ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
REGLAMENTO DELEGADO (UE) No 1252/2014 DE LA COMISIÓN
de 28 de mayo de 2014
por el que se completa la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo en lo que se refiere a principios y directrices de prácticas correctas de fabricación de principios activos para medicamentos de uso humano
(Texto pertinente a efectos del EEE)
LA COMISIÓN EUROPEA,
Visto el Tratado de Funcionamiento de la Unión Europea,
Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (1), y, en particular, su artículo 47, párrafo tercero,
Considerando lo siguiente:
(1)
Todos los principios activos fabricados en la Unión, incluso los destinados a la exportación, deben fabricarse de acuerdo con los principios y directrices de prácticas correctas de fabricación que figuran actualmente en las directrices técnicas publicadas por la Comisión. Es necesario establecer los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de principios activos en un acto jurídicamente vinculante.
(2)
Con el fin de promover la utilización de normas armonizadas a nivel mundial, conviene que los principios y las directrices de prácticas correctas de fabricación de principios activos que se establezcan correspondan a los de la Conferencia internacional sobre armonización de los requisitos técnicos para el registro de los productos farmacéuticos de uso humano.
(3)
Estos principios y directrices deben establecerse para todos los temas, las operaciones y los procesos clave para determinar la calidad de los principios activos: gestión de la calidad, personal, instalaciones y equipo, documentación, producción, controles de calidad del proceso, envasado, etiquetado, controles de laboratorio, devoluciones, reclamaciones y retiradas, subcontratación y reenvasado. A fin de garantizar el cumplimiento de estos principios y directrices, debe exigirse que los fabricantes de principios activos establezcan y apliquen un sistema eficaz de gestión de la calidad de los mismos.
(4)
Un personal con higiene deficiente, ropa inadecuada o que practique actividades que puedan contaminar la zona de fabricación puede poner en peligro la calidad del principio activo. Esto debe evitarse fomentando hábitos de saneamiento y de salud adaptados a las operaciones de fabricación. Estas prácticas deben estar previstas en el sistema de gestión de la calidad establecido por el fabricante.
(5)
Es necesario asimismo minimizar la posible contaminación y la contaminación cruzada, mediante instalaciones, procesos productivos y recipientes adaptados específicamente a la calidad del principio activo, así como mediante controles apropiados de la contaminación.
(6)
Reviste especial importancia evitar la contaminación cruzada al fabricar principios activos nocivos para la salud humana. La contaminación de otros productos con principios activos muy sensibilizantes puede representar una grave amenaza para la salud pública, ya que la exposición a ellos suele provocar hipersensibilidad y reacciones alérgicas. Por eso, la fabricación de estos principios activos solo debe autorizarse en zonas de producción separadas. Tales zonas pueden también ser necesarias para fabricar principios activos potencialmente nocivos para la salud humana por su dosis, infectividad o toxicidad. El fabricante debe evaluar sus riesgos para la salud humana y si necesita zonas de producción separadas.
(7)
Para facilitar el rastreo, la identificación y la solución de posibles problemas de calidad, así como para verificar si se cumplen las buenas prácticas de fabricación, el fabricante debe mantener registros escritos detallados de todos los procesos de fabricación de principios activos y de las desviaciones de los mismos.
(8)
Al objeto de garantizar que los medicamentos tengan el nivel adecuado de calidad, inocuidad y eficacia, y para proteger la salud pública, los fabricantes de un principio activo deben comunicar inmediatamente cualquier cambio que pueda afectar a su calidad a los fabricantes de medicamentos que lo incorporan.
(9)
Se necesitan procedimientos adecuados para registrar e investigar quejas sobre la calidad y retirar productos para responder con rapidez a problemas de calidad y eliminar del mercado los principios activos que incumplan las normas de calidad o representen una amenaza grave para la salud pública.
(10)
Si el fabricante del principio activo subcontrata una parte de la fabricación, es importante que precise por escrito las responsabilidades de la otra parte en cuanto al cumplimiento de las prácticas correctas de fabricación y de las medidas de calidad.
(11)
También hay que aplicar buenas prácticas de fabricación al reenvasado y el reetiquetado, de modo que los principios activos no se etiqueten indebidamente ni se contaminen en el proceso.
HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:
Artículo 1
Ámbito
El presente Reglamento establece principios y directrices de prácticas correctas de fabricación de principios activos para medicamentos de uso humano, incluidos los destinados a la exportación.
Artículo 2
Definiciones
A efectos del presente Reglamento se entenderá por:
1) «fabricación»: cualquier operación total o parcial de recepción de materiales, producción, envasado, reenvasado, etiquetado, reetiquetado, control de la calidad o liberación de principios activos, y los controles conexos;
2) «material de partida de un principio activo»: toda sustancia a partir de la cual se fabrica o extrae un principio activo;
3) «producto intermedio»: toda sustancia intermedia obtenida en la fabricación de un principio activo y destinada a su ulterior transformación;
4) «materia prima»: cualquier sustancia, reactivo o disolvente destinado a ser utilizado en la fabricación de un principio activo y a partir del cual no se fabrica ni extrae directamente el principio activo.
Artículo 3
Gestión de la calidad
1. El fabricante de un principio activo («el fabricante») establecerá, documentará y aplicará un sistema eficaz de gestión de la calidad de sus operaciones de fabricación del mismo («el proceso de fabricación»). El sistema incorporará la participación activa del personal de gestión y de fabricación.
El sistema garantizará que los principios activos cumplan las especificaciones de calidad y pureza establecidas a tenor del artículo 12, apartado 1.
El sistema dispondrá de gestión de riesgos en materia de calidad.
2. El fabricante designará una unidad de calidad, independiente de la unidad de fabricación, responsable de la garantía y del control de calidad.
3. El fabricante realizará periódicamente auditorías internas y seguimiento de los resultados.
Artículo 4
Personal
1. El fabricante dispondrá de personal suficiente con las cualificaciones necesarias, adquiridas mediante educación, formación o experiencia, para llevar a cabo y supervisar la fabricación de los principios activos.
2. El personal desplegará prácticas adecuadas de saneamiento y de higiene en la zona de fabricación. No tendrán acceso a la zona de fabricación las personas que:
a)
padezcan una enfermedad contagiosa, tengan heridas abiertas u otras enfermedades de la piel que puedan perjudicar la calidad y la pureza del principio activo;
b)
lleven ropa sucia, que no proteja el principio activo de una posible contaminación procedente del personal, o que no proteja al personal de la exposición a principios activos potencialmente nocivos para la salud;
c)
al ir a entrar a la zona de fabricación, estén realizando actividades que puedan contaminar el principio activo o comprometer de otra manera su calidad.
Artículo 5
Edificios e instalaciones
1. Los edificios e instalaciones de fabricación de principios activos se situarán, diseñarán y construirán en función de las operaciones previstas y de modo que se facilite su limpieza y mantenimiento, teniendo en cuenta el tipo y la fase de fabricación en que se utilicen.
Las instalaciones y el flujo por ellas de material y de personal se diseñarán de manera que las diferentes sustancias y materiales se mantengan separados y no se contaminen entre sí.
2. Los edificios estarán limpios y serán objeto de mantenimiento y reparaciones correctos.
3. Las sustancias muy sensibilizantes se fabricarán en zonas de producción separadas.
En sus operaciones, el fabricante evaluará la necesidad de tales zonas para fabricar principios activos potencialmente nocivos para la salud humana por su dosis, infectividad o toxicidad. Evaluará sus riesgos para la salud humana teniendo en cuenta dichos factores y los procedimientos existentes para minimizar el riesgo. La evaluación se documentará por escrito.
Cuando de la evaluación se desprenda un riesgo para la salud, el principio activo se fabricará en zonas de producción separadas.
Artículo 6
Equipos
1. Los equipos utilizados para fabricar principios activos tendrán el diseño, la dimensión y la ubicación adecuados para su uso previsto, limpieza, mantenimiento y, en su caso, saneamiento.
Estarán construidos y se utilizarán de modo que las superficies que entran en contacto con materias primas, material de partida de un principio activo, productos intermedios o principios activos no alteren la calidad de los mismos por no cumplir ya con las especificaciones establecidas a tenor del artículo 12, apartado 1.
2. El fabricante elaborará procedimientos escritos para la limpieza de los equipos y la subsiguiente verificación de su idoneidad para su uso en el proceso de fabricación.
3. Los equipos de control, pesaje, medición, supervisión y ensayo esenciales para garantizar la calidad del principio activo se calibrarán siguiendo procedimientos escritos y una programación establecida.
Artículo 7
Documentación y registro
1. El fabricante establecerá y mantendrá un sistema de documentación y procedimientos escritos del proceso de fabricación.
Todos los documentos relativos al proceso de fabricación se elaborarán, revisarán, aprobarán y distribuirán según procedimientos escritos.
El fabricante mantendrá registro, como mínimo, de los siguientes elementos del proceso de fabricación:
1)
limpieza y utilización del material;
2)
origen de las materias primas, del material de partida de los principios activos y de los productos intermedios;
3)
control de las materias primas, del material de partida de los principios activos y de los productos intermedios;
4)
uso de las materias primas, del material de partida de los principios activos y de los productos intermedios;
5)
etiquetado de los principios activos y del material de envasado;
6)
instrucciones marco para la fabricación;
7)
fabricación y control de los lotes;
8)
controles de laboratorio.
Se controlará la emisión, revisión, sustitución y retirada de documentos relativos al proceso de fabricación y se mantendrá un registro de su revisión, sustitución y retirada.
2. Todas las actividades relacionadas con la calidad que se lleven a cabo durante el proceso de fabricación quedarán registradas en el momento de su realización. Se documentará y explicará toda desviación de los procedimientos escritos mencionados en el artículo 7, apartado 1. Se investigarán las desviaciones que afecten a la calidad del principio activo o le impidan cumplir las especificaciones del artículo 12, apartado 1, y la investigación y sus conclusiones quedarán documentadas.
3. El fabricante conservará un registro de todas las operaciones de fabricación y control durante al menos un año después de la fecha de caducidad del lote. Cuando un principio activo tenga asignadas fechas para su nueva evaluación, el fabricante conservará el registro durante al menos tres años después de comercializada la totalidad del lote.
Artículo 8
Gestión del material
1. Para garantizar la calidad del material entrante, el fabricante dispondrá de procedimientos escritos relativos a:
1)
recepción;
2)
identificación;
3)
cuarentena;
4)
almacenamiento;
5)
manipulación;
6)
muestreo;
7)
ensayos;
8)
aprobación;
9)
rechazo.
2. El fabricante dispondrá de un sistema para evaluar a los proveedores de materias primas fundamentales.
Artículo 9
Control de la fabricación y del proceso
1. Las operaciones de fabricación se controlarán para monitorizar y ajustar el proceso de producción o para comprobar si el principio activo cumple las especificaciones de calidad y pureza del artículo 12, apartado 1. Las operaciones de fabricación esenciales para garantizar que el principio activo cumple los requisitos de calidad del artículo 12, apartado 1, se llevarán a cabo bajo supervisión visual de personal cualificado o se someterán a un control análogo.
2. El pesaje y la medición de las materias primas y del material de partida de un principio activo serán exactos y se llevarán a cabo de manera que no afecte a su idoneidad para el uso.
3. Las operaciones de fabricación, incluidas las realizadas después de la purificación del producto intermedio o del principio activo, se realizarán de forma que se evite que las materias primas, el material de partida de un principio activo, los productos intermedios o los principios activos queden contaminados por otros materiales.
Artículo 10
Envasado y etiquetado
1. Los recipientes deberán proteger adecuadamente el principio activo frente al deterioro y la contaminación, desde el envasado hasta su utilización para la fabricación de medicamentos.
2. Se controlarán el almacenamiento, la impresión y la utilización de etiquetas en el envase de los principios activos. Las etiquetas contendrán la información necesaria para garantizar la calidad del principio activo.
Artículo 11
Comercialización
Un principio activo solo se comercializará tras haber recibido a tal efecto el visto bueno de la unidad de calidad.
Artículo 12
Controles de laboratorio
1. El fabricante de un principio activo establecerá especificaciones de calidad y pureza del mismo y de las materias primas, el material de partida de principios activos y los productos intermedios utilizados en el proceso.
2. Se realizarán ensayos de laboratorio para verificar si se cumplen las especificaciones a que hace referencia el apartado 1.
El fabricante emitirá certificados de análisis para cada lote de principio activo, a petición de:
a)
las autoridades competentes de un Estado miembro;
b)
los fabricantes de principios activos suministrados directa o indirectamente a efectos de transformación, envasado, reenvasado, etiquetado o reetiquetado ulteriores del principio activo;
c)
los distribuidores e intermediarios de principios activos;
d)
los fabricantes de medicamentos suministrados directa o indirectamente con el principio activo.
3. El fabricante controlará la estabilidad del principio activa mediante estudios de estabilidad. La fecha de caducidad de un principio activo o las fechas para su nueva evaluación se asignarán en función de los datos procedentes de los estudios de estabilidad. Se conservarán muestras debidamente identificadas del principio activo según un plan de muestreo establecido en función de la vida útil del principio activo.
Artículo 13
Validación
El fabricante establecerá y aplicará una política de validación de estos procesos y procedimientos, esenciales para asegurar que el principio activo cumple las especificaciones de calidad y pureza establecidas de conformidad con el artículo 12, apartado 1.
Artículo 14
Control de los cambios
1. Antes de efectuar cambios, el fabricante evaluará las repercusiones que pueda tener en la calidad del principio activo cualquier cambio del proceso de fabricación que pueda afectar a la producción y el control del principio activo.
2. No se realizarán cambios del proceso de fabricación que reduzcan la calidad del principio activo.
3. El fabricante de un principio activo notificará sin demora a los fabricantes de medicamentos a quienes se lo suministra cualquier cambio del proceso de fabricación que pueda afectar a la calidad del mismo.
Artículo 15
Rechazo y devolución
1. Los lotes de principios activos y de productos intermedios que no se ajusten a las especificaciones establecidas de conformidad con el artículo 12, apartado 1, serán rechazados, etiquetados como tales y puestos en cuarentena.
2. El fabricante que reprocesa o modifica lotes de principio activo rechazados por no ajustarse a las especificaciones, o recupera materias primas y disolventes para reutilizarlos en el proceso de fabricación, cumplirá los procedimientos establecidos a tenor del artículo 7, apartado 1, y realizará los controles adecuados para garantizar que:
a)
el principio activo reprocesado o modificado cumple las especificaciones de calidad establecidas de conformidad con el artículo 12, apartado 1;
b)
las materias primas y los disolventes recuperados son adecuados para su uso previsto en el proceso de fabricación.
3. Los principios activos devueltos se identificarán como tales y se pondrán en cuarentena.
Artículo 16
Reclamaciones y retiradas
1. El fabricante registrará e investigará todas las reclamaciones relacionadas con la calidad.
2. El fabricante establecerá procedimientos para retirar principios activos del mercado.
3. Cuando retire principios activos que representen una grave amenaza para la salud pública, el fabricante informará de ello sin demora a las autoridades competentes.
Artículo 17
Subcontratación
1. Será objeto de un contrato escrito toda operación de fabricación o relacionada con ella que vaya a realizar en nombre del fabricante del principio activo un tercero («el subcontratista»).
El contrato precisará con claridad las responsabilidades del subcontratista en cuanto a las buenas prácticas de fabricación.
2. El fabricante del principio activo deberá controlar que las operaciones que realiza el subcontratista cumplen las prácticas correctas de fabricación.
3. Una operación de fabricación o relacionada con ella que se haya encomendado a un subcontratista no podrá ser, a su vez, nuevamente subcontratada sin el consentimiento escrito del fabricante del principio activo.
Artículo 18
Reenvasado
Cuando un fabricante reenvase el principio activo en un recipiente distinto del original en volumen, material o grado de opacidad, estudiará la estabilidad de la sustancia activa y le asignará una fecha de caducidad o fechas para su nueva evaluación en función de esos estudios.
Artículo 19
Entrada en vigor
El presente Reglamento entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.
Será aplicable a partir del 25 de mayo de 2015.
El presente Reglamento será obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.
Hecho en Bruselas, el 28 de mayo de 2014.