărilor
(1) Înainte de introducerea oricărei schimbări a procesului de fabricație, producătorul evaluează impactul potențial asupra calității substanței active a schimbării respective care ar putea afecta producția și controlul substanței active.
(2) Schimbările aduse procesului de fabricație care ar putea avea un efect negativ asupra calității substanței active nu se pun în aplicare.
(3) Producătorul unei substanțe active notifică fără întârziere producătorilor de medicamente cărora le furnizează substanța activă respectivă orice schimbare adusă procesului de fabricație care ar putea avea un efect asupra calității substanței active.
Articolul 15
Respingerea și returnările
(1) Loturile de substanțe active și de produse intermediare pentru substanțele active care nu respectă specificațiile stabilite conform articolului 12 alineatul (1) se resping, se etichetează ca atare și se plasează în carantină.
(2) Producătorul care reprelucrează sau reprocesează loturi respinse dintr-o substanță activă care nu respectă specificațiile sau care recuperează materii prime și solvenți în vederea reutilizării în procesul de fabricație urmează procedurile stabilite conform articolului 7 alineatul (1) și efectuează controalele corespunzătoare pentru a se asigura că:
(a)
substanța activă reprelucrată sau reprocesată respectă specificațiile privind calitatea conform articolului 12 alineatul (1);
(b)
materiile prime sau solvenții recuperați sunt adecvați pentru utilizarea preconizată în cadrul procesului de fabricație.
(3) Substanțele active returnate se identifică ca atare și se plasează în carantină.
Articolul 16
Plângerile și retragerile de pe piață
(1) Producătorul înregistrează și investighează toate plângerile referitoare la calitate.
(2) Producătorul instituie proceduri de retragere de pe piață a substanțelor active.
(3) În eventualitatea retragerii unei substanțe active care reprezintă un risc grav pentru sănătatea publică, producătorul informează în acest sens fără întârziere autoritățile competente.
Articolul 17
Fabricarea în baza unui contract
(1) O operațiune de fabricare sau o operațiune legată de aceasta care urmează să fie desfășurată de o terță parte (denumită în continuare „producător contractant”) în numele producătorului unei substanțe active face obiectul unui contract scris.
Contractul definește cu claritate responsabilitățile producătorului contractant în ceea ce privește bunele practici de fabricație.
(2) Producătorul substanței active verifică faptul că operațiunile desfășurate de producătorul contractant respectă bunele practici de fabricație.
(3) O operațiune de fabricare sau o operațiune legată de aceasta care a fost încredințată unui producător contractant nu poate fi subcontractată unei alte părți terțe fără consimțământul scris al producătorului substanței active.
Articolul 18
Reambalarea
În cazul în care substanța activă este reambalată de către producător într-un recipient care este diferit de recipientul original în ceea ce privește volumul, materialul din care este fabricat sau opacitatea la lumină, producătorul efectuează studii privind stabilitatea asupra substanței active și îi atribuie o dată de expirare sau de retestare pe baza studiilor respective.
Articolul 19
Intrarea în vigoare
Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
Se aplică de la 25 mai 2014.
Prezentul regulament este obligatoriu în toate elementele sale și se aplică direct în toate statele membre.
Adoptat la Bruxelles, 28 mai 2014.