РЕГЛАМЕНТ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ (ЕС) № 520/2012 НА КОМИСИЯТА
от 19 юни 2012 година
относно извършването на дейностите в областта на фармакологичната бдителност, предвидени в Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета и в Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата (1), и по-специално член 87а от него,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (2), и по-специално член 108 от нея,
като има предвид, че:
(1)
Регламент (ЕС) № 1235/2010 на Европейския парламент и на Съвета от 15 декември 2010 г. за изменение по отношение на фармакологичната бдителност за лекарствените продукти за хуманна употреба на Регламент (ЕО) № 726/2004 за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата, и на Регламент (ЕО) № 1394/2007 относно лекарствените продукти за модерна терапия (3) укрепи и рационализира мониторинга на безопасността на лекарствата, въведени на пазара в Съюза. Подобни разпоредби бяха въведени в Директива 2001/83/ЕО с Директива 2010/84/ЕС на Европейския парламент и на Съвета от 15 декември 2010 г. за изменение по отношение на фармакологичната бдителност на Директива 2001/83/ЕО за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (4).
(2)
Дейностите по фармакологична бдителност обхващат управлението на лекарствените продукти за хуманна употреба през целия им жизнен цикъл по отношение на безопасността.
(3)
Регламент (ЕС) № 1235/2010 и Директива 2010/84/ЕС въведоха понятието „основна документация на системата за фармакологична бдителност“. За правилното отразяване на системата за фармакологична бдителност, използвана от титуляря на разрешение за търговия, основната документация на системата за фармакологична бдителност следва да съдържа ключова информация и документи, обхващащи всички аспекти на дейностите по фармакологична бдителност, в това число информация за задачите, възложени за изпълнение на трети страни. Тя следва да допринася за адекватното планиране и провеждане на одити от страна на титуляря на разрешение за търговия и за контрола на дейностите в областта на фармакологичната бдителност от страна на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност. Същевременно тя следва да осигури възможност за проверка от страна на националните компетентни органи на спазването на изискванията по отношение на всички аспекти на системата.
(4)
Информацията, съдържаща се в основната документация на системата за фармакологична бдителност, следва да бъде организирана по такъв начин, че да отразява всички направени изменения и да бъде леснодостъпна и постоянно на разположение за целите на проверките, осъществявани от националните компетентни органи.
(5)
Системите за качество следва да съставляват неделима част от системата за фармакологична бдителност. Минималните изисквания по отношение на системата за качество при осъществяване на дейности в областта на фармакологичната бдителност следва да гарантират въвеждането от страна на титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Европейската агенция по лекарствата (наричана по-долу „Агенцията“) на адекватна и ефикасна система за качество, която осигурява ефикасен контрол върху спазването на изискванията и акуратно водене на нужната документация за всички предприети мерки. Те също така следва да гарантират, че титулярите на разрешение за търговия, националните компетентни органи и Агенцията разполагат с достатъчен на брой компетентен и подходящо квалифициран и обучен персонал.
(6)
Придържането към добре дефинирана система за качество следва да гарантира, че всички дейности по фармакологична бдителност се провеждат по начин, който до голяма степен осигурява постигането на желаните резултати или целите във връзка с качеството при изпълнението на задачите в областта на фармакологичната бдителност.
(7)
Като част от своята система за качество националните компетентни органи и Агенцията следва да определят звена за контакт за улесняване на взаимодействието между националните компетентни органи, Агенцията, Комисията, титулярите на разрешения за търговия и лицата, които предоставят информация относно рисковете от лекарствените продукти в съответствие с член 101, параграф 1, втора алинея от Директива 2001/83/ЕО.
(8)
Ако титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията използват показатели за ефективност за осъществяване на постоянен контрол на правилното протичане на дейностите по фармакологична бдителност, тези показатели следва да бъдат документирани.
(9)
Дейностите в областта на фармакологичната бдителност все повече се опират на периодичния мониторинг на големи бази данни, като базата данни Eudravigilance. Докато базата данни Eudravigilance се очаква да бъде основен източник на информация, свързана с фармакологичната бдителност, следва да се има предвид и информацията, свързана с фармакологичната бдителност, постъпваща от други източници.
(10)
Титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията следва да подлагат на непрекъснат мониторинг данните в базата данни Eudravigilance с цел да се определи дали са се появили нови рискове, или е настъпила промяна в съществуващите рискове, както и дали тези рискове имат някакво въздействие по отношение на баланса риск-полза на лекарствения продукт. Те следва да проверяват и потвърждават, ако това е целесъобразно, сигналите въз основа на проучване на доклади за безопасност относно отделни случаи, обобщени данни от системи или изследвания за активно наблюдение, публикации или други източници на данни. Поради това е необходимо да се въведат общи изисквания във връзка с установяването на сигнали, да се изясни разпределението на мониторинговите функции между титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията, да се изясни по какъв начин се проверяват и потвърждават сигналите - когато е целесъобразно, и да се уточни процесът на управление на сигналите.
(11)
Като общо правило установяването на сигнали следва да става по призната методология. Методиката може обаче да варира в зависимост от вида лекарствен продукт, който трябва да обхване.
(12)
Използването на международно признати терминология, формат и стандарти следва да улесни оперативната съвместимост на системите, използвани за извършване на дейностите по фармакологична бдителност, и позволява да се избегне дублирането на дейности по кодирането на една и съща информация. То следва също така да даде възможност за улеснен обмен на информация между регулаторните органи в международен план.
(13)
С цел да бъде опростено докладването за подозирани нежелани реакции титулярят на разрешение за търговия и държавите членки следва да докладват за тези реакции само в базата данни Eudravigilance. Базата данни Eudravigilance следва да разполага с техническа възможност за незабавно препращане на докладите относно подозирани нежелани реакции, получени от титуляри на разрешения за търговия, до държавите членки, на чиято територия е възникнала реакцията. Поради това е необходимо да се въведе общ електронен формат за предаване от титулярите на разрешения за търговия и държавите членки на доклади за подозирани нежелани реакции до базата данни Eudravigilance.
(14)
Периодичните актуализирани доклади за безопасност са важен инструмент за проследяване на развитието на профила на безопасност на даден лекарствен продукт след пускането му на пазара на Съюза, включително за цялостна (пре)оценка на баланса риск-полза. За улесняване на обработката и оценката им следва да бъдат установени общи изисквания във връзка с техния формат и съдържание.
(15)
За всички нови заявления за разрешение за търговия се изискват планове за управление на риска. Те съдържат подробно описание на системата за управление на риска, използвана от титуляря на разрешение за търговия. За да се улесни изготвянето на планове за управление на риска и тяхната оценка от компетентните органи, следва да бъдат установени общи изисквания за формата и съдържанието.
(16)
Когато компетентните органи имат съмнения по отношение на безопасната употреба на лекарствен продукт, те следва да имат възможност да налагат на титулярите на разрешения за търговия задължението да извършват проучвания за безопасност след получаване на разрешението. Титулярят на разрешение за търговия следва да представи проект на протокол, преди тези проучвания да бъдат извършени. Освен това титулярят на разрешение за търговия следва да представи в подходящ момент резюме на проучването и окончателен доклад за проучването. Би било целесъобразно да се предвиди протоколът, резюмето и окончателният доклад за проучването да се придържат към общ формат с цел улесняване на одобрението и надзора над тези проучвания от страна на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност или компетентните органи в случай на проучвания, за които се предвижда да бъдат проведени само в една държава членка, изискала да бъде проведено такова проучване в съответствие с член 22а от Директива 2001/83/ЕО.
(17)
Настоящият регламент следва да се прилага, без да се засягат разпоредбите на Директива 95/46/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 24 октомври 1995 г. за защита на физическите лица при обработването на лични данни и за свободното движение на тези данни (5) и Регламент (ЕО) № 45/2001 на Европейския парламент и на Съвета от 18 декември 2000 г. относно защитата на лицата по отношение на обработката на лични данни от институции и органи на Общността и за свободното движение на такива данни (6). Основното право на защита на личните данни следва да бъде напълно и ефективно гарантирано при всички дейности по фармакологична бдителност. Целта за опазване на общественото здраве е от значим обществен интерес и следователно обработването на лични данни следва да бъде оправдано, ако обработката на подлежащи на идентификация лични данни се прави единствено когато това е необходимо и само когато участващите в процеса извършват оценка на тази необходимост на всеки етап от процеса на фармакологична бдителност. Националните компетентни органи и титулярите на разрешения за търговия могат да си служат, когато това е целесъобразно, с псевдоними, с които да заместват подлежащи на идентификация лични данни.
(18)
Мерките, предвидени в настоящия регламент, са в съответствие със становището на Постоянния комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
ГЛАВА I
Основна документация на системата за фармакологична бдителност
Член 1
Структура на основната документация на системата за фармакологична бдителност
1. Информацията в основната документация на системата за фармакологична бдителност е достоверна и отразява действащата система за фармакологична бдителност.
2. Титулярят на разрешение за търговия може, ако това е подходящо, да използва отделни системи за фармакологична бдителност за различни категории лекарствени продукти. Всяка една такава система се описва в отделна основна документация на системата за фармакологична бдителност.
Всички лекарствени продукти, за които титулярят на разрешение за търговия е получил разрешение за търговия в съответствие с Директива 2001/83/ЕО или Регламент (ЕО) № 726/2004, са обхванати от основна документация на системата за фармакологична бдителност.
Член 2
Съдържание на основната документация на системата за фармакологична бдителност
Основната документация на системата за фармакологична бдителност съдържа най-малко всички елементи, посочени по-долу:
1)
Следната информация за квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност:
а)
описание на отговорностите, от което да става видно, че квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, разполага с достатъчно правомощия в рамките на системата за фармакологична бдителност, за да насърчава, поддържа и подобрява изпълнението на задачите и отговорностите, свързани с фармакологичната бдителност;
б)
кратка автобиография на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, включително доказателство за регистрация в базата данни Eudravigilance;
в)
координати за връзка с квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност;
г)
подробна информация за приложимата процедура в отсъствие на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност;
д)
описание на отговорностите на лицето за контакт по въпросите на фармакологичната бдителност, когато такова лице е назначено на национално равнище в съответствие с член 104, параграф 4 от Директива 2001/83/ЕО, включително координати за връзка с това лице.
2)
Описание на организационната структура на титуляря на разрешение за търговия, включително списък на обекта(обектите), където се извършват следните дейности по фармакологична бдителност: събиране на доклади за безопасност относно отделни случаи, оценяване, въвеждане в базата данни за безопасност, изготвяне на периодични актуализирани доклади за безопасност, установяване и анализ на сигнали, управление на плана за управление на риска, управление на проучванията преди и след получаване на разрешението и управление на свързаните с безопасността промени в условията на разрешение за търговия.
3)
Описание на мястото, където се намират, и функциите на компютризираните системи и базите данни, използвани за получаване, сверяване, регистриране и докладване на информация за безопасността, заедно с оценка на пригодността им за тази цел и описание на оперативната отговорност за тях.
4)
Описание на обработката на данни и на тяхното регистриране, както и на процеса при всяка от следните дейности по фармакологична бдителност:
а)
непрекъснатия мониторинг на баланса риск-полза на лекарствения(те) продукт(и), резултата от този мониторинг и процеса на вземане на решение за предприемане на подходящи мерки;
б)
механизъм на действие на системата(ите) за управление на риска и на мониторинга на резултата от мерките за свеждане до минимум на риска;
в)
събиране, оценяване и докладване на доклади за безопасност относно отделни случаи;
г)
изготвяне и предаване на периодични актуализирани доклади за безопасност;
д)
процедури за съобщаване на здравните специалисти и широката общественост на опасения във връзка с безопасността и промени в данните за безвредността, съдържащи се в обобщението на характеристиките на продукта и листовката с упътванията.
5)
Описание на системата за качество при извършване на дейностите по фармакологична бдителност, включващо всички елементи, посочени по-долу:
а)
описание на управлението на човешките ресурси по член 10, съдържащо следните елементи: описание на организационната структура за изпълнение на дейностите по фармакологична бдителност, с посочване на мястото, където се намират досиетата относно квалификацията на персонала; кратко описание на концепцията за обучение, включително данни за мястото на помещаване на документацията за обучението; указания относно най-важните процеси;
б)
описание на системата за управление на записите по член 12, уточняващо мястото на помещаване на документите, използвани във връзка с дейностите по фармакологична бдителност;
в)
описание на системата за мониторинг на функционирането на системата за фармакологична бдителност и за осигуряване спазването на изискванията на член 11.
6)
Когато е приложимо, описание на дейностите и/или услугите, възложени на трети страни от титуляря на разрешение за търговия в съответствие с член 6, параграф 1.
Член 3
Съдържание на приложението към основната документация на системата за фармакологична бдителност
Основната документация на системата за фармакологична бдителност има приложение, съдържащо следните документи:
1)
списък на лекарствените продукти, попадащи в обхвата на основната документация на системата за фармакологична бдителност, включително наименованието на лекарствения продукт, международното непатентно наименование (INN) на активното вещество (активните вещества) и държавата членка (държавите членки), в която(ито) е валидно разрешението;
2)
списък на писмено регламентирани политики и процедури за целите на спазването на изискванията на член 11, параграф 1;
3)
списък на посочените в член 6, параграф 2 договори за възлагане на дейности на трети страни;
4)
списък на задачите, делегирани от квалифицираното лице за фармакологичната бдителност;
5)
списък на всички запланувани и приключили одити;
6)
ако е приложимо, списък на показателите за ефективност, на които се позовава член 9;
7)
ако е приложимо, списък на други досиета с основна документация на системата за фармакологична бдителност, които се водят от същия титуляр на разрешение за търговия;
8)
дневник, съдържащ информацията по член 5, параграф 4.
Член 4
Поддържане
1. Титулярят на разрешение за търговия поддържа актуална основната документация на системата за фармакологична бдителност и при необходимост я адаптира, за да се вземат предвид натрупаният опит, техническият и научният напредък и измененията на Директива 2001/83/ЕО и Регламент (ЕО) № 726/2004.
2. Основната документация на системата за фармакологична бдителност и нейното приложение позволяват проследяване на различните версии и указват датата, на която са били актуализирани за последен път от титуляря на разрешение за търговия.
3. Всички отклонения от процедурите за фармакологична бдителност, тяхното въздействие и управлението им се документират в основната документация на системата за фармакологична бдителност, докато не бъдат отстранени.
4. Без да се засягат изискванията, установени с Регламент (ЕО) № 1234/2008 на Комисията от 24 ноември 2008 г. относно разглеждането на промените в условията на разрешенията за търговия с лекарствени продукти за хуманна употреба и ветеринарни лекарствени продукти (7), титулярят на разрешение за търговия уведомява незабавно Агенцията за всяка промяна на мястото на помещаване на основната документация на системата за фармакологична бдителност или за промени на координатите за връзка и името на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност. Агенцията актуализира базата данни Eudravigilance, посочена в член 24, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004, а при нужда - и европейския интернет портал за лекарствата, посочен съответно в член 26, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 5
Оформление на документите, съдържащи се в основната документация на системата за фармакологична бдителност
1. Документите в основната документация на системата за фармакологична бдителност са пълни и четливи. Ако е подходящо, информацията може да бъде представена под формата на диаграми или технологични схеми. Всички документи се индексират и архивират, така че да се осигури тяхното безпогрешно и улеснено намиране във всеки един момент от периода на съхранение.
2. Информацията и документите от основната документация на системата за фармакологична бдителност могат да бъдат представени по модули в съответствие със системата, подробно описана в указанията за добри практики в областта на фармакологичната бдителност.
3. Основната документация на системата за фармакологична бдителност може да бъде съхранявана в електронен вид, при условие че информационните носители остават четливи с течение на времето и че по време на одитите и проверките на място може да бъде предоставено прегледно печатно копие.
4. Титулярят на разрешение за търговия вписва в дневника, посочен в член 3, точка 8, всяка промяна на съдържанието на основната документация на системата за фармакологична бдителност, направена през последните пет години, с изключение на информацията, посочена в член 2, точка 1, букви б)-д) и в член 3. Титулярят на разрешение за търговия отбелязва в дневника датата, лицето, отговарящо за направената промяна, а когато е уместно - и причината за промяната.
Член 6
Възлагане на трети страни
1. Титулярят на разрешение за търговия може да възлага на трети страни изпълнението на определени дейности в рамките на системата за фармакологична бдителност. Той продължава обаче да носи цялата отговорност за пълнотата и достоверността на основната документация на системата за фармакологична бдителност.
2. Титулярят на разрешение за търговия изготвя списък на съществуващите договори за подизпълнение между него и третите страни, посочени в параграф 1, като отбелязва в него съответния продукт (съответните продукти) и съответната територия (съответните територии).
Член 7
Наличност и местоположение на основната документация на системата за фармакологична бдителност
1. Основната документация на системата за фармакологична бдителност се помещава или на мястото в Съюза, където се извършват основните дейности по фармакологична бдителност на титуляря на разрешение за търговия, или на мястото в Съюза, където изпълнява функциите си квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност.
2. Титулярят на разрешение за търговия следи за това квалифицираното лице за фармакологичната бдителност да има постоянен достъп до основната документация на системата за фармакологична бдителност.
3. Основната документация на системата за фармакологична бдителност е по всяко време и непосредствено достъпна за проверка на мястото, където се съхранява.
Когато основната документация на системата за фармакологична бдителност се съхранява в електронен вид в съответствие с член 5, параграф 3, за целите на настоящия член е достатъчно съхраняваните в електронен вид данни да са непосредствено достъпни на мястото, където се съхранява основната документация на системата за фармакологична бдителност.
4. За целите на член 23, параграф 4 от Директива 2001/83/ЕО националният компетентен орган може да ограничи искането си до конкретно посочени от него части или модули от основната документация на системата за фармакологична бдителност, а титулярят на разрешение за търговия поема разходите за представяне на копие от основната документация на системата за фармакологична бдителност.
5. Националният компетентен орган и Агенцията могат да поискат от титуляря на разрешение за търговия да представя на редовни интервали копие от дневника, посочен в член 3, точка 8.
ГЛАВА II
Минимални изисквания към системите за качество, приложими при извършването на дейности по фармакологична бдителност
Раздел 1
Общи разпоредби
Член 8
Система за качество
1. Титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията въвеждат и прилагат система за качество, която е адекватна и ефикасна с оглед изпълнението на техните дейности в областта на фармакологичната бдителност.
2. Системата за качество обхваща организационната структура, отговорностите, процедурите, процесите и ресурсите, адекватното управление на ресурсите, управлението на съответствието и управлението на записите.
3. Системата за качество се основава на всички изброени по-долу дейности:
а)
планиране на качеството: изграждане на структури и планиране на интегрирани и съгласувани процеси;
б)
придържане към качеството: изпълнение на задачи и отговорности в съответствие с изискванията за качество;
в)
контрол и осигуряване на качеството: мониторинг и оценка на това доколко ефективно са въведени структурите и процесите и доколко ефективно се прилагат процесите;
г)
подобряване на качеството: коригиране и усъвършенстване на структурите и процесите, когато е необходимо.
4. Всички елементи, изисквания и разпоредби, приети по отношение на системата за качество, се документират по систематичен и прегледен начин под формата на писмени правила и процедури, като например планове за качество, наръчници за качество и записи във връзка с качеството.
5. Всички лица, участващи в процедурите и процесите на системите за качество, въведени от националните компетентни органи и Агенцията във връзка с извършването на дейностите по фармакологична бдителност, носят отговорност за изрядното функциониране на тези системи за качество и осигуряват системен подход към качеството и към прилагането и поддържането на системата за качество.
Член 9
Показатели за ефективност
1. Титулярят на разрешение за търговия, националните компетентни органи и Агенцията могат да използват показатели за ефективност за непрекъснато мониториране на изрядното протичане на дейностите по фармакологична бдителност.
2. Агенцията може да публикува списък с показатели за ефективност въз основа на препоръка на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност.
Раздел 2
Минимални изисквания към системите за качество, приложими при извършването на дейности по фармакологична бдителност от титулярите на разрешения за търговия
Член 10
Управление на човешките ресурси
1. Титулярят на разрешение за търговия разполага с компетентен, подходящо квалифициран и обучен персонал, достатъчен за извършване на дейностите по фармакологична бдителност.
За целите на първата алинея титулярят на разрешение за търговия гарантира, че квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, е придобило желаните теоретични и практически познания за извършване на дейностите по фармакологична бдителност. В случаите, когато квалифицираното лице не е преминало базово обучение по медицина в съответствие с член 24 от Директива 2005/36/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 7 септември 2005 г. относно признаването на професионалните квалификации (8), титулярят на разрешение за търговия следи за това квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, да бъде подпомагано от лице, преминало курс на обучение по медицина. Това подпомагане надлежно се документира.
2. Задълженията на ръководния персонал и на служителите с контролни функции, включително на квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, се определят в длъжностните им характеристики. Техните йерархични връзки се определят в организационна схема. Титулярят на разрешение за търговия гарантира, че квалифицираното лице, отговарящо за фармакологичната бдителност, има достатъчно правомощия, за да влияе на функционирането на системата за качество и на дейностите по фармакологична бдителност на титуляря на разрешение за търговия.
3. Всички служители, участващи в извършването на дейностите по фармакологична бдителност, преминават първоначално и последващо текущо обучение във връзка с функциите и отговорностите им. Титулярят на разрешение за търговия съхранява плановете за обучение и съответните досиета във връзка с документиране, поддържане на нужното ниво и развиване на компетенциите на персонала и ги предоставя за одит или проверка на място.
4. Титулярят на разрешение за търговия дава адекватни указания относно стъпките, които трябва да се предприемат в спешни ситуации, включително за осигуряване на непрекъснатост на дейността.
Член 11
Управление на съответствието
1. Въвеждат се специфични за системата за качество процедури и процеси с цел да се гарантират:
а)
постоянният мониторинг на данните в областта на фармакологичната бдителност, разглеждането на възможните варианти за свеждане до минимум и предотвратяване на риска и предприемането при необходимост на адекватни мерки от страна на титуляря на разрешение за търговия;
б)
научният анализ от страна на титуляря на разрешение за търговия на цялата информация относно рисковете, които носят лекарствените продукти, посочена в член 101, параграф 1, втора алинея от Директива 2001/83/ЕО;
в)
подаването на достоверни и проверими данни за сериозни и непричислявани към категорията на сериозните нежелани реакции в базата данни Eudravigilance в сроковете, определени съответно в член 107, параграф 3, първа и втора алинея от Директива 2001/83/ЕО;
г)
качеството, целостта и пълнотата на подаваната информация относно рисковете, които носят лекарствените продукти, включително процеси за избягване на дублиращи се подавания и за проверка на сигнали в съответствие с член 21, параграф 2;
д)
добре работеща комуникация на титуляря на разрешение за търговия с националните компетентни органи и Агенцията, включително комуникацията относно новопоявили се или променили се рискове, основната документация на системата за фармакологична бдителност, системите за управление на риска, мерките за свеждане до минимум на риска, периодичните актуализирани доклади за безопасност, коригиращите и предпазните действия и проучванията след получаване на разрешение;
е)
актуализирането от страна на титуляря на разрешение за търговия на информацията за продуктите с оглед на развитието на научните познания, включително оценките и препоръките с осигурен публичен достъп на европейския интернет портал за лекарствата, въз основа на непрекъснат мониторинг от страна на титуляря на разрешение за търговия на информацията, публикувана на европейския интернет портал за лекарствата;
ж)
адекватното разпространение от титуляря на разрешение за търговия на информация, имаща отношение към безопасността, сред здравните специалисти и пациентите.
2. Когато титулярят на разрешение за търговия е възложил на трети страни в качеството на подизпълнители определени свои задачи в областта на фармакологичната бдителност, отговорността, която носи за гарантиране ефективността на прилаганата система за качество по отношение на тези задачи, се запазва.
Член 12
Управление на записите и съхраняване на данните
1. Титулярите на разрешения за търговия записват цялата информация, свързана с фармакологичната бдителност, и гарантират нейното обработване и съхраняване по начин, който позволява прецизното докладване, тълкуване и проверка на тази информация.
Титулярите на разрешения за търговия въвеждат система за управление на записите на всички документи, използвани за дейностите по фармакологична бдителност, която осигурява възможност за извличането на тези документи, както и за проследяването на мерките, предприети за разследване на опасения, отнасящи се до безопасността, сроковете за тези разследвания и решенията във връзка с опасения, отнасящи се до безопасността, в т.ч. тяхната дата и процеса на вземане на решения.
Титулярите на разрешения за търговия въвеждат механизми, осигуряващи възможност за проследимост и за последващи действия по докладите за нежелани реакции.
2. Титулярите на разрешения за търговия вземат мерки елементите на информацията по член 2 да бъдат съхранявани не по-малко от пет години след официалното прекратяване от страна на титуляря на разрешение за търговия на използването на системата, описана в основната документация на системата за фармакологична бдителност.
Данните и документите във връзка с фармакологичната бдителност, отнасящи се до отделните разрешени лекарствени продукти, се съхраняват, докато трае разрешението за продукта и при всички положения най-малко 10 години след изтичане на срока на действие на разрешението за търговия. Документите обаче се съхраняват за по-дълъг период, когато правото на Съюза или националното законодателство го изисква.
Член 13
Одит
1. На редовни интервали се извършват одити на системата за качество, основани на оценка на риска, за да се гарантира съответствието на тази система на установените в членове 8, 10, 11 и 12 изисквания към системите за качество и да се определи нейната ефективност. Тези одити се извършват от лица, които не участват пряко и не носят отговорност за въпросите или процесите, предмет на одит.
2. При необходимост се предприемат коригиращи действия, включително последващ одит на установените недостатъци. Изготвя се доклад със заключенията от извършения одит за всеки одит и последващ одит. Одитният доклад се изпраща на ръководството, отговарящо по въпросите, засегнати от одита. Датите и заключенията от одитите и последващите одити се документират в съответствие с член 104, параграф 2, втора алинея от Директива 2001/83/ЕО.
Раздел 3
Минимални изисквания към системите за качество, приложими при извършването на дейности по фармакологична бдителност от националните компетентни органи и Агенцията
Член 14
Управление на човешките ресурси
1. Националните компетентни органи и Агенцията разполагат с компетентен и подходящо квалифициран и обучен персонал, достатъчен за извършване на дейностите по фармакологична бдителност.
Организационните структури и разпределението на задачите и отговорностите трябва да бъдат ясни и, доколкото е необходимо, прозрачни. Създават се звена за контакт.
2. Всички служители, участващи в извършването на дейностите по фармакологична бдителност, преминават първоначално и последващо текущо обучение. Националните компетентни органи и Агенцията съхраняват плановете за обучение и съответните досиета с оглед документиране, поддържане на нужното ниво и развиване на компетенциите на персонала и ги предоставят за одит.
3. Националните компетентни органи и Агенцията дават на своите служители съответните указания относно стъпките, които трябва да се предприемат в спешни ситуации, включително за осигуряване на непрекъснатост на дейността.
Член 15
Управление на съответствието
1. Националните компетентни органи и Агенцията въвеждат специфични процедури и процеси за постигане на всички изложени по-долу цели:
а)
да се осигури оценката на качеството, в т.ч. пълнотата, на подадените данни в областта на фармакологичната бдителност;
б)
да се осигури оценката на данните в областта на фармакологичната бдителност и тяхната обработка в сроковете, предвидени в Директива 2001/83/ЕО и Регламент (ЕО) № 726/2004;
в)
да се осигури независимост при извършване на дейностите по фармакологична бдителност;
г)
да се осигури ефикасна комуникация помежду националните компетентни органи и между националните компетентни органи и Агенцията, както и с пациентите, здравните специалисти, титулярите на разрешения за търговия и широката общественост;
д)
да се гарантира, че националните компетентни органи и Агенцията се уведомяват взаимно, както и Комисията, за намерението си да направят съобщения във връзка с безопасността на лекарствен продукт, разрешен в няколко държави членки, или на активно вещество, съдържащо се в такъв лекарствен продукт, в съответствие с член 106а от Директива 2001/83/ЕО;
е)
провеждане на проверки на място, включително проверки преди издаването на разрешения.
2. В допълнение към процедурите, посочени в параграф 1, националните компетентни органи въвеждат процедури за събиране и регистриране на всички подозирани нежелани реакции, появяващи се на тяхната територия.
3. Агенцията въвежда процедури за следене на медицинската литература в съответствие с член 27 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 16
Управление на записите и съхраняване на данните
1. Националните компетентни органи и Агенцията записват цялата информация, свързана с фармакологичната бдителност, и гарантират нейното обработване и съхраняване, така че да се осигури възможност за прецизно докладване, тълкуване и проверка на тази информация.
Те въвеждат система за управление на записите на всички документи, използвани за дейностите по фармакологична бдителност, която осигурява възможност за извличането на тези документи, както и за проследяването на мерките, предприети за разследване на опасения, отнасящи се до безопасността, сроковете за тези разследвания и решенията във връзка с опасения, отнасящи се до безопасността, в т.ч. тяхната дата и процеса на вземане на решения.
2. Националните компетентни органи и Агенцията вземат мерки важните документи, описващи тяхната система за фармакологична бдителност, да бъдат съхранявани не по-малко от пет години след официалното прекратяване на използването на системата.
Данните и документите във връзка с фармакологичната бдителност, отнасящи се до отделните разрешени лекарствени продукти, се съхраняват, докато трае разрешението за продукта и при всички положения най-малко 10 години след изтичане на срока на действие на разрешението за търговия. Документите обаче се съхраняват за по-дълъг период, ако правото на Съюза или националното законодателство го изисква.
Член 17
Одит
1. На редовни интервали и по обща методология се извършват одити на системата за качество, основани на оценка на риска, за да се гарантира съответствието на системата за качество на установените в членове 8, 14, 15 и 16 изисквания и да се осигури нейната ефективност.
2. При необходимост се предприема коригиращо действие, включително последващ одит на установените недостатъци. Одитният доклад се изпраща на ръководството, отговарящо по въпросите, засегнати от одита. Датите и резултатите от одитите и последващите одити се документират.
ГЛАВА III
Минимални изисквания по отношение на мониторинга на данни в базата данни Eudravigilance
Член 18
Общи изисквания
1. Агенцията и националните компетентни органи си сътрудничат при мониторинга на наличните данни в базата данни Eudravigilance.
2. Титулярите на разрешения за търговия извършват мониторинг на наличните данни в базата данни Eudravigilance, доколкото имат достъп до тази база данни.
3. Титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията осигуряват непрекъснат мониторинг на базата данни Eudravigilance с периодичност, пропорционална на установения риск, потенциалните рискове и необходимостта от допълнителна информация.
4. Компетентният орган на всяка държава членка носи отговорност за мониторинга на данните с произход от територията на тази държава членка.
Член 19
Идентификация на променили се и новопоявили се рискове
1. Идентификацията на новопоявили се или променили се рискове се основава на установяването и анализа на сигналите, свързани с отделен лекарствен продукт или активно вещество.
По смисъла на настоящата глава „сигнал“ е информация, постъпваща от един или повече източници, включително наблюдения и опити, която говори за нова, предполагаема причинно-следствена връзка или за нов аспект на известна връзка между въздействие и събитие или съвкупност от свързани събития, чийто ефект е нежелан или благоприятен, за която се преценява, че с достатъчно голяма вероятност би оправдала предприемането на проверка.
За целите на мониторинга на данните в базата данни Eudravigilance се вземат предвид само сигнали, свързани с нежелана реакция.
2. Установяването на сигнал се основава на мултидисциплинарен подход. Установяването на сигнал в базата данни Eudravigilance се допълва от статистически анализ, когато това е целесъобразно. След консултация с Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност Агенцията може да публикува списък на медицинските събития, които трябва да бъдат взети предвид във връзка с установяването на сигнал.
Член 20
Методология за определяне на доказателствената стойност на сигнал
1. Националните компетентни органи, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията определят доказателствената стойност на отделен сигнал при използване на структурирана и утвърдена методология, която отчита клиничното значение, количествената сила на връзката, съгласуваността на данните, връзката експозиция-реакция, биологичната достоверност, опитните резултати, възможните аналогии и естеството и качеството на данните.
2. За определяне на реда на приоритет на сигналите могат да бъдат взети предвид различни видове фактори, по-специално дали връзката или лекарственият продукт са нови; фактори, свързани със силата на връзката; фактори, свързани със сериозността на наблюдаваната реакция, и фактори, свързани с документите, подкрепящи докладите в базата данни Eudravigilance.
3. Комитетът за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност редовно извършва преглед на използваната(ите) методология(и) и публикува препоръки, ако счете това за целесъобразно.
Член 21
Процес на управление на сигналите
1. Процесът на управление на сигналите се състои от следните дейности: установяване на сигнал, проверка на сигнала, потвърждение на сигнала, анализ и определяне на реда на приоритет на сигнала, оценка на сигнала и препоръка за действия.
По смисъла на настоящия член „проверката на сигнала“ е процесът на оценяване на данните, подкрепящи открития сигнал, с цел да се установи, че наличната документация съдържа достатъчно доказателства за съществуването на нова, предполагаема причинно-следствена връзка или нов аспект на известна връзка, и по този начин обуславя необходимостта от по-задълбочен анализ на сигнала.
2. Когато титуляр на разрешение за търговия установи наличието на нов сигнал по време на мониторинга на базата данни Eudravigilance, той го проверява и незабавно уведомява Агенцията и националните компетентни органи за това.
3. В случай че бъде преценено, че е необходим задълбочен анализ на проверен сигнал, провереният сигнал трябва да бъде потвърден във възможно най-кратък срок и при всички положения не по-късно от 30 дни от получаването му, както следва:
а)
когато сигналът се отнася до продукт, разрешен в съответствие с Директива 2001/83/ЕО, той се потвърждава от компетентния орган на държава членка, на чийто пазар се предлага лекарственият продукт, или на която и да била водеща или съвместно водеща държава членка, определена в съответствие с член 22, параграф 1;
б)
когато сигналът се отнася до продукт, разрешен в съответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004, той се потвърждава от Агенцията в сътрудничество с държавите членки.
При анализа на проверения сигнал националните компетентни органи и Агенцията могат да вземат под внимание друга налична информация за лекарствения продукт.
Ако валидността на сигнала не бъде потвърдена, специално внимание следва да се отделя на непотвърдените сигнали, отнасящи се до лекарствен продукт, ако тези сигнали бъдат последвани от нови сигнали, отнасящи се до същия лекарствен продукт.
4. Без да се засягат параграфи 2 и 3, националните компетентни органи и Агенцията проверяват и потвърждават всеки сигнал, който те са установили по време на осъществявания от тях непрекъснат мониторинг на базата данни Eudravigilance.
5. Всеки потвърден сигнал се въвежда в системата за проследяване, управлявана от Агенцията, и се препраща на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност за първоначален анализ и определяне на реда на приоритет на сигналите в съответствие с член 107з, параграф 2 от Директива 2001/83/ЕО и член 28а, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
6. Агенцията незабавно уведомява съответния(те) титуляр(и) на разрешение(я) за търговия за заключенията на Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност по отношение на оценката на всеки евентуално потвърден сигнал.
Член 22
Поделяне на задачите при управление на сигнали
1. По отношение на лекарствени продукти, разрешени в съответствие с Директива 2001/83/ЕО в повече от една държава членка, и по отношение на активни вещества, съдържащи се в няколко лекарствени продукта, когато е предоставено поне едно разрешение за търговия в съответствие с Директива 2001/83/ЕО, държавите членки могат да се споразумеят в рамките на координационната група, предвидена в член 27 от Директива 2001/83/ЕО, да определят водеща държава членка, а ако е целесъобразно - и съвместно водеща държава членка. Всеки такъв избор подлежи на преразглеждане най-малко веднъж на всеки четири години.
Водещата държава членка осъществява мониторинг на базата данни Eudravigilance и проверява и потвърждава сигналите в съответствие с член 21, параграфи 3 и 4 от името на другите държави членки. Определената за съвместно водеща държава членка подпомага водещата държава членка при изпълнението на нейните задачи.
2. Когато определя водеща държава членка, а ако счете това за целесъобразно - и съвместно водеща държава членка, координационната група може да вземе предвид дали някоя държава членка не действа като референтна държава членка в съответствие с член 28, параграф 1 от Директива 2001/83/ЕО или като докладчик за целите на оценката на периодичните актуализирани доклади за безопасност в съответствие с член 107д от посочената директива.
3. Агенцията публикува на европейския интернет портал за лекарствата списък на активните вещества, по отношение на които се предвижда поделяне на задачите в съответствие с настоящия член, и имената на водещата държава членка и съвместно водещата държава членка, определени да извършват мониторинг на тези вещества в базата данни Eudravigilance.
4. Без да се засяга параграф 1, се запазва отговорността на всички държави членки за извършването на наблюдение на данните в базата данни Eudravigilance в съответствие с член 107з, параграф 1, буква в) и параграф 3 от Директива 2001/83/ЕО.
5. Що се отнася до лекарствените продукти, разрешени в съответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004, Агенцията се подпомага за целите на мониторинга на данните в базата данни Eudravigilance от докладчика, определен от Комитета за оценка на риска в областта на фармакологичната бдителност в съответствие с член 62, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 23
Помощ за установяване на сигнали
Агенцията подпомага мониторинга на базата данни Eudravigilance, като предоставя на националните компетентни органи достъп до следната информация:
а)
извлечени данни и статистически доклади, даващи възможност за преглед на всички нежелани реакции, за които е сигнализирано в базата данни Eudravigilance във връзка с активно вещество или лекарствен продукт;
б)
съобразени с конкретните случаи запитвания в помощ на оценката на доклади за безопасност относно отделни случаи и групи от случаи;
в)
целево групиране и разбивка на данните, даващи възможност за идентификация на групите пациенти с повишен риск от настъпване на нежелани реакции или с риск за по-тежка нежелана реакция;
г)
статистически методи за установяване на сигнали.
Агенцията осигурява също така подходяща подкрепа за мониторинга на базата данни Eudravigilance, осъществяван от титулярите на разрешения за търговия.
Член 24
Одиторско проследяване на установяването на сигнали
1. Националните компетентни органи и Агенцията осигуряват одитна следа за своите дейности по установяване на сигнали, провеждани в рамките на базата данни Eudravigilance, както и за съответните запитвания и резултатите от тях.
2. Одитната следа дава възможност да се проследи как са били открити сигналите и как са били оценени проверените и потвърдените сигнали.
ГЛАВА IV
Използване на терминология, формати и стандарти
Член 25
Използване на международно призната терминология
1. При класифицирането, извличането, представянето, оценката на съотношението риск-полза, електронния обмен и съобщаването на информация, отнасяща се до фармакологичната бдителност и лекарствените продукти, държавите членки, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията използват следната терминология:
а)
Медицински речник на нормативните дейности (MedDRA), разработен от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба (ICH), мултидисциплинарна тема М1;
б)
списъците със стандартни термини, публикувани от Европейската комисия по фармакопея;
в)
терминологията, използвана в стандарта ЕN ISO 11615:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за лекарствения продукт (ISO/FDIS 11615:2012);
г)
терминологията, използвана в стандарта EN ISO 11616:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана фармацевтична информация за продукта (ISO/FDIS 11616:2012);
д)
терминологията, използвана в стандарта EN ISO 11238:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за веществата (ISO/FDIS 11238:2012);
е)
терминологията, използвана в стандарта EN ISO 11239:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за лекарствени форми за доза, единици за представяне и начини на прилагане (ISO/FDIS 11239:2012);
ж)
терминологията, използвана в стандарта EN ISO 11240:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на информация за мерните единици (ISO/FDIS 11240:2012).
2. Държавите членки, националните компетентни органи или титулярите на разрешения за търговия отправят искане до Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба, Европейската комисия по фармакопея, Европейския комитет за стандартизация или Международната организация за стандартизация за добавяне на нов термин към терминологията по параграф 1, при необходимост. В подобни случаи те съответно уведомяват Агенцията за това.
3. Държавите членки, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията осъществяват мониторинг на използването на терминологията по параграф 1 било на системна основа, било чрез редовна оценка на случаен принцип.
Член 26
Използване на международно признати формати и стандарти
1. При описанието, извличането, представянето, оценката на съотношението риск-полза, електронния обмен и съобщаването на информация, отнасяща се до фармакологичната бдителност и лекарствените продукти, националните компетентни органи, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията прилагат следните формати и стандарти:
а)
Разширеното съобщение за доклади за лекарствени продукти в Eudravigilance (XEVPRM), където XEVPRM е названието на формата за предаване по електронен път на информация за всички лекарствени продукти за хуманна употреба, разрешени в Съюза, в съответствие с член 57, параграф 2, втора алинея от Регламент (ЕО) № 726/2004, във вида, в който е публикувано от Агенцията;
б)
ICH E2B(R2) „Поддържане на насоките ICH относно управление на клиничните данни за безопасност: информационни елементи за предаване на доклади за безопасност относно отделни случаи“;
в)
стандарт ICH М2 „Спецификация на съобщението за електронно предаване на доклади за безопасност относно отделни случаи“.
2. За целите на параграф 1 националните компетентни органи, титулярите на разрешения за търговия и Агенцията могат да прилагат и следните формати и стандарти:
а)
EN ISO 27953-2:2011 Информатика в здравеопазването. Доклади за отделни случаи относно безопасността (ICSRs), свързана с лекарствата. Част 2: Изисквания по отношение на фармацевтичните продукти в хуманната медицина при докладване с помощта на ICSR (ISO 27953-2:2011);
б)
EN ISO 11615:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за лекарствения продукт (ISO/FDIS 11615:2012);
в)
EN ISO 11616:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана фармацевтична информация за продукта (ISO/FDIS 11616:2012);
г)
EN ISO 11238:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за веществата (ISO/FDIS 11238:2012);
д)
EN ISO 11239:2012 Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на регулирана/установена информация за лекарствени форми за доза, единици за представяне и начини на прилагане (ISO/FDIS 11239:2012);
е)
EN ISO 11240:2012, Информатика в здравеопазването. Идентифициране на лекарствени продукти. Елементи на данните и структури за уникална идентификация и обмен на информация за мерните единици (ISO/FDIS 11240:2012).
ГЛАВА V
Предаване на доклади за подозирани нежелани реакции
Член 27
Доклади за безопасност относно отделен случай
Докладите за безопасност относно отделен случай се използват за сигнализиране в базата данни за подозирани нежелани реакции към лекарствен продукт, които настъпват при отделен пациент в даден момент.
Член 28
Съдържание на доклада за безопасност относно отделен случай
1. Държавите членки и титулярите на разрешения за търговия следят за това докладите за безопасност относно отделен случай да бъдат колкото е възможно по-пълни и предават в базата данни Eudravigilance актуализираните варианти на тези доклади по подходящ и надежден начин.
В случай на спешен доклад докладът за безопасност относно отделен случай включва като минимум подлежащ на идентифициране съобщител, подлежащ на идентифициране пациент, една подозирана нежелана реакция и съответния(те) лекарствен(и) продукт(и).
2. Държавите членки и титулярите на разрешения за търговия вписват необходимите сведения за получаване на последваща информация във връзка с докладите за безопасност относно отделен случай. Последващите действия във връзка с докладите надлежно се документират.
3. При подаването на доклади за подозирани нежелани реакции държавите членки и титулярите на разрешения за търговия предоставят цялата налична информация по всеки отделен случай, в това число:
а)
административна информация: вид на доклада, дата и уникален за цял свят идентификационен номер на случая, както и уникална идентификация на изпращача и вид на изпращача; датата, на която докладът първоначално е бил получен от източника, и датата на получаване на най-актуалната информация, като се посочва точната дата; други идентификатори на случая и техните източници, както и позовавания на допълнителни налични документи, съхранявани от изпращача на доклада за безопасност относно отделния случай, когато това е приложимо;
б)
литературни източници в съответствие с номерационната система „Vancouver style“, разработена от Международния комитет на редакторите на медицински издания (9), за нежелани реакции, за които се съобщава в световната литература, включително изчерпателно резюме на статиите на английски език;
в)
вид на проучването, наименование на проучването и номер на проучването, присвоен от спонсора, или регистрационен номер на проучването за доклади от проучвания, непопадащи в приложното поле на Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 4 април 2001 г. относно сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите членки относно прилагането на добрата клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба (10);
г)
информация за първоизточника/първоизточниците: информация, идентифицираща съобщителя, включително държава членка, в която той пребивава, и професионална квалификация;
д)
информация, идентифицираща пациента (и родителя в случай на доклад за дете и родител), включително възраст при появата на първата реакция, възрастова група, период от бременността, през който реакцията/събитието е наблюдавана/наблюдавано в зародиша, тегло, височина или пол, дата на последна менструация и/или период от бременността в момента на експозицията;
е)
медицинска история на случая и съпътстващи обстоятелства;
ж)
наименованието, така както е определено в член 1, параграф 20 от Директива 2001/83/ЕО, на лекарствения(те) продукт(и), за който(които) се подозира, че е(са) свързан(и) с настъпването на нежеланата реакция, включително взаимодействащи си лекарствени продукти или, ако наименованието не е известно, активното(ите) вещество(а) и други характеристики, които дават възможност за идентификация на лекарствения(те) продукт(и), включително име на титуляря на разрешение за търговия, номер на разрешението за търговия, държава на разрешението за търговия, фармацевтична форма и (родителски) път(ища) на въвеждане, показание(я) за употреба в конкретния случай, приемана доза, начална и крайна дата на прием, предприети действия по отношение на лекарствения(те) продукт(и), резултат от спиране и възобновяване на приема на подозираните лекарствени продукти;
з)
в случай на биологичен(и) лекарствен(и) продукт(и) - номера(та) на партидата(ите);
и)
съпътстваща употреба на лекарствени продукти, идентифицирани в съответствие с буква ж), за които не се подозира да са свързани с настъпването на нежеланата реакция, и проведена в миналото лекарствена терапия на пациента (и на родителя), ако е приложимо;
й)
информация за подозираната(ите) нежелана(и) реакция(и): дата на започване и дата на преустановяване на подозираната(ите) нежелана(и) реакция(и) или продължителност, сериозност, развитие на подозираната(ите) нежелана(и) реакция(и) към момента на последното наблюдение, интервали от време между въвеждането на подозирания лекарствен продукт и началото на нежеланата реакция, думите и/или кратките фрази, използвани от първоначалния съобщител за описание на реакцията(ите), и държава членка или трета държава, в която е настъпила подозираната нежелана реакция;
к)
резултати от изпитванията и процедурите във връзка с изследването на пациента;
л)
в случай на смърт на пациента - дата и докладвана причина за смъртта, включително причини, установени при аутопсията;
м)
описание на случая, когато е възможно, с посочване на цялата информация, отнасяща се до отделния случай, с изключение на непричисляваните към категорията на сериозните нежелани реакции;
н)
причини за отменяне или изменяне на доклад за безопасност относно отделен случай.
За целите на буква б), по искане на Агенцията, титулярят на разрешение за търговия, който е изпратил първоначалния доклад, е длъжен да предостави копие от съответната статия, като се съобразява с ограниченията, налагани от авторското право, а при поискване - и пълен превод на статията на английски език.
За целите на буква з) следва да се въведе процедура за проследяване с оглед узнаване на номера на партидата, когато той не е посочен в първоначалния доклад.
За целите на буква м) информацията се предоставя в логична последователност по хронологията на опита на пациента, включително клинично развитие, терапевтични мерки, резултати и получена последваща информация. Описанието съдържа кратко изложение и на всички релевантни констатации, направени при аутопсията или post mortem.
4. При докладване на подозирани нежелани реакции в описателни или текстови изложения на официален език на Съюза, различен от английския, заедно с оригиналния дословен текст титулярят на разрешение за търговия предоставя и тяхно резюме на английски език.
Държавите членки могат да докладват описанията на случаи на своя(ите) официален(и) език(езици). Във връзка с тези доклади при поискване от Агенцията или от други държави членки се представят писмени преводи на случаите с оглед оценката на възможни сигнали.
При докладване на подозирани нежелани реакции с произход извън Съюза се използва английски език.
Член 29
Формат на подаваната по електронен път информация за подозирани нежелани реакции
Държавите членки и титулярите на разрешения за търговия използват форматите, предвидени в член 26, и терминологията, предвидена в член 25, при подаване по електронен път на информация за подозирани нежелани реакции.
ГЛАВА VI
Планове за управление на риска
Член 30
Съдържание на плана за управление на риска
1. Въведеният от титуляря на разрешение за търговия план за управление на риска съдържа следните елементи:
а)
идентификация или характеристика на профила на безопасност на съответния(те) лекарствен(и) продукт(и);
б)
указание за това как да бъде допълнително характеризиран профилът на безопасност на съответния(те) лекарствен(и) продукт(и);
в)
документиране на мерките за предотвратяване или свеждане до минимум на рисковете, свързвани с лекарствения продукт, включително оценка на ефективността на тези мерки;
г)
документиране на задълженията във връзка с периода след получаване на разрешение, наложени като условие за разрешението за търговия.
2. Продукти, съдържащи едно и също активно вещество и принадлежащи на един и същ титуляр на разрешение за търговия, могат да бъдат включени, ако е целесъобразно, в един и същ план за управление на риска.
3. Когато в плана за управление на риска се говори за проучвания след получаване на разрешението, в него се посочва дали проучванията са започнати, управлявани или финансирани от титуляря на разрешение за търговия доброволно, или по силата на задължения, наложени от националните компетентни органи, Агенцията или Комисията. Всички задължения след получаване на разрешението се изброяват в обобщението на плана за управление на риска заедно с график.
Член 31
Обобщение на плана за управление на риска
1. Обобщението на плана за управление на риска, което подлежи на публично оповестяване в съответствие с член 106, буква в) от Директива 2001/83/ЕО и член 26, параграф 1, буква в) от Регламент (ЕО) № 726/2004, включва най-важните елементи на плана за управление на риска със специфично ударение върху дейностите за свеждане до минимум на риска, а по отношение на спецификацията, свързана с безопасността на съответния лекарствен продукт - важна информация за възможните и идентифицираните рискове, както и липсваща информация.
2. Когато планът за управление на риска се отнася до повече от един лекарствен продукт, се представя отделно обобщение на плана за управление на риска за всеки един от лекарствените продукти.
Член 32
Актуализиране на плана за управление на риска
1. Когато титулярят на разрешение за търговия актуализира един план за управление на риска, той предоставя по целесъобразност актуализирания план за управление на риска на националните компетентни органи или на Агенцията. След получаване на съгласието на националните компетентни органи или Агенцията, според случая, титулярят на разрешение за търговия може да предостави само засегнатите от актуализацията модули. При необходимост титулярят на разрешение за търговия предоставя на компетентните органи или Агенцията актуализирано обобщение на плана за управление на риска.
2. Всяко представяне на плана за управление на риска се завежда с присвояването на отделен номер на версията и отбелязване на съответната дата.
Член 33
Формат на плана за управление на риска
Планът за управление на риска се представя във формата, указан в приложение I.
ГЛАВА VII
Периодични актуализирани доклади за безопасност
Член 34
Съдържание на периодичните актуализирани доклади за безопасност
1. Периодичните актуализирани доклади за безопасност се основават на всички налични данни, като ударението се поставя върху последната информация от периода след датата на приключване на подаването на сведенията за последния периодичен актуализиран доклад за безопасност.
2. Периодичният актуализиран доклад за безопасност дава точна оценка за популацията, изложена на въздействието на лекарствения продукт, заедно с всички данни, свързани с обема на продажбите и обема на рецептите. Тази оценка на експозицията се придружава от качествен и количествен анализ на действителното използване, в който се посочва, ако това е целесъобразно, по какво действителното използване се различава от показаното използване, въз основа на всички данни, които са на разположение на титуляря на разрешение за търговия, в това число резултатите от проучвания чрез наблюдения или проучвания на използването на лекарството.
3. Периодичният актуализиран доклад за безопасност съдържа резултатите от оценките на ефективността на дейностите за свеждане до минимум на риска, които са от значение за оценката на съотношението риск-полза.
4. От титулярите на разрешения за търговия не се изисква системно да включват подробни списъци на отделните случаи, включително описания на случаи, в периодичния актуализиран доклад за безопасност. Те включват обаче описания на случаи в съответния раздел за оценка на риска на периодичния актуализиран доклад за безопасност, когато са съставна част от научния анализ на сигнал или обезпокоителни данни във връзка с безопасността в съответния раздел за оценка на риска.
5. Въз основа на оценката на кумулативните данни за безопасност и анализа на съотношението риск-полза титулярят на разрешение за търговия съставя заключения в периодичния актуализиран доклад за безопасност относно необходимостта от изменения и/или действия, включително изменения на одобреното обобщение на характеристиките на продукта(ите), във връзка с който(които) е подаден периодичният актуализиран доклад за безопасност.
6. Освен ако не е посочено друго в списъка на референтни дати на Съюза и честота на подаване, предвиден в член 107в от Директива 2001/83/ЕО или съгласуван с националните компетентни органи или Агенцията, по целесъобразност, се изготвя единен периодичен актуализиран доклад за безопасност за всички лекарствени продукти, съдържащи едно и също активно вещество и разрешени за един титуляр на разрешение за търговия. Периодичният актуализиран доклад за безопасност обхваща всички показания, пътища на въвеждане, дозови форми и схеми на дозиране, независимо дали са разрешени под различни наименования и чрез отделни процедури. Когато е уместно, данните, отнасящи се до конкретно показание, дозова форма, път на въвеждане или схема на дозиране, се представят в отделен раздел на периодичния актуализиран доклад за безопасност, като в него съответно се разглеждат и евентуалните обезпокоителни данни, свързани с безопасността.
7. Освен ако не е посочено друго в списъка на референтните дати на Съюза и честотата на подаване, предвиден в член 107в от Директива 2001/83/ЕО, ако веществото, което е предмет на периодичен актуализиран доклад за безопасност, е разрешено и като съставка на лекарствен продукт, съдържащ фиксирана комбинация, титулярят на разрешение за търговия подава отделен периодичен актуализиран доклад за безопасност за комбинацията от активни вещества, разрешена за същия титуляр на разрешение за търговия, с препратки към периодичния(те) актуализиран(и) доклад(и) за безопасност за всяко от веществата, или предоставя данните за въпросната комбинация в един от периодичните актуализирани доклади за безопасност за едно от веществата.
Член 35
Формат на периодичните актуализирани доклади за безопасност
1. Електронните периодични актуализирани доклади за безопасност се подават във формата, установен в приложение II.
2. Агенцията може да публикува образци на модулите, предвидени в приложение II.
ГЛАВА VIII
Проучвания за безопасност след получаване на разрешение
Член 36
Обхват
1. Настоящата глава се прилага по отношение на неинтервенционни проучвания за безопасност след получаване на разрешение, предприети, управлявани или финансирани от титуляр на разрешение за търговия по силата на задължения, наложени от национален компетентен орган, Агенцията или Комисията в съответствие с членове 21а и 22а от Директива 2001/83/ЕО и членове 10 и 10а от Регламент (ЕО) № 726/2004.
2. Титулярят на разрешение за търговия предава протокола за проучването, резюмето на окончателния доклад за проучването и окончателния доклад за проучването, представени в съответствие с членове 107н и 107п от Директива 2001/83/ЕО, на английски език, с изключение на проучванията, за които е предвидено да бъдат проведени само в една държава членка, изискала проучването в съответствие с член 22а от Директива 2001/83/ЕО. По отношение на последните проучвания титулярят на разрешение за търговия предоставя в превод на английски език заглавието и резюмето на протокола за проучването, както и превод на английски език на резюмето на окончателния доклад за проучването.
3. Титулярят на разрешение за търговия следи за това цялата информация за проучването да се обработва и съхранява по такъв начин, че да може да бъде прецизно отчитана, тълкувана и проверявана, като в същото време се запазва поверителният характер на записите относно участниците в проучването. Титулярят на разрешение за търговия следи за това аналитичният набор от данни и статистическите програми, използвани за генериране на данните, включени в окончателния доклад за проучването, да се съхраняват в електронен формат и да са на разположение за одит и проверки.
4. Агенцията може да публикува подходящи образци за протокола, резюмето и окончателния доклад за проучването.
Член 37
Определения
За целите на настоящата глава се прилагат следните определения:
1)
„начало на събирането на данни“ е датата, на която в данните от проучването е записана за първи път информация за участника в първото проучване, или - в случай на вторично използване на данни - датата, на която започва извличането на данни;
2)
„край на събирането на данни“ е датата, от която аналитичният набор от данни е напълно достъпен.
Член 38
Формат на проучванията за безопасност след получаване на разрешение
Протоколите, резюметата и окончателните доклади за неинтервенционни проучвания за безопасност след получаване на разрешение се представят във формата, установен в приложение III.
ГЛАВА IХ
Заключителни разпоредби
Член 39
Защита на данните
Настоящият регламент се прилага, без да се засягат задълженията на националните компетентни органи и титулярите на разрешения за търговия, свързани с обработването от тях на лични данни по реда на Директива 95/46/ЕО, нито задълженията на Агенцията, свързани с обработването от нея на лични данни по реда на Регламент (ЕО) № 45/2001.
Член 40
Преходни разпоредби
1. Задължението на титулярите на разрешения за търговия, националните компетентни органи и Агенцията за използване на терминологията, предвидена в член 25, букви в)-ж), се прилага от 1 юли 2016 г.
2. Член 26, параграф 2 се прилага от 1 юли 2016 г.
3. Задължението на титуляря на разрешение за търговия за придържане към форматите и съдържанието, предвидени в членове 29-38, се прилага от 10 януари 2013 г.
Член 41
Влизане в сила и прилагане
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след датата на публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Той се прилага от 10 юли 2012 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 19 юни 2012 година.
REGLAMENTO DE EJECUCIÓN (UE) No 520/2012 DE LA COMISIÓN
de 19 de junio de 2012
sobre la realización de las actividades de farmacovigilancia previstas en el Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo y en la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo
(Texto pertinente a efectos del EEE)
LA COMISIÓN EUROPEA,
Visto el Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea,
Visto el Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (1), y, en particular, su artículo 87, apartado 2 bis,
Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (2), y, en particular, su artículo 108,
Considerando lo siguiente:
(1)
Mediante el Reglamento (UE) no 1235/2010 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 15 de diciembre de 2010, que modifica, en lo que respecta a la farmacovigilancia de los medicamentos de uso humano, el Reglamento (CE) no 726/2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos, y el Reglamento (CE) no 1394/2007 sobre medicamentos de terapia avanzada (3), se mejoró y racionalizó la supervisión de la seguridad de los medicamentos comercializados en la Unión. La Directiva 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 15 de diciembre de 2010, introdujo disposiciones similares para modificar, en lo que respecta a la farmacovigilancia, la Directiva 2001/83/CE por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (4).
(2)
Las actividades de farmacovigilancia cubren la gestión de todo el ciclo de vida de los medicamentos de uso humano en lo relativo a la seguridad.
(3)
El Reglamento (UE) no 1235/2010 y la Directiva 2010/84/UE introdujeron el concepto de archivo maestro del sistema de farmacovigilancia. Para reflejar con exactitud el sistema de farmacovigilancia utilizado por el titular de la autorización de comercialización, el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia debe contener información y documentos clave sobre todos los aspectos de las actividades de farmacovigilancia, incluidas las tareas que se han subcontratado. Debe contribuir a la planificación y realización adecuadas de auditorías por el titular de la autorización de comercialización y a la supervisión de las actividades de farmacovigilancia por la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia, al tiempo que permite a las autoridades nacionales competentes comprobar si todos los aspectos del sistema son conformes.
(4)
La información del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia ha de guardarse de modo que refleje las modificaciones que se le han aportado, y estar a disposición y ser fácilmente accesible para su inspección por las autoridades nacionales competentes.
(5)
Los sistemas de calidad deben formar parte integrante del sistema de farmacovigilancia. Entre los requisitos mínimos del sistema de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia, debe figurar el de que los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia Europea de Medicamentos («la Agencia») establezcan un sistema de calidad adecuado y eficaz, que atribuya los recursos necesarios a las actividades de farmacovigilancia, verifique eficazmente la conformidad y documente de modo exacto y adecuado todas las medidas adoptadas. También debe garantizarse que los titulares de la autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia dispongan de suficiente personal competente y debidamente cualificado y formado.
(6)
Mediante el seguimiento de un sistema de calidad bien definido se garantiza que todas las actividades de farmacovigilancia se lleven a cabo de manera que permitan alcanzar los resultados o los objetivos de calidad deseados para el desempeño de las tareas de farmacovigilancia.
(7)
Como parte de su sistema de calidad, las autoridades nacionales competentes y la Agencia deben establecer puntos de contacto para facilitar la comunicación entre sí y con la Comisión, los titulares de autorizaciones de comercialización y las personas que notifican la información sobre los riesgos de los medicamentos de conformidad con el artículo 101, apartado 1, segundo párrafo, de la Directiva 2001/83/CE.
(8)
Si los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia recurren a indicadores de rendimiento para la supervisión del buen funcionamiento de las actividades de farmacovigilancia, dichos indicadores deben documentarse.
(9)
Las actividades de farmacovigilancia se apoyan cada vez más en el seguimiento periódico de grandes bases de datos, como Eudravigilance. Si bien Eudravigilance se considera una fuente primordial de información sobre farmacovigilancia, también deben tenerse en cuenta otras fuentes de información al respecto.
(10)
Los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia deben controlar de forma permanente los datos de Eudravigilance para determinar si existen riesgos nuevos, si se han modificado y si tienen repercusiones en la relación beneficio-riesgo del medicamento. Deben validar y confirmar las señales, según proceda, basándose en el examen de informes de seguridad de casos individuales, de los datos agregados de los sistemas o estudios de vigilancia activa y de la información procedente de publicaciones u otras fuentes de datos. Por consiguiente, es necesario establecer requisitos comunes para la detección de señales, aclarar las respectivas funciones de seguimiento de los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia, dejar claro cómo se validan y confirman las señales, según proceda, y especificar el proceso global de su gestión.
(11)
Como principio general, la detección de señales debe seguir una metodología reconocida, que puede variar en función del tipo de medicamento al que está destinada.
(12)
La utilización de terminología, formatos y normas aceptados internacionalmente en la realización de actividades de farmacovigilancia facilita la interoperabilidad de los sistemas y evita duplicar la codificación de una misma información. Asimismo, facilita el intercambio de información entre las autoridades reguladoras a escala internacional.
(13)
Para simplificar la notificación de sospechas de reacciones adversas, el titular de la autorización de comercialización y los Estados miembros deben notificarlas únicamente a la base de datos Eudravigilance. Eudravigilance debe estar equipada para transmitir de inmediato a los Estados miembros en cuyo territorio se haya producido la reacción las notificaciones de sospechas de reacciones adversas que haya recibido de los titulares de una autorización de comercialización. Por consiguiente, es necesario establecer un formato electrónico común de transmisión de informes de sospechas de reacciones adversas por los titulares de autorizaciones de comercialización y los Estados miembros a Eudravigilance.
(14)
El informe periódico actualizado en materia de seguridad es un instrumento importante para seguir la evolución del perfil de seguridad de un medicamento, después de su comercialización en la Unión, y debe contener una (re)evaluación de la relación beneficio-riesgo. Para facilitar su tramitación y evaluación, conviene establecer un formato y unos requisitos de contenido comunes.
(15)
Para todas las nuevas solicitudes de autorización de comercialización se necesitan planes de gestión de riesgos. Debe describirse detalladamente el sistema de gestión de riesgos que utiliza el titular de la autorización de comercialización. Para facilitar la elaboración de planes de gestión de riesgos y su evaluación por las autoridades competentes, conviene establecer un formato y unos requisitos de contenido comunes.
(16)
Para el caso en que las autoridades competentes tengan dudas sobre la seguridad de un medicamento, deben estar facultadas para obligar a los titulares de la autorización de comercialización a realizar estudios de seguridad posteriores a la autorización. Antes de realizar tales estudios, el titular de la autorización de comercialización debe presentar un proyecto de protocolo. Además, el titular de la autorización de comercialización debe proporcionar, en la fase adecuada, un resumen del estudio y un informe final. Conviene establecer un formato común para el protocolo, el resumen y el informe final que facilite su aprobación y supervisión por el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia o las autoridades competentes, en caso de estudios que se lleven a cabo en un solo Estado miembro que lo solicite de conformidad con el artículo 22 bis de la Directiva 2001/83/CE.
(17)
El presente Reglamento debe aplicarse sin perjuicio de la Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos (5), y del Reglamento (CE) no 45/2001 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de diciembre de 2000, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales por las instituciones y los organismos comunitarios y a la libre circulación de estos datos (6). En todas las actividades de farmacovigilancia debe garantizarse de modo pleno y efectivo el derecho fundamental a la protección de los datos personales. La salvaguardia de la salud pública es un objetivo importante de interés público, por lo que el tratamiento de datos personales identificables debe justificarse únicamente en caso necesario y si las partes implicadas evalúan esta necesidad en cada fase del proceso de farmacovigilancia. Las autoridades nacionales competentes y los titulares de una autorización de comercialización pueden utilizar seudónimos, cuando proceda, en sustitución de datos personales identificables.
(18)
Las medidas previstas en la presente Decisión se ajustan al dictamen del Comité permanente de medicamentos de uso humano.
HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:
CAPÍTULO I
Archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
Artículo 1
Estructura del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
1. La información contenida en el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia será exacta y reflejará el sistema de farmacovigilancia vigente.
2. El titular de la autorización de comercialización podrá, en su caso, utilizar diversos sistemas de farmacovigilancia para distintas categorías de medicamentos. Cada sistema estará descrito en su propio archivo maestro del sistema de farmacovigilancia.
Todos los medicamentos para los que el titular ha obtenido una autorización de comercialización de conformidad con la Directiva 2001/83/CE o con el Reglamento (CE) no 726/2004 serán objeto de un archivo maestro del sistema de farmacovigilancia.
Artículo 2
Contenido del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia contendrá, como mínimo, todos los elementos siguientes:
1)
La siguiente información relativa a la persona cualificada responsable de farmacovigilancia:
a)
descripción de las responsabilidades que demuestre que esta persona tiene la autoridad suficiente en el sistema de farmacovigilancia para promover, mantener y mejorar el cumplimiento de las tareas y responsabilidades inherentes al mismo;
b)
su currículum vítae sucinto, con prueba del registro en Eudravigilance;
c)
sus datos de contacto;
d)
detalles de cómo se procederá en su ausencia;
e)
descripción de sus responsabilidades cuando haya sido nombrada a nivel nacional de conformidad con el artículo 104, apartado 4, de la Directiva 2001/83/CE, con inclusión de sus datos de contacto.
2)
Descripción de la estructura organizativa del titular de la autorización de comercialización, con indicación de los emplazamientos en los que realiza las siguientes actividades de farmacovigilancia: recepción de informes de seguridad de casos individuales, evaluación, introducción de casos en la base de datos de seguridad, elaboración del informe periódico actualizado en materia de seguridad, detección y análisis de señales, manejo del plan de gestión de riesgos, gestión de los estudios previos y posteriores a la autorización y gestión de las modificaciones de seguridad de los términos de una autorización de comercialización.
3)
Descripción de la ubicación, la funcionalidad y la responsabilidad operativa de los sistemas informáticos y las bases de datos que se utilizan para recabar, cotejar, registrar y comunicar información de seguridad, y evaluación de su aptitud para tal fin.
4)
Descripción del tratamiento y el registro de los datos, así como del proceso utilizado para cada una de las siguientes actividades de farmacovigilancia:
a)
seguimiento continuado de la relación beneficio-riesgo del medicamento, resultado de tal seguimiento y proceso de toma de decisiones para adoptar las medidas adecuadas;
b)
operación de los sistemas de gestión de riesgos y seguimiento de los resultados de las medidas de minimización de riesgos;
c)
recogida, evaluación y comunicación de los informes de seguridad de casos individuales;
d)
elaboración y presentación del informe periódico actualizado en materia de seguridad;
e)
procedimientos para comunicar problemas de seguridad y modificaciones, en materia de seguridad, del resumen de características del producto y del prospecto a los profesionales de la salud y al público en general.
5)
Descripción del sistema de calidad para la realización de las actividades de farmacovigilancia, con todos los elementos siguientes:
a)
descripción de la gestión de los recursos humanos a la que se hace referencia en el artículo 10, con los siguientes elementos: descripción de la estructura organizativa para la ejecución de las actividades de farmacovigilancia, con indicación de la ubicación del registro de las cualificaciones del personal; resumen del sistema de formación, con indicación de la ubicación de los expedientes de formación, e instrucciones sobre procesos críticos;
b)
una descripción del sistema de gestión del registro al que hace referencia el artículo 12, con la localización de los documentos utilizados para las actividades de farmacovigilancia;
c)
descripción del sistema de supervisión del funcionamiento del sistema de farmacovigilancia y del cumplimiento de lo dispuesto en el artículo 11.
6)
Cuando proceda, descripción de las actividades o servicios que el titular de la autorización de comercialización ha subcontratado de conformidad con el artículo 6, apartado 1.
Artículo 3
Contenido del anexo del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia tendrá un anexo con los siguientes documentos:
1)
una lista de los medicamentos que contiene el archivo maestro, con indicación del nombre del medicamento, la denominación común internacional (DCI) de sus principios activos y los Estados miembros para los cuales es válida la autorización;
2)
una lista de las políticas y los procedimientos escritos para cumplir lo dispuesto en el artículo 11, apartado 1;
3)
la lista de los subcontratos a que se refiere el artículo 6, apartado 2;
4)
una lista de las funciones que la persona cualificada responsable de farmacovigilancia ha delegado;
5)
una lista de todas las auditorías previstas y realizadas;
6)
en su caso, una lista de los indicadores de rendimiento a los que se hace referencia en el artículo 9;
7)
en su caso, una lista de otros archivos maestros del sistema de farmacovigilancia del mismo titular de la autorización de comercialización;
8)
un registro que contenga la información a que se refiere el artículo 5, apartado 4.
Artículo 4
Mantenimiento
1. El titular de la autorización de comercialización mantendrá actualizado el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia y, si es preciso, lo modificará para tener en cuenta la experiencia adquirida, los progresos técnicos y científicos y las modificaciones de la Directiva 2001/83/CE y del Reglamento (CE) no 726/2004.
2. Se controlarán las versiones del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia y su anexo, y se indicará la fecha de su última revisión por el titular de la autorización de comercialización.
3. Todo desvío de los procedimientos de farmacovigilancia, su repercusión y su gestión se documentará en el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia hasta que quede resuelto.
4. Sin perjuicio de los requisitos establecidos en el Reglamento (CE) no 1234/2008 de la Comisión, de 24 de noviembre de 2008, relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios (7), el titular de la autorización de comercialización notificará inmediatamente a la Agencia cualquier cambio de ubicación del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia o de la información de contacto y el nombre de la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia. La Agencia actualizará en consecuencia la base de datos Eudravigilance a la que hace referencia el artículo 24, apartado 1, del Reglamento (CE) no 726/2004 y, en caso necesario, el portal web a que hace referencia el artículo 26, apartado 1, del Reglamento (CE) no 726/2004.
Artículo 5
Formato de los documentos del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
1. Los documentos del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia serán completos y legibles. Si procede, podrá facilitarse información en forma de gráficos o diagramas de flujo. Todos los documentos estarán indexados y archivados de modo que puedan consultarse de manera exacta y sencilla durante todo el período de conservación.
2. La información y la documentación del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia podrán presentarse en módulos, según el sistema detallado en las directrices sobre buenas prácticas en materia de farmacovigilancia.
3. El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia podrá almacenarse en formato electrónico siempre que el soporte de almacenamiento se mantenga legible a largo plazo y que pueda presentarse un ejemplar impreso claramente organizado para auditorías e inspecciones.
4. El titular de la autorización de comercialización consignará en el registro al que hace referencia el artículo 3, apartado 8, cualquier alteración del contenido del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia realizada en los últimos cinco años, excepto la información a la que se refieren el artículo 2, apartado 1, letras b) a e), y el artículo 3. El titular de la autorización de comercialización consignará en el registro la fecha, la persona responsable de la modificación y, en su caso, el motivo de la misma.
Artículo 6
Subcontratación
1. El titular de la autorización de comercialización podrá subcontratar a terceros determinadas actividades del sistema de farmacovigilancia. No obstante, conservará la plena responsabilidad de que el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia sea completo y exacto.
2. El titular de la autorización de comercialización elaborará una lista de los subcontratos que tenga con las terceras partes a las que se refiere el apartado 1, con indicación de los medicamentos y los territorios en cuestión.
Artículo 7
Disponibilidad y ubicación del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia
1. El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia estará ubicado en el lugar de la Unión en el que el titular de la autorización de comercialización realiza sus principales actividades de farmacovigilancia, o bien en el lugar de la Unión en que trabaja la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia.
2. El titular de la autorización de comercialización se cerciorará de que la persona cualificada responsable de farmacovigilancia tenga acceso permanente al archivo maestro del sistema de farmacovigilancia.
3. El archivo maestro del sistema de farmacovigilancia estará permanente e inmediatamente disponible para inspección en el lugar donde se conserva.
Cuando el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia sea electrónico, de conformidad con el artículo 5, apartado 3, a efectos del presente artículo será suficiente con que los datos almacenados en formato electrónico estén directamente disponibles en el lugar donde se conserva.
4. A efectos del artículo 23, apartado 4, de la Directiva 2001/83/CE, la autoridad nacional competente puede limitar su petición a partes específicas o módulos del archivo maestro, y el titular de la autorización de comercialización asumirá los costes de la presentación de la copia del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia.
5. La autoridad nacional competente y la Agencia podrán solicitar al titular de la autorización de comercialización que presente a intervalos regulares una copia del registro al que se refiere el artículo 3, apartado 8.
CAPÍTULO II
Requisitos mínimos de los sistemas de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia
Sección 1
Disposiciones generales
Artículo 8
Sistema de calidad
1. Los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia establecerán y utilizarán un sistema de calidad adecuado y eficaz para realizar sus actividades de farmacovigilancia.
2. El sistema de calidad incluirá la estructura organizativa, las responsabilidades, los procedimientos, los procesos y los recursos, así como la gestión apropiada de los recursos, de la conformidad y del registro.
3. El sistema de calidad se basará en todas las actividades siguientes:
a)
planificación de la calidad: creación de estructuras y planificación integrada y coherente de los procesos;
b)
cumplimiento de la calidad: ejecución de tareas y responsabilidades de conformidad con los requisitos de calidad;
c)
control y garantía de calidad: seguimiento y evaluación de la eficacia de estructuras y procesos, en su establecimiento y en su realización;
d)
mejora de la calidad: rectificación y mejora de estructuras y procesos, en caso necesario.
4. Todos los elementos, requisitos y disposiciones adoptadas para el sistema de calidad deberán documentarse de manera sistemática y ordenada en forma de políticas y procedimientos escritos, como planes, manuales y registros de calidad.
5. Todas las personas implicadas en los procedimientos y procesos de los sistemas de calidad establecidos por las autoridades nacionales competentes y la Agencia para la realización de actividades de farmacovigilancia serán responsables del buen funcionamiento de los sistemas de calidad, y garantizarán un enfoque sistemático de búsqueda de la calidad y de aplicación y mantenimiento de dichos sistemas.
Artículo 9
Indicadores de rendimiento
1. El titular de la autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia podrán recurrir a indicadores de rendimiento para la supervisión continua del buen funcionamiento de las actividades de farmacovigilancia.
2. La Agencia podrá publicar una lista de indicadores de rendimiento a partir de una recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia.
Sección 2
Requisitos mínimos de los sistemas de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia por los titulares de una autorización de comercialización
Artículo 10
Gestión de los recursos humanos
1. El titular de la autorización de comercialización dispondrá de suficiente personal competente y debidamente cualificado y formado para realizar actividades de farmacovigilancia.
A efectos del párrafo primero, el titular de la autorización de comercialización se cerciorará de que la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia ha adquirido conocimientos teóricos y prácticos adecuados para la realización de actividades de farmacovigilancia. Si la persona cualificada no tiene la formación básica de médico establecida en el artículo 24 de la Directiva 2005/36/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 7 de septiembre de 2005, relativa al reconocimiento de cualificaciones profesionales (8), el titular de la autorización se cerciorará de que la persona cualificada responsable de la farmacovigilancia esté asistida por una persona de formación médica. Dicha asistencia se documentará debidamente.
2. Estarán definidas en descripciones de puestos las tareas del personal directivo y de supervisión, incluido el personal cualificado responsable de la farmacovigilancia. Las relaciones jerárquicas se definirán en un organigrama. El titular de la autorización de comercialización velará por que la persona cualificada responsable de farmacovigilancia tenga la autoridad suficiente para influir en el rendimiento del sistema de calidad y de las actividades de farmacovigilancia del titular.
3. Todo el personal que realice actividades de farmacovigilancia recibirá formación inicial y continua sobre su función y sus responsabilidades. El titular de la autorización de comercialización guardará los planes de formación y los registros para documentar, mantener y desarrollar las competencias del personal, y los pondrá a disposición para auditoría o inspección.
4. El titular de la autorización de comercialización facilitará las debidas instrucciones sobre los procesos (incluidos los planes para la continuidad de las actividades) para hacer frente a situaciones de urgencia.
Artículo 11
Gestión del cumplimiento
1. Se establecerán procesos y procedimientos específicos para el sistema de calidad que garanticen:
a)
que el titular de la autorización de comercialización supervisa continuamente los datos de farmacovigilancia, tiene en cuenta opciones para reducir el riesgo y prevenirlo y toma las medidas apropiadas;
b)
que el titular de la autorización de comercialización evalúa científicamente toda la información sobre los riesgos de los medicamentos, tal como se contempla en el artículo 101, apartado 1, segundo párrafo, de la Directiva 2001/83/CE;
c)
que los datos exactos y verificables sobre reacciones adversas graves y no graves se introducen en Eudravigilance en los plazos establecidos en el artículo 107, apartado 3, párrafos primero y segundo, de la Directiva 2001/83/CE;
d)
la calidad, integridad y exhaustividad de la información presentada sobre los riesgos de los medicamentos, incluidos los procesos destinados a evitar duplicidades y a validar las señales de conformidad con el artículo 21, apartado 2;
e)
una comunicación eficaz del titular de la autorización de comercialización con las autoridades nacionales competentes y la Agencia, incluida la comunicación relativa a riesgos nuevos o cambios en los riesgos ya conocidos, al archivo maestro del sistema de farmacovigilancia, los sistemas de gestión de riesgos, las medidas de minimización de riesgos, el informe periódico actualizado en materia de seguridad, las acciones correctivas y preventivas, y los estudios posteriores a la autorización;
f)
que el titular de la autorización de comercialización actualiza la información sobre el medicamento según el conocimiento científico del momento, incluidas las evaluaciones y recomendaciones que se hacen públicas en el portal web de la Agencia, cuyas actualizaciones consultará permanentemente el titular de la autorización de comercialización;
g)
la comunicación apropiada de la información relevante sobre seguridad por parte del titular de la autorización de comercialización a los profesionales de la salud y a los pacientes.
2. Aunque un titular de autorización de comercialización haya subcontratado determinadas tareas de farmacovigilancia, seguirá siendo responsable de garantizar que se les aplica un sistema de calidad eficaz.
Artículo 12
Gestión y conservación de datos de registro
1. Los titulares de una autorización de comercialización registrarán toda la información sobre farmacovigilancia y velarán por que se maneje y almacene de forma que pueda comunicarse, interpretarse y verificarse adecuadamente.
Crearán un sistema de gestión del registro de todos los documentos utilizados en las actividades de farmacovigilancia, que permita recuperarlos y estudiar las medidas que se han tomado para investigar los problemas de seguridad, el calendario de las investigaciones y cómo y cuándo se tomaron las decisiones al respecto.
Los titulares de una autorización de comercialización establecerán mecanismos que permitan la trazabilidad y el seguimiento de las notificaciones de reacciones adversas.
2. Los titulares de una autorización de comercialización dispondrán que los elementos a los que se refiere el artículo 2 se conserven durante al menos cinco años después de que el titular de la autorización de comercialización haya dado formalmente por finalizado el sistema tal como figura en el archivo maestro.
Los datos de farmacovigilancia y los documentos relativos a cada medicamento autorizado se conservarán todo el tiempo en que el medicamento esté autorizado y, como mínimo, durante diez años después de la expiración de la autorización de comercialización. No obstante, la documentación se conservará durante más tiempo si así lo exige la legislación nacional o de la Unión.
Artículo 13
Auditoría
1. A intervalos regulares se llevarán a cabo auditorías, basadas en criterios de riesgo, del sistema de calidad, para verificar que se ajusta a los requisitos establecidos en los artículos 8, 10, 11 y 12, y determinar su eficacia. Realizarán las auditorías personas sin implicación directa ni responsabilidades en los asuntos o procesos auditados.
2. Cuando sea necesario se adoptarán medidas correctoras, entre las que figurará una auditoría de seguimiento de las deficiencias. Se redactará un informe de cada auditoría inicial y de cada auditoría de seguimiento efectuadas. Los informes de auditoría se remitirán a los responsables de las cuestiones auditadas. Se documentarán las fechas y los resultados de las auditorías iniciales y de las de seguimiento de conformidad con el artículo 104, apartado 2, párrafo segundo, de la Directiva 2001/83/CE.
Sección 3
Requisitos mínimos de los sistemas de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia por las autoridades nacionales competentes y la Agencia
Artículo 14
Gestión de los recursos humanos
1. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia dispondrán de suficiente personal competente y debidamente cualificado y formado para realizar actividades de farmacovigilancia.
Las estructuras organizativas y el reparto de funciones y responsabilidades serán claros y, en la medida de lo necesario, accesibles. Se crearán puntos de contacto.
2. Todo el personal que realice actividades de farmacovigilancia recibirá formación inicial y continua. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia guardarán los planes de formación y los registros para documentar, mantener y desarrollar las competencias del personal, y los pondrán a disposición para auditoría.
3. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia darán a su personal las debidas instrucciones sobre los procesos (incluidos los planes para la continuidad de las actividades) para hacer frente a situaciones de urgencia.
Artículo 15
Gestión del cumplimiento
1. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia establecerán procesos y procedimientos específicos para alcanzar los siguientes objetivos:
a)
garantizar la evaluación de la calidad de los datos de farmacovigilancia presentados, incluida su exhaustividad;
b)
garantizar que los datos de farmacovigilancia se evalúan y procesan en los plazos establecidos en la Directiva 2001/83/CE y en el Reglamento (CE) no 726/2004;
c)
garantizar la independencia en el ejercicio de las actividades de farmacovigilancia;
d)
garantizar una comunicación eficaz entre las diferentes autoridades nacionales competentes, y entre ellas y la Agencia, así como con los pacientes, los profesionales de la salud, los titulares de autorizaciones de comercialización y la población en su conjunto;
e)
garantizar que las autoridades nacionales competentes y la Agencia se notifican, y comunican a la Comisión, su intención de efectuar anuncios relativos a la seguridad de un medicamento autorizado en varios Estados miembros o de un principio activo en él contenido, de conformidad con el artículo 106 bis de la Directiva 2001/83/CE;
f)
realizar inspecciones, incluidas las previas a la autorización.
2. Además de los procedimientos a que se refiere el apartado 1, las autoridades nacionales competentes establecerán procedimientos de recogida y registro de todas las sospechas de reacciones adversas que se produzcan en su territorio.
3. La Agencia establecerá otros procedimientos de seguimiento de las publicaciones médicas, de conformidad con el artículo 27 del Reglamento (CE) no 726/2004.
Artículo 16
Gestión y conservación de datos de registro
1. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia registrarán toda la información sobre farmacovigilancia y velarán por que se maneje y almacene de forma que pueda comunicarse, interpretarse y verificarse adecuadamente.
Crearán un sistema de gestión del registro de todos los documentos utilizados en las actividades de farmacovigilancia, que permita recuperarlos y estudiar las medidas que se han tomado para investigar los problemas de seguridad, el calendario de las investigaciones y cómo y cuándo se tomaron las decisiones al respecto.
2. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia dispondrán que los documentos esenciales que describen el sistema de farmacovigilancia se conserven durante al menos cinco años después de que se haya dado formalmente por finalizado el sistema.
Los datos de farmacovigilancia y documentos relativos a cada medicamento autorizado se conservarán todo el tiempo en que el medicamento esté autorizado y, como mínimo, durante diez años después de la expiración de la autorización de comercialización. No obstante, la documentación se conservará durante más tiempo si así lo exige la legislación nacional o de la Unión.
Artículo 17
Auditoría
1. A intervalos regulares se llevarán a cabo auditorías del sistema de calidad, basadas en criterios de riesgo y según una metodología común, para verificar que el sistema de calidad se ajusta a los requisitos establecidos en los artículos 8, 14, 15, y 16, y determinar su eficacia.
2. Cuando sea necesario se adoptarán medidas correctoras, entre las que figurará una auditoría de seguimiento de las deficiencias. Los informes de auditoría se remitirán a los responsables de las cuestiones auditadas. Se documentarán las fechas y los resultados de las auditorías de calidad y de las de seguimiento.
CAPÍTULO III
Requisitos mínimos para el seguimiento de los datos de la base Eudravigilance
Artículo 18
Requisitos generales
1. La Agencia y las autoridades nacionales competentes colaborarán en el seguimiento de los datos de la base de datos Eudravigilance.
2. Los titulares de una autorización de comercialización realizarán el seguimiento de los datos de Eudravigilance en la medida en que tengan acceso a ella.
3. Los titulares de una autorización de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia realizarán un seguimiento continuo de Eudravigilance, con una frecuencia proporcional a los riesgos identificados, a los potenciales y a la necesidad de información adicional.
4. Recaerá en la autoridad competente de cada Estado miembro la responsabilidad del seguimiento de los datos originados en su propio territorio.
Artículo 19
Identificación de riesgos nuevos o de cambios en los ya conocidos
1. La identificación de riesgos nuevos o de cambios en los riesgos ya conocidos se basará en la detección y el análisis de las señales correspondientes a un medicamento o un principio activo.
A efectos del presente capítulo, una «señal» consiste en información procedente de una o varias fuentes, incluidas observaciones y experimentos, de la cual se desprende una posible nueva asociación causal (o un nuevo aspecto de una asociación ya conocida) entre una intervención y un acontecimiento o una serie de acontecimientos relacionados, ya sean adversos o beneficiosos, cuya probabilidad se considera que justifica una verificación.
A efectos del seguimiento de los datos de Eudravigilance, solo se considerarán las señales relacionadas con una reacción adversa.
2. La detección de una señal se basará en un planteamiento multidisciplinar. La detección de señales en Eudravigilance incluirá, en su caso, un análisis estadístico. Tras consultar con el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, la Agencia podrá publicar una lista de signos médicos que conviene tener en cuenta para la detección de una señal.
Artículo 20
Metodología para la determinación del valor probatorio de una señal
1. Para determinar el valor probatorio de una señal, las autoridades nacionales competentes, los titulares de una autorización de comercialización y la Agencia aplicarán una metodología reconocida que tenga en cuenta la importancia clínica, la fuerza de la asociación, la coherencia de los datos, la relación exposición-respuesta, la verosimilitud biológica, los resultados experimentales, las posibles analogías y la naturaleza y calidad de los datos.
2. Varios factores pueden tenerse en cuenta para priorizar las señales, como, por ejemplo, si la asociación o el medicamento son nuevos, la fuerza de la asociación, la gravedad de la reacción y la documentación de las comunicaciones a Eudravigilance.
3. El Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia revisará a intervalos regulares las metodologías utilizadas y, en su caso, hará recomendaciones.
Artículo 21
Proceso de gestión de las señales
1. El proceso de gestión de las señales comprenderá las siguientes actividades: detección, validación, confirmación, análisis, priorización y evaluación de la señal, y recomendaciones de actuación.
A efectos del presente artículo, la «validación de la señal» es la evaluación de los datos que sustentan la señal detectada, a fin de comprobar que la documentación disponible contiene suficientes datos de la existencia de una posible nueva asociación causal o un nuevo aspecto de una asociación ya conocida que justifiquen que se siga evaluando la señal.
2. Cuando el titular de una autorización de comercialización, al realizar el seguimiento de Eudravigilance, detecte una señal nueva, deberá validarla e informar inmediatamente de ello a la Agencia y a las autoridades nacionales competentes.
3. Cuando se considere que es necesario seguir analizando una señal validada, esta se confirmará lo antes posible y antes de transcurridos 30 días a partir de la recepción de la información, del siguiente modo:
a)
cuando la señal se refiera a un medicamento autorizado de conformidad con la Directiva 2001/83/CE, podrá confirmarla la autoridad competente del Estado miembro en el que se comercialice el medicamento, o la del Estado miembro designado como principal responsable o corresponsable con arreglo al artículo 22, apartado 1;
b)
cuando la señal se refiera a un medicamento autorizado de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, deberá confirmarla la Agencia, en colaboración con los Estados miembros.
Al analizar la señal validada, las autoridades nacionales competentes y la Agencia podrán tener en cuenta otras informaciones disponibles sobre el medicamento.
Si la validez de la señal no se confirma, se prestará una atención especial a las señales no confirmadas relativas a un medicamento, en caso de que surjan más adelante nuevas señales relacionadas con el mismo.
4. Sin perjuicio de lo dispuesto en los apartados 2 y 3, las autoridades nacionales competentes y la Agencia validarán y confirmarán cualquier señal que hayan detectado en el seguimiento continuo de Eudravigilance.
5. Toda señal confirmada se consignará en el sistema de seguimiento administrado por la Agencia y se transmitirá al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia con vistas al análisis y la priorización iniciales de las señales, de conformidad con el artículo 107 nonies, apartado 2, de la Directiva 2001/83/CE y con el artículo 28 bis, apartado 2, del Reglamento (CE) no 726/2004.
6. La Agencia comunicará inmediatamente a los titulares de autorización de comercialización de que se trate las conclusiones del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia en cuanto a la evaluación de toda señal confirmada.
Artículo 22
Distribución de la carga del trabajo de gestión de las señales
1. En el caso de los medicamentos autorizados de conformidad con la Directiva 2001/83/CE en más de un Estado miembro y de los principios activos contenidos en varios medicamentos, cuando se haya concedido al menos una autorización de comercialización de conformidad con dicha Directiva, los Estados miembros podrán acordar, en el grupo de coordinación establecido por el artículo 27 de la misma, designar a un Estado miembro principal responsable y, en su caso, uno corresponsable. Estas designaciones se revisarán como mínimo cada cuatro años.
El Estado miembro responsable efectuará el seguimiento de Eudravigilance en nombre de los demás, y validará y confirmará las señales de conformidad con el artículo 21, apartados 3 y 4. El Estado miembro designado corresponsable asistirá al Estado miembro principal en la realización de esas tareas.
2. Al designar un Estado miembro responsable y, en su caso, un corresponsable, el grupo de coordinación podrá tener en cuenta si algún Estado miembro está actuando como Estado miembro de referencia en virtud del artículo 28, apartado 1, de la Directiva 2001/83/CE, o si ha sido nombrado para realizar la evaluación del informe periódico actualizado en materia de seguridad, de conformidad con el artículo 107 sexies de dicha Directiva.
3. La Agencia publicará en su portal web una lista de principios activos sobre los que la carga de trabajo está distribuida de conformidad con el presente artículo, y el nombre del Estado miembro principal y del corresponsable designados para su seguimiento en Eudravigilance.
4. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, todos los Estados miembros seguirán siendo responsables del seguimiento de los datos de Eudravigilance, de conformidad con el artículo 107 nonies, apartado 1, letra c), y apartado 3, de la Directiva 2001/83/CE.
5. En el caso de los medicamentos autorizados de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, asistirá a la Agencia en el seguimiento de los datos de Eudravigilance el ponente nombrado por el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, de conformidad con el artículo 62, apartado 1, del Reglamento (CE) no 726/2004.
Artículo 23
Asistencia para la detección de señales
La Agencia contribuirá al seguimiento de Eudravigilance facilitando a las autoridades competentes nacionales el acceso a la siguiente información:
a)
los datos y los informes estadísticos que permitan estudiar todas las reacciones adversas comunicadas a Eudravigilance sobre un principio activo o un medicamento;
b)
las consultas personalizadas en apoyo de la evaluación de informes de seguridad de casos individuales y de series de casos;
c)
la agrupación y estratificación personalizadas de datos que permitan identificar grupos de pacientes con un mayor riesgo de aparición de reacciones adversas o con riesgo de presentar reacciones adversas más graves;
d)
los métodos estadísticos de detección de señales.
La Agencia proporcionará asimismo el apoyo necesario para el seguimiento de Eudravigilance por parte de los titulares de autorizaciones de comercialización.
Artículo 24
Registro de auditoría de la detección de señales
1. Las autoridades nacionales competentes y la Agencia conservarán un registro de auditoría de las actividades de detección de señales que hayan realizado en Eudravigilance, de las consultas pertinentes y de sus resultados.
2. El registro de auditoría deberá permitir examinar cómo se han detectado las señales y cómo se han evaluado las señales validadas y confirmadas.
CAPÍTULO IV
Uso de terminología, formatos y normas
Artículo 25
Terminología internacionalmente aceptada
1. Para la clasificación, recuperación, presentación, determinación y evaluación de la relación beneficio-riesgo, intercambio electrónico y comunicación de información sobre farmacovigilancia y sobre medicamentos, los Estados miembros, los titulares de autorizaciones de comercialización y la Agencia utilizarán la siguiente terminología:
a)
el Medical Dictionary for Regulatory Activities (Diccionario Médico para Actividades Reguladoras, MedDRA), iniciativa de la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de los medicamentos de uso humano (ICH), tema multidisciplinar M1;
b)
la lista de términos estándar de la Farmacopea Europea;
c)
la terminología de la norma EN ISO 11615:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11615:2012);
d)
la terminología de la norma EN ISO 11616:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11616:2012);
e)
la terminología de la norma EN ISO 11238:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11238:2012);
f)
la terminología de la norma EN ISO 11239:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a las formas de dosis farmacéuticas, las unidades de presentación y las vías de administración» (ISO/FDIS 11239:2012);
g)
la terminología de la norma EN ISO 11240:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reglamentaria relativa a productos médicos» (ISO/FDIS 11240:2012);
2. Los Estados miembros, las autoridades nacionales competentes o los titulares de autorizaciones de comercialización solicitarán, en caso necesario, a la Conferencia Internacional sobre Armonización de los requisitos técnicos para el registro de los medicamentos de uso humano, a la comisión de la Farmacopea Europea, al Comité Europeo de Normalización o a la Organización Internacional de Normalización la inclusión de un nuevo término a la terminología a la que hace referencia el apartado 1. Cuando así lo hagan, lo comunicarán a la Agencia.
3. Los Estados miembros, los titulares de una autorización de comercialización y la Agencia controlarán el uso de la terminología a la que se refiere el apartado 1 sistemáticamente o mediante evaluación aleatoria a intervalos regulares.
Artículo 26
Normas y formatos internacionalmente aceptados
1. Para la clasificación, recuperación, presentación, determinación y evaluación de la relación beneficio-riesgo, intercambio electrónico y comunicación de información sobre farmacovigilancia y sobre medicamentos, las autoridades nacionales competentes, los titulares de autorizaciones de comercialización y la Agencia utilizarán los siguientes formatos y normas:
a)
el Extended Eudravigilance Medicinal Product Report Message (XEVPRM), que es el formato de presentación electrónica de información, publicado por la Agencia, sobre todos los medicamentos de uso humano autorizados en la Unión, de conformidad con el artículo 57, apartado 2, párrafo segundo, del Reglamento (CE) no 726/2004;
b)
ICH E2B(R2), Maintenance of the ICH guideline on clinical safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports;
c)
norma ICH M2, Electronic Transmission of Individual Case Safety Reports Message Specification.
2. A efectos del apartado 1, las autoridades nacionales competentes, los titulares de autorizaciones de comercialización y la Agencia podrán asimismo utilizar los siguientes formatos y normas:
a)
norma ISO EN 27953-2:2011, «Informática sanitaria. Notificación de casos individuales de sospechas de reacciones adversas en farmacovigilancia. Parte 2: Requisitos para la notificación de casos individuales de sospechas de reacciones adversas con medicamentos de uso humano» (ISO 27953-2:2011);
b)
norma EN ISO 11615:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11615:2012);
c)
norma EN ISO 11616:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a medicamentos» (ISO/FDIS 11616:2012);
d)
norma EN ISO 11238:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a los principios activos» (ISO/FDIS 11238:2012);
e)
norma EN ISO 11239:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de información reguladora relativa a las formas de dosis farmacéuticas, las unidades de presentación y las vías de administración» (ISO/FDIS 11239:2012);
f)
norma EN ISO 11240:2012, «Informática sanitaria. Identificación de medicamentos. Elementos de datos y estructuras para la identificación única y el intercambio de unidades de medida» (ISO/FDIS 11240:2012).
CAPÍTULO V
Transmisión de informes sobre sospechas de reacciones adversas
Artículo 27
Informes de seguridad de casos individuales
Los informes de seguridad de casos individuales se utilizan para notificar a Eudravigilance las sospechas de reacciones adversas a un medicamento que se le hayan producido a un solo paciente en un momento determinado.
Artículo 28
Contenido de los informes de seguridad de casos individuales
1. Los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización velarán por que los informes de seguridad de casos individuales sean lo más completos posible, y transmitirán sus actualizaciones a Eudravigilance de manera exacta y fiable.
En caso de notificación inmediata, el informe de seguridad de caso individual tendrá, como mínimo, un declarante identificable, un paciente identificable, una presunta reacción adversa y un medicamento bajo sospecha.
2. Los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización registrarán los detalles necesarios para obtener información de seguimiento de los informes de seguridad de casos individuales. Los informes de seguimiento estarán debidamente documentados.
3. Al notificar sospechas de reacciones adversas, los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización proporcionarán toda la información disponible sobre cada caso, en particular:
a)
información administrativa: tipo de informe, fecha y número mundial único de identificación de caso, e identificación única del remitente y tipo de remitente; se indicarán las fechas exactas de la primera recepción del informe procedente de la fuente y la de recepción de la información más reciente; en su caso, otros identificadores del caso y sus fuentes, así como, en su caso, las referencias de los demás documentos de que disponga el remitente del informe de seguridad del caso;
b)
referencias bibliográficas siguiendo las «normas de Vancouver» del Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (9) para la notificación de reacciones adversas a escala mundial, con un amplio resumen en inglés del artículo;
c)
tipo de estudio, nombre del mismo y número de estudio del promotor o número de registro de los informes de estudios no cubiertos por la legislación de la UE sobre ensayos clínicos, a saber, la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (10);
d)
información sobre las fuentes principales: datos de identificación del notificador, con su Estado miembro de residencia y sus cualificaciones profesionales;
e)
datos de identificación del paciente (y de la madre, en caso de notificación materno-infantil); edad al producirse la primera reacción, grupo de edad, edad gestacional (si la reacción se produjo en el feto), peso, talla, sexo, última menstruación o edad gestacional en el momento de la exposición;
f)
antecedentes personales pertinentes y procesos concomitantes;
g)
denominación, según se define en el artículo 1, apartado 20, de la Directiva 2001/83/CE, del medicamento sospechoso de causar la reacción adversa, con indicación de interacciones con otros medicamentos; si no se conoce la denominación, el principio activo y demás características que permitan su identificación, como: nombre del titular, número o país de la autorización de comercialización, forma farmacéutica y vía de administración (principal), indicaciones de uso en el caso concreto, dosis administrada, fechas en que comenzó y finalizó la administración, medidas adoptadas con el medicamento, efectos de su retirada y de la reexposición al mismo;
h)
en el caso de medicamentos biológicos, el número de lote;
i)
medicamentos administrados simultáneamente, identificados como se indica en g), y de los que no se sospecha que estén relacionados con la reacción adversa, y antecedentes de tratamiento farmacológico del paciente (y de la madre), si procede;
j)
información sobre la presunta reacción adversa: fechas en que comenzó y terminó la presunta reacción adversa o duración, gravedad y desenlace de la misma en la última observación, tiempo transcurrido entre la administración del medicamento sospechoso y el comienzo de las reacciones adversas, palabras o frases utilizadas por el notificador para describirlas, y Estado miembro o tercer país en que se presentó la presunta reacción adversa;
k)
resultados de las pruebas y estudios pertinentes realizados al paciente;
l)
si fallece el paciente, fecha y causa de defunción, incluidas las causas determinadas en la autopsia;
m)
exposición del caso, indicando si es posible toda la información pertinente al respecto, excepto cuando se trate de reacciones adversas que no sean graves;
n)
motivos de anulación o modificación de un informe de seguridad de caso individual.
A efectos de la letra b), a petición de la Agencia, el titular de la autorización de comercialización que transmitió el informe inicial presentará, teniendo en cuenta las restricciones derivadas del derecho de propiedad intelectual, una copia del correspondiente artículo y su traducción íntegra al inglés.
A efectos de la letra h), se establecerá un procedimiento para obtener el número de lote, si no está indicado en el informe inicial.
A efectos de la letra m), la información se presentará en una secuencia temporal lógica, que siga la cronología del paciente: curso clínico, medidas terapéuticas, resultado y demás información obtenida; en esta exposición se resumirá asimismo toda conclusión pertinente a la que se llegue en la autopsia o post mórtem.
4. Cuando las sospechas de reacciones adversas se notifiquen mediante exposiciones de tipo descriptivo y textual en una lengua oficial de la UE distinta del inglés, el titular de la autorización de comercialización presentará el texto original íntegro y un resumen en inglés.
Los Estados miembros podrán comunicar la información en su lengua o lenguas oficiales, junto con su traducción cuando así lo soliciten la Agencia u otros Estados miembros al objeto de evaluar posibles señales.
La notificación de sospechas de reacciones adversas desde países exteriores a la UE se hará en inglés.
Artículo 29
Formato de transmisión electrónica de sospechas de reacciones adversas
Los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización utilizarán los formatos indicados en el artículo 26 y la terminología mencionada en el artículo 25 para la transmisión electrónica de sospechas de reacciones adversas.
CAPÍTULO VI
Planes de gestión de riesgos
Artículo 30
Contenido del plan de gestión de riesgos
1. El plan de gestión de riesgos establecido por el titular de la autorización de comercialización contendrá los siguientes elementos:
a)
la identificación o descripción del perfil de seguridad del medicamento de que se trate;
b)
la indicación de cómo precisar dicho perfil de seguridad;
c)
la documentación de las medidas para prevenir o reducir los riesgos asociados con el medicamento, incluyendo la evaluación de la efectividad de dichas intervenciones;
d)
la documentación de las obligaciones posteriores a la autorización impuestas como condición para la autorización de comercialización.
2. Los medicamentos del mismo titular de autorización de comercialización y que contienen el mismo principio activo podrán englobarse, si procede, en un único plan de gestión de riesgos.
3. Cuando en un plan de gestión de riesgos se haga una referencia a estudios posteriores a la autorización, se indicará si el titular de la autorización de comercialización comenzó, gestionó o financió dichos estudios de forma voluntaria o en virtud de obligaciones impuestas por las autoridades nacionales competentes, la Agencia o la Comisión. En el resumen del plan de gestión de riesgos figurarán todas las obligaciones posteriores a la autorización y su calendario.
Artículo 31
Resumen del plan de gestión de riesgos
1. El resumen del plan de gestión de riesgos que se hará público, de conformidad con el artículo 106, letra c), de la Directiva 2001/83/CE y con el artículo 26, apartado 1, letra c), del Reglamento (CE) no 726/2004, contendrá elementos clave del plan de gestión de riesgos y prestará especial atención a las actividades de minimización de riesgos y, por lo que respecta a la especificación de seguridad del medicamento, información relevante sobre riesgos identificados y potenciales e información que falte.
2. Cuando un plan de gestión de riesgos se refiera a más de un medicamento, se presentará un resumen del plan de gestión de riesgos para cada medicamento.
Artículo 32
Actualización del plan de gestión de riesgos
1. Cuando el titular de una autorización de comercialización actualice un plan de gestión de riesgos, lo presentará a las autoridades nacionales competentes o a la Agencia, según proceda. Una vez obtenido su acuerdo, dicha presentación podrá limitarse a los módulos afectados por la actualización. En caso necesario, el titular de la autorización de comercialización presentará a las autoridades competentes o a la Agencia un resumen actualizado del plan de gestión de riesgos.
2. Cada presentación del plan de gestión de riesgos llevará el número de la versión y la fecha.
Artículo 33
Formato del plan de gestión de riesgos
El plan de gestión de riesgos se presentará en el formato establecido en el anexo I.
CAPÍTULO VII
Informe periódico actualizado en materia de seguridad
Artículo 34
Contenido del informe periódico actualizado en materia de seguridad
1. El informe periódico actualizado en materia de seguridad se basará en todos los datos disponibles, y se centrará en la nueva información que haya surgido después de la fecha límite de recepción de datos del anterior informe periódico actualizado en materia de seguridad.
2. El informe periódico actualizado en materia de seguridad proporcionará una estimación concreta de la población expuesta al medicamento, de todos los datos relativos al volumen de ventas y del volumen de prescripciones. Esta estimación de la exposición se acompañará de un análisis cualitativo y cuantitativo de la utilización real y de cómo puede diferir de la calculada, basado en todos los datos de que disponga el titular de la autorización de comercialización, como, por ejemplo, los resultados de estudios observacionales o de utilización del medicamento.
3. Contendrá también los resultados de la evaluación de la efectividad de las actividades de minimización de riesgos relevantes para evaluar la relación beneficio-riesgo.
4. Los titulares de autorizaciones de comercialización no estarán obligados a incluir sistemáticamente en el informe periódico actualizado un listado detallado de casos individuales ni sus descripciones, si bien estas descripciones se incorporarán a la correspondiente sección de evaluación del riesgo del informe periódico actualizado en materia de seguridad cuando formen parte del análisis científico de una señal o de un problema de seguridad.
5. Sobre la base de la evaluación de los datos de seguridad acumulados y del análisis de la relación beneficio-riesgo, el titular de la autorización de comercialización concluirá su informe periódico actualizado en materia de seguridad con consideraciones sobre la necesidad de aportar modificaciones o de tomar medidas, indicando las implicaciones que ello pueda tener sobre la ficha técnica del medicamento objeto de dicho informe periódico actualizado.
6. Salvo que se disponga lo contrario en la lista de referencia de la Unión en cuanto a fechas y frecuencia de presentación a la que se refiere el artículo 107 quater de la Directiva 2001/83/CE, o se haya acordado otra forma de presentación con las autoridades nacionales competentes o con la Agencia, según proceda, se elaborará un único informe periódico actualizado en materia de seguridad para todos los medicamentos del mismo titular de autorización de comercialización que contengan el mismo principio activo. En dicho informe figurarán todas las indicaciones, vías de administración, formas farmacéuticas y pautas posológicas, aunque los medicamentos hayan sido autorizados con distintos nombres y mediante procedimientos diferentes. En su caso, los datos relativos a una determinada indicación, forma farmacéutica, vía de administración o pauta posológica se presentarán en una sección aparte del informe periódico actualizado en materia de seguridad, y se abordará cualquier duda relativa a su seguridad.
7. Salvo que se disponga lo contrario en la lista de referencia de la Unión en cuanto a fechas y frecuencia de presentación a la que se refiere el artículo 107 quater de la Directiva 2001/83/CE, si el principio activo objeto del informe periódico actualizado en materia de seguridad es un componente de un medicamento en combinación fija, el titular de la autorización de comercialización podrá bien presentar un informe periódico actualizado específico para la combinación de principios activos que se le ha autorizado, con las correspondientes remisiones al informe periódico actualizado en materia de seguridad de cada principio activo, o bien dar la información de la combinación en el informe periódico actualizado de uno de los principios activos.
Artículo 35
Formato del informe periódico actualizado en materia de seguridad
1. El informe periódico actualizado en materia de seguridad, en formato electrónico, se presentará en el formato establecido en el anexo II.
2. La Agencia podrá publicar modelos de los módulos establecidos en el anexo II.
CAPÍTULO VIII
Estudios de seguridad posteriores a la autorización
Artículo 36
Ámbito de aplicación
1. El presente capítulo se aplica a los estudios observacionales de seguridad posteriores a la autorización que el titular de una autorización de comercialización haya comenzado, gestionado o financiado en virtud de obligaciones impuestas por las autoridades nacionales competentes, por la Agencia o por la Comisión, de conformidad con los artículos 21 bis y 22 bis de la Directiva 2001/83/CE y con los artículos 10 y 10 bis del Reglamento (CE) no 726/2004.
2. El titular de la autorización de comercialización presentará en inglés el protocolo, el resumen del informe final y el propio informe final del estudio, de conformidad con los artículos 107 quindecies y 107 septdecies de la Directiva 2001/83/CE, excepto en el caso de los estudios que deban efectuarse en un solo Estado miembro que requiera la realización del estudio con arreglo al artículo 22 bis de la Directiva 2001/83/CE. En el caso de estos últimos, el titular de la autorización de comercialización presentará una traducción al inglés del título y del resumen del protocolo, como también del resumen del informe final del estudio.
3. El titular de la autorización de comercialización velará por que toda la información del estudio se maneje y almacene de forma que pueda ser comunicada, interpretada y comprobada con exactitud, al tiempo que se protege la confidencialidad de las historias clínicas de los pacientes del estudio. Conservará en formato electrónico los datos analíticos y los programas estadísticos utilizados para generar los datos incluidos en el informe final del estudio, y los pondrá a disposición para auditoría o inspección.
4. La Agencia podrá publicar modelos de protocolo, resumen e informe final del estudio.
Artículo 37
Definiciones
A efectos del presente capítulo, se aplicarán las siguientes definiciones:
1)
se entiende por «inicio de la recogida de datos» la fecha en la que se comienza a registrar información sobre el primer paciente del estudio en el conjunto de datos o, en caso de utilización de una fuente secundaria de datos, la fecha en que comienza la extracción de los mismos;
2)
se entiende por «final de la recogida de datos» la fecha en que se dispone plenamente del primer conjunto de datos analíticos.
Artículo 38
Formato de los estudios de seguridad posteriores a la autorización
Los protocolos, resúmenes e informes finales de los estudios de seguridad observacionales posteriores a la autorización se presentarán en el formato establecido en el anexo III.
CAPÍTULO IX
Disposiciones finales
Artículo 39
Protección de datos
El presente Reglamento se aplicará sin perjuicio de las obligaciones de las autoridades nacionales competentes y de los titulares de una autorización de comercialización en materia de tratamiento de los datos personales, de conformidad con la Directiva 95/46/CE, ni de las obligaciones de la Agencia relativas al tratamiento de los datos personales, de conformidad con el Reglamento (CE) no 45/2001.
Artículo 40
Disposiciones transitorias
1. La obligación que tienen los titulares de autorizaciones de comercialización, las autoridades nacionales competentes y la Agencia de utilizar la terminología mencionada en el artículo 25, letras c) a g), será de aplicación a partir del 1 de julio de 2016.
2. El artículo 26, apartado 2, será de aplicación a partir del 1 de julio de 2016.
3. La obligación que tienen los titulares de autorizaciones de comercialización de ajustarse al formato y al contenido establecido en los artículos 29 a 38 será de aplicación a partir del 10 de enero de 2013.
Artículo 41
Entrada en vigor y aplicación
El presente Reglamento entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Será aplicable a partir del 10 de julio de 2012.
El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.
Hecho en Bruselas, el 19 de junio de 2012.