NAŘÍZENÍ EVROPSKÉHO PARLAMENTU A RADY (EU) č. 536/2014
ze dne 16. dubna 2014
o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÝ PARLAMENT A RADA EVROPSKÉ UNIE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie, a zejména na článek 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) této smlouvy,
s ohledem na návrh Evropské komise,
po postoupení návrhu legislativního aktu vnitrostátním parlamentům,
s ohledem na stanovisko Evropského hospodářského a sociálního výboru (1),
po konzultaci s Výborem regionů,
v souladu s řádným legislativním postupem (2),
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Při klinickém hodnocení by měla být chráněna práva, bezpečnost, důstojnost a kvalita života subjektů hodnocení a získané údaje by měly být spolehlivé a robustní. Zájmy subjektů by měly mít vždy přednost před veškerými jinými zájmy.
(2)
Aby bylo možné provádět nezávislé kontroly toho, zda jsou tyto zásady dodržovány, mělo by klinické hodnocení podléhat předchozímu povolení.
(3)
Měla by být vyjasněna stávající definice klinického hodnocení uvedená ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES (3). Za tímto účelem by měl být pojem „klinické hodnocení“ definován přesněji zavedením širšího pojmu „klinická studie“, přičemž klinické hodnocení by bylo jeho kategorií. Tato kategorie by měla být definována na základě specifických kritérií. Tento přístup řádně zohledňuje mezinárodní pokyny a je v souladu s právními předpisy Unie týkajícími se léčivých přípravků, které jsou založeny na dichotomii mezi „klinickým hodnocením“ a „neintervenční studií“.
(4)
Směrnice 2001/20/ES usiluje o zjednodušení a harmonizaci správních předpisů týkajících se klinických hodnocení v Unii. Zkušenosti však ukazují, že harmonizovaného přístupu k regulaci klinických hodnocení bylo dosaženo pouze částečně. To ztěžuje zejména provádění daného klinického hodnocení v několika členských státech. Vědecký vývoj však naznačuje, že klinická hodnocení se v budoucnosti budou zaměřovat na specifičtější skupiny pacientů, jako jsou podskupiny identifikované prostřednictvím genomických informací. Aby bylo možné do těchto klinických hodnocení zahrnout dostatečný počet pacientů, bude možná nutné zapojit mnoho členských států, nebo všechny. Tyto nové postupy povolování klinických hodnocení by měly podporovat zapojení co možná největšího počtu členských států. Proto by se v zájmu zjednodušení postupů předkládání dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení mělo zamezit vícenásobnému předkládání převážně identických informací, které by mělo být nahrazeno předložením jedné dokumentace k žádosti pro všechny dotčené členské státy prostřednictvím jednotného portálu pro předkládání. Vzhledem k tomu, že klinická hodnocení prováděná v jediném členském státě mají z hlediska evropského klinického výzkumu stejný význam, měla by se dokumentace k žádosti týkající se klinických hodnocení předkládat také prostřednictvím tohoto jednotného portálu.
(5)
Pokud jde o směrnici 2001/20/ES, zkušenosti rovněž ukazují, že právní forma nařízení by byla pro zadavatele a zkoušející výhodná například při klinických hodnoceních, která se provádějí ve více než jednom členském státě, protože by se mohli opírat přímo o jeho ustanovení, ale také při podávání zpráv o bezpečnosti a označení na obalech hodnocených léčivých přípravků. Rozdíly v přístupu mezi jednotlivými členskými státy se proto omezí na minimum.
(6)
Dotčené členské státy by měly při posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení spolupracovat. Tato spolupráce by neměla zahrnovat aspekty, které jsou ze své podstaty vnitrostátní povahy, jako je informovaný souhlas.
(7)
Aby nedocházelo k administrativním zpožděním při zahájení klinického hodnocení, měl by být používaný postup pružný a efektivní, aniž by však byla ohrožena bezpečnost pacientů nebo veřejné zdraví.
(8)
Lhůty pro posouzení dokumentace k žádosti týkající se klinických hodnocení by měly být dostatečné, aby bylo možné dokumentaci posoudit a zároveň zajistit rychlý přístup k novým, inovativním léčbám a zajistit, aby Unie zůstala atraktivním místem pro provádění klinických hodnocení. V této souvislosti zavedla směrnice 2001/20/ES pojem tichého souhlasu. Tento pojem by měl být zachován, aby se zajistilo, že jsou lhůty dodržovány. V případě krize v oblasti veřejného zdraví by členské státy měly mít možnost posoudit a povolit klinické hodnocení rychle. Proto by pro povolení neměly být stanoveny žádné minimální lhůty.
(9)
Měla by být podporována klinická hodnocení zaměřená na vývoj léčivých přípravků pro vzácná onemocnění, jak jsou definována v nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 141/2000 (4), a léčivých přípravků určených pro subjekty hodnocení postižené závažnými invalidizujícími a často život ohrožujícími onemocněními, která postihují nejvýše jednu osobu z 50 000 v Unii (velmi vzácná onemocnění).
(10)
Členské státy by měly účinně posoudit všechny žádosti o klinická hodnocení v rámci daných lhůt. Rychlé, ale důkladné posouzení má mimořádný význam pro klinická hodnocení týkající se zdravotních stavů, které jsou závažné, těžce invalidizující anebo život ohrožující a pro které jsou léčebné možnosti omezené nebo neexistují, stejně jako v případě vzácných a velmi vzácných onemocnění.
(11)
Rizika pro bezpečnost subjektu hodnocení při klinickém hodnocení vyplývají zejména ze dvou zdrojů: hodnoceného léčivého přípravku a intervence. Mnohá klinická hodnocení však v porovnání s běžnou klinickou praxí představují pro bezpečnost subjektu hodnocení pouze minimální dodatečné riziko. Tak tomu je zejména v případě, kdy se na hodnocený léčivý přípravek vztahuje registrace, to jest kdy kvalita, bezpečnost a účinnost již byly posouzeny v průběhu postupu registrace, nebo kdy se uvedený přípravek nepoužívá v souladu s podmínkami registrace, jeho používání je založené na důkazech a podepřeno zveřejněnými vědeckými poznatky ohledně jeho bezpečnosti a účinnosti a intervence v porovnání s běžnou klinickou praxí představuje pro subjekt hodnocení pouze velmi omezené dodatečné riziko. Tato „nízkointervenční klinická hodnocení“ jsou často klíčová pro posouzení standardních způsobů léčby a diagnóz, čímž optimalizují využití léčivých přípravků a přispívají tak k vysoké úrovni veřejného zdraví. Tato klinická hodnocení by měla podléhat méně přísným pravidlům, pokud jde o monitorování, požadavky na obsah základního dokumentu a sledovatelnost hodnocených léčivých přípravků. V zájmu zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení by však měla podléhat stejnému postupu podávání žádosti jako jakékoli jiné klinické hodnocení. Zveřejněné vědecké poznatky o bezpečnosti a účinnosti hodnoceného léčivého přípravku, který není používán v souladu s podmínkami registrace, by mohly zahrnovat vysoce kvalitní údaje zveřejněné v článcích ve vědeckých časopisech, stejně jako vnitrostátní, regionální nebo institucionální léčebné protokoly, zprávy o posouzení zdravotnických technologií či jiné odpovídající důkazy.
(12)
Doporučením Rady Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (OECD) ze dne 10. prosince 2012, které se týká řádného řízení klinických hodnocení, se pro klinická hodnocení zavedly různé kategorie rizik. Tyto kategorie rizik jsou kompatibilní s kategoriemi klinických hodnocení uvedenými v tomto nařízení, jelikož kategorie A a B(1) podle OECD odpovídají definici nízkointervenčního klinického hodnocení stanovené v tomto nařízení a kategorie B(2) a C podle OECD odpovídají definici klinického hodnocení podle tohoto nařízení.
(13)
Posuzování žádosti o klinické hodnocení by se mělo zabývat zejména předpokládanými přínosy pro léčbu a veřejné zdraví („opodstatnění“) a riziky a obtížemi pro subjekt hodnocení. Pokud jde o opodstatnění, měly by být zohledněny různé aspekty, včetně toho, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování léčivých přípravků a jejich registraci a zda jsou odůvodněna náhradní kritéria, pokud se použijí.
(14)
Není-li v protokolu uvedeno jiné odůvodnění, subjekty účastnící se klinického hodnocení by měly zastupovat ty skupiny obyvatelstva, například podle pohlaví a věku, které budou hodnocený léčivý přípravek v klinickém hodnocení pravděpodobně používat.
(15)
S cílem zlepšit léčbu, která je k dispozici pro zranitelné skupiny osob, jako jsou oslabené nebo starší osoby, osoby s několika chronickými onemocněními a osoby trpící duševními poruchami, by se měly léčivé přípravky, které by mohly být z klinického hlediska velmi důležité, důkladně a vhodným způsobem zkoumat s ohledem na jejich účinek u těchto specifických skupin osob, včetně pokud jde o požadavky spojené s jejich specifickými charakteristickými rysy a ochranou zdraví a kvality života subjektů hodnocení náležejících do těchto skupin.
(16)
Povolovací postup by měl poskytnout možnost prodloužit lhůty pro posouzení s cílem umožnit zadavateli řešit otázky či připomínky vznesené v průběhu posuzování dokumentace. Navíc by se mělo zajistit, že během prodloužení lhůty bude vždy dostatek času pro posouzení předložených doplňujících informací.
(17)
Povolení provádět klinické hodnocení by se mělo zabývat všemi aspekty ochrany subjektu hodnocení a spolehlivostí a robustností údajů. Toto povolení by proto mělo být obsaženo v jediném správním rozhodnutí dotčeného členského státu.
(18)
Mělo by být ponecháno na dotčeném členském státu, aby stanovil příslušný orgán nebo orgány, které se budou na tomto posouzení žádosti provádět klinické hodnocení podílet, a aby zajistil zapojení etických komisí ve lhůtách stanovených v tomto nařízení pro povolování těchto klinických hodnocení. Tato rozhodnutí jsou záležitostí vnitřní organizace každého členského státu. Při stanovování vhodného orgánu nebo orgánů by měly členské státy zajistit zapojení laických osob, zejména pacientů nebo organizací pacientů. Měly by rovněž zajistit, aby byly k dispozici nezbytné odborné znalosti. V souladu s mezinárodními pokyny by mělo být posouzení provedeno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti. Osoby posuzující žádost by měly být nezávislé na zadavateli, místě klinického hodnocení a dotčených zkoušejících a rovněž by neměly být vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům.
(19)
Posuzování žádosti o povolení klinických hodnocení by mělo být provedeno na základě příslušných odborných znalostí. Zvláštní odbornost by se měla vzít v úvahu při posuzování klinických hodnocení zahrnujících subjekty hodnocení v naléhavých situacích, nezletilé, nezpůsobilé subjekty hodnocení, těhotné a kojící ženy a případně další identifikované specifické skupiny obyvatelstva, jako jsou starší lidé nebo lidé trpící vzácnými a velmi vzácnými onemocněními.
(20)
V praxi zadavatelé při předložení úplné žádosti o povolení klinického hodnocení ve všech členských státech, ve kterých bude klinické hodnocení pravděpodobně prováděno, nemají vždy všechny nezbytné informace. Mělo by být umožněno, aby zadavatelé předkládali žádost pouze na základě dokumentů posouzených společně těmi členskými státy, v nichž může být klinické hodnocení provedeno.
(21)
Zadavateli by mělo být umožněno žádost o povolení klinického hodnocení stáhnout. Aby se však zajistilo spolehlivé fungování postupu posuzování, žádost o povolení klinického hodnocení by měla být stažena pouze pro klinické hodnocení jako celek. Zadavatelé by měli mít po stažení žádosti možnost předložit novou žádost o povolení klinického hodnocení.
(22)
V praxi mohou mít zadavatelé zájem klinické hodnocení po jeho počátečním povolení rozšířit na další členské státy, aby dosáhli cílů v oblasti náboru nebo z jiných důvodů. Je třeba vytvořit schvalovací mechanismus pro takové rozšíření a zároveň zamezit opětovnému posuzování žádosti všemi dotčenými členskými státy, kterých se týkalo počáteční povolení klinického hodnocení.
(23)
Klinická hodnocení jsou obvykle poté, co byla povolena, předmětem mnoha změn. Tyto změny mohou souviset s prováděním, uspořádáním, metodikou, hodnoceným nebo pomocným léčivým přípravkem nebo se zkoušejícím či místem klinického hodnocení. Pokud tyto změny mají zásadní dopad na bezpečnost nebo práva subjektu hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, měl by se na ně vztahovat povolovací postup podobný počátečnímu povolovacímu postupu.
(24)
Obsah dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení by měl být harmonizován, aby se zajistilo, že všechny členské státy budou mít k dispozici stejné informace, a aby se zjednodušil proces předkládání žádostí o klinická hodnocení.
(25)
V zájmu zvýšení transparentnosti v oblasti klinických hodnocení by měly být údaje z klinických hodnocení předloženy pouze na podporu žádosti o klinické hodnocení, pokud bylo toto klinické hodnocení uvedeno ve veřejně přístupné a bezplatné databázi, jež je primárním nebo partnerským registrem či poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové zdravotnické organizace (dále jen „platforma“). Poskytovatelé údajů pro platformu vytvoří a spravují záznamy o klinických hodnoceních takovým způsobem, který je v souladu s požadavky platformy Světové zdravotnické organizace. Zvláštní ustanovení by mělo být stanoveno pro údaje z klinických hodnocení započatých před datem použití tohoto nařízení.
(26)
Mělo by být ponecháno na členských státech, aby určily jazykové požadavky na dokumentaci k žádosti. Aby se zajistilo bezproblémové fungování postupu posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení, měly by členské státy zvážit, že jako jazyk pro dokumentaci, která není určena subjektu hodnocení, přijmou všeobecně srozumitelný jazyk v oblasti lékařství.
(27)
Lidská důstojnost a právo na nedotknutelnost lidské osobnosti jsou uznány v Listině základních práv Evropské unie (dále jen „Listina“). Tato listina zejména stanoví, že jakýkoli zákrok v oblasti biologie a lékařství nelze provést bez svobodného a informovaného souhlasu dotčené osoby. Směrnice 2001/20/ES obsahovala rozsáhlý soubor pravidel na ochranu subjektů hodnocení. Tato pravidla by měla zůstat zachována. Pokud jde o pravidla týkající se určení zákonně ustanovených zástupců nezpůsobilých a nezletilých osob, ta se v jednotlivých členských státech liší. Proto by mělo být určení zákonně ustanovených zástupců nezpůsobilých a nezletilých osob ponecháno na členských státech. Nezpůsobilé a nezletilé osoby, těhotné ženy a kojící matky vyžadují zvláštní ochranná opatření.
(28)
Za veškerou zdravotní péči poskytnutou subjektu hodnocení, včetně zdravotní péče poskytnuté dalšími zdravotnickými pracovníky, by měl odpovídat náležitě kvalifikovaný lékař nebo případně kvalifikovaný zubní lékař.
(29)
Je vhodné, aby vysoké školy a další výzkumné instituce byly za určitých okolností, které jsou v souladu s platnými právními předpisy o ochraně údajů, schopny shromažďovat údaje z klinických hodnocení, která budou použita pro budoucí vědecký výzkum, například pro výzkumné účely lékařských, přírodních nebo společenských věd. S cílem shromažďovat údaje pro tyto účely je nutné, aby subjekt hodnocení poskytl souhlas k použití svých údajů mimo protokol klinického hodnocení a měl právo tento souhlas kdykoli odvolat. Je také nezbytné, aby výzkumné projekty založené na těchto údajích byly před svým provedením předmětem přezkumů, které jsou vhodné pro výzkum lidských údajů, například z hlediska etických aspektů.
(30)
V souladu s mezinárodními pokyny by měl být informovaný souhlas subjektu hodnocení poskytnut písemně. Není-li subjekt hodnocení schopen vyjádřit se písemně, může být jeho rozhodnutí zaznamenáno vhodnými alternativními prostředky, například pomocí zařízení zaznamenávajících zvuk nebo obraz. Před získáním informovaného souhlasu by měl potenciální subjekt hodnocení obdržet v předchozím pohovoru informace v jazyce, jemuž snadno rozumí. Subjekt hodnocení by měl mít kdykoli možnost klást dotazy. K tomu, aby mohl zvážit své rozhodnutí, by měl mít dostatek času. Vzhledem k tomu, že v některých členských státech je podle vnitrostátních právních předpisů jedinou osobou kvalifikovanou provádět pohovor s potenciálním subjektem hodnocení lékař, zatímco v jiných členských státech pohovor provádí jiní odborníci, je vhodné stanovit, že předchozí pohovor s potenciálním subjektem hodnocení by měl být proveden členem zkoušejícího týmu kvalifikovaným pro tento úkol podle vnitrostátních právních předpisů v členském státě, v němž nábor probíhá.
(31)
S cílem osvědčit, že informovaný souhlas je udělen svobodně, zkoušející by měl vzít v úvahu všechny relevantní okolnosti, které by mohly ovlivnit rozhodnutí potenciálního subjektu hodnocení podílet se na klinickém hodnocení, zejména zda potenciální subjekt hodnocení patří do hospodářsky či sociálně znevýhodněné skupiny nebo je v situaci institucionální či hierarchické závislosti, což by mohlo nevhodně ovlivnit jeho rozhodnutí o účasti.
(32)
Tímto nařízením by neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy, které kromě informovaného souhlasu daného zákonně ustanoveným zástupcem vyžadují, aby nezletilá osoba, jež je schopna utvořit si názor a posoudit informace jí poskytnuté, také sama svolila k účasti na klinickém hodnocení.
(33)
Je vhodné umožnit, aby pro určitá klinická hodnocení, u nichž metodika hodnocení vyžaduje, aby různé hodnocené léčivé přípravky byly podávány spíše skupinám subjektů hodnocení než jednotlivým subjektům hodnocení, byl informovaný souhlas získán zjednodušenými prostředky. V těchto klinických hodnoceních jsou hodnocené léčivé přípravky použity v souladu s registrací a jednotlivý subjekt hodnocení obdrží standardní léčbu bez ohledu na to, zda přijme nebo odmítne účastnit se klinického hodnocení, nebo je z něj vyřazen, takže jediným důsledkem neúčasti je, že údaje týkající se tohoto subjektu nejsou pro klinické hodnocení použity. Tato klinická hodnocení, která slouží k porovnání zavedené léčby, by měla být vždy prováděna v rámci jediného členského státu.
(34)
Na ochranu těhotných a kojících žen, které se účastní klinických hodnocení, by měla být stanovena zvláštní ustanovení, a to zejména v případě, kdy nemá klinické hodnocení potenciál přinést výsledky, jež by znamenaly přímý přínos pro ženu nebo její embryo, plod či dítě po narození.
(35)
Osoby vykonávající povinnou vojenskou službu, osoby zbavené svobody, osoby, které se v důsledku soudního rozhodnutí nemohou účastnit klinických hodnocení, a osoby, které jsou vzhledem ke svému věku, zdravotnímu postižení nebo zdravotnímu stavu odkázané na péči, a proto ubytované v zařízeních ústavní péče, to jest zařízení poskytující nepřetržitou pomoc osobám, které takovou pomoc potřebují, jsou v situaci podřízenosti nebo faktické závislosti, a proto mohou vyžadovat zvláštní ochranná opatření. Členské státy by měly mít možnost taková doplňková opatření zachovat.
(36)
Toto nařízení by mělo stanovit jasná pravidla týkající se informovaného souhlasu v naléhavých situacích. Takové situace se týkají případů, kdy se například pacient náhle ocitl ve stavu ohrožení života v důsledku mnohočetných zranění, mozkových nebo srdečních příhod vyžadujících okamžitý lékařský zákrok. V takových případech může být vhodný zákrok v rámci probíhajícího klinického hodnocení, které již bylo schváleno. V určitých naléhavých situacích však není možné získat informovaný souhlas před zákrokem. Toto nařízení by proto mělo stanovit jasná pravidla, podle nichž by takoví pacienti mohli být za velmi přísných podmínek zařazeni do klinického hodnocení. Kromě toho by uvedené klinické hodnocení mělo přímo souviset se zdravotním stavem, kvůli kterému není možné během terapeutického okna obdržet informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce. Jakékoli dřívější námitky pacienta by měly být respektovány a informovaný souhlas subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce by měl být získán co nejdříve.
(37)
Zahájení klinického hodnocení, ukončení náboru subjektů pro klinické hodnocení a ukončení klinického hodnocení by mělo být oznámeno, aby bylo pacientům umožněno posoudit možnost účasti v klinickém hodnocení a aby se umožnil účinný dohled nad klinickým hodnocením ze strany dotčeného členského státu. V souladu s mezinárodními standardy by měly být výsledky klinického hodnocení sděleny nejpozději do jednoho roku od ukončení klinického hodnocení.
(38)
Za den prvního aktu náboru potenciálního subjektu hodnocení se považuje den, kdy proběhl první nábor podle náborové strategie popsané v protokolu, např. den kontaktu s potenciálním subjektem hodnocení nebo den zveřejnění reklamy na konkrétní klinické hodnocení.
(39)
Zadavatel by měl ve stanovených lhůtách předložit souhrn výsledků klinického hodnocení spolu se shrnutím, které je srozumitelné pro laickou veřejnost, případně se zprávou o klinické studii. V případě, že není možné předložit souhrn výsledků ve stanovených lhůtách z vědeckých důvodů, například pokud klinické hodnocení ještě probíhá ve třetích zemích a údaje z této části hodnocení nejsou k dispozici, a tudíž statistická analýza není relevantní, zadavatel by měl tuto skutečnost v protokolu odůvodnit a uvést, kdy budou výsledky předloženy.
(40)
Aby mohl zadavatel posoudit všechny potenciálně důležité bezpečnostní informace, měl by mu zkoušející zpravidla oznámit všechny závažné nežádoucí příhody.
(41)
Zadavatel by měl posoudit informace obdržené od zkoušejícího a oznámit Evropské agentuře pro léčivé přípravky (dále jen „agentura“) bezpečnostní informace týkající se závažných nežádoucích příhod, které jsou podezřením na závažné neočekávané nežádoucí účinky.
(42)
Agentura by měla tyto informace předat členským státům, aby je mohly posoudit.
(43)
Členové Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků (ICH) se dohodli na souboru podrobných pokynů pro správnou klinickou praxi, který je již mezinárodně uznávanou normou pro uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich a jež jsou v souladu s principy, které vycházejí z helsinské deklarace Světové lékařské asociace. Při uspořádání, provádění a zaznamenávání klinických hodnocení a předkládání zpráv o nich mohou vyvstat detailní otázky týkající se přiměřených standardů kvality. V takovém případě by měly být pokyny ICH pro správnou klinickou praxi řádně zohledněny při uplatňování pravidel stanovených v tomto nařízení za předpokladu, že neexistují žádné jiné zvláštní pokyny vydané Komisí a že jsou uvedené pokyny slučitelné s tímto nařízením.
(44)
Provádění klinického hodnocení by mělo být náležitě sledováno zadavatelem s cílem zajistit spolehlivost a robustnost výsledků. Při zohlednění charakteristik klinického hodnocení a dodržování základních práv subjektů hodnocení může sledování rovněž přispět k bezpečnosti subjektu hodnocení. Při stanovení rozsahu sledování by mělo být přihlédnuto k charakteristikám klinického hodnocení.
(45)
Osoby podílející se na provádění klinického hodnocení, zejména zkoušející a jiní odborní zdravotničtí pracovníci, by měly být dostatečně kvalifikované k výkonu svých úkolů a zařízení, v němž má být klinické hodnocení provedeno, by mělo být vhodné pro provádění tohoto klinického hodnocení.
(46)
Za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných z klinických hodnocení je vhodné zajistit, aby v závislosti na povaze klinického hodnocení existovaly postupy pro dohledatelnost, skladování, vrácení a likvidaci hodnocených léčivých přípravků. Ze stejných důvodů by měly existovat takové postupy rovněž pro neregistrované pomocné léčivé přípravky.
(47)
Během klinického hodnocení může zadavatel zjistit závažné porušení pravidel pro provádění tohoto klinického hodnocení. To by mělo být oznámeno dotčeným členským státům, aby tyto členské státy v případě nutnosti přijaly opatření.
(48)
Kromě hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky mohou existovat jiné příhody, které jsou důležité z hlediska poměru přínosů a rizik a které by měly být dotčeným členským státům včas oznámeny. V zájmu bezpečnosti subjektů hodnocení je důležité, aby kromě závažných nežádoucích příhod a účinků byly všechny neočekávané příhody, které by mohly podstatně ovlivnit posouzení přínosů a rizik léčivého přípravku, nebo které by vedly ke změnám v podávání léčivého přípravku nebo v celkovém provedení klinického hodnocení, oznámeny dotčeným členským státům. Mezi takové neočekávané příhody patří zvýšení míry výskytu očekávaných závažných nežádoucích účinků, které mohou být klinicky důležité, výrazné riziko pro skupinu pacientů, jako je nedostatečná účinnost léčivého přípravku, nebo zásadní bezpečnostní zjištění z nově dokončené studie na zvířatech (například karcinogenita).
(49)
V případě, že neočekávané příhody vyžadují neodkladnou změnu klinického hodnocení, zadavatel a zkoušející by měli mít možnost přijmout neodkladná bezpečnostní opatření, aniž by museli čekat na předchozí povolení. Pokud taková opatření znamenají dočasné přerušení klinického hodnocení, zadavatel by měl před opětovným zahájením klinického hodnocení požádat o významnou změnu.
(50)
Aby se zajistil soulad provádění klinického hodnocení s protokolem a aby byli zkoušející informováni o hodnocených léčivých přípravcích, které podávají, měl by zadavatel zkoušejícím poskytnout soubor informací pro zkoušejícího.
(51)
Informace získané v klinickém hodnocení by měly být přiměřeným způsobem zaznamenávány, zpracovávány a uchovávány za účelem zajištění práv a bezpečnosti subjektu hodnocení, robustnosti a spolehlivosti údajů získaných z klinických hodnocení, přesného podávání zpráv a výkladu, účinného sledování ze strany zadavatele a účinné inspekce ze strany členských států.
(52)
Aby bylo možné prokázat soulad s protokolem a s tímto nařízením, měli by zadavatel a zkoušející vést základní dokument klinického hodnocení obsahující příslušnou dokumentaci umožňující účinný dohled (sledování ze strany zadavatele a inspekce prováděné členskými státy). Tento základní dokument klinického hodnocení by měl být vhodným způsobem archivován, aby umožňoval dohled po ukončení klinického hodnocení.
(53)
Existují-li problémy ohledně dostupnosti registrovaných pomocných léčivých přípravků, v odůvodněných případech mohou být v klinickém hodnocení použity neregistrované pomocné léčivé přípravky. Cena registrovaných pomocných léčivých přípravků by neměla být považována za aspekt mající vliv na dostupnost těchto léčivých přípravků.
(54)
Léčivé přípravky určené pro výzkumná a vývojová hodnocení nespadají do oblasti působnosti směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES (5). Tyto léčivé přípravky zahrnují léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení. S ohledem na jejich zvláštní vlastnosti by se na ně měla vztahovat zvláštní pravidla. Při stanovení těchto pravidel by mělo být rozlišováno mezi hodnocenými léčivými přípravky (zkoušený přípravek a jeho srovnávací přípravky, včetně placeba) a pomocnými léčivými přípravky (léčivé přípravky používané v rámci klinického hodnocení, avšak nikoliv jako hodnocené léčivé přípravky), např. léčivými přípravky používanými pro standardní léčbu, provokačními látkami, přípravky pro záchrannou léčbu nebo přípravky používanými k posuzování sledovaných vlastností v klinickém hodnocení. Pomocné léčivé přípravky by neměly zahrnovat souběžně používané léčivé přípravky, to jest léčivé přípravky, které nesouvisejí s klinickým hodnocením a nejsou relevantní pro uspořádání klinického hodnocení.
(55)
Za účelem zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení a s cílem umožnit distribuci hodnocených a pomocných léčivých přípravků do míst klinických hodnocení v rámci Unie by měla být stanovena pravidla týkající se výroby a dovozu jak hodnocených, tak pomocných léčivých přípravků. Jak je tomu již v případě směrnice 2001/20/ES, tato pravidla by měla odrážet stávající pravidla správné výrobní praxe pro přípravky, na které se vztahuje směrnice 2001/83/ES. V některých zvláštních případech by mělo být možné v zájmu snadnějšího provádění klinického hodnocení povolit odchylky od těchto pravidel. Proto by měla použitelná pravidla umožnit jistou míru pružnosti, a to za předpokladu, že nebude ohrožena bezpečnost subjektu hodnocení ani spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
(56)
Požadavek na držení povolení k výrobě nebo dovozu hodnocených léčivých přípravků by se neměl vztahovat na přípravu hodnocených radiofarmak z radionuklidových generátorů, kitů pro radionuklidy nebo radionuklidových prekurzorů v souladu s pokyny výrobce pro použití v nemocnicích, zdravotních střediscích či na klinikách, které se účastní stejného klinického hodnocení ve stejném členském státě.
(57)
Hodnocené a pomocné léčivé přípravky by měly být vhodně označeny, aby byla zajištěna bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení a aby byla umožněna distribuce těchto přípravků na místa klinických hodnocení v celé Unii. Pravidla pro označení na obalu by měla být přizpůsobena rizikům pro bezpečnost subjektu hodnocení a pro spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinických hodnoceních. Pokud již byl hodnocený nebo pomocný léčivý přípravek uveden na trh jako registrovaný léčivý přípravek v souladu se směrnicí 2001/83/ES a nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 (6), nemělo by být pro klinická hodnocení, která se netýkají zaslepení označení, zpravidla vyžadováno žádné dodatečné označení na obalu. Kromě toho existují specifické přípravky, např. radiofarmaka používaná jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky, v souvislosti s nimiž nejsou obecná pravidla pro označení na obalu vhodná vzhledem k přísně kontrolovaným podmínkám použití radiofarmak při klinických hodnoceních.
(58)
V zájmu zajištění jednoznačné odpovědnosti byl v souladu s mezinárodními pokyny zaveden směrnicí 2001/20/ES pojem „zadavatel“ klinického hodnocení. Tento pojem by měl zůstat zachován.
(59)
V praxi mohou existovat volné, neformální sítě výzkumných pracovníků nebo výzkumných institucí, které společně provádějí klinické hodnocení. Těmto sítím by mělo být umožněno stát se spoluzadavateli klinického hodnocení. Aby nebyl oslaben pojem odpovědnosti v klinickém hodnocení v případě, kdy má klinické hodnocení několik zadavatelů, měly by se na všechny vztahovat povinnosti zadavatele podle tohoto nařízení. Spoluzadavatelé by však měli mít možnost rozdělit si povinnosti zadavatele na základě smluvní dohody.
(60)
S cílem zajistit, aby členské státy mohly přijmout donucovací opatření a aby mohly být v náležitých případech podniknuty právní kroky, je vhodné stanovit, aby zadavatelé, kteří nejsou usazeni v Unii, byli v Unii zastupováni právním zástupcem. Nicméně vzhledem k rozdílným přístupům členských států, pokud jde o občanskoprávní a trestní odpovědnost, je vhodné ponechat na každém dotčeném členském státu, aby, pokud jde o jeho území, rozhodl, zda je či není vyžadován takový právní zástupce, za předpokladu, že v Unii je usazena alespoň kontaktní osoba.
(61)
V případě, že v průběhu klinického hodnocení povede škoda způsobená subjektu hodnocení ke vzniku občanskoprávní či trestněprávní odpovědnosti zkoušejícího nebo zadavatele, měly by se podmínky pro odpovědnost v těchto případech, včetně otázky příčinné souvislosti a úrovně škody a sankcí, i nadále řídit vnitrostátními právními předpisy.
(62)
Při klinických hodnoceních by měla být zajištěna náhrada škody úspěšně uplatněné v souladu s příslušnými právními předpisy. Členské státy by proto měly zajistit zavedení systémů náhrady škody vzniklé subjektu hodnocení, které budou přiměřené povaze a rozsahu rizika.
(63)
Dotčený členský stát by měl mít pravomoc odvolat povolení pro klinické hodnocení, pozastavit klinické hodnocení nebo vyžádat u zadavatele změnu klinického hodnocení.
(64)
Aby se zajistil soulad s tímto nařízením, měly by mít členské státy možnost provádět inspekce a měly by mít odpovídající inspekční kapacity.
(65)
Komise by měla mít možnost kontrolovat, zda členské státy správně dohlížejí na dodržování tohoto nařízení. Komise by navíc měla mít možnost kontrolovat, zda regulační systémy třetích zemí zajišťují dodržování zvláštních ustanovení tohoto nařízení a směrnice 2001/83/ES týkající se klinických hodnocení prováděných ve třetích zemích.
(66)
S cílem zefektivnit a usnadnit tok informací mezi zadavateli a členskými státy a také mezi členskými státy navzájem by měla agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí vytvořit a udržovat databázi EU přístupnou prostřednictvím portálu EU.
(67)
V zájmu zajištění dostatečné úrovně transparentnosti klinických hodnocení by tato databáze EU měla obsahovat všechny příslušné informace týkající se klinického hodnocení, jež byly shromážděny prostřednictvím portálu EU. Databáze EU by měla být veřejně přístupná a údaje by měly být předloženy ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, přičemž související údaje a dokumenty by měly být navzájem propojeny číslem hodnocení EU a hypertextovými odkazy, například v podobě propojeného souhrnu, souhrnu pro veřejnost, protokolu a zprávy o klinické studii jednoho klinického hodnocení, nebo v podobě propojení na údaje z jiných klinických hodnocení, které používaly stejný hodnocený léčivý přípravek. V databázi EU by měla být zaregistrována všechna klinická hodnocení ještě před svým zahájením. V databázi EU by mělo být zveřejněno zpravidla rovněž den zahájení a ukončení náboru subjektů hodnocení. V databázi EU by neměly být zaznamenávány žádné osobní údaje subjektů účastnících se klinického hodnocení. Informace v databázi EU by měly být veřejné, pokud zvláštní důvody nevyžadují, aby určitá informace zveřejněna nebyla z důvodu ochrany práva jednotlivce na soukromí a práva na ochranu osobních údajů uznávaných články 7 a 8 Listiny. Veřejně dostupné informace obsažené v databázi EU by měly přispět k ochraně veřejného zdraví a posílení inovační kapacity evropského lékařského výzkumu a zároveň k uznání oprávněných hospodářských zájmů zadavatelů.
(68)
Po udělení registrace, po ukončení postupu pro udělení registrace nebo po stažení žádosti o registraci by se pro účely tohoto nařízení obecně neměly údaje zahrnuté do zpráv o klinickém hodnocení považovat z obchodního hlediska za důvěrné. Ani hlavní charakteristiky klinického hodnocení, závěr týkající se části I hodnotící zprávy pro povolení klinického hodnocení a rozhodnutí o povolení klinického hodnocení, podstatné změny klinického hodnocení a výsledky klinického hodnocení včetně důvodů pro dočasné zastavení a předčasné ukončení by obecně neměly být považovány za důvěrné.
(69)
V rámci jednoho členského státu může existovat několik orgánů účastnících se povolování klinických hodnocení. Aby byla možná efektivní a účinná spolupráce mezi členskými státy, měl by každý členský stát určit jedno kontaktní místo.
(70)
Povolovací postup stanovený v tomto nařízení je do značné míry kontrolován členskými státy. Komise a agentura by však měly podporovat dobré fungování tohoto postupu v souladu s tímto nařízením.
(71)
Za účelem provádění činností stanovených v tomto nařízení by mělo být členským státům umožněno vybírat poplatky. Členské státy by však neměly vyžadovat vícero plateb různým orgánům účastnícím se posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení v daném členském státě.
(72)
Za účelem zajištění jednotných podmínek k provedení tohoto nařízení, pokud jde o stanovení pravidel spolupráce mezi členskými státy při hodnocení informací poskytnutých zadavateli databáze „Eudravigilance“ a jejich změny a upřesnění podrobných pravidel pro provádění inspekčních postupů, by měly být Komisi svěřeny prováděcí pravomoci. Tyto pravomoci by měly být vykonávány v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 182/2011 (7).
(73)
Za účelem doplnění nebo změny jiných než podstatných prvků tohoto nařízení by měla být na Komisi přenesena pravomoc přijímat akty v souladu s článkem 290 Smlouvy o fungování Evropské unie (dále jen „Smlouva o fungování EU“), pokud jde o: změny příloh I, II, IV a V tohoto nařízení za účelem jejich úpravy technickému pokroku nebo s ohledem na mezinárodního vývoj právních předpisů v oblasti klinických hodnocení, změny přílohy III za účelem zlepšení informovanosti o bezpečnosti léčivých přípravků, přizpůsobení technických požadavků technickému pokroku nebo zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů v oblasti bezpečnostních požadavků na klinická hodnocení, schválených orgány, na nichž se Unie nebo členské státy podílí, specifikaci zásad a pokynů správné výrobní praxe a podrobná pravidla provádění inspekcí pro zajištění kvality hodnocených léčivých přípravků, změny přílohy VI za účelem zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení nebo zohlednění technického pokroku. Je obzvláště důležité, aby Komise v rámci přípravné činnosti vedla odpovídající konzultace, a to i na odborné úrovni. Při přípravě a vypracovávání aktů v přenesené pravomoci by Komise měla zajistit, aby byly příslušné dokumenty předány současně, včas a vhodným způsobem Evropskému parlamentu a Radě.
(74)
Směrnice 2001/83/ES se stanoví, že by uvedenou směrnicí nemělo být dotčeno uplatňování vnitrostátních právních předpisů zakazujících nebo omezujících prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků k vyvolání potratu. Směrnice 2001/83/ES se stanoví, že vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk v zásadě nemají být dotčeny ani uvedenou směrnici, ani všemi nařízeními, na které se v ní odkazuje. Stejně tak by ani tímto nařízením neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující použití jakéhokoli specifického typu lidských nebo zvířecích buněk, nebo prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků k vyvolání potratu. Tímto nařízením by kromě toho neměly být dotčeny vnitrostátní právní předpisy zakazující nebo omezující prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků obsahujících omamné látky ve smyslu platných relevantních mezinárodních úmluv, jako je Jednotná úmluva OSN o omamných látkách z roku 1961. Členské státy by měly tato vnitrostátní ustanovení sdělit Komisi.
(75)
Směrnice 2001/20/ES se stanoví, že se nesmějí provádět žádná klinická hodnocení povahy genové terapie, která vedou k modifikaci genetické identity zárodečné linie subjektu. Je vhodné toto ustanovení ponechat v platnosti.
(76)
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 95/46/ES (8) se použije na zpracování osobních údajů prováděné v členských státech v rámci tohoto nařízení, pod dohledem příslušných orgánů členských států, zejména nezávislých veřejných orgánů určených členskými státy, a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 45/2001 (9) se použije na zpracování osobních údajů prováděné Komisí a agenturou v rámci tohoto nařízení pod dohledem evropského inspektora ochrany údajů. Tyto nástroje posilují práva na ochranu osobních údajů včetně práva na přístup, opravu a výmaz a vymezují situace, kdy lze tato práva omezit. S ohledem na dodržování tohoto práva, při zachování robustnosti a spolehlivosti údajů z klinických hodnocení používaných pro vědecké účely a bezpečnosti subjektů účastnících se klinických hodnocení, je vhodné stanovit, že aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, odvolání souhlasu by nemělo ovlivnit výsledky již provedených činností, jako je uchovávání a využívání údajů získaných na základě informovaného souhlasu před jeho odvoláním.
(77)
Subjekty hodnocení by neměly platit za hodnocené humánní léčivé přípravky, pomocné léčivé přípravky, zdravotnické prostředky používané pro jejich podávání a postupy konkrétně požadované protokolem, pokud vnitrostátní právní předpisy dotčeného členského státu nestanoví jinak.
(78)
Povolovací postup stanovený tímto nařízením by se měl začít používat co nejdříve, aby mohli zadavatelé využívat výhody zjednodušeného povolovacího postupu. Avšak vzhledem k významu obsáhlých funkcionalit informačních technologií, které jsou pro povolovací postup potřebné, je vhodné stanovit, že toto nařízení by mělo být použitelné až poté, co se ověří, že portál EU a databáze EU jsou plně funkční.
(79)
Aby se zajistilo, že se na provádění klinických hodnocení v Unii vztahuje pouze jeden soubor pravidel, měla by být zrušena směrnice 2001/20/ES. S cílem usnadnit přechod na pravidla stanovená v tomto nařízení by mělo být zadavatelům během přechodného období umožněno zahájit a provádět klinické hodnocení v souladu se směrnicí 2001/20/ES.
(80)
Toto nařízení je v souladu s nejvýznamnějšími mezinárodními pokyny o klinických hodnoceních, jako je verze helsinské deklarace Světové lékařské asociace z roku 2008 a správná klinická praxe, která má svůj původ v helsinské deklaraci.
(81)
Pokud jde o směrnici 2001/20/ES, zkušenosti rovněž ukazují, že velká část klinických hodnocení je prováděna nekomerčními zadavateli. Nekomerční zadavatelé často spoléhají na finanční prostředky, které pocházejí, zčásti nebo zcela, z veřejných prostředků nebo z dobročinných sbírek. V zájmu maximálního využití hodnotného příspěvku těchto nekomerčních zadavatelů a další podpory jejich výzkumu, aniž by docházelo k ohrožení kvality klinických hodnocení, by měly členské státy přijmout opatření na podporu klinických hodnocení prováděných těmito zadavateli.
(82)
Toto nařízení vychází z dvojího právního základu článku 114 a čl. 168 odst. 4 písm. c) Smlouvy o fungování EU. Jeho cílem je dotvoření vnitřního trhu, pokud jde o klinická hodnocení a humánní léčivé přípravky, a jeho základem je vysoká úroveň ochrany zdraví. Současně toto nařízení stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků s cílem vyřešit společné otázky bezpečnosti související s těmito přípravky. Oba cíle jsou uskutečňovány současně. Oba tyto cíle jsou neoddělitelně spojeny a ani jeden není druhořadý: pokud jde o článek 114 Smlouvy o fungování EU, toto nařízení harmonizuje pravidla pro provádění klinických hodnocení v Unii, čímž zajišťuje fungování vnitřního trhu s ohledem na provádění klinického hodnocení v několika členských státech, přijatelnost údajů získaných v klinickém hodnocení a předložených v žádosti o povolení jiného klinického hodnocení nebo v žádosti o registraci léčivého přípravku na celém území Unie a volný pohyb léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení. Pokud jde o čl. 168 odst. 4 písm. c) Smlouvy o fungování EU, stanoví toto nařízení vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků zajištěním toho, aby byly údaje získané v klinických hodnoceních spolehlivé a robustní, čímž je zajištěno, že se léčba a léčivé přípravky, které mají vést k zlepšení léčby pacientů, opírají o spolehlivé a robustní údaje. Toto nařízení navíc stanoví vysoké standardy kvality a bezpečnosti léčivých přípravků používaných v rámci klinického hodnocení, čímž zajišťuje bezpečnost subjektů hodnocení v průběhu klinického hodnocení.
(83)
Toto nařízení ctí základní práva a dodržuje zásady uznané zejména Listinou, zejména lidskou důstojnost, nedotknutelnost lidské osobnosti, práva dítěte, respektování soukromého a rodinného života, ochranu osobních údajů a svobodu umění a vědy. Členské státy by měly toto nařízení používat v souladu s těmito právy a zásadami.
(84)
Evropský inspektor ochrany údajů vydal stanovisko (10) v souladu s čl. 28 odst. 2 nařízení (ES) č. 45/2001.
(85)
Jelikož cíle tohoto nařízení, totiž zajištění spolehlivosti a robustnosti údajů z klinických hodnocení při současném zajištění dodržování práv, bezpečnosti, důstojnosti a kvality života subjektů hodnocení, nemůže být dosaženo uspokojivě členskými státy, ale spíše jej z důvodu jeho rozsahu může být lépe dosaženo na úrovni Unie, může Unie přijmout opatření v souladu se zásadou subsidiarity stanovenou podle článku 5 Smlouvy o Evropské unii. V souladu se zásadou proporcionality stanovenou v uvedeném článku nepřekračuje toto nařízení rámec toho, co je nezbytné k dosažení tohoto cíle,
PŘIJALY TOTO NAŘÍZENÍ:
KAPITOLA I
OBECNÁ USTANOVENÍ
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení se použije na všechna klinická hodnocení prováděná v Unii.
Toto nařízení se nepoužije na neintervenční studie.
Článek 2
Definice
1. Pro účely tohoto nařízení se použijí definice „léčivého přípravku“, „radiofarmaka“, „nežádoucího účinku“, „závažného nežádoucího účinku“, „vnitřního obalu“ a „vnějšího obalu“ uvedené v čl. 1 bodech 2, 6, 11, 12, 23 a 24 směrnice 2001/83/ES.
2. Pro účely tohoto nařízení se rovněž použijí tyto definice:
1)
„Klinickou studií“ se rozumí jakékoliv zkoumání prováděné na lidech za účelem
a)
zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné farmakodynamické účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků;
b)
stanovit nežádoucí účinky jednoho nebo několika léčivých přípravků nebo
c)
studovat absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování jednoho nebo několika léčivých přípravků;
s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost těchto léčivých přípravků.
2)
„Klinickým hodnocením“ se rozumí klinická studie, která splňuje tyto podmínky:
a)
o přiřazení konkrétní léčebné strategie subjektu hodnocení se rozhoduje předem a nespadá do běžné klinické praxe dotčeného členského státu;
b)
rozhodnutí předepsat hodnocené léčivé přípravky se přijímá společně s rozhodnutím o zařazení subjektu hodnocení do klinické studie nebo
c)
vedle běžné klinické praxe se na subjekty hodnocení použijí diagnostické či monitorovací postupy.
3)
„Nízkointervenčním klinickým hodnocením“ se rozumí klinické hodnocení, které splňuje všechny tyto podmínky:
a)
hodnocené léčivé přípravky, s výjimkou placeba, jsou registrovány;
b)
podle protokolu klinického hodnocení
i)
hodnocené léčivé přípravky jsou používány v souladu s podmínkami registrace nebo
ii)
použití hodnocených léčivých přípravků je založeno na důkazech a doloženo uveřejněnými vědeckými důkazy o bezpečnosti a účinnosti těchto hodnocených léčivých přípravků v jakémkoli dotčeném členském státě;
c)
dodatečné diagnostické či monitorovací postupy nepředstavují v porovnání s běžnou klinickou praxí v jakémkoli dotčeném členském státě větší než minimální dodatečné riziko nebo zátěž pro bezpečnost subjektů hodnocení.
4)
„Neintervenční studií“ se rozumí klinická studie, která není klinickým hodnocením.
5)
„Hodnoceným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek, který se zkouší či používá jako srovnávací v klinickém hodnocení, včetně placeba.
6)
„Běžnou klinickou praxí“ se rozumí léčebný režim obvykle používaný k léčbě, prevenci nebo diagnostice onemocnění nebo poruchy.
7)
„Hodnoceným léčivým přípravkem pro moderní terapii“ se rozumí hodnocený léčivý přípravek, který je léčivým přípravkem pro moderní terapii podle definice v čl. 2 odst. 1 písm. a) nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1394/2007 (11).
8)
„Pomocným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek používaný pro potřeby klinického hodnocení, jak je uvedeno v protokolu, avšak nikoliv jako hodnocený léčivý přípravek.
9)
„Registrovaným hodnoceným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako hodnocený léčivý přípravek.
10)
„Registrovaným pomocným léčivým přípravkem“ se rozumí léčivý přípravek registrovaný v souladu s nařízením (ES) č. 726/2004, nebo, v jakémkoli dotčeném členském státě, v souladu se směrnicí 2001/83/ES, a to bez ohledu na změny v označení na obalu léčivého přípravku, který se používá jako pomocný léčivý přípravek.
11)
„Etickou komisí“ se rozumí nezávislý orgán zřízený v členském státě v souladu s právními předpisy tohoto členského státu, který je zmocněn vydávat stanoviska pro účely tohoto nařízení, s přihlédnutím k názorům laické veřejnosti, zejména pacientů nebo organizací pacientů.
12)
„Dotčeným členským státem“ se rozumí členský stát, v němž byla předložena žádost o povolení klinického hodnocení podle kapitoly II nebo o významné změny podle kapitoly III tohoto nařízení.
13)
„Významnou změnou“ se rozumí jakákoliv změna jakéhokoliv aspektu klinického hodnocení, která je provedena po oznámení rozhodnutí uvedeného v článcích 8, 14, 19, 20 nebo 23 a která bude pravděpodobně mít významný dopad na bezpečnost nebo práva subjektů hodnocení nebo na spolehlivost a robustnost údajů získaných v rámci klinického hodnocení.
14)
„Zadavatelem“ se rozumí osoba, společnost, instituce nebo organizace, která přebírá odpovědnost za zahájení, řízení a zajištění financování klinického hodnocení.
15)
„Zkoušejícím“ se rozumí osoba odpovědná za provádění klinického hodnocení v místě klinického hodnocení.
16)
„Hlavním zkoušejícím“ se rozumí zkoušející, jenž je odpovědným vedoucím týmu zkoušejících, kteří provádějí klinické hodnocení v místě klinického hodnocení.
17)
„Subjektem hodnocení“ se rozumí osoba, která se účastní klinického hodnocení buď jako příjemce hodnoceného léčivého přípravku, nebo jako člen kontrolní skupiny.
18)
„Nezletilým“ se rozumí subjekt hodnocení, který podle právních předpisů dotčeného členského státu nedosáhl věku právní způsobilosti pro udělení informovaného souhlasu.
19)
„Nezpůsobilým subjektem hodnocení“ se rozumí subjekt hodnocení, který není podle právních předpisů dotčeného členského státu způsobilý udělit informovaný souhlas z jiných důvodů než kvůli nedosažení věku právní způsobilosti k udělení informovaného souhlasu.
20)
„Zákonně ustanoveným zástupcem“ se rozumí fyzická nebo právnická osoba, orgán nebo instituce, které podle právních předpisů dotčeného členského státu jsou zmocněny poskytnout informovaný souhlas jménem subjektu hodnocení, který je nezpůsobilým subjektem hodnocení nebo nezletilý.
21)
„Informovaným souhlasem“ se rozumí svobodné a dobrovolné vyjádření ochoty subjektu hodnocení účastnit se příslušného klinického hodnocení poté, co byl informován o všech aspektech klinického hodnocení, které mají význam pro rozhodnutí subjektu hodnocení účastnit se, nebo, v případě nezletilých a nezpůsobilých subjektů hodnocení, povolení či souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce s jejich zařazením do klinického hodnocení.
22)
„Protokolem“ se rozumí dokument, který popisuje cíle, plán, metodiku, statistické rozvahy a organizaci klinického hodnocení. Pojem protokol zahrnuje následné verze protokolu a změny protokolu.
23)
„Souborem informací pro zkoušejícího“ se rozumí soubor klinických a neklinických údajů o hodnoceném léčivém přípravku nebo přípravcích, které jsou důležité pro studium přípravku nebo přípravků na lidech.
24)
„Výrobou“ se rozumí úplná i dílčí výroba, jakož i různé postupy rozdělování, balení, označení na obalu (včetně zaslepování).
25)
„Zahájením klinického hodnocení“ se rozumí první nábor potenciálního subjektu hodnocení pro konkrétní klinické hodnocení, pokud není v protokolu stanoveno jinak.
26)
„Ukončením klinického hodnocení“ se rozumí poslední návštěva posledního subjektu hodnocení, nebo později, je-li tak v protokolu stanoveno.
27)
„Předčasným ukončením klinického hodnocení“ se rozumí předčasné ukončení klinického hodnocení z jakéhokoli důvodu dříve, než jsou splněny podmínky stanovené v protokolu.
28)
„Dočasným přerušením klinického hodnocení“ se rozumí přerušení provádění klinického hodnocení zadavatelem, které není v protokolu plánováno, přičemž zadavatel má v úmyslu v klinickém hodnocení pokračovat.
29)
„Pozastavením klinického hodnocení“ se rozumí přerušení provádění klinického hodnocení členským státem.
30)
„Správnou klinickou praxí“ se rozumí soubor podrobných etických a vědeckých požadavků na kvalitu při navrhování, provádění, vykonávání, sledování, auditu, zaznamenávání a analýze klinických hodnocení a při předkládání zpráv o nich, aby se zajistilo, že jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení a že údaje získané v klinickém hodnocení jsou spolehlivé a robustní.
31)
„Inspekcí“ se rozumí příslušným orgánem provedené úřední přezkoumání dokumentů, zařízení, záznamů, organizace zabezpečování kvality a jakýchkoliv dalších prvků souvisejících podle příslušného orgánu s klinickým hodnocením, které se mohou nacházet v místě klinického hodnocení, v zařízení zadavatele nebo smluvní výzkumné organizace nebo v jiných zařízeních, které příslušný orgán považuje za vhodné podrobit inspekci.
32)
„Nežádoucí příhodou“ se rozumí každá nepříznivá změna zdravotního stavu subjektu hodnocení, jemuž byl podán léčivý přípravek, i když není nezbytně v příčinné souvislosti s touto léčbou.
33)
„Závažnou nežádoucí příhodou“ se rozumí každá nepříznivá změna zdravotního stavu, která při jakékoliv dávce vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, má za následek trvalé či významné poškození zdraví či omezení schopností, má za následek vrozenou anomálii či vrozenou vadu, ohrožuje život nebo způsobí smrt.
34)
„Závažným neočekávaným nežádoucím účinkem“ se rozumí závažný nežádoucí účinek, jehož povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s referenční bezpečnostní informací.
35)
„Zprávou o klinické studii“ se rozumí zpráva o klinickém hodnocení předložená ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, která je vypracována v souladu s přílohou I částí I modulem 5 směrnice 2001/83/ES a přiložena k žádosti o registraci.
3. Pro účely tohoto nařízení se subjekt hodnocení, který spadá jak do definice „nezletilého“, tak „nezpůsobilého subjektu hodnocení“, považuje za nezpůsobilý subjekt hodnocení.
Článek 3
Obecná zásada
Klinické hodnocení lze provádět pouze tehdy, pokud
a)
jsou chráněna práva, bezpečnost, důstojnost a kvalita života subjektů hodnocení a mají přednost před všemi dalšími zájmy a
b)
je navrženo tak, aby byly získány spolehlivé a robustní údaje.
KAPITOLA II
POVOLOVACÍ POSTUP PRO KLINICKÉ HODNOCENÍ
Článek 4
Předchozí povolení
Na klinické hodnocení se vztahuje vědecký a etický přezkum a povoluje se v souladu s tímto nařízením.
Etický přezkum provádí etická komise v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu. Přezkum etickou komisí může pro každý dotčený členský stát zahrnovat aspekty, které se týkají části I hodnotící zprávy pro povolení klinického hodnocení uvedené v článku 6 a části II hodnotící zprávy uvedené v článku 7.
Členský stát zajistí, aby lhůty a postupy pro přezkum etickými komisemi byly slučitelné se lhůtami a postupy stanovenými v tomto nařízení pro posuzování žádosti o povolení klinického hodnocení.
Článek 5
Předložení žádosti
1. Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům, v nichž zamýšlí klinické hodnocení provádět, dokumentaci k žádosti prostřednictvím portálu uvedeného v článku 80 (dále jen „portál EU“).
Zadavatel navrhne jeden z dotčených členských států jako členský stát zpravodaj.
Pokud si jiný dotčený členský stát než členský stát zpravodaj přeje být členským státem zpravodajem nebo pokud si členský stát navržený jako členský stát zpravodaj nepřeje být členským státem zpravodajem, informuje o tom prostřednictvím portálu EU všechny dotčené členské státy nejpozději tři dny po předložení dokumentace k žádosti.
Pokud si pouze jeden dotčený členský stát přeje být státem zpravodajem nebo pokud se klinického hodnocení účastní pouze jeden členský stát, stane se členským státem zpravodajem tento stát.
Nepřeje-li si žádný členský stát být členským státem zpravodajem nebo přeje-li si více dotčených členských států být členským státem zpravodajem, členský stát zpravodaj bude vybrán na základě dohody mezi dotčenými členskými státy s přihlédnutím k doporučením uvedeným v čl. 85 odst. 2 písm. c).
Nedojde-li k dohodě mezi dotčenými členskými státy, členským státem zpravodajem je členský stát navržený jako členský stát zpravodaj.
Členský stát zpravodaj informuje zadavatele a ostatní dotčené členské státy, že je členským státem zpravodajem, prostřednictvím portálu EU do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti.
2. Je-li podána žádost o nízkointervenční klinické hodnocení, při kterém není hodnocený léčivý přípravek používán v souladu s podmínkami registrace, ale použití tohoto přípravku je založeno na důkazech a doloženo uveřejněnými vědeckými poznatky o bezpečnosti a účinnosti tohoto přípravku, zadavatel navrhne jeden z dotčených členských států, v nichž je jeho použití založeno na důkazech, jako členský stát zpravodaj.
3. Do deseti dnů od předložení dokumentace k žádosti ověří členský stát zpravodaj žádost a zohlední přitom připomínky vyjádřené ostatními dotčenými členskými státy a oznámí zadavateli prostřednictvím portálu EU tyto skutečnosti:
a)
zda použité klinické hodnocení spadá do oblasti působnosti tohoto nařízení;
b)
zda je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou I.
Dotčené členské státy mohou členskému státu zpravodaji sdělit jakékoli připomínky týkající se ověření žádosti do sedmi dnů od předložení dokumentace k žádosti.
4. Pokud členský stát zpravodaj ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci odstavce 3 neoznámí zadavateli uvedené skutečnosti, předložené klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, se považuje za klinické hodnocení spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
5. Pokud členský stát zpravodaj, při zohlednění připomínek vyjádřených ostatními dotčenými členskými státy, zjistí, že dokumentace k žádosti není úplná nebo že klinické hodnocení, o jehož povolení se žádá, nespadá do oblasti působnosti tohoto nařízení, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli vyjádřit se k připomínkám nebo doplnit dokumentaci k žádosti prostřednictvím portálu EU.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplněné dokumentace k žádosti oznámí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky podle odst. 3 prvního pododstavce písm. a) a b).
Pokud členský stát zpravodaj neoznámí zadavateli uvedené skutečnosti ve lhůtě uvedené v druhém pododstavci, klinické hodnocení, o něž žádá, se považuje za spadající do oblasti působnosti tohoto nařízení a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud se zadavatel nevyjádří k připomínkám ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
6. Pro účely této kapitoly se dnem, kdy jsou zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 3 nebo 5, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření žádosti poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 3 a 5.
Článek 6
Hodnotící zpráva - aspekty, na které se vztahuje část I
1. Členský stát zpravodaj posoudí žádost s ohledem na tyto aspekty:
a)
zda je klinické hodnocení, pokud ho tak označí zadavatel, nízkointervenčním klinickým hodnocením;
b)
soulad s kapitolou V s ohledem na tato hlediska:
i)
předpokládané přínosy pro léčbu a veřejné zdraví při zohlednění všech těchto prvků:
-
vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a znalosti o nich,
-
opodstatnění klinického hodnocení, včetně toho, zda skupiny subjektů, které se účastní klinického hodnocení, zastupují populaci, která má být léčena, a pokud ne, zohlednění vysvětlení a zdůvodnění podaná v souladu s přílohou I bodem 17 písm. y) tohoto nařízení, a zohlednění současného stavu vědeckých poznatků a skutečnosti, zda bylo klinické hodnocení doporučeno nebo uloženo regulačními orgány odpovědnými za posuzování a registraci léčivých přípravků a případně stanovisko Pediatrického výboru k plánu pediatrického výzkumu v souladu s nařízením Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 (12);
-
spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení při zohlednění statistických přístupů, plánu a metodiky klinického hodnocení (včetně velikosti vzorku a randomizace, srovnávacího přípravku a sledovaných parametrů),
ii)
rizika a obtíže pro subjekt hodnocení při zohlednění všech těchto prvků:
-
vlastnosti hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků a znalosti o nich,
-
charakteristiky intervence ve srovnání s běžnou klinickou praxí,
-
bezpečnostní opatření, včetně ustanovení pro opatření související s minimalizací rizika, sledování, podávání zpráv o bezpečnosti a bezpečnostní plán,
-
riziko pro zdraví subjektu hodnocení spojené se zdravotním stavem, v souvislosti s nímž je hodnocený léčivý přípravek zkoumán;
c)
soulad s požadavky na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků stanovenými v kapitole IX;
d)
soulad s požadavky na označení na obalu stanovenými v kapitole X;
e)
úplnost a přiměřenost souboru informací pro zkoušejícího.
2. Členský stát zpravodaj vypracuje hodnotící zprávu. Posouzení aspektů uvedených v odstavci 1 tvoří část I hodnotící zprávy.
3. Zpráva o posouzení musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy:
a)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné;
b)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelné, avšak při splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených ve zmíněném závěru nebo
c)
provádění klinického hodnocení je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelné.
4. Členský stát zpravodaj předloží konečnou část I hodnotící zprávy včetně jejích závěrů prostřednictvím portálu EU zadavateli a ostatním dotčeným členským státům do 45 dnů ode dne ověření žádosti.
5. U klinických hodnocení, jichž se účastní více členských států, zahrnuje postup posouzení tři fáze:
a)
fázi úvodního posouzení provedeného členským státem zpravodajem do 26 dnů ode dne ověření žádosti;
b)
fázi koordinovaného přezkumu provedeného do 12 dnů od skončení fáze úvodního posouzení, do níž se zapojí všechny dotčené členské státy;
c)
fázi konsolidace, kterou provádí členský stát zpravodaj do sedmi dnů od skončení fáze koordinovaného přezkumu.
Během fáze úvodního posouzení vypracuje členský stát zpravodaj návrh části I hodnotící zprávy a rozešle ji všem ostatním dotčeným členským státům.
Během fáze koordinovaného přezkumu všechny dotčené členské státy společně přezkoumají žádost na základě návrhu části I hodnotící zprávy a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti.
Během fáze koordinace členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států při dokončování části I hodnotící zprávy a zaznamená, jakým způsobem byly všechny tyto připomínky zpracovány. Členský stát zpravodaj předloží konečnou část I hodnotící zprávy zadavateli a všem ostatním dotčeným členským státům ve lhůtě uvedené v odstavci 4.
6. Pro účely této kapitoly se dnem předložení konečné části I hodnotící zprávy členským státem zpravodajem zadavateli a ostatním dotčeným členským státům považuje den podání zprávy.
7. Členský stát zpravodaj může rovněž za účelem konzultace s odborníky prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 4 o dalších 50 dnů na klinická hodnocení zahrnující hodnocené léčivé přípravky pro moderní terapii nebo léčivé přípravky, jak jsou vymezeny v bodě 1 přílohy k nařízení (ES) č. 726/2004. V takovém případě se lhůty uvedené v odstavcích 5 a 8 tohoto článku použijí obdobně.
8. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem ověření a dnem podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 5.
Pro účely získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 4 na dobu nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dotčené členské státy společně přezkoumají všechny doplňující informace poskytnuté zadavatelem spolu s původní žádostí a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum je proveden nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a další konsolidace se provede nejvýše do sedmi dnů od ukončení koordinovaného přezkumu. Při dokončování části I hodnotící zprávy členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 7
Hodnotící zpráva - aspekty, na které se vztahuje část II
1. Každý dotčený členský stát posoudí žádost pro své vlastní území z hlediska těchto aspektů:
a)
soulad s požadavky na informovaný souhlas, jak je stanoveno v kapitole V;
b)
soulad způsobu odměňování či náhrad subjektů hodnocení a zkoušejících s požadavky stanovenými v kapitole V;
c)
soulad způsobu náboru subjektů hodnocení s požadavky stanovenými v kapitole V;
d)
soulad se směrnicí 95/46/ES;
e)
soulad s článkem 49;
f)
soulad s článkem 50;
g)
soulad s článkem 76;
h)
soulad s platnými pravidly pro odběr, skladování a budoucí použití biologických vzorků subjektu hodnocení.
Posouzení aspektů uvedených v prvním pododstavci tvoří část II hodnotící zprávy.
2. Každý dotčený členský stát dokončí vlastní posouzení do 45 dnů ode dne ověření a předloží zadavateli prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy, včetně jejího závěru.
Z oprávněných důvodů může každý dotčený členský stát vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektů uvedených v odstavci 1 pouze ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci.
3. Za účelem získat a přezkoumat od zadavatele doplňující informace uvedené v odst. 2 druhém pododstavci v souladu s druhým a třetím pododstavcem, může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 2 prvním pododstavci na dobu nejvýše 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dokončí dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost v dotčeném členském státě za vzatou zpět.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 8
Rozhodnutí týkající se klinického hodnocení
1. Každý dotčený členský stát oznámí zadavateli prostřednictvím portálu EU, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy nebo posledního dne jejího posouzení uvedeného v článku 7, podle toho, co nastane později.
Povolení klinického hodnocení při splnění podmínek je omezeno na podmínky, které ze své podstaty nemohou být splněny v době vydání tohoto povolení.
2. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I hodnotící zprávy takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo přijatelné při splnění zvláštních podmínek, je tento závěr považován za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy pouze z těchto důvodů:
a)
když se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 6 odst. 5 nebo 8.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
3. Pokud je v souvislosti s aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, klinické hodnocení přijatelné nebo přijatelné při splnění zvláštních podmínek, zahrne dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II hodnotící zprávy.
4. Dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z kteréhokoli důvodu uvedeného v odst. 2 druhém pododstavci nesouhlasí se závěry členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu platné pro celý tento členský stát. Tento členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
5. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I hodnotící zprávy, že klinické hodnocení není přijatelné, je tento závěr považován za závěr všech dotčených členských států.
6. Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí v příslušných lhůtách uvedených v odstavci 1, závěr o části I hodnotící zprávy se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení.
7. Dotčené členské státy nesmí po datu podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektu, na něž se zaměřuje část I hodnotící zprávy.
8. Pro účely této kapitoly se dnem oznámení rozumí den, kdy je rozhodnutí uvedené v odstavci 1 oznámeno zadavateli. Pokud nebyly zadavateli oznámeny skutečnosti v souladu s odstavcem 1, považuje se za den oznámení poslední den lhůty stanovené v odstavci 1.
9. Pokud do dvou let ode dne oznámení povolení není žádný subjekt hodnocení zařazen do klinického hodnocení v dotčeném členském státě, povolení v tomto dotčeném členském státě přestane platit, ledaže je v souladu s postupem stanoveným v kapitole III na žádost zadavatele schváleno jeho prodloužení.
Článek 9
Osoby posuzující žádost
1. Členské státy zajistí, aby osoby ověřující a posuzující žádost nebyly ve střetu zájmů, byly nezávislé na zadavateli, místě klinického hodnocení a dotčených zkoušejících a osobách financujících klinické hodnocení, a rovněž aby nebyly vystaveny žádným jiným nepatřičným vlivům.
V zájmu zajištění nezávislosti a transparentnosti členské státy zajistí, aby osoby přijímající a posuzující žádosti, pokud jde o aspekty, na něž se zaměřují části I a II zprávy o posouzení, neměly žádné finanční nebo osobní zájmy, které by mohly ovlivnit jejich nestrannost. Tyto osoby musí každoročně předkládat prohlášení o svých finančních zájmech.
2. Členské státy zajistí, aby bylo posouzení prováděno společně přiměřeným počtem osob, které společně mají nezbytnou kvalifikaci a zkušenosti.
3. Při posuzování se účastní alespoň jedna laická osoba.
Článek 10
Zvláštní okolnosti týkající se zranitelných skupin obyvatelstva
1. Pokud jsou subjekty hodnocení nezletilí, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě odborných znalostí z oblasti pediatrie nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních problémů v oblasti pediatrie.
2. Pokud jsou subjekty hodnocení nezpůsobilé subjekty, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s danou chorobou a dotčenou skupinou pacientů nebo po konzultaci týkající se klinických, etických a psychosociálních otázek z oblasti dané choroby a dotčené skupiny pacientů.
3. Jsou-li subjekty hodnocení těhotné nebo kojící ženy, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s daným stavem a populací zastoupenou příslušným subjektem hodnocení.
4. Je-li v souladu s protokolem pro klinické hodnocení nezbytná účast určitých skupin či případně podskupin subjektů hodnocení, věnuje se posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení zvláštní pozornost na základě zkušeností s populací zastoupenou dotčenými subjekty hodnocení.
5. V žádostech o povolení klinického hodnocení uvedených v článku 35 se věnuje zvláštní pozornost okolnostem provádění klinického hodnocení.
Článek 11
Předkládání a posouzení žádostí omezených na aspekty, na které se vztahuje část I nebo část II hodnotící zprávy
Pokud o to zadavatel požádá, je žádost o povolení klinického hodnocení, její posouzení a závěr omezeno na aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy.
Po oznámení závěru o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, může zadavatel do dvou let požádat o povolení omezené na aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy. V této žádosti zadavatel prohlásí, že si není vědom jakékoli nové podstatné vědecké informace, která by změnila platnost jakéhokoli bodu předloženého v žádosti o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy. V tomto případě se uvedená žádost posuzuje v souladu s článkem 7 a dotčený členský stát oznámí své rozhodnutí týkající se klinického hodnocení v souladu s článkem 8. V členských státech, v nichž zadavatel do dvou let nepožádá o povolení omezené na aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, žádost o aspektech, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se považuje za vzatou zpět.
Článek 12
Zpětvzetí
Zadavatel může žádost kdykoli vzít zpět až do data podání zprávy. V takovém případě může být žádost vzata zpět pouze s ohledem na všechny dotčené členské státy. Důvody zpětvzetí žádosti se sdělí prostřednictvím portálu EU.
Článek 13
Opakované předložení žádosti
Touto kapitolou není dotčena možnost zadavatele předložit po zamítnutí udělení povolení nebo po stažení žádosti jakémukoli dotčenému členskému státu žádost o povolení. Tato žádost se považuje za novou žádost o povolení jiného klinického hodnocení.
Článek 14
Následné doplnění dalšího dotčeného členského státu
1. Pokud si zadavatel přeje rozšířit povolené klinické hodnocení do jiného členského státu (dále jen „další dotčený členský stát“), předloží zakladatel dokumentaci k žádosti uvedenému členskému státu prostřednictvím portálu EU.
Dokumentaci k žádosti může být předložena pouze po datu oznámení rozhodnutí o počátečním povolení.
2. Členský stát zpravodaj v souvislosti s dokumentací k žádosti uvedenou v odstavci 1 musí být členským státem zpravodajem v souvislosti s počátečním povolovacím postupem.
3. Do 52 dnů ode dne předložení dokumentace k žádosti uvedeného v odstavci 1 oznámí další dotčený členský stát zadavateli přes portál EU prostřednictvím jediného rozhodnutí, zda je klinické hodnocení povoleno, zda je povoleno při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Povolení klinického hodnocen při splnění podmínek je omezeno na podmínky, které ze své podstaty nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
4. Pokud je závěr členského státu zpravodaje týkající se části I zprávy o posouzení takový, že provádění klinického hodnocení je přijatelné nebo je přijatelné při splnění zvláštních podmínek, je tento závěr považován za závěr dalšího dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může další dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, pouze z těchto důvodů:
a)
když se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení jeho vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a o spolehlivost a robustnost údajů předložených podle odstavců 5 nebo 6.
Pokud další dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
5. Mezi dnem předložení dokumentace k žádosti podle odstavce 1 a pěti dny před uplynutím příslušné lhůty uvedené v odstavci 3 může další dotčený členský stát sdělit členskému státu zpravodaji a ostatním dotčeným členským státům jakékoli připomínky týkající se žádosti prostřednictvím portálu EU.
6. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem předložení dokumentace k žádosti podle odstavce 1 a uplynutím příslušné lhůty podle odstavce 3 vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se části I hodnotící zprávy, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 5.
Pro účely získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem, může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 3 prvním pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací další dotčený členský stát spolu se všemi ostatními dotčenými členskými státy a členským státem zpravodajem společně přezkoumají všechny doplňující informace poskytnuté zadavatelem spolu s původní žádostí a vymění si jakékoli připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum se provede nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a další konsolidace se provede nejvýše do sedmi dnů od ukončení koordinovaného přezkumu. Členský stát zpravodaj řádně zohlední úvahy dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost v dalším dotčeném členském státě za staženou.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
7. Další dotčený členský stát posoudí pro své území ve lhůtě podle odstavce 3 aspekty, na něž se zaměřuje část II zprávy o posouzení, a předloží prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy, včetně svých závěrů, zadavateli. V této lhůtě může z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se aspektů, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, pokud jde o jeho území.
8. Za účelem získat a přezkoumat od zadavatele doplňující informace uvedené v odstavci 7 v souladu s druhým a třetím pododstavcem, může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 7 nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel předloží požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dalším dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací dokončí dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dalším dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost v dalším dotčeném členském státě za staženou.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
9. Pokud je v souvislosti s aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, provádění klinického hodnocení přijatelné nebo je přijatelné při splnění zvláštních podmínek, zahrne další dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se části II hodnotící zprávy.
10. Další dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z důvodů uvedených v odst. 4 druhém pododstavci nesouhlasí se závěrem členského státu zpravodaje, pokud jde o část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na něž se zaměřuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dalšího dotčeného členského státu, platné pro celý tento další členský stát. Tento další dotčený členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
11. Pokud další dotčený členský stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí v příslušných lhůtách uvedených v odstavci 3, nebo pokud byla lhůta prodloužena v souladu s odstavcem 6 nebo 8, pokud další dotčený stát neoznámí zadavateli své rozhodnutí prodloužit lhůtu, se závěr o části I hodnotící zprávy považuje za rozhodnutí dalšího dotčeného členského státu o žádosti o povolení klinického hodnocení.
12. Zadavatel nesmí předložit dokumentaci k žádosti v souladu s tímto článkem, pokud již byl zahájen postup stanovený v kapitole III v souvislosti s klinickým hodnocením.
KAPITOLA III
POVOLOVACÍ POSTUP PRO VÝZNAMNOU ZMĚNU KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Článek 15
Obecné zásady
Významná změna, včetně doplnění místa klinického hodnocení nebo změny hlavního zkoušejícího v místě klinického hodnocení, může být provedena pouze tehdy, pokud byla schválena v souladu s postupem stanoveným v této kapitole.
Článek 16
Předložení žádosti
Za účelem získání povolení předloží zadavatel dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU dokumentaci k žádosti.
Článek 17
Ověření žádosti o povolení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy
1. Členský stát zpravodaj pro povolení významné změny musí být členským státem zpravodajem v souvislosti s počátečním povolovacím postupem.
Dotčené členské státy mohou členskému státu zpravodaji sdělit jakékoli připomínky týkající se ověření žádosti o povolení významné změny do pěti dnů od předložení dokumentace k žádosti.
2. Do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti ověří členský stát zpravodaj žádost a zohlední přitom připomínky vyjádřené ostatními dotčenými členskými státy a oznámí prostřednictvím portálu EU zadavateli, zda:
a)
se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a
b)
je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou II.
3. Pokud členský stát zpravodaj neoznámí uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odst. 2 prvním pododstavci, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
4. Pokud členský stát zpravodaj, při zohlednění připomínek vyjádřených ostatními dotčenými členskými státy, zjistí, že se žádost netýká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, nebo že dokumentace k žádosti není úplná, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky k žádosti nebo doplnit dokumentaci k žádosti.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplnění dokumentace k žádosti sdělí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky stanovenými v odst. 2 prvním pododstavci písm. a) a b).
Pokud členský stát zpravodaj neoznámí zadavateli skutečnosti ve lhůtě uvedené ve druhém pododstavci, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost ve všech dotčených členských státech za vzatou zpět.
5. Pro účely článků 18, 19 a 22 se dnem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 2 nebo 4, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 2 a 4.
Článek 18
Posouzení významné změny aspektu, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy
1. Členský stát zpravodaj posoudí žádost s ohledem na aspekt, na který se vztahuje část I hodnotící zprávy, včetně toho, zda je klinické hodnocení po významné změně i nadále nízkointervenčním klinickým hodnocením, a vypracuje hodnotící zprávu.
2. Hodnotící zpráva musí obsahovat jeden z následujících závěrů týkajících se aspektů, na které se vztahuje část I zprávy o posouzení:
a)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná;
b)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení přijatelná, avšak pod podmínkou splnění zvláštních podmínek jmenovitě uvedených v uvedeném závěru nebo
c)
významná změna je s ohledem na požadavky stanovené v tomto nařízení nepřijatelná.
3. Členský stát zpravodaj předloží konečnou hodnotící zprávu včetně jejího závěru zadavateli a ostatním dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU do 38 dnů ode dne ověření.
Pro účely tohoto článku a článků 19 a 23 se za den podání zprávy považuje den, kdy je konečná hodnotící zpráva předložena zadavateli a ostatním dotčeným členským státům.
4. U klinických hodnocení, jichž se účastní více členských států, zahrnuje hodnotící postup významné změny tři fáze:
a)
fázi úvodního posouzení provedeného členským státem zpravodajem do 19 dnů ode dne ověření;
b)
fázi koordinovaného přezkumu provedeného do 12 dnů od skončení fáze úvodního posouzení, do níž se zapojí všechny dotčené členské státy, a
c)
fázi koordinace, kterou provádí členský stát zpravodaj do sedmi dnů od skončení fáze koordinovaného přezkumu.
Během fáze úvodního posouzení vypracuje členský stát zpravodaj návrh hodnotící zprávy a seznámí s ní všechny dotčené členské státy.
Během fáze koordinovaného přezkumu přezkoumají všechny dotčené členské státy společně žádost na základě návrhu hodnotící zprávy a vymění si veškeré připomínky týkající se žádosti.
Během fáze koordinace členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států při dokončování hodnotící zprávy a zaznamená, jakým způsobem byly tyto úvahy vypořádány. Členský stát zpravodaj předloží do data podání zprávy konečnou hodnotící zprávu zadavateli a všem ostatních dotčeným členským státům.
5. Členský stát zpravodaj může za účelem konzultace s odborníky prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 3 o dalších 50 dnů v případě klinických hodnocení zahrnujících hodnocené léčivé přípravky pro moderní terapii nebo léčivé přípravky uvedené v bodě 1 přílohy nařízení (ES) č. 726/2004. V takovém případě se lhůty uvedené v odstavcích 4 a 6 tohoto článku použijí obdobně.
6. Pouze členský stát zpravodaj může mezi dnem ověření a dnem podání zprávy vyžadovat od zadavatele doplňující informace, přičemž zohlední připomínky uvedené v odstavci 4.
Za účelem získání a přezkoumání těchto doplňujících informací od zadavatele v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem může členský stát zpravodaj prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 3 prvním pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací přezkoumají dotčené členské státy společně všechny doplňující informace, které zadavatel poskytl, jakož i původní žádost a vymění si veškeré připomínky týkající se žádosti. Koordinovaný přezkum se provede nejvýše do 12 dnů od obdržení doplňujících informací a nejvýše do sedmi dnů od jeho skončení proběhne další konsolidace. Při dokončování hodnotící zprávy členský stát zpravodaj řádně zohlední připomínky ostatních dotčených členských států a zaznamená, jakým způsobem byly tyto připomínky vypořádány.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené členským státem zpravodajem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost za staženou ve všech dotčených členských státech.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 19
Rozhodnutí o významné změně aspektu, na který se vztahuje část I zprávy o posouzení
1. Každý dotčený členský stát uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek, nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
2. Pokud je závěr členského státu zpravodaje takový, že významná změna je přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, musí být tento závěr považován za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje pouze z těchto důvodů:
a)
pokud se domnívá, že v důsledku účasti na klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení svých vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 18 odst. 4 nebo 6.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí se závěrem na základě druhého pododstavce, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
Dotčený členský stát odmítne povolit klinické hodnocení, pokud z kteréhokoli důvodu uvedeného v druhém pododstavci nesouhlasí se závěry členského státu zpravodaje, nebo pokud etická komise vydala nesouhlasné stanovisko, které je v souladu s právem dotčeného členského státu platné pro celý tento členský stát, pokud jde o část I hodnotící zprávy. Tento členský stát stanoví odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
3. Pokud je závěr členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, že významná změna je nepřijatelná, považuje se tento závěr za závěr všech dotčených členských států.
4. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtě uvedené v odstavci 1, považuje se závěr hodnotící zprávy za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení významné změny.
Článek 20
Ověření, posouzení a rozhodnutí týkající se významné změny aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy
1. Do šesti dnů od předložení dokumentace k žádosti oznámí dotčený členský stát prostřednictvím portálu EU zadavateli, zda:
a)
se významná změna týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a
b)
je dokumentace k žádosti úplná v souladu s přílohou II.
2. Pokud dotčený členský stát neoznámí výše uvedené skutečnosti zadavateli ve lhůtě uvedené v odstavci 1, má se za to, že významná změna, o jejíž povolení bylo požádáno, se týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
3. Pokud dotčený členský stát zjistí, že se významná změna netýká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo že dokumentace k žádosti není úplná, informuje o tom zadavatele prostřednictvím portálu EU a stanoví lhůtu v délce nejvýše deseti dnů, aby umožnil zadavateli prostřednictvím portálu EU vznést připomínky k žádosti nebo doplnit dokumentaci k žádosti.
Do pěti dnů od obdržení připomínek nebo doplněné dokumentace k žádosti sdělí členský stát zpravodaj zadavateli skutečnost, zda je či není žádost v souladu s požadavky stanovenými v odst. 1 písm. a) a b).
Pokud dotčený členský stát neoznámí zadavateli skutečnosti ve lhůtě uvedené ve druhém pododstavci, má se za to, že významná změna se týká aspektu, na který se vztahuje část II hodnotící zprávy, a dokumentace k žádosti se považuje za úplnou.
Pokud zadavatel nepředloží připomínky ani nedoplní dokumentaci k žádosti ve lhůtě uvedené v prvním pododstavci, považuje se žádost v dotčeném členském státě za vzatou zpět.
4. Pro účely tohoto článku se dnem, kdy je zadavatel informován v souladu s odstavcem 1 nebo 3, rozumí den ověření žádosti. Pokud zadavateli výše uvedené skutečnosti oznámeny nejsou, považuje se za den ověření poslední den příslušných lhůt uvedených v odstavcích 1 a 3.
5. Dotčený členský stát posoudí žádost a předloží zadavateli prostřednictvím portálu EU část II hodnotící zprávy o posouzení, včetně jeho závěrů, a rozhodnutí o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do 38 dnů ode dne ověření.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
6. Ve lhůtě uvedené v odst. 5 druhém pododstavci může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se významné změny, pokud jde o jeho území.
Za účelem získání těchto doplňujících informací od zadavatele může dotčený členský stát prodloužit lhůtu uvedenou v odst. 5 druhém pododstavci nejvýše o 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nepřekročí 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací doplní dotčený členský stát své posouzení do nejvýše 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s třetím pododstavcem, považuje se žádost za vzatou zpět uvedeným členským státem.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
7. Dotčený členský stát odmítne povolit významnou změnu, pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dalšího dotčeného členského státu, platné pro tento celý členský stát. Tento členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
8. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavcích 5 a 6, považuje se významná změna za povolenou v uvedeném členském státě.
Článek 21
Významná změna aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy
1. Pokud se významná změna vztahuje na aspekty, na které se vztahují části I a II zprávy o posouzení, žádost o povolení uvedené významné změny musí být ověřena v souladu s článkem 17.
2. Aspekty, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se posoudí v souladu s článkem 18 a aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, se posoudí v souladu s článkem 22.
Článek 22
Posouzení významné změny aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy - posouzení aspektů, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy
1. Každý dotčený členský stát pro své vlastní území posoudí aspekty významné změny, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, a předloží uvedenou zprávu, včetně svých závěrů, zadavateli do 38 dnů ode dne ověření.
2. Ve lhůtě uvedené v odstavci 1 může dotčený členský stát z oprávněných důvodů vyžadovat od zadavatele doplňující informace týkající se této významné změny, pokud jde o jeho území.
3. Za účelem získání a přezkoumání doplňujících informací uvedených v odstavci 2 od zadavatele může dotčený členský stát v souladu s třetím a čtvrtým pododstavcem prodloužit lhůtu uvedenou v odstavci 1 na dobu nejvýše 31 dnů.
Zadavatel poskytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem, která nesmí překročit 12 dnů od obdržení žádosti.
Po obdržení doplňujících informací doplní dotčený členský stát své posouzení nejvýše do 19 dnů.
Pokud zadavatel neposkytne požadované doplňující informace ve lhůtě stanovené dotčeným členským státem v souladu s druhým pododstavcem, považuje se žádost za staženou v uvedeném členském státě.
Žádost o doplňující informace a doplňující informace se předkládají prostřednictvím portálu EU.
Článek 23
Rozhodnutí o významné změně aspektů, na které se vztahují části I a II hodnotící zprávy
1. Každý dotčený členský stát uvědomí zadavatele prostřednictvím portálu EU o tom, zda je významná změna povolena, zda je povolena při splnění podmínek nebo zda je povolení zamítnuto.
Oznámení musí být provedeno prostřednictvím jediného rozhodnutí do pěti dnů ode dne podání zprávy nebo posledního dne lhůty pro posouzení uvedené v článku 22, podle toho, co nastane později.
Podmínečné povolení významné změny je omezeno na podmínky, které ze své povahy nemohou být splněny v okamžiku udělení tohoto povolení.
2. Pokud jde závěr členského státu zpravodaje takový, že významná změna aspektu, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, je přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, považuje se tento závěr za závěr dotčeného členského státu.
Aniž je dotčen první pododstavec, může dotčený členský stát nesouhlasit se závěrem členského státu zpravodaje pouze z těchto důvodů:
a)
pokud se domnívá, že v důsledku účasti v klinickém hodnocení by subjektu hodnocení byla poskytnuta horší léčba než v rámci běžné klinické praxe v tomto dotčeném členském státě;
b)
porušení jeho vnitrostátních právních předpisů podle článku 90;
c)
připomínky týkající se bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů předložených podle čl. 18 odst. 4 nebo 6.
Pokud dotčený členský stát nesouhlasí na základě druhého pododstavce se závěrem týkajícím se významné změny aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, sdělí svůj nesouhlas, spolu s podrobným zdůvodněním, prostřednictvím portálu EU Komisi, všem členským státům a zadavateli.
3. Pokud je v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, významná změna přijatelná nebo je přijatelná při splnění zvláštních podmínek, zahrne dotčený členský stát do svého rozhodnutí závěr týkající se významné změny aspektů, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy.
4. Dotčený členský stát odmítne povolit významnou změnu, pokud z důvodů uvedených v odst. 2 druhém pododstavci nesouhlasí se závěrem členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, nebo pokud z oprávněných důvodů shledá, že nebyly dodrženy aspekty, na které se vztahuje část II hodnotící zprávy, nebo pokud etická komise vydala negativní stanovisko, jež je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu, platné pro celý tento členský stát. Tento dotčený členský stát stanoví postup pro odvolací řízení pro případ takového odmítnutí.
5. Pokud závěr členského státu zpravodaje v souvislosti s významnou změnou aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, je, že významná změna je nepřijatelná, tento závěr se považuje za závěr dotčeného členského státu.
6. Pokud dotčený členský stát neoznámil zadavateli své rozhodnutí ve lhůtách uvedených v odstavci 1, závěr o významné změně aspektů, na které se vztahuje část I hodnotící zprávy, se považuje za rozhodnutí dotčeného členského státu o žádosti o povolení významné změny.
Článek 24
Osoby posuzující žádost o významnou změnu
Na posouzení prováděná podle této kapitoly se vztahuje článek 9.
KAPITOLA IV
DOKUMENTACE K žÁDOSTI
Článek 25
Údaje předložené v dokumentaci k žádosti
1. Dokumentace k žádosti o povolení klinického hodnocení musí obsahovat všechny požadované dokumenty a informace nezbytné pro provedení ověření a posouzení podle kapitoly II a týkající se:
a)
provádění klinického hodnocení, včetně vědeckých souvislostí a přijatých opatření;
b)
zadavatele, zkoušejících, potenciálních subjektů hodnocení, subjektů klinického hodnocení a míst klinického hodnocení;
c)
hodnocených léčivých přípravků a případně pomocných léčivých přípravků, a zejména jejich vlastností, označení na obalu, výroby a kontroly;
d)
opatření na ochranu subjektů hodnocení;
e)
odůvodnění toho, proč je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením, v případech, kdy ji tak označí zadavatel.
Seznam požadovaných dokumentů a informací je uveden v příloze I.
2. Dokumentace k žádosti o povolení významné změny musí obsahovat všechny požadované dokumenty a informace nezbytné k ověření posouzení podle kapitoly III:
a)
odkaz na klinické hodnocení nebo klinická hodnocení, která jsou významným způsobem změněna, za použití identifikačního čísla klinického hodnocení EU uvedeného v čl. 81 odst. 1 třetím pododstavci (dále jen „číslo hodnocení EU“);
b)
srozumitelný popis významné změny, zejména povahu a důvody významné změny;
c)
v nezbytných případech údaje a doplňující informace podporující navržené významné změny;
d)
srozumitelný popis důsledků významné změny, pokud jde práva a bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Seznam požadovaných dokumentů a informací je uveden v příloze II.
3. Neklinické informace předložené v dokumentaci k žádosti musí být založeny na údajích získaných ze studií, které jsou v souladu s právem Unie pro zásady správné laboratorní praxe použitelnými v okamžiku provedení těchto studií.
4. Odkazuje-li se v dokumentaci k žádosti na údaje získané v klinickém hodnocení, muselo být uvedené klinické hodnocení provedeno v souladu s tímto nařízením, nebo pokud bylo provedeno přede dnem uvedených v článku 99 druhém pododstavci v souladu se směrnicí 2001/20/ES.
5. Pokud bylo klinické hodnocení uvedené v odstavci 4 provedeno mimo Unii, muselo být provedeno v souladu se zásadami rovnocennými se zásadami tohoto nařízení, pokud jde o práva a bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
6. Údaje z klinického hodnocení započatého ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci budou pouze předloženy v dokumentaci k žádosti, pokud toto klinické hodnocení bylo zaznamenáno před svým zahájením ve veřejném registru, který je primárním registrem nebo poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové zdravotnické organizace.
Údaje z klinického hodnocení započatého přede dnem uvedeným v článku 99 druhém pododstavci budou pouze předloženy v dokumentaci k žádosti, pokud toto klinické hodnocení bylo zaznamenáno ve veřejném registru, který je primárním nebo partnerským registrem platformy či poskytovatelem údajů mezinárodní platformy pro registry klinických hodnocení Světové obchodní organizace, nebo pokud výsledky tohoto klinického hodnocení byly zveřejněny v nezávislé oponované vědecké publikaci.
7. K údajům předloženým v dokumentaci k žádosti, které nejsou v souladu s odstavci 3 až 6, nebude v rámci posouzení žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny přihlédnuto.
Článek 26
Jazykové požadavky
Jazyk dokumentace k žádosti nebo jejích částí určí dotčený členský stát.
Členské státy by při uplatňování prvního pododstavce měly zvážit, že jako jazyk pro dokumentaci, která není určena subjektu hodnocení, přijmou všeobecně srozumitelný jazyk v oblasti lékařství.
Článek 27
Aktualizace prostřednictvím aktů v přenesené pravomoci
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 85, pokud jde o změny příloh I a II za účelem jejich přizpůsobení technickému pokroku nebo zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů, které se týkají Unie nebo členských států, v oblasti klinických hodnocení.
KAPITOLA V
OCHRANA SUBJEKTŮ HODNOCENÍ A INFORMOVANÝ SOUHLAS
Článek 28
Obecná pravidla
1. Klinické hodnocení lze provádět pouze tehdy, pokud jsou splněny všechny tyto podmínky:
a)
očekávané přínosy pro subjekty hodnocení či pro veřejné zdraví odůvodňují předvídatelná rizika a obtíže a dodržování této podmínky je trvale sledováno;
b)
subjekty hodnocení nebo jejich zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) byli informováni v souladu s čl. 29 odst. 2 až 6;
c)
subjekty hodnocení nebo jejich zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý informovaný souhlas udělit) udělili informovaný souhlas v souladu s čl. 29 odst. 1, 7 a 8;
d)
jsou zajištěna práva subjektů hodnocení na fyzickou a psychickou nedotknutelnost osobnosti, na soukromí a na ochranu údajů, které se jich týkají, podle směrnice 95/46/ES.
e)
klinické hodnocení bylo navrženo tak, aby subjektu hodnocení působilo minimální bolest, nepohodlí, strach a veškerá další předvídatelná rizika, přičemž práh rizika a stupeň zátěže jsou výslovně vymezeny v protokolu a trvale sledovány;
f)
za lékařskou péči poskytovanou subjektům hodnocení zodpovídá řádně kvalifikovaný lékař nebo případně kvalifikovaný zubní lékař;
g)
subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) obdržel kontaktní údaje subjektu, na který se v případě potřeby může obrátit se žádostí o další informace;
h)
subjekty hodnocení nebyly vystaveny nepatřičnému vlivu, a to ani finanční povahy, s cílem dosáhnout jejich účasti na klinickém hodnocení.
2. Aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, může zadavatel v okamžiku, kdy subjekt hodnocení nebo, pokud subjekt hodnocení není schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovený zástupce uděluje svůj informovaný souhlas s účastí v klinickém hodnocení, požádat subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanoveného zástupce o souhlas s použitím jeho údajů mimo protokol klinického hodnocení, a to výhradně k vědeckým účelům. Subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce může tento souhlas kdykoliv odvolat.
Vědecký výzkum využívající údaje mimo protokol klinického hodnocení probíhá v souladu s platnými právními předpisy o ochraně údajů.
3. Kterýkoli subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas) může kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení tím, že odvolá svůj informovaný souhlas, aniž by tím došel jakékoliv újmy a aniž by byl povinen poskytnout jakékoliv odůvodnění. Aniž je dotčena směrnice 95/46/ES, odvolání informovaného souhlasu neovlivní již provedené činnosti ani využití údajů získaných na základě informovaného souhlasu před jeho odvoláním.
Článek 29
Informovaný souhlas
1. Informovaný souhlas má písemnou formu a je opatřen datem a podepsán osobou, která vede pohovor podle odstavce 2 písm. c), a subjektem hodnocení nebo, není-li subjekt hodnocení schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanoveným zástupcem, poté, co byl řádně informován v souladu s odstavcem 2. Pokud subjekt hodnocení není schopen psát, může být udělen a vhodnými alternativními prostředky zaznamenán souhlas za přítomnosti alespoň jednoho nestranného svědka. V takovém případě dokument o informovaném souhlasu podepíše a opatří datem svědek. Subjekt hodnocení nebo, není-li schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovený zástupce, obdrží kopii dokumentu (nebo jeho záznam), kterým byl informovaný souhlas udělen. Informovaný souhlas musí být zdokumentován. Subjekt hodnocení nebo jeho zákonně ustanovený zástupce musí mít dostatek času na to, aby své rozhodnutí o účasti v klinickém hodnocení zvážil.
2. Informace poskytnuté subjektu hodnocení nebo, není-li schopen udělit informovaný souhlas, jeho zákonně ustanovenému zástupci za účelem získání jeho informovaného souhlasu musí:
a)
umožnit subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci porozumět:
i)
povaze, cílům, přínosům, dopadům, rizikům a obtížím spojeným s klinickým hodnocením,
ii)
právům subjektu hodnocení a zárukám jeho ochrany, zejména právu odmítnout účast a právu kdykoliv od klinického hodnocení odstoupit, aniž by tím došel jakékoliv újmy a aniž by byl povinen poskytnout jakékoliv odůvodnění,
iii)
podmínkám, za kterých klinické hodnocení proběhne, včetně předpokládané doby trvání účasti subjektu v klinickém hodnocení, a
iv)
případným alternativním možnostem léčby, včetně následných opatření, pokud je účast subjektu v klinickém hodnocení přerušena;
b)
být komplexní, stručné, jasné, relevantní a srozumitelné laikovi;
c)
být poskytnuty během předchozího pohovoru se členem zkoušejícího týmu, který je v souladu s právními předpisy dotčeného členského státu řádně kvalifikován;
d)
obsahovat informace o platném systému náhrady škody podle čl. 76 odst. 1 a
e)
zahrnovat číslo hodnocení EU a informace o dostupnosti výsledků klinického hodnocení v souladu s odstavcem 6.
3. Informace uvedené v odstavci 2 jsou vypracovány písemnou formou a poskytnuty subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci (pokud není subjekt hodnocení způsobilý udělit informovaný souhlas).
4. Při pohovoru podle odstavce 2 písm. c) je nutné věnovat zvláštní pozornost potřebám konkrétních populací pacientů a jednotlivých subjektů hodnocení, pokud jde o poskytování informací a o metody, které se při jejich poskytování používají.
5. Při pohovoru podle odstavce 2 písm. c) je třeba ověřit, zda subjekt hodnocení informacím porozuměl.
6. Subjekt hodnocení je informován o tom, že v databázi EU podle článku 81 („databáze EU“) bude v souladu s čl. 37 odst. 4 zveřejněno shrnutí výsledků klinického hodnocení a shrnutí vypracované tak, aby mu porozuměl i laik, a to nehledě na jeho celkový výsledek klinického hodnocení, a v rámci možností také o tom, kdy budou tato shrnutí k dispozici.
7. Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní právní předpisy, podle nichž může být vyžadováno, aby formulář o informovaném souhlasu byl podepsán nezpůsobilou osobou i zákonně ustanoveným zástupcem.
8. Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní právní předpisy, které vyžadují, aby kromě informovaného souhlasu uděleného zákonně ustanoveným zástupcem svolil k účasti v klinickém hodnocení i nezletilý, který je schopen utvořit si názor a posoudit získané informace.
Článek 30
Informovaný souhlas v případě klastrových klinických hodnocení
1. Pokud má být klinické hodnocení provedeno výlučně v jednom členském státě, může tento členský stát, aniž je dotčen článek 35 a odchylně od čl. 28 odst. 1 písm. b), c) a g), čl. 29 odst. 1, čl. 29 odst. 2 písm. c) a čl. 29 odst. 3, 4 a 5, čl. 31 odst. 1 písm. a), b) a c) a čl. 32 odst. 1 písm. a), b) a c), umožnit zkoušejícímu, aby informovaný souhlas získal zjednodušeným postupem podle odstavce 2 tohoto článku za předpokladu, že při tom dodrží veškeré podmínky uvedené v odstavci 3 tohoto článku.
2. U klinických hodnocení, která splňují podmínky uvedené v odstavci 3, se informovaný souhlas považuje za získaný, jestliže:
a)
informace požadované podle čl. 29 odst. 2 písm. a), b), d) a e) jsou poskytnuty v souladu s tím, co bylo stanoveno v protokolu, před zařazením subjektu do klinického hodnocení a tyto informace zejména objasňují, že subjekt hodnocení může odmítnout účast v klinickém hodnocení nebo od něj kdykoliv odstoupit, aniž by tím došel jakékoliv újmy, a
b)
potenciální subjekt hodnocení poté, co získal příslušné informace, nemá proti účasti v klinickém hodnocení námitek.
3. Informovaný souhlas lze získat zjednodušeným postupem uvedeným v odstavci 2, jestliže jsou splněny všechny tyto podmínky:
a)
zjednodušený postup získání informovaného souhlasu není v rozporu s vnitrostátními právními předpisy v dotčeném členském státě;
b)
metodika klinického hodnocení vyžaduje, aby v rámci klinického hodnocení byly podány různé hodnocené léčivé přípravky skupinám jednotlivých subjektů hodnocení, a nikoliv jednotlivým subjektům;
c)
klinické hodnocení je nízkointervenční klinické hodnocení a hodnocené léčivé přípravky jsou používány v souladu s podmínkami registrace;
d)
nedochází k žádným jiným intervencím, než je standardní léčba dotčených subjektů hodnocení;
e)
v protokolu jsou objasněny důvody pro získání informovaného souhlasu zjednodušeným způsobem a je popsán rozsah informací poskytovaných subjektům hodnocení i způsob jejich poskytování.
4. Zkoušející zdokumentuje všechny případy zamítnutí a zpětvzetí a zajistí, aby nebyly shromažďovány údaje pro klinické hodnocení od subjektů hodnocení, které odmítly účast nebo odstoupily od klinického hodnocení.
Článek 31
Klinická hodnocení na nezpůsobilých subjektech hodnocení
1. V případě nezpůsobilých subjektů hodnocení, které neudělily nebo které neodmítly udělit informovaný souhlas před počátkem své nezpůsobilosti, lze klinické hodnocení provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny všechny tyto podmínky:
a)
byl získán informovaný souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce;
b)
nezpůsobilé subjekty hodnocení obdržely informace uvedené v čl. 29 odst. 2 způsobem, který odpovídá jejich schopnosti porozumět jim;
c)
zkoušející respektuje výslovné přání nezpůsobilého subjektu hodnocení, který je schopen utvořit si názor a posoudit informace uvedené v čl. 29 odst. 2, odmítnout účast či kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení;
d)
subjektům hodnocení ani jejich zákonně ustanovenému zástupci nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení;
e)
klinické hodnocení je v souvislosti s nezpůsobilými subjekty hodnocení zásadní a údaje obdobné platnosti nelze získat z klinických hodnocení na osobách způsobilých udělit informovaný souhlas nebo jinými výzkumnými metodami;
f)
klinické hodnocení se vztahuje přímo ke zdravotnímu stavu, v němž se subjekt nachází;
g)
na základě vědecky podložených důvodů lze předpokládat, že účast v klinickém hodnocení bude:
i)
pro nezpůsobilý subjekt hodnocení přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
ii)
pro populaci zastoupenou dotčenými nezpůsobilými subjekty hodnocení znamenat určitý přínos, pokud se klinické hodnocení vztahuje přímo k život ohrožujícímu či invalidizujícímu zdravotnímu stavu, kterým subjekt hodnocení trpí, a toto hodnocení bude ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu nezpůsobilého subjektu hodnocení pro dotčený nezpůsobilý subjekt hodnocení představovat pouze minimální riziko a zátěž.
2. Ustanovením odst. 1 písm. g) bod ii) nejsou dotčeny přísnější vnitrostátní právní předpisy zakazující provádění klinických hodnocení na nezpůsobilých subjektech hodnocení, neexistují-li vědecky podložené důvody, na jejichž základě lze očekávat, že účast v klinickém hodnocení bude pro nezpůsobilý subjekt hodnocení přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží.
3. Subjekt hodnocení se na postupu informovaného souhlasu podílí v co nejvyšší možné míře.
Článek 32
Klinická hodnocení na nezletilých
1. Klinická hodnocení na nezletilých lze provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny všechny tyto podmínky:
a)
byl získán informovaný souhlas jejich zákonně ustanoveného zástupce;
b)
nezletilí obdrželi od zkoušejících či členů zkoušejícího týmu, kteří jsou vyškoleni pro práci s dětmi nebo s ní mají zkušenosti, informace uvedené v čl. 29 odst. 2, a to způsobem přiměřeným jejich věku a duševní vyspělosti;
c)
zkoušející respektuje výslovné přání nezletilého, který je schopen utvořit si názor a posoudit získané informace uvedené v čl. 29 odst. 2, odmítnout účast či kdykoliv odstoupit od klinického hodnocení;
d)
subjektu ani jeho zákonně ustanovenému zástupci nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení;
e)
účelem klinického hodnocení je výzkum v oblasti léčby zdravotního stavu, který se vyskytuje pouze u nezletilých, nebo je klinické hodnocení v souvislosti s nezletilými zásadní pro ověření údajů získaných z klinických hodnocení na osobách způsobilých udělit informovaný souhlas nebo jinými výzkumnými metodami;
f)
klinické hodnocení se vztahuje přímo ke zdravotnímu stavu, jímž dotčená nezletilá osoba trpí, nebo je takové povahy, že je lze provádět pouze u nezletilých osob;
g)
na základě vědecky podložených důvodů lze očekávat, že účast v klinickém hodnocení bude:
i)
pro dotčeného nezletilého přímým přínosem, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
ii)
určitým přínosem pro populaci zastoupenou dotčeným nezletilým a ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu nezletilého bude pro dotčeného nezletilého představovat pouze minimální riziko a zátěž.
2. Nezletilý se na postupu informovaného souhlasu podílí způsobem přiměřeným jeho věku a duševní vyspělosti.
3. Dojde-li v průběhu klinického hodnocení k tomu, že nezletilý dosáhne věku, kdy je právně způsobilý k udělování informovaného souhlasu, jak ji definují právní předpisy dotčeného členského státu, je nutné před dalším pokračováním klinického hodnocení získat jeho výslovný informovaný souhlas.
Článek 33
Klinická hodnocení na těhotných ženách nebo kojících matkách
Klinická hodnocení na těhotných ženách nebo kojících matkách lze provádět pouze tehdy, pokud jsou kromě podmínek stanovených v článku 28 splněny tyto podmínky:
a)
klinické hodnocení může mít přímý přínos pro dotčenou těhotnou ženu nebo kojící matku, její embryo, plod či narozené dítě, který převáží nad souvisejícími riziky a zátěží, nebo
b)
pokud toto klinické hodnocení nemá přímý přínos pro dotčenou těhotnou ženu nebo kojící matku, její embryo, plod či narozené dítě, může být provedeno pouze v případě, že:
i)
srovnatelně účinné klinické hodnocení nelze provádět na ženách, které nejsou těhotné nebo nekojí,
ii)
klinické hodnocení přispívá k dosažení výsledků, které by byly ku prospěchu těhotným ženám nebo kojícím matkám či jiným ženám s ohledem na reprodukci nebo jiná embrya, plody či děti, a
iii)
klinické hodnocení představuje pro dotčenou těhotnou ženu či kojící matku, její embryo, plod nebo narozené dítě minimální riziko a zátěž;
c)
v případě, že se výzkum provádí na kojících matkách, dbá se zejména na to, aby nedocházelo k negativnímu vlivu na zdraví dítěte a
d)
subjektu nejsou poskytovány žádné pobídky či finanční podněty, kromě náhrady výdajů a ušlého zisku přímo souvisejících s účastí v klinickém hodnocení.
Článek 34
Doplňková vnitrostátní opatření
Členské státy mohou zachovat doplňková opatření týkající se osob vykonávajících povinnou vojenskou službu, osob zbavených svobody, osob, které se v důsledku soudního rozhodnutí nemohou účastnit klinických hodnocení, a osob pobývajících v zařízeních ústavní péče.
Článek 35
Klinická hodnocení v naléhavých situacích
1. Odchylně od čl. 28 odst. 1 písm. b) a c), čl. 31 odst. 1 písm. a) a b) a čl. 32 odst. 1 písm. a) a b) lze informovaný souhlas s účastí v klinickém hodnocení získat a informace o klinickém hodnocení lze poskytnout po rozhodnutí o zařazení subjektu hodnocení do klinického hodnocení, je-li toto rozhodnutí přijato v okamžiku první intervence v souladu s protokolem klinického hodnocení prováděného na subjektu hodnocení a splněny všechny tyto podmínky:
a)
vzhledem k naléhavosti situace, způsobené náhlým život ohrožujícím nebo jiným náhlým vážným zdravotním stavem, není subjekt hodnocení schopen poskytnout předchozí informovaný souhlas a není schopen získat předběžné informace o klinickém hodnocení;
b)
na základě vědecky podložených důvodů lze očekávat, že účast subjektu v klinickém hodnocení může mít pro subjekt hodnocení přímý klinicky relevantní přínos, který povede v souvislosti se zdravím k měřitelnému zlepšení zmírňujícímu utrpení nebo zlepšujícímu zdraví subjektu hodnocení, nebo povede ke stanovení diagnózy jeho zdravotního stavu;
c)
v rámci terapeutického okna není možné poskytnout veškeré předběžné informace a získat předchozí informovaný souhlas od zákonně ustaveného zástupce subjektu hodnocení;
d)
zkoušející potvrdí, že si není vědom žádných námitek vůči účasti v klinickém hodnocení, jež by subjekt hodnocení v minulosti vyjádřil;
e)
klinické hodnocení se přímo vztahuje k zdravotnímu stavu subjektu hodnocení, kvůli kterému není možné získat od subjektu hodnocení ani od jeho zákonně ustanoveného zástupce v rámci terapeutického okna předchozí informovaný souhlas a poskytnout předběžné informace, a klinické hodnocení je takové povahy, že je lze provádět pouze v naléhavých situacích;
f)
ve srovnání se standardní léčbou zdravotního stavu subjektu hodnocení představuje klinické hodnocení pro subjekt hodnocení minimální riziko a velmi malou zátěž.
2. Po intervenci podle odstavce 1 musí být získán informovaný souhlas v souladu s článkem 29, aby bylo možné pokračovat v účasti subjektu hodnocení v klinickém hodnocení, a informace o klinickém hodnocení musí být poskytnuty v souladu s těmito požadavky:
a)
pokud jde o nezpůsobilé subjekty hodnocení a nezletilé, získá zkoušející bez zbytečného prodlení informovaný souhlas od zákonně ustanoveného zástupce a informace uvedené v čl. 29 odst. 2 musí být subjektu hodnocení a jeho zákonně ustanovenému zástupci poskytnuty co nejdříve;
b)
pokud jde o ostatní subjekty hodnocení, získá zkoušející bez zbytečného prodlení informovaný souhlas od subjektu hodnocení nebo od jeho zákonně ustanoveného zástupce hodnocení, podle toho, co nastane dříve, a informace uvedené v čl. 29 odst. 2 musí být poskytnuty subjektu hodnocení nebo jeho zákonně ustanovenému zástupci hodnocení co nejdříve, podle toho, co nastane dříve.
Pro účely písmene b) se v případě, kdy byl informovaný souhlas získán od zákonně ustanoveného zástupce, získá informovaný souhlas za účelem pokračování účasti v klinickém hodnocení od subjektu hodnocení, jakmile je schopen informovaný souhlas poskytnout.
3. Pokud subjekt hodnocení, případně jeho zákonně ustanovený zástupce tento souhlas neposkytne, bude informován o právu vznést námitku proti použití údajů získaných na základě klinického hodnocení.
KAPITOLA VI
ZAHÁJENÍ, UKONČENÍ, DOČASNÉ PŘERUŠENÍ A PŘEDČASNÉ UKONČENÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ
Článek 36
Oznámení o zahájení klinického hodnocení a o ukončení náboru subjektů hodnocení
1. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí zahájení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od zahájení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
2. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí první návštěvu prvního subjektu hodnocení, která se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od první návštěvy prvního subjektu hodnocení, která se týká uvedeného členského státu.
3. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení náboru subjektů hodnocení pro klinické hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od konce náboru subjektů hodnocení. V případě opětovného zahájení náboru se použije odstavec 1.
Článek 37
Ukončení klinického hodnocení, dočasné přerušení a předčasné ukončení klinického hodnocení a předložení výsledků
1. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení, které se týká uvedeného členského státu.
2. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení v posledním dotčeném členském státě.
3. Zadavatel každému dotčenému členskému státu prostřednictvím portálu EU oznámí ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech a ve všech třetích zemích, v nichž bylo prováděno klinické hodnocení.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od ukončení klinického hodnocení v posledním z dotčených členských států a v třetích zemích, v nichž bylo prováděno klinické hodnocení.
4. Do jednoho roku od ukončení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech zašle zadavatel shrnutí výsledků klinického hodnocení do databáze EU, a to nezávisle na jeho celkovém výsledku. Obsah shrnutí výsledků je uveden v příloze IV.
Připojí k němu shrnutí vypracované tak, aby bylo srozumitelné laikům. Obsah shrnutí výsledků je uveden v příloze V.
Pokud však není z vědeckých důvodů popsaných v protokolu možné předložit shrnutí výsledků do jednoho roku, předloží se shrnutí výsledků, jakmile je k dispozici. V takovém případě se v protokolu uvede, kdy budou výsledky předloženy, a zdůvodnění.
V případech, kde je záměrem použít klinické hodnocení k získání registrace hodnoceného léčivého přípravku, žadatel o registraci poskytne kromě shrnutí výsledků do databáze EU zprávu o klinickém hodnocení do 30 dnů poté, co byla udělena příslušná registrace, co byl dokončen postup pro udělení registrace, nebo poté, co žadatel o registraci žádost vzal zpět.
Pokud se zadavatel dobrovolně rozhodne poskytnout nezpracované údaje, Komise vypracuje pokyny týkající se jejich formy a poskytování.
5. Zadavatel uvědomí každý dotčený členský stát o dočasném přerušení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech z důvodů, které neovlivňují poměr přínosů a rizik, prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od dočasného přerušení klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech a obsahuje důvody tohoto kroku.
6. Pokud je dočasně přerušené klinické hodnocení uvedené v odstavci 5 znovu zahájeno, oznámí to zadavatel prostřednictvím portálu EU každému dotčenému členskému státu.
Toto oznámení se provede do 15 dnů od opětovného zahájení dočasně přerušeného klinického hodnocení ve všech dotčených členských státech.
7. Pokud není dočasně přerušené klinické hodnocení znovu zahájeno do dvou let, považuje se za den ukončení klinického hodnocení den, kdy tato lhůta uplyne nebo den rozhodnutí zadavatele klinické hodnocení znovu nezahájit, podle toho co nastane dříve. V případě předčasného ukončení klinického hodnocení se za den ukončení klinického hodnocení považuje den předčasného ukončení.
Pokud je klinické hodnocení předčasně ukončeno z důvodů, které neovlivňují poměr přínosů a rizik, zadavatel oznámí prostřednictvím portálu EU každému dotčenému členskému státu důvody tohoto kroku a případně následná opatření pro subjekty hodnocení.
8. Jestliže je v protokolu klinického hodnocení stanoven den průběžné analýzy údajů předcházející ukončení klinického hodnocení a jestliže jsou k dispozici příslušné výsledky klinického hodnocení, odešle se shrnutí těchto výsledků do databáze EU do jednoho roku od data průběžné analýzy údajů, aniž je dotčen odstavec 4.
Článek 38
Dočasné přerušení nebo předčasné ukončení zadavatelem z důvodu bezpečnosti subjektu hodnocení
1. Pro účely tohoto nařízení se dočasné přerušení nebo předčasné ukončení klinického hodnocení z důvodů změny poměru přínosů a rizik oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede bez zbytečného prodlení, avšak nejpozději do 15 dnů ode dne dočasného přerušení nebo předčasného ukončení. Oznámení obsahuje důvody tohoto kroku a upřesní následná opatření.
2. Opětovné zahájení klinického hodnocení následující po dočasném přerušení uvedeném v odstavci 1 se považuje za významnou změnu, která podléhá povolovacímu postupu podle kapitoly III.
Článek 39
Aktualizace obsahů shrnutí výsledků a shrnutí výsledků pro laiky
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem změny příloh IV a V s cílem přizpůsobit je technickému pokroku nebo zohlednit mezinárodní vývoj právních předpisů, na nichž se podílí Unie nebo její členské státy, v oblasti klinických hodnocení.
KAPITOLA VII
PODÁVÁNÍ ZPRÁV O BEZPEČNOSTI V SOUVISLOSTI S KLINICKÝM HODNOCENÍM
Článek 40
Elektronická databáze pro podávání zpráv o bezpečnosti
1. Evropská agentura pro léčivé přípravky zřízená nařízením (ES) č. 726/2004 (dále jen „agentura“) zřizuje a udržuje elektronickou databázi pro podávání zpráv uvedených v článcích 42 a 43. Tato databáze je součástí databáze uvedené v článku 24 nařízení (ES) č. 726/2004 (databáze „Eudravigilance“).
2. Agentura ve spolupráci s členskými státy vypracuje standardní strukturovaný internetový formulář, pomocí něhož zadavatelé hlásí do této databáze uvedené v odstavci 1 závažné neočekávané nežádoucí účinky.
Článek 41
Hlášení nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod zkoušejícím zadavateli
1. Zkoušející zaznamenává a dokumentuje nežádoucí příhody nebo laboratorní odchylky vymezené protokolem jako rozhodující pro hodnocení bezpečnosti a v souladu s požadavky na hlášení a ve lhůtách stanovených protokolem je hlásí zadavateli.
2. Zkoušející zaznamenává a dokumentuje veškeré nežádoucí příhody, nestanoví-li protokol jinak. Zkoušející hlásí zadavateli veškeré závažné nežádoucí příhody, k nimž došlo u subjektů hodnocení léčených v rámci svého klinického hodnocení, nestanoví-li protokol jinak.
Zkoušející hlásí závažné nežádoucí příhody zadavateli bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do 24 hodin od okamžiku, kdy se o nich dozvěděl, pokud pro určité závažné nežádoucí příhody protokol nestanoví, že se okamžité hlášení nevyžaduje. Případně zašle zkoušející zadavateli následné hlášení, aby mohl zadavatel posoudit, zda má závažná nežádoucí příhoda dopad na poměr přínosů a rizik klinického hodnocení.
3. Zadavatel vede podrobné záznamy o všech nežádoucích příhodách, které mu zkoušející ohlásí.
4. Pokud se zkoušející dozví o závažné nežádoucí příhodě, o níž se lze domnívat, že má příčinný vztah s hodnoceným léčivým přípravkem, a k níž dojde po ukončení klinického hodnocení u jím léčeného subjektu hodnocení, ohlásí zkoušející tuto závažnou nežádoucí příhodu bez zbytečného odkladu zadavateli.
Článek 42
Hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky zadavatelem agentuře
1. Zadavatel klinického hodnocení prováděného alespoň v jednom členském státě hlásí elektronicky a neprodleně do databáze uvedené v čl. 40 odst. 1 veškeré důležité informace týkající se následujících podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky:
a)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky hodnocených léčivých přípravků, která se vyskytnou při daném klinickém hodnocení, a to nezávisle na tom, zda se podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky vyskytne v místě klinického hodnocení v Unii či v třetí zemi;
b)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky související se stejnou účinnou látkou, bez ohledu na lékovou formu a sílu či zkoumanou indikaci hodnocených léčivých přípravků použitých při klinickém hodnocení, která se vyskytnou při klinickém hodnocení prováděném výhradně v třetí zemi, pokud je dané klinické hodnocení zadáno:
i)
stejným zadavatelem nebo
ii)
jiným zadavatelem, který je buď součástí téže mateřské společnosti jako je zadavatel klinického hodnocení, nebo se podílí na společném vývoji léčivého přípravku na základě oficiální dohody s uvedeným zadavatelem klinického hodnocení. Pro tyto účely nesmí být poskytnutí hodnoceného léčivého přípravku nebo informací o bezpečnostních otázkách potenciálnímu budoucímu držiteli rozhodnutí o registraci považováno za společný vývoj; a
c)
všechna podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky hodnocených léčivých přípravků, která vyvstanou u některého ze subjektů hodnocení klinického hodnocení a která zadavatel identifikoval nebo o nichž se dozvěděl po skončení klinického hodnocení.
2. Lhůta pro podávání hlášení o podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky zadavatelem agentuře musí vzít v úvahu závažnost účinku a je takováto:
a)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, které měly za následek smrt nebo ohrozily život, co nejdříve a v každém případě nejpozději sedm dnů poté, co se o nich zadavatel dozvěděl;
b)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, které neměly za následek smrt nebo neohrozily život, nejpozději 15 dnů poté, co se o nich zadavatel dozvěděl;
c)
v případě podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky, u nichž se zpočátku jevilo, že nebudou mít za následek smrt ani neohrozí život, ale později měly za následek smrt nebo ohrozily život, co nejdříve a v každém případě nejpozději sedm dnů poté, co se zadavatel dozvěděl, že nežádoucí účinky měly za následek smrt nebo ohrozily život.
Pokud je nezbytné zajistit včasné hlášení, může zadavatel v souladu s oddílem 2.4 přílohy III předložit počáteční neúplné hlášení, po němž následuje úplné hlášení.
3. Jestliže nemá zadavatel z důvodu nedostatku zdrojů možnost podat hlášení do databáze uvedené v čl. 40 odst. 1 a zadavatel uzavřel s dotčeným členským státem dohodu, může hlášení podat členskému státu, v němž k podezření na závažný neočekávaný nežádoucí účinek došlo. Tento členský stát ohlásí podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky v souladu s odstavcem 1 tohoto článku.
Článek 43
Roční zprávy podávané zadavatelem agentuře
1. Pokud jde o hodnocené léčivé přípravky jiné než placebo, předloží zadavatel jednou ročně prostřednictvím databáze uvedené v čl. 40 odst., 1 agentuře zprávu o bezpečnosti každého hodnoceného léčivého přípravku použitého v klinickém hodnocení, jehož je zadavatelem.
2. V případě klinického hodnocení, v jehož rámci se používá více než jeden hodnocený léčivý přípravek, může zadavatel, je-li tak stanoveno v protokolu, podat jedinou zprávu o bezpečnosti všech hodnocených léčivých přípravků používaných v rámci tohoto klinického hodnocení.
3. Roční zpráva uvedená v odstavci 1 obsahuje pouze souhrnné a anonymizované údaje.
4. Povinnost uvedená v odstavci 1 začíná prvním povolením klinického hodnocení v souladu s tímto nařízením. Končí s ukončením posledního klinického hodnocení prováděného zadavatelem s hodnoceným léčivým přípravkem.
Článek 44
Posouzení členskými státy
1. Agentura předá elektronicky dotčeným členským státům informace ohlášené v souladu s články 42 a 43.
2. Členské státy spolupracují při posuzování informací ohlášených v souladu s články 42 a 43. Komise může prostřednictvím prováděcích aktů stanovit a změnit pravidla pro tuto spolupráci. Tyto prováděcí akty se přijímají přezkumným postupem podle čl. 88 odst. 2.
3. Do posuzování informací uvedených v odstavcích 1 a 2 se zapojuje příslušná etická komise, pokud je tak stanoveno vnitrostátními právními předpisy dotčeného členského státu.
Článek 45
Technické aspekty
Technické aspekty podávání zpráv o bezpečnosti v souladu s články 41 až 44 jsou obsaženy v příloze III. S cílem zlepšit úroveň ochrany subjektů hodnocení je Komisi případně svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem změny přílohy III pro jakýkoli z těchto účelů:
a)
zlepšení informovanosti o bezpečnosti léčivých přípravků;
b)
přizpůsobení technických požadavků technickému pokroku;
c)
zohlednění mezinárodního vývoje právních předpisů v oblasti bezpečnostních požadavků na klinická hodnocení, schválených orgány, na nichž se podílí Unie nebo členské státy.
Článek 46
Podávání zpráv o pomocných léčivých přípravcích
Podávání zpráv o bezpečnosti pomocných léčivých přípravků se provádí v souladu s hlavou IX kapitolou 3 směrnice 2001/83/ES.
KAPITOLA VIII
PROVÁDĚNÍ KLINICKÉHO HODNOCENÍ, DOHLED ZADAVATELE, ODBORNÁ PŘÍPRAVA A ZKUŠENOSTI, POMOCNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Článek 47
Soulad s protokolem a správnou klinickou praxí
Zadavatel klinického hodnocení a zkoušející zajistí, aby klinické hodnocení bylo prováděno v souladu s protokolem a se zásadami správné klinické praxe.
Aniž je dotčeno jakékoli jiné ustanovení právních předpisů Unie a pokynů Komise, musí zadavatel a zkoušející při vypracovávání protokolu a při používání tohoto nařízení a protokolu rovněž řádně zohlednit standardy kvality a pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci pro správnou klinickou praxi.
Komise zpřístupní podrobné pokyny pro správnou klinickou praxi uvedené v druhém pododstavci veřejnosti.
Článek 48
Sledování
Zadavatel provádění klinického hodnocení odpovídajícím způsobem sleduje, aby ověřil, zda jsou chráněna práva, bezpečnost a kvalita života subjektů hodnocení, že nahlášené údaje jsou spolehlivé a robustní a že klinické hodnocení je prováděno v souladu s požadavky tohoto nařízení. Rozsah a povahu sledování určí zadavatel na základě posouzení, které zohlední všechny charakteristiky klinického hodnocení, včetně těchto charakteristik:
a)
zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením;
b)
cíl a metodika klinického hodnocení a
c)
míra odchylky intervence od běžné klinické praxe.
Článek 49
Vhodnost osob účastnících se provádění klinického hodnocení
Zkoušející musí být lékař podle definice uvedené ve vnitrostátních právních předpisech nebo osoba vykonávající povolání, které je s ohledem na nezbytné vědecké znalosti a zkušenosti s péčí o pacienty považováno v dotčeném členském státě za dostačující kvalifikaci pro zkoušejícího.
Ostatní osoby zapojené do provádění klinického hodnocení musí být k provádění svých úkolů přiměřeně způsobilé z hlediska vzdělání, odborné přípravy a zkušeností.
Článek 50
Vhodnost míst klinického hodnocení
Zařízení, v nichž se má klinické hodnocení provádět, musí být vhodná pro provádění klinického hodnocení v souladu s požadavky tohoto nařízení.
Článek 51
Vysledovatelnost, skladování, vracení a likvidace hodnocených léčivých přípravků
1. Hodnocené léčivé přípravky musí být dohledatelné. Musí být skladované, vracené nebo likvidované způsobem vhodným a přiměřeným k zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení, přičemž se zejména vezme v úvahu, zda je hodnocený léčivý přípravek registrovaným hodnoceným léčivým přípravkem a zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením.
První pododstavec se použije také na neregistrované pomocné léčivé přípravky.
2. Příslušné informace týkající se dohledatelnosti, skladování, vracení a likvidace léčivých přípravků uvedených v odstavci 1 jsou obsaženy v dokumentaci k žádosti.
Článek 52
Hlášení závažných porušení
1. Zadavatel oznámí dotčeným členským státům závažné porušení tohoto nařízení nebo znění protokolu platného v době porušení prostřednictvím portálu EU bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do sedmi dnů od zjištění tohoto porušení.
2. Pro účely tohoto článku se „závažným porušením“ rozumí porušení, které by mohlo do značné míry ohrozit bezpečnost a práva subjektu hodnocení nebo spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Článek 53
Další oznamovací povinnosti významné pro bezpečnost subjektu hodnocení
1. Zadavatel oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU všechny neočekávané příhody, které ovlivňují poměr přínosů a rizik klinického hodnocení, ale nejsou podezřením na závažné neočekávané nežádoucí účinky podle článku 42. Toto oznámení se provede bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do 15 dnů ode dne, kdy se zadavatel o této příhodě dozvěděl.
2. Zadavatel předloží dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU všechny inspekční zprávy orgánů třetí země týkající se klinického hodnocení. Na žádost dotčeného členského státu předloží zadavatel překlad zprávy nebo jejího shrnutí do úředního jazyka Unie uvedeného v žádosti.
Článek 54
Neodkladná bezpečnostní opatření
1. Pokud je pravděpodobné, že neočekávaná příhoda závažně ovlivní poměr přínosů a rizik, přijmou zadavatel a zkoušející vhodná neodkladná bezpečnostní opatření na ochranu subjektů hodnocení.
2. Zadavatel tuto příhodu a přijatá opatření oznámí dotčeným členským státům prostřednictvím portálu EU.
Toto oznámení se provede bez zbytečného odkladu, avšak nejpozději do sedmi dnů ode dne, kdy byla přijata opatření.
3. Tímto článkem nejsou dotčeny kapitoly III a VII.
Článek 55
Soubor informací pro zkoušejícího
1. Zadavatel poskytne zkoušejícímu soubor informací pro zkoušejícího.
2. Soubor informací pro zkoušejícího musí být aktualizován pokaždé, když se objeví nové a relevantní bezpečnostní údaje, a zadavatel jej alespoň jednou ročně přezkoumá.
Článek 56
Zaznamenávání, zpracovávání, zacházené s informacemi a jejich uchovávání
1. Veškeré informace o klinickém hodnocení jsou zadavatelem, případně zkoušejícím zaznamenávány, zpracovávány, je s nimi zacházeno a jsou uchovávány takovým způsobem, aby je bylo možné přesně předložit, interpretovat a ověřit, přičemž musí být chráněna důvěrnost záznamů o subjektech hodnocení a jejich osobní údaje v souladu s platnými právními předpisy v oblasti ochrany osobních údajů.
2. Za účelem ochrany zpracovávaných informací a osobních údajů proti neoprávněnému a nezákonnému přístupu, zveřejnění, šíření, změně nebo zničení či náhodné ztrátě se přijmou vhodná technická a organizační opatření, zejména pokud zpracování zahrnuje přenos prostřednictvím sítě.
Článek 57
Základní dokument klinického hodnocení
Zadavatel a zkoušející vedou základní dokument klinického hodnocení. Základní dokument klinického hodnocení musí vždy obsahovat důležité dokumenty související s daným klinickým hodnocením, které umožňují ověřovat provádění klinického hodnocení a kvalitu získaných údajů s ohledem na všechny charakteristiky klinického hodnocení, zejména včetně toho, zda je klinické hodnocení nízkointervenčním klinickým hodnocením. Základní dokument je na vyžádání snadno dostupný a přímo přístupný členským státům.
Základní dokument klinického hodnocení vedený zkoušejícím a základní dokument klinického hodnocení vedený zadavatelem mohou mít rozdílný obsah, pokud je to odůvodněno rozdílnou povahou odpovědností zkoušejícího a zadavatele.
Článek 58
Archivace základního dokumentu klinického hodnocení
Pokud jiné právní předpisy Unie nevyžadují archivaci na delší dobu, archivuje zadavatel a zkoušející obsah základního dokumentu klinického hodnocení alespoň po dobu 25 let od ukončení klinického hodnocení. Zdravotní dokumentace subjektů hodnocení je však archivována v souladu s vnitrostátními právními předpisy.
Obsah základního dokumentu klinického hodnocení se archivuje tak, aby bylo zajištěno, že je na vyžádání snadno dostupný a přístupný příslušným orgánům.
Každý převod vlastnictví obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být doložen. Nový vlastník přebírá odpovědnosti stanovené v tomto článku.
Zadavatel jmenuje v rámci své organizace osoby, které jsou za archivy odpovědné. Přístup k archivům je omezen na tyto osoby.
Nosiče použité k archivaci obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být takové, aby obsah zůstal úplný a čitelný po celé období uvedené v prvním pododstavci.
Jakákoliv změna obsahu základního dokumentu klinického hodnocení musí být sledovatelná.
Článek 59
Pomocné léčivé přípravky
1. V klinickém hodnocení mohou být použity pouze registrované pomocné léčivé přípravky.
2. Odstavec 1 se nepoužije, pokud není v Unii k dispozici žádný registrovaný pomocný léčivý přípravek nebo pokud nelze od zadavatele přiměřeně očekávat, že použije registrovaný pomocný léčivý přípravek. Odůvodnění v tomto smyslu musí být uvedeno v protokolu.
3. Členské státy zajistí, aby za účelem použití v klinickém hodnocení v souladu s odstavcem 2 mohly na jejich území vstoupit neregistrované pomocné léčivé přípravky.
KAPITOLA IX
VÝROBA A DOVOZ HODNOCENÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ A POMOCNÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
Článek 60
Oblast působnosti této kapitoly
Tato kapitola se použije na výrobu a dovoz hodnocených léčivých přípravků a pomocných léčivých přípravků.
Článek 61
Povolení výroby a dovozu
1. Výroba a dovoz hodnocených léčivých přípravků v Unii podléhá povolení.
2. Za účelem získání povolení uvedeného v odstavci 1 musí žadatel splňovat tyto požadavky:
a)
musí mít pro výrobu nebo dovoz k dispozici vhodné a dostatečné prostory, technické vybavení a kontrolní zařízení vyhovující požadavkům stanoveným v tomto nařízení;
b)
musí mít trvale a nepřetržitě k dispozici služby alespoň jedné kvalifikované osoby, která splňuje podmínky kvalifikace stanovené v čl. 49 odst. 2 a 3 směrnice 2001/83/ES („kvalifikovaná osoba“).
3. Žadatel v žádosti o povolení uvede druhy a lékové formy vyráběného nebo dováženého hodnoceného léčivého přípravku, výrobní nebo dovozní operace, případně výrobní postup, místo, kde mají být hodnocené léčivé přípravky vyráběny, nebo místo v Unii, kam mají být dováženy, a podrobné informace o kvalifikované osobě.
4. Článek 42 až 45 a článek 46 písm. e) směrnice 2001/83/ES se použijí na povolení uvedené v odstavci 1 obdobně.
5. Odstavec 1 se nepoužije na žádný z těchto procesů:
a)
opětovné označení na obalu nebo opětovné balení, pokud jsou tyto činnosti prováděny v nemocnicích, zdravotních střediscích či na klinikách lékárníky nebo jinými osobami, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takové procesy provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě;
b)
příprava radiofarmak používaných jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky, pokud je tento proces prováděn v nemocnicích, zdravotních zařízeních či na klinikách lékárníky nebo jinými osobami, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takový proces provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě;
c)
příprava léčivých přípravků uvedených čl. 3 odst. 1 a 2 směrnice 2001/83/ES za účelem použití jako hodnocené léčivé přípravky, pokud je tento proces prováděn v nemocnicích, zdravotnických střediscích či na klinikách, které jsou v dotčeném členském státě oprávněny takové procesy provádět, a v případě, že jsou hodnocené léčivé přípravky určené k použití výhradně v nemocnicích, zdravotnických zařízeních či na klinikách, které se účastní téhož klinického hodnocení v tomtéž členském státě.
6. Členské státy uplatní na procesy uvedené v odstavci 5 vhodné a přiměřené požadavky k zajištění bezpečnosti subjektu hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení. Podrobí uvedené procesy pravidelným inspekcím.
Článek 62
Povinnosti kvalifikované osoby
1. Kvalifikovaná osoba zajistí, aby každá šarže hodnocených léčivých přípravků vyráběných v Unii nebo dovážených do Unie byla v souladu s požadavky stanovenými v článku 63, a osvědčí, že jsou tyto požadavky splněny.
2. Osvědčení uvedené v odstavci 1 poskytne zadavatel na základě žádosti dotčeného členského státu.
Článek 63
Výroba a dovoz
1. Hodnocené léčivé přípravky jsou vyráběny za použití výrobní praxe, která zajišťuje kvalitu těchto léčivých přípravků s cílem zaručit bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost klinických údajů získaných v klinickém hodnocení („správná výrobní praxe“). Komise je zmocněna k přijímání aktů v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89 za účelem specifikace zásad a pokynů správné výrobní praxe a podrobných pravidel provádění inspekcí pro zajištění kvality hodnocených léčivých přípravků, a to při zohlednění bezpečnosti subjektu hodnocení nebo spolehlivosti a robustnosti údajů, technického pokroku a globálního vývoje právních předpisů, které se týkají Unie a členských států.
Komise navíc rovněž přijímá a zveřejňuje podrobné pokyny v souladu s těmito zásadami správné výrobní praxe a v případě potřeby je přepracovává tak, aby zohlednily technický a vědecký pokrok.
2. Odstavec 1 se nepoužije na procesy uvedené v čl. 61 odst. 5.
3. Hodnocené léčivé přípravky dovážené do Unie musí být vyrobeny s použitím standardů kvality, které jsou přinejmenším rovnocenné standardům kvality stanoveným v odstavci 1.
4. Členské státy zajistí prostřednictvím inspekcí dodržování požadavků uvedených v tomto článku.
Článek 64
Změna registrovaných hodnocených léčivých přípravků
Články 61, 62 a 63 se použijí na registrované hodnocené léčivé přípravky pouze s ohledem na jakoukoliv změnu těchto přípravků, na kterou se nevztahuje registrace.
Článek 65
Výroba pomocných léčivých přípravků
Pokud není pomocný léčivý přípravek registrován nebo pokud je registrovaný pomocný léčivý přípravek změněn a na tuto změnu se nevztahuje registrace, musí být vyroben v souladu se správnou výrobní praxí uvedenou v čl. 63 odst. 1 nebo alespoň v souladu s rovnocenným standardem nezbytným k zajištění odpovídající kvality.
KAPITOLA X
OZNAČENÍ NA OBALU
Článek 66
Neregistrované hodnocené léčivé přípravky a neregistrované pomocné léčivé přípravky
1. Následující údaje musí být uvedeny na vnějším obalu a na vnitřním obalu neregistrovaného hodnoceného léčivého přípravku a neregistrovaného pomocného léčivého přípravku:
a)
informace k identifikaci kontaktních osob nebo osob podílejících se na klinickém hodnocení;
b)
informace k identifikaci klinického hodnocení;
c)
informace k identifikaci léčivého přípravku;
d)
informace související s použitím léčivého přípravku.
2. Informace, které mají být uvedeny na vnějším a vnitřním obalu, musí zaručovat bezpečnost subjektu hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení, přičemž je zohledněn návrh klinického hodnocení, skutečnost, zda jsou přípravky hodnocenými nebo pomocnými léčivými přípravky a zda se jedná o přípravky se specifickými vlastnostmi.
Informace, které mají být uvedeny na vnějším a vnitřním obalu, musí být zřetelně čitelné.
Seznam informací uvedených na vnějším a vnitřním obalu je uveden v příloze VI.
Článek 67
Registrované hodnocené léčivé přípravky a registrované pomocné léčivé přípravky
1. Registrované hodnocené léčivé přípravky a registrované pomocné léčivé přípravky musí být označeny
a)
v souladu s čl. 66 odst. 1 nebo
b)
v souladu s hlavou V směrnice 2001/83/ES.
2. Aniž je dotčen odst. 1 písm. b), a pokud to vyžadují zvláštní okolnosti klinického hodnocení stanovené v protokolu s ohledem na zajištění bezpečnosti subjektu klinického hodnocení nebo spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení, na vnějším a vnitřním obalu registrovaných hodnocených léčivých přípravků se uvedou další údaje týkající se identifikace klinického hodnocení a kontaktní osoby. Seznam těchto dalších údajů uváděných na vnějším a vnitřním obalu je uveden v oddílu C přílohy VI.
Článek 68
Radiofarmaka používaná jako hodnocené léčivé přípravky nebo jako pomocné léčivé přípravky pro stanovení lékařské diagnózy
Články 66 a 67 se nevztahují na radiofarmaka používaná jako diagnostické hodnocené léčivé přípravky nebo jako diagnostické pomocné léčivé přípravky.
Přípravky uvedené v prvním pododstavci musí být vhodně označeny, aby byla zajištěna bezpečnost subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Článek 69
Jazyk
Jazyk informací uvedených v označení na obalu určí dotčený členský stát. Léčivý přípravek může být označen v několika jazycích.
Článek 70
Akty v přenesené pravomoci
Komisi je svěřena pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci v souladu s článkem 89, pokud jde o změny přílohy VI za účelem zajištění bezpečnosti subjektů hodnocení a spolehlivosti a robustnosti údajů získaných v klinickém hodnocení nebo zohlednění technického pokroku.
KAPITOLA XI
ZADAVATEL A ZKOUŠEJÍCÍ
Článek 71
Zadavatel
Klinické hodnocení může mít jednoho nebo několik zadavatelů.
Jakýkoli zadavatel může prostřednictvím písemné smlouvy pověřit některými nebo všemi svými úkoly jednotlivce, společnost, instituci nebo organizaci. Takovým pověřením není dotčena odpovědnost zadavatele, zejména pokud jde o bezpečnost subjektů hodnocení a spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení.
Zkoušející a zadavatel může být tatáž osoba.
Článek 72
Spoluzadavatelství
1. Aniž je dotčen článek 74, pokud má klinické hodnocení více než jednoho zadavatele, vztahují se odpovědnosti zadavatele podle tohoto nařízení na všechny zadavatele, pokud zadavatelé nerozhodnou jinak prostřednictvím písemné smlouvy stanovující jejich konkrétní odpovědnosti. Pokud tato smlouva neurčuje, kterému ze zadavatelů byla přidělena příslušná odpovědnost, nesou tuto odpovědnost všichni zadavatelé.
2. Odchylně od odstavce 1 jsou zadavatelé odpovědni společně za stanovení:
a)
zadavatele odpovědného za dodržování povinností zadavatele v povolovacích postupech stanovených v kapitolách II a III;
b)
zadavatele odpovědného za zajištění kontaktního místa pro příjem všech otázek subjektů hodnocení, zkoušejících nebo kteréhokoli dotčeného členského státu týkající se klinického hodnocení a poskytování odpovědí na tyto otázky;
c)
zadavatele odpovědného za provádění opatření přijatých v souladu s článkem 77.
Článek 73
Hlavní zkoušející
Hlavní zkoušející zajistí, aby klinické hodnocení bylo v místě klinického hodnocení prováděno v souladu s požadavky tohoto nařízení.
Hlavní zkoušející přiděluje členům týmu zkoušejících úkoly takovým způsobem, který neohrožuje bezpečnost subjektu hodnocení ani spolehlivost a robustnost údajů získaných v klinickém hodnocení v místě klinického hodnocení.
Článek 74
Zákonný zástupce zadavatele v Unii
1. Pokud není zadavatel klinického hodnocení usazen v Unii, zajistí, aby byla v Unii usazena fyzická nebo právnická osoba jako jeho zákonný zástupce. Tento zákonný zástupce odpovídá za to, aby zadavatel dodržoval své povinnosti podle tohoto nařízení, a je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení. Jakákoliv komunikace se zákonným zástupcem se považuje za komunikaci se zadavatelem.
2. Členské státy se mohou rozhodnout, že nepoužijí odstavec 1, pokud jde o klinická hodnocení, která mají být provedena výhradně na jejich území nebo na jejich území a na území třetí země, pokud zajistí, aby zadavatel v souvislosti s daným klinickým hodnocení stanovil alespoň kontaktní osobu na jejich území, která je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení.
3. Pokud jde o klinická hodnocení, která mají být provedena ve více než jednom členském státě, mohou se všechny tyto členské státy rozhodnout, že nepoužijí odstavec 1, pokud zajistí, aby zadavatel v souvislosti s daným klinickým hodnocením stanovil alespoň kontaktní osobu v Unii, která je adresátem veškeré komunikace se zadavatelem stanovené v tomto nařízení.
Článek 75
Odpovědnost
Tato kapitola se nedotýká občanskoprávní a trestněprávní odpovědnosti zadavatele, zkoušejícího nebo osob, které zadavatel pověřil svými úkoly.
KAPITOLA XII
NÁHRADA ŠKODY
Článek 76
Náhrada škody
1. Členské státy zajistí, aby byly zavedeny systémy náhrady jakékoli škody, kterou subjekt hodnocení utrpí v souvislosti s účastí v klinickém hodnocení prováděném na jejich území, a to v podobě pojištění, ručení nebo podobné úpravy, která je rovnocenná, pokud jde o účel, a přiměřená povaze a míře rizika.
2. Při provádění klinického hodnocení zadavatel a zkoušející využívají systém uvedený v odstavci 1 v podobě vyhovující dotčenému členskému státu.
3. V případě nízkointervenčních klinických hodnocení nevyžadují členské státy od zadavatele doplňkové používání systému uvedeného v odstavci 1, pokud jakoukoliv případnou škodu, kterou by subjekt hodnocení mohl utrpět v důsledku použití hodnoceného léčivého přípravku podle protokolu daného konkrétního klinického hodnocení na území daného členského státu, kryje stávající platný systém náhrady.
KAPITOLA XIII
DOHLED ZE STRANY ČLENSKÝCH STÁTŮ, INSPEKCE A KONTROLY UNIE
Článek 77
Nápravná opatření přijímaná členskými státy
1. Pokud má dotčený členský stát oprávněné důvody se domnívat, že požadavky stanovené v tomto nařízení již nejsou splněny, může na svém území přijmout tato opatření:
a)
zrušit povolení klinického hodnocení;
b)
pozastavit klinické hodnocení;
c)
požadovat po zadavateli, aby změnil kterýkoli aspekt klinického hodnocení.
2. S výjimkou případů, kdy je třeba okamžitě přijmout opatření, vyžádá dotčený členský stát předtím, než přijme jakákoli opatření uvedená v odstavci 1, od zadavatele nebo zkoušejícího jejich stanovisko. Toto stanovisko se vydá do sedmi dnů.
3. Dotčený členský stát informuje okamžitě poté, co přijme opatření uvedená v odstavci 1, všechny dotčené členské státy prostřednictvím portálu EU.
4. Před přijetím jakýchkoli opatření uvedených v odstavci 1 může každý dotčený členský stát vést konzultace s ostatními dotčenými členskými státy.
Článek 78
Inspekce členských států
1. Členské státy jmenují inspektory, aby prováděli inspekce za účelem dozoru nad dodržováním tohoto nařízení. Zajistí, aby tito inspektoři měli odpovídající kvalifikaci a byli náležitě vyškoleni.
2. Za provádění inspekcí odpovídá členský stát, ve kterém inspekce probíhá.
3. Pokud dotčený členský stát hodlá na svém území nebo ve třetí zemi provést inspekci týkající se jednoho nebo více klinických hodnocení, která jsou prováděna ve více dotčených členských státech, oznámí svůj záměr prostřednictvím portálu EU ostatním dotčeným členským státům, Komisi a agentuře a po inspekci je informuje o svých zjištěních.
4. Nekomerční zadavatelé mohou být osvobozeni od případných poplatků za provedení inspekce.
5. Agentura koordinuje spolupráci mezi dotčenými členskými státy týkající se inspekcí prováděných v členských státech, ve třetích zemích a inspekcí prováděných v rámci žádosti o registraci podle nařízení (ES) č. 726/2004, aby tak účinně využívala dostupné zdroje a zabránila zdvojování činnosti.
6. Po inspekci vyhotoví členský stát, na jehož odpovědnost byla inspekce provedena, inspekční zprávu. Uvedený členský stát poskytne inspekční zprávu subjektu, kterého se inspekce týká, a zadavateli příslušného klinického hodnocení a prostřednictvím portálu EU vloží inspekční zprávu do databáze EU.
7. Komise prostřednictvím prováděcích aktů určí podrobná pravidla provádění inspekčních postupů, včetně požadavků na kvalifikaci a vyškolení inspektorů. Uvedené prováděcí akty se přijmou přezkumným postupem podle čl. 88 odst. 2.
Článek 79
Kontroly Unie
1. Komise může provádět kontroly s cílem ověřit:
a)
zda členské státy správně dohlíží na dodržování tohoto nařízení;
b)
zda regulační systém použitelný pro klinická hodnocení prováděná mimo Unii zaručuje, že je dodržen bod 8 úvod a obecné zásady obsažené v příloze I směrnice 2001/83/ES;
c)
zda regulační systém použitelný pro klinická hodnocení prováděná mimo Unii zaručuje, že je dodržen čl. 25 odst. 5 tohoto nařízení.
2. Kontroly Unie uvedené v odst. 1 písm. a) jsou organizovány ve spolupráci s dotčenými členskými státy.
Komise vypracuje ve spolupráci s členskými státy program kontrol Unie uvedených v odst. 1 písm. b) a c).
Komise předloží zprávu o výsledcích každé provedené kontroly Unie. V těchto zprávách se podle potřeby uvedou doporučení. Komise vloží tyto zprávy prostřednictvím portálu EU do databáze EU.
KAPITOLA XIV
INFRASTRUKTURA IT
Článek 80
Portál EU
Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí zřídí a udržuje portál na úrovni Unie jako jediný vstupní bod pro předkládání údajů a informací týkajících se klinických hodnocení v souladu s tímto nařízením. Portál EU je technicky vyspělý a uživatelsky vstřícný, aby nedocházelo ke zbytečné činnosti.
Údaje a informace předložené prostřednictvím portálu EU se uchovávají v databázi EU.
Článek 81
Databáze EU
1. Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí zřídí a udržuje databázi EU na úrovni Unie. Agentura se považuje za správce databáze EU a odpovídá za to, že mezi touto databází EU a databázemi EudraCT a EudraVigilance nedochází ke zbytečnému zdvojování.
Databáze EU obsahuje údaje a informace předložené v souladu s tímto nařízením.
V databázi EU je každé klinické hodnocení označeno jedinečným číslem hodnocení EU. Zadavatel toto číslo hodnocení EU uvádí při podávání jakékoli následující žádosti vztahující se k tomuto klinickému hodnocení.
2. Cílem zřízení databáze EU je umožnit příslušným orgánům dotčených členských států spolupráci do míry, která je zapotřebí k uplatňování tohoto nařízení, a vyhledávání konkrétních klinických hodnocení. Usnadní též komunikaci mezi zadavateli a dotčenými členskými státy a umožní zadavatelům odkazovat na předchozí předložení žádosti o povolení klinického hodnocení nebo významné změny. Umožní také občanům Unie získat přístup ke klinickým informacím o léčivých přípravcích. Proto jsou údaje uchovávány v databázi EU ve formátu umožňujícím snadné vyhledávání, všechny související údaje jsou navzájem propojeny číslem hodnocení EU a jsou uváděny hypertextové odkazy, které spojují související údaje a dokumenty uchovávané v databázi EU a jiných databázích spravovaných agenturou.
3. Databáze EU podporuje zaznamenávání a předkládání do katalogu léčivých přípravků obsaženého v databázi Eudravigilance všech údajů o léčivých přípravcích neregistrovaných v Unii nebo látkách neregistrovaných jako součást léčivého přípravku v Unii, které jsou nezbytné pro zachování tohoto katalogu. Za tímto účelem a rovněž s cílem umožnit zadavateli uvést křížový odkaz na předchozí žádosti by pro každý léčivý přípravek bez registrace mělo být vydáno číslo léčivého přípravku EU a pro každou novou účinnou látku, která nebyla v Unii dříve registrována jako součást léčivého přípravku, je vydán kód účinných látek. To je provedeno před nebo během žádosti o povolení prvního klinického hodnocení s tímto přípravkem nebo účinnou látkou předložené v souladu s tímto nařízením. Tato čísla jsou uvedena ve všech dalších žádostech o klinické hodnocení a o významné změny.
Údaje předložené podle prvního pododstavce, které popisují léčivé přípravky a látky, jsou v souladu s unijními a mezinárodními normami pro identifikaci léčivých přípravků a účinných látek. Pokud je již hodnocený léčivý přípravek v Unii registrován nebo účinná látka je součástí léčivého přípravku s registrací v Unii a má být používán v klinickém hodnocení, jsou v žádosti o klinické hodnocení uvedena čísla relevantního přípravku a účinné látky.
4. Databáze EU je veřejně přístupná, pokud není pro veškeré údaje v ní obsažené nebo jejich části odůvodněna důvěrnost na základě některého z těchto důvodů:
a)
ochrana osobních údajů v souladu s nařízením (ES) č. 45/2001;
b)
ochrana důvěrných informací obchodní povahy, zejména zohledněním stavu registrace léčivého přípravku, pokud neexistuje převažující veřejný zájem na zpřístupnění;
c)
ochrana důvěrné komunikace mezi členskými státy v souvislosti s přípravou hodnotící zprávy;
d)
zajištění účinného dohledu nad prováděním klinického hodnocení členskými státy.
5. Aniž je dotčen odstavec 4, neexistuje-li převažující veřejný zájem na zpřístupnění, nejsou údaje obsažené v dokumentaci k žádosti veřejně přístupné, dokud není o klinickém hodnocení rozhodnuto.
6. Databáze EU obsahuje osobní údaje pouze tehdy, je-li to nezbytné pro účely odstavce 2.
7. Žádné osobní údaje subjektů hodnocení nejsou veřejně přístupné.
8. Uživatelské rozhraní databáze EU je k dispozici ve všech úředních jazycích Unie.
9. Zadavatel v databázi EU neustále aktualizuje informace o veškerých změnách klinických hodnocení, které nejsou významnými změnami, avšak jsou relevantní pro dohled dotčených členských států nad klinickým hodnocením.
10. Agentura, Komise a členské státy zajistí, aby subjekt, kterého se údaje týkají, mohl účinně využít svého práva na informace, na přístup, na opravu a na námitku v souladu s nařízením (ES) č. 45/2001, respektive vnitrostátními právními předpisy na ochranu údajů, kterými se provádí směrnice 95/46/ES. Rovněž zajistí, aby subjekt údajů mohl účinně uplatňovat právo na přístup k údajům, které se jej týkají, a právo na to, aby byly nepřesné nebo neúplné údaje opraveny nebo vymazány. V rámci své příslušné odpovědnosti agentura, Komise a členské státy zajistí, aby nepřesné a neoprávněně zpracovávané údaje byly v souladu s platnými právními předpisy odstraněny. Opravy a odstranění se provedou co nejdříve, nejpozději však 60 dnů po žádosti subjektu, kterého se údaje týkají.
Článek 82
Funkčnost portálu EU a databáze EU
1. Agentura ve spolupráci s členskými státy a Komisí vypracuje funkční specifikace portálu EU a databáze EU a také harmonogram pro jejich zavedení.
2. Správní rada agentury informuje na základě zprávy nezávislého auditora Komisi, pokud shledá, že portál EU a databáze EU dosáhly plné funkčnosti a systémy splňují funkční požadavky vypracované podle odstavce 1.
3. Je-li Komise přesvědčena, že byly splněny podmínky uvedené v odstavci 2, zveřejní v tomto smyslu oznámení v Úředním věstníku Evropské unie.
KAPITOLA XV
SPOLUPRÁCE MEZI ČLENSKÝMI STÁTY
Článek 83
Národní kontaktní místa
1. Každý členský stát určí jedno národní kontaktní místo, aby usnadňovalo fungování postupů stanovených v kapitolách II a III.
2. Každý členský stát sdělí toto kontaktní místo uvedené v odstavci 1 Komisi. Komise zveřejní seznam národních kontaktních míst.
Článek 84
Podpora poskytovaná Agenturou a Komisí
Agentura podporuje fungování spolupráce členských států v rámci povolovacích postupů stanovených v kapitolách II a III tohoto nařízení a fungování spolupráce udržováním a aktualizací portálu EU a databáze EU v souladu se zkušenostmi získanými při provádění tohoto nařízení.
Komise podporuje fungování spolupráce členských států uvedené v čl. 44 odst. 2.
Článek 85
Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení
1. Zřizuje se koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení, která se skládá z národních kontaktních míst uvedených v článku 83.
2. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení má tyto úkoly:
a)
podporovat výměnu informací ohledně získaných zkušeností mezi členskými státy a Komisí, pokud jde o provádění tohoto nařízení;
b)
pomáhat Komisi při poskytování podpory podle článku 84 druhého pododstavce;
c)
vypracovat doporučení týkající se kritérií pro výběr členského státu zpravodaje.
3. Koordinační a poradní skupině pro klinická hodnocení předsedá zástupce Komise.
4. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení se schází v pravidelných intervalech, a kdykoli to situace vyžaduje, na žádost Komise nebo některého členského státu. Na žádost Komise nebo členského státu je na pořad jednání zařazen jakýkoli bod.
5. Sekretariát zajišťuje Komise.
6. Koordinační a poradní skupina pro klinická hodnocení přijme svůj jednací řád. Jednací řád se zveřejní.
KAPITOLA XVI
POPLATKY
Článek 86
Obecná zásada
Tímto nařízením není dotčena možnost členských států vybírat poplatek za činnosti uvedené v tomto nařízení za předpokladu, že se výše poplatku stanoví transparentním způsobem a na základě zásady úhrady nákladů. Členské státy mohou v případě nekomerčních klinických hodnocení stanovit nižší poplatek.
Článek 87
Jedna platba za každou činnost a každý členský stát
Členský stát nesmí za posouzení podle kapitol II a III požadovat více plateb různým orgánům hodnocení zapojeným do tohoto posouzení.
KAPITOLA XVII
PROVÁDĚCÍ AKTY A AKTY V PŘENESENÉ PRAVOMOCI
Článek 88
Postup projednávání ve výboru
1. Komisi je nápomocen Stálý výbor pro humánní léčivé přípravky zřízený směrnicí 2001/83/ES. Tento výbor je výborem ve smyslu nařízení (EU) č. 182/2011.
2. Odkazuje-li se na tento odstavec, použije se článek 5 nařízení (EU) č. 182/2011.
Pokud výbor nevydá žádné stanovisko, Komise navrhovaný prováděcí akt nepřijme a použije se čl. 5 odst. 4 třetí pododstavec nařízení (EU) č. 182/2011.
Článek 89
Výkon přenesené pravomoci
1. Pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci je svěřena Komisi za podmínek stanovených v tomto článku.
2. Pravomoc přijímat akty v přenesené pravomoci uvedená v článcích 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 je svěřena Komisi na dobu 5 let počínaje dnem uvedeným v čl. 99 druhém pododstavci. Komise vypracuje zprávu o výkonu přenesené pravomoci nejpozději šest měsíců před koncem tohoto pětiletého období. Přenesení pravomoci se mlčky prodlužuje o stejně dlouhá období, pokud Evropský parlament nebo Rada nevysloví námitku proti tomuto prodloužení do tří měsíců před skončením každého z těchto období.
3. Evropský parlament nebo Rada mohou přenesení pravomoci uvedené v článcích 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 kdykoli zrušit. Rozhodnutím o zrušení se ukončuje přenesení pravomoci v něm blíže určené. Rozhodnutí nabývá účinku prvním dnem po zveřejnění v Úředním věstníku Evropské unie nebo k pozdějšímu dni, který je v něm upřesněn. Nedotýká se platnosti již platných aktů v přenesené pravomoci.
4. Přijetí aktu v přenesené pravomoci Komise neprodleně oznámí současně Evropskému parlamentu a Radě.
5. Akt v přenesené pravomoci přijatý podle článků 27, 39, 45, čl. 63 odst. 1 a článku 70 vstoupí v platnost, pouze pokud proti němu Evropský parlament nebo Rada nevysloví námitky ve lhůtě dvou měsíců ode dne, kdy jim byl tento akt oznámen, nebo pokud Evropský parlament i Rada před uplynutím této lhůty informují Komisi o tom, že námitky nevysloví. Z podnětu Evropského parlamentu nebo Rady se tato lhůta prodlouží o dva měsíce.
KAPITOLA XVIII
RŮZNÁ USTANOVENÍ
Článek 90
Specifické požadavky pro zvláštní skupiny léčivých přípravků
Tímto nařízením není dotčeno uplatňování vnitrostátních právních předpisů zakazujících nebo omezujících používání jakéhokoli specifického druhu lidských nebo živočišných buněk nebo prodej, výdej nebo použití léčivých přípravků, které obsahují tyto buňky, skládají se z nich nebo jsou z nich odvozeny, nebo léčivých přípravků používaných k vyvolání potratu nebo léčivých přípravků obsahujících omamné látky ve smyslu příslušných platných mezinárodních úmluv, např. Jednotné úmluvy OSN o omamných látkách z roku 1961. Členské státy oznámí Komisi znění těchto vnitrostátních právních předpisů.
Nesmějí se provádět žádná klinická hodnocení v oblasti genové terapie, která by vedla k modifikaci genetické identity zárodečné linie subjektu hodnocení.
Článek 91
Vztah s ostatními právními předpisy Unie
Tímto nařízením není dotčena směrnice Rady 97/43/Euratom (13), směrnice Rady 96/29/Euratom (14), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/18/ES (15), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/23/ES (16), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2002/98/ES (17), směrnice Evropského parlamentu a Rady 2010/53/ES (18) a směrnice Evropského parlamentu a Rady 2009/41/ES (19).
Článek 92
Hodnocené léčivé přípravky, jiné přípravky a postupy zdarma pro subjekt hodnocení
Aniž je dotčena pravomoc členských států stanovovat svou zdravotní politiku a organizovat zdravotnictví a poskytování zdravotní péče, nesmí náklady na hodnocené léčivé přípravky, pomocné léčivé přípravky, zdravotnické prostředky používané k jejich podání a postupy výslovně požadované protokolem nést subjekt hodnocení, pokud právní předpisy dotčeného členského státu nestanoví jinak.
Článek 93
Ochrana údajů
1. Při zpracování osobních údajů podle tohoto nařízení v členských státech použijí členské státy směrnici 95/46/ES.
2. Při zpracování osobních údajů podle tohoto nařízení Komisí a agenturou se použije nařízení (ES) č. 45/2001.
Článek 94
Sankce
1. Členské státy stanoví sankce za porušení tohoto nařízení a přijmou veškerá opatření nezbytná k jejich uplatňování. Stanovené sankce musí být účinné, přiměřené a odrazující.
2. Sankce uvedené v odstavci 1 musí postihovat mimo jiné:
a)
nesoulad s ustanoveními tohoto nařízení o předkládání informací, které by měly být veřejně dostupné, do databáze EU;
b)
nesoulad s ustanoveními tohoto nařízení o bezpečnosti subjektu.
Článek 95
Občanskoprávní a trestněprávní odpovědnost
Tímto nařízením nejsou dotčeny vnitrostátní a unijní právní předpisy týkající se občanskoprávní a trestněprávní odpovědnosti zadavatele nebo zkoušejícího.
KAPITOLA XIX
ZÁVĚREČNÁ USTANOVENÍ
Článek 96
Zrušení
1. Směrnice 2001/20/ES se zrušuje ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci.
2. Odkazy na směrnici 2001/20/ES se považují za odkazy na toto nařízení v souladu se srovnávací tabulkou uvedenou v příloze VII.
Článek 97
Přezkum
Pět let ode dne uvedeného v článku 99 druhém pododstavci a poté každých pět let předloží Komise Evropskému parlamentu a Radě zprávu o uplatňování tohoto nařízení. Tato zpráva obsahuje posouzení dopadu nařízení na vědecko-technický pokrok, vyčerpávající informace o různých typech klinických hodnocení povolených podle tohoto nařízení a opatření, která jsou požadována za účelem zachování konkurenceschopnosti evropského klinického výzkumu. Komise případně předloží legislativní návrh vycházející z této zprávy za účelem aktualizace ustanovení tohoto nařízení.
Článek 98
Přechodná ustanovení
1. Odchylně od čl. 96 odst. 1 tohoto nařízení, pokud byla žádost o povolení klinického hodnocení předložena přede dnem uvedeným v článku 99 druhém pododstavci tohoto nařízení podle směrnice 2001/20/ES, uvedené klinické hodnocení se nadále řídí uvedenou směrnicí do tří let od uvedeného dne.
2. Odchylně od čl. 96 odst. 1 tohoto nařízení, pokud je žádost o povolení klinického hodnocení předložena v období od šesti měsíců po dni zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3 tohoto nařízení do 18 měsíců po dni zveřejnění uvedeného oznámení nebo pokud dojde k tomuto zveřejnění dříve než 28. listopadu 2015, pokud je žádost předložena od 28. května 2016 do 28. května 2017, lze uvedené klinické hodnocení zahájit v souladu s články 6, 7 a 9 směrnice 2001/20/ES. Uvedené klinické hodnocení se bude i nadále řídit uvedenou směrnicí do 42 měsíců po dni zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3 tohoto nařízení, nebo pokud dojde ke zveřejnění dříve než 28. listopadu 2015, do 28. května 2019.
Článek 99
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Toto nařízení se použije nejdříve šest měsíců po zveřejnění oznámení podle čl. 82 odst. 3, ale v žádném případě ne dříve než 28. května 2016.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
Ve Štrasburku dne 16. dubna 2014.
REGULAMENTUL (UE) NR. 536/2014 AL PARLAMENTULUI EUROPEAN ȘI AL CONSILIULUI
din 16 aprilie 2014
privind studiile clinice intervenționale cu medicamente de uz uman și de abrogare a Directivei 2001/20/CE
(Text cu relevanță pentru SEE)
PARLAMENTUL EUROPEAN ȘI CONSILIUL UNIUNII EUROPENE,
având în vedere Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene, în special articolul 114 și articolul 168 alineatul (4) litera (c),
având în vedere propunerea Comisiei Europene,
după transmiterea proiectului de act legislativ către parlamentele naționale,
având în vedere avizul Comitetului Economic și Social European (1),
după consultarea Comitetului Regiunilor,
hotărând în conformitate cu procedura legislativă ordinară (2),
întrucât:
(1)
Într-un studiu clinic intervențional, drepturile, siguranța, demnitatea și bunăstarea subiecților ar trebui protejate iar datele generate ar trebui să fie fiabile și robuste. Interesele subiecților ar trebui să aibă întotdeauna prioritate în detrimentul altor interese.
(2)
Pentru a permite un control independent care să stabilească dacă aceste principii sunt respectate, un studiu clinic intervențional ar trebui să facă obiectul unei autorizări prealabile.
(3)
Definiția existentă pentru studiul clinic intervențional conținută în Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European și a Consiliului (3) ar trebui să fie clarificată. În acest scop, conceptul de studiu clinic intervențional ar trebui să fie definit într-un mod mai precis prin introducerea conceptului mai larg de „studiu clinic”, din care studiul clinic intervențional reprezintă o categorie. Categoria respectivă ar trebui să fie definită pe baza unor criterii specifice. Această abordare ține seama în mod corespunzător de orientările internaționale și este în conformitate cu dreptul Uniunii privind medicamentele, care se bazează pe dihotomia dintre „studiu clinic intervențional” și „studiu nonintervențional”.
(4)
Directiva 2001/20/CE are drept scop simplificarea și armonizarea normelor administrative privind studiile clinice intervenționale din Uniune. Cu toate acestea, experiența arată că o abordare armonizată privind reglementarea studiilor clinice intervenționale a fost realizată doar parțial. Acest lucru face dificilă în special desfășurarea unui studiu clinic intervențional în mai multe state membre. Cu toate acestea, evoluția științei sugerează că viitoarele studii clinice intervenționale se vor concentra pe populații de pacienți mai specifice, cum ar fi subgrupurile identificate prin informații genomice. Pentru a include un număr suficient de pacienți în astfel de studii clinice intervenționale, ar putea fi necesară implicarea mai multor state membre, sau chiar a tuturor statelor membre. Noile proceduri de autorizare a studiilor clinice intervenționale ar trebui să încurajeze includerea a cât mai multe state membre. Prin urmare, pentru a simplifica procedurile de prezentare a unui dosar de cerere în vederea autorizării unui studiu clinic intervențional, depunerea multiplă a informațiilor în mare parte identice ar trebui evitată și înlocuită de prezentarea unui singur dosar de cerere către toate statele membre în cauză, prin intermediul unui portal unic. Având în vedere că studiile clinice intervenționale desfășurate într-un singur stat membru sunt, de asemenea, indispensabile cercetării clinice europene, dosarul de cerere pentru astfel de studii clinice intervenționale ar trebui depus tot prin intermediul portalului unic.
(5)
În ceea ce privește Directiva 2001/20/CE, experiența indică, de asemenea, că forma juridică a unui regulament ar prezenta avantaje pentru sponsori și investigatori, de exemplu, în cadrul studiilor clinice care au loc în mai mult de un stat membru, deoarece aceștia vor putea să se bazeze în mod direct pe prevederile respectivului regulament, precum și în contextul raportării privind siguranța și etichetarea medicamentelor pentru investigație clinică. Divergențele de abordare dintre diferitele state membre vor fi astfel minime.
(6)
Statele membre în cauză ar trebui să coopereze la evaluarea unei cereri de autorizare a unui studiu clinic intervențional. Această cooperare nu ar trebui să includă aspecte de natură intrinsec națională, ca de exemplu consimțământul în cunoștință de cauză.
(7)
Pentru a evita întârzierile de natură administrativă la începerea unui studiu clinic intervențional procedurile de urmat ar trebui să fie flexibile și eficiente, fără a pune în pericol siguranța pacienților sau sănătatea publică.
(8)
Termenele pentru evaluarea dosarelor de cerere pentru studii clinice intervenționale ar trebui să fie suficient de lungi pentru a permite evaluarea dosarului, asigurând în același timp un acces rapid la tratamente noi și inovatoare și garantând faptul că Uniunea rămâne un loc atractiv pentru desfășurarea studiilor clinice intervenționale. În acest context, Directiva 2001/20/CE a introdus conceptul de autorizare implicită. Acest concept ar trebui să fie menținut pentru a se asigura respectarea termenelor. În cazul unei crize în domeniul sănătății publice, statele membre ar trebui să aibă posibilitatea să evalueze și să autorizeze urgent o cerere de autorizare a unui studiu clinic intervențional. Prin urmare, nu ar trebui să fie stabilite termene minime pentru autorizare.
(9)
Ar trebui încurajate studiile clinice intervenționale pentru dezvoltarea de medicamente orfane, astfel cum sunt definite în Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului (4), și a medicamentelor pentru subiecți afectați de boli grave, invalidante și adesea potențial letale, care afectează în Uniune nu mai mult de o persoană din 50 000 (boli foarte rare).
(10)
Statele membre ar trebui să evalueze cu eficiență toate cererile de studii clinice intervenționale în termenele date. O evaluare rapidă dar aprofundată este extrem de importantă pentru studiile clinice intervenționale vizând afecțiunile medicale care sunt grav debilitante și/sau pun viața în pericol și cu opțiuni terapeutice limitate sau inexistente, la fel ca în cazul bolilor rare și foarte rare.
(11)
Riscul asupra siguranței subiectului într-un studiu clinic intervențional rezultă în principal din două surse: medicamentul pentru investigație clinică și intervenția. Cu toate acestea, multe studii clinice intervenționale prezintă doar un risc suplimentar minim pentru siguranța subiectului în raport cu practica clinică uzuală. Acesta este în special cazul în care medicamentul pentru investigație clinică face obiectul unei autorizații de introducere pe piață, adică calitatea, siguranța și eficacitatea au fost deja evaluate în cursul procedurii de acordare a autorizației de introducere pe piață sau, în cazul în care medicamentul respectiv nu este utilizat în conformitate cu condițiile stabilite în autorizația de introducere pe piață dar utilizarea respectivă este bazată pe dovezi și susținută de dovezi științifice publicate cu privire la siguranța și eficacitatea respectivului medicament și intervenția prezintă pentru subiect doar un risc suplimentar foarte limitat în raport cu practica clinică uzuală. Respectivele studii clinice intervenționale cu nivel redus de intervenție prezintă adesea o importanță crucială pentru evaluarea tratamentelor și diagnosticărilor standard, optimizându-se astfel utilizarea medicamentelor și contribuind la un nivel ridicat de sănătate publică. Respectivele studii clinice intervenționale ar trebui să facă obiectul unor norme mai puțin stricte, în ceea ce privește monitorizarea, cerințele pentru conținutul dosarului principal și trasabilitatea medicamentelor pentru investigație clinică. Pentru a asigura siguranța subiectului, acestea ar trebui totuși supuse aceleiași proceduri de cerere ca orice alt studiu clinic intervențional. Dovezile științifice publicate în sprijinul siguranței și eficacității unui medicament pentru investigație clinică care nu este utilizat în conformitate cu condițiile stabilite în autorizația de introducere pe piață, ar putea include date de înaltă calitate publicate în articole din revistele științifice, precum și protocoale de tratament naționale, regionale sau instituționale, rapoarte de evaluare a tehnologiilor medicale sau alte dovezi adecvate.
(12)
Recomandarea Consiliului Organizației pentru Cooperare și Dezvoltare Economică (OCDE) din 10 decembrie 2012 privind gestionarea studiilor clinice intervenționale a introdus diferite categorii de risc pentru studiile clinice intervenționale. Aceste categorii de riscuri sunt compatibile cu categoriile de studii clinice intervenționale definite în prezentul regulament, deoarece categoriile A și B(1) ale OCDE corespund definiției unui studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție astfel cum se prevede în prezentul regulament, iar categoriile B(2) și C ale OCDE corespund definiției unui studiu clinic intervențional astfel cum se prevede în prezentul regulament.
(13)
Evaluarea cererii pentru un studiu clinic intervențional ar trebui să abordeze în special beneficiile terapeutice sau în folosul sănătății publice care sunt anticipate („relevanța”), precum și riscul și inconvenientele pentru subiect. Referitor la relevanță, ar trebui să fie luate în considerare numeroase aspecte, inclusiv dacă studiul clinic intervențional a fost recomandat sau impus de autoritățile de reglementare responsabile de evaluarea și autorizarea introducerii pe piață a medicamentelor și dacă criteriile finale de evaluare surogat, atunci când sunt utilizate, sunt justificate.
(14)
Cu excepția cazurilor în care se justifică altfel prin protocol, subiecții care participă la un studiu clinic intervențional ar trebui să reprezinte grupuri de populație, de exemplu sex și grupe de vârstă, care sunt susceptibile de a utiliza medicamentului investigat în studiul clinic.
(15)
Pentru a îmbunătăți tratamentele disponibile pentru grupurile vulnerabile, cum ar fi persoane fragile sau în vârstă, persoane care suferă de afecțiuni cronice multiple și cele care suferă de tulburări psihice, medicamentele care pot avea o valoare clinică semnificativă ar trebui studiate pe deplin și în mod corespunzător din punctul de vedere al efectele lor asupra acestor grupuri specifice, inclusiv în ceea ce privește cerințele legate de caracteristicile specifice și de protecția sănătății și a bunăstării subiecților care aparțin grupurilor respective.
(16)
Procedura de autorizare ar trebui să prevadă posibilitatea de a prelungi termenele pentru evaluare pentru a permite sponsorului să răspundă la întrebările sau observațiile trimise în cursul evaluării dosarului de cerere. În plus, ar trebui să se asigure faptul că, pe parcursul perioadei de prelungire, există întotdeauna suficient timp pentru evaluarea informațiilor suplimentare prezentate.
(17)
Autorizarea unui studiu clinic intervențional ar trebui să abordeze toate aspectele referitoare la protecția subiectului și la fiabilitatea și robustețea datelor. Autorizarea respectivă ar trebui, prin urmare, să fie cuprinsă într-o decizie administrativă unică emisă de către statul membru în cauză.
(18)
Statul membru în cauză ar trebui să dețină competența de a stabili organismul sau organismele adecvate care urmează să fie implicate în evaluarea cererii de a desfășura un studiu clinic intervențional precum și să organizeze implicarea comisiilor etice în cadrul termenelor de autorizare a respectivului studiu clinic intervențional prevăzut în prezentul regulament. Astfel de decizii reprezintă o chestiune de organizare internă a fiecărui stat membru. Atunci când stabilesc organismul sau organismele adecvate, statele membre ar trebui să garanteze implicarea nespecialiștilor, în special pacienți sau organizații ale pacienților. Acestea ar trebui, de asemenea, să se asigure că sunt disponibile cunoștințele necesare. În conformitate cu orientările internaționale, evaluarea ar trebui să fie efectuată în comun de un număr rezonabil de persoane care, în mod colectiv, dispun de calificările și experiența necesare. Persoanele care evaluează cererea ar trebui să fie independente de sponsor, de locul de desfășurare al studiului clinic intervențional și de investigatorii implicați și să fie libere de orice altă influență nejustificată.
(19)
Evaluarea cererii de autorizare a studiilor clinice intervenționale ar trebui făcută pe baza cunoștințelor de specialitate. Cunoștințe de specialitate ar trebui să fie luate în considerare atunci când se evaluează studiile clinice intervenționale care implică subiecți în situații de urgență, minori, subiecți aflați în incapacitate, femei gravide, femei care alăptează și, după caz, alte grupuri de populație specifice identificate, cum ar fi persoanele în vârstă sau persoanele care suferă de boli rare și foarte rare.
(20)
În practică, sponsorii nu au întotdeauna toate informațiile necesare pentru depunerea unei cereri complete de autorizare a unui studiu clinic intervențional în toate statele membre în care se va desfășura în cele din urmă un studiu clinic intervențional. Ar trebui ca sponsorii să aibă posibilitatea de a depune o cerere numai pe baza documentelor evaluate în comun de statele membre în care studiul clinic intervențional ar putea să se desfășoare.
(21)
Sponsorul ar trebui să fie autorizat să retragă cererea de autorizare a unui studiu clinic intervențional. Cu toate acestea, pentru a garanta funcționarea fiabilă a procedurii de evaluare, o cerere de autorizare a unui studiu clinic intervențional ar trebui să poată fi retrasă doar pentru întregul studiu clinic intervențional. Ar trebui ca sponsorul să aibă posibilitatea de a prezenta o nouă cerere de autorizare a unui studiu clinic intervențional după retragerea unei cereri.
(22)
În practică, pentru a atinge obiectivele de recrutare sau pentru alte motive, sponsorii pot avea interesul de a extinde studiul clinic intervențional la alte state membre după autorizarea inițială a studiului clinic intervențional. Ar trebui să se prevadă un mecanism de autorizare pentru a permite această extindere, evitând reevaluarea cererii de către toate statele membre în cauză care au fost implicate în autorizarea inițială a studiului clinic intervențional.
(23)
De obicei, studiile clinice intervenționale fac obiectul unor numeroase modificări după ce au fost autorizate. Respectivele modificări pot fi legate de desfășurare, proiect, metodologie, medicamentul pentru investigație clinică sau auxiliar, investigator sau locul de desfășurare implicat. În cazul în care aceste modificări au un impact substanțial asupra siguranței sau drepturilor subiecților sau asupra fiabilității și robusteții datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional, acestea ar trebui să facă obiectul unei proceduri de autorizare similare cu procedura de autorizare inițială.
(24)
Conținutul dosarului de cerere de autorizare a unui studiu clinic intervențional ar trebui să fie armonizat, pentru a se asigura faptul că toate statele membre au la dispoziție aceleași informații și pentru a simplifica procedura de cerere de autorizare a studiilor clinice intervenționale.
(25)
În vederea creșterii transparenței în domeniul studiilor clinice intervenționale, datele generate încadrul studiilor clinice intervenționale ar trebui să fie prezentate în sprijinul unei cereri de autorizare a unui studiu clinic intervențional numai dacă respectivul studiu clinic intervențional a fost înregistrat într-o bază de date accesibilă gratuit publicului, bază de date care este fie un registru primar sau realizat în parteneriat în cadrul Platformei internaționale de înregistrare a studiilor clinice intervenționale a Organizației Mondiale a Sănătății (OMC ICTRP), fie un furnizor de date către aceasta. Furnizorii de date către OMC ICTRP creează și gestionează înregistrări privind studii clinice intervenționale cu respectarea criteriilor de înregistrare ai OMC. Ar trebui prevăzute dispoziții specifice pentru datele generate în cadrul unor studii clinice intervenționale începute înainte de data aplicării prezentului regulament.
(26)
Statele membre ar trebui să dețină competența de a stabili cerințele lingvistice ale dosarului de cerere. Pentru a se asigura desfășurarea armonioasă a evaluării cererii de autorizare a unui studiu clinic intervențional, statele membre ar trebui să analizeze posibilitatea de a accepta o limbă de circulație, utilizată pe scară largă în domeniul medical, ca limbă pentru documentația care nu este destinată subiecților.
(27)
Demnitatea umană și dreptul la integritate al persoanei sunt recunoscute în Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene (denumită în continuare „Carta”). În special, Carta prevede că orice intervenție în domeniul biologiei și medicinii nu poate fi realizată fără consimțământul liber și în cunoștință de cauză al persoanei interesate. Directiva 2001/20/CE conține un set cuprinzător de norme privind protecția subiecților. Aceste norme ar trebui să fie menținute. În ceea ce privește normelereferitoare la determinarea reprezentantului desemnat legal al persoanelor aflate în incapacitate și al minorilor, aceste norme diferă de la un stat membru la altul. Prin urmare, statele membre ar trebui să dețină competența de a determina reprezentantul desemnat legal al persoanelor aflate în incapacitate și al minorilor. Pentru subiecții aflați în incapacitate, minori, femeile gravide și femeile care alăptează, este nevoie de măsuri de protecție specifice.
(28)
Un medic calificat corespunzător sau, după caz, un medic dentist calificat ar trebui să fie responsabil pentru toate îngrijirile medicale acordate subiectului, inclusiv îngrijirile medicale acordate de către alt personal medical.
(29)
Este oportun ca universitățile și alte instituții de cercetare să aibă posibilitatea, în anumite circumstanțe care sunt în conformitate cu legislația aplicabilă privind protecția datelor, de a colecta date din studiile clinice intervenționale pentru a fi utilizate pentru cercetarea științifică viitoare, de exemplu cercetare științifică în scopuri medicale, naturale sau sociale. Pentru de a colecta date în astfel de scopuri, este necesar ca subiectul să-și dea consimțământul privind utilizarea datelor sale în afara protocolului studiului clinic intervențional, acesta având dreptul de a-și retrage consimțământul în orice moment. De asemenea, este necesar ca, înainte de a fi puse în practică, proiectele de cercetare care se bazează pe astfel de date să facă obiectul unor revizuiri care sunt adecvate pentru cercetarea asupra datelor umane, de exemplu privind aspectele etice.
(30)
În conformitate cu orientările internaționale, consimțământul în cunoștință de cauză al unui subiect ar trebui să fie obținut în scris. Dacă subiectul nu poate să scrie, consimțământul poate fi înregistrat prin mijloace alternative corespunzătoare, de exemplu înregistrare audio sau video.Înainte de obținerea consimțământului în cunoștință de cauză, subiectul potențial ar trebui să primească informații în cadrul unei discuții prealabile, într-o limbă ușor de înțeles. Subiectul ar trebui să aibă posibilitatea de a adresa întrebări în orice moment. Subiectul ar trebui să dispună de suficient timp de reflecție pentru a lua o decizie. Având în vedere faptul că, în anumite state membre, singura persoană calificată în conformitate cu dreptul național pentru a efectua un interviu cu un potențial subiect este un medic, iar în alte state membre, acest lucru se face de către alți profesioniști, este necesar să se prevadă că discuția prealabilă cu un potențial subiect ar trebui să fie efectuată de către un membru al echipei de cercetare calificat pentru această sarcină în conformitate cu dreptul național al statului membru în care are loc recrutarea.
(31)
Pentru a certifica faptul că consimțământul în cunoștință de cauză este dat în mod liber, investigatorul ar trebui să ia în considerare toate circumstanțele relevante care ar putea influența decizia unui potențial subiect de a participa la un studiu clinic, în special dacă subiectul potențial aparține unui grup defavorizat economic sau social sau se află într-o situație de dependență instituțională sau ierarhică care ar putea influența necorespunzător decizia sa de a participa.
(32)
Prezentul regulament nu ar trebui să aducă atingere dreptului național care, în plus față de consimțământul în cunoștință de cauză dat de reprezentantul desemnat legal, prevede că un minor care este capabil să-și formeze o opinie și să evalueze informațiile care îi sunt oferite ar trebui să fie personal de acord pentru a putea participa la un studiu clinic intervențional.
(33)
Este oportun să se permită ca consimțământul în cunoștință de cauză să fie obținut prin mijloace simplificate pentru anumite studii clinice intervenționale în cazul în care metodologia studiului clinic intervențional impune ca grupurilor de subiecți, mai degrabă decât subiecților individuali, să li se administreze diferite medicamente pentru investigație clinică. În aceste studii clinice intervenționale, medicamentele pentru investigație clinică sunt utilizate în conformitate cu autorizațiile de introducere pe piață, iar subiectul individual primește un tratament standard, indiferent dacă acceptă sau refuză să participe la studiul clinic intervențional, sau se retrage din el, astfel că singura consecință a neparticipării este faptul că datele referitoare la subiect nu sunt utilizate pentru studiul clinic intervențional. Astfel de studii clinice intervenționale, care servesc pentru a compara tratamente stabilite, ar trebui să fie întotdeauna efectuate în cadrul unui singur stat membru.
(34)
Ar trebui fie definite dispoziții specifice pentru protecția femeilor gravide și a femeilor care alăptează, participante la studiile clinice intervenționale și, în special, în cazul în care studiul clinic intervențional nu are potențialul de a produce rezultate de care acestea, sau embrionul, fătul sau copilul după naștere beneficiază în mod direct.
(35)
Persoanele care efectuează serviciul militar obligatoriu, persoanele private de libertate, persoanele care, ca urmare a unei hotărâri judecătorești, nu pot participa la studiile clinice intervenționale și persoanele care din cauza vârstei, dizabilității sau stării de sănătate sunt dependente de îngrijire, fiind din acest motiv cazate în instituții de îngrijire de tip rezidențial, și anume instituții care oferă asistență continuă pentru persoanele care necesită o astfel de asistență, sunt într-o situație de subordonare sau de dependență factuală și, prin urmare, ar putea avea nevoie de măsuri de protecție specifice. Statelor membre ar trebui să li se permită să mențină astfel de măsuri suplimentare.
(36)
Prezentul regulament ar trebui să prevadă norme clare cu privire la consimțământul în cunoștință de cauză în condiții de urgență. Astfel de situații se referă la cazuri în care, de exemplu, un pacient suferă de o afecțiune medicală subită care îi pune în pericol viața ca urmare a unor traume multiple, hemoragii cerebrale sau infarct miocardic, necesitând o intervenție medicală imediată. În astfel de cazuri poate fi pertinentă o intervenție în cadrul unui studiu clinic intervențional în curs, care a fost deja autorizat. Cu toate acestea, în anumite situații de urgență, nu este posibilă obținerea unui consimțământ în cunoștință de cauză înainte de intervenție. Prin urmare, prezentul regulament ar trebui să prevadă norme clare în temeiul cărora astfel de pacienți pot fi recrutați în studiul clinic intervențional în condiții foarte stricte. În plus, studiul clinic intervențional respectiv ar trebui să privească direct afecțiunea care împiedică, în cadrul ferestrei terapeutice respective, obținerea consimțământului prealabil în cunoștință de cauză al subiectului sau al reprezentantului său desemnat legal. Orice obiecție exprimată anterior de pacient ar trebui respectată, iar consimțământul în cunoștință de cauză al subiectului sau al reprezentantului desemnat legal ar trebui să fie solicitat cât mai curând posibil.
(37)
Pentru a permite pacienților să evalueze posibilitățile de participare la un studiu clinic intervențional, și pentru a permite o supraveghere efectivă a studiului clinic intervențional de către statul membru în cauză, începutul studiului clinic intervențional, încheierea recrutării de subiecți pentru studiul clinic intervențional și închiderea studiului clinic intervențional ar trebui să fie notificate. În conformitate cu standardele internaționale, rezultatele studiului clinic intervențional ar trebui să fie raportate în termen de un an de la închiderea studiului clinic intervențional.
(38)
Data primului act de recrutare a unui potențial subiect este data la care a fost efectuat primul act al strategiei de recrutare descrise în protocol, de exemplu data unui contact cu un potențial subiect sau data publicării unei reclame pentru un anumit studiu clinic intervențional.
(39)
Sponsorul ar trebui să prezinte un rezumat al rezultatelor unui studiu clinic intervențional împreună cu un rezumat ușor de înțeles de către un nespecialist și, dacă este cazul, raportul privind studiul clinic, în termenele prevăzute. În cazul în care nu este posibil să se prezinte un rezumat al rezultatelor în termenele prevăzute datorită unor motive științifice, de exemplu în cazul în care studiul clinic intervențional este încă în desfășurare în țările terțe iar datele din acea parte a studiului clinic intervențional nu sunt disponibile, analiza statistică fiind astfel nerelevantă, sponsorul ar trebui să justifice acest lucru în protocol și să precizeze când vor fi prezentate rezultatele.
(40)
Pentru ca sponsorul să evalueze toate informațiile privind siguranța care ar putea fi relevante, investigatorul ar trebui,ca regulă, să raporteze sponsorului toate evenimentele adverse grave.
(41)
Sponsorul ar trebui să evalueze informațiile primite de la investigator și să raporteze informațiile privind siguranța referitoare la evenimentele adverse grave care sunt reacții adverse grave neașteptate suspectate Agenției Europene pentru Medicamente (denumită în continuare „agenți”).
(42)
Agenția ar trebui să transmită informațiile respective statelor membre pentru ca acestea să le poată evalua.
(43)
Membrii Conferinței internaționale pentru armonizarea cerințelor tehnice de înregistrare a produselor farmaceutice de uz uman (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ICH) au convenit asupra unui set de orientări detaliate de bună practică în studiul clinic care reprezintă un standard recunoscut la nivel internațional pentru proiectarea, desfășurarea, înregistrarea și raportarea studiilor clinice intervenționale, în conformitate cu principiile care își au originea în Declarația de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale. În timpul proiectării, desfășurării, înregistrării și raportării studiilor clinice intervenționale, pot să apară întrebări detaliate cu privire la standardul de calitate adecvat. În acest caz, orientările ICH privind buna practică în studiul clinic ar trebui luate în considerare în mod corespunzător pentru aplicarea normelor prevăzute în prezentul regulament, dacă nu există alte orientări specifice emise de Comisie și dacă orientările respective sunt compatibile cu prezentul regulament.
(44)
Desfășurarea studiului clinic intervențional ar trebui să fie monitorizată în mod adecvat de către sponsor pentru a asigura fiabilitatea și robustețea rezultatelor. De asemenea, monitorizarea poate să contribuie la siguranța subiectului, luând în considerare caracteristicile studiului clinic intervențional și respectarea drepturilor fundamentale ale subiecților. Atunci când se stabilește gradul de monitorizare, caracteristicile studiului clinic intervențional ar trebui să fie luate în considerare.
(45)
Persoanele fizice implicate în desfășurarea unui studiu clinic intervențional, în special investigatorii și alți profesioniști din domeniul sănătății, ar trebui să fie suficient de calificați pentru a-și îndeplini sarcinile, iar locurile în care urmează să se desfășoare un studiu clinic intervențional ar trebui să fie adecvate pentru studiul clinic intervențional respectiv.
(46)
Pentru a garanta siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiilor clinice intervenționale, este necesar să se prevadă existența unor modalități de trasabilitate, depozitare, returnare și distrugere a medicamentelor pentru investigație clinică, în funcție de natura studiului clinic. Din aceleași motive, ar trebui să existe astfel de prevederi și pentru medicamentele auxiliare neautorizate.
(47)
În cursul unui studiu clinic intervențional, un sponsor poate deveni conștient de încălcări grave ale normelor de desfășurare a studiului clinic intervențional respectiv. Acestea ar trebui să fie raportate statelor membre în cauză, pentru ca statele membre respective să ia măsuri, după caz.
(48)
Pe lângă raportarea reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate, pot exista și alte evenimente care sunt relevante din punct de vedere al raportului beneficiu-risc și care ar trebui raportate în timp util către statele membre în cauză. Este important pentru siguranța subiectului, ca, în plus față de efectele și reacțiile adverse grave, toate efectele neașteptate care ar putea influența în mod semnificativ evaluarea raportului beneficiu-risc al medicamentului sau care ar duce la schimbări în administrarea unui medicament sau în desfășurarea generală a unui studiu clinic, să fie notificate statelor membre în cauză. Exemple de astfel de efecte neașteptate includ o creștere a ratei de apariție a reacțiilor adverse grave așteptate care pot fi importante din punct de vedere clinic și un pericol semnificativ pentru pacienți, cum ar fi lipsa de eficacitate a unui medicament, sau o constatare majoră făcută în privința siguranței în urma unui studiu finalizat recent și efectuat la animale (cum ar fi carcinogenitatea).
(49)
În cazul în care evenimente neprevăzute impun o modificare urgentă a unui studiu clinic intervențional, ar trebui ca sponsorul și investigatorul să poată lua măsuri urgente privind siguranța, fără să aștepte o autorizație prealabilă. Dacă astfel de măsuri constituie o întrerupere temporară a studiului clinic intervențional, sponsorul ar trebui să solicite o modificare substanțială înainte de reînceperea studiului clinic intervențional.
(50)
Pentru a se asigura faptul că un studiu clinic intervențional se desfășoară în conformitate cu protocolul și pentru ca investigatorii să fie informați referitor la medicamentele pentru investigație clinică pe care le administrează, sponsorul ar trebui să furnizeze investigatorilor o broșură a investigatorului.
(51)
Informațiile generate în cadrul unui studiu clinic intervențional ar trebui să fie înregistrate, manipulate și stocate în mod adecvat pentru a asigura siguranța și drepturile subiecților, robustețea și fiabilitatea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional, o raportare și o interpretare precisă, o monitorizare eficientă de către sponsor și o inspecție eficientă de către statele membre.
(52)
Pentru a putea demonstra conformitatea cu protocolul și cu prezentul regulament, sponsorul și investigatorul ar trebui să păstreze un dosar standard al studiului clinic intervențional, care să conțină documente relevante pentru a asigura o supraveghere efectivă (monitorizarea de către sponsor și inspecția de către statele membre). Dosarul standard al studiului clinic intervențional ar trebui să fie arhivat în mod corespunzător pentru a permite supravegherea după încheierea studiului clinic intervențional.
(53)
În cazul în care există probleme în ceea ce privește disponibilitatea medicamentelor auxiliare autorizate, medicamentele auxiliare neautorizate pot fi utilizate într-un studiu clinic intervențional în cazuri justificate. Prețul medicamentului auxiliar autorizat nu ar trebui considerat drept factor care influențează disponibilitatea unor astfel de medicamente.
(54)
Medicamentele destinate studiilor clinice intervenționale de cercetare și dezvoltare sunt excluse din domeniul de aplicare al Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului (5). Astfel de medicamente includ medicamentele utilizate în contextul unui studiu clinic intervențional. Acestea ar trebui reglementate prin norme specifice luând în considerare particularitățile lor. La stabilirea acestor norme, ar trebui să se facă o distincție între medicamentele pentru investigație clinică (produsul testat și produsele de referință ale acestuia, inclusiv placebo) și medicamentele auxiliare (medicamentele utilizate în contextul unui studiu clinic intervențional, dar nu ca medicamente pentru investigație clinică), cum ar fi medicamentele folosite pentru tratamentele de fond, substanțele utilizate în teste de provocare, medicația de urgență, sau medicamentele utilizate pentru estimarea criteriilor finale de evaluare dintr-un studiu clinic intervențional. Medicamentele auxiliare nu ar trebui să includă medicațiile concomitente, adică medicamentele care nu au legătură cu studiul clinic intervențional și care nu sunt relevante pentru proiectul studiului clinic intervențional.
(55)
Pentru a asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate într-un studiu clinic intervențional și pentru a permite distribuția medicamentelor pentru investigație clinică și auxiliare la locurile de desfășurare a studiilor clinice intervenționale din întreaga Uniune, ar trebui să fie prevăzute norme privind fabricarea și importul atât al medicamentelor pentru investigație clinică, cât și al celor auxiliare. Așa cum este deja cazul Directivei 2001/20/CE, aceste norme ar trebui să reflecte normele existente privind buna practică de fabricație pentru produsele care intră sub incidența Directivei 2001/83/CE. În anumite cazuri specifice, ar trebui să fie posibilă permiterea unor abateri de la aceste norme pentru a facilita desfășurarea unui studiu clinic intervențional. Prin urmare, normele aplicabile ar trebui să permită un anumit grad de flexibilitate, cu condiția ca atât siguranța subiecților, cât și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional să nu fie compromise.
(56)
Obligația de a deține o autorizație pentru fabricarea sau importul de medicamente pentru investigație clinică nu ar trebui să se aplice la prepararea produselor radiofarmaceutice pentru investigație clinică din generatori de radionuclizi, kituri sau precursori radionuclidici în conformitate cu instrucțiunile fabricantului pentru utilizare in spitalele, centrele de sănătate sau clinicile care iau parte la același studiu clinic în același stat membru.
(57)
Medicamentele pentru investigație clinică și auxiliare ar trebui să fie etichetate în mod corespunzător pentru a se asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional, precum și pentru a permite distribuția produselor respective la locurile de desfășurare a studiilor clinice intervenționale din întreaga Uniune. Normele de etichetare ar trebui să fie adaptate în funcție de riscurile pentru siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul unui studiu clinic intervențional. În cazul în care medicamentul pentru investigație clinică sau auxiliar a fost deja introdus pe piață ca medicament autorizat în conformitate cu Directiva 2001/83/CE și cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului (6), ca regulă generală nu ar trebui să fie necesară o etichetare suplimentară pentru studiile clinice intervenționale care nu presupun procedeul orb în privința etichetării. În plus, există produse specifice, precum produsele radiofarmaceutice utilizate ca medicamente pentru investigație clinică în scop diagnostic, pentru care dispozițiile generale privind etichetarea sunt inadecvate având în vedere condițiile extrem de controlate care se aplică utilizării produselor radiofarmaceutice în studiile clinice intervenționale.
(58)
Pentru a asigura responsabilități clare, prin Directiva 2001/20/CE s-a introdus conceptul de „sponsor” al unui studiu clinic intervențional, în conformitate cu orientările internaționale. Acest concept ar trebui să fie menținut.
(59)
În practică există posibilitatea ca rețelele deschise, informale de cercetători sau de instituții de cercetare să desfășoare în comun un studiu clinic intervențional. Aceste rețele ar trebui să poată fi cosponsorii unui studiu clinic intervențional. Pentru a nu diminua conceptul de responsabilitate într-un studiu clinic intervențional, dacă un studiu clinic intervențional are mai mulți sponsori, toți acești sponsori ar trebui să fie supuși obligațiilor unui sponsor în temeiul prezentului regulament. Cu toate acestea, cosponsorii ar trebui să poată partaja responsabilitățile sponsorului prin acord contractual.
(60)
Pentru a se asigura că statele membre pot lua măsuri de asigurare a respectării și că pot fi introduse proceduri legale în cazurile adecvate, este oportun să se prevadă ca sponsorii care nu sunt stabiliți în Uniune să fie reprezentați de către un reprezentant legal în Uniune. Cu toate acestea, având în vedere abordările divergente ale statelor membre în ceea ce privește răspunderea civilă și penală, este oportun ca fiecare stat membru în cauză să aibă posibilitatea de a alege, în ceea ce privește teritoriul său, dacă solicită sau nu un astfel de reprezentant legal, cu condiția ca cel puțin o persoană de contact să fie stabilită în Uniune.
(61)
În cazul în care, în timpul unui studiu clinic intervențional, daunele cauzate subiecților conduc la angajarea răspunderii civile sau penale a sponsorului sau a investigatorului, condițiile răspunderii în astfel de cazuri, inclusiv chestiunile privind legătura de cauzalitate și nivelul daunelor sau sancțiunilor, ar trebui să fie în continuare reglementate de dreptul național.
(62)
În studiile clinice intervenționale ar trebui să se asigure compensații pentru daunele revendicate cu succes în conformitate cu legislația în vigoare. Prin urmare, statele membre ar trebui să se asigure că există sisteme de compensare pentru daunele suferite de un subiect, care corespund naturii și amplorii riscului
(63)
Statul membru în cauză ar trebui să dispună de competența de a retrage autorizația unui studiu clinic intervențional, de a suspenda un studiu clinic intervențional sau de a cere sponsorului să modifice un studiu clinic intervențional.
(64)
Pentru a asigura conformitatea cu prezentul regulament, statele membre ar trebui să fie în măsură să efectueze inspecții și ar trebui să dispună de o capacitate adecvată pentru efectuarea inspecțiilor.
(65)
Comisia ar trebui să fie în măsură să controleze dacă statele membre supraveghează în mod adecvat conformitatea cu prezentul regulament. În plus, Comisia ar trebui să aibă posibilitatea de a controla dacă sistemele de reglementare ale țărilor terțe asigură conformitatea cu dispozițiile specifice ale prezentului regulament și ale Directivei 2001/83/CE în ceea ce privește studiile clinice intervenționale desfășurate în țări terțe.
(66)
Pentru raționalizarea și facilitarea fluxului de informații între sponsori și statele membre, precum și între statele membre, agenția, în colaborare cu statele membre și cu Comisia ar trebui să instituie și să întrețină o bază de date UE accesată prin intermediul unui portal UE.
(67)
Pentru a asigura un nivel suficient de transparență a studiilor clinice intervenționale, baza de date UE ar trebui să conțină toate informațiile relevante cu privire la studiul clinic intervențional prezentate prin intermediul portalului UE. Baza de date UE ar trebui să fie accesibilă publicului iar datele ar trebui să fie prezentate într-un format ușor de căutat, cu informațiile și documentele aferente grupate în funcție de numărul UE al studiului clinic intervențional și cu hiperlinkuri, care să conecteze, de exemplu, rezumatul, rezumatul pentru nespecialiști, protocolul și raportul privind studiul clinic al unui studiu clinic intervențional, și care să conducă, de asemenea, la date din alte studii clinice care au utilizat același medicament pentru investigație clinică. Toate studiile clinice intervenționale ar trebui înregistrate în baza de date UE înainte ca acestea să înceapă. Ca regulă, data începerii și încheierii recrutării subiecților ar trebui să figureze, de asemenea, în baza de date UE. În baza de date UE nu ar trebui să fie înregistrate date cu caracter personal cu privire la subiecții care participă într-un studiu clinic intervențional. Informațiile din baza de date UE ar trebui să fie publice, cu excepția cazurilor în care, din motive specifice, o parte din informații nu ar trebui să fie publicate pentru a proteja dreptul persoanelor la viața privată și dreptul la protecția datelor cu caracter personal, recunoscute de articolele 7 și 8 din Cartă. Informațiile disponibile public cuprinse în baza de date UE ar trebui să contribuie la protejarea sănătății publice și la stimularea capacității de inovare a cercetării europene în domeniul medical, recunoscând totodată interesele economice legitime ale sponsorilor.
(68)
În sensul prezentului regulament, în general, datele incluse în rapoartele privind studiile clinice intervenționale nu ar trebui considerate confidențiale din punct de vedere comercial, după ce a fost acordată o autorizație de introducere pe piață, după ce a fost încheiat ă procedura de acordare a autorizației de introducere pe piață sau după ce cererea de autorizare a introducerii pe piață a fost retrasă. În plus, nu ar trebui, în general, considerate confidențiale principalele caracteristici ale unui studiu clinic intervențional, concluzia la partea I a raportului de evaluare pentru autorizarea unui studiu clinic intervențional, decizia de autorizare a unui studiu clinic intervențional, modificarea substanțială a unui studiu clinic intervențional și rezultatele studiilor clinice intervenționale, inclusiv motivele pentru oprirea temporară și încetarea anticipată.
(69)
În cadrul unui stat membru pot exista mai multe organisme implicate în autorizarea studiilor clinice intervenționale. Pentru a permite cooperarea eficace și eficientă între statele membre, fiecare stat membru ar trebui să desemneze un punct de contact.
(70)
Procedura de autorizare stabilită în prezentul regulament este în mare parte controlată de statele membre. Cu toate acestea, Comisia și agenția ar trebui să sprijine buna funcționare a procedurii respective, în conformitate cu prezentul regulament.
(71)
Pentru a desfășura activitățile prevăzute în prezentul regulament, statele membre ar trebui să fie autorizate să perceapă taxe. Cu toate acestea, statele membre ar trebui să nu impună plăți multiple către diferite organisme care sunt implicate în evaluarea, într-un anumit stat membru, a unei cereri de autorizare a unui studiu clinic intervențional.
(72)
Pentru a asigura condiții uniforme de punere în aplicare a prezentului regulament, Comisiei ar trebui să îi fie conferite competențe de executare cu privire la stabilirea și modificarea normelor privind cooperarea dintre statele membre în momentul evaluării informațiilor furnizate de sponsor în baza de date Eudravigilance și a specificațiilor privind modalitățile detaliate pentru procedurile de inspecție. Respectivele competențe ar trebui exercitate în conformitate cu Regulamentul (UE) nr. 182/2011 al Parlamentului European și al Consiliului (7).
(73)
În vederea completării sau a modificării anumitor elemente neesențiale din prezentul regulament, competența de a adopta acte în conformitate cu articolul 290 din Tratatul privind funcționarea Uniunii Europene (TFUE) ar trebui delegată Comisiei cu privire la: modificarea anexelor I, II, IV și V la prezentul regulament cu scopul de a le adapta la progresul tehnic sau pentru a lua în considerare evoluțiile reglementărilor la nivel internațional, la care Uniunea sau statele membre iau parte, în domeniul studiilor clinice intervenționale; modificarea anexei III pentru a îmbunătăți informațiile privind siguranța medicamentelor, pentru a adapta cerințele tehnice la progresul tehnic sau pentru a lua în considerare evoluțiile reglementărilor la nivel internațional din domeniul cerințelor în materie de siguranță a studiilor clinice intervenționale, aprobate de organisme în care participă Uniunea sau statele membre; precizarea principiilor și orientărilor de bună practică de fabricație și a modalităților detaliate de inspecție în vederea asigurării calității medicamentelor pentru investigație clinică; modificarea anexei VI cu scopul de a asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul unui studiu clinic intervențional sau pentru a lua în considerare progresul tehnic. Este deosebit de important ca, în timpul lucrărilor pregătitoare, Comisia să organizeze consultări adecvate, inclusiv la nivel de experți. Comisia, atunci când pregătește și elaborează acte delegate, ar trebui să asigure o transmitere simultană, în timp util și adecvată a documentelor relevante către Parlamentul European și Consiliu.
(74)
Directiva 2001/83/CE prevede că directiva respectivă nu aduce atingere aplicării legislației naționale care interzice sau restricționează vânzarea, furnizarea sau utilizarea medicamentelor abortive. Directiva 2001/83/CE prevede că legislația națională de interzicere sau restricționare a utilizării oricărui tip specific de celule umane sau animale nu este, în principiu, afectată de directiva menționată sau de orice regulament menționat în aceasta. De asemenea, prezentul regulament nu ar trebui să aducă atingere dispozițiilor din dreptul național de interzicere sau restricționare a utilizării oricărui tip specific de celule umane sau animale, sau a vânzării, furnizării sau utilizării medicamentelor utilizate ca abortive. În plus, prezentul regulament nu ar trebui să aducă atingere dispozițiilor din dreptul național de interzicere sau restricționare a vânzării, furnizării sau utilizării medicamentelor care conțin substanțe narcotice, în sensul convențiilor internaționale relevante în vigoare, cum ar fi Convenția unică asupra stupefiantelor a Organizației Națiunilor Unite din 1961. Statele membre ar trebui să comunice Comisiei aceste dispoziții de drept intern.
(75)
Directiva 2001/20/CE prevede că nu poate fi realizat nici un studiu clinic intervențional terapeutic genetic care duce la modificări ale identității genetice a subiectului. Este oportun să se păstreze dispoziția respectivă.
(76)
Directiva 95/46/CE a Parlamentului European și a Consiliului (8) se aplică prelucrării datelor cu caracter personal efectuate în statele membre în cadrul prezentului regulament, sub supravegherea autorităților competente ale statelor membre, în special autoritățile publice independente desemnate de statele membre, iar Regulamentul (CE) nr. 45/2001 al Parlamentului European și al Consiliului (9) se aplică prelucrării datelor cu caracter personal efectuate de Comisie și agenție în cadrul prezentului regulament, sub supravegherea Autorității Europene pentru Protecția Datelor. Respectivele instrumente consolidează drepturile privind protecția datelor cu caracter personal, care includ dreptul de acces, rectificare și retragere și precizează, de asemenea, situațiile în care pot fi impuse restricții asupra drepturilor respective. În vederea respectării drepturilor respective, și protejând totodată robustețea și fiabilitatea datelor din studiile clinice intervenționale folosite în scopuri științifice, precum și siguranța subiecților care participă la studiile clinice intervenționale, este necesar să se prevadă, fără a se aduce atingere Directivei 95/46/CE, că retragerea consimțământului în cunoștință de cauză nu ar trebui să afecteze rezultatele activităților desfășurate, cum ar fi stocarea și utilizarea datelor obținute pe baza consimțământului în cunoștință de cauză înainte de retragere.
(77)
Subiecții nu ar trebui să plătească pentru medicamentele pentru investigație clinică, medicamentele auxiliare, dispozitivele medicale utilizate pentru administrarea acestora și procedurile cerute în mod expres de protocol, cu excepția cazului în care dreptul statului membru în cauză prevede altfel.
(78)
Procedura de autorizare stabilită în prezentul regulament ar trebui să se aplice cât mai curând posibil, pentru ca sponsorii să poată profita de beneficiile unei proceduri de autorizare raționalizate. Cu toate acestea, ținând cont de importanța unor funcționalități TI extinse, necesare pentru procedura de autorizare, este oportun să se prevadă că prezentul regulament ar trebui să devină aplicabil numai după ce s-a verificat că portalul UE și baza de date UE sunt pe deplin funcționale.
(79)
Directiva 2001/20/CE ar trebui să fie abrogată, pentru a garanta aplicarea unui singur set de norme privind desfășurarea studiilor clinice intervenționale în Uniune. Pentru a facilita tranziția către normele stabilite în prezentul regulament, sponsorii ar trebui să fie autorizați să înceapă și să desfășoare un studiu clinic intervențional în conformitate cu Directiva 2001/20/CE pe parcursul unei perioade de tranziție.
(80)
Prezentul regulament este în conformitate cu documentele internaționale de orientare majore privind studiile clinice intervenționale, cum ar fi versiunea din 2008 a Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale și buna practică în studiul clinic, care își are originea în Declarația de la Helsinki.
(81)
În ceea ce privește Directiva 2001/20/CE, experiența a arătat, de asemenea, că o mare proporție din studiile clinice intervenționale se efectuează de către sponsori necomerciali. Sponsorii necomerciali se bazează în mod frecvent pe finanțarea care provine parțial sau total din fonduri publice sau acte de caritate. Pentru a maximiza contribuția valoroasă a unor astfel de sponsori necomerciali și pentru a stimula și mai mult cercetarea acestora, fără a compromite calitatea studiilor clinice intervenționale, statele membre ar trebui să adopte măsuri care să încurajeze studiile clinice intervenționale efectuate de sponsorii respectivi.
(82)
Prezentul regulament are o bază legală dublă reprezentată de articolul 114 și articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE. El are obiectivul de a realiza o piață internă în ceea ce privește studiile clinice intervenționale și medicamentele de uz uman, bazându-se pe un nivel ridicat de protecție a sănătății. În același timp, prezentul regulament stabilește standarde înalte de calitate și de siguranță a medicamentelor pentru a îndeplini obiectivele comune de siguranță în ceea ce privește aceste produse. Ambele obiective sunt urmărite simultan. Ambele obiective sunt indisolubil legate, fără ca unul să fie secundar față de celălalt. Referitor la articolul 114 din TFUE, prezentul regulament armonizează normele privind desfășurarea studiilor clinice intervenționale în Uniune, asigurând prin urmare funcționarea pieței interne în vederea desfășurării unui studiu clinic intervențional în mai multe state membre, acceptabilitatea în întreaga Uniune a datelor generate într-un studiu clinic intervențional și prezentate într-o cerere de autorizare a unui alt studiu clinic intervențional sau de introducere pe piață a unui medicament, precum și libera circulație a medicamentelor utilizate în contextul unui studiu clinic intervențional. Referitor la articolul 168 alineatul (4) litera (c) din TFUE, prezentul regulament stabilește standarde înalte de calitate și siguranță a medicamentelor prin asigurarea faptului că informațiile obținute în studiile clinice intervenționale sunt fiabile și robuste, asigurând astfel faptul că tratamentele și medicamentele destinate să reprezinte o îmbunătățire adusă unui tratament al pacienților se bazează pe date fiabile și robuste. În plus, prezentul regulament stabilește standarde înalte de calitate și siguranță a medicamentelor utilizate în cadrul studiilor clinice intervenționale, garantând astfel siguranța subiecților la un studiu clinic intervențional.
(83)
Prezentul regulament respectă drepturile fundamentale și principiile recunoscute în special de Cartă, în special demnitatea umană, integritatea persoanei, drepturile copilului, respectarea vieții private și de familie, protecția datelor cu caracter personal și libertatea artei și științei. Prezentul regulament ar trebui aplicat de către statele membre în conformitate cu aceste drepturi și principii.
(84)
Autoritatea Europeană pentru Protecția Datelor a emis un aviz (10) în conformitate cu articolul 28 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 45/2001.
(85)
Deoarece obiectivul prezentului regulament, și anume acela de a se asigura că, în întreaga Uniune, datele generate în cadrul studiilor clinice intervenționale sunt fiabile și robuste, asigurând în același timp respectarea drepturilor, siguranța, demnitatea și bunăstarea subiecților, nu poate fi realizat în mod satisfăcător de statele membre dar, având în vedere amploarea acțiunii, acesta poate fi realizat mai bine la nivelul Uniunii, aceasta poate adopta măsuri, în conformitate cu principiul subsidiarității, astfel cum este definit la articolul 5 din Tratatul privind Uniunea Europeană. În conformitate cu principiul proporționalității astfel cum este definit la articolul menționat, prezentul regulament nu depășește ceea ce este necesar pentru realizarea obiectivului menționat,
ADOPTĂ PREZENTUL REGULAMENT:
CAPITOLUL I
DISPOZIȚII GENERALE
Articolul 1
Domeniul de aplicare
Prezentul regulament se aplică tuturor studiilor clinice intervenționale efectuate în Uniune.
Nu se aplică studiilor nonintervenționale.
Articolul 2
Definiții
(1) În sensul prezentului regulament, se aplică definițiile pentru „medicament”, „produs radiofarmaceutic”, „reacție adversă”, „reacție adversă gravă”, „ambalaj direct” și „ambalaj exterior” prevăzute la articolul 1 punctele 2, 6, 11, 12, 23 și, respectiv, 24 din Directiva 2001/83/CE.
(2) În sensul prezentului regulament, se aplică următoarele definiții:
1.
„studiu clinic” înseamnă orice investigație referitoare la om destinată:
(a)
să descopere sau să verifice efectele clinice, farmacologice sau alte efecte farmacodinamice ale unuia sau mai multor medicamente;
(b)
să identifice orice reacții adverse la unul sau mai multe medicamente; sau
(c)
să studieze absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea unuia sau mai multor medicamente;
cu scopul de a evalua siguranța și/sau eficacitatea medicamentelor respective;
2.
„studiu clinic intervențional” înseamnă un studiu clinic care îndeplinește oricare din următoarele condiții:
(a)
alocarea subiectului la o anumită strategie terapeutică se stabilește în prealabil și nu se încadrează în practica clinică uzuală a statului membru în cauză;
(b)
decizia de a prescrie medicamentele pentru investigație clinică este luată împreună cu decizia de a include subiectul în studiul clinic; sau
(c)
subiecților li se aplică proceduri de diagnostic sau de monitorizare suplimentare, pe lângă procedurile din cadrul practicii clinice uzuale;
3.
„studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție” înseamnă un studiu clinic intervențional care îndeplinește toate condițiile următoare:
(a)
medicamentele pentru investigație clinică, cu excepția celor placebo, sunt autorizate;
(b)
conform protocolului studiului clinic intervențional,
(i)
medicamentele pentru investigație clinică sunt utilizate în conformitate cu condițiile stabilite în autorizația de introducere pe piață; sau
(ii)
utilizarea medicamentelor este bazată pe dovezi și susținută de dovezi științifice publicate cu privire la siguranța și eficacitatea respectivelor medicamente pentru investigație clinică în oricare din statele membre în cauză; și
(c)
procedurile suplimentare de diagnostic sau de monitorizare nu reprezintă mai mult de un risc suplimentar minim sau o contribuție suplimentară minimă în ceea ce privește siguranța subiecților în raport cu practica clinică uzuală din oricare dintre statele membre în cauză;
4.
„studiu nonintervențional” înseamnă un studiu clinic, altul decât un studiu clinic intervențional;
5.
„medicament pentru investigație clinică” înseamnă un medicament care se testează ori se utilizează ca referință, inclusiv ca placebo, într-un studiu clinic intervențional;
6.
„practică clinică uzuală” înseamnă regimul de tratament utilizat de regulă pentru tratarea, prevenirea sau diagnosticul unei boli sau a unei afecțiuni;
7.
„medicament pentru investigație clinică pentru terapie avansată” înseamnă un medicament pentru investigație clinică care este un medicament pentru terapie avansată, astfel cum este definit la articolul 2 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul (CE) nr. 1394/2007 al Parlamentului European și al Consiliului (11);
8.
„medicament auxiliar” înseamnă: un medicament utilizat pentru necesitățile unui studiu clinic intervențional, astfel cum se descrie în protocol, dar nu ca medicament pentru investigație clinică;
9.
„medicament pentru investigație clinică autorizat” înseamnă un medicament autorizat în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau, în oricare din statele membre în cauză, în conformitate cu Directiva 2001/83/CE, indiferent de modificările aduse etichetării medicamentului, utilizat ca medicament pentru investigație clinică;
10.
„medicament auxiliar autorizat” înseamnă un medicament autorizat în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau, în oricare din statele membre în cauză, în conformitate cu Directiva 2001/83/CE, indiferent de modificările aduse etichetării medicamentului, utilizat ca medicament auxiliar;
11.
„Comisia de etică” înseamnă un organism independent înființat într-un stat membru, în conformitate cu dreptul statului membru respectiv și abilitat să emită avize în sensul prezentului regulament, luând în considerare punctele de vedere ale nespecialiștilor, în special pacienți sau organizații ale pacienților;
12.
„stat membru în cauză” înseamnă statul membru în care a fost depusă o cerere de autorizare a unui studiu clinic intervențional sau pentru o modificare substanțială, în conformitate cu capitolele II sau III din prezentul regulament;
13.
„modificare substanțială” înseamnă orice modificare referitoare la orice aspect al studiului clinic intervențional care se efectuează după notificarea unei decizii menționate la articolele 8, 14, 19, 20 sau 23 și care este susceptibilă de a avea un impact substanțial asupra siguranței sau drepturilor subiecților sau asupra fiabilității și robusteții datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional;
14.
„sponsor” înseamnă o persoană fizică, o societate, o instituție sau o organizație care răspunde de inițierea, gestionarea și organizarea finanțării studiului clinic intervențional;
15.
„investigator” înseamnă o persoană fizică care răspunde de desfășurarea studiului clinic intervențional într-un loc de desfășurare a studiului clinic intervențional;
16.
„investigator principal” înseamnă un investigator care este conducătorul responsabil al unei echipe de investigatori care desfășoară un studiu clinic intervențional într-un loc de desfășurare a studiului clinic intervențional;
17.
„subiect” înseamnă o persoană fizică care participă la un studiu clinic intervențional, fie ca primitor al unui medicament pentru investigație clinică, fie în calitate de control;
18.
„minor” înseamnă un subiect a cărui vârstă, în conformitate cu legislația statului membru în cauză, este sub vârsta de competență legală pentru a-și da consimțământul în cunoștință de cauză;
19.
„subiect aflat în incapacitatef” înseamnă un subiect care, din alte motive decât vârsta de competență legală pentru a-și da consimțământul în cunoștință de cauză,este incapabil să-și dea consimțământul în cunoștință de cauză în conformitate cu legislația statului membru în cauză;
20.
„reprezentant desemnat legal” înseamnă o persoană fizică sau juridică, o autoritate sau un organism care, în conformitate cu legislația statului membru în cauză, este abilitat să-și dea consimțământul în cunoștință de cauză în numele unui subiect aflat în incapacitate sau pentru un minor;
21.
„consimțământ în cunoștință de cauză” înseamnă exprimarea în mod liber și voluntar de către un subiect a voinței sale de a participa într-un anumit studiu clinic intervențional, după ce a fost informat cu privire la toate aspectele legate de studiul clinic intervențional care sunt relevante pentru decizia subiectului privind participarea sau, în cazul minorilor și al subiecților aflați în incapacitate, o autorizație sau acord din partea reprezentantului lor desemnat legal privind participarea la studiul clinic intervențional;
22.
„protocol” înseamnă un document care descrie obiectivele, proiectul, metodologia, aspectele statistice și organizarea unui studiu clinic intervențional. Termenul „protocol” înglobează versiunile succesive ale protocolului și modificările acestuia;
23.
„broșura investigatorului” înseamnă o culegere de date clinice și non-clinice privind medicamentul sau medicamentele pentru investigație clinică care sunt relevante pentru studiul acestor medicamente în cazul utilizării la oameni;
24.
„fabricație” înseamnă fabricația totală sau parțială, precum diferitele procese de dozare, ambalare și etichetare (inclusiv procedeul orb);
25.
„începutul unui studiu clinic intervențional” înseamnă primul act de recrutare a unui potențial subiect pentru un studiu clinic intervențional specific, dacă nu este definit altfel în protocol;
26.
„închiderea unui studiu clinic intervențional” înseamnă ultima vizită a ultimului subiect, sau un alt moment ulterior, astfel cum este definit în protocol;
27.
„încetarea anticipată a unui studiu clinic intervențional” înseamnă terminarea prematură a unui studiu clinic intervențional din orice motiv înainte de îndeplinirea condițiilor specificate în protocol;
28.
„întreruperea temporară a unui studiu clinic intervențional” înseamnă o întrerupere, neprevăzută în protocol, a desfășurării unui studiu clinic intervențional de către sponsor, acesta având intenția de a relua studiul clinic intervențional;
29.
„suspendarea unui studiu clinic intervențional” înseamnă întreruperea desfășurării studiului clinic intervențional de către un stat membru;
30.
„bună practică în studiul clinic” înseamnă un ansamblu de cerințe etice și științifice privind calitatea pentru proiectarea, desfășurarea, realizarea, monitorizarea, auditarea, înregistrarea, analiza și raportarea studiilor clinice intervenționale, care să asigure faptul că drepturile, siguranța și bunăstarea subiecților sunt protejate și că datele generate în cadrul studiului clinic intervențional sunt fiabile și solide;
31.
„inspecție” înseamnă activitatea întreprinsă de o autoritate competentă care constă în examinarea oficială a documentelor, locurilor de desfășurare, înregistrărilor, sistemelor de asigurare a calității și a oricărui alt element care, în conformitate cu avizul autorității competente, au legătură cu studiul clinic intervențional și care se pot afla la locul de desfășurare a studiului clinic intervențional, în localurile sponsorului și/sau ale organismului de cercetare subcontractant sau în orice altă instituție pe care autoritatea competentă consideră că este necesar să o inspecteze;
32.
„eveniment advers” înseamnă orice incident medical nedorit survenit la un subiect căruia îi este administrat un medicament și care nu are neapărat o legătură de cauzalitate cu tratamentul respectiv;
33.
„eveniment advers grav” înseamnă orice incident medical nedorit care, indiferent de doză, necesită spitalizare sau prelungirea spitalizării, provoacă un handicap sau o incapacitate importantă sau de durată sau determină o anomalie sau o malformație congenitală, pune în pericol viața sau cauzează moartea;
34.
„reacție adversă gravă neașteptată” înseamnă o reacție adversă gravă a cărei natură, severitate sau rezultat nu corespunde informațiilor de referință privind siguranța;
35.
„raport privind studiul clinic” înseamnă un raport privind studiul clinic intervențional prezentat într-un format ușor accesibil, elaborat în conformitate cu anexa I partea I modulul 5 din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului, și care însoțește -o cerere pentru autorizația de introducere pe piață.
(3) În sensul prezentului regulament, un subiect care face obiectul definiției atât pentru „minor”, cât și pentru „subiect aflat în incapacitate”, se consideră ca fiind un subiect aflat în incapacitate.
Articolul 3
Principiu general
Un studiu clinic intervențional poate fi efectuat numai dacă
(a)
drepturile, siguranța, demnitatea și bunăstarea subiecților sunt protejate și au prioritate față de toate celelalte interese; și
(b)
este conceput să genereze date fiabile și solide.
CAPITOLUL II
PROCEDURA DE AUTORIZARE A UNUI STUDIU CLINIC INTERVENȚIONAL
Articolul 4
Autorizarea prealabilă
Studiile clinice intervenționale fac obiectul unor analize științifice și etice și sunt autorizate în conformitate cu prezentul regulament.
Analiza etică se efectuează de către o comisie de etică, în conformitate cu dreptul statului membru în cauză. Analiza făcută de comisia de etică poate cuprinde aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare pentru autorizarea unui studiu clinic intervențional astfel cum se prevede la articolul 6 și în partea II a raportului de evaluare respectiv menționat la articolul 7, în funcție de fiecare stat membru în cauză.
Statele membre se asigură că termenele și procedurile pentru analiza făcută de către comisiile de etică sunt compatibile cu termenele și procedurile prevăzute în prezentul regulament pentru evaluarea cererii de autorizare a unui studiu clinic intervențional.
Articolul 5
Depunerea cererii
(1) Pentru a obține o autorizație, sponsorul transmite un dosar de cerere statelor membre în cauză prin intermediul portalului menționat la articolul 80 (denumit în continuare „portalul UE”).
Sponsorul propune unul din statele membre în cauză ca stat membru raportor.
În cazul în care un alt stat membru decât statul membru propus ca raportor este dispus să fie stat membru raportor sau în cazul în care statul membru propus ca raportor nu dorește să fie statul membru raportor, acest lucru va fi notificat prin intermediul portalului UE tuturor statelor membre în cauză, nu mai târziu de trei zile de la depunerea dosarului de cerere.
Dacă numai un singur stat membru în cauză este dispus să fie stat membru raportor sau dacă studiul clinic intervențional implică doar un singur stat membru, acesta este statul membru raportor.
Dacă nu există nici un stat membru dispus să fie stat membru raportor sau dacă există mai multe state membre în cauză care doresc să fie stat membru raportor, statul membru raportor este selectat în urma unei înțelegeri între statele membre în cauză, ținând seama de recomandările menționate la articolul 85 alineatul (2) litera (c).
În cazul în care nu există un acord între statele membre în cauză, statul membru propus ca raportor este statul membru raportor.
Statul membru raportor comunică sponsorului și celorlalte state membre în cauză că este statul membru raportor, prin intermediul portalului UE, în termen de șase zile de la depunerea dosarului de cerere.
(2) Atunci când introduce o cerere pentru un studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție, când medicamentul pentru investigație clinică nu este utilizat în conformitate cu condițiile stabilite în autorizația de introducere pe piață, dar utilizarea respectivului medicament este bazată pe dovezi și susținută de dovezi științifice publicate cu privire la siguranța și eficacitatea respectivului medicament, sponsorul propune unul dintre statele membre în cauză în care utilizarea medicamentului este bazată pe dovezi ca stat membru raportor.
(3) În termen de 10 zile de la depunerea dosarului de cerere, statul membru raportor validează cererea ținând seama de observațiile prezentate de celelalte state membre în cauză și notifică sponsorul prin intermediul portalului UE cu privire la următoarele:
(a)
dacă studiul clinic intervențional pentru care s-a depus dosarul de cerere intră în domeniul de aplicare al prezentului regulament;
(b)
dacă dosarul de cerere este complet, în conformitate cu anexa I.
Statele membre în cauză pot comunica statului membru raportor orice observație relevantă pentru validarea cererii, în termen de șapte zile de la depunerea dosarului de cerere.
(4) Dacă statul membru raportor nu a notificat sponsorul în termenul menționat la alineatul (3) primul paragraf, studiul clinic intervențional pentru care s-a depus dosarul de cerere se consideră ca intrând în domeniul de aplicare al prezentului regulament și dosarul de cerere se consideră complet.
(5) Dacă statul membru raportor, ținând seama de observațiile prezentate de celelalte state membre în cauză, constată că dosarul de cerere nu este complet sau că studiul clinic intervențional pentru care s-a depus dosarul de cerere nu intră în domeniul de aplicare al prezentului regulament, acesta informează sponsorul în mod corespunzător prin intermediul portalului UE și stabilește un termen maxim de 10 zile pentru ca sponsorul să prezinte observații privind cererea sau să completeze dosarul de cerere prin intermediul portalului UE.
În termen de cinci zile de la primirea observațiilor sau a dosarului de cerere complet, statul membru raportor notifică sponsorului dacă cererea îndeplineste sau nu cerințele prevăzute la alineatul (3) primul paragraf literele (a) și (b).
Dacă statul membru raportor nu a notificat sponsorul în termenul menționat la al doilea paragraf, studiul clinic intervențional pentru care s-a depus dosarul de cerere se consideră ca intrând în domeniul de aplicare al prezentului regulament și dosarul de cerere se consideră complet.
În cazul în care sponsorul nu a prezentat observații sau nu a completat dosarul de cerere în termenul menționat la primul paragraf, cererea este considerată ca fiind caducă în toate statele membre în cauză.
(6) În sensul prezentului capitol, data la care sponsorul este notificat în conformitate cu alineatul (3) sau alineatul (5) este data validării cererii. În cazul în care sponsorul nu este notificat, data validării este ultima zi a termenelor respective menționate la alineatele (3) și (5).
Articolul 6
Raportul de evaluare - aspecte vizate de partea I
(1) Statul membru raportor evaluează cererea cu privire la următoarele aspecte:
(a)
dacă studiul clinic intervențional este un studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție, în cazul în care acest lucru este solicitat de sponsor;
(b)
conformitatea cu capitolul V referitor la următoarele:
(i)
beneficiile preconizate, terapeutice sau în folosul sănătății publice, ținând seama de toate aspectele următoare:
-
caracteristicile medicamentelor pentru investigație clinică și cunoștințele referitoare la acestea;
-
relevanța studiului clinic intervențional, inclusiv dacă grupurile de subiecți care participă la studiul clinic intervențional sunt reprezentative pentru populația care trebuie tratată, sau, în caz contrar, explicația și justificarea prezentate în conformitate cu punctul 17 litera (y) din anexa I la prezentul regulament; situația actuală a cunoștințelor științifice; dacă studiul clinic intervențional a fost recomandat sau impus de autoritățile de reglementare responsabile de evaluarea și autorizarea introducerii pe piață a medicamentelor; și, dacă este cazul, orice aviz emis de Comitetul pediatric referitor la un plan de investigație pediatrică, în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Council (12);
-
fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional, luând în considerare abordările statistice, proiectul și metodologia studiului clinic intervențional, inclusiv mărimea eșantionului, randomizarea, comparatorii și criteriile finale de evaluare;
(ii)
riscurile și inconvenientele pentru subiecți, ținând seama de toate aspectele următoare:
-
caracteristicile medicamentelor pentru investigație clinică și auxiliare și cunoștințele referitoare la acestea;
-
caracteristicile intervenției în comparație cu practica clinică uzuală;
-
măsurile privind siguranța, inclusiv dispozițiile privind măsurile de reducere la minimum a riscurilor, monitorizarea, raportarea privind siguranța și planul privind siguranța;
-
riscul asupra sănătății subiecților prezentat de afecțiunea pentru care este investigat medicamentul pentru investigație clinică;
(c)
conformitatea cu cerințele privind fabricarea și importul medicamentelor pentru investigație clinică și auxiliare, stabilite în capitolul IX;
(d)
conformitate cu cerințele de etichetare stabilite în capitolul X;
(e)
caracterul complet și caracterul adecvat al broșurii investigatorului.
(2) Statul membru raportor întocmește un raport de evaluare. Evaluarea aspectelor menționate la alineatul (1) constituie partea I a raportului de evaluare.
(3) Raportul de evaluare conține una dintre următoarele concluzii referitoare la aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare:
(a)
desfășurarea studiului clinic intervențional este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament;
(b)
desfășurarea studiului clinic intervențional este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament, dar sub rezerva respectării condițiilor specifice care sunt enumerate în mod explicit în concluzia respectivă; sau
(c)
desfășurarea studiului clinic intervențional nu este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament.
(4) Statul membru raportor transmite, prin intermediul portalului UE, forma finală a părții I a raportului de evaluare inclusiv concluzia sa, către sponsor și celelalte state membre în cauză în termen de 45 de zile de la data validării.
(5) Pentru studiile clinice intervenționale care implică mai mult de un stat membru, procesul de evaluare se desfășoară în trei faze:
(a)
o fază de evaluare inițială, efectuată de statul membru raportor în termen de 26 zile de la data validării;
(b)
o fază de evaluare coordonată, efectuată în termen de 12 zile de la încheierea fazei de evaluare inițială, implicând toate statele membre în cauză;
(c)
o fază de consolidare, efectuată de statul membru raportor în termen de șapte zile de la încheierea fazei de evaluare coordonată.
În timpul fazei de evaluare inițială, statul membru raportor redactează un proiect pentru partea I a raportului de evaluare și îl transmite tuturor celorlalte state membre în cauză.
În cursul fazei de evaluare coordonată, toate statele membre în cauză examinează în comun solicitarea, pe baza proiectului pentru partea I a raportului de evaluare și își comunică reciproc toate observațiile relevante pentru cerere.
În timpul fazei de consolidare, statul membru raportor ține cont în mod corespunzător de considerațiile celorlalte state membre în cauză la finalizarea părții I a raportului de evaluare și ține o evidență a modului în care aceste considerații au fost tratate. Statul membru raportor prezintă forma finală a părții I a raportului de evaluare sponsorului și tuturor celorlalte state membre în cauză, în termenul prevăzut la alineatul (4).
(6) În sensul prezentului capitol, data la care forma finală a părții I a raportului de evaluare se transmite de către statul membru raportor sponsorului și celorlalte state membre este data de raportare.
(7) Statul membru raportor poate prelungi, de asemenea, termenul menționat la alineatul (4) cu încă 50 de zile, pentru studiile clinice intervenționale care implică medicamente pentru investigație clinică pentru terapie avansată sau medicamente definite la punctul 1 din anexa la Regulamentul (CE) nr. 726/2004, în vederea consultării unor experți. În acest caz, termenele menționate la alineatele (5) și (8) de la prezentul articol se aplică mutatis mutandis.
(8) Între data validării și data raportării, numai statul membru raportor poate să solicite informații suplimentare din partea sponsorului, luând în considerare considerentele menționate la alineatul (5).
Cu scopul de a obține și de a examina aceste informații suplimentare din partea sponsorului în conformitate cu al treilea și al patrulea paragraf, statul membru raportor poate prelungi termenul menționat la alineatul (4) cu o perioadă de maximum 31 de zile.
Sponsorul transmite informațiile suplimentare solicitate în termenul stabilit de statul membru raportor, care nu poate fi mai lung de 12 zile de la primirea solicitării.
După primirea informațiilor suplimentare, statele membre în cauză, examinează în comun toate informațiile suplimentare oferite de sponsor odată cu cererea inițială și își comunică reciproc toate observațiile relevante pentru cerere. Evaluarea coordonată se efectuează în termen de maximum 12 zile de la primirea informațiilor suplimentare, iar consolidarea ulterioară se realizează în termen de maximum șapte zile de la încheierea evaluării coordonate. La finalizarea părții I a raportului de evaluare, statul membru raportor ține cont în mod corespunzător de considerațiile statelor membre în cauză și ține o evidență a modului în care aceste considerații au fost tratate.
Dacă sponsorul nu oferă informații suplimentare în termenul stabilit de statul membru raportor în conformitate cu al treilea paragraf, cererea este considerată ca fiind caducă în toate statele membre în cauză.
Atât solicitarea de informații suplimentare, cât și informațiile suplimentare ca atare se transmit prin intermediul portalului UE.
Articolul 7
Raportul de evaluare - aspecte vizate de partea II
(1) Fiecare stat membru în cauză evaluează cererea, pentru teritoriul său, cu privire la următoarele aspecte:
(a)
conformitatea cu cerințele privind consimțământul în cunoștință de cauză prevăzute în capitolul V;
(b)
conformitatea normelor de retribuire sau compensare a subiecților cu cerințele prevăzute în capitolul V și a investigatorilor;
(c)
conformitatea normelor de recrutare a subiecților cu cerințele prevăzute în capitolul V;
(d)
conformitatea cu Directiva 95/46/CE;
(e)
conformitatea cu articolul 49;
(f)
conformitatea cu articolul 50;
(g)
conformitatea cu articolul 76;
(h)
conformitatea cu normele aplicabile privind colectarea, depozitarea și utilizarea ulterioară a probelor biologice ale subiecților.
Evaluarea aspectelor menționate în primul paragraf constituie partea II din raportul de evaluare.
(2) Fiecare stat membru în cauză completează evaluarea sa în termen de 45 de zile de la data validării și transmite sponsorului, prin intermediul portalului UE, partea II a raportului de evaluare, inclusiv concluzia sa.
Fiecare stat membru în cauză poate solicita, cu motive justificate, informații suplimentare din partea sponsorului în ceea ce privește aspectele menționate la alineatul (1) numai în termenul menționat la primul paragraf.
(3) Cu scopul de a obține și de a examina informațiile suplimentare menționate la alineatul (2) al doilea paragraf din partea sponsorului în conformitate cu al doilea și al treilea paragraf, statul membru în cauză poate prelungi termenul menționat la alineatul (2) primul paragraf cu o perioadă de maximum 31 de zile.
Sponsorul transmite informațiile suplimentare solicitate în termenul stabilit de statul membru în cauză care nu poate fi mai lung de de 12 zile de la primirea solicitării.
Statul membru în cauză dispune de maximum 19 zile de la primirea informațiilor suplimentare pentru a-și completa evaluarea.
Dacă sponsorul nu oferă informații suplimentare în termenul stabilit de statul membru în cauză în conformitate cu al doilea paragraf, cererea este considerată ca fiind caducăîn statul membru respectiv.
Atât solicitarea de informații suplimentare, cât și informațiile suplimentare ca atare se transmit prin intermediul portalului UE.
Articolul 8
Decizia privind studiul clinic intervențional
(1) Fiecare stat membru în cauză notifică sponsorului prin intermediul portalului UE dacă studiul clinic intervențional este autorizat, dacă este autorizat sub rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația este refuzată.
Notificarea se efectuează prin intermediul unei singure decizii în termen de cinci zile de la data raportării sau de la ultima zi a evaluării menționate la articolul 7, reținându-se data care survine mai târziu.
Autorizarea sub rezerva anumitor condiții a unui studiu clinic intervențional se limitează la condițiile care, prin natura lor, nu pot fi îndeplinite în momentul autorizării respective.
(2) În cazul în care concluzia statului membru raportor cu privire la partea I a raportului de evaluare este că desfășurarea studiului clinic intervențional este acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva respectării unor condiții specifice, concluzia respectivă se consideră ca fiind concluzia statului membru în cauză.
În pofida primului paragraf, un stat membru în cauză poate să nu fie de acord cu concluzia statului membru raportor cu privire la partea I a raportului de evaluare numai din următoarele motive:
(a)
atunci când consideră că participarea la studiul clinic intervențional ar conduce la situația în care un subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica clinică uzuală din statul membru în cauză;
(b)
încălcarea dreptului său național astfel cum se menționează la articolul 90;
(c)
considerente legate de siguranța subiecților și de fiabilitatea și robustețea datelor, prezentate în temeiul articolului 6 alineatul (5) sau alineatul (8).
În cazul în care, în temeiul celui de-al doilea paragraf, un stat membru în cauză nu este de acord cu concluzia, acesta își comunică dezacordul, împreună cu o justificare detaliată, prin intermediul portalului UE, către Comisie, către toate statele membre și către sponsor.
(3) În cazul în care, în ceea ce privește aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare, studiul clinic intervențional este acceptabil sau acceptabil sub rezerva respectării unor condiții specifice, statul membru în cauză include în decizia sa concluzia sa cu privire la partea II a raportului de evaluare.
(4) Un stat membru în cauză refuză să autorizeze un studiu clinic intervențional în cazul în care nu este de acord cu concluzia statului membru raportor cu privire la partea I a raportului de evaluare, pe baza oricăruia dintre motivele menționate la alineatul (2) al doilea paragraf, sau în cazul în care constată, pe baza unor motive justificate în mod corespunzător, că aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare nu sunt respectate, ori dacă o comisie de etică a emis un aviz negativ care, în conformitate cu dreptul statului membru în cauză, este valabil pentru întregul stat membru respectiv. Statul membru respectiv prevede o procedură de contestare a unui astfel de refuz.
(5) În cazul în care concluzia statului membru raportor cu privire la partea I a raportului de evaluare este că studiul clinic intervențional nu este acceptabil, această concluzie se consideră ca fiind concluzia tuturor statelor membre în cauză.
(6) În cazul în care statul membru în cauză nu a notificat sponsorului decizia sa în termenele relevante menționate la alineatul (1), concluzia cu privire la partea I a raportului de evaluare se consideră ca fiind decizia statului membru în cauză cu privire la cererea de autorizare a studiului clinic intervențional.
(7) Statele membre în cauză nu pot solicita informații suplimentare din partea sponsorului cu privire la aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare după data raportării.
(8) În sensul prezentului capitol, data notificării este data la care decizia menționată la alineatul (1) este notificată sponsorului. Dacă sponsorul nu a fost notificat în conformitate cu alineatul (1), data notificării este considerată ca fiind ultima zi a termenului prevăzut la alineatul (1).
(9) În cazul în care niciun subiect nu a fost inclus în studiul clinic intervențional într-un stat membru în cauză în termen de doi ani de la data autorizării, autorizația expiră în acel statul membru în cauză, cu excepția cazului în care a fost aprobată la cererea sponsorului o prelungire, în conformitate cu procedura menționată în capitolul III.
Articolul 9
Persoanele care evaluează cererea
(1) Statele membre se asigură că persoanele care validează și evaluează cererea nu fac obiectul unor conflicte de interese, sunt independente de sponsor, de locul de desfășurare a studiului clinic intervențional, de investigatorii implicați și de persoanele care finanțează studiul clinic intervențional, și sunt libere de orice altă influență nejustificată.
Pentru a garanta independența și transparența, statele membre se asigură că persoanele care primesc și evaluează cererea cu privire la aspectele vizate de părțile I și II ale raportului de evaluare nu au interese financiare sau personale care le-ar putea afecta imparțialitatea. Aceste persoane depun în fiecare an o declarație cu privire la interesele lor financiare.
(2) Statele membre se asigură că evaluarea este efectuată în comun de un număr rezonabil de persoane care, în mod colectiv, dispun de calificarea și experiența necesare.
(3) La evaluare participă cel puțin un nespecialist.
Articolul 10
Considerente specifice privind populațiile vulnerabile
(1) Dacă subiecții sunt minori, se acordă o atenție specială evaluării cererii de autorizare a unui studiu clinic intervențional pe baza competențelor pediatrice sau după consiliere cu privire la problemele clinice, etice și psihosociale în domeniul pediatriei.
(2) Dacă subiecții sunt subiecți aflate în incapacitate, se acordă o atenție specială evaluării cererii de autorizare a unui studiu clinic intervențional pe baza competențelor privind boala relevantă și populația de pacienți în cauză sau după consiliere cu privire la problemele clinice, etice și psihosociale în domeniul bolii relevante și a populației de pacienți în cauză.
(3) Dacă subiecții sunt femei gravide sau femei care alăptează, se acordă o atenție specială evaluării cererii de autorizare a unui studiu clinic intervențional pe baza expertizei referitoare la starea respectivă și a populației reprezentate de subiecții în cauză.
(4) Dacă, potrivit protocolului, un studiu clinic intervențional implică participarea unor grupuri sau subgrupuri specifice de subiecți, se acordă, după caz, o atenție specială evaluării cererii de autorizare a studiului clinic intervențional respectiv pe baza expertizei referitoare la populația reprezentată de subiecții în cauză.
(5) În orice cerere de autorizare a unui studiu clinic intervențional menționată la articolul 35, se acordă o atenție specială circumstanțelor de desfășurare a studiului clinic intervențional.
Articolul 11
Depunerea și evaluarea cererilor limitate la aspecte vizate de partea I sau partea II a raportului de evaluare
Dacă sponsorul solicită acest lucru, cererea de autorizare a unui studiu clinic intervențional, evaluarea și concluzia se limitează la aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare.
După notificarea concluziei privind aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare, sponsorul poate depune, în termen de doi ani, o cerere pentru o autorizație limitată la aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare. În această cerere, sponsorul declară că nu are cunoștință de existența vreunor noi informații științifice semnificative care ar putea afecta validitatea vreunui aspect prezentat în cererea privind aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare. În acest caz, cererea se evaluează în conformitate cu articolul 7, iar statul membru în cauză notifică decizia sa cu privire la studiul clinic intervențional în conformitate cu articolul 8. În acele state membre în care sponsorul nu depune în termen de doi ani o cerere pentru o autorizație limitată la aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare, cererea privind aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare este considerată ca fiind caducă.
Articolul 12
Retragerea cererii
Sponsorul poate retrage cererea în orice moment până la data raportării. În acest caz, cererea poate fi retrasă numai cu privire la toate statele membre în cauză. Motivele retragerii se comunică prin intermediul portalului UE.
Articolul 13
Redepunerea cererii
Prezentul capitol nu aduce atingere posibilității ca sponsorul să depună, în urma refuzului acordării unei autorizații sau a retragerii cererii, o cerere de autorizare destinată oricărui stat membru în cauză. Cererea respectivă se consideră o nouă cerere de autorizare a unui alt studiu clinic intervențional.
Articolul 14
Adăugarea ulterioară a unui stat membru în cauză
(1) Dacă sponsorul dorește să extindă un studiu clinic intervențional autorizat către alt stat membru (denumit în continuare „stat membru în cauză suplimentar”), sponsorul depune un dosar de cerere către acel stat membru prin intermediul portalului UE.
Dosarul de cerere poate fi depus numai după data de notificare a deciziei de autorizare inițiale.
(2) Statul membru raportor pentru dosarul de cerere menționat la alineatul (1) este statul membru raportor pentru procedura inițială de autorizare.
(3) Statul membru în cauză suplimentar notifică sponsorului prin intermediul portalului UE, în termen de 52 de zile de la data depunerii dosarului menționat la alineatul (1) printr-o singură decizie, dacă studiul clinic intervențional este autorizat, dacă este autorizat sub rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația este refuzată.
Autorizarea sub rezerva anumitor condiții a unui studiu clinic intervențional se limitează la condițiile care, prin natura lor, nu pot fi îndeplinite în momentul autorizării respective.
(4) În cazul în care concluzia statului membru raportor cu privire la partea I a raportului de evaluare este că desfășurarea studiului clinic intervențional este acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva respectării unor condiții specifice, concluzia respectivă se consideră ca fiind concluzia statului membru în cauză suplimentar.
În pofida primului paragraf, un stat membru în cauză suplimentar poate să nu fie de acord să accepte concluzia statului membru raportor cu privire la partea I a raportului de evaluare numai din următoarele motive:
(a)
atunci când consideră că participarea la studiul clinic intervențional ar conduce la situația în care un subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica clinică uzuală din statul membru în cauză;
(b)
încălcarea dreptului său național astfel cum se menționează la articolul 90;
(c)
considerente legate de siguranța subiecților și de fiabilitatea și robustețea datelor prezentate în temeiul alineatului (5) sau alineatului (6).
În cazul în care, în temeiul celui de-al doilea paragraf, statul membru în cauză suplimentar nu este de acord cu concluzia, acesta își comunică dezacordul, împreună cu o justificare detaliată, prin intermediul portalului UE către Comisie, către toate statele membre și către sponsor.
(5) Între data depunerii dosarului menționat la alineatul (1) și cinci zile înainte de data expirării termenului menționat la alineatul (3), statul membru în cauză suplimentar poate comunica statului membru raportor și celorlalte state membre în cauză orice considerente relevante cu privire la cerere prin intermediul portalului UE.
(6) Între data depunerii dosarului menționat la alineatul (1) și data expirării termenului menționat la alineatul (3), numai statul membru raportor poate să solicite informații suplimentare din partea sponsorului privind aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare, luând în considerare considerentele menționate la alineatul (5).
Cu scopul de a obține și de a examina aceste informații suplimentare din partea sponsorului în conformitate cu al treilea și al patrulea paragraf, statul membru raportor poate prelungi termenul menționat la alineatul (3) primul paragraf cu o perioadă de maximum 31 de zile.
Sponsorul transmite informațiile suplimentare solicitate în termenul stabilit de statul membru raportor care nu poate fi mai lung de 12 zile de la primirea solicitării.
După primirea informațiilor suplimentare, statul membru în cauză suplimentar, împreună cu toate celelalte state membre în cauză, examinează în comun toate informațiile suplimentare oferite de sponsor odată cu cererea inițială și își comunică reciproc toate observațiile relevante pentru cerere. Evaluarea coordonată se efectuează în termen de maximum 12 zile de la primirea informațiilor suplimentare, iar consolidarea ulterioară se realizează în termen de maximum șapte zile de la încheierea evaluării coordonate. Statul membru raportor ține cont în mod corespunzător de considerațiile statelor membre în cauză și ține o evidență a modului în care aceste considerații au fost tratate.
Dacă sponsorul nu oferă informații suplimentare în termenul stabilit de statul membru raportor în conformitate cu al treilea paragraf, cererea este considerată ca fiind caducă în statul membru în cauză suplimentar.
Atât solicitarea de informații suplimentare, cât și informațiile suplimentare ca atare se transmit prin intermediul portalului UE.
(7) Statul membru în cauză suplimentar evaluează, pentru teritoriul său, aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare în termenul menționat la alineatul (3) si și transmite sponsorului, prin intermediul portalului UE, partea II a raportului de evaluare, inclusiv concluzia sa. În acest termen, acesta poate să solicite, cu motive justificate, informații suplimentare din partea sponsorului cu privire la aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare în ceea ce privește teritoriul său.
(8) Cu scopul de a obține și de a examina informațiile suplimentare menționate la alineatul (7) din partea sponsorului în conformitate cu al doilea și al treilea paragraf statul membru în cauză suplimentar poate prelungi termenul menționat la alineatul (7) cu o perioadă de maximum 31 de zile.
Sponsorul transmite informațiile suplimentare solicitate în termenul stabilit de statul membru în cauză suplimentar, care nu poate fi mai lung de 12 zile de la primirea solicitării.
Statul membru în cauză dispune de maximum 19 zile de la primirea informațiilor suplimentare pentru a-și finaliza evaluarea.
Dacă sponsorul nu oferă informații suplimentare în termenul stabilit de statul membru în cauză suplimentar în conformitate cu al doilea paragraf, cererea este considerată ca fiind caducă în ceea ce privește statul membru în cauză suplimentar.
Atât solicitarea informațiilor suplimentare, cât și informațiile suplimentare ca atare se transmit prin intermediul portalului UE.
(9) Dacă, în ceea ce privește aspectele vizate de partea I din raportul de evaluare, desfășurarea studiului clinic intervențional este acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva respectării unor condiții specifice, statul membru în cauză suplimentar include în decizia sa concluzia sa cu privire la partea II a raportului de evaluare.
(10) Statul membru în cauză suplimentar refuză să autorizeze un studiu clinic intervențional în cazul în care nu este de acord cu concluzia statului membru raportor privind partea I a raportului de evaluare pe baza oricăruia dintre motivele menționate la alineatul (4) al doilea paragraf, sau în cazul în care constată, pe baza unor motive justificate în mod corespunzător, că aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare nu sunt respectate, ori dacă o comisie de etică a emis un aviz negativ care, în conformitate cu dreptul statului membru în cauză suplimentar este valabil pentru întregul stat membru în cauză suplimentar. Respectivul stat membru în cauză suplimentar prevede o procedură de contestare a unui astfel de refuz.
(11) În cazul în care statul membru în cauză suplimentar nu a notificat sponsorului decizia sa în termenul menționat la alineatul (3), sau în cazul în care termenul respectiv a fost prelungit în conformitate cu alineatul (6) sau (8) în cazul în care statul membru în cauză suplimentar nu a notificat sponsorului decizia sa în termenul prelungit, concluzia cu privire la partea I a raportului de evaluare se consideră ca fiind decizia statului membru în cauză suplimentar cu privire la cererea de autorizare a studiului clinic intervențional.
(12) Un sponsor nu poate depune un dosar în conformitate cu prezentul articol dacă se află în curs o procedură menționată în capitolul III cu privire la studiul clinic intervențional respectiv.
CAPITOLUL III
PROCEDURA DE AUTORIZARE A UNEI MODIFICĂRI SUBSTANȚIALE A UNUI STUDIU CLINIC INTERVENȚIONAL
Articolul 15
Principii generale
O modificare substanțială, inclusiv adăugarea unui loc de desfășurare a studiului clinic intervențional sau schimbarea unui investigator principal de la locul de desfășurare a studiului clinic intervențional, poate fi efectuată numai dacă a fost aprobată în conformitate cu procedura stabilită în prezentul capitol.
Articolul 16
Depunerea cererii
Pentru a obține o autorizație, sponsorul transmite un dosar de cerere statelor membre în cauză prin intermediul portalului UE.
Articolul 17
Validarea unei cereri de autorizare a unei modificări substanțiale a unui aspect vizat de partea I a raportului de evaluare
(1) Statul membru raportor pentru autorizarea unei modificări substanțiale este statul membru raportor pentru procedura inițială de autorizare.
Statele membre în cauză pot comunica statului membru raportor orice observații relevante pentru validarea cererii de autorizare a unei modificări substanțiale, în termen de cinci zile de la prezentarea dosarului de cerere.
(2) În termen de șase zile de la depunerea dosarului de cerere, statul membru raportor validează cererea, ținând cont de observațiile prezentate de celelalte state membre în cauză și notifică sponsorul prin intermediul portalului UE cu privire la următoarele:
(a)
dacă modificarea substanțială se referă la un aspect vizat de partea I a raportului de evaluare; și
(b)
dacă dosarul de cerere este complet, în conformitate cu anexa II.
(3) Dacă statul membru raportor nu a notificat sponsorul în termenul menționat la alineatul (2), modificarea substanțială care a făcut obiectul cererii se consideră ca fiind un aspect vizat de partea I a raportului de evaluare și dosarul de cerere este considerat complet.
(4) Dacă statul membru raportor, ținând seama de observațiile prezentate de celelalte state membre în cauză, constată că cererea nu se referă la un aspect vizat de partea I a raportului de evaluare sau că dosarul de cerere nu este complet, acesta informează sponsorul prin intermediul portalului UE și stabilește un termen maxim de 10 zile pentru ca sponsorul să prezinte observații privind cererea sau să completeze dosarul de cerere prin intermediul portalului UE.
În termen de cinci zile de la primirea observațiilor sau a dosarului de cerere complet, statul membru raportor notifică sponsorului dacă cererea îndeplineste sau nu cerințele prevăzute la alineatul (2) literele (a) și (b).
Dacă statul membru raportor nu a notificat sponsorul în termenul menționat la al doilea paragraf, modificarea substanțială care a făcut obiectul cererii se consideră ca fiind un aspect vizat de partea I a raportului de evaluare și dosarul de cerere este considerat complet.
În cazul în care sponsorul nu a prezentat observații sau nu a completat dosarul de cerere în termenul menționat la primul paragraf, cererea este considerată ca fiind caducă în toate statele membre în cauză.
(5) În sensul articolelor 18, 19 și 22, data la care sponsorul este notificat în conformitate cu alineatul (2) sau alineatul (4) este data validării cererii. În cazul în care sponsorul nu este notificat, data validării este ultima zi a termenelor respective menționate la alineatele (2) și (4).
Articolul 18
Evaluarea unei modificări substanțiale a unui aspect vizat de partea I a raportului de evaluare
(1) Statul membru raportor evaluează cererea cu privire la un aspect vizat de partea I a raportului de evaluare, verificând inclusiv dacă studiul clinic intervențional va rămâne un studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție după modificarea sa substanțială, și întocmește un raport de evaluare.
(2) Raportul de evaluare conține una dintre următoarele concluzii referitoare la aspectele abordate în partea I a raportului de evaluare:
(a)
modificarea substanțială este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament;
(b)
modificarea substanțială este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament, dar sub rezerva respectării condițiilor specifice care sunt enumerate în mod explicit în concluzia respectivă; sau
(c)
modificarea substanțială nu este acceptabilă în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament.
(3) Statul membru raportor transmite raportul final de evaluare prin intermediul portalului UE, inclusiv concluzia sa, către sponsor și celelalte state membre în cauză în termen de 38 de zile de la data validării.
În sensul prezentului articol și al articolelor 19 și 23, data raportării este data la care raportul final de evaluare este transmis către sponsor și către celelalte state membre în cauză.
(4) Pentru studiile clinice intervenționale care implică mai mult de un stat membru, procesul de evaluare a unei modificări substanțiale se desfășoară în trei faze:
(a)
o fază de evaluare inițială, efectuată de statul membru raportor în termen de 19 zile de la data validării;
(b)
o fază de evaluare coordonată, efectuată în termen de 12 zile de la încheierea fazei de evaluare inițială, implicând toate statele membre în cauză; și
(c)
o fază de consolidare, efectuată de statul membru raportor în termen de șapte zile de la încheierea fazei de evaluare coordonată.
În timpul fazei de evaluare inițială, statul membru raportor redactează un proiect de raport de evaluare și îl transmite tuturor statelor membre în cauză.
În cursul fazei de evaluare coordonată, toate statele membre în cauză examinează în comun cererea, pe baza proiectului de raport de evaluare și își comunică reciproc toate observațiile relevante pentru cerere.
În timpul fazei de consolidare, statul membru raportor ține cont în mod corespunzător de considerațiile celorlalte statel membre în cauză la finalizarea raportului de evaluare și ține o evidență a modului în care aceste considerente au fost tratate. Statul membru raportor prezintă raportul final de evaluare sponsorului și celorlalte state membre în cauză până la data raportării.
(5) Statul membru raportor poate prelungi termenul menționat la alineatul (3) cu încă 50 de zile, pentru studiile clinice intervenționale care implică un medicament pentru investigație clinică pentru terapie avansată sau un medicament definit la punctul 1 din anexa la Regulamentul (CE) nr. 726/2004, în vederea consultării unor experți. În acest caz, termenele menționate la alineatele (4) și (6) de la prezentul articol se aplică mutatis mutandis.
(6) Între data validării și data raportării, numai statul membru raportor poate să solicite informații suplimentare din partea sponsorului, luând în considerare considerentele menționate la alineatul (4).
Cu scopul de a obține și de a examina aceste informații suplimentare din partea sponsorului în conformitate cu al treilea și al patrulea paragraf, statul membru raportor poate prelungi termenul menționat la alineatul (3) primul paragraf cu o perioadă de maximum 31 de zile.
Sponsorul transmite informațiile suplimentare solicitate în termenul stabilit de statul membru raportor, care nu poate fi mai lung de 12 zile de la primirea solicitării.
După primirea informațiilor suplimentare, statele membre în cauză examinează în comun toate informațiile suplimentare oferite de sponsor odată cu cererea inițială și își comunică reciproc toate observațiile relevante pentru cerere. Evaluarea coordonată se efectuează în termen de maximum 12 zile de la primirea informațiilor suplimentare, iar consolidarea ulterioară se realizează în termen de maximum șapte zile de la încheierea evaluării coordonate. La finalizarea raportului de evaluare, statul membru raportor ține cont în mod corespunzător de considerațiile celorlalte state membre în cauză și ține o evidență a modului în care aceste considerații au fost tratate.
Dacă sponsorul nu oferă informațiile suplimentare în termenul stabilit de statul membru raportor în conformitate cu al treilea paragraf, cererea este considerată ca fiind caducă în toate statele membre în cauză.
Atât solicitarea de informații suplimentare, cât și informațiile suplimentare ca atare se transmit prin intermediul portalului UE.
Articolul 19
Decizia privind modificarea substanțială a unui aspect vizat de partea I a raportului de evaluare
(1) Fiecare stat membru în cauză notifică sponsorului prin intermediul portalului UE dacă modificarea substanțială este autorizată, dacă este autorizată sub rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația este refuzată.
Notificarea se efectuează prin intermediul unei singure decizii în termen de cinci zile de la data raportării.
Autorizarea sub rezerva anumitor condiții a unei modificări substanțiale se limitează la condițiile care, prin natura lor, nu pot fi îndeplinite în momentul autorizării respective.
(2) În cazul în care concluzia statului membru raportor este că modificarea substanțială este acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva respectării unor condiții specifice, concluzia respectivă se consideră ca fiind concluzia statului membru în cauză.
În pofida primului paragraf, un stat membru în cauză poate să nu fie de acord cu concluzia statului membru raportor numai din următoarele motive:
(a)
atunci când consideră că participarea la studiul clinic intervențional ar conduce la situația în care un subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica clinică uzuală din statul membru în cauză;
(b)
încălcarea dreptului său național astfel cum se menționează la articolul 90;
(c)
considerente legate de siguranța subiecților și de fiabilitatea și robustețea datelor prezentate în temeiul articolului 18 alineatul (4) sau alineatul (6).
În cazul în care, în temeiul celui de-al doilea paragraf, statul membru în cauză nu este de acord, acesta își comunică dezacordul, împreună cu o justificare detaliată, prin intermediul portalului UE către Comisie, către toate statele membre și către sponsor.
Un stat membru în cauză refuză să autorizeze o modificare substanțială în cazul în care nu este de acord cu concluzia statului membru raportor cu privire la partea I a raportului de evaluare, pe baza oricăruia dintre motivele menționate la al doilea paragraf, ori dacă o comisie de etică a emis un aviz negativ care, în conformitate cu dreptul statului membru în cauză, este valabil pentru întregul stat membru respectiv. Statul membru respectiv prevede o procedură de contestare a unui astfel de refuz.
(3) În cazul în care concluzia statului membru raportor referitoare la modificarea substanțială a unor aspecte vizate de partea I a raportului de evaluare este că modificarea substanțială nu este acceptabilă, această concluzie se consideră ca fiind concluzia tuturor statelor membre în cauză.
(4) În cazul în care statul membru în cauză nu a notificat sponsorului decizia sa în termenul menționat la alineatul (1), concluzia raportului de evaluare se consideră ca fiind decizia statului membru în cauză cu privire la cererea de autorizare a modificării substanțiale.
Articolul 20
Validarea, evaluarea și decizia privind o modificare substanțială a unui aspect vizat de partea II a raportului de evaluare
(1) În termen de șase zile de la depunerea dosarului de cerere, statul membru în cauză notifică sponsorul prin intermediul portalului UE cu privire la următoarele:
(a)
dacă modificarea substanțială se referă la un aspect vizat de partea II a raportului de evaluare; și
(b)
dacă dosarul de cerere este complet, în conformitate cu anexa II.
(2) Dacă statul membru în cauză nu a notificat sponsorul în termenul menționat la alineatul (1), se consideră că modificarea substanțială care a făcut obiectul cererii privește un aspect vizat de partea II a raportului de evaluare și dosarul de cerere este considerat complet.
(3) Dacă statul membru în cauză constată că modificarea substanțială nu se referă la un aspect vizat de partea II a raportului de evaluare sau că dosarul de cerere nu este complet, acesta informează sponsorul prin intermediul portalului UE și stabilește un termen de maximum 10 zile pentru ca sponsorul să prezinte observații privind cererea sau să completeze dosarul de cerere prin intermediul portalului UE.
În termen de cinci zile de la primirea comentariilor sau a dosarului de cerere complet, statul membru raportor notifică sponsorului dacă cererea îndeplineste sau nu cerințele prevăzute la alineatul (1) literele (a) și (b).
Dacă statul membru în cauză nu a notificat sponsorul în termenul menționat la al doilea paragraf, se consideră că modificarea substanțială care a făcut obiectul cererii privește un aspect vizat de partea II a raportului de evaluare și dosarul de cerere este considerat complet.
În cazul în care sponsorul nu a prezentat observații sau nu a completat dosarul de cerere în termenul menționat la primul paragraf, cererea este considerată ca fiind caducă în statele membre în cauză.
(4) În sensul prezentului articol, data la care sponsorul este notificat în conformitate cu alineatul (1) sau alineatul (3) este data validării cererii. În cazul în care sponsorul nu este notificat, data validării este ultima zi a termenelor respective menționate la alineatele (1) și (3).
(5) Statul membru în cauză evaluează cererea și transmite sponsorului, prin intermediul portalului UE, partea II a reportului de evaluare, inclusiv concluzia sa și decizia dacă modificarea substanțială este autorizată, dacă este autorizată sub rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația este refuzată.
Notificarea se efectuează prin intermediul unei singure decizii în termen de 38 de zile de la data validării.
Autorizarea sub rezerva anumitor condiții a unei modificări substanțiale se limitează la condițiile care, prin natura lor, nu pot fi îndeplinite în momentul autorizării respective.
(6) În cursul termenului menționat la alineatul (5) al doilea paragraf, statul membru în cauză poate solicita, cu motive justificate, informații suplimentare din partea sponsorului cu privire la modificarea substanțială în ceea ce privește teritoriul său.
Cu scopul de a obține și de a revizui aceste informații suplimentare din partea sponsorului, statul membru în cauză poate prelungi termenul menționat la alineatul (5) al doilea paragraf cu o perioadă de maximum 31 de zile.
Sponsorul transmite informațiile suplimentare solicitate în termenul stabilit de statul membru în cauză, care nu poate fi mai lung de 12 zile de la primirea solicitării.
După primirea informațiilor suplimentare, statul membru în cauză dispune de maximum 19 zile pentru a-și finaliza evaluarea.
Dacă sponsorul nu oferă informații suplimentare în termenul stabilit de statul membru în cauză în conformitate cu al treilea paragraf, cererea este considerată ca fiind caducă în statul membru respectiv.
Atât solicitarea de informații suplimentare, cât și informațiile suplimentare ca atare se transmit prin intermediul portalului UE.
(7) Un stat membru în cauză refuză să aprobe o modificare substanțială în cazul în care constată, pe baza unor motive justificate în mod corespunzător, că aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare nu sunt respectate sau în cazul în care o comisie de etică a emis un aviz negativ care, în conformitate cu dreptul statului membru în cauză, este valabil pentru întregul stat membru respectiv. Statul membru respectiv prevede o procedură de contestare a unui astfel de refuz.
(8) În cazul în care statul membru în cauză nu a notificat sponsorul cu privire la decizia sa în termenele prevăzute la alineatele (5) și (6), modificarea substanțială se consideră ca fiind autorizată în statul membru respectiv.
Articolul 21
Modificări substanțiale ale aspectelor vizate de părțile I și II ale raportului de evaluare
(1) Dacă o modificare substanțială se referă la aspecte vizate de părțile I și II ale raportului de evaluare, cererea de autorizare a respectivei modificări substanțiale se validează în conformitate cu articolul 17.
(2) Aspectele vizate de partea I a raportului de evaluare se evaluează în conformitate cu articolul 18, iar aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare se evaluează în conformitate cu articolul 22.
Articolul 22
Evaluarea modificărilor substanțiale ale aspectelor vizate de părțile I și II ale raportului de evaluare - Evaluarea aspectelor vizate de partea II a raportului de evaluare
(1) Fiecare stat membru în cauză evaluează, pentru teritoriul propriu, aspectele modificării substanțiale care sunt vizate de partea II a raportului de evaluareși transmite, prin intermediul portalului UE, sponsorului raportul respectiv, inclusiv concluzia sa, în termen de 38 de zile de la data validării.
(2) În cursul termenului menționat la alineatul (1), statul membru în cauză poate solicita, cu motive justificate, informații suplimentare din partea sponsorului cu privire la modificarea substanțială în ceea ce privește teritoriul său.
(3) Cu scopul de a obține și de a examina informațiile suplimentare menționate la alineatul (2) din partea sponsorului în conformitate cu al treilea și al patrulea paragraf,statul membru în cauză poate prelungi termenul menționat la alineatul (1) cu o perioadă de maximum 31 de zile.
Sponsorul transmite informațiile suplimentare solicitate în termenul stabilit de statul membru în cauză, care nu poate fi mai lung de 12 zile de la primirea solicitării.
După primirea informațiilor suplimentare, statul membru în cauză dispune de maximum 19 zile pentru a-și finaliza evaluarea.
Dacă sponsorul nu oferă informații suplimentare în termenul stabilit de statul membru în cauză în conformitate cu al doilea paragraf, cererea este considerată ca fiind caducă în statul membru respectiv.
Atât solicitarea de informații suplimentare, cât și informațiile suplimentare ca atare se transmit prin intermediul portalului UE.
Articolul 23
Decizia privind modificarea substanțială a aspectelor vizate de părțile I și II ale raportului de evaluare
(1) Fiecare stat membru în cauză notifică sponsorului prin intermediul portalului UE dacă modificarea substanțială este autorizată, dacă este autorizată sub rezerva anumitor condiții, sau dacă autorizația este refuzată.
Notificarea se efectuează prin intermediul unei singure decizii în termen de cinci zile de la data raportării sau de la ultima zi a perioadei de evaluare menționate la articolul 22, reținându-se data care survine mai târziu.
Autorizarea sub rezerva anumitor condiții a unei modificări substanțiale se limitează la condițiile care, prin natura lor, nu pot fi îndeplinite în momentul autorizării respective.
(2) Dacă concluzia statului membru raportor este că modificarea substanțială a unor aspecte vizate de partea I a raportului de evaluare este acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva respectării unor condiții specifice, concluzia respectivă se consideră ca fiind concluzia statului membru în cauză.
În pofida primului paragraf, un stat membru în cauză poate să nu fie de acord cu concluzia statului membru raportor numai din următoarele motive:
(a)
atunci când consideră că participarea la studiul clinic intervențional ar conduce la situația în care un subiect ar beneficia de un tratament inferior față de practica clinică uzuală din statul membru în cauză;
(b)
încălcarea dreptului său național astfel cum se menționează la articolul 90;
(c)
considerente legate de siguranța subiecților și de fiabilitatea și robustețea datelor prezentate în temeiul articolului 18 alineatul (4) sau (6).
În cazul în care, în temeiul celui de-al doilea paragraf, statul membru în cauză nu este de acord cu concluzia privind modificarea substanțială a aspectelor vizate de partea I a raportului de evaluare, acesta își comunică dezacordul, împreună cu o justificare detaliată, prin intermediul portalului UE către Comisie, către toate statele membre și către sponsor.
(3) În cazul în care, în ceea ce privește modificarea substanțială a aspectelor vizate de partea I a raportului de evaluare, modificarea substanțială este acceptabilă sau acceptabilă sub rezerva respectării unor condiții specifice, statul membru în cauză include în decizia sa concluzia sa cu privire la modificarea substanțială a aspectelor vizate de partea II a raportului de evaluare.
(4) Un stat membru în cauză refuză să autorizeze o modificare substanțială în cazul în care nu este de acord cu concluzia statului membru raportor referitoare la modificarea substanțială a unor aspecte vizate de partea I a raportului de evaluare pe baza oricăruia dintre motivele menționate la alineatul (2) al doilea paragraf sau în cazul în care constată, pe baza unor motive justificate în mod corespunzător, că aspectele vizate de partea II a raportului de evaluare nu sunt respectate, ori dacă o comisie de etică a emis un aviz negativ care, în conformitate cu dreptul statului membru în cauză, este valabil pentru întregul stat membru respectiv. Respectivul stat membru în cauză prevede o procedură de contestare a unui astfel de refuz.
(5) În cazul în care concluzia statului membru raportor referitoare la modificarea substanțială a unor aspecte vizate de partea I a raportului de evaluare este că modificarea substanțială nu este acceptabilă, această concluzie se consideră ca fiind concluzia statului membru în cauză.
(6) În cazul în care statul membru în cauză nu a notificat sponsorului decizia sa în termenele menționate la alineatul (1), concluzia cu privire la modificarea substanțială a aspectelor vizate de partea I a raportului de evaluare se consideră ca fiind decizia statului membru în cauză cu privire la cererea de autorizare a modificării substanțiale.
Articolul 24
Persoanele care evaluează cererea privind o modificare substanțială
Articolul 9 se aplică evaluărilor efectuate în temeiul prezentului capitol.
CAPITOLUL IV
DOSARUL DE CERERE
Articolul 25
Datele transmise în dosarul de cerere
(1) Dosarul de cerere pentru autorizarea unui studiu clinic intervențional trebuie să conțină toate documentele și informațiile necesare cerute pentru validarea și evaluarea menționate în capitolul II și care se referă la:
(a)
desfășurarea studiului clinic intervențional, inclusiv contextul științific și măsurile luate;
(b)
sponsor, investigatori, subiecți potențiali, subiecți și locurile de desfășurare a studiului clinic intervențional;
(c)
medicamentele pentru investigație clinică și, după caz, medicamentele auxiliare, în special proprietățile, etichetarea, fabricația și controlul acestora;
(d)
măsurile de protecție a subiecților;
(e)
justificarea motivului pentru care studiul clinic intervențional este un studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție, în cazul în care acest lucru este solicitat de sponsor.
Lista de documente și informații solicitate este prevăzută în anexa I.
(2) Dosarul de cerere pentru autorizarea unei modificări substanțiale trebuie să conțină toate documentele și informațiile solicitate, necesare pentru validarea și evaluarea menționate în capitolul III:
(a)
o trimitere la studiul clinic intervențional sau studiile clinice intervenționale care sunt modificate substanțial, utilizând numărul UE al studiului clinic intervențional menționat la articolul 81 alineatul (1) al treilea paragraf (denumit în continuare „numărul UE al studiului clinic intervențional”);
(b)
o descriere clară a modificării substanțiale, în special a naturii și motivelor modificării substanțiale;
(c)
o prezentare a datelor și informațiilor suplimentare în sprijinul modificării substanțiale, după caz;
(d)
o descriere clară a consecințelor modificării substanțiale în ceea ce privește drepturile și siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional.
Lista de documente și informații solicitate este prevăzută în anexa II.
(3) Informațiile neclinice transmise într-un dosar de cerere trebuie să se bazeze pe date obținute din studii care sunt în conformitate cu dreptul Uniunii privind principiile bunei practici de laborator, aplicabile în momentul desfășurării acestor studii.
(4) Dacă în dosarul de cerere se face trimitere la date generate de un studiu clinic intervențional, studiul clinic intervențional respectiv trebuie să fi fost efectuat în conformitate cu prezentul regulament sau, în cazul în care studiul clinic intervențional a fost efectuat înainte de data menționată la articolul 99 al doilea paragraf, în conformitate cu Directiva 2001/20/CE.
(5) Dacă studiul clinic intervențional menționat la alineatul (4) a fost efectuat în afara Uniunii, acesta trebuie să fi fost realizat în conformitate cu principii echivalente celor din prezentul regulament în ceea ce privește drepturile și siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional.
(6) Datele generate în cadrul unui studiu clinic intervențional început de la data menționată la articolul 99 al doilea paragraf sunt transmise într-un dosar de cerere numai dacă studiul clinic intervențional respectiv a fost înregistrat înainte de începerea sa într-un registru public care este un registru primar sau realizat în parteneriat în cadrul OMC ICTRP, sau un furnizor de date către aceasta.
Datele generate în cadrul unui studiu clinic intervențional început înainte de data menționată la articolul 99 al doilea paragraf sunt transmise într-un dosar de cerere numai dacă studiul clinic intervențional respectiv este înregistrat într-un registru public care este un registru primar sau realizat în parteneriat în cadrul OMC ICTRP, sau un furnizor de date către aceasta sau dacă rezultatele respectivului studiu clinic intervențional au fost publicate într-o publicație științifică independentă revizuită inter-pares.
(7) Datele transmise într-un dosar de cerere care nu sunt în conformitate cu alineatele (3)-(6) nu sunt luate în considerare la evaluarea unei cereri de autorizare a unui studiu clinic intervențional sau a unei modificări substanțiale.
Articolul 26
Cerințe lingvistice
Limba dosarului de cerere, sau a părților din acesta, este stabilită de statul membru în cauză.
În aplicarea primului paragraf, pentru documentația care nu este destinată subiecților, statele membre iau în considerare posibilitatea de a accepta o limbă de circulație, utilizată pe scară largă în domeniul medical.
Articolul 27
Actualizări prin acte delegate
Comisia este împuternicită să adopte acte delegate în conformitate cu articolul 85 în vederea modificării anexelor I și II, cu scopul de a le adapta la progresul tehnic sau pentru a lua în considerare evoluțiile reglementărilor la nivel internațional la care Uniunea sau statele membre iau parte în domeniul studiilor clinice intervenționale.
CAPITOLUL V
PROTECȚIA SUBIECȚILOR ȘI CONSIMȚĂMÂNTUL ÎN CUNOȘTINȚĂ DE CAUZĂ
Articolul 28
Reguli generale
(1) Un studiu clinic intervențional poate fi efectuat numai dacă sunt îndeplinite toate condițiile următoare:
(a)
beneficiile preconizate pentru subiecți sau în folosul sănătății publice justifică riscurile și inconvenientele preconizate, iar respectarea acestor condiții este monitorizată în mod constant;
(b)
subiectul sau, dacă acesta nu are posibilitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză, reprezentantul său desemnat legal, a primit informațiile în conformitate cu articolul 29 alineatele (2)-(6);
(c)
subiectul sau, dacă acesta nu are posibilitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză, reprezentantul său desemnat legal, și-a dat consimțământul în cunoștință de cauză în conformitate cu articolul 29 alineatele (1), (7) și; (8);
(d)
drepturile subiecților la respectarea integrității fizice și mintale, la viața privată și la protecția datelor care îl privesc în conformitate cu Directiva 95/46/CE sunt garantate;
(e)
studiul clinic intervențional a fost conceput astfel încât să implice cât mai puțină durere, disconfort, teamă sau orice alt risc previzibil pentru subiect și atât pragul de risc, cât și gradul de disconfort, sunt definite în mod specific și observate în mod constant;
(f)
îngrijirile medicale acordate subiecților sunt în responsabilitatea unui medic calificat corespunzător sau, dacă este cazul, a unui dentist calificat;
(g)
subiectului sau, dacă acesta nu are posibilitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză, reprezentantului său desemnat legal, i s-au oferit datele de contact ale unei entități care poate furniza mai multe informații dacă este necesar;
(h)
nu se exercită nicio influență necuvenită, inclusiv de natură financiară, asupra subiecților pentru a participa la studiul clinic intervențional.
(2) Fără a aduce atingere Directivei 95/46/CE, sponsorul poate solicita subiectului sau, dacă acesta nu are posibilitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză, reprezentantul său desemnat legal, în momentul în care subiectul sau reprezentantul său desemnat legal își dă consimțământul în cunoștință de cauză pentru a participa la studiul clinic intervențional, să-și dea acordul pentru ca datele sale să fie utilizate în afara protocolul studiului clinic intervențional, exclusiv în scopuri științifice. Consimțământul respectiv poate fi retras în orice moment de către subiect sau de către reprezentantul său desemnat legal.
Cercetarea științifică care face uz de aceste date în afara protocolului pentru studiul clinic intervențional, se desfășoară în conformitate cu dreptul aplicabil privind protecția datelor.
(3) Orice subiect sau, dacă acesta nu are posibilitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză, reprezentantul său desemnat legal, poate, fără angajarea vreunui prejudiciu și fără a fi nevoie să ofere vreo justificare, să se retragă din studiul clinic intervențional în orice moment prin retragerea consimțământului său în cunoștință de cauză. Fără a aduce atingere Directivei 95/46/CE, retragerea consimțământului în cunoștință de cauză nu afectează activitățile deja desfășurate și utilizarea datelor obținute în baza consimțământului în cunoștință de cauză dat înainte de retragere.
Articolul 29
Consimțământul în cunoștință de cauză
(1) Consimțământul în cunoștință de cauză este consemnat în scris și este datat și semnat de către persoana care a efectuat interviul menționată la alineatul (2) litera (c) și de către subiect sau, dacă acesta nu are posibilitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză, de către reprezentantul său desemnat legal, după o informare adecvată în conformitate cu alineatul (2). Dacă subiectul nu este în măsură să scrie, consimțământul poate fi acordat și înregistrat cu mijloace alternative adecvate în prezența a cel puțin unui martor imparțial. În acest caz, martorul semnează și datează documentul care atestă consimțământul în cunoștință de cauză. Subiectului sau, dacă acesta nu are posibilitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză, reprezentantului său desemnat legal îi este înmânată o copie a documentului (sau a înregistrării) prin care a fost acordat consimțământul în cunoștință de cauză. Consimțământul în cunoștință de cauză se atestă prin documente. Se acordă subiectului sau reprezentantului său desemnat legal suficient timp de reflecție pentru a lua o decizie privind participarea la studiul clinic intervențional.
(2) Informațiile furnizate subiectului sau, dacă acesta nu are posibilitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză, reprezentantului său desemnat legal cu scopul de a obține consimțământul în cunoștință de cauză trebuie:
(a)
să permită subiectului sau reprezentatului său desemnat legal să înțeleagă:
(i)
natura, obiectivele, beneficiile, implicațiile, riscurile și inconvenientele studiului clinic intervențional;
(ii)
drepturile și garanțiile subiectului cu privire la protecția sa, în special dreptul său de a refuza să participe și dreptul de a se retrage din studiul clinic intervențional în orice moment, fără angajarea vreunui prejudiciu și fără a fi nevoit să prezinte vreo justificare;
(iii)
condițiile în care se desfășoară studiul clinic intervențional, inclusiv durata preconizată a participării subiecților în studiul clinic intervențional; și
(iv)
alternativele posibile de tratament, inclusiv măsurile de monitorizare ulterioară, în cazul în care participarea subiectului la studiul clinic intervențional este întreruptă;
(b)
să fie cuprinzătoare, concise, clare, relevante și ușor de înțeles pentru nespecialiști;
(c)
să fie oferite într-un interviu anterior cu un membru al echipei de investigare care este calificat corespunzător în conformitate cu dreptul național al statului membru în cauză;
(d)
să includă informații despre sistemul de reparare a prejudiciilor menționat la articolul 76 alineatul (1); și
(e)
să includă numărul UE de studii clinice și informații cu privire la disponibilitatea rezultatelor studiului clinic intervențional în conformitate cu alineatul (6).
(3) Informațiile menționate la alineatul (2) se pregătesc în scris și sunt puse la dispoziția subiectului sau, dacă acesta nu are posibilitatea de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză, la dispoziția reprezentantului său desemnat legal.
(4) În cadrul interviului menționat la alineatul (2) litera (c) se acordă o atenție deosebită nevoilor de informare ale populațiilor specifice de pacienți și ale subiecților individuali și, precum și metodelor utilizate pentru transmiterea informațiilor.
(5) În cadrul interviului menționat la alineatul (2) litera (c) se verifică dacă subiectul a înțeles informația.
(6) Subiectul este informat că un rezumat al rezultatelor studiului clinic intervențional și un rezumat prezentat în termeni ușor de înțeles pentru un nespecialist vor fi puse la dispoziție în baza de date a UE menționată la articolul 81 (denumită în continuare „baza de date UE”), în conformitate cu articolul 37 alineatul (4), indiferent de rezultatul studiului clinic intervențional și, în măsura în care este posibil, în momentul în care rezumatele sunt disponibile.
(7) Prezentul regulament nu aduce atingere dispozițiilor din dreptul național care pot impune atât semnătura persoanei aflate în incapacitate, cât și pe cea a reprezentantului desemnat legal, pe formularul de consimțământ în cunoștință de cauză.
(8) Prezentul regulament nu aduce atingere dispozițiilor din dreptul național care impun, pe lângă consimțământul în cunoștință de cauză al reprezentantului desemnat legal, acordul de a participa la studiul clinic intervențional al minorilor care sunt capabili să-și formeze o opinie și să evalueze informațiile care le sunt oferite.
Articolul 30
Consimțământul în studiile clinice intervenționale pe grupuri
(1) În cazul în care un studiu clinic intervențional urmează să se desfășoare într-un singur stat membru, acel stat membru, fără a aduce atingere articolului 35 și prin derogare de la articolul 28 alineatul (1) literele (b), (c) și (g), de la articolul 29 alineatul (1), de la articolul 29 alineatul (2) litera (c), de la articolul 29 alineatele (3), (4) și (5), de la articolul 31 alineatul (1) literele (a), (b) și (c) și de la articolul 32 alineatul (1) literele (a), (b) și (c), poate permite investigatorului să obțină consimțământul în cunoștință de cauză prin mijloacele simplificate prevăzute la alineatul (2) de la prezentul articol, cu condiția ca toate condițiile stabilite la alineatul (3) de la prezentul articol să fie îndeplinite.
(2) Pentru studiile clinice intervenționale care îndeplinesc cerințele de la alineatul (3), se consideră că consimțământul în cunoștință de cauză a fost obținut dacă:
(a)
informațiile solicitate în temeiul articolului 29 alineatul (2) literele (a), (b), (d) și (e) sunt furnizate în conformitate cu ceea ce este prevăzut în protocolul anterior includerii subiectului în studiul clinic intervențional, iar din aceste informații rezultă clar în special că subiectul poate refuza să participe sau poate să se retragă în orice moment din studiul clinic intervențional fără a suferi vreun prejudiciu;
(b)
după ce a fost informat în mod corespunzător, subiectul potențial nu se opune participării la studiul clinic intervențional.
(3) Consimțământul în cunoștință de cauză poate fi obținut prin mijloacele simplificate stabilite la alineatul (2) dacă sunt îndeplinite următoarele condiții:
(a)
mijloacele simplificate de obținere a consimțământului în cunoștință de cauză nu contravin dreptului statului membru în cauză;
(b)
metodologia studiului clinic intervențional impune alocarea unor grupuri, și nu a unor subiecți individuali, pentru administrarea diferitelor medicamente pentru investigație clinică într-un studiu clinic intervențional;
(c)
studiul clinic intervențional este un studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție, iar medicamentele pentru investigație clinică sunt utilizate în conformitate cu condițiile din autorizație de introducere pe piață;
(d)
nu există alte intervenții în afara tratamentului standard al subiecților în cauză;
(e)
protocolul justifică motivele obținerii consimțământului în cunoștință de cauză prin mijloace simplificate și descrie sfera informațiilor oferite subiecților și modul în care aceste informații sunt furnizate.
(4) Investigatorul înregistrează în documente toate refuzurile și retragerile și se asigură că nu se colectează niciun fel de date clinice de la subiecții care au refuzat să participe sau s-au retras din studiul clinic intervențional.
Articolul 31
Studii clinice intervenționale pe subiecți aflați în incapacitate
(1) În cazul subiecților aflați în incapacitate care nu și-au acordat sau au refuzat să-și acorde consimțământul în cunoștință de cauză înainte de începutul stării de incapacitate, un studiu clinic intervențional poate fi efectuat numai dacă, în plus față de condițiile prevăzute la articolul 28, sunt îndeplinite toate condițiile următoare:
(a)
a fost obținut consimțământul în deplină cunoștință de cauză al reprezentanților desemnați legal;
(b)
subiecții aflați aflat în incapacitate au primit informațiile menționate la articolul 29 alineatul (2) într-un mod adecvat având în vedere capacitățile lor de înțelegere;
(c)
dorința explicită a unui subiect aflat în incapacitate, care este în măsură să își formeze o opinie și să evalueze informațiile menționate la articolul 29 alineatul (2), de a refuza participarea la studiul clinic intervențional sau de a se retrage în orice moment este respectată de către investigator;
(d)
nu sunt acordate stimulente sau avantaje financiare subiecților sau reprezentanților lor desemnați legal în afara compensațiilor pentru cheltuielile și pierderile de venituri direct legate de participarea la studiul clinic intervențional;
(e)
studiul clinic intervențional este esențial în privința subiecților aflați în incapacitate și nu pot fi obținute date de o validitate comparabilă în studiile clinice intervenționale cu privire la persoanele în măsură să-și dea consimțământul în cunoștință de cauză, sau prin alte metode de cercetare;
(f)
studiul clinic intervențional se referă în mod direct la o afecțiune de care suferă subiectul;
(g)
există o speranță justificată științific că participarea la studiul clinic intervențional va produce:
(i)
un beneficiu direct pentru subiectul aflat în incapacitate care depășește riscurile și inconvenientele implicate; sau
(ii)
unele beneficii pentru populația reprezentată de subiecții în cauză aflați în incapacitate, în cazul în care studiul clinic intervențional se referă direct la o afecțiune medicală care pune în pericol viața sau produce invalidități subiectului, și va prezenta pentru respectivul subiect aflat în incapacitate doar un risc și un inconvenient minime în comparație cu tratamentul standard al afecțiunii subiectului aflat în incapacitate.
(2) Alineatul (1) litera (g) punctul (ii) nu aduce atingere normelor naționale mai stricte care interzic desfășurarea acestor studii clinice intervenționale pe subiecți aflați în incapacitate, în cazul în care nu există motive științifice pentru a se aștepta ca participarea la studiul clinic intervențional să producă un beneficiu direct pentru subiect, care să depășească riscurile și inconvenientele implicate.
(3) Subiectul trebuie, în măsura în care este posibil, să participe la procedura de acordare a consimțământului în cunoștință de cauză.
Articolul 32
Studii clinice intervenționale pe minori
(1) Un studiu clinic intervențional pe minori poate fi desfășurat numai în cazul în care, în plus față de condițiile prevăzute la articolul 28, sunt îndeplinite toate condițiile următoare:
(a)
a fost obținut consimțământul în deplină cunoștință de cauză al reprezentantului desemnat legal;
(b)
minorii au primit informațiile menționate la articolul 29 alineatul (2) într-un mod adaptat vârstei și gradului de maturitate psihică și din partea investigatorilor sau membrilor echipei de investigare care dețin calificarea sau experiența necesară în ceea ce privește lucrul cu copiii;
(c)
dorința explicită a unui minor, care este în măsură să își formeze o opinie și să evalueze informațiile menționate la articolul 29 alineatul (2), de a refuza participarea la studiul clinic intervențional sau de a se retrage în orice moment este respectată de către investigator;
(d)
nu sunt acordate stimulente sau avantaje financiare subiectului sau reprezentantului său desemnat legal în afara compensațiilor pentru cheltuielile și pierderile de venituri direct legate de participarea la studiul clinic intervențional;
(e)
studiul clinic intervențional are drept scop investigarea tratamentelor pentru o afecțiune specifică doar minorilor sau studiul clinic intervențional este esențial, în privința minorilor, pentru validarea datelor obținute din studiile clinice intervenționale cu persoane aflate în măsură să își dea consimțământul în cunoștință de cauză sau prin alte metode de cercetare;
(f)
studiul clinic intervențional fie se referă în mod direct la o afecțiune de care suferă minorul în cauză, fie este de așa natură încât poate fi efectuat numai pe minori;
(g)
există o speranță justificată că participarea la studiul clinic intervențional va produce:
(i)
un beneficiu direct pentru minorul în cauză, care depășește riscurile sau inconvenientele implicate; sau
(ii)
anumite beneficii pentru populația reprezentată de minorul în cauză și că respectivul studiu clinic intervențional va implica doar riscuri și inconveniente minime pentru minorul în cauză în comparație cu tratamentul standard al afecțiunii minorului.
(2) Minorul participă la procedura de acordare a consimțământului în cunoștință de cauză într-un mod adaptat vârstei sale și gradului său de maturitate psihică.
(3) Atunci când, în cursul studiului clinic intervențional, minorul ajunge la vârsta la care are capacitatea juridică de a-și exprima consimțământul în cunoștință de cauză în conformitate cu dreptul statului membru în cauză, consimțământul său în cunoștință de cauză exprimat în mod expres trebuie obținut înainte ca subiectul să poată continua să participe în studiul clinic intervențional.
Articolul 33
Participarea femeilor gravide sau a femeilor care alăptează la studii clinice intervenționale
Un studiu clinic intervențional asupra femeilor gravide sau asupra femeilor care alăptează poate fi desfășurat numai în cazul în care, în plus față de condițiile prevăzute la articolul 28, sunt îndeplinite următoarele condiții:
(a)
studiul clinic intervențional are potențialul de a produce un beneficiu direct pentru femeile gravide sau pentru femeile care alăptează în cauză, sau pentru embrioni, fetuși sau copii, care depășesc riscurile și inconvenientele implicate; sau
(b)
dacă nu aduce niciun beneficiu direct pentru femeile gravide sau pentru femeile care alăptează în cauză, sau pentru embrioni, fetuși sau copii, studiul clinic intervențional poate fi efectuat numai în cazul în care:
(i)
nu poate fi realizat un studiu clinic intervențional cu o eficacitate comparabilă cu participarea femeilor care nu sunt gravide și nu alăptează;
(ii)
studiul clinic intervențional contribuie la obținerea unor rezultate care pot fi de folos femeilor gravide sau femeilor care alăptează, sau altor femei în legătură cu reproducerea sau cu alți embrioni, fetuși sau copii; și
(iii)
studiul clinic intervențional prezintă riscuri minime și cauzează inconveniente minime pentru femeile gravide sau care alăptează în cauză ori pentru embrioni, fetuși sau copii;
(c)
în cazul în care la cercetări participă femei care alăptează, acestea se realizează cu o atenție deosebită pentru a evita efectele negative asupra sănătății copilului; și
(d)
nu sunt acordate stimulente sau avantaje financiare subiectului în afara compensațiilor pentru cheltuielile și pierderile de venituri direct legate de participarea la studiul clinic intervențional.
Articolul 34
Măsuri naționale suplimentare
Statele membre pot menține măsuri suplimentare în ceea ce privește persoanele care efectuează serviciul militar obligatoriu, persoanele private de libertate, persoanele care, ca urmare a unei hotărâri judecătorești, nu pot lua parte la studiile clinice intervenționale, sau persoanele din instituțiile de îngrijire de tip rezidențial.
Articolul 35
Studii clinice intervenționale în situații de urgență
(1) Prin derogare de la articolul 28 alineatul (1) literele (b) și (c), de la articolul 31 alineatul (1) literele (a) și (b) și de la articolului 32 alineatul (1) literele (a) și (b), consimțământul în cunoștință de cauză de a participa la un studiu clinic intervențional poate fi obținut, iar informațiile cu privire la studiul clinic intervențional pot fi oferite după luarea deciziei de a include subiectul în studiul clinic intervențional, cu condiția ca această decizie să fie luată în cursul primei intervenții asupra unui subiect, în conformitate cu protocolul studiului clinic intervențional respectiv, și dacă sunt îndeplinite toate condițiile următoare:
(a)
din cauza caracterului urgent al situației, determinat de o afecțiune medicală subită care pune în pericol viața sau de o altă afecțiune subită gravă, subiectul nu-și poate da consimțământul prealabil în cunoștință de cauză și nu poate primi informații prealabile cu privire la studiul clinic intervențional;
(b)
există motive științifice pentru a se aștepta ca participarea subiectului în studiul clinic intervențional să poată produce un beneficiu direct, relevant din punct de vedere clinic, pentru subiect, conducând la o îmbunătățire măsurabilă legată de starea sa de sănătate care reduce suferința și/sau la îmbunătățirea stării de sănătate a subiectului ori la diagnosticarea condiției sale;
(c)
este imposibil, în cadrul ferestrei terapeutice respective, să se ofere toate informațiile anterioare și să se obțină în avans consimțământul în cunoștință de cauză de la un reprezentant desemnat legal;
(d)
investigatorul certifică faptul că nu are cunoștință de obiecții exprimate în trecut de către subiect cu privire la a participarea la studiul clinic intervențional;
(e)
studiul clinic intervențional se referă direct la o afecțiune medicală a subiectului care împiedică, în cadrul ferestrei terapeutice respective, obținerea consimțământului prealabil în cunoștință de cauză al subiectului sau al reprezentantului său desemnat legal și furnizarea de informații prealabile și este de așa natură încât poate fi efectuat exclusiv în situații de urgență;
(f)
studiul clinic intervențional prezintă riscuri minime pentru subiect și cauzează subiectului inconveniente minime în comparație cu tratamentul standard al afecțiunii acestuia.
(2) În urma unei intervenții în temeiul alineatului (1), se solicită consimțământul în cunoștință de cauză, în conformitate cu articolul 29, pentru a continua participarea subiectului la studiul clinic intervențional, și se furnizează informațiile privind studiul clinic intervențional, în conformitate cu următoarele cerințe:
(a)
referitor la subiecții aflați în incapacitate și la minori, consimțământul în cunoștință de cauză este solicitat reprezentantului desemnat legal al acestora fără întârzieri nejustificate, iar informațiile menționate la articolul 29 alineatul (2) se furnizează subiectului și reprezentantului său desemnat legal cât mai curând;
(b)
referitor la alți subiecți, consimțământul în cunoștință de cauză se obține de către investigator fără întârzieri nejustificate de la subiect sau reprezentantul său desemnat legal, oricare survine mai curând, iar informațiile menționate la articolul 29 alineatul (2) sunt furnizate cât mai repede subiectului sau reprezentantului său desemnat legal, oricare survine mai curând.
În sensul literei (b), în cazul în care consimțământul în cunoștință de cauză a fost obținut de la reprezentantul desemnat legal, consimțământul în cunoștință de cauză pentru a continua participarea la studiul clinic intervențional trebuie să fie obținut de la subiect de îndată ce acesta este în măsură să și-l dea.
(3) În cazul în care subiectul sau, după caz, reprezentantul său desemnat legal nu își dă consimțământul, acesta este informat că are dreptul de a se opune utilizării datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional.
CAPITOLUL VI
ÎNCEPUTUL, ÎNCHIDEREA, ÎNTRERUPEREA TEMPORARĂ ȘI ÎNCETAREA ANTICIPATĂ A UNUI STUDIU CLINIC INTERVENȚIONAL
Articolul 36
Notificarea începutului studiului clinic intervențional și a încheierii recrutării subiecților
(1) Sponsorul notifică fiecărui stat membru în cauză începutul unui studiu clinic intervențional care privește statul membru respectiv prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în termen de 15 zile de la începerea studiului clinic intervențional care privește statul membru respectiv.
(2) Sponsorul notifică fiecărui stat membru în cauză prima vizită a primului subiect care privește statul membru respectiv prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în termen de 15 zile de la prima vizită a primului subiect care privește statul membru respectiv.
(3) Sponsorul notifică fiecărui stat membru în cauză încheierea recrutării subiecților pentru un studiu clinic intervențional din statul membru respectiv prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în termen de 15 zile de la încheierea recrutării subiecților. În cazul reînceperii recrutării, se aplică alineatul (1).
Articolul 37
Închiderea unui studiu clinic intervențional, întreruperea temporară și încetarea anticipată a unui studiu clinic intervențional și prezentarea rezultatelor
(1) Sponsorul notifică fiecărui stat membru în cauză închiderea unui studiu clinic intervențional care privește statul membru respectiv prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în termen de 15 zile de la închiderea studiului clinic intervențional care privește statul membru respectiv.
(2) Sponsorul notifică fiecărui stat membru în cauză închiderea unui studiu clinic intervențional în toate statele membre în cauză prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în termen de 15 zile de la închiderea studiului clinic intervențional în ultimul stat membru în cauză.
(3) Sponsorul notifică fiecărui stat membru în cauză închiderea unui studiu clinic intervențional în toate statele membre în cauză și în toate țările terțe în care s-a desfășurat studiul clinic intervențional prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în termen de 15 zile de la închiderea studiului clinic intervențional în ultimele state membre în cauză și în țările terțe în care s-a desfășurat studiul clinic intervențional.
(4) Indiferent de rezultatul unui studiu clinic intervențional, în termen de un an de la închiderea studiului clinic intervențional în toate statele membre în cauză, sponsorul transmite bazei de date UE un rezumat al rezultatelor studiului clinic intervențional. Conținutul rezumatului respectiv este indicat în anexa IV.
Acesta este însoțit de un rezumat scris de asemenea manieră încât să poată fi ușor de înțeles de nespecialiști. Conținutul rezumatului respectiv este indicat în anexa V.
Cu toate acestea, dacă, din motive științifice prezentate detaliat în protocol, nu este posibilă transmiterea unui rezumat al rezultatelor în termen de un an, rezumatul rezultatelor trebuie transmis de îndată ce acesta este disponibil. În acest caz, protocolul trebuie să precizeze când vor fi transmise rezultatele, împreună cu o justificare.
Pe lângă rezumatul rezultatelor, în cazul în care scopul studiului clinic intervențional era obținerea unei autorizații de introducere pe piață a unui medicament pentru investigație clinică, solicitantul autorizației de introducere pe piață transmite bazei de date UE raportul studiului clinic în termen de 30 de zile de la data obținerii autorizației de introducere pe piață, după ce procedura de acordare a autorizației de introducere pe piață a fost finalizată sau după ce solicitantul autorizației de introducere pe piață și-a retras cererea.
În cazul în care sponsorul decide să împărtășească date neprelucrate în mod voluntar, Comisia elaborează orientări privind structura și modul de punere în comun a datelor respective.
(5) Sponsorul notifică fiecărui stat membru în cauză o întrerupere temporară a unui studiu clinic intervențional în toate statele membre în cauză din motive care nu afectează raportul beneficiu-risc prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în termen de 15 zile de la întreruperea temporară a studiului clinic intervențional în toate statele membre în cauză și include motivele pentru care a fost luată această măsură.
(6) În cazul în care un studiu clinic intervențional întrerupt temporar, astfel cum se menționează la alineatul (5), este reînceput, sponsorul transmite o notificare fiecărui stat membru în cauză prin intermediul portalului UE.
Notificarea respectivă se efectuează în termen de 15 zile de la reînceperea studiului clinic intervențional întrerupt temporar în toate statele membre în cauză.
(7) În cazul în care un studiu clinic intervențional întrerupt temporar nu este reluat în termen de doi ani, data la care expiră această perioadă sau data deciziei sponsorului de a nu relua studiul clinic intervențional, oricare survine prima, se consideră ca fiind data închiderii studiului clinic intervențional. În caz de încetare anticipată a studiului clinic intervențional, data încetării anticipate se consideră ca fiind data închiderii studiului clinic intervențional.
În cazul încetării anticipate a studiului clinic intervențional din motive care nu afectează raportul beneficiu-risc, sponsorul transmite o notificare fiecărui stat membru în cauză prin intermediul portalului UE indicând motivele pentru care a fost luată această măsură și, după caz, măsurile care urmează să fie luate în privința subiecților.
(8) Fără a aduce atingere alineatului (4), dacă protocolul studiului clinic intervențional prevede o dată de analizare intermediară a datelor înainte de închiderea studiului clinic intervențional, iar rezultatele respective ale studiului clinic intervențional sunt disponibile, se transmite un rezumat al rezultatelor respective către baza de date UE în termen de un an de la data de analizare intermediară a datelor.
Articolul 38
Întreruperea temporară sau încetarea anticipată de către sponsor din motive de siguranță a subiecților
(1) În sensul prezentului regulament, întreruperea temporară sau încetarea anticipată a unui studiu clinic intervențional din motive de modificare a raportului beneficiu-risc este notificată statului membru în cauză prin intermediul portalului UE.
Notificarea se face fără întârziere, dar nu mai târziu de 15 zile de la data întreruperii temporare sau încetării anticipate. Aceasta include motivele pentru care a fost luată această măsură și indică măsurile ulterioare.
(2) Reînceperea studiului clinic intervențional după o întrerupere temporară menționată la alineatul (1) este considerată ca fiind o modificare substanțială care intră sub incidența procedurii de autorizare prevăzute la capitolul III.
Articolul 39
Actualizarea conținutului rezumatului rezultatelor și al rezumatului pentru nespecialiști
Comisia este împuternicită să adopte acte delegate în conformitate cu articolul 89 în vederea modificării anexelor IV și V cu scopul de a le adapta la progresul tehnic sau pentru a lua în considerare evoluțiile reglementărilor la nivel internațional la care Uniunea sau statele membre iau parte în domeniul studiilor clinice intervenționale.
CAPITOLUL VII
RAPORTAREA PRIVIND SIGURANȚA ÎN CONTEXTUL UNUI STUDIU CLINIC INTERVENȚIONAL
Articolul 40
Baza de date electronică pentru raportarea privind siguranța
(1) Agenția Europeană pentru Medicamente instituită prin Regulamentul (CE) nr. 726/2004 (denumită în continuare „agenția”) instituie și menține o bază de date electronică pentru raportarea prevăzută la articolele 42 și 43. Respectiva bază de date electronică este un modul al bazei de date menționate la articolul 24 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 („baza de date Eudravigilance”).
(2) În colaborare cu statele membre, agenția elaborează un formular structurat standard online pentru raportarea de către sponsori către baza de date menționată la alineatul (1) a reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate.
Articolul 41
Raportarea investigatorului către sponsor a evenimentelor adverse și a evenimentelor adverse grave
(1) Investigatorul înregistrează și documentează evenimentele adverse sau valorile anormale ale unor analize identificate în protocol ca fiind critice pentru evaluarea siguranței și le raportează sponsorului în conformitate cu cerințele de notificare și în termenele specificate în protocol.
(2) Investigatorul înregistrează și documentează toate evenimentele adverse, cu excepția cazului în care protocolul prevede altfel. Investigatorul îi raportează sponsorului toate evenimentele adverse grave care survin în cazul subiecților pe care îi tratează în cadrul studiului clinic intervențional, cu excepția cazului în care protocolul prevede altfel.
Investigatorul raportează evenimentele adverse grave sponsorului fără întârziere, însă nu mai târziu de 24 de ore de la luarea la cunoștință a evenimentelor, cu excepția cazului în care, pentru anumite evenimente adverse grave, protocolul prevede că nu este necesară raportarea imediată. După caz, investigatorul transmite sponsorului un raport de monitorizare pentru a-i permite sponsorului să determine dacă evenimentul advers grav are impact asupra raportului beneficiu-risc al studiului clinic intervențional.
(3) Sponsorul menține registre detaliate ale tuturor evenimentelor adverse care i-au fost raportate de către investigator.
(4) În cazul în care investigatorul află de un eveniment advers grav care are o legătură de cauzalitate suspectată cu medicamentul pentru investigație clinică și a survenit după încheierea studiului clinic intervențional la un subiect pe care l-a tratat, investigatorul raportează sponsorului fără întârziere evenimentul advers grav.
Articolul 42
Raportarea sponsorului către agenție a reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate
(1) Sponsorul unui studiu clinic intervențional efectuat în cel puțin un stat membru raportează pe cale electronică și fără întârziere către baza de date electronică prevăzută la articolul 40 alineatul (1) toate informațiile relevante privind următoarele reacții adverse grave neașteptate suspectate:
(a)
toate reacțiile adverse grave neașteptate suspectate la medicamentele pentru investigație clinică care apar în studiul clinic intervențional respectiv, indiferent dacă reacțiile adverse grave neașteptate suspectate s-au produs într-un loc de desfășurare a unui studiu clinic intervențional din Uniune sau dintr-o țară terță;
(b)
toate reacțiile adverse grave neașteptate suspectate legate de aceeași substanță activă, indiferent de forma farmaceutică, concentrația sau indicația studiată, la medicamentele pentru investigație clinică utilizate în studiul clinic intervențional care apar într-un studiu clinic intervențional desfășurat exclusiv într-o țară terță, dacă studiul clinic intervențional respectiv este sponsorizat:
(i)
de sponsorul respectiv; sau
(ii)
de către un alt sponsor care, fie este parte a aceleiași societăți-mamă ca sponsorul studiului clinic intervențional, fie dezvoltă în comun un medicament, pe baza unui acord formal, cu sponsorul studiului clinic intervențional. În acest scop, punerea la dispoziție a medicamentului pentru investigație clinică sau a informațiilor referitoare la aspecte privind siguranța către un viitor potențial titular de autorizație de introducere pe piață nu este considerată o dezvoltare în comun; și
(c)
toate reacțiile adverse grave neașteptate suspectate la medicamentele pentru investigație clinică apărute la oricare dintre subiecții studiului clinic intervențional, care au fost identificate de sponsor sau au ajuns la cunoștința acestuia după încheierea studiului clinic intervențional.
(2) Termenul pentru raportarea de către sponsor a reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate către agenție ține seama de gravitatea reacției și este după cum urmează:
(a)
în cazul reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate letale sau care pun în pericol viața, cât mai curând posibil și, în orice caz, nu mai târziu de șapte zile după ce sponsorul a aflat de reacția respectivă;
(b)
în cazul reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate care nu sunt letale sau care nu pun în pericol viața, nu mai târziu de 15 zile după ce sponsorul a aflat de reacția respectivă;
(c)
în cazul reacțiilor adverse grave neașteptate suspectate care inițial nu au fost considerate letale sau că ar pune în pericol viața, dar care apoi s-au dovedit a fi letale sau că pun în pericol viața, cât mai curând posibil și, în orice caz, nu mai târziu de șapte zile după ce sponsorul a aflat că reacția respectivă este letală sau pune în pericol viața.
Dacă este necesară asigurarea unei raportări în timp util, sponsorul poate transmite, în conformitate cu secțiunea 2.4 din anexa III, un prim raport incomplet, urmat de un raport complet.
(3) Dacă un sponsor, din cauza lipsei de resurse, nu are posibilitatea să raporteze către baza de date menționată la articolul 40 alineatul (1) și sponsorul are acordul statului membru în cauză, acesta poate raporta statului membru în care a avut loc reacția adversă gravă neașteptată suspectată. Statul membru respectiv raportează reacția adversă gravă neașteptată suspectată în conformitate cu alineatul (1) de la prezentul articol.
Articolul 43
Raportarea anuală a sponsorului către agenție
(1) Referitor la medicamentele pentru investigație clinică, altele decât placebo, sponsorul transmite anual către agenție, prin intermediul bazei de date menționate la articolul 40 alineatul (1), un raport privind siguranța pentru fiecare medicament pentru investigație clinică utilizat într-un studiu clinic intervențional al cărui sponsor este.
(2) În cazul unui studiu clinic intervențional care implică utilizarea mai multor medicamente pentru investigație clinică, sponsorul poate prezenta un singur raport privind siguranța care se referă la toate medicamentele pentru investigație clinică utilizate în studiul clinic intervențional respectiv, dacă acest lucru este prevăzut în protocol.
(3) Raportul anual menționat la alineatul (1) conține doar date agregate și anonimizate.
(4) Obligația prevăzută la alineatul (1) începe cu prima autorizare a unui studiu clinic intervențional în conformitate cu prezentul regulament. Aceasta se încheie la închiderea ultimului studiu clinic intervențional desfășurat de către sponsor cu medicamentul pentru investigație clinică în cauză.
Articolul 44
Evaluarea de către statele membre
(1) Agenția transmite, prin mijloace electronice, către statele membre în cauză informațiile raportate în conformitate cu articolele 42 și 43.
(2) Statele membre cooperează la evaluarea informațiilor raportate în conformitate cu articolele 42și 43. Comisia poate, prin acte de punere în aplicare, să stabilească sau să modifice regulile unei asemenea cooperări. Actele de punere în aplicare respective se adoptă în conformitate cu procedura de examinare menționată la articolul 88 alineatul (2).
(3) Comitetul de etică responsabil este implicat în evaluarea informațiilor menționate la alineatele (1) și (2) în cazul în care acest lucru este prevăzut de dreptul statului membru în cauză.
Articolul 45
Aspecte tehnice
Aspectele tehnice ale raportării privind siguranța în conformitate cu articolele 41-44 sunt cuprinse în anexa III. În cazul în care acest lucru este necesar pentru a îmbunătăți nivelul de protecție a subiecților, Comisia este împuternicită să adopte acte delegate în conformitate cu articolul 89 în vederea modificării anexei III pentru oricare din următoarele scopuri:
(a)
îmbunătățirea informațiilor privind siguranța medicamentelor;
(b)
adaptarea cerințelor tehnice la progresul tehnic;
(c)
luarea în considerare a evoluțiilor reglementărilor la nivel internațional din domeniul cerințelor în materie de siguranță a studiilor clinice intervenționale, aprobate de organisme în care participă Uniunea sau statele membre.
Articolul 46
Raportarea privind medicamentele auxiliare
Raportarea privind siguranța medicamentelor auxiliare se face în conformitate cu capitolul 3 de la titlul IX din Directiva 2001/83/CE.
CAPITOLUL VIII
DESFĂȘURAREA UNUI STUDIU CLINIC INTERVENȚIONAL, SUPRAVEGHEREA DE CĂTRE SPONSOR, FORMAREA ȘI EXPERIENȚA, MEDICAMENTE AUXILIARE
Articolul 47
Respectarea protocolului și a bunei practici în studiul clinic
Sponsorul unui studiu clinic intervențional și investigatorul se asigură că studiul clinic intervențional se desfășoară în conformitate cu protocolul și cu principiile bunei practici în studiul clinic.
Fără a aduce atingere altor dispoziții ale dreptului Uniunii sau orientărilor Comisiei, sponsorul și investigatorul, la redactarea protocolului și la aplicarea prezentului regulament și a protocolului, țin, de asemenea, seama în mod corespunzător de standardele de calitate și de orientările ICH privind buna practică în studiul clinic.
Comisia pune la dispoziția publicului orientările ICH detaliate privind buna practică în studiul clinic menționate în paragraful al doilea.
Articolul 48
Monitorizare
Pentru a verifica faptul că drepturile, siguranța și bunăstarea subiecților sunt protejate, că datele raportate sunt fiabile și robuste și că studiul clinic intervențional se desfășoară în conformitate cu cerințele prezentului regulament, sponsorul supraveghează în mod corespunzător desfășurarea studiului clinic intervențional. Amploarea și natura monitorizării se determină de către sponsor pe baza unei evaluări care ia în considerare toate caracteristicile studiului clinic intervențional, inclusiv următoarele caracteristici:
(a)
dacă studiul clinic intervențional este un studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție;
(b)
obiectivul și metodologia studiului clinic intervențional; și
(c)
gradul de deviere a intervenției de la practica clinică uzuală.
Articolul 49
Caracterul adecvat al persoanelor fizice implicate în desfășurarea studiului clinic intervențional
Investigatorul trebuie să fie un medic, conform definiției din dreptul național, sau o persoană care exercită o profesie recunoscută în statul membru în cauză ca îndeplinind cerințele necesare pentru funcția de investigator, datorită cunoștințelor științifice și a experienței necesare în domeniul asistenței medicale.
Celelalte persoane fizice implicate în desfășurarea unui studiu clinic intervențional trebuie să dispună de calificările corespunzătoare pentru a-și îndeplini sarcinile, obținute prin educație, formare și experiență.
Articolul 50
Caracterul adecvat al locurilor de desfășurare a studiilor clinice intervenționale
Locurile în care urmează să se desfășoare studiile clinice intervenționale trebuie să fie adecvate pentru desfășurarea de studii clinice intervenționale în conformitate cu cerințele prezentului regulament.
Articolul 51
Trasabilitatea, depozitarea, returnarea și distrugerea medicamentelor pentru investigație clinică
(1) Medicamentele pentru investigație clinică trebuie să poată fi urmărite. Ele sunt depozitate, returnate și/sau distruse în mod adecvat și proporțional pentru a asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional, în special luând în considerare dacă medicamentul pentru investigație clinică este un medicament pentru investigație clinică autorizat și dacă studiul clinic intervențional este un studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție.
Primul paragraf se aplică, de asemenea, medicamentelor auxiliare neautorizate.
(2) Informațiile relevante privind trasabilitatea, depozitarea, returnarea și distrugerea medicamentelor menționate la alineatul (1) sunt cuprinse în dosarul de cerere.
Articolul 52
Raportarea încălcărilor grave
(1) Sponsorul notifică statelor membre în cauză o încălcare gravă a prezentului regulament sau a versiunii protocolului aplicabil în momentul încălcării prin intermediul portalului UE fără întârziere, dar nu mai târziu de șapte zile de la luarea la cunoștință a încălcării.
(2) În sensul prezentului articol, o „încălcare gravă” înseamnă o încălcare care ar putea afecta în mod semnificativ siguranța și drepturile unui subiect sau fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional.
Articolul 53
Alte obligații de raportare relevante pentru siguranța subiecților
(1) Sponsorul notifică prin intermediul portalului UE statelor membre în cauză orice evenimente neprevăzute care afectează raportul beneficiu-risc al studiului clinic intervențional, dar care nu sunt reacții adverse grave neașteptate suspectate, astfel cum se menționează la articolul 42. Notificarea se face fără întârziere, dar nu mai târziu de 15 zile de la data la care sponsorul a aflat de evenimentul respectiv.
(2) Sponsorul transmite statelor membre în cauză, prin intermediul portalului UE, toate rapoartele de inspecție ale autorităților țărilor terțe referitoare la studiul clinic intervențional. La cererea unui stat membru în cauză, sponsorul transmite o traducere a raportului sau a rezumatului acestuia într-o limbă oficială a Uniunii indicate în cerere.
Articolul 54
Măsuri urgente privind siguranța
(1) Dacă este probabil ca un eveniment neașteptat să afecteze în mod semnificativ raportul beneficiu-risc, sponsorul și investigatorul iau măsuri urgente adecvate privind siguranța pentru a proteja subiecții.
(2) Sponsorul notifică statelor membre în cauză, prin intermediul portalului UE, evenimentul survenit și măsurile luate.
Notificarea se face fără întârziere, dar nu mai târziu de șapte zile de la data luării măsurilor.
(3) Prezentul articol nu aduce atingere capitolelor III și VII.
Articolul 55
Broșura investigatorului
(1) Sponsorul pune la dispoziția investigatorului o broșură a investigatorului.
(2) Broșura investigatorului este actualizată atunci când informații noi și relevante privind siguranța devin disponibile și este revizuită de sponsor cel puțin o dată pe an.
Articolul 56
Înregistrarea, prelucrarea, manipularea și stocarea informațiilor
(1) Toate informațiile referitoare la studiul clinic intervențional se înregistrează, se prelucrează, se manipulează și se stochează de către sponsor sau de către investigator, după caz, astfel încât acestea să poată fi raportate, interpretate și verificate cu precizie, protejând în același timp confidențialitatea înregistrărilor și a datelor cu caracter personal ale subiecților în conformitate cu dreptul aplicabil privind protecția datelor cu caracter personal.
(2) Trebuie puse în aplicare măsuri tehnice și organizatorice adecvate pentru protecția informațiilor și a datelor cu caracter personal prelucrate împotriva accesului, dezvăluirii, diseminării, modificării neautorizate și ilegale sau a distrugerii sau pierderii accidentale, în special dacă prelucrarea implică transmiterea printr-o rețea.
Articolul 57
Dosarul standard al studiului clinic intervențional
Sponsorul și investigatorul păstrează un dosar standard al studiului clinic intervențional. Dosarul standard al studiului clinic intervențional trebuie să conțină în permanență documentele esențiale legate de respectivul studiu clinic intervențional care să permită verificarea desfășurării studiului clinic intervențional și a calității datelor generate ținând seama de toate caracteristicile studiului clinic intervențional, inclusiv, în special, dacă studiul clinic intervențional este un studiu clinic intervențional cu nivel redus de intervenție. Dosarul standard al studiului clinic intervențional trebuie să fie ușor disponibil și, la cerere, direct accesibil statelor membre.
Dosarul standard al studiului clinic intervențional păstrat de investigator și cel păstrat de sponsor pot avea un conținut diferit în cazul în care acest lucru este justificat de natura diferită a responsabilităților investigatorului și ale sponsorului.
Articolul 58
Arhivarea dosarului standard al studiului clinic intervențional
Cu excepția cazurilor în care dreptul Uniunii prevede o perioadă de arhivare mai lungă, sponsorul și investigatorul arhivează conținutul dosarului standard al studiului clinic intervențional timp de cel puțin 25 de ani după închiderea studiului clinic intervențional. Cu toate acestea, dosarele medicale ale subiecților se arhivează în conformitate cu dreptul național.
Conținutul dosarului standard al studiului clinic intervențional se arhivează într-un mod care să asigure că acesta este ușor disponibil și accesibil, la cerere, autorităților competente.
Orice transfer de proprietate al conținutului dosarului standard al studiului clinic intervențional trebuie să fie documentat. Noul proprietar își asumă responsabilitățile prevăzute în prezentul articol.
Sponsorul desemnează persoane fizice din organizația sa responsabile pentru arhive. Accesul la arhive este limitat la persoanele fizice respective.
Tipurile de suport utilizate pentru arhivarea conținutului dosarului standard al studiului clinic intervențional sunt de așa natură încât conținutul să rămână complet și lizibil pe toată perioada menționată la primul paragraf.
Orice modificare a conținutului dosarului standard al studiului clinic intervențional trebuie să poată fi urmărită.
Articolul 59
Medicamente auxiliare
(1) Numai medicamentele auxiliare autorizate pot fi utilizate într-un studiu clinic intervențional.
(2) Alineatul (1) nu se aplică în cazul în care în Uniune nu sunt disponibile medicamente auxiliare autorizate sau în cazul în care nu este de așteptat, în mod rezonabil, ca sponsorul să utilizeze un medicament auxiliar autorizat. O justificare în acest sens este inclusă în protocol.
(3) Statele membre se asigură că medicamentele auxiliare neautorizate pot intra pe teritoriul lor cu scopul de a fi utilizate în cadrul unui studiu clinic intervențional în conformitate cu alineatul (2).
CAPITOLUL IX
FABRICAREA ȘI IMPORTUL MEDICAMENTELOR PENTRU INVESTIGAȚIE CLINICĂ ȘI A MEDICAMENTELOR AUXILIARE
Articolul 60
Domeniul de aplicare al prezentului capitol
Prezentul capitol se aplică fabricării și importului de medicamente pentru investigație clinică și medicamente auxiliare.
Articolul 61
Autorizarea fabricării și importului
(1) Fabricarea și importul de medicamente pentru investigație clinică în Uniune se efectuează numai pe baza deținerii unei autorizații.
(2) În vederea obținerii autorizației menționate la alineatul (1), solicitantul trebuie să îndeplinească următoarele cerințe:
(a)
dispune, pentru fabricare sau pentru import, de localuri, echipamente tehnice și instrumente de control adecvate și suficiente în conformitate cu cerințele stabilite în prezentul regulament;
(b)
are în permanență și în mod continuu la dispoziția sa serviciile cel puțin unei persoane calificate care îndeplinește condițiile privind calificările prevăzute la articolul 49 alineatele (2) și (3) din Directiva 2001/83/CE (denumită în continuare „persoană calificată”).
(3) Solicitantul precizează, în cererea de autorizare, tipurile și formele farmaceutice ale medicamentului pentru investigație clinică fabricat sau importat, operațiunile de fabricație sau de import, procesul de fabricație, după caz, locul în care medicamentele pentru investigație clinică urmează să fie fabricate sau locul din Uniune unde urmează să fie importate și informații detaliate referitoare la persoana calificată.
(4) Articolele 42-45 și articolul 46 litera(e) din Directiva 2001/83/CE se aplică mutatis mutandis autorizației menționate la alineatul (1).
(5) Alineatul (1) nu se aplică niciunuia din următoarele procese:
(a)
reetichetare sau reambalare, dacă aceste procese sunt efectuate în spitale, centre medicale sau clinici, de către farmaciști sau alte persoane autorizate legal în statul membru în cauză să efectueze astfel de procese, și dacă medicamentele pentru investigație clinică sunt destinate a fi utilizate exclusiv în spitale, centre medicale sau clinici care participă la același studiu clinic intervențional în același stat membru;
(b)
prepararea produselor radiofarmaceutice utilizate ca medicamente pentru investigație clinică în scop diagnostic, dacă acest proces este efectuat în spitale, centre medicale sau clinici, de către farmaciști sau alte persoane autorizate legal în statul membru în cauză să efectueze un astfel de proces, și dacă medicamentele pentru investigație clinică sunt destinate a fi utilizate exclusiv în spitale, centre medicale sau clinici care participă la același studiu clinic intervențional în același stat membru;
(c)
prepararea medicamentelor menționate la articolul 3 alineatele (1) și (2) din Directiva 2001/83/CE destinate utilizării în medicamente pentru investigație clinică, dacă acest proces este efectuat în spitale, centre medicale sau clinici autorizate legal în statul membru în cauză să efectueze un astfel de proces și dacă medicamentele pentru investigație clinică sunt destinate a fi utilizate exclusiv în spitale, centre medicale sau clinici care participă la același studiu clinic intervențional în același stat membru.
(6) Statele membre trebuie să supună procesele prevăzute la alineatul (5) unor cerințe adecvate și proporționale care să asigure siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional. Acestea supun procesele unor inspecții periodice.
Articolul 62
Responsabilitățile persoanei calificate
(1) Persoana calificată se asigură că fiecare lot de medicamente pentru investigație clinică fabricate sau importate în Uniune este în conformitate cu cerințele stabilite la articolul 63 și certifică faptul că aceste cerințe sunt îndeplinite.
(2) Certificarea menționată la alineatul (1) este pusă la dispoziție de către sponsor, la cererea statului membru în cauză.
Articolul 63
Fabricarea și importul
(1) Medicamentele pentru investigație clinică sunt fabricate prin aplicarea unei practici de fabricație care să asigure calitatea unor astfel de medicamente în scopul protecției siguranței subiecților și fiabilității și robusteții datelor clinice generate în cadrul studiului clinic intervențional (denumită în continuare „bună practică de fabricație”). Comisia este împuternicită să adopte acte delegate în conformitate cu articolul 89 cu scopul de a preciza principiile și orientările de bună practică de fabricație și modalitățile detaliate de inspecție în vederea asigurării calității medicamentelor pentru investigație clinică, ținând cont de siguranța subiecților și de fiabilitatea și robustețea datelor, de progresul tehnic și de evoluțiile reglementărilor la nivel internațional la care Uniunea și statele membre iau parte.
În plus, Comisia adoptă și publică, de asemenea, orientări detaliate în conformitate cu aceste principii de bună practică de fabricație și le revizuiește atunci când este necesar, pentru a ține seama de progresele tehnice și științifice.
(2) Alineatul (1) nu se aplică proceselor menționate la articolul 61 alineatul (5).
(3) Medicamentele pentru investigație clinică importate în Uniune sunt fabricate prin aplicarea unor standarde de calitate cel puțin echivalente celor prevăzute în temeiul alineatului (1).
(4) Statele membre asigură conformitatea cu cerințele de la prezentul articol prin intermediul inspecțiilor.
Articolul 64
Modificarea medicamentelor pentru investigație clinică autorizate
Articolele 61, 62 și 63 se aplică medicamentelor pentru investigație clinică autorizate numai cu privire la modificările acestor medicamente care nu fac obiectul unei autorizații de introducere pe piață.
Articolul 65
Fabricarea medicamentelor auxiliare
Dacă medicamentul auxiliar nu este autorizat, sau dacă un medicament auxiliar autorizat este modificat și o astfel de modificare nu este cuprinsă într-o autorizație de introducere pe piață, medicamentul este fabricat în conformitate cu buna practică de fabricație menționată la articolul 63 alineatul (1) sau cel puțin cu un standard echivalent pentru a garanta un nivel adecvat de calitate.
CAPITOLUL X
ETICHETAREA
Articolul 66
Medicamente pentru investigație clinică neautorizate și medicamente auxiliare neautorizate
(1) Următoarele informații sunt înscrise pe ambalajul exterior și pe ambalajul direct al medicamentelor pentru investigație clinică neautorizate și al medicamentelor auxiliare neautorizate:
(a)
informații pentru identificarea persoanelor de contact sau a persoanelor implicate în studiul clinic intervențional;
(b)
informații pentru identificarea studiului clinic intervențional;
(c)
informații pentru identificarea medicamentului;
(d)
informații referitoare la utilizarea medicamentului.
(2) Informațiile care figurează pe ambalajul exterior și pe ambalajul direct asigură siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional, ținând seama de proiectul studiului clinic intervențional, dacă produsele sunt medicamente auxiliare sau pentru investigație clinică și dacă acestea sunt produse cu caracteristici speciale.
Informațiile care figurează pe ambalajul exterior și pe ambalajul direct trebuie să fie clar lizibile.
O listă a informațiilor care trebuie să figureze pe ambalajul exterior și ambalajul direct este prevăzută în anexa VI.
Articolul 67
Medicamente pentru investigație clinică autorizate și medicamente auxiliare autorizate
(1) Medicamentele pentru investigație clinică autorizate și medicamentele auxiliare autorizate sunt etichetate:
(a)
în conformitate cu articolul 66 alineatul (1); sau
(b)
în conformitate cu titlul V din Directiva 2001/83/CE.
(2) În pofida alineatului (1) litera (b), în cazul în care circumstanțele specifice, prevăzute în protocol, ale unui studiu intervențional clinic impun acest lucru pentru a asigura siguranța subiecților sau fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul unui studiu clinic intervențional, pe ambalajul exterior și pe ambalajul direct al medicamentelor pentru investigație clinică autorizate trebuie să figureze date suplimentare referitoare la identificarea studiului clinic intervențional și a persoanei de contact. O listă a informațiilor suplimentare care trebuie să figureze pe ambalajul exterior și pe ambalajul direct este prevăzută în secțiunea C din anexa VI.
Articolul 68
Produse radiofarmaceutice utilizate ca medicamente pentru investigație clinică sau ca medicamente auxiliare în scop diagnostic
Articolele 66 și 67 nu se aplică în cazul produselor radiofarmaceutice utilizate ca medicamente pentru investigație clinică în scop diagnostic sau ca medicamente auxiliare în scop diagnostic.
Produsele menționate la primul paragraf trebuie să fie etichetate în mod corespunzător pentru a se asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional.
Articolul 69
Limba
Limba informațiilor de pe etichetă este stabilită de statul membru în cauză. Medicamentul poate fi etichetat în mai multe limbi.
Articolul 70
Acte delegate
Comisia este împuternicită să adopte acte delegate în conformitate cu articolul 89 in vederea modificării anexei VI cu scopul de a asigura siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul unui studiu clinic intervențional sau pentru a lua în considerare progresul tehnic.
CAPITOLUL XI
SPONSORUL ȘI INVESTIGATORUL
Articolul 71
Sponsorul
Un studiu clinic intervențional poate avea unul sau mai mulți sponsori.
Sponsorul poate delega, printr-un contract scris, o parte sau totalitatea sarcinilor sale unei persoane fizice, unei societăți, unei instituții sau unei organizații. O astfel de delegare nu aduce atingere responsabilității sponsorului, în special în ceea ce privește siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional.
Investigatorul și sponsorul pot fi aceeași persoană.
Articolul 72
Cosponsorizarea
(1) Fără a aduce atingere articolului 74, dacă un studiu clinic intervențional are mai mulți sponsori, toți sponsorii au responsabilitățile unui sponsor prevăzute în prezentul regulament, cu excepția cazului în care sponsorii decid altfel într-un contract în scris care stabilește responsabilitățile lor respective. În cazul în care contractul nu prevede sponsorul căruia îi este atribuită o anumită responsabilitate, responsabilitatea respectivă aparține tuturor sponsorilor.
(2) Prin derogare de la alineatul (1), toți sponsorii sunt responsabili în comun cu stabilirea:
(a)
unui sponsor responsabil pentru conformitatea cu obligațiile unui sponsor cu privire la procedurile de autorizare stabilite în capitolele II și III;
(b)
unui sponsor responsabil pentru a fi un punct de contact pentru primirea tuturor întrebărilor adresate de subiecți, investigatori sau oricare din statele membre în cauză cu privire la studiul clinic intervențional și furnizarea de răspunsuri la acestea;
(c)
unui sponsor responsabil pentru punerea în aplicare a măsurilor luate în conformitate cu articolul 77.
Articolul 73
Investigatorul principal
Un investigator principal asigură conformitatea unui studiu clinic intervențional dintr-un loc de desfășurare a studiului clinic intervențional cu cerințele prezentului regulament.
Investigatorul principal distribuie sarcini între membrii echipei de investigatori în așa fel încât să nu compromită siguranța subiecților și fiabilitatea și robustețea datelor generate în cadrul studiului clinic intervențional în respectivul loc de desfășurare a studiului clinic intervențional.
Articolul 74
Reprezentantul legal al sponsorului în Uniune
(1) Dacă sponsorul studiului clinic intervențional nu este stabilit în Uniune, sponsorul respectiv se asigură că o persoană fizică sau juridică este stabilită în Uniune ca reprezentant legal al său. Reprezentantul legal este responsabil să asigure respectarea obligațiilor sponsorului în conformitate cu prezentul regulament și este destinatarul tuturor comunicărilor cu sponsorul prevăzute în prezentul regulament. Orice comunicare către reprezentantul legal este considerată ca fiind o comunicare către sponsor.
(2) Statele membre pot alege să nu aplice alineatul (1) în ceea ce privește studiile clinice intervenționale care urmează să se desfășoare fie numai pe teritoriul lor, fie pe teritoriul lor și pe teritoriul unei țări terțe, cu condiția să se asigure că sponsorul desemnează cel puțin o persoană de contact pe teritoriul lor pentru respectivul studiu clinic intervențional, aceasta fiind destinatarul tuturor comunicărilor cu sponsorul prevăzute în prezentul regulament.
(3) În ceea ce privește studiile clinice intervenționale care urmează să fie efectuate în mai multe state membre, toate statele membre în cauză pot alege să nu aplice alineatul (1), cu condiția să se asigure că sponsorul desemnează cel puțin o persoană de contact în Uniune pentru respectivul studiu clinic intervențional, aceasta fiind destinatarul tuturor comunicărilor cu sponsorul prevăzute în prezentul regulament.
Articolul 75
Răspundere
Prezentul capitol nu afectează răspunderea civilă și penală a sponsorului, a investigatorului sau a persoanelor cărora le-au fost delegate sarcini de către sponsor.
CAPITOLUL XII
REPARAREA PREJUDICIULUI
Articolul 76
Repararea prejudiciului
(1) Statele membre se asigură că există sisteme de reparare a prejudiciului suferit de un subiect în urma participării la un studiu clinic intervențional desfășurat pe teritoriul lor, sub forma unei asigurări sau garanții sau a unei măsuri similare echivalente din punctul de vedere al scopului și care este adecvată în ceea ce privește natura și amploarea riscului.
(2) Sponsorul și investigatorul utilizează sistemul menționat la alineatul (1) în forma adecvată pentru statul membru în cauză în care se desfășoară studiul clinic intervențional.
(3) Statele membre nu solicită o utilizare suplimentară a sistemului menționat la alineatul (1) din partea sponsorului pentru studiile clinice intervenționale cu nivel redus de intervenție dacă eventualele prejudicii pe care le-ar putea suferi un subiect în urma utilizării medicamentului pentru investigație clinică în conformitate cu protocolul respectivului studiu clinic intervențional specific pe teritoriul statului membru în cauză sunt acoperite de un sistem de despăgubire aplicabil, deja existent.
CAPITOLUL XIII
SUPRAVEGHEREA DE CĂTRE STATELE MEMBRE, INSPECȚIILE ȘI ONTROALELE EFECTUATE DE UNIUNE
Articolul 77
Măsuri corective luate de statele membre
(1) Dacă un stat membru în cauză are motive justificate să considere că cerințele stabilite în prezentul regulamentul nu mai sunt îndeplinite, acesta poate lua măsurile următoare pe teritoriul său:
(a)
retragerea autorizației pentru studiul clinic intervențional;
(b)
suspendarea unui studiu clinic intervențional;
(c)
să-i solicite sponsorului să modifice orice aspect al studiului clinic intervențional.
(2) Înainte ca statul membru în cauză să ia oricare dintre măsurile menționate la alineatul (1), în afara cazurilor în care sunt necesare măsuri imediate, statul membru îi solicită sponsorului și/sau investigatorului avizul său Avizul respectiv se comunică în termen de o șapte zile.
(3) Imediat după luarea măsurilor prevăzute la alineatul (1), statul membru în cauză informează toate statele membre în cauză prin intermediul portalului UE.
(4) Fiecare stat membru în cauză poate consulta celelalte state membre în cauză înainte de a lua măsurile menționate la alineatul (1).
Articolul 78
Inspecțiile statelor membre
(1) Statele membre desemnează inspectori pentru a efectua inspecții în vederea supravegherii conformității cu prezentul regulament. Ele se asigură că inspectorii respectivi dispun de calificarea și formarea corespunzătoare.
(2) Inspecțiile sunt efectuate sub responsabilitatea statului membru în care are loc inspecția.
(3) Dacă un stat membru în cauză intenționează să efectueze pe teritoriul său sau într-o țară terță o inspecție referitoare la unul sau mai multe studii clinice intervenționale desfășurate în mai mult de un stat membru în cauză, acesta notifică intenția sa celorlalte state membre în cauză, Comisiei și agenției prin intermediul portalului UE și le informează cu privire la concluziile sale după inspecție.
(4) Sponsorii necomerciali pot fi scutiți de eventualele taxe de inspecție.
(5) În vederea utilizării eficiente a resurselor disponibile și pentru a evita duplicările, agenția coordonează cooperarea dintre statele membre în cauză cu privire la inspecțiile efectuate în statele membre, în țări terțe și inspecțiile efectuate în cadrul unei cereri de autorizație de introducere pe piață în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004.
(6) După inspecție, statul membru sub responsabilitatea căruia a fost efectuată inspecția întocmește un raport de inspecție. Statul membru respectiv pune raportul de inspecție la dispoziția entității inspectate și a sponsorului studiului clinic intervențional relevant și transmite raportul de inspecție prin intermediul portalului UE.
(7) Comisia precizează, prin intermediul actelor de punere în aplicare, modalitățile detaliate pentru procedurile de inspecție, inclusiv cerințele privind calificarea și formarea inspectorilor. Actele de punere în aplicare respective se adoptă în conformitate cu procedura de examinare prevăzută la articolul 88 alineatul (2).
Articolul 79
Controalele Uniunii
(1) Comisia poate efectua controale în vederea verificării:
(a)
dacă statele membre supraveghează în mod corect conformitatea cu prezentul regulament;
(b)
dacă sistemul de reglementare aplicabil studiilor clinice intervenționale desfășurate în afara Uniunii asigură conformitatea cu punctul 8 din Instrucțiunile și principiile generale cuprinse în anexa I la Directiva 2001/83/CE;
(c)
dacă sistemul de reglementare aplicabil studiilor clinice intervenționale desfășurate în afara Uniunii asigură conformitatea cu articolul 25 alineatul (5) din prezentul regulament.
(2) Controalele Uniunii menționate la alineatul (1) litera (a) sunt organizate în cooperare cu statele membre în cauză.
Comisia pregătește în cooperare cu statele membre un program pentru tipurile de controale ale Uniunii menționate la literele (b) și (c) de la alineatul (1).
Comisia raportează constatările făcute în urma fiecărui control efectuat de Uniune. După caz, aceste rapoarte conțin recomandări. Comisia transmite aceste rapoarte prin intermediul portalului UE.
CAPITOLUL XIV
INFRASTRUCTURA IT
Articolul 80
Portalul UE
Agenția, în colaborare cu statele membre și cu Comisia, instituie și întreține un portal la nivelul Uniunii ca punct unic de acces pentru transmiterea datelor și informațiilor referitoare la studiile clinice intervenționale în conformitate cu prezentul regulament. Portalul UE este avansat din punct de vedere tehnic și ușor de utilizat, astfel încât să se evite munca inutilă.
Datele și informațiile transmise prin intermediul portalului UE se stochează în baza de date UE.
Articolul 81
Baza de date UE
(1) Agenția, în colaborare cu statele membre și cu Comisia, instituie și întreține o bază de date UE la nivelul Uniunii. Agenția este considerată operatorul bazei de date UE și este responsabilă pentru evitarea duplicării inutile între această bază de date UE și bazele de date EudraCT și Eudravigilance.
Baza de date UE conține datele și informațiile transmise în conformitate cu prezentul regulament.
Baza de date UE identifică fiecare studiu clinic intervențional printr-un număr UE unic al studiului clinic intervențional. Sponsorul face trimitere la acest număr UE al studiului clinic intervențional în orice transmitere ulterioară referitoare la respectivul studiu clinic intervențional.
(2) Baza de date UE se înființează pentru a permite cooperarea dintre autoritățile competente ale statelor membre în cauză în măsura în care este necesar pentru aplicarea prezentului regulament și pentru a căuta studii clinice intervenționale specifice. De asemenea, aceasta facilitează comunicarea dintre sponsori și statele membre în cauză și le permite sponsorilor să facă trimiteri la cereri anterioare de autorizare a unui studiu clinic intervențional sau pentru o modificare substanțială. Totodată, le permite cetățenilor Uniunii să aibă acces la informații clinice privind medicamentele. În acest scop, toate datele introduse în baza de date UE sunt stocate într-un format care să faciliteze căutarea, toate datele care sunt legate între ele sunt grupate prin intermediul numărului UE al studiului clinic intervențional și sunt indicate hyperlinkuri pentru a face legături între datele și documentele corelate care sunt stocate în baza de date UE și alte baze de date gestionate de agenție.
(3) Baza de date UE sprijină înregistrarea și transmiterea către Dicționarul de Medicamente din cadrul bazei de date Eudravigilance a tuturor informațiilor despre medicamentele fără autorizație de introducere pe piață în Uniune și despre substanțele medicinale care nu sunt autorizate ca componente ale unor medicamente în Uniune care sunt necesare pentru întreținerea respectivului dicționar. În acest sens, dar și cu scopul de a le permite sponsorilor să facă trimiteri încrucișate la cereri anterioare, pentru fiecare medicament fără autorizație de introducere pe piață se indică un număr UE al medicamentului, iar pentru fiecare substanță activă nouă care nu a fost autorizată anterior ca componentă a unui medicament în Uniune se stabilește un cod UE al substanței active. Acest lucru se realizează înaintea sau în timpul procesului de solicitare a unei autorizații pentru primul studiu clinic intervențional cu respectivul medicament sau substanță activă inițiat în conformitate cu prezentul regulament. Respectivele numere se menționează în toate cererile ulterioare privind studii clinice intervenționale și privind modificări substanțiale.
Datele transmise în conformitate cu primul paragraf, care descriu medicamentele și substanțele medicinale trebuie să fie conforme cu standardele Uniunii și internaționale pentru identificarea medicamentelor și substanțelor active. În cazul în care un medicament pentru investigație clinică pentru care există deja o autorizație de introducere pe piață în Uniune și/sau o substanță activă care intră în componența unui medicament cu o autorizație de introducere pe piață în Uniune, urmează să fie folosite într-un studiu clinic intervențional, numerele relevante ale medicamentului pentru investigație clinică și ale substanței active sunt menționate în cererea pentru studiul clinic intervențional respectiv.
(4) Baza de date UE este accesibilă publicului, cu excepția cazului în care, referitor la toate sau o parte din datele și informațiile conținute de aceasta, confidențialitatea este justificată pe baza unuia dintre următoarele motive:
(a)
protecția datelor cu caracter personal în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 45/2001;
(b)
protecția informațiilor comerciale confidențiale, îndeosebi ținându-se seama de situația autorizării de introducere pe piață a medicamentului, cu excepția cazului în care există un interes public superior care să justifice dezvăluirea;
(c)
protecția comunicărilor confidențiale dintre statele membre cu privire la pregătirea raportului de evaluare;
(d)
asigurarea unei supravegheri eficiente a desfășurării studiului clinic intervențional de către statele membre.
(5) Fără a aduce atingere alineatului (4), cu excepția cazului în care există un interes public superior care să justifice dezvăluirea, datele din dosarul de cerere nu sunt accesibile publicului înainte să se fi luat o decizie în privința studiului clinic intervențional.
(6) Baza de date UE conține date cu caracter personal numai în măsura în care acest lucru este necesar pentru scopurile prevăzute la alineatul (2).
(7) Datele cu caracter personal ale subiecților nu sunt accesibile publicului.
(8) Interfața pentru utilizatori a bazei de date UE este disponibilă în toate limbile oficiale ale Uniunii.
(9) Sponsorul actualizează în mod permanent în baza de date UE informațiile privind orice modificări ale studiilor clinice intervenționale care nu sunt modificări substanțiale, dar care sunt relevante pentru supravegherea studiului clinic intervențional de către statele membre în cauză.
(10) Agenția, Comisia și statele membre se asigură că persoanele vizate își pot exercita în mod efectiv dreptul la informare, acces, rectificare și obiecție în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 45/2001 și, respectiv, cu legislația națională de protecție a datelor care pune în aplicare Directiva 95/46/CE. Statele membre se asigură că persoanele vizate își pot exercita dreptul de a accesa datele care le privesc, precum și dreptul de a obține corectarea sau ștergerea datelor inexacte sau incomplete. În cadrul responsabilităților lor, Comisia, Agenția și statele membre se asigură că datele inexacte și prelucrate în mod ilegal sunt șterse, în conformitate cu legislația aplicabilă. Corectările și ștergerile se efectuează cât mai curând posibil, dar nu mai târziu de 60 de zile de la data solicitării din partea unui subiect.
Articolul 82
Funcționalitatea portalului UE și a bazei de date UE
(1) Agenția, în colaborare cu statele membre și cu Comisia, elaborează specificații funcționale pentru portalul UE și baza de date UE și stabilește un termen pentru punerea lor în aplicare.
(2) Consiliul de administrare al agenției informează Comisia, pe baza unui raport de audit independent, când a verificat faptul că portalul UE și baza de date UE au atins stadiul de funcționalitate deplină și că sistemele sunt conforme cu specificațiile funcționale elaborate în temeiul alineatului (1).
(3) Comisia, atunci când consideră că au fost îndeplinite condițiile de la alineatul (2), publică un anunț în acest sens în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
CAPITOLUL XV
COOPERAREA DINTRE STATELE MEMBRE
Articolul 83
Puncte de contact naționale
(1) Fiecare stat membru desemnează un punct de contact național pentru a facilita funcționarea procedurilor stabilite în capitolele II și III.
(2) Fiecare stat membru comunică Comisiei punctul de contact menționat la alineatul (1). Comisia publică o listă a punctelor de contact naționale.
Articolul 84
Sprijin din partea Agenției și Comisiei
Agenția sprijină funcționarea cooperării statelor membre în cadrul procedurilor de autorizare menționate în capitolele II și III din prezentul regulament prin întreținerea și actualizarea portalului UE și a bazei de date UE în conformitate cu experiența dobândită în timpul punerii în aplicare a prezentului regulament.
Comisia sprijină funcționarea cooperării dintre statele membre menționată la articolul 44 alineatul (2).
Articolul 85
Grupul consultativ și de coordonare a studiilor clinice intervenționale
(1) Se instituie un Grup consultativ și de coordonare a studiilor clinice intervenționale (CTAG), compus din punctele de contact naționale menționate la articolul 83.
(2) CTAG are următoarele sarcini:
(a)
sprijinirea schimbului de informații între statele membre și Comisie referitoare la experiența dobândită cu privire la punerea în aplicare a prezentului regulament;
(b)
asistarea Comisiei în oferirea sprijinului menționat la articolul 84 al doilea paragraf;
(c)
pregătirea recomandărilor privind criteriile de selectare a unui stat membru raportor.
(3) CTAG este prezidat de un reprezentant al Comisiei.
(4) CTAG se reunește la intervale regulate și ori de câte ori situația o impune, pe baza unei cereri din partea Comisiei sau a unui stat membru. Orice subiect este inclus în ordinea de zi a reuniunii la cererea Comisiei sau a unui stat membru.
(5) Secretariatul este asigurat de Comisie.
(6) CTAG își stabilește regulamentul de procedură. Regulamentul de procedură se publică.
CAPITOLUL XVI
TAXE
Articolul 86
Principiu general
Prezentul regulament se aplică fără a aduce atingere posibilității statelor membre de a percepe o taxă pentru activitățile prevăzute în prezentul regulament, cu condiția ca nivelul taxei să fie stabilit într-un mod transparent și pe baza principiilor de recuperare a costurilor. Statele membre pot stabili taxe reduse pentru studiile clinice intervenționale necomerciale.
Articolul 87
O plată unică pe activitate și pe stat membru
Un stat membru nu impune, pentru o evaluare menționată la capitolele II și III, plăți multiple către diferite organisme implicate în această evaluare.
CAPITOLUL XVII
ACTE DE PUNERE ÎN APLICARE ȘI ACTE DELEGATE
Articolul 88
Procedura comitetului
(1) Comisia este asistată de Comitetul permanent pentru medicamente de uz uman instituit prin Directiva 2001/83/CE. Respectivul comitet este un comitet în sensul Regulamentului (UE) nr. 182/2011.
(2) În cazul în care se face trimitere la prezentul alineat, se aplică articolul 5 din Regulamentul (UE) nr. 182/2011.
În cazul în care comitetul nu emite un aviz, Comisia nu adoptă proiectul de act de punere în aplicare și se aplică articolul 5 alineatul (4) al treilea paragraf din Regulamentul (UE) nr. 182/2011.
Articolul 89
Exercitarea delegării
(1) Competența de a adopta acte delegate este conferită Comisiei în condițiile prevăzute în prezentul articol.
(2) Competența de a adopta acte delegate menționată la articolul 27, articolul 39, articolul 45, articolul 63 alineatul (1) și articolul 70 se conferă Comisiei pentru o perioadă de cinci ani de la data menționată la articolul 99 al doilea paragraf. Comisia prezintă un raport privind delegarea de competențe cel târziu cu șase luni înainte de încheierea perioadei de cinci ani. Delegarea de competențe se prelungește tacit cu perioade de timp identice, cu excepția cazului în care Parlamentul European sau Consiliul se opun prelungirii respective cel târziu cu trei luni înainte de încheierea fiecărei perioade.
(3) Delegarea de competențe menționată la articolul 27, articolul 39, articolul 45, articolul 63 alineatul (1) și articolul 70 poate fi revocată oricând de Parlamentul European sau de Consiliu. O decizie de revocare pune capăt delegării de competențe specificată în decizia respectivă. Decizia produce efecte din ziua care urmează datei publicării acesteia în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene sau de la o dată ulterioară menționată în decizie. Decizia nu aduce atingere actelor delegate care sunt deja în vigoare.
(4) De îndată ce adoptă un act delegat, Comisia îl notifică simultan Parlamentului European și Consiliului.
(5) Un act delegat adoptat în temeiul articolului 27, articolului 39, articolului 45, articolului 63 alineatul (1) și articolului 70 intră în vigoare numai în cazul în care nici Parlamentul European și nici Consiliul nu au formulat obiecțiuni în termen de două luni de la notificarea acestuia către Parlamentul European și Consiliu sau în cazul în care, înaintea expirării termenului respectiv, Parlamentul European și Consiliul au informat Comisia că nu vor formula obiecțiuni. Respectivul termen se prelungește cu două luni la inițiativa Parlamentului European sau a Consiliului.
CAPITOLUL XVIII
DISPOZIȚII DIVERSE
Articolul 90
Cerințe specifice pentru grupe speciale de medicamente
Prezentul regulament nu aduce atingere aplicării dreptului național care interzice sau restricționează utilizarea oricărui tip specific de celule umane sau animale sau vânzarea, furnizarea sau utilizarea medicamentelor care conțin, constau în sau sunt derivate din astfel de celule, a medicamentelor utilizate ca aborticide sau a medicamentelor care conțin substanțe narcotice în sensul convențiilor internaționale relevante în vigoare, cum ar fi Convenția unică asupra stupefianților a Organizației Națiunilor Unite din 1961. Statele membre comunică Comisiei dispozițiile din dreptul național în cauză.
Niciun studiu clinic intervențional terapeutic genetic care duce la modificări ale identității genetice a participantului nu poate fi efectuat.
Articolul 91
Relația cu alte dispoziții din dreptul Uniunii
Prezentul regulament nu aduce atingere Directivei 97/43/Euratom a Consiliului (13), Directivei 96/29/Euratom a Consiliului (14), Directivei 2001/18/CE a Parlamentului European și a Consiliului (15), Directivei 2004/23/CE a Parlamentului European și a Consiliului (16), Directivei 2002/98/CE a Parlamentului European și a Consiliului (17), Directivei 2010/53/CE a Parlamentului European și a Consiliului (18) și Directivei 2009/41/CE a Parlamentului European și a Consiliului (19).
Articolul 92
Medicamente pentru investigație clinică, alte produse și proceduri gratuite pentru subiecți
Fără a aduce atingere competenței statelor membre în ceea ce privește definirea politicii lor de domeniul sănătății, precum și organizarea și prestarea de servicii de sănătate și de îngrijire medicală, costurile pentru medicamentele pentru investigație clinică, medicamentele auxiliare, dispozitivele medicale utilizate pentru administrarea lor și procedurile cerute în mod specific în protocol nu sunt suportate de către subiect, cu excepția cazului în care dreptul statului membru în cauză prevede altfel.
Articolul 93
Protecția datelor
(1) Statele membre aplică Directiva 95/46/CE la prelucrarea datelor cu caracter personal efectuată în statele membre în conformitate cu prezentul regulament.
(2) Regulamentul (CE) nr. 45/2001 se aplică prelucrării datelor cu caracter personal efectuată de Comisie și de agenție în conformitate cu prezentul regulament.
Articolul 94
Sancțiuni
(1) Statele membre stabilesc regimul sancțiunilor aplicabile în cazul încălcării prezentului regulament și adoptă toate măsurile necesare pentru a se asigura că acestea sunt aplicate. Sancțiunile prevăzute sunt eficace, proporționale și au efect de descurajare.
(2) Normele menționate la alineatul (1) vizează, între altele:
(a)
nerespectarea dispozițiilor din prezentul regulament privind transmiterea informațiilor care trebuie să fie făcute publice prin intermediul bazei de date UE;
(b)
nerespectarea dispozițiilor din prezentul regulament privind siguranța subiecților.
Articolul 95
Răspundere civilă și penală
Prezentul regulament nu aduce atingere dreptului național și al Uniunii cu privire la răspunderea civilă și penală a unui sponsor sau a unui investigator.
CAPITOLUL XIX
DISPOZIȚII FINALE
Articolul 96
Abrogare
(1) Directiva 2001/20/CE se abrogă începând de la data menționată la articolul 99 al doilea paragraf.
(2) Trimiterile la Directiva 2001/20/CE se interpretează ca trimiteri la prezentul regulament și se citesc în conformitate cu tabelul de corespondență prevăzut în anexa VII.
Articolul 97
Reexaminare
În termen de cinci ani de la data menționată la articolul 99 al doilea paragraf și ulterior o dată la cinci ani, Comisia prezintă Parlamentului European și Consiliului un raport privind aplicarea prezentului regulament. Raportul respectiv conține o evaluare a impactului aplicării regulamentului asupra progresului științific și tehnologic, informații cuprinzătoare privind diferitele tipuri de studii clinice intervenționale autorizate în conformitate cu prezentul regulament și măsurile necesare pentru a menține competitivitatea cercetării clinice europene. Comisia prezintă, dacă este cazul, o propunere legislativă bazată pe raportul respectiv în vederea actualizării dispozițiilor stabilite în prezentul regulament.
Articolul 98
Dispoziție tranzitorie
(1) Prin derogare de la articolul 96 alineatul (1) din prezentul regulament, în cazul în care cererea de autorizare a unui studiu clinic intervențional a fost transmisă înainte de data menționată la articolul 99 al doilea paragraf din prezentul regulament în conformitate cu Directiva 2001/20/CE, studiul clinic intervențional respectiv continuă să fie reglementat de directiva menționată timp de trei ani de la data respectivă.
(2) Prin derogare de la articolul 96 alineatul (1) din prezentul regulament, în cazul în care cererea de autorizare a unui studiu clinic intervențional este transmisă între șase luni după data publicării anunțului menționat la articolul 82 alineatul (3) din prezentul regulament și 18 luni după data publicării anunțului respectiv sau, dacă publicarea anunțului respectiv are loc mai devreme de 28 noiembrie 2015, în cazul în care cererea respectivă este transmisă între 28 mai 2016 și 28 mai 2017, studiul clinic intervențional respectiv poate fi început în conformitate cu articolele 6, 7 și 9 din Directiva 2001/20/CE. Studiul clinic intervențional respectiv continuă să fie reglementat de directiva menționată până la 42 de luni după data publicării anunțului menționat la articolul 82 alineatul (3) din prezentul regulament sau, dacă publicarea respectivă are loc înainte de 28 noiembrie 2015, până la 28 mai 2019.
Articolul 99
Intrarea în vigoare
Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
Se aplică începând cu șase luni după data publicării anunțului menționat la articolul 82 alineatul (3), dar în niciun caz mai devreme de 28 mai 2016.
Prezentul regulament este obligatoriu în toate elementele sale și se aplică direct în toate statele membre.
Adoptat la Strasbourg, 16 aprilie 2014.