ДЕЛЕГИРАН РЕГЛАМЕНТ (ЕС) № 357/2014 НА КОМИСИЯТА
от 3 февруари 2014 година
за допълване на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета и Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета по отношение на случаите, в които може да се наложи изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаване на разрешение за търговия
(текст от значение за ЕИП)
ЕВРОПЕЙСКАТА КОМИСИЯ,
като взе предвид Договора за функционирането на Европейския съюз,
като взе предвид Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 6 ноември 2001 г. за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба (1), и по-специално член 22б от нея,
като взе предвид Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция по лекарствата (2), и по-специално член 10б от него,
като има предвид, че:
(1)
Решенията за предоставяне на разрешения за лекарствени продукти следва да се вземат въз основа на обективни критерии за качество, безопасност и ефикасност на съответните лекарствени продукти, за да се гарантира, че на пазара се предлагат и на пациентите се прилагат само лекарствени продукти с високо качество. Следователно новите лекарствени продукти трябва да бъдат обект на задълбочени проучвания, включително клинични изпитвания за ефикасност преди разрешаването им.
(2)
Съгласно член 21а, буква е) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) от Регламент (ЕО) № 726/2004 в определени случаи може да бъде необходимо наличните към момента на предоставяне на разрешението данни да бъдат допълнени с информация относно ефикасността на лекарствения продукт във връзка с опасения, чието отстраняване не е било възможно преди предоставянето на разрешението за търговия. Освен това в съответствие с член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 наличието на нова информация, получена след като разрешението е предоставено, може да наложи основно преразглеждане на предходните оценки на ефикасността, както и привеждане на допълнителни потвърждаващи ефикасността данни, като в същото време разрешението за търговия се запазва. И в двата случая националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата и Комисията (наричани по-нататък „компетентните органи“) могат да изискат от титуляря на разрешението за търговия да проведе проучване за ефикасност след получаване на разрешението.
(3)
Задължението за провеждане на такова проучване следва да бъде продиктувано от наличието на аргументирани опасения от научно естество, които могат да имат пряко отношение към запазването на разрешението за търговия. Това задължение не следва да бъде използвано като основание за по-ранно предоставяне на разрешение за търговия. Съгласно член 22а, параграф 1 от Директива 2001/83/ЕО и член 10а, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004 задължението за провеждане на подобно проучване следва да се обоснове поотделно за всеки конкретен случай, като се вземат предвид характеристиките на лекарствения продукт и наличните данни. Проучването следва да осигури на компетентните органи и на титуляря на разрешението за търговия необходимата информация с цел или да се допълнят първоначално представените данни, или да се провери дали разрешението за търговия следва да се запази в първоначалния си вид, да се промени действието му, временно да се спре или да се отмени въз основа на новите данни от проучването.
(4)
С разпоредбите на член 22б от Директива 2001/83/ЕО и член 10б от Регламент (ЕО) № 726/2004 Комисията се оправомощава да определи случаите, в които може да бъде наложено изискване за провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение. В интерес на прозрачността и правната сигурност, както и с оглед на развитието на научните познания е целесъобразно да се изготви списък на конкретните случаи и обстоятелства, които биха могли да се вземат под внимание.
(5)
В различни терапевтични области като начин за определяне на ефикасността на лекарствените продукти при клинични изследвания за проучване или потвърждаване на резултати се използват алтернативни крайни точки за ефикасност, като например биомаркери или намаляване на размера на туморите при онкологичните заболявания. За обосноваването на оценката въз основа на тези алтернативни крайни точки за ефикасност може да са необходими допълнителни данни относно ефикасността, събрани след предоставянето на разрешението, с цел да се провери въздействието на конкретната интервенция върху клиничните резултати или развитието на заболяването. Може да е необходимо също така да се провери дали данните за преживяемостта по време на периода след предоставянето на разрешението опровергават или, напротив, потвърждават резултатите, установени въз основа на алтернативните крайни точки за ефикасност.
(6)
Някои лекарствени продукти редовно се използват в комбинация с други. Макар че заявителите, кандидатстващи за разрешително за търговия, следва да включат ефекта от тези комбинации в обхвата на клиничните изследвания, в много случаи не е необходимо, нито е оправдано да се изследват всички възможни комбинации, включени в разрешението за търговия преди предоставянето му. Вместо това научната оценка може да стъпи частично върху екстраполацията на вече съществуващи данни. В някои случаи за конкретни комбинации може да е уместно да се съберат допълнителни клинични доказателства след получаването на разрешението, ако чрез проучванията могат да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати до този момент. Това се отнася по-специално за комбинациите, които се използват или се очаква да се използват в ежедневната медицинска практика.
(7)
При основните клинични изследвания, провеждани преди предоставянето на разрешение за търговия, гарантирането на солиден и представителен обхват на всички различни групи от пациенти, към които се прилага лекарственият продукт, може да се окаже трудна задача. Това не винаги обезсилва цялостния благоприятен резултат от оценката на ползите и рисковете на продукта към момента на разрешаването му. За някои определени групи обаче, при които се наблюдава повече несигурност, що се отнася до ползите, може да бъде необходима допълнителна обосновка на ефективността, както и провеждане на специално насочени клинични изследвания на етапа след предоставяне на разрешението.
(8)
В общия случай липсва задължително изискване за дългосрочно проследяване на ефикасността на лекарствените продукти като част от проучванията, провеждани след разрешаването им, дори за лекарствените продукти, разрешени за хронични заболявания. В много случаи въздействието на даден лекарствен продукт отслабва с течение на времето, което налага промяна в терапията. Същевременно това не компрометира непременно съотношението между ползите и рисковете при този лекарствен продукт, нито благоприятния ефект от него до този момент. В изключителни случаи, когато потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на положителното съотношение между ползите и рисковете от дадена интервенция, следва да бъде наложено изискването за провеждане на проучвания след разрешаването на лекарствените продукти. Пример за такива случаи са иновативните терапии, при които се предполага, че интервенцията ще доведе до изменение в развитието на заболяването.
(9)
Като изключение, провеждането на проучвания в ежедневната медицинска практика може да се изисква, когато са налице ясни доказателства, че установените чрез рандомизирани контролирани клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от условията на реалната среда или реалната употреба на продукта или когато конкретният научен аспект, представляващ интерес, може да бъде проучен най-добре чрез данни, осигурявани в хода на ежедневната медицинска практика. Освен това провеждането на проучвания на ефикасността по отношение на защитната функция на ваксините не винаги е възможно. Вместо това могат да се използват оценките от прогнозните проучвания на ефективността, провеждани по време на имунизационните кампании след разрешаването на продукта, за да се получат допълнителни данни за това доколко дадена ваксина може да осигури краткосрочна или дългосрочна защита.
(10)
По време на жизнения цикъл на даден разрешен лекарствен продукт може да настъпят съществени промени в стандартите по отношение на диагностицирането, терапията или профилактиката на дадено заболяване, които да доведат до необходимост от възобновяване на дискусията относно установеното съотношение между рисковете и ползите при този продукт. Съдът на Европейския съюз постанови, че промяната в съществуващия сред медицинската общност консенсус по отношение на подходящите критерии за оценка на терапевтичната ефективност на даден лекарствен продукт може да се разглежда като наличие на конкретни и обективни фактори, които могат да се превърнат в основание за неблагоприятна оценка на съотношението между ползите и рисковете от конкретния продукт (3). Следователно може да възникне необходимост от нови доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт с цел да се запази благоприятната оценка на съотношението на ползите и рисковете от него. Аналогично, ако натрупаните познания за конкретно заболяване или за фармакологията на даден лекарствен продукт поставят под въпрос критериите, използвани за установяването на неговата ефикасност към момента на предоставяне на разрешението за търговия, може да се обмисли необходимостта от провеждане на допълнителни проучвания.
(11)
За да бъдат събрани съдържателни данни, е необходимо е да се гарантира, че проучванията за ефикасност, които ще бъдат провеждани след предоставянето на разрешение за търговия, ще бъдат насочени към решаване на конкретния проблем.
(12)
Компетентните органи могат да наложат задължения за гарантиране или потвърждаване на ефикасността на лекарствен продукт за хуманна употреба в контекста на разрешение за търговия, предоставено при определени условия, и/или разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства или в резултат на процедура, започната съгласно членове 31 и 107и от Директива 2001/83/ЕО или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004. Освен това може да е необходимо титулярите на разрешения за търговия с лекарствен продукт за модерна терапия или лекарствен продукт за педиатрична употреба да се съобразят с определени мерки, за да се гарантира проследяването на ефикасността. Това поражда необходимост от провеждане на проучвания за ефикасност след получаването на разрешение за търговия. Необходимостта от тези проучвания следва да бъде оценена в контекста на тези процедури и независимо от случаите и обстоятелствата, посочени в настоящия регламент,
ПРИЕ НАСТОЯЩИЯ РЕГЛАМЕНТ:
Член 1
1. В съответствие с член 21а, буква е) и член 22а, параграф 1, буква б) от Директива 2001/83/ЕО и член 9, параграф 4, буква вв) и член 10а, параграф 1, буква б) от Регламент (ЕО) № 726/2004 националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията могат на наложат на титуляр на разрешение за търговия изискването за провеждане на проучване за ефикасност след получаването на разрешението:
а)
когато по отношение на определени аспекти, свързани с ефикасността на лекарствения продукт, са установени опасения, които могат да бъдат отстранени само след пускането на пазара на лекарствения продукт;
б)
когато познанията по отношение на конкретното заболяване, клиничната методология или употребата на даден лекарствен продукт в реални условия показват, че може да е необходимо предишните оценки на ефикасността да бъдат преразгледани основно.
2. Националните компетентни органи, Европейската агенция по лекарствата или Комисията прилагат само параграф 1, когато възникне един или когато възникнат няколко от следните случаи:
а)
първоначалната оценка на ефикасността е въз основа на алтернативни крайни точки за ефикасност, поради което е необходима проверка на ефекта от интервенцията върху клиничните резултати или развитието на заболяването или потвърждение на предишни предположения относно ефикасността;
б)
по отношение на лекарствените продукти, използвани в комбинация с други лекарствени продукти, е налице необходимост от допълнителни данни относно ефикасността, за да бъдат изяснени аспекти, които не са били обхванати към момента на разрешаването на лекарствения продукт;
в)
по отношение на определени групи от пациенти са налице съмнения относно ефикасността на лекарствения продукт, които не са могли да бъдат отстранени преди предоставянето на разрешението за търговия и по отношение на които са необходими допълнителни клинични доказателства;
г)
потенциалната липса на ефикасност в дългосрочен план може да породи опасения по отношение на благоприятната оценка на съотношението между ползите и рисковете от лекарствения продукт;
д)
доказаните чрез клинични изпитвания ползи от даден лекарствен продукт се повлияват в значителна степен от употребата на лекарствения продукт в реални условия или, по отношение на ваксините - провеждането на проучвания за ефикасност относно защитната функция на ваксините не е било възможно;
е)
налице е промяна в познанията относно дадено заболяване или относно фармакологията на даден лекарствен продукт, която налага получаването на допълнителни доказателства относно ефикасността на лекарствения продукт;
ж)
налице са нови конкретни и обективни научни фактори, които могат да бъдат основание за основно преразглеждане на предишните оценки на ефикасността.
3. Случаите, посочени в параграфи 1 и 2, не засягат налагането на задължение на титуляря на разрешение за търговия за провеждане на проучване за ефикасност след получаване на разрешението в контекста на някой от следните случаи:
а)
разрешение за търговия, предоставено при определени условия в съответствие с член 14, параграф 7 от Регламент (ЕО) № 726/2004;
б)
разрешение за търговия, предоставено при изключителни обстоятелства и при определени условия в съответствие с член 14, параграф 8 от Регламент (ЕО) № 726/2004 или член 22 от Директива 2001/83/ЕО;
в)
разрешение за търговия, предоставено за лекарствен продукт за модерна терапия, в съответствие с член 14 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета (4);
г)
педиатрична употреба на лекарствен продукт в съответствие с член 34, параграф 2 от Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета (5);
д)
процедура, започната в съответствие член 31 или 107и от Директива 2001/83/ЕО, или член 20 от Регламент (ЕО) № 726/2004.
Член 2
Настоящият регламент влиза в сила на двадесетия ден след публикуването му в Официален вестник на Европейския съюз.
Настоящият регламент е задължителен в своята цялост и се прилага пряко във всички държави членки.
Съставено в Брюксел на 3 февруари 2014 година.
COMMISSION DELEGATED REGULATION (EU) No 357/2014
of 3 February 2014
supplementing Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council and Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council as regards situations in which post-authorisation efficacy studies may be required
(Text with EEA relevance)
THE EUROPEAN COMMISSION,
Having regard to the Treaty on the Functioning of the European Union,
Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (1), and in particular Article 22b thereof,
Having regard to Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (2), and in particular Article 10b thereof,
Whereas:
(1)
Authorisation decisions for medicinal products should be made on the basis of the objective criteria of quality, safety and efficacy of the medicinal product concerned, to ensure that only high quality medicinal products are placed on the market and administered to patients. As a consequence, new medicinal products have to undergo extensive studies, including clinical efficacy trials, before they are authorised.
(2)
According to Article 21a(f) of Directive 2001/83/EC and to Article 9(4)(cc) of Regulation (EC) No 726/2004 it may be necessary in specific situations to complement the data available at the time of authorisation with additional information concerning the efficacy of a medicinal product, to address concerns that could not be resolved prior to the granting of the marketing authorisation. Moreover, according to Article 22a(1)(b) of Directive 2001/83/EC and to Article 10a(1)(b) of Regulation (EC) No 726/2004 post-authorisation information may require significant revision of previous efficacy evaluations and call for additional, confirmatory efficacy data, while the marketing authorisation is maintained. In both situations, the national competent authorities, the European Medicines Agency and the Commission (hereinafter ‘the competent authorities’) may oblige the marketing authorisation holder to conduct a post-authorisation efficacy study.
(3)
The obligation to conduct a post-authorisation efficacy study should address certain well-reasoned scientific concerns, which could have a direct impact on the maintenance of the marketing authorisation. It should not be used as a justification for the premature granting of a marketing authorisation. According to Article 22a(1) of Directive 2001/83/EC and to Article 10a(1) of Regulation (EC) No 726/2004 the obligation to conduct such a study should be justified on a case-by-case basis, taking into account the properties of a medicinal product and the available data. The study should provide the competent authorities and the marketing authorisation holder with necessary information, in order to either complement initial evidence or to verify whether the marketing authorisation should be maintained as granted, varied, suspended or revoked on the basis of new data resulting from the study.
(4)
Article 22b of Directive 2001/83/EC and Article 10b of Regulation (EC) No 726/2004 empowers the Commission to specify the situations in which post-authorisation efficacy studies may be required. In the interests of transparency and legal certainty, and in the light of developments in scientific knowledge, it is appropriate to draw up a list of specific situations and the circumstances that might be considered.
(5)
In various therapeutic areas, surrogate endpoints, such as biomarkers or tumour shrinkage in oncology, have been used as a tool to define the efficacy of medicinal products in exploratory or confirmatory clinical studies. To substantiate the assessment based on those endpoints, it may be relevant to generate further efficacy data in the post-authorisation phase to verify the impact of the intervention on clinical outcome or disease progression. It may also be necessary to verify whether the overall survival data in the post-authorisation phase is discordant with or confirmative of the outcome of the surrogate endpoint.
(6)
Some medicinal products may be used regularly in combination with other medicinal products. While the applicant for marketing authorisation is expected to address the effects of such combinations in clinical studies, it is often neither required nor appropriate to study exhaustively all possible combinations covered by the marketing authorisation in general terms pre-authorisation. Instead, the scientific assessment may be based partly on extrapolation of existing data. In certain cases it may be relevant to gain further clinical evidence post-authorisation for some specific combinations if such studies could clarify an uncertainty that has not already been addressed. This applies particularly if such combinations are used or are expected to be used in everyday medical practice.
(7)
In the pivotal clinical studies conducted prior to granting marketing authorisation, it may be difficult to gather robust representation of all the different sub-populations to which the medicinal product is administered. This may not necessarily preclude an overall positive benefit-risk balance at the time of authorisation. However, for some specific sub-populations for which uncertainties with respect to benefits have been raised, further substantiation of evidence of efficacy may be necessary, with specifically targeted clinical studies in the post-authorisation phase.
(8)
Under normal circumstances, there is no mandatory requirement for long-term follow-up of efficacy of medicinal products as part of post-authorisation surveillance, even for medicinal products authorised for chronic conditions. In many instances, the effects of a medicinal product wane over time, requiring a redefinition of therapy. However, this does not necessarily compromise the benefit-risk balance of the medicinal product and the appraisal of the beneficial effect exerted up to that point in time. In exceptional cases, post-authorisation studies should be imposed where a potential lack of efficacy in the long term could raise concerns with respect to the maintenance of a positive benefit-risk balance of the intervention. This could be the case for innovative therapies in which interventions are supposed to modify the course of the disease.
(9)
In exceptional situations, studies in everyday medical practice could be requested where there is clear evidence that the benefits of a medicinal product demonstrated in randomised controlled clinical trials is significantly affected by the real-life conditions of use or where the specific scientific concern is best studied by having access to data collected in everyday medical practice. Furthermore, protective efficacy studies of vaccines are not always feasible. Alternatively, estimates of effectiveness from prospective studies conducted during vaccination campaigns after authorisation could be used in order to gain further knowledge on the ability of the vaccine to confer protection in the short or long term.
(10)
During the life cycle of an authorised medicinal product, a significant change may occur in the standard of care for the diagnosis, treatment or prevention of a disease, leading to the need to re-open discussions on the established benefit-risk balance of the medicinal product. The European Court of Justice has ruled that a modified consensus within the medical community regarding the appropriate assessment criteria of the therapeutic efficacy of a medicinal product may constitute concrete and objective factors capable of acting as a basis for the finding of a negative benefit-risk assessment of that product (3). It may therefore be necessary to provide new evidence on the efficacy of the medicinal product to maintain a positive benefit-risk assessment. Likewise, if an improved understanding of the disease or the pharmacology of a medicinal product has brought into question the criteria used to establish the efficacy of the medicinal product at the time the marketing authorisation was granted, additional studies may be considered.
(11)
To obtain meaningful data, it is necessary to ensure that the design of a post-authorisation efficacy study is appropriate to answer the scientific question that it intends to address.
(12)
Competent authorities may impose obligations to ensure or confirm efficacy of a human medicinal product in the context of a conditional marketing authorisation and/or a marketing authorisation that has been granted subject to exceptional circumstances, or as a result of a referral procedure initiated under Articles 31 and 107i of Directive 2001/83/EC or Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004. Additionally, holders of a marketing authorisation for an advanced therapy medicinal product or a medicinal product for paediatric use may have to comply with certain measures to ensure the follow-up of efficacy. As a consequence, it is necessary to conduct a post-authorisation efficacy study. The need for such a study should be assessed in the context of those procedures and independently of the specific situations and circumstances specified in this Regulation,
HAS ADOPTED THIS REGULATION:
Article 1
1. The national competent authorities, the European Medicines Agency or the Commission may require a post-authorisation efficacy study to be carried out by the holder of a marketing authorisation in accordance with Articles 21a(f) and 22a(1)(b) of Directive 2001/83/EC and Articles 9(4)(cc) and 10a(1)(b) of Regulation (EC) No 726/2004:
(a)
where concerns relating to some aspects of efficacy of the medicinal product are identified and can be resolved only after the medicinal product has been marketed;
(b)
where the understanding of the disease, the clinical methodology or the use of the medicinal product under real-life conditions indicate that previous efficacy evaluations might have to be revised significantly.
2. The national competent authorities, the European Medicines Agency or the Commission shall only apply paragraph 1 if one or more of the following cases arise:
(a)
an initial efficacy assessment that is based on surrogate endpoints, which requires verification of the impact of the intervention on clinical outcome or disease progression or confirmation of previous efficacy assumptions;
(b)
in case of medicinal products that are used in combination with other medicinal products, the need for further efficacy data to clarify uncertainties that had not been addressed when the medicinal product was authorised;
(c)
uncertainties with respect to the efficacy of a medicinal product in certain sub-populations that could not be resolved prior to marketing authorisation and require further clinical evidence;
(d)
the potential lack of efficacy in the long term that raises concerns with respect to the maintenance of a positive benefit-risk balance of the medicinal product;
(e)
benefits of a medicinal product demonstrated in clinical trials are significantly affected by the use of the medicinal product under real-life conditions, or, in the case of vaccines, protective efficacy studies have not been feasible;
(f)
a change in the understanding of the standard of care for a disease or the pharmacology of a medicinal product that requires additional evidence on its efficacy;
(g)
new concrete and objective scientific factors that may constitute a basis for finding that previous efficacy evaluations might have to be revised significantly.
3. The situations set out in paragraph 1 and 2 are without prejudice to the imposition of the obligation on the holder of a marketing authorisation to conduct a post-authorisation efficacy study in the context of any of the following situations:
(a)
a conditional marketing authorisation granted in accordance with Article 14(7) of Regulation (EC) No 726/2004;
(b)
a marketing authorisation granted in exceptional circumstances and subject to certain conditions in accordance with Article 14(8) of Regulation (EC) No 726/2004 or Article 22 of Directive 2001/83/EC;
(c)
a marketing authorisation granted to an advanced therapy medicinal product in accordance with Article 14 of Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council (4);
(d)
the paediatric use of a medicinal product in accordance with Article 34(2) of Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council (5);
(e)
a referral procedure initiated in accordance with Articles 31 or 107i of Directive 2001/83/EC or Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004.
Article 2
This Regulation shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.
This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States.
Done at Brussels, 3 February 2014.