ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 1252/2014 НА КОМИСИЯТА
от 28 май 2014 година
за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 47, трета алинея от нея,
като има предвид, че:
(1)
Всички активни вещества, произведени в Съюза, включително активните вещества, предназначени за износ, следва да се произвеждат в съответствие с принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества, определени в публикуваните от Комисията технически насоки относно производството на активни вещества. Съществува необходимост принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества да се определят в правно обвързващ акт.
(2)
С цел да се насърчи използването на хармонизирани стандарти на световно равнище следва да бъдат определени принципи и насоки за добра производствена практика за активни вещества в съответствие с насоките за активни вещества, установени от Международната конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.
(3)
Принципите и насоките за добра производствена практика следва да бъдат определени по отношение на всички въпроси, операции и процеси, които имат основно значение за определяне на качеството на активните вещества, например управление на качеството, персонал, помещения и оборудване, документация, управление на материалите, производство, контрол на качеството на производствения процес, опаковане, етикетиране, мерки за лабораторен контрол, връщане, оплаквания и изземване, възлагане на производители по договори и преопаковане. С цел да се гарантира спазването на тези принципи и насоки от страна на производителите на активни вещества следва да се изиска създаването и въвеждането на ефикасна система за управление на качеството на тези вещества.
(4)
Персоналът, който работи в нехигиенични условия, облечен е с неподходящо облекло или извършва потенциално замърсяващи дейности в производствената зона, може да влоши качеството на активното вещество. Това следва да се предотврати чрез прилагането на подходящи за производствените операции хигиенни и здравни навици. Тези практики следва да бъдат предвидени в системата за управление на качеството, установена от производителя на активното вещество.
(5)
За да се гарантира необходимото качество на активното вещество, е необходимо потенциалното замърсяване и кръстосаното замърсяване да бъдат сведени до минимум, като се изисква да се използват специално предвидени за тази цел съоръжения, производствени процеси и контейнери, както и подходящи мерки за контрол на замърсяването.
(6)
При производството на вредни за човешкото здраве активни вещества е особено важно да се предотврати кръстосаното замърсяване. Замърсяването на други продукти със силно сенсибилизиращи активни вещества би могло да представлява сериозна заплаха за общественото здраве, тъй като излагането на въздействието на тези вещества много често води до развитие на свръхчувствителност и алергични реакции. По тази причина производството на такива активни вещества следва да бъде разрешено единствено в отделни производствени зони. За производството на активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер, може да бъде необходимо използването на отделни производствени зони. За тези вещества производителят следва да извърши оценка на рисковете за човешкото здраве и на необходимостта от отделни производствени зони.
(7)
За да улесни проследяването, идентифицирането и решаването на възможни проблеми с качеството, както и за да провери съответствието с добрата производствена практика, производителят следва да води подробна писмена документация за всички извършвани процеси, които са свързани с производството на активни вещества, включително за отклоненията от тези процеси.
(8)
За да гарантират, че лекарствените продукти отговарят на съответните стандарти за качество, безопасност и ефикасност, и за да осигурят защита на общественото здраве, производителите на дадено активно вещество следва незабавно да съобщават на производителите на лекарствени продукти, използващи това активно вещество, за всички промени, които могат да повлияят на неговото качество.
(9)
Трябва да съществуват подходящи процедури за регистриране и проверка на оплаквания, свързани с качеството, както и за изземване на продукти, за да може бързо да се преодоляват опасения, свързани с качеството, и да се премахват от пазара активни вещества, които не отговарят на стандартите за качество или представляват сериозна заплаха за общественото здраве.
(10)
Когато производителят на активното вещество поверява част от производството на друга страна, е важно отговорностите на тази друга страна за спазването на добрите производствени практики и мерките за качество да бъдат изяснени в писмен вид.
(11)
Добрите производствени практики трябва да се прилагат в процеса на преопаковане и преетикетиране, за да се избегне неправилното етикетиране или замърсяването на активните вещества в този процес,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
Обхват
В настоящия регламент се установяват принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба, включително за активни вещества, предназначени за износ.
Член 2
Определения
За целите на настоящия регламент се прилагат следните определения:
1)
„производство“ означава цялостна или частична операция с цел получаване на материали, продукти, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството или пускане в продажба на активно вещество и свързаните с това мерки за контрол;
2)
„изходен материал на активно вещество“ означава всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество;
3)
„междинен продукт на активното вещество“ означава вещество, получено по време на производството на активно вещество и предназначено за допълнително обработване;
4)
„суровина“ означава вещество, реагент или разтворител, предназначени за употреба при производството на активно вещество и от които активното вещество не се произвежда или извлича пряко.
Член 3
Управление на качеството
1. Производителите на активни вещества („производителят“) създават, документират и прилагат ефикасна система за управление на качеството на тези вещества по време на извършваните от тях производствени операции („производствения процес“). Системата предвижда активно участие на управленския и производствения персонал.
Системата гарантира, че активните вещества отговарят на спецификациите за тяхното качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Системата включва управление на риска при качеството.
2. Производителят назначава звено по качеството, което е независимо от производственото звено и отговаря за осигуряването и контрола на качеството.
3. Производителят извършва редовни вътрешни одити и последващи действия по направените констатации.
Член 4
Персонал
1. Производителят осигурява достатъчен на брой персонал с необходимата квалификация, придобита чрез образование, обучение или опит, който да осъществява и контролира производството на активни вещества.
2. Персоналът поддържа добри санитарни и хигиенни условия в производствената зона. Членовете на персонала не получават достъп до производствената зона, ако:
а)
страдат от инфекциозно заболяване или имат открити лезии или други дерматологични състояния по открита повърхност на тялото, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството и чистотата на активното вещество;
б)
носят облекло, което е видимо замърсено, не защитава активното вещество от потенциално замърсяване от персонала или не предпазва персонала от излагане на активни вещества, които са потенциално вредни за човешкото здраве;
в)
към момента на влизане в производствената зона извършват дейности, които биха могли да замърсят или да влошат по друг начин качеството на активното вещество.
Член 5
Сгради и съоръжения
1. Сградите и съоръженията, които се използват за производството на активни вещества, са разположени, проектирани и изградени така, че да са подходящи за планираните операции и да улесняват почистването и поддръжката, като се имат предвид типът и етапът на производството, за който се използват.
Съоръженията и движението на материалите и на персонала в тях са планирани по начин, чрез който се гарантира, че различните вещества и материали се държат отделно и не се замърсяват помежду си.
2. Сградите се обслужват и ремонтират правилно и се поддържат чисти.
3. Силно сенсибилизиращите активни вещества се произвеждат в отделни производствени зони.
При извършването на производствени операции производителят преценява необходимостта от отделни производствени зони за други активни вещества, които могат да бъдат вредни за човешкото здраве поради тяхната активност или заразен или токсичен характер. Преценката включва оценка на риска за човешкото здраве от съответните активни вещества, като се вземат предвид тяхната активност, токсичност, инфекциозност и съществуващите процедури за минимизиране на риска. Преценката се документира в писмен вид.
Когато преценката показва риск от увреждане на човешкото здраве, активното вещество се произвежда в отделни производствени зони.
Член 6
Оборудване
1. Оборудването, използвано при производството на активни вещества, се проектира, оразмерява и разполага по подходящ начин в зависимост от предвидената употреба, почистване, поддръжка и когато е целесъобразно - санитарна обработка.
Конструкцията на оборудването и работата с него не трябва да позволяват повърхностите, които влизат в контакт със суровините, изходните материали на активните вещества, междинните продукти на активните вещества или самите активни вещества, да променят тяхното качество до такава степен, че да не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
2. Производителят изготвя писмени процедури за почистването на оборудването и последващата проверка на неговата годност за употреба в производствения процес.
3. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, наблюдение и изпитване, което има основно значение за осигуряване на качеството на активното вещество, се калибрира в съответствие с писмените процедури и по утвърден график.
Член 7
Документация и записи
1. Производителят изготвя и поддържа система за документиране и писмени процедури, обхващащи производствения процес.
Всички документи, свързани с производствения процес, се изготвят, преглеждат, одобряват и разпространяват в съответствие с писмените процедури.
Производителят поддържа архив най-малко за следните елементи, свързани с производствения процес:
1)
почистване и използване на оборудването;
2)
произход на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
3)
мерки за контрол на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
4)
използване на суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество;
5)
етикетиране на активните вещества и опаковъчните материали;
6)
основни производствени инструкции;
7)
производство и контрол на партидите;
8)
лабораторен контрол.
Издаването, преразглеждането, замяната и оттеглянето на документи, свързани с производствения процес, подлежат на контрол, като се поддържат записи за тяхното преразглеждане, замяна и оттегляне.
2. Всички свързани с качеството дейности, извършвани по време на производствения процес, се документират в момента на изпълнението им. Всяко отклонение от писмените процедури, посочени в член 7, параграф 1, се документира и мотивира. При отклонения, които засягат качеството на активното вещество или заради които активното вещество не отговаря на спецификациите, посочени в член 12, параграф 1, се прави съответна проверка, а резултатите и заключенията от проверката се документират.
3. След извършването на производствените операции и операциите по контрол производителят съхранява всички записи за тях най-малко в продължение на една година след изтичане на срока на годност на партидата. За активно вещество, за което са определени дати на повторно изпитване, производителят съхранява записите най-малко три години след като цялата партидата е пусната на пазара.
Член 8
Управление на материалите
1. Производителят разполага с писмени процедури, които имат за цел да се осигури качеството на входящите материали и обхващат следните елементи:
1)
получаване;
2)
идентифициране;
3)
карантина;
4)
складиране;
5)
боравене;
6)
вземане на проби;
7)
изпитване;
8)
одобрение;
9)
отхвърляне.
2. Производителят разполага със система за оценяване на доставчиците на материалите от основно значение.
Член 9
Производство и контрол по време на производството
1. Производствените операции подлежат на мерки за контрол, чрез които се наблюдава и коригира производственият процес или се удостоверява, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота в съответствие с член 12, параграф 1. Производствените операции, които са от решаващо значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество, посочени в член 12, параграф 1, се извършват под визуалния надзор на квалифициран персонал или се подлагат на еквивалентен контрол.
2. Претеглянето и измерването на суровините и изходните материали на активното вещество са точни и се извършват по начин, който не оказва влияние върху тяхната годност за употреба.
3. Производствените операции, включително всяка операция след пречистването на междинните продукти на активното вещество или на самото активно вещество, се извършват по начин, при който суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, както и самите активни вещества не могат да бъдат замърсени от други материали.
Член 10
Опаковане и етикетиране
1. Контейнерите осигуряват достатъчна защита срещу влошаване на качеството или замърсяване на активното вещество от момента на опаковане на активното вещество до момента на неговото използване в производството на лекарствени продукти.
2. Складирането, отпечатването и използването на етикетите върху опаковките на активните вещества подлежат на контрол. Етикетите съдържат необходимата информация, която потвърждава качеството на активното вещество.
Член 11
Пускане на пазара
Активно вещество се пуска на пазара едва след като звеното по качеството разреши да бъде пуснато в продажба.
Член 12
Лабораторен контрол
1. Производителят изготвя спецификации за качеството и чистотата на произвежданите от него активни вещества, както и за суровините, изходните материали и междинните продукти на активното вещество, използвани в този процес.
2. Провеждат се лабораторни изпитвания, за да се провери съответствието със спецификациите, посочени в параграф 1.
Производителят издава сертификати за анализ за всяка партида активно вещество по искане на:
а)
компетентните органи на държава членка;
б)
производителите на активни вещества, на които активното вещество се доставя пряко или непряко за по-нататъшна преработка, опаковане, преопаковане, етикетиране или преетикетиране на активното вещество;
в)
дистрибуторите и посредниците на активните вещества;
г)
производителите на лекарствени продукти, на които активното вещество се доставя пряко или непряко.
3. Производителят следи за стабилността на активното вещество чрез проучвания на стабилността. Датите на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване на активните вещества се определят въз основа на оценка на данните, получени от проучванията на стабилността. Идентифицираните по надлежния начин проби на активното вещество се съхраняват в съответствие с плана за вземане на проби, установен въз основа на срока на годност на активното вещество.
Член 13
Валидиране
Производителят създава и прилага политика за валидиране на процесите и процедурите, които са от основно значение, за да се гарантира, че активното вещество отговаря на спецификациите за качество и чистота, установени в съответствие с член 12, параграф 1.
Член 14
Контрол на промените
1. Преди да извърши промени в производствения процес, които могат да повлияят на производството и контрола на активното вещество, производителят извършва оценка на потенциалното им въздействие върху качеството на активното вещество.
2. Промени в производствения процес, които имат отрицателно въздействие върху качеството на активното вещество, не се извършват.
3. Производителят на активно вещество незабавно уведомява производителите на лекарствени продукти, които снабдява с активното вещество, за всички промени в производствения процес, които могат да повлияят на качеството на активното вещество.
Член 15
Отхвърляне и връщане
1. Партидите с активни вещества и междинни продукти на активни вещества, които не отговарят на спецификациите, установени в съответствие с член 12, параграф 1, се отхвърлят, обозначават се като такива и се поставят под карантина.
2. Производител, който повторно обработва или преработва отхвърлени партиди от активното вещество, които не отговарят на спецификациите, или възстановява суровини и разтворители за повторна употреба в производствения процес, спазва процедурите, установени в съответствие с член 7, параграф 1, и извършва подходящи мерки за контрол, за да гарантира, че:
а)
повторно обработеното или преработеното активно вещество отговаря на изискванията за качество, установени в съответствие с член 12, параграф 1;
б)
възстановените суровини и разтворители са подходящи за употребата, за която са предвидени в производствения процес.
3. Върнатите активни вещества се обозначават като такива и се поставят под карантина.
Член 16
Оплаквания и изземване
1. Производителят документира и проверява всички оплаквания, свързани с качеството.
2. Производителят установява процедури за изземване на активните вещества от пазара.
3. В случай че иззетото активно вещество представлява сериозна заплаха за общественото здраве, производителят незабавно информира компетентните органи.
Член 17
Производство по договор
1. Производствена операция или свързана с нея операция, която трябва да се извърши от името на производителя на активното вещество от друга страна („производител по договор“), е предмет на писмен договор.
В договора ясно се определят отговорностите на производителя по договор с оглед на добрата производствена практика.
2. Производителят на активното вещество упражнява контрол с цел да се гарантира, че при операциите, извършвани от производителя по договор, се спазва добрата производствена практика.
3. Производствена операция или свързана с нея операция, която е възложена на производител по договор, не се възлага на трета страна без писменото съгласие на производителя на активното вещество.
Член 18
Преопаковане
Когато активното вещество се преопакова от производител в контейнер, който се различава от оригиналния контейнер по обем, по материала, от който е направен, или по непрозрачност за светлина, производителят извършва проучвания на стабилността на активното вещество и въз основа на проучванията определя дата на изтичане на срока на годност или на повторно изпитване.
Член 19
Влизане в сила
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Прилага се от 25 май 2015 г.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 28 май 2014 година.
COMMISSION DELEGATED REGULATION (EU) No 1252/2014
of 28 May 2014
supplementing Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council with regard to principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances for medicinal products for human use
(Text with EEA relevance)
THE EUROPEAN COMMISSION,
Having regard to the Treaty on the Functioning of the European Union,
Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (1), and in particular the third paragraph of Article 47 thereof,
Whereas:
(1)
All active substances manufactured in the Union, including active substances intended for export, should be manufactured in accordance with the principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances which at present are set out in the technical guidelines on manufacturing of active substances published by the Commission. It is necessary to lay down principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances in a legally binding act.
(2)
In order to promote the use of harmonised standards at global level, principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances should be laid down in line with the guidelines for active substances established by the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
(3)
Principles and guidelines of good manufacturing practice should be set out in relation to all issues, operations and processes that are key to determining the quality of active substances, such as quality management, personnel, premises and equipment, documentation, material management, production, in-process quality controls, packaging, labelling, laboratory controls, returns, complaints and recalls, contracting out and repackaging. In order to ensure compliance with those principles and guidelines, the manufacturers of active substances should be required to establish and implement an effective system for managing the quality of those substances.
(4)
Personnel in unsanitary conditions, wearing unsuitable clothing or practicing potentially contaminating activities in the manufacturing area may compromise the quality of the active substance. This should be prevented by practicing sanitation and health habits that are appropriate to the manufacturing operations performed. Those practices should be provided for in the quality management system established by the manufacturer of the active substance.
(5)
In order to ensure an adequate quality of the active substance, it is necessary to minimise potential contamination and cross-contamination by requiring the use of facilities, production processes and containers designed for this purpose, as well as appropriate contamination controls.
(6)
It is of particular importance to prevent cross-contamination when producing active substances harmful to human health. Contamination of other products with highly sensitising active substances could pose a serious threat to public health since exposure to these substances very often results in the development of hypersensitivity and allergic reactions. For that reason, manufacturing of those active substances should only be allowed to take place in separate production areas. The use of separate production areas may also be necessary for the production of active substances with the potential to be harmful to human health because of their potency or their infective or toxic nature. For those substances, the manufacturer should perform an assessment of the risks to human health and the need for separate production areas.
(7)
In order to facilitate the tracing, identification and solving of potential quality problems as well as to verify compliance with good manufacturing practice, the manufacturer should keep detailed written records of all processes he performs that relate to the manufacturing of active substances, including of deviations from those processes.
(8)
In order to ensure that medicinal products have the appropriate standards of quality, safety and efficacy and to protect public health, manufacturers of an active substance should communicate without delay any changes which may affect the quality of the active substance to manufacturers of medicinal products using the active substance.
(9)
It is necessary to have in place appropriate procedures to record and investigate quality-related complaints and perform product recalls in order to rapidly address quality concerns and remove from the market active substances that do not meet quality standards or pose a serious threat to public health.
(10)
When the manufacturer of the active substance entrusts any part of the manufacturing to another party, it is important to clarify in writing the responsibilities of that other party with regard to compliance with good manufacturing practices and quality measures.
(11)
The application of good manufacturing practices to the process of repackaging and relabelling is necessary to avoid that active substances are wrongly labelled or become contaminated in the process,
HAS ADOPTED THIS REGULATION:
Article 1
Scope
This Regulation lays down the principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances for medicinal products for human use, including active substances intended for export.
Article 2
Definitions
For the purposes of this Regulation, the following definitions shall apply:
(1)
‘manufacturing’ means any total or partial operation of receipt of materials, production, packaging, repackaging, labelling, relabelling, quality control or release of active substances, and the related controls;
(2)
‘active substance starting material’ means any substance from which an active substance is manufactured or extracted;
(3)
‘active substance intermediate’ means a substance which is obtained during the production of an active substance and which is intended for further processing;
(4)
‘raw material’ means any substance, reagent or solvent which is intended for use in the production of an active substance and from which the active substance is not directly manufactured or extracted.
Article 3
Quality management
1. Manufacturers of active substances (‘the manufacturer’) shall establish, document and implement an effective system for managing the quality of those substances during the manufacturing operations performed by them (the ‘manufacturing process’). The system shall provide for the active participation of the management and manufacturing personnel.
The system shall ensure that the active substances meet the specifications for their quality and purity established in accordance with Article 12(1).
The system shall incorporate quality risk management.
2. The manufacturer shall appoint a quality unit that is independent of the production unit to be responsible for quality assurance and quality control.
3. The manufacturer shall conduct regular internal audits and follow-up on the findings.
Article 4
Personnel
1. The manufacturer shall ensure an adequate number of personnel having the necessary qualifications acquired through education, training or experience to carry out and supervise the manufacturing of active substances.
2. Personnel shall practice good sanitation and hygiene in the manufacturing area. Personnel shall not access the manufacturing area if they:
(a)
suffer from an infectious disease or have open lesions or other dermatological conditions on the exposed surface of the body that could negatively affect the quality and purity of the active substance;
(b)
wear clothing which is visibly dirty, or does not protect the active substance from potential contamination coming from personnel, or does not protect personnel from exposure to active substances potentially harmful to human health;
(c)
at the moment of entering the manufacturing area, are performing activities that could contaminate or otherwise compromise the quality of the active substance.
Article 5
Buildings and facilities
1. Buildings and facilities used in the manufacturing of active substances shall be located, designed and constructed to suit the intended operations and to facilitate cleaning and maintenance having regard to the type and stage of manufacturing which the buildings and facilities are used for.
Facilities and the flow of material and personnel through the facilities shall be designed to ensure that different substances and materials are kept separate and do not contaminate each other.
2. Buildings shall be properly maintained and repaired and kept in a clean condition.
3. Highly sensitising active substances shall be produced in separate production areas.
When carrying out production operations, the manufacturer shall assess the need for separate production areas for other active substances with the potential to be harmful to human health because of their potency or their infective or toxic nature. The assessment shall evaluate the risk to human health posed by those active substances by taking account of the active substance potency, toxicity, infectivity and the risk minimisation procedures in place. The assessment shall be documented in writing.
Where the assessment shows a risk of harm to human health, the active substance shall be produced in separate production areas.
Article 6
Equipment
1. Equipment used in the manufacturing of active substances shall be appropriately designed, sized and located for its intended use, cleaning, maintenance and, where appropriate, sanitisation.
Equipment shall be constructed and operated so that surfaces that come into contact with raw materials, active substance starting materials, active substance intermediates or active substances do not alter the quality of the raw materials, the active substance starting materials, the active substance intermediates or the active substances to the extent that they no longer comply with the specifications established in accordance with Article 12(1).
2. The manufacturer shall establish written procedures for the cleaning of equipment and the subsequent verification of its suitability for use in the manufacturing process.
3. Control, weighing, measuring, monitoring and test equipment that is critical for assuring the quality of the active substance shall be calibrated in accordance with written procedures and an established schedule.
Article 7
Documentation and records
1. The manufacturer shall establish and maintain a documentation system and written procedures covering the manufacturing process.
All documents in relation to the manufacturing process shall be prepared, reviewed, approved and distributed in accordance with written procedures.
The manufacturer shall maintain records of at least the following elements in relation to the manufacturing process:
(1)
equipment cleaning and use;
(2)
origins of raw materials, active substance starting materials and active substance intermediates;
(3)
controls in relation to raw materials, active substance starting materials and active substance intermediates;
(4)
use of raw materials, active substance starting materials and active substance intermediates;
(5)
labelling of the active substances and of the packaging materials;
(6)
master production instructions;
(7)
batch production and control;
(8)
laboratory controls.
The issuance, revision, replacement and withdrawal of documents related to the manufacturing process shall be controlled, and records of their revision, replacement and withdrawal shall be kept.
2. All quality related activities carried out during the manufacturing process shall be recorded at the time they are performed. Any deviation from the written procedures referred to in Article 7(1) shall be documented and explained. Deviations affecting the quality of the active substance or preventing the active substance from meeting the specifications referred to in Article 12(1) shall be investigated, and the investigation and its conclusions shall be documented.
3. After carrying out production and control operations, the manufacturer shall retain all production and control records for at least one year after the expiry date of the batch. For an active substance with retest dates, the manufacturer shall retain records for at least three years after the complete batch has been placed on the market.
Article 8
Material management
1. The manufacturer shall have written procedures in place for ensuring the quality of incoming material covering the following elements:
(1)
receipt;
(2)
identification;
(3)
quarantine;
(4)
storage;
(5)
handling;
(6)
sampling;
(7)
testing;
(8)
approving;
(9)
rejection.
2. The manufacturer shall have a system in place for evaluating suppliers of critical materials.
Article 9
Production and in-process control
1. Production operations shall be subject to controls in order to monitor and adjust the production process or verify that the active substance conforms to the specifications of quality and purity pursuant to Article 12(1). Production operations which are critical to ensure that the active substance meets the quality specifications referred to in Article 12(1) shall be carried out under the visual supervision of qualified personnel or subjected to an equivalent control.
2. Weighing and measuring of raw materials and active substance starting materials shall be accurate and shall be conducted in a manner which does not affect their suitability for use.
3. Production operations, including any operation after purification of the active substance intermediates or the active substance, shall be conducted in a manner that prevents raw materials, active substance starting materials, active substance intermediates and active substances from being contaminated by other materials.
Article 10
Packaging and labelling
1. Containers shall provide adequate protection against deterioration or contamination of the active substance from the moment the active substance is packaged to the moment it is used in the manufacturing of medicinal products.
2. Storage, print and use of labels on the packaging of active substances shall be controlled. Labels shall contain the information necessary to assure the quality of the active substance.
Article 11
Placing on the market
An active substance shall only be placed on the market after it has been released for sale by the quality unit.
Article 12
Laboratory controls
1. The manufacturer shall establish specifications for the quality and purity of the active substances he manufactures and for the raw materials, active substance starting materials and active substance intermediates used in that process.
2. Laboratory tests shall be conducted to verify compliance with the specifications referred to in paragraph 1.
The manufacturer shall issue certificates of analysis for each batch of active substance upon the request of:
(a)
the competent authorities of a Member State;
(b)
manufacturers of active substances supplied directly or indirectly with the active substance for the purpose of further processing, packing, repacking, labelling or relabelling the active substance;
(c)
distributors and brokers of active substances;
(d)
manufacturers of medicinal products supplied directly or indirectly with the active substance.
3. The manufacturer shall monitor the stability of the active substance through stability studies. Dates for the expiry or retest of active substances shall be set on the basis of an evaluation of data derived from the stability studies. Appropriately identified samples of the active substance shall be retained in accordance with a sampling plan established on the basis of the shelf-life of the active substance.
Article 13
Validation
The manufacturer shall set up and implement a validation policy for those processes and procedures that are critical to ensure that the active substance meets the quality and purity specifications established in accordance with Article 12(1).
Article 14
Change control
1. The manufacturer shall evaluate the potential impact on the quality of the active substance of any changes to the manufacturing process that may affect the production and control of the active substance before implementing those changes.
2. Changes to the manufacturing process that negatively affect the quality of the active substance shall be not be implemented.
3. The manufacturer of an active substance shall notify without delay the manufacturers of medicinal products which he supplies with the active substance of any changes to the manufacturing process that may impact the quality of the active substance.
Article 15
Rejection and returns
1. Batches of active substances and active substance intermediates failing to conform to the specifications established in accordance with Article 12(1) shall be rejected, labelled as such and quarantined.
2. The manufacturer who reprocesses or reworks rejected batches of an active substance that do not conform to specifications, or recovers raw materials and solvents for re-use in the manufacturing process, shall follow the procedures established in accordance with Article 7(1) and shall perform appropriate controls to ensure that:
(a)
the reprocessed or reworked active substance meets the quality specifications established in accordance with Article 12(1);
(b)
the recovered raw materials and solvents are suitable for their intended use in the manufacturing process.
3. Returned active substances shall be identified as such and quarantined.
Article 16
Complaints and recalls
1. The manufacturer shall record and investigate all quality related complaints.
2. The manufacturer shall establish procedures for the recall of active substances from the market.
3. In the event of the recalled active substance posing a serious threat to public health, the manufacturer shall inform the competent authorities without delay.
Article 17
Contract manufacturing
1. A manufacturing operation or an operation linked thereto which is to be carried out on behalf of the manufacturer of the active substance by another party (‘the contract manufacturer’) shall be the subject of a written contract.
The contract shall clearly define the responsibilities of the contract manufacturer with regards to good manufacturing practice.
2. The manufacturer of the active substance shall control that operations carried out by a contract manufacturer comply with good manufacturing practice.
3. A manufacturing operation or an operation linked thereto which has been entrusted to a contract manufacturer shall not be subcontracted to a third party without the written consent of the manufacturer of the active substance.
Article 18
Repackaging
Where the active substance is repackaged by a manufacturer in a container which differs from the original container with regard to its volume, or the material it is made of, or its opaqueness to light, he shall conduct stability studies on the active substance and assign an expiration or retest date for it on the basis of those studies.
Article 19
Entry into force
This Regulation shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.
It shall apply from 25 May 2015.
This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States.
Done at Brussels, 28 May 2014.