NAŘÍZENÍ KOMISE V PŘENESENÉ PRAVOMOCI (EU) č. 1252/2014
ze dne 28. května 2014
doplňující směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES, pokud jde o zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky
(Text s významem pro EHP)
EVROPSKÁ KOMISE,
s ohledem na Smlouvu o fungování Evropské unie,
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků (1), a zejména na čl. 47 třetí pododstavec uvedené směrnice,
vzhledem k těmto důvodům:
(1)
Všechny účinné látky vyráběné v Unii, včetně účinných látek určených pro vývoz, by měly být vyráběny v souladu se zásadami a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky, které jsou v současnosti stanoveny v technických pokynech pro výrobu účinných látek, které vydala Komise. Je nutné stanovit zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky v právně závazném aktu.
(2)
S cílem podporovat používání harmonizovaných standardů na celosvětové úrovni by zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky měly být stanoveny v souladu s pokyny pro účinné látky stanovenými Mezinárodní konferencí o harmonizaci technických požadavků na registrace humánních léčivých přípravků.
(3)
Zásady a pokyny správné výrobní praxe by měly být stanoveny pro všechny otázky, činnosti a procesy, které jsou určující pro jakost účinných látek, jako je řízení jakosti, personál, prostory a vybavení, dokumentace, nakládání s materiály, výroba, kontrola kvality během výrobního procesu, balení, označování, laboratorní kontroly, vracení, stížnosti a stahování z oběhu, využívání subdodavatelů a přebalování. Aby bylo zajištěno dodržování těchto zásad a pokynů, měli by být výrobci účinných látek povinni zavést a uplatňovat účinný systém řízení jakosti těchto látek.
(4)
Pracovníci nedodržující hygienické zásady, kteří jsou nevhodně oblečeni či ve výrobním prostoru provádějí činnosti, které mohou vést ke kontaminaci, mohou ohrozit jakost účinné látky. Tomu by se mělo zabránit dodržováním sanitačních a hygienických zvyklostí, které odpovídají prováděným výrobním činnostem. Tyto postupy by měly být stanoveny v rámci zmíněného systému řízení jakosti zavedeného výrobcem účinné látky.
(5)
Aby byla zajištěna odpovídající jakost účinné látky, je nutné minimalizovat možnost kontaminace a křížové kontaminace stanovením požadavku používání prostor, zařízení a vybavení, výrobních postupů a nádob určených k tomuto účelu a provádění odpovídajících kontrol kontaminace.
(6)
Je zvláště důležité zabránit křížové kontaminaci při výrobě účinných látek škodlivých pro lidské zdraví. Kontaminace dalších produktů vysoce senzibilizujícími účinnými látkami může představovat vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, neboť expozice těmto látkám velmi často způsobuje přecitlivělost a alergické reakce. Z tohoto důvodu by měla být výroba takových účinných látek povolena pouze v oddělených výrobních prostorách. Oddělené výrobní prostory mohou být nutné také pro výrobu účinných látek, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. U těchto látek by měl výrobce provádět posouzení rizik pro lidské zdraví a posoudit nutnost oddělených výrobních prostor.
(7)
Za účelem snazšího zjištění možných problémů s jakostí a jejich příčin a jejich snazšího řešení a rovněž pro účely kontroly dodržování správné výrobní praxe by měl výrobce uchovávat podrobné písemné záznamy o všech postupech, které souvisí s výrobou účinných látek, jež provádí, a rovněž o všech případech, kdy se od těchto postupů odchýlí.
(8)
S cílem zajistit, aby léčivé přípravky splňovaly příslušné standardy jakosti, bezpečnosti a účinnosti, a za účelem ochrany veřejného zdraví by výrobci účinných látek měli neprodleně informovat o veškerých změnách, které mohou mít vliv na jakost účinné látky, výrobce léčivých přípravků, kteří danou účinnou látku používají.
(9)
Je třeba zavést vhodné postupy pro zaznamenávání a šetření stížností souvisejících s jakostí a stahovat výrobky z oběhu za účelem rychlé reakce na obavy ohledně nedostatečné jakosti a odstraňovat z trhu účinné látky, které nesplňují standardy jakosti nebo představují vážnou hrozbu pro veřejné zdraví.
(10)
Pokud výrobce účinné látky pověří jakoukoli částí výroby další stranu, je důležité písemně stanovit povinnosti této strany ohledně dodržování správné výrobní praxe a opatření týkajících se jakosti.
(11)
Je nutné uplatňovat postupy správné výrobní praxe také při přebalování a přeznačování, aby se nestalo, že účinná látka bude poté nesprávně označena či kontaminována,
PŘIJALA TOTO NAŘÍZENÍ:
Článek 1
Oblast působnosti
Toto nařízení stanoví zásady a pokyny správné výrobní praxe pro účinné látky pro humánní léčivé přípravky, včetně účinných látek určených pro vývoz.
Článek 2
Definice
Pro účely tohoto nařízení platí tyto definice:
1)
„výrobou“ se rozumí jakékoli úplné nebo částečné úkony převzetí materiálů, výroby, balení, přebalování, označování, přeznačování, kontroly jakosti nebo odeslání účinných látek, jakož i související kontroly;
2)
„výchozí surovinou účinné látky“ se rozumí jakákoli látka, z níž je vyráběna nebo extrahována účinná látka;
3)
„meziproduktem účinné látky“ se rozumí látka, která je získána při výrobě účinné látky a která je určena pro další zpracování;
4)
„surovinou“ se rozumí všechny látky, činidla nebo rozpouštědla, které jsou určeny k použití při výrobě účinné látky a z nichž se účinná látka přímo nevyrábí ani neextrahuje.
Článek 3
Řízení jakosti
1. Výrobci účinných látek (dále jen „výrobci“) zavedou, zdokumentují a provádějí účinný systém řízení jakosti těchto látek během jimi prováděných výrobních činností („výrobní proces“). Tento systém musí zajistit aktivní účast vedoucích pracovníků a pracovníků podílejících se na výrobě.
Systém musí zajistit, aby účinné látky splňovaly specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Součástí systému musí být řízení rizik souvisejících s jakostí.
2. Výrobce určí oddělení jakosti, které odpovídá za zajištění a kontrolu jakosti a které je nezávislé na oddělení výroby.
3. Výrobce provádí pravidelné vnitřní audity a následné kontroly na základě zjištěných skutečností.
Článek 4
Personál
1. Výrobce pro výrobu a dozor nad výrobou účinných látek zajistí odpovídající počet pracovníků s potřebnou kvalifikací získanou na základě studia, odborné přípravy či zkušeností.
2. Pracovníci ve výrobním prostoru dodržují patřičnou hygienu. Pracovníci nesmí vstupovat do výrobního prostoru, pokud:
a)
trpí nakažlivou chorobou nebo mají otevřená poranění nebo jiná kožní onemocnění na nekrytých částech těla, která by mohla nepříznivě ovlivnit jakost a čistotu účinné látky;
b)
mají na sobě oblečení, které je viditelně špinavé nebo nechrání účinnou látku před možnou kontaminací pocházející od pracovníků nebo nechrání pracovníky před expozicí účinné látce potenciálně škodlivé pro lidské zdraví;
c)
v okamžiku, kdy vstupují do výrobního prostoru, vykonávají činnosti, jež by mohly kontaminovat nebo jinak ohrozit jakost účinné látky.
Článek 5
Budovy a prostory
1. Budovy a prostory využívané pro výrobu účinných látek se musí nacházet na takovém místě a musí být navrženy a konstruovány tak, aby vyhovovaly zamýšleným činnostem a aby se snadno čistily a udržovaly s ohledem na typ a stupeň výroby, k níž jsou využívány.
Prostory a pohyb materiálu a personálu musí být řešeny tak, aby bylo zajištěno oddělené uchovávání různých látek a materiálů a aby se tyto látky a materiály vzájemně nekontaminovaly.
2. Budovy musí být řádně udržovány a opravovány a musí v nich být udržována čistota.
3. Vysoce senzibilizující účinné látky musí být vyráběny v oddělených výrobních prostorách.
Při provádění výrobních činností musí výrobce posoudit potřebu oddělených výrobních prostor i pro další účinné látky, které mohou být škodlivé pro lidské zdraví z důvodu jejich vysoké účinnosti nebo jejich infekční či toxické povahy. V rámci tohoto posouzení musí být vyhodnocena rizika těchto účinných látek pro lidské zdraví na základě míry účinnosti látky a její toxicity nebo infekčnosti a zavedených postupů pro minimalizaci rizik. Toto posouzení musí být písemně zdokumentováno.
Je-li na základě posouzení zjištěno riziko poškození lidského zdraví, musí se účinná látka vyrábět v oddělených výrobních prostorách.
Článek 6
Vybavení
1. Provedení a rozměry vybavení používaného při výrobě účinných látek a jeho umístění musí odpovídat jeho zamýšlenému použití a musí umožňovat jeho odpovídající čištění, údržbu a případně sanitaci.
Vybavení musí být konstruováno a používáno tak, aby povrchy, jež přicházejí do styku se surovinami, výchozími surovinami účinných látek, meziprodukty účinných látek nebo účinnými látkami, nenarušovaly jejich jakost do té míry, že tyto suroviny, výchozí materiály účinných látek, meziprodukty účinných látek či účinné látky přestanou splňovat specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1.
2. Výrobce písemně stanoví postupy pro čištění vybavení a následné ověření jeho vhodnosti k použití ve výrobním procesu.
3. Kontrolní, měřicí, vážicí, monitorovací a zkušební vybavení, které je klíčové pro zajištění jakosti účinné látky, musí být kalibrováno v souladu s těmito písemnými postupy a určeným harmonogramem.
Článek 7
Dokumentace a záznamy
1. Výrobce vytvoří a vede systém dokumentace a písemné postupy pro výrobní proces.
Všechny dokumenty vztahující se k výrobnímu procesu musí být vytvářeny, přezkoumávány, schvalovány a distribuovány v souladu s písemnými postupy.
Výrobce uchovává záznamy týkající se nejméně těchto prvků souvisejících s výrobním procesem:
1)
čištění a používání vybavení;
2)
původ surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
3)
kontrola surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
4)
používání surovin, výchozích materiálů účinných látek a meziproduktů účinných látek;
5)
označování účinných látek a obalových materiálů;
6)
základní výrobní pokyny;
7)
výroba a kontrola šarží;
8)
laboratorní kontroly.
Vystavování dokumentů vztahujících se k výrobnímu procesu a jejich revize, nahrazování a rušení musí být kontrolovány a o revizi, nahrazení či zrušení musí být uchovávány záznamy.
2. Veškeré činnosti prováděné během výrobního procesu, které souvisí s jakostí, musí být zaznamenány v době, kdy probíhají. Jakékoli odchýlení se od písemných postupů zmíněných v čl. 7 odst. 1 musí být zdokumentováno a vysvětleno. Odchylky, které mají vliv na jakost účinné látky nebo v jejichž důsledku účinná látka nevyhovuje specifikacím podle čl. 12 odst. 1, musí být prošetřeny a šetření a jeho závěry musí být zdokumentovány.
3. Po provedení výrobních a kontrolních operací uchovává výrobce veškeré výrobní a kontrolní záznamy ještě alespoň jeden rok po datu skončení použitelnosti dané šarže. V případě účinných látek se stanovenými daty přezkoušení uchovává výrobce záznamy ještě nejméně tři roky poté, co byla na trh uvedena celá šarže.
Článek 8
Nakládání s materiály
1. Výrobce musí písemně stanovit postupy pro zajištění jakosti dodávaných materiálů upravující tyto aspekty:
1)
převzetí;
2)
identifikace;
3)
izolace;
4)
skladování;
5)
manipulace;
6)
odběry vzorků,
7)
zkoušky;
8)
schvalování;
9)
odmítnutí.
2. Výrobce musí mít systém pro hodnocení dodavatelů klíčových materiálů.
Článek 9
Výroba a kontrola během výroby
1. Provádějí se kontroly výrobních operací za účelem monitorování výrobního procesu a jeho úprav nebo ověření souladu účinné látky se specifikacemi jakosti a čistoty podle čl. 12 odst. 1. Výrobní činnosti, jež jsou klíčové pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti zmíněné v čl. 12 odst. 1, se provádějí pod vizuálním dohledem kvalifikovaných pracovníků či jsou podrobeny rovnocenné kontrole.
2. Vážení a měření surovin a výchozích materiálů účinných látek musí být přesná a musí být prováděna způsobem, který nenarušuje použitelnost těchto surovin a materiálů.
3. Výrobní činnosti, včetně veškerých činností prováděných po čištění meziproduktů účinné látky nebo účinné látky se provádějí způsobem, který zabraňuje kontaminaci surovin, výchozích surovin účinných látek, meziproduktů účinných látek a účinných látek jinými materiály.
Článek 10
Balení a označování
1. Obaly musí poskytovat přiměřenou ochranu proti poškození či kontaminaci účinné látky od okamžiku, kdy je účinná látka zabalena, do okamžiku, kdy je použita při výrobě léčivých přípravků.
2. Uchovávání, tištění a používání etiket na obalech účinných látek musí být kontrolováno. Na etiketách musí být uvedeny informace potřebné k zajištění jakosti účinné látky.
Článek 11
Uvádění na trh
Účinná látka může být uvedena na trh až po té, co její prodej schválilo oddělení jakosti.
Článek 12
Laboratorní kontroly
1. Výrobce stanoví specifikace pro jakost a čistotu účinné látky, kterou vyrábí, a pro suroviny, výchozí materiály účinné látky a meziprodukty účinné látky použité při výrobě.
2. Ověření splnění specifikací zmíněných v odstavci 1 se provádí pomocí laboratorních zkoušek.
Výrobce vystaví osvědčení o analýze pro každou šarži účinné látky na žádost:
a)
příslušných orgánů členského státu;
b)
výrobců účinných látek dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou pro účely dalšího zpracování, balení, přebalení, označení nebo přeznačení účinné látky;
c)
distributorů a obchodníků s účinnými látkami;
d)
výrobců léčivých přípravků dodávaných přímo nebo nepřímo s účinnou látkou.
3. Výrobce monitoruje stabilitu účinné látky prostřednictvím studií stability. Data skončení použitelnosti účinných látek nebo jejich přezkoušení se stanoví na základě vyhodnocení údajů získaných ze studií stability. Uchovávají se řádně označené vzorky účinné látky, a to podle plánu odběru vzorků stanoveného na základě trvanlivosti účinné látky.
Článek 13
Validace
Výrobce vytvoří a provádí systém validace procesů a postupů klíčových pro zajištění toho, aby účinná látka splňovala specifikace jakosti a čistoty stanovené podle čl. 12 odst. 1.
Článek 14
Kontrola změn
1. Výrobce musí před provedením jakýchkoli změn výrobního procesu, které mohou ovlivnit výrobu a kontrolu účinné látky, vyhodnotit jejich možný dopad na jakost účinné látky.
2. Nesmí se provádět takové změny výrobního procesu, které mají nepříznivý dopad na jakost účinné látky.
3. Výrobce účinné látky neprodleně informuje výrobce léčivých přípravků, kterým účinnou látku dodává, o veškerých změnách výrobního procesu, které mohou ovlivnit jakost účinné látky.
Článek 15
Odmítnutí a vracení
1. Šarže účinných látek a meziproduktů účinných látek, které nesplňují specifikace stanovené podle čl. 12 odst. 1, se odmítnou, náležitě označí a izolují.
2. Výrobce, který znovu zpracovává nebo upravuje odmítnuté šarže účinné látky, které nevyhovují specifikacím, nebo z nich získává suroviny a rozpouštědla pro opětovné využití ve výrobním procesu, musí dodržovat postupy stanovené podle čl. 7 odst. 1 a provádět vhodné kontroly, aby bylo zajištěno, že:
a)
opětovně zpracovaná nebo upravená účinná látka vyhovuje specifikacím jakosti stanovenými podle čl. 12 odst. 1;
b)
zpětně získané suroviny a rozpouštědla jsou vhodné pro jejich zamýšlené použití ve výrobním procesu.
3. Vrácené účinné látky musí být náležitě označeny a izolovány.
Článek 16
Stížnosti a stahování z oběhu
1. Výrobce zaznamená a prošetří veškeré stížnosti týkající se jakosti.
2. Výrobce zavede postupy pro stahování účinných látek z trhu.
3. V případě, že účinná látka stažená z oběhu představuje vážnou hrozbu pro veřejné zdraví, informuje výrobce neprodleně příslušné orgány.
Článek 17
Smluvní výroba
1. Jakákoli výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, kterou jménem výrobce účinné látky provádí jiná strana („smluvní výrobce“), musí být předmětem písemné smlouvy.
Ve smlouvě musí být jasně vymezena odpovědnost smluvního výrobce, pokud jde o správnou výrobní praxi.
2. Výrobce účinné látky kontroluje, že jsou operace, které provádí smluvní výrobce, v souladu se správnou výrobní praxí.
3. Výrobní operace nebo operace spojená s výrobou, jíž byl pověřen smluvní výrobce, nesmí být zadána třetí straně bez písemného souhlasu výrobce účinné látky.
Článek 18
Přebalování
Pokud výrobce účinnou látku přebaluje do obalu, jenž se liší od původního obalu co do objemu nebo materiálu nebo propustnosti světla, musí provést studie stability účinné látky a na základě těchto studií stanovit datum skončení její použitelnosti či datum jejího přezkoušení.
Článek 19
Vstup v platnost
Toto nařízení vstupuje v platnost dvacátým dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
Použije se od 25. května 2015.
Toto nařízení je závazné v celém rozsahu a přímo použitelné ve všech členských státech.
V Bruselu dne 28. května 2014.
REGOLAMENT TA' DELEGA TAL-KUMMISSJONI (UE) Nru 1252/2014
tat-28 ta' Mejju 2014
li jissupplimenta d-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill fir-rigward ta' prinċipji u linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi għal prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem
(Test b'rilevanza għaż-ŻEE)
IL-KUMMISSJONI EWROPEA,
Wara li kkunsidrat it-Trattat dwar il-Funzjonament tal-Unjoni Ewropea,
Wara li kkunsidrat id-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x'jaqsam ma' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (1), u b'mod partikolari t-tielet paragrafu tal-Artikolu 47 tagħha,
Billi:
(1)
Is-sustanzi attivi kollha mmanifatturati fl-Unjoni, inklużi s-sustanzi attivi maħsuba għall-esportazzjoni, għandhom jiġu mmanifatturati skont il-prinċipji u l-linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi, li fil-preżent huma stabbiliti fil-linji gwida tekniċi dwar il-manifattura ta' sustanzi attivi, ippubblikati mill-Kummissjoni. Huwa neċessarju li jiġu stabbiliti prinċipji u linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi f'att legalment vinkolanti.
(2)
Sabiex jiġi promoss l-użu ta' standards armonizzati fuq livell globali, il-prinċipji u l-linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi għandhom jiġu stabbiliti skont il-linji gwida għas-sustanzi attivi stabbiliti mill-Konferenza Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni tal-Ħtiġiet Tekniċi għar-Reġistrazzjoni ta' Farmaċewtiċi għall-Użu mill-Bniedem.
(3)
Għandhom jiġu stabbiliti prinċipji u linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura fir-rigward tal-kwistjonijiet, l-operazzjonijiet u l-proċessi kollha li huma fundamentali sabiex tiġi determinata l-kwalità tas-sustanzi attivi, bħall-immaniġjar tal-kwalità, il-persunal, il-bini u t-tagħmir, id-dokumentazzjoni, l-immaniġjar tal-materjali, il-produzzjoni, il-kontrolli tal-kwalità waqt il-proċess, l-imballaġġ, it-tikkettar, il-kontrolli fil-laboratorju, ir-ritorn, l-ilmenti u s-sejħiet lura, l-għoti ta' kuntratti u l-imballaġġ mill-ġdid. Sabiex tiġi assigurata l-konformità ma' dawk il-prinċipji u l-linji gwida, il-manifatturi tas-sustanzi attivi għandhom ikunu meħtieġa li jistabbilixxu u jimplimentaw sistema effettiva għall-immaniġjar tal-kwalità ta' dawk is-sustanzi.
(4)
Persunal f'kundizzjonijiet mhux sanitarji, li jilbes ilbies mhux adatt jew li jipprattika attivitajiet potenzjalment kontaminanti fiż-żona tal-manifattura jista' jikkomprometti l-kwalità tas-sustanza attiva. Dan għandu jiġi evitat billi jiġu pprattikati drawwiet sanitarji u tajbin għas-saħħa li jkunu xierqa għall-operazzjonijiet tal-manifattura li jsiru. Dawk il-prattiċi għandhom ikunu previsti fis-sistema tal-immaniġjar tal-kwalità stabbilita mill-manifattur tas-sustanza attiva.
(5)
Sabiex tiġi assigurata kwalità adegwata tas-sustanza attiva, huwa neċessarju li tiġi minimizzata l-kontaminazzjoni u l-kontaminazzjoni kroċjata potenzjali billi jkun meħtieġ l-użu ta' faċilitajiet, proċessi ta' produzzjoni u kontenituri maħsuba għal dan il-għan, kif ukoll kontrolli xierqa tal-kontaminazzjoni.
(6)
Huwa importanti ħafna li tiġi evitata l-kontaminazzjoni kroċjata waqt il-produzzjoni ta' sustanzi attivi li jagħmlu ħsara lis-saħħa tal-bniedem. Il-kontaminazzjoni ta' prodotti oħra b'sustanzi attivi sensitizzanti ħafna tista' toħloq theddida serja għas-saħħa pubblika billi l-esponiment għal dawn is-sustanzi ħafna drabi jirriżulta fl-iżvilupp ta' sensittività eċċessiva u reazzjonijiet allerġiċi. Għal dik ir-raġuni, il-manifattura ta' dawk is-sustanzi attivi għandha tkun permessa li ssir biss f'żoni ta' produzzjoni separati. L-użu ta' żoni ta' produzzjoni separati jista' jkun neċessarju wkoll għall-produzzjoni ta' sustanzi attivi li jistgħu jagħmlu ħsara lis-saħħa tal-bniedem minħabba l-qawwa tagħhom jew in-natura infettiva jew tossika tagħhom. Għal dawk is-sustanzi, il-manifattur għandu jwettaq valutazzjoni tar-riskji għas-saħħa tal-bniedem u l-ħtieġa ta' żoni ta' produzzjoni separati.
(7)
Sabiex jiġu faċilitati t-traċċar, l-identifikazzjoni u s-soluzzjoni ta' problemi potenzjali relatati mal-kwalità kif ukoll sabiex tiġi verifikata l-konformità mal-prassi tajba ta' manifattura, il-manifattur għandu jżomm rekords dettaljati bil-miktub tal-proċessi kollha li jwettaq b'rabta mal-manifattura tas-sustanzi attivi, inkluż tad-devjazzjonijiet minn dawk il-proċessi.
(8)
Sabiex ikun assigurat li l-prodotti mediċinali jkollhom l-istandards xierqa ta' kwalità, sigurtà u effikaċja u sabiex tiġi protetta s-saħħa pubblika, il-manifatturi ta' sustanza attiva għandhom jikkomunikaw mingħajr dewmien kwalunkwe tibdil li jista' jaffettwa l-kwalità tas-sustanza attiva lill-manifatturi ta' prodotti mediċinali li jużaw is-sustanza attiva.
(9)
Huwa neċessarju li jkun hemm fis-seħħ proċeduri xierqa biex jiġu rreġistrati u investigati l-ilmenti relatati mal-kwalità u jitwettqu sejħiet lura tal-prodott sabiex jiġi indirizzat malajr it-tħassib dwar is-sigurtà u jitneħħew mis-suq sustanzi attivi li ma jilħqux l-istandards tal-kwalità jew jippreżentaw theddida serja għas-saħħa pubblika.
(10)
Meta l-manifattur tas-sustanza attiva jiddelega kwalunkwe parti tal-manifattura lil parti oħra, huwa importanti li jiġu ċċarati bil-miktub ir-responsabbiltajiet ta' dik il-parti l-oħra fir-rigward tal-konformità mal-prattiki tajba tal-manifattura u l-miżuri tal-kwalità,
(11)
L-applikazzjoni ta' prattiki tajba tal-manifattura għall-proċess tal-imballaġġ mill-ġdid u tat-tikkettar mill-ġdid hija neċessarja sabiex ikun evitat li s-sustanzi attivi jiġu ttkkettati b'mod żbaljat jew jiġu kontaminati fil-proċess,
ADOTTAT DAN IR-REGOLAMENT:
Artikolu 1
Kamp ta' applikazzjoni
Dan ir-Regolament jistabbilixxi l-prinċipji u l-linji gwida ta' prassi tajba ta' manifattura għas-sustanzi attivi għal prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem, inklużi sustanzi attivi maħsuba għall-esportazzjoni.
Artikolu 2
Definizzjonijiet
Għall-finijiet ta' dan ir-Regolament, għandhom japplikaw id-definizzjonijiet li ġejjin:
(1)
“manifattura” tfisser kwalunkwe operazzjoni totali jew parzjali ta' riċeviment tal-materjali, produzzjoni, imballaġġ, imballaġġ mill-ġdid, tikkettar, tikkettar mill-ġdid, kontroll tal-kwalità jew rilaxx tas-sustanzi attivi, u l-kontrolli relatati;
(2)
“materjal tal-bidu ta' sustanza attiva” tfisser kwalunkwe sustanza li minnha tiġi mmanifatturata jew estratta sustanza attiva;
(3)
“sustanza intermedja ta' sustanza attiva” tfisser sustanza li tinkiseb matul il-produzzjoni ta' sustanza attiva u li tkun maħsuba għal aktar ipproċessar;
(4)
“materja prima” tfisser kwalunkwe sustanza, reaġent jew solvent li jkunu maħsubin għall-użu fil-produzzjoni ta' sustanza attiva u li s-sustanza attiva ma tiġix immanifatturata jew estratta direttament minnhom.
Artikolu 3
Immaniġjar tal-kwalità
1. Il-manifatturi tas-sustanzi attivi (“il-manifattur”) għandhom jistabbilixxu, jiddokumentaw u jimplimentaw sistema effettiva għall-immaniġjar tal-kwalità ta' dawk is-sustanzi matul l-operazzjonijiet tal-manifattura li jwettqu (il-“proċess tal-manifattura”). Is-sistema għandha tipprovdi għall-parteċipazzjoni attiva tal-persunal amministrattiv u tal-manifattura.
Is-sistema għandha tassigura li s-sustanzi attivi jissodisfaw l-ispeċifikazzjonijiet tal-kwalità u l-purità tagħhom stabbiliti skont l-Artikolu 12(1).
Is-sistema għandha tinkludi ġestjoni tar-riskju tal-kwalità.
2. Il-manifattur għandu jaħtar unità tal-kwalità li tkun indipendenti mill-unità tal-produzzjoni u li għandha tkun responsabbli għall-assigurazzjoni tal-kwalità u l-kontroll tal-kwalità.
3. Il-manifattur għandu jwettaq verifiki interni regolari u segwitu fuq is-sejbiet.
Artikolu 4
Persunal
1. Il-manifattur għandu jassigura għadd xieraq ta' persunal li jkollhom il-kwalifiki neċessarji miksuba permezz ta' edukazzjoni, taħriġ jew esperjenza sabiex iwettqu u jissorveljaw il-manifattura tas-sustanzi attivi.
2. Il-persunal għandu jipprattika sanità u iġjene tajba fiż-żona tal-manifattura. Il-persunal ma għandux jaċċessa ż-żona tal-manifattura jekk:
(a)
ikollu marda infettiva jew ikollu feriti miftuħa jew kundizzjonijiet dermatoloġiċi oħra fuq is-superfiċje esposta tal-ġisem li jistgħu jaffettwaw b'mod negattiv il-kwalità u l-purità tas-sustanza attiva;
(b)
ikun liebes ilbies li jidher maħmuġ, jew li ma jipproteġix is-sustanza attiva minn kontaminazzjoni potenzjali li tkun ġejja mill-persunal, jew li ma jipproteġix il-persunal minn esponiment għal sustanzi attivi li jistgħu jagħmlu ħsara lis-saħħa tal-bniedem;
(c)
meta jidħol fiż-żona tal-manifattura, ikun qiegħed iwettaq attivitajiet li jistgħu jikkontaminaw jew jikkompromettu mod ieħor il-kwalità tas-sustanza attiva.
Artikolu 5
Bini u faċilitajiet
1. Il-bini u l-faċilitajiet użati fil-manifattura tas-sustanzi attivi għandhom ikunu pożizzjonati, imfassla u mibnija biex jaqdu l-operazzjonijiet maħsuba u sabiex jiffaċilitaw it-tindif u l-manutenzjoni filwaqt li jitqies it-tip u l-istadju tal-manifattura li għalihom jintużaw il-bini u l-faċilitajiet.
Il-faċilitajiet u l-fluss tal-materjal u l-persunal minn ġol-faċilitajiet għandhom ikunu mfassla b'mod li jassigura li s-sustanzi u l-materjali differenti jinżammu separati u ma jikkontaminawx lil xulxin.
2. Għandha ssir manutenzjoni u tiswija sewwa fuq il-bini u għandu jinżamm f'kundizzjoni nadifa.
3. Is-sustanzi attivi sensitizzanti ħafna għandhom jiġu prodotti f'żoni ta' produzzjoni separati.
Meta jwettaq operazzjonijiet tal-produzzjoni, il-manifattur għandu jivvaluta l-ħtieġa ta' żoni ta' produzzjoni separati għal sustanzi attivi oħra li jkollhom il-potenzjal li jagħmlu ħsara lis-saħħa tal-bniedem minħabba l-qawwa tagħhom jew in-natura infettiva jew tossika tagħhom. Din il-valutazzjoni għandha tevalwa r-riskju għas-saħħa tal-bniedem li jippreżentaw dawk is-sustanzi attivi billi jitqiesu l-qawwa, it-tossiċità, l-infettività u l-proċeduri ta' minimizzazzjoni tar-riskju li jkun hemm fis-seħħ. Il-valutazzjoni għandha tiġi dokumentata bil-miktub.
Fejn il-valutazzjoni turi riskju ta' ħsara għas-saħħa tal-bniedem, is-sustanza attiva għandha tiġi prodotta f'żoni ta' produzzjoni separati.
Artikolu 6
Tagħmir
1. It-tagħmir użat fil-manifattura tas-sustanzi attivi għandu jkun iddisinjat, ta' daqs u pożizzjonat b'mod xieraq għall-użu, it-tindif, il-manutenzjoni u, fejn ikun xieraq, għas-sanitizzazzjoni tiegħu.
It-tagħmir għandu jkun mibni u jitħaddem b'mod li l-uċuħ li jiġu f'kuntatt mal-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva, is-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva jew is-sustanzi attivi ma jbiddlux il-kwalità tal-materja prima, il-materjal tal-bidu tas-sustanza attiva, is-sustanzi intermedji tas-sustanza attiva jew is-sustanzi attivi b'mod li ma jibqgħux jikkonformaw mal-ispeċifikazzjonijiet stabbiliti skont l-Artikolu 12(1).
2. Il-manifattur għandu jistabbilixxi proċeduri bil-miktub għat-tindif tat-tagħmir u l-verifika sussegwenti tal-idoneità tiegħu għall-użu fil-proċess tal-manifattura.
3. It-tagħmir ta' kontroll, użin, kejl, monitoraġġ u ttestjar li jkun essenzjali biex tiġi assigurata l-kwalità tas-sustanza attiva għandu jiġi kkalibrat skont proċeduri bil-miktub u skont skeda stabbilita.
Artikolu 7
Dokumentazzjoni u rekords
1. Il-manifattur għandu jistabbilixxi u jżomm sistema ta' dokumentazzjoni u proċeduri bil-miktub li jkopru l-proċess tal-manifattura.
Id-dokumenti kollha relatati mal-proċess tal-manifattura għandhom jiġu ppreparati, riveduti, approvati u mqassma skont proċeduri bil-miktub.
Il-manifattur għandu jżomm rekords tal-anqas tal-elementi li ġejjin b'rabta mal-proċess tal-manifattura:
(1)
it-tindif u l-użu tat-tagħmir;
(2)
l-oriġini tal-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva u s-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva;
(3)
il-kontrolli fir-rigward tal-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva u s-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva;
(4)
l-użu tal-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva u s-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva;
(5)
it-tikkettar tas-sustanzi attivi u tal-materjal tal-imballaġġ;
(6)
l-istruzzjonijiet dwar il-produzzjoni prinċipali;
(7)
il-produzzjoni u l-kontroll tal-lottijiet;
(8)
il-kontrolli fil-laboratorju.
Il-ħruġ, ir-reviżjoni, is-sostituzzjoni u l-irtirar ta' dokumenti relatati mal-proċess tal-manifattura għandhom ikunu kkontrollati, u għandhom jinżammu rekords tar-reviżjoni, is-sostituzzjoni u l-irtirar tagħhom.
2. L-attivitajiet kollha relatati mal-kwalità li jitwettqu matul il-proċess tal-manifattura għandhom jiġu rreġistrati fil-ħin li jitwettqu. Kwalunkwe devjazzjoni mill-proċeduri bil-miktub imsemmija fl-Artikolu 7(1) għandha tiġi dokumentata u spjegata. Id-devjazzjonijiet li jaffettwaw il-kwalità tas-sustanza attiva jew li jostakolaw lis-sustanza attiva milli tissodisfa l-ispeċifikazzjonijiet imsemmija fl-Artikolu 12(1) għandhom jiġu investigati, u l-investigazzjoni u l-konklużjonijiet tagħha għandhom jiġu dokumentati.
3. Wara li jwettaq l-operazzjonijiet ta' produzzjoni u kontroll, il-manifattur għandu jżomm ir-rekords kollha tal-produzzjoni u kontroll għal tal-anqas sena wara d-data ta' skadenza tal-lott. Għal sustanza attiva b'dati għall-ittestjar mill-ġdid, il-manifattur għandu jżomm rekords għal tal-anqas tliet snin wara li l-lott sħiħ ikun tqiegħed fis-suq.
Artikolu 8
Immaniġjar tal-materjali
1. Il-manifattur għandu jkollu fis-seħħ proċeduri bil-miktub sabiex jassigura l-kwalità tal-materjal li jidħol, li jkopru l-elementi li ġejjin:
(1)
ir-riċeviment;
(2)
l-identifikazzjoni;
(3)
il-kwarantina;
(4)
il-ħażna;
(5)
l-immaniġġjar;
(6)
it-teħid tal-kampjuni;
(7)
l-ittestjar;
(8)
l-approvazzjoni;
(9)
iċ-ċaħda.
2. Il-manifattur għandu jkollu fis-seħħ sistema sabiex jevalwa l-fornituri ta' materjal kritiku.
Artikolu 9
Produzzjoni u kontroll waqt il-proċess
1. L-operazzjonijiet tal-produzzjoni għandhom ikunu soġġetti għal kontrolli sabiex jiġi mmonitorjat u aġġustat il-proċess tal-produzzjoni jew biex jiġi vverifikat li s-sustanza attiva tikkonforma mal-ispeċifikazzjonijiet tal-kwalità u l-purità skont l-Artikolu 12(1). L-operazzjonijiet tal-produzzjoni li jkunu kritiċi sabiex jiġi assigurat li s-sustanza attiva tissodisfa l-ispeċifikazzjonijiet imsemmija fl-Artikolu 12(1) għandhom jitwettqu taħt is-superviżjoni viżwali ta' persunal kwalifikat jew ikunu soġġetti għal kontroll ekwivalenti.
2. L-użin u l-kejl tal-materja prima u tal-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva għandu jkun preċiż u għandu jitwettaq b'mod li ma jaffettwax l-idoneità għall-użu tagħhom.
3. L-operazzjonijiet tal-produzzjoni, inkluża kwalunkwe operazzjoni wara l-purifikazzjoni tas-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva jew tas-sustanza attiva, għandhom jitwettqu b'mod li l-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva, is-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva u s-sustanzi attivi ma jkunux jistgħu jiġu kkontaminati minn materjali oħra.
Artikolu 10
Imballaġġ u tikkettar
1. Il-kontenituri għandhom jipprovdu protezzjoni adegwata kontra d-deterjorament jew il-kontaminazzjoni tas-sustanza attiva mill-mument li tiġi ppakkjata s-sustanza attiva sal-mument li tintuża fil-manifattura ta' prodotti mediċinali.
2. Il-ħażna, l-istampar u l-użu tat-tikketti fuq l-imballaġġ tas-sustanzi attivi għandhom ikunu kkontrollati. It-tikketti għandhom jinkludu l-informazzjoni neċessarja sabiex tiġi assigurata l-kwalità tas-sustanza attiva.
Artikolu 11
Tqegħid fis-suq
Sustanza attiva għandha titqiegħed fis-suq biss wara li tkun ġiet rilaxxata għall-bejgħ mill-unità responsabbli mill-kwalità.
Artikolu 12
Kontrolli fil-laboratorju
1. Il-manifattur għandu jistabbilixxi speċifikazzjonijiet għall-kwalità u l-purità tas-sustanzi attivi li jimmanifattura u għall-materja prima, il-materjal tal-bidu ta' sustanza attiva u s-sustanzi intermedji ta' sustanza attiva użati f'dak il-proċess.
2. Għandhom jitwettqu testijiet fil-laboratorju sabiex tiġi verifikata l-konformità mal-ispeċifikazzjonijiet imsemmija f'paragrafu 1.
Il-manifattur għandu joħroġ ċertifikati tal-analiżi għal kull lott ta' sustanza attiva fuq talba ta':
(a)
l-awtoritajiet kompetenti ta' Stat Membru;
(b)
manifatturi ta' sustanzi attivi forniti direttament jew indirettament mas-sustanza attiva għall-iskop ta' aktar ipproċessar, imballaġġ, imballaġġ mill-ġdid, tikkettar jew tikkettar mill-ġdid tas-sustanza attiva;
(c)
distributuri u sensara ta' sustanzi attivi;
(d)
manifatturi ta' prodotti mediċinali forniti direttament jew indirettament mas-sustanza attiva.
3. Il-manifattur għandu jimmonitorja l-istabbiltà tas-sustanza attiva permezz ta' studji dwar l-istabbilità. Id-dati għall-iskadenza jew l-ittestjar mill-ġdid tas-sustanzi attivi għandhom jiġu stabbiliti abbażi ta' evalwazzjoni tad-dejta miksuba mill-istudji dwar l-istabbiltà. Kampjuni tas-sustanza attiva identifikati b'mod xieraq għandhom jinżammu skont pjan għat-teħid tal-kampjuni li jiġi stabbilit fuq il-bażi taż-żmien kemm iddum tajba s-sustanza attiva.
Artikolu 13
Validazzjoni
Il-manifattur għandu jistabbilixxi u jimplimenta politika ta' validazzjoni għal dawk il-proċessi u l-proċeduri li jkunu kritiċi sabiex jiġi assigurat li s-sustanza attiva tissodisfa l-ispeċifikazzjonijiet tal-kwalità u l-purità stabbiliti skont l-Artikolu 12(1).
Artikolu 14
Kontroll tal-bidliet
1. Il-manifattur għandu jevalwa l-impatt potenzjali fuq il-kwalità tas-sustanza attiva, ta' kwalunkwe bidla fil-proċess tal-manifattura li tista' taffettwa l-produzzjoni u l-kontroll tas-sustanza attiva, qabel ma jimplimenta dawk il-bidliet.
2. Ma għandhomx jiġu implimentati bidliet fil-proċess tal-manifattura li jaffettwaw b'mod negattiv il-kwalità tas-sustanza attiva.
3. Il-manifattur ta' sustanza attiva għandu jinnotifika mingħajr dewmien lill-manifatturi tal-prodotti mediċinali li lilhom huwa jipprovdi s-sustanza attiva, dwar kwalunkwe tibdil fil-proċess tal-manifattura li jista' jaffettwa l-kwalità tas-sustanza attiva.
Artikolu 15
Rifjut u ritorn
1. Il-lottijiet ta' sustanzi attivi u sustanzi intermedji ta' sustanzi attivi li ma jikkonformawx mal-ispeċifikazzjonijiet stabbiliti skont l-Artikolu 12(1) għandhom jiġu rifjutati, tikkettati bħala tali u jitpoġġew fi kwarantina.
2. Il-manifattur li jerġa' jipproċessa jew jerġa' jaħdem lottijiet rifjutati ta' sustanza attiva li ma jikkonformawx mal-ispeċifikazzjonijiet, jew jirkupra materja prima u solventi għall-użu mill-ġdid fil-proċess tal-manifattura, għandu jsegwi l-proċeduri stabbiliti skont l-Artikolu 7(1) u għandu jwettaq kontrolli xierqa biex jassigura li:
(a)
is-sustanza attiva pproċessata mill-ġdid jew maħduma mill-ġdid tissodisfa l-ispeċifikazzjonijiet stabbiliti skont l-Artikolu 12(1);
(b)
il-materja prima u s-solventi rkuprati jkunu adatti għall-użu maħsub tagħhom fil-proċess tal-manifattura.
3. Is-sustanzi attivi ritornati għandhom jiġu identifikati bħala tali u jitpoġġew fi kwarantina.
Artikolu 16
Ilmenti u sejħiet lura
1. Il-manifattur għandu jirreġistra u jinvestiga l-ilmenti kollha relatati mal-kwalità.
2. Il-manifattur għandu jistabbilixxi proċeduri għas-sejħa lura ta' sustanzi attivi mis-suq.
3. F'każ li s-sustanza attiva msejħa lura toħloq riskju serju għas-saħħa pubblika, il-manifattur għandu jinforma mingħajr dewmien lill-awtoritajiet kompetenti.
Artikolu 17
Manifattura b'kuntratt
1. Operazzjoni tal-manifattura jew operazzjoni marbuta magħha li trid titwettaq f'isem il-manifattur tas-sustanza attiva minn parti oħra (“il-manifattur b'kuntratt”) għandha tkun is-suġġett ta' kuntratt bil-miktub.
Il-kuntratt għandu jiddefinixxi b'mod ċar ir-responsabbiltajiet tal-manifattur b'kuntratt fir-rigward tal-prassi tajba ta' manifattura.
2. Il-manifattur tas-sustanza attiva għandu jikkontrolla li l-operazzjonijiet imwettqa minn manifattur b'kuntratt jikkonformaw mal-prassi tajba ta' manifattura.
3. Operazzjoni tal-manifattura jew operazzjoni marbuta magħha li tkun ġiet iddelegata lil manifattur b'kuntratt ma għandhiex tiġi subkuntrattata lil parti terza mingħajr il-kunsens bil-miktub tal-manifattur tas-sustanza attiva.
Artikolu 18
Imballaġġ mill-ġdid
Fejn is-sustanza attiva tiġi ppakkjata mill-ġdid minn manifattur f'kontenitur li jvarja mill-kontenitur oriġinali fir-rigward tal-volum tiegħu, jew il-materjal li jkun magħmul minnu, jew l-opaċità tiegħu għad-dawl, huwa għandu jwettaq studji tal-istabbiltà fuq is-sustanza attiva u jassenja data ta' skadenza jew tal-ittestjar mill-ġdid għaliha fuq il-bażi ta' dawk l-istudji.
Artikolu 19
Dħul fis-seħħ
Dan ir-Regolament jidħol fis-seħħ fl-għoxrin jum wara dak tal-pubblikazzjoni tiegħu f'Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea.
Huwa għandu japplika mill-25 ta' Mejju 2015.
Dan ir-Regolament jorbot fl-intier tiegħu u japplika direttament fl-Istati Membri kollha.
Magħmul fi Brussell, it-28 ta' Mejju 2014.